JP4651729B2 - 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体 - Google Patents

糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、インスリン分泌に関するグルコースの限界値を低くする、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）が介在する病気または医学的な状態の治療または予防において有用なベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物群に関する。加えて、本化合物は、肝臓でのグルコース摂取を増加させることによって血糖を低くすると予想される。このような化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満症の治療において有用性を有する可能性がある。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、および、前記化合物を用いてＧＬＫが介在する病気を治療する方法に関する。
膵臓のβ細胞および肝実質細胞において、主要な細胞質膜のグルコース輸送体はＧＬＵＴ２である。生理学的なグルコース濃度下では、ＧＬＵＴ２がグルコースを膜を通過して輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース摂取の全体の速度に対する律速ではない。グルコース摂取速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）が触媒するグルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化速度によって限定される［１］。ＧＬＫは、グルコースに関して高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、生理学的な濃度のＧ−６−Ｐによって阻害されない［１］。ＧＬＫ発現はいくつかの組織および細胞型に限定されており、最も顕著なのは、膵臓のβ細胞および肝臓の細胞（肝細胞）である［１］。これらの細胞において、ＧＬＫ活性はグルコース利用に関して律速であるため、グルコースによって誘導されるインスリン分泌と、肝臓でのグリコーゲン合成との程度を調節する。これらのプロセスは、全体的なグルコースホメオスタシスの維持において重要であり、いずれも糖尿病においては完全に機能しない［２］。
糖尿病のサブタイプの一つである若年発症成人型糖尿病２型（ＭＯＤＹ−２）において、糖尿病は、ＧＬＫの機能喪失型突然変異によって引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者における高血糖症は、膵臓と肝臓の両方におけるグルコース利用の欠陥によって生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用の欠陥は、グルコース刺激されたインスリン分泌に関する限界値を上昇させる。逆に言えば、発生率は少ないがＧＬＫを活性化する突然変異はこの限界値を減少させ、それにより家族性の高インスリン血症が生じる［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病で観察されたＧＬＫ活性の減少加えて、肝臓のグルコキナーゼ活性は、２型糖尿病でも減少する［８］。重要なことには、ＧＬＫの広範な、または肝臓選択的な過剰発現は、このような病気の食事および遺伝モデルの両方において糖尿病の表現型の発症を予防したり、または、元に戻したりする［９〜１２］。その上、２型糖尿病のフルクトースを用いた急性期治療は、肝臓のグルコース利用の刺激によって耐糖能を改善する［１３］。この作用は、以下で説明するメカニズムによって、肝細胞の細胞質のＧＬＫ活性におけるフルクトースによって誘導された増加が介在すると考えられる［１３］。
肝臓のＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との結合によって阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、フルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）がＧＬＫＲＰに結合することによって安定化され、この糖リン酸塩をフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）で置換することによって不安定化される。Ｆ１Ｐは、食物中のフルクトースがフルクトキナーゼによってリン酸化されることによって生成する。その結果として、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の完全な状態と肝臓のＧＬＫ活性は、栄養摂取に依存した方式で調節される（すなわちＦ６Ｐは、吸収後の状態において優勢であるが、それに対してＦ１Ｐは、食後の状態において優勢である）。肝細胞に対して、膵臓のβ細胞は、ＧＬＫＲＰの非存在下
でＧＬＫを発現する。それゆえに、β細胞のＧＬＫ活性は、広範囲にわたりその基質であるグルコースの利用可能性によって調節される。低分子物質が、直接的に、または、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体不安定化することのいずれかによってＧＬＫを活性化する可能性がある。前者の化合物クラスは、肝臓と膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると予想されるが、それに対して後者は、肝臓において選択的に作用すると予想される。しかしながら、ＩＩ型糖尿病は、両方の組織においてグルコース利用に欠陥があることを特徴とするため、いずれのプロファイルを有する化合物もＩＩ型糖尿病治療において治療上の利点を有すると予想される。
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰ、および、ＫＡＴＰチャンネルは、エネルギーバランスの規制と食物摂取の制御に重要な脳の領域である視床下部のニューロンで発現される［１４〜１８］。これらのニューロンは、食欲促進および食欲抑制する神経ペプチドを発現することが示されており［１５，１９，２０］、さらに、周囲のグルコース濃度の変化によって阻害されているか、または、刺激されているかのいずれかの状態の視床下部内でグルコースを感知するニューロンであると考えられている［１７，１９，２１，２２］。これらのニューロンのグルコースレベルの変化を感知する能力は、様々な遺伝学的および実験的に誘導された肥満症モデルにおいて欠陥を有する［２３〜２８］。痩せたラットにおいて、グルコキナーゼの競合的阻害剤であるグルコース類似体を脳室内（ｉｃｖ）注入すると、食物摂取が刺激される［２９，３０］。それに対して、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。従って、低分子物質のＧＬＫ活性化剤は、中心的なＧＬＫへの作用によって食物摂取と体重増加を減少させる可能性がある。それゆえに、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加えて肥満症などの摂食障害を治療することにおいて治療用途を有する可能性がある。視床下部への作用は、ＩＩ型糖尿病を治療するために、グルコースホメオスタシスの正常化において肝臓および／または膵臓で作用する同じ化合物の作用に対して累積的または相乗的であると予想される。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシステムは、可能性がある「糖尿肥満」の標的（糖尿病および肥満症の両方において利点を有する）と説明することができる。
またＧＬＫは、インクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリンそれぞれ消化管のＫ細胞およびＬ細胞由来の、分泌刺激ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のグルコース感受性の分泌を制御すると考えられている特定の腸内分泌細胞でも発現される（３２，３３，３４）。それゆえに、低分子物質のＧＬＫ活性化剤は、これらの腸内分泌細胞からのＧＩＰおよびＧＬＰ−１の分泌を刺激した結果として、インスリン分泌、Ｂ細胞の機能、および、生存および体重に追加の有益な作用を有する可能性がある。
ＷＯ００／５８２９３、および、ＷＯ０１／４４２１６（ロシュ（Roche））において
、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化剤として説明されている。このような化合物がＧＬＫを活性化するメカニズムは、ＧＬＫ活性がＮＡＤＨ生産と組み合わされ、続いてそれを光学的に測定する分析において、このような化合物の直接の作用を測定することによって評価される（以下で説明されるインビトロでの分析の詳細を参照）。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接活性化する可能性があるか、または、ＧＬＫＲＰとＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化する可能性がある。
さらなるＧＬＫ活性化剤が、ＷＯ０３／０９５４３８（置換されたフェニルアセトアミド，ロシュ）、ＷＯ０３／０５５４８２（カルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体，ノボ・ノルディスク（Novo Nordisk））、ＷＯ２００４／００２４８１（アリールカルボニル誘導体，ノボ・ノルディスク）、および、ＷＯ０３／０８０５８５（アミノ置換されたベンゾイルアミノ複素環，萬有（Ｂａｎｙｕ））において説明されている。
我々の国際出願番号ＷＯ０３／０００２６７は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤であるベンゾイルアミノピリジルカルボン酸の群を説明している。
我々の国際出願番号ＷＯ０３／０１５７７４は、式（Ａ）：
Figure 0004651729
で示される化合物を説明しており、式中、Ｒ３は、カルボン酸が置換されたピリジル以外の置換された複素環である。
国際出願ＷＯ２００４／０７６４２０（萬有）は、概してＷＯ０３／０１５７７４で説明されている化合物の部分集合である化合物を説明しており、例えばＲ１は（置換された）アルキルエーテルであり、Ｒ２は（置換された）フェノキシである。
我々は、驚くべきことに、通常、ＧＬＫ酵素に関して優れた効力を有し、さらに、例えばより高い水溶性、より高い透過性、および／または、より少ない血漿タンパク質結合などのより有利な物理特性を有する少数の化合物群、概してＷＯ０３／０１５７７４で説明されている化合物の選択された部分集合を見出した。その結果として、このようなこれらの特性のバランスを有する化合物は、経口投与後に、より高い血漿中に遊離する薬物レベル、および、優れたインビボでの有効性（これらは、例えば経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）で活性によって測定される）を示すと期待される。それゆえに、この化合物群は、低い用量で優れた経口暴露を提供し、それによって、具体的にはＧＬＫが介在する病気または医学的な状態の治療または予防に使用するのに適していると期待される。また本発明の化合物は、当業界既知のその他のＧＬＫ活性化剤、同様に、ＷＯ０３／０１５７７４で説明されているＧＬＫ活性化剤と比較して、優れた効力、および／または、有利な物理特性（上述したような）、および／または、好都合な毒性プロファイル、および／または、好都合な代謝プロファイルを有する可能性もある。
従って、本発明の第一の形態によれば、式（Ｉ）：
Figure 0004651729
で示される化合物、または、それらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、
１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、さらに、任意に独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなる環内のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環であり；ここで、該環は、任意に、いずれかの窒素原子において、Ｒ７から選択される置換基で置換されていてもよいし（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）、および／または、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ６から選択される置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の環内のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環であり；ここで、該環は、利用可能な炭素原子において、Ｒ２から選択される置換基で置換されており、任意に、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ３から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ１０から選択される置換基で置換されていてもよく（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、および、ハロから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該テロシクリル環は、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、ここで、環中の硫黄原子は、任意に、Ｓ（Ｏ）、または、Ｓ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、任意に、利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ８から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいし、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ９から選択される置換基でで置換されていてもよく；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）１個のさらなる窒素原子を含む６〜１０員環の二環式の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；ここで、該環は、任意に、利用可能な炭素において、ヒドロキシ、および、Ｒ３から選択される１個の置換基で置換されていてもよいし、または、利用可能な窒素原子において、メチルで置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ７は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジハロ（１〜４Ｃ）アルキル、トリハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ９は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、および、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは、（存在するごとにそれぞれ独立して）０、１または２である。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩が提供され、式中、Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩が提供され、式中、Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩が提供され、式中、Ｒ３はハロである。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの塩が提供され、式中、Ｒ７は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
当然のことながら、ヘテロシクリル基であるＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２の定義が、窒素において置換されていてもよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換によって、電荷を有する第四級化合物の窒素原子、環の芳香族性の喪失、または、不安定な構造が生じないと予想される。当然のことながら、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２の定義は、Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を全く含まないこととする。当然のことながら、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２の定義は、不安定な構造を含まないこととする。
当然のことながら、ＨＥＴ−１中のいずれの単一の炭素原子は、環の芳香族性を維持するために１つの基Ｒ６で置換されてもよい。ＨＥＴ−１環中の２個までの異なる炭素原子がＲ６基で置換されていてもよく、それによって形成された構造が安定であり、かつ芳香族であるならば、それらの基はそれぞれ同一でもよいし、または異なっていてもよい。
当然のことながら、環の芳香族性を維持するために、ＨＥＴ−２中のどの単一の炭素原
子が１つの基Ｒ３で置換されていてもよい。ＨＥＴ−２環中の２個までの異なる炭素原子がＲ３基で置換されていてもよく、それによって形成された構造が安定であり、かつ芳香族であるならば、それらの基はそれぞれ同一でもよいし、または異なっていてもよい。
当然のことながら、Ｒ８は、ＮＲ４Ｒ５によって形成された複素環中のいずれかの、または全ての利用可能な炭素原子に存在していてもよく、それぞれの炭素原子は、１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、それによって形成された構造が安定であるならば、これらの基は同一でもよいし、または異なっていてもよい（従って、上記置換は、例えば二重のジヒドロキシ置換を含まないこととする）。
当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物が１個より多くの基Ｒ５を含む場合、それらの基は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物が１個より多くの基Ｒ３を含む場合、それらの基は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物におけるその他全ての基および置換基についても同様の慣例が適用される。
式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成する可能性があり、このような塩も本発明の範囲内である。製薬上許容できる塩が好ましいが、例えば化合物の単離または精製においてその他の塩が有用な可能性がある。
その他の形態において、本発明は、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩に関する。
本明細書において、一般名称「アルキル」には、直鎖状の鎖であるアルキル基と、分岐状の鎖であるアルキル基との両方が含まれる。しかしながら、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基が述べられる場合、直鎖の形態のみに特定され、例えばｔ−ブチルのように個々の分岐状の鎖であるアルキル基が述べられる場合、分岐状の形態のみに特定される。例えば「（１〜４Ｃ）アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルが挙げられる。その他の一般名称にも同様の慣例が適用される。
誤解を避けるために言えば、２位に窒素を含む基ＨＥＴ−１と述べられる場合、その基が結合しているアミドの窒素原子に対して２位であることを意味することとする。例えば、ＨＥＴ−１は、これらに限定されないが、以下の構造を包含する：
Figure 0004651729
上記で定義された５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適切な例としては、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、および、トリアゾリルが挙げられる。
ＨＥＴ−２の適切な例としては、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリ
ミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、および、トリアゾリルが挙げられる。ＨＥＴ−２のさらなる適切な例としては、環の窒素または硫黄原子が酸化されているが、芳香族性は保存されている芳香族複素環が挙げられ、例えばピリジンＮ−酸化物である。ＨＥＴ−２のさらなる適切な例としては、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、および、ピリミジニルが挙げられる。
上記で定義された通りの、Ｒ４およびＲ５と、それらが結合している窒素とが一緒になって形成された４〜７員環の環に関する適切な例としては、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモ−モルホリノ、ホモ−チオモルホリノ（および、それらの硫黄が酸化されてＳＯまたはＳ（Ｏ）２基になった形態）、および、ホモ−ピペリジニルが挙げられる。さらなる適切な例は、チオモルホリノ（および、それらの硫黄が酸化されてＳＯ、または、Ｓ（Ｏ）２基になった形態）である。
上記で定義された通りの、Ｒ４およびＲ５と、それらが結合している窒素とが一緒になって形成された６〜１０員環の二環式複素環に関する適切な例は、二環式の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環であり、例えば、以下に示す構造によって説明されるものである（以下の式中、点線は、分子の残部に結合している部分を示し、式中、Ｒは、上記で定義された炭素または窒素に関する任意の置換基を示す）：
Figure 0004651729
具体的には、このような環系は、［２，２，１］系であり、例えば、
Figure 0004651729
（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）である。
その他の実施態様において、このような環系は、［２.１.１］系であり、例えば、
Figure 0004651729
（２-アザビシクロ［２.１.１］ヘキサ-２-イル）である。
（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ；（３〜６Ｃ）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルが挙げられ；ハロの例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードが挙げられ；ハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、フルオロメチル、シクロメチル、フルオロエチル、シクロエチル、フルオロプロピル、および、フルオロブチルが挙げられ；ジハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエタ−２−イル、１，２−ジフルオロエタ−２−イル、１，１−ジクロロエタ−２−イル、１，２−ジクロロエタ−２−イル、および、１，１−ジフルオロプロパ−３−イルが挙げられ；トリハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、トリフルオロメチル、および、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルが挙げられ；ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、および、４−ヒドロキシブチルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、および、メトキシブチルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、および、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（式中ｐは、０、１または２である）の例としては、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、および、メチルチオブチルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、および、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられ；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、および、ｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられ；アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピル、および、４−アミノブチルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピル、および、４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが挙げられ；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピル、および、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが挙げられ；−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノ、および、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられ；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、および、ジブチルアミノが挙げられ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルが挙げられ；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、および、ジブチルアミノカルボニルが挙げられる。
当然のことながら、上記で定義された所定の式（Ｉ）で示される化合物が、１種またはそれより多く不斉炭素原子に基づいて光学的に活性な形態またはラセミ体で存在する可能性がある場合、本発明は、その定義において、ＧＬＫを直接刺激する特性、または、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰの相互作用を阻害する特性を有するこのようなあらゆる光学的に活性な形態またはラセミ体を含む。光学的に活性の形態の合成は、当業界周知の有機化学の標準的な技術によって行うことが可能であり、例えば、光学的に活性な出発原料からの合成、または、ラセミ体の分離によって行うことが可能である。また当然ながら、所定の化合物は互変異性型で存在していてもよく、さらに本発明はまた、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のありとあらゆる互変異性型にも関する。
また当然のことながら、所定の式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形態で、加えて非溶媒和の形態で存在する可能性があり、例えば、水和物の形態で存在する可能性がある。当然のことながら、本発明は、このようなＧＬＫを活性化するあらゆる溶媒和型を包含する。
その他の形態において、本発明は、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、それらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグの適切な例は、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルである。それゆえに、その他の形態において、本発明は、上記で定義された通りの式（Ｉ）で示される化合物、または、それらのインビボで加水分解性のエステルに関する。
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物が提供され、その代わりの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容できる塩が提供され、さらなるその代わりの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルが提供され、さらなるその代わりの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグとは、体内で分解して、本発明の化合物を生産することができる生物学的前駆体、または、製薬上許容できる化合物（例えば、本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、インビボで加水分解性のエステル）である。プロドラッグの様々な形態が当業界既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては、以下を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編集(Elsevier, 1985)、および、Methods in Enzymology, 第42巻, 309〜396頁, K. Widder等編集(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編集;
c) H. Bundgaard, 第5章の“Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard編集, 113〜191頁(1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1〜38(1992);
e) H. Bundgaard等, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);および、
f) N. Kakeya等, Chem Pharm Bull, 32, 692(1984).
上記で引用された文書の内容は、援用により本発明に含める。
プロドラッグの例は、以下の通りである。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親の酸またはアルコールを生産する製薬上許容できるエステルである。カルボキシに関して適切な製薬上許容できるエステルとしては、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機物質のエステル、例えばリン酸エステル（例えば、ホスホルアミド酸の環状エステルなど）、および、α−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのインビボでの加水分解の結果として分解して、親のヒドロキシ基が生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してインビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。
適切な本発明の化合物の製薬上許容できる塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、または、マレイン酸）との酸付加塩である。加えて、適切な本発明のベンゾキサジノン誘導体の十分に酸性の製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物であって、式（ＩＡ）：
Figure 0004651729
で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、
式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のそれぞれは、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選択され；
Ｘ４は、（５員環を形成する場合は）存在しないか、または、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、および、Ｓから選択され；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１個はＣＨであり、さらに、環内にＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件であり；
Ｒ３は、存在する場合、メチル、トリフルオロメチル、および、ハロから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、および、ＨＥＴ−１は、式（Ｉ）で示される化合物に関して定義された通りである。
当然のことながら、Ｘ１〜Ｘ４を含む環内部の点線の丸（すなわちＨＥＴ−２環）は、その環が芳香族であることを示すものであり、ただし、二重結合の正確な数および位置は、Ｘ１〜Ｘ４の性質に依存すると予想される。
本明細書において式（Ｉ）で示される化合物と述べられる場合は、明記されていてもいなくても、文脈中に特に他の指定がない限り、一般的に、式（ＩＡ）で示される化合物にも適用されると理解されることとする。
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される化合物の具体例としては、式（ＩＢ）、（ＩＣ）および／または（ＩＤ）で示される化合物が挙げられる：
Figure 0004651729
式中、Ｒ１、Ｒ２、および、ＨＥＴ−１は、式（Ｉ）で示される化合物に関して定義された通りである。
それぞれの可変の基の好ましい値は、以下の通りである。このような値は、必要に応じて、上記または下記で定義された値、定義、請求項、形態または実施態様のいずれかと共に用いてもよい。具体的には、それぞれ、式（Ｉ）または（ＩＡ）の最も広義の定義での個々の限定の通りに用いてもよい。さらに、以下の値はそれぞれ、式（Ｉ）または（ＩＡ）の最も広義の定義を限定するため、または、上記または下記の形態のいずれかにおける
式（Ｉ）または（ＩＡ）のそれより狭い定義のいずれかを限定するために、その他の以下の値の１種またはそれより多くと組み合わせて用いてもよい。必要に応じて、以下のそれぞれ値を式（ＩＢ）、（ＩＣ）および／または（ＩＤ）に含まれるあらゆる定義を限定するためにも用いることができる。
（１）Ｒ１が、以下の部分式Ｘを有する：
Figure 0004651729
式中、Ｒｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、および、トリフルオロメトキシメチルから選択され；好ましくはＲｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、および、ジフルオロメトキシメチルから選択される；
（２）Ｒ１が、以下の部分式Ｙを有する：
Figure 0004651729
式中、Ｒｙは、ヒドロキシメチル、および、メトキシメチルから選択される；
（３）Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり、その立体配置は、好ましくは（Ｓ）であり、すなわち、Ｒ１−Ｏ−は、以下の通りである：
Figure 0004651729
（４）Ｒ１が、１−メトキシプロパ−２−イルであり、その立体配置は、好ましくは（Ｓ）であり、すなわち、Ｒ１−Ｏ−は、以下の通りである：
Figure 0004651729
（５）Ｒ１が、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択される；
（６）Ｒ１が、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプ
ロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、または、１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルである；
（７）Ｒ１が、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、または、１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルであり、具体的には１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、または、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルである；
（８）Ｒ１が、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルであり、具体的には、以下の立体化学構造を有する：
Figure 0004651729
（９）Ｒ１が、テトラヒドロフリル、または、テトラヒドロピラニルである；
（１０）Ｒ１が、（Ｓ）立体配置を有するテトラヒドロフリルであり、すなわち以下の通りである：
Figure 0004651729
（１１）Ｒ１が、（Ｒ）立体配置を有するテトラヒドロフリルであり、すなわち、以下の通りである：
Figure 0004651729
（１２）Ｒ１が、４−テトラヒドロピラニルである：
Figure 0004651729
（１３）Ｒ１が、２−ヒドロキシ−ブタ−３−イルであり、その立体配置は、好ましくは、Ｒ１−Ｏ−が以下のような立体配置である：
Figure 0004651729
（１４）Ｒ１が、１−ヒドロキシブタ−２−イル、または、１−メトキシブタ−２−イルである；
（１５）Ｒ１が、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される；
（１６）Ｒ１が、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、および、２−メトキシブタ−１−イルから選択される；
（１７）Ｒ１が、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択される；
（１８）Ｒ１が、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択される；
（１９）Ｒ１が、テトラヒドロフリル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、および、２−ヒドロキシブタ−３−イルから選択される；
（２０）Ｒ１が、イソプロピル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択される；
（２１）Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イル、例えば（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イルから選択される；
（２２）Ｒ１が、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される；
（２３）Ｒ１が、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される；
（２４）ＨＥＴ−１が、５員環のヘテロアリール環である；
（２５）ＨＥＴ−１が、６員環のヘテロアリール環である；
（２６）ＨＥＴ−１が、独立して、Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換される；
（２７）ＨＥＴ−１が、Ｒ６から選択される１個の置換基で置換される；
（２８）ＨＥＴ−１が、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換される；
（２９）ＨＥＴ−１が、非置換である；
（３０）ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、および、トリアゾリルから選択される；
（３１）ＨＥＴ−１が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、および、オキサジアゾリルから選択される；
（３２）ＨＥＴ−１が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、および、ピリミジニルから選択される；
（３３）ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、および、オキサゾリルから選択される；
（３４）ＨＥＴ−１が、チアジアゾリル、および、オキサジアゾリルから選択される；
（３５）ＨＥＴ−１が、１，３，４−チアジアゾリル、および、１，３，４−オキサジアゾリルから選択される；
（３６）ＨＥＴ−１が、１，２，４−オキサジアゾリル、および、１，２，４−オキサジアゾリルから選択される；
（３７）ＨＥＴ−１が、ピラゾリルであり、具体的にはＮ−メチルピラゾリルである；
（３８）ＨＥＴ−１が、ピラジニルである；
（３９）ＨＥＴ−１が、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択される；
（４０）ＨＥＴ−１が、任意に（１〜４Ｃ）アルキルで置換されたチアゾリル、ピラゾリル、および、チアジアゾリルから選択される；
（４１）ＨＥＴ−１が、ピラゾリルであり、具体的にはＮ−メチルピラゾリルである；
（４２）ＨＥＴ−１が、ピラゾリル（任意に、エチル、イソプロピル、または、１または２個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、および、チアジアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）である；
（４３）ＨＥＴ−１が、ピラゾリル（任意に、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、または、１または２個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、および、チアジアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）である；
（４４）ＨＥＴ−１が、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラゾリル（任意に炭素においてメチルで置換されていてもよい）、メチルチアジアゾリル（具体的には１，２，４−チアジアゾール−５−イル、より具体的には３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、および、イソオキサゾリルから選択される；
（４５）ＨＥＴ−１が、Ｎ−ジフルオロメチルピラゾリルである；
（４６）ＨＥＴ−１が、５−メチルピラジン−２−イルである；
（４７）ＨＥＴ−１が、ピラゾリル（任意に、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、または、１または２個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、および、チアジアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）であり；および、
Ｒ１が、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；ここで、ＨＥＴ−１が、窒素が非置換のピラゾリル（すなわち、ＮＨ−ピラゾリル）の場合、具体的には、Ｒ１が、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル、および、テトラヒドロフリルから選択される；
（４８）ＨＥＴ−１が、ピラゾリル（任意に、炭素においてメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル、および、メチルチアジアゾリル（具体的には３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）であり；
Ｒ１が、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；ここで、ＨＥＴ−１がピラゾリルの場合、具体的にはＲ１が、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル、および、テトラヒドロフリルから選択される；
（４９）ＨＥＴ−１が、メチルピラジニルであり、Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され、例えば（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イルである；
（５０）ＨＥＴ−１が、ピラゾリルであり、Ｒ１が、イソプロピル、テトラヒドロフリル、および、１−メトキシプロパ−２−イル、例えば（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イルから選択される；
（５１）Ｒ６が、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（５２）Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される；
（５３）Ｒ６が、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（５４）Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、および、メトキシメチルから選択される；
（５５）Ｒ６が、メチル、エチル、クロロおよびフルオロから選択される；
（５６）Ｒ６が、メチル、または、フルオロであり、好ましくはメチルである；
（５７）Ｒ６が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシメチルから選択される；
（５８）Ｒ６が、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシメチルから選択される；
（５９）Ｒ６が、メチル、エチル、イソプロピル、および、メトキシメチルから選択される；
（６０）２個の置換基Ｒ６が存在する場合、その両方が、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択され；好ましくはその両方がメチルである；
（６１）Ｒ６が、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（６２）Ｒ７が、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（６３）Ｒ７が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル
、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される；
（６４）Ｒ７が、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（６５）Ｒ７が、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択される；
（６６）Ｒ７が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシメチルから選択される；
（６７）Ｒ７が、メチル、イソプロピル、および、エチルから選択される；
（６８）Ｒ７が、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、および、エチルから選択される；
（６９）Ｒ７が、イソプロピル、および、ジフルオロメチルから選択され、具体的にはジフルオロメチルから選択される；
（７０）Ｒ７が、メチル、および、エチルから選択される；
（７１）Ｒ７が、メチルである；
（７２）Ｒ７が、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、および、メトキシメチルから選択される；
（７３）Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、および、メトキシメチルから選択される；
（７４）Ｒ７がハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジハロ（１〜４Ｃ）アルキル、および、トリハロ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される場合、それぞれのハロは、クロロおよびフルオロから選択され、具体的にはフルオロである。
（７５）Ｒ７が、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジハロ（１〜４Ｃ）アルキル、および、トリハロ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される場合、Ｒ７が、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択される；
（７６）ＨＥＴ−２が、５員環の環である；
（７７）ＨＥＴ−２が、６員環の環である；
（７８）ＨＥＴ−２が、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、および、オキサジアゾリルから選択される；
（７９）ＨＥＴ−２が、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、および、オキサジアゾリルから選択される；
（８０）ＨＥＴ−２が、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、チエニルから選択される；
（８１）ＨＥＴ−２が、ピリジル、ピラジニル、および、チアゾリルから選択される；
（８２）ＨＥＴ−２が、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、および、チアゾリルから選択される；
（８３）ＨＥＴ−２が、ピリジル、および、ピラジニルから選択される；
（８４）ＨＥＴ−２が、ピラジニルである；
（８５）ＨＥＴ−２が、Ｒ３から選択される置換基で置換される；
（８６）ＨＥＴ−２が、窒素において、Ｒ１０から選択される１個の置換基を有する；
（８７）Ｒ３が、クロロ、または、フルオロである；
（８８）Ｒ３が、クロロである；
（８９）Ｒ３が、フルオロである；
（９０）Ｒ３が、クロロ、または、メチルである；
（９１）Ｒ３が、フルオロ、クロロ、または、メチルである；
（９２）Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である；
（９３）Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である；
（９４）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員環の環を形成する；
（９５）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環の環を形成する；
（９６）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６員環の環を形成する；
（９７）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、７員環の環を形成する；
（９８）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、完全に飽和した環を形成する；
（９９）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、および、アゼチジニルから選択される環を形成する；
（１００）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、および、アゼチジニルから選択される環を形成する；
（１０１）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、ピロリジニル、モルホリノ、および、アゼチジニルから選択される環を形成する；
（１０２）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル環を形成する；
（１０３）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成する；
（１０４）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の環を形成する；
（１０５）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換基Ｒ８または置換基Ｒ９のいずれかで一置換された環を形成する；
（１０６）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６〜１０員環の二環式の飽和または部分的に不飽和の環を形成する；
（１０７）Ｒ８が、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（１０８）Ｒ８が、ヒドロキシ、メトキシ、および、メチルから選択される；
（１０９）Ｒ９が、（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
（１１０）Ｒ２が、アゼチジニルカルボニル、または、ピロリジニルカルボニル、好ましくはアゼチジニルカルボニルである；
（１０９）Ｒ１０が、（１〜４Ｃ）アルキルである；
（１１１）Ｒ１０が、（３〜６Ｃ）シクロアルキルである；
（１１２）Ｒ１０が、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、または、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルである；
（１１３）Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルである；
（１１４）Ｒ１０が、ベンジルである；
（１１５）Ｒ１０が、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルである；
（１１６）Ｒ１０が、（１〜４Ｃ）アルキル、または、ベンジルである。
本発明のさらなる特徴によれば、以下の本発明の化合物の好ましい群が提供される：
本発明の一形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル
、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、さらに、任意に独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなる環内のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環であり；ここで、該環は、任意に、いずれかの窒素原子において、メチルまたはエチル基で置換されていてもよいし（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）、および／または、１または２個の利用可能な炭素原子において、メチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の環内のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環であり；ここで、該環は、利用可能な炭素原子において、Ｒ２から選択される置換基で置換されており、任意に、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ３から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ１０から選択される置換基で置換されていてもよく（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、ハロから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該テロシクリル環は、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、ここで、環中の硫黄原子は、任意に、Ｓ（Ｏ）、または、Ｓ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、任意に、利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ８から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいし、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ９から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ９は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、および、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは、（存在するごとにそれぞれ独立して）０、１または２である。
本発明の一形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、さらに、任意に独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなる環内のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環であり；ここで、該環は、任意に、いずれかの窒素原子において、メチルまたはエチル基で置換されていてもよいし（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）、および／または、１または２個の利用可能な炭素原子において、メチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の環内のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環であり；ここで、該環は、利用可能な炭素原子において、Ｒ２から選択される置換基で置換されており、任意に、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ３から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ１０から選択される置換基で置換されていてもよく（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、ハロから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該テロシクリル環は、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、ここで、環中の硫黄原子は、任意に、Ｓ（Ｏ）、または、Ｓ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、任意に、利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ８から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいし、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ９から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ９は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、および、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは、（存在するごとにそれぞれ独立して）０、１または２である。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、さらに、任意に独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなる環内のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環であり；ここで、該環は、任意に、いずれかの窒素原子において、メチル、エチルまたはイソプロピル基で置換されていてもよいし（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）、および／または、１または２個の利用可能な炭素原子において、メチル、エチルまたはフルオロ基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の環内のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環であり；ここで、該環は、利用可能な炭素原子において、Ｒ２から選択される置換基で置換されており、任意に、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ３から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ１０から選択される置換基で置換されていてもよく（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、ハロから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該テロシクリル環は、任意
に、（結合しているＮ原子に加えて）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、ここで、環中の硫黄原子は、任意に、Ｓ（Ｏ）、または、Ｓ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、任意に、利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ８から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ９から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ９は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、および、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは、（存在するごとにそれぞれ独立して）０、１または２である。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、さらに、任意に独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなる環内のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環であり；ここで、該環は、任意に、いずれかの窒素原子において、メチル、エチルまたはイソプロピル基で置換されていてもよいし（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）、および／または、１または２個の利用可能な炭素原子において、メチル、エチルまたはフルオロ基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の環内のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環であり；ここで、該環は、利用可能な炭素原子において、Ｒ２から選択される置換基で置換されており、任意に、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ３から選択される置換基でさらに置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ１０から選択される置換基で置換されていてもよく（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、メチルおよびハロから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該テロシクリル環は、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、ここで、環中の硫黄原子は、任意に、Ｓ（Ｏ）、または、Ｓ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、任意に、利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ８から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、および／または、利用可能な窒素原子において、Ｒ９から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ９は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ
）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、および、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは、（存在するごとにそれぞれ独立して）０、１または２である。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、さらに、任意に独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなる環内のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環のＣ結合型ヘテロアリール環であり；ここで、該環は、任意に、いずれかの窒素原子において、メチル、エチルまたはイソプロピル基で置換されていてもよいし（ただし該窒素原子は、それによって四級化されない）、および／または、１または２個の利用可能な炭素原子において、メチル、エチルまたはフルオロ基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の環内のヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環であり；ここで、該環は、利用可能な炭素原子において、Ｒ２から選択される置換基で置換されており、任意に、１または２個の利用可能な炭素原子において、独立して、Ｒ３から選択される置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ３は、メチルおよびハロから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、該テロシクリル環は、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、ここで、環中の硫黄原子は、任意に、Ｓ（Ｏ）、または、Ｓ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に、（結合しているＮ原子に加えて）１個のさらなる窒素原子を含む６〜１０員環の二環式の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、ここで、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよい。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イル、および、テトラヒドロフリルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような置換された５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような置換された５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような置換された５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択される、
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択される、ここでＲ１は任意に、炭素または窒素においてメチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、チエニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここでＲ１は、任意に、メチル、イソプロピルまたはエチル基で置換されていて
もよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、ピリミジニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意に、メチル、イソプロピルまたはエチル基で置換されていてもよいし、および／または、（炭素原子において）フルオロで置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、および、ピリミジニルから選択され、Ｒ２で置換され、任意にＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意に、メチル、イソプロピルまたはエチル基で置換されていてもよいし、および／または、（炭素原子において）フルオロで置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、および、ピリミジニルから選択され、Ｒ２で置換され、任意にＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、モルホリノ、または、ピロリジニル環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意に、メチル、イソプロピルまたはエチル基で置換されていてもよいし、および／または、（炭素原子において）フル
オロで置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、および、ピリミジニルから選択され、Ｒ２で置換され、任意にＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、任意に、窒素原子において、メチル、ジフルオロメチル、イソプロピル、または、エチルで置換されていてもよいし、および／または、炭素原子において、フルオロ、または、メチルで置換されていてもよく；ただし、ここでＨＥＴ−１がピラゾリルの場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル、および、テトラヒドロフリルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、および、ピリミジニルから選択され、Ｒ２で置換され、任意にＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、または、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、具体的には−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、モルホリノ、または、ピロリジニル環を形成する。
その他の形態において、本発明の形態Ａとして上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラゾリル（任意に、炭素においてメチルで置換されていてもよい）、メチルチアジアゾリル（具体的には３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、および、イソオキサゾリルから選択され；ただし、ここでＨＥＴ−１がピラゾリルの場合、具体的にＲ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル、および、テトラヒドロフリルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、および、ピリミジニルから選択され、Ｒ２で置換され、任意にＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、または、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、具体的には−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、モルホリノ、または、ピロリジニル環を形成する。
その他の形態において、本発明の形態Ｂとして上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、シクロペンチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、ピラジニル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピラゾリル（任意に、炭素においてメチルで置換されていてもよい）、メチルチアジアゾリル（具体的には３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（任意に、メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（任意に、フルオロで置換されていてもよい）、および、イソオキサゾリルから選択され；ただし、ここでＨＥＴ−１がピラゾリルの場合、具体的にＲ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル、および、テトラヒドロフリルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、および、ピラジニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、メチル、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、または、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、具体的には−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニルまたはピロリジニル環、具体的にはアゼチジニルを形成する。
形態Ｂの具体的な化合物は、式（ＩＢ）、（ＩＣ）および／または（ＩＤ）で示される化合物である。
その他の形態において、本発明の形態Ｃとして上記で定義された式（ＩＢ）で示される化合物、（ＩＣ）または（ＩＤ）、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；（具体的にはＲ１は、イソプロピル、（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、および、（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イル）から選択され；
ＨＥＴ−１は、メチルピラジニルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル環を形成する。
その他の形態において、本発明の形態Ｄとして上記で定義された式（ＩＢ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；（具体的にはＲ１は、イソプロピル、（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、および、（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イル）から選択され；
ＨＥＴ−１は、メチルピラジニルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル環を形成する。
その他の形態において、本発明の形態Ｅとして上記で定義された式（ＩＢ）で示される化合物、（ＩＣ）または（ＩＤ）、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、テトラヒドロフリル、および、１−メトキシプロパ−２−イル（具体的には（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イル）から選択され；
ＨＥＴ−１は、ピラゾリルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル環を形成する。
その他の形態において、本発明の形態Ｆとして上記で定義された式（ＩＢ）で示される
化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、テトラヒドロフリル、および、１−メトキシプロパ−２−イル（具体的には（２Ｓ）−１−メトキシプロパ−２−イル）から選択され；
ＨＥＴ−１は、ピラゾリルであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イル、および、テトラヒドロフリルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択される、
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択される、ここでＲ１は任意に、炭素または窒素においてメチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、チエニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここでＲ１は、任意に、メチル、イソプロピルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、ピリミジニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフリル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、および、１−メトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択され、ここでＲ１は、任意に、メチル、イソプロピルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、ピリミジニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、または、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明の一形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択される、ここでＲ１は任意に、炭素または窒素においてメチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、チエニル（これらは、Ｒ
２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明の一形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
ＨＥＴ−２は、上記で定義されたような任意に置換されていてもよい５または６員環のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）（またはＩＡ）で示される化合物、またはそれらの塩が提供され、式中：
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、および、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、および、ピラジニルから選択される、ここでＲ１は任意に、炭素または窒素においてメチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、および、チエニル（これらは、Ｒ２で置換されており、任意にＲ３で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、または、モルホリノ環を形成する。
本発明のさらなる好ましい化合物は各実施例（およびそれらの塩）であり、これらはそれぞれ、さらなる本発明の独立した形態を提供する。さらなる形態において、本発明は、実施例に含まれるあらゆる化合物（およびそれらの塩）を２種またはそれより多く含む。
本発明の具体的な化合物としては、以下に記載のいずれか１種またはそれより多く、または、それらの塩が挙げられる：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５
−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［３−クロロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および、
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および、／または、
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および、／または、
３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズ
アミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５
−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［２−フル
オロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［３−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］
オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［３−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［３−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド；および、
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；および、／または、
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［３−クロロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；および、
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；および、／または、
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；および、／または、
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド。
本発明のさらなる特徴は、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを共に含む、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物である。
本発明のその他の形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のその他の形態によれば、ＧＬＫが介在する病気、具体的にはＩＩ型糖尿病を治療するための医薬品として使用するための、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
さらに本発明によれば、ＧＬＫが介在する病気、具体的にはＩＩ型糖尿病を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本化合物は、適切には、医薬組成物としてこの方法で使用するため、製剤化される。
本発明のその他の形態によれば、ＧＬＫが介在する病気、特に糖尿病の治療方法が提供され、本方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することによってなされる。
本発明の化合物または組成物によって治療することが可能である具体的な病気としては、以下が挙げられる：低血糖症の重篤な危険を起こすことなく２型糖尿病において血糖を低下させること（および、１型を治療する可能性）、異常脂質血症、肥満症、インスリン耐性、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常。
従って、上記で考察したように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシステムは、（糖尿病および肥満症の両方において利点を有する）潜在的な「糖尿肥満」の標的と説明することができる。従って、本発明のその他の形態によれば、併用療法または予防、具体的には糖尿病および肥満症の治療において使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のその他の形態によれば、治療または予防、具体的には肥満症の治療において使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のその他の形態によれば、治療または予防、具体的には肥満症の治療のための医薬品として使用するための、上記で定義された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、肥満症および糖尿病の併用療法のための方法が提供され、本方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することによってなされる。
本発明のさらなる形態によれば、肥満症の治療方法が提供され、本方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することによってなされる。
本発明の化合物は、有利な物理的および／または薬物動態学的特性、および／または、
好都合な毒性プロファイル、および／または、好都合な代謝プロファイルのために、具体的には医薬としての使用に適している可能性がある。
好都合な毒性プロファイルは、例えば、エイムス試験による分析の使用によって、および／または、ｈＥＲＧイオンチャンネルに関して試験することによって実証される可能性がある。好都合な代謝プロファイルとは、例えば、低い代謝速度、すなわち体からの本化合物のクリアランスを減少させることによって本化合物への曝露を高めることを意味する場合もあるし、または、好都合な代謝プロファイルとは、例えば、（ある種の環境において望ましくないとみなされる可能性がある）活性な代謝産物を形成しないことを意味する場合もある。
例えば、形態Ａ〜Ｆの化合物は、好都合な毒物学的プロファイルを有する可能性がある。
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシル）、外用での使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液、もしくは懸濁液）、吸入法による投与（例えば、微粉または液体エアロゾル）、通気法による投与（例えば、微粉）、または、非経口投与（例えば、滅菌した水性もしくは油性溶液、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与、または、坐剤、直腸投与）に適した形態であってもよい。経口での使用に適した剤形が好ましい。
本発明の組成物は、当業界周知の従来の医薬品賦形剤を用いた従来の手法により得ることができる。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれより多くの着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および／または、保存剤を含んでいてもよい。
錠剤の剤形に適した製薬上許容できる賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または、炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、または、アルギン酸（algenic acid）；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または、タルク；保存剤、例えばエチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤の剤形は、コーティングしなくてもよいし、または、消化管内でのそれらの崩壊と、それに続く活性成分の吸収を改変するため、または、それらの安定性および／または外観を改善するためにコーティングしてもよく、いずれのケースにおいても、従来のコーティング剤と当業界周知の手法が用いられる。
経口で使用するための組成物は、ハードゼラチンカプセルの形態（この場合、活性成分を、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、または、カオリンと混合する）であってもよいし、または、ソフトゼラチンカプセルの形態（この場合、活性成分を、水または油、例えば落花生油、流動パラフィン、または、オリーブ油と混合する）であってもよい。
水性懸濁液は、一般的に、微分末化した形態の活性成分を、以下の物質と共に含む：１種またはそれより多くの懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、および、アラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンまたはアルキレン酸化物と脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチルエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール
との縮合生成物、例えばヘプタデカエチルエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアート。また水性懸濁液は、１種またはそれより多くの保存剤（例えば、エチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、矯味矯臭薬剤、および／または、甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、または、アスパルテーム）を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、または、ヤシ油）、または、鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することによって製剤化してもよい。また油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコールを含んでいてもよい。上述したような甘味剤および矯味矯臭薬剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存してもよい。
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性の粉末および顆粒は、一般的に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および、１種またはそれより多くの保存剤と共に含む。適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤は、すでに上述したもので例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭薬剤および着色剤が存在していてもよい。
また本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相としては、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または、鉱油、例えば流動パラフィン、または、これらのいずれかの混合物が可能である。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴム、または、トラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが可能である。このようなエマルジョンは、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および、保存剤を含んでいてもよい。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、または、スクロースと共に製剤化してもよいし、さらに、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭薬剤、および／または、着色剤を含んでいてもよい。
また本医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよく、これらは、既知の手法に従って、上述した１種またはそれより多くの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。また滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒に溶解した滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。
吸入法による投与のための組成物は、従来の加圧されたエアロゾル活性成分が、微粉化した固体または液滴のいずれかを含むエアロゾルとして分配されるように設定されたの形態であってもよい。従来のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素、または、炭化水素を用いてもよく、都合のよい形態としては、このようなエアロゾル装置は、定量の活性成分が分配されるように配置される。
製剤に関するさらなる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；編集局長，ペルガモン・プレス（Pergamon Press），１９９０年）第５
巻の第２５．２章を参照すること。
単一の剤形を生産するために１種またはそれより多くの賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、必然的に治療される宿主と具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、一般的に、例えば０.５ｍｇ〜２ｇの
活性物質を含むと予想され、ここで、このような活性物質は、適切かつ便利な量の賦形剤と共に配合され、その量は、組成物総量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。投与単位の形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むと予想される。投与経路および用法に関するさらなる情報についは、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry（Corwin Hansch；編集局長，ペルガモン・プレス，１９９０）第５巻の第２５．３章を参照すること。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物の治療または予防を目的とした用量の規模は、当然ながら、周知の医療の原則に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて様々であると予想される。
治療または予防を目的とした式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物の使用において、これら化合物は、一般的に、必要に応じて投与を数回に分けて、例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が摂取されるように投与されると予想される。一般的に、非経口経路が用いられる場合、比較的少ない用量が投与されると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が、一般的に用いられると予想される。同様に、吸入法による投与の場合、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。しかしながら、経口投与が好ましい。
本明細書で説明されているＧＬＫ活性の上昇は、単独療法として適用されてもよいし、または、治療される徴候に関する１種またはそれより多くのその他の物質および／または治療との併用で適用されてもよい。このような併用治療は、個々の治療要素の同時の、連続的な、または、別々の投与によって達成することもできる。同時の治療は、単一の錠剤の形態であってもよいし、または、別々の錠剤の形態であってもよい。例えば糖尿病の治療において、化学療法に、以下の主要な治療のカテゴリーを併用してもよい：
１）インスリン、および、インスリン類似体；
２）インスリン分泌促進物質、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）；
３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、および、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）インスリン抵抗性改善剤、例えば、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、および、ロジグリタゾン）、および、混合型のＰＰＡＲアルファおよびガンマ活性を有する物質；
５）肝臓のグルコースバランスを調節する物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボーズ）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を予防する物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期にわたる高血糖症の合併症を治療するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満症治療剤（例えば、シブトラミン、および、オーリスタット）；
１０）異脂肪血症治療剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタ
チン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィプロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物性のスタノロン、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、および、ニコチン酸および類似体（ナイアシン、および、遅延放出製剤）；
１１）抗高血圧剤、例えばβブロッカー（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン）、αアンタゴニスト、および、利尿剤（（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）；
１２）止血を調節する物質、例えば抗血栓薬、線維素溶解の活性化剤、および、抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板薬（（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；凝固防止剤（ヘパリン、および、低分子量の類似体、ヒルジン）、および、ワルファリン；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および、
１４）抗炎症薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（（例えば、アスピリン）、および、ステロイド性の抗炎症薬（（例えば、コルチゾン）。
本発明のその他の形態によれば、以下に記載の実施例において最終産物として生産された個々の化合物、および、それらの塩が提供される。
本発明の化合物、またはそれらの塩は、このような化合物、または、構造的に関連する化合物の製造に適用可能であることがわかっている方法のいずれかによって製造してもよい。官能基を従来の方法を用いて保護し、脱保護してもよい。アミノおよびカルボン酸の保護基のような保護基（加えて、その形成および起こり得る脱保護の手段）の例に関しては、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第二版, ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley&Sons）, ニューヨーク, 1991を参照。
本発明のさらなる特徴として、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物の合成方法が提供される。従って、本発明のさらなる形態によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物の製造方法が提供され、本方法は、以下の工程ａ）〜ｅ）を含む（ここで可変値は、特に他の定義がない限り、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示される化合物に関して上記で定義された通りである）：
工程（ａ） 式（ＩＩＩ）で示される酸、または、活性化されたそれらの誘導体と、式（ＩＶ）で示される化合物（ここでＲ１は上記で定義された通りである）、または、それらの保護された形態との反応；
Figure 0004651729
または、
工程（ｂ） 式（Ｖ）で示される化合物と、式（ＶＩ）で示される化合物またはそれらの保護された形態との反応；
Figure 0004651729
式中、Ｘ１が脱離基であり、Ｘ２がヒドロキシル基であるか、または、Ｘ１がヒドロキシル基であり、Ｘ２が脱離基であり（ここでＲ１は上記で定義された通りである）；
ここで、工程（ｂ）はまた、式（ＶＩＩ）で示される中間体エステルを用いて（式中、Ｐ１は、以下で説明されるような保護基である）、続いて、これまでに説明されている当業者周知の手法によるエステル加水分解およびアミド形成によって達成してもよく；
Figure 0004651729
または、
工程（ｃ） 式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＸ）で示される化合物との反応；
Figure 0004651729
式中、Ｘ３が脱離基または有機金属化合物の試薬であり、Ｘ４がヒドロキシル基であるか、または、Ｘ３がヒドロキシル基であり、Ｘ４が脱離基または有機金属化合物の試薬であり、ここでＲ１は、上記で定義された通りである、または、それらの保護された形態；
ここで、工程（ｃ）はまた、式（Ｘ）で示される中間体エステルを用いて、続いて、これまでに説明されている当業者周知の手法によるエステル加水分解およびアミド形成によって達成してもよく；
Figure 0004651729
工程（ｄ） 式（ＸＩ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物との反応、または、それらの保護された形態、
Figure 0004651729
（式中、Ｘ５は脱離基であり、Ｒ１は上記で定義された通りである）；または、
工程ｅ） 式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と、式−ＮＲ４Ｒ５で示されるアミンとの反応；
Figure 0004651729
［式中、Ｒ２ａは、Ｒ２の前駆体であり、例えばカルボン酸、エステル、または、無水物（Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４Ｒ５の場合）、または、そのスルホン酸の等価体（Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５の場合）である］；
さらにその後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；および、／または、
ｉｉｉ）それらの塩を形成すること、
を含む。
工程ｂ）〜ｄ）に関して適切な脱離基Ｘ１〜Ｘ５は、これらのタイプの反応に関して当
業界既知のあらゆる脱離基であり、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、または、ｐ−トルエンスルホニルオキシ；または、その場で脱離基（例えば、オキシトリフェニルホスホニウム基）に変換される可能性がある基（例えば、ヒドロキシ基）である。
保護されたヒドロキシ基を含むＲ１に関して適切な値は、当業界既知のあらゆる適切な保護されたヒドロキシ基であり、例えば、メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、または、シリルエーテルのような単純なエーテルであり、例えば−ＯＳｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］３（式中、（１〜４Ｃ）アルキル基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される）である。このようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。さらなる適切なシリルエーテルは、フェニル、および、置換されたフェニル基を含むものであり、例えば、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ２）、および、−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ２）（式中、Ｔｏｌは、メチルベンゼンである）である。ヒドロキシの保護基に関してさらなる適切な値を以下に示す。
式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、当業界既知であるか、または、当業界既知の方法によって製造してもよく、例えば添付の実施例で示されるように、または、以下で説明されているように製造してもよい。このような化合物の製造方法に関するさらなる情報については、我々は、我々のＰＣＴ公報ＷＯ０３／０００２６７、ＷＯ０３／０１５７７４、および、ＷＯ０３／０００２６２、および、そこに記載された参考文献を参照している。当然のことながら、一般的に、あらゆるアリール−Ｏまたはアルキル−Ｏの結合は、任意に適切な塩基の存在下で、求核置換で形成されてもよいし、または、金属触媒による方法で形成されてもよい。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、例えば工程ａ）〜ｄ）で示されるような方法、および／または、式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）で示される化合物に関して上述した方法によって製造してもよい。
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物における基Ｒ１は、Ｒ１基の性質に応じて、適切な前駆体と、式（Ｖ）で示される化合物、または、それらの誘導体との反応によって製造してもよく、例えば、式（Ｖ）で示される化合物における脱離基Ｘ１の求核置換によって製造してもよい。式（Ｖ）で示される化合物は、通常市販のものであるが、または、市販の化合物からの単純な官能基の相互変換によって製造されたものでもよいし、または、文献の方法によって製造されたものでもよい。さらなる情報は、ＷＯ２００４／０７６４２０、ＷＯ２００５／０５４２００、ＷＯ２００５／０５４２３３、ＷＯ２００５／０４４８０１、および、ＷＯ２００５／０５６５３０において入手できる。様々なＲ１基を用いるいくつかの説明に役立つ例は、以下のスキーム、および／または、添付の実施例で示され、一般的に、以下に示されないＲ１基にも当業界既知の方法によって同様に応用することができる：例えば、Bull. Chem. Soc. Japan, 73(2000), 471〜484、国際特許出願ＷＯ２００２／０５０００３、および、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407を参照。
Figure 0004651729
Figure 0004651729
Figure 0004651729
Figure 0004651729
［ＰＧは保護基であり、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルである］。
式（Ｉ）で示される化合物の、その他の式（Ｉ）で示される化合物への変換の例は、当業者周知であり、例えばアミドまたは金属によって触媒されるカップリング、または、求核置換反応のような標準的な反応による、官能基の相互変換、例えば加水分解、水素添加、水素化分解、酸化、または、還元、および／または、さらなる官能化を含む。式（Ｉ）で示される化合物の、その他の式（Ｉ）で示される化合物への変換のさらなる例は、Ｒ１中のヒドロキシ基をメチル化してメトキシ基を得ること、および、スキーム４で説明された反応のような反応を用いて例えばＲ１中のヒドロキシメチル基（例えば、Ｒ１がヒドロキシプロパ−２−イルの場合）をジフルオロメトキシ基に変換することである。
当然のことながら、置換基Ｒ３、Ｒ６および／またはＲ７は、分子の合成の配列中のあらゆる都合のよい部位に導入してもよいし、または、出発原料中に存在していてもよい。
上記の製造工程ａ）〜ｅ）の間に、これらの置換基の１種に対する前駆体を分子中に存在させ、続いて、最終工程として望ましい置換基に変換して、式（Ｉ）で示される化合物を形成してもよく；それに続き、必要に応じて、
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；および、／または、
ｉｉｉ）それらの塩を形成すること、
を行ってもよい。
上記の反応に関する具体的な反応条件は以下の通りであり、ここで、Ｐ１が保護基の場合、Ｐ１は、好ましくは、（１〜４Ｃ）アルキルであり、例えばメチルまたはエチルである：
工程ａ）−アミドを形成するためのアミノ基とカルボン酸とのカップリング反応は当業界周知である。例えば、
（ｉ）適切なカップリング反応、例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、室温でＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）と行われるカルボジイミドカップリング反応；または、
（ｉｉ）適切な溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下での塩化オキサリルとの反応によって、カルボン酸基が酸塩化物に活性化される反応が用いられる。続いて、酸塩化物を、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、適切な溶媒（例えばクロロホルムまたはＤＣＭ）中で、０℃〜８０℃の温度で式（ＩＶ）で示される化合物と反応させることができる。
工程ｂ）−式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物は、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、または、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、塩基（例えば水素化ナトリウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と共に、０〜２００℃の範囲の温度で、任意にマイクロ波での加熱、または、金属触媒作用、例えばパラジウム（ＩＩ）酢酸塩、炭素担持パラジウム、銅（ＩＩ）酢酸塩、または、銅（Ｉ）ヨウ化物を用いて一緒に反応させることができ；あるいは、式（Ｖ）で示される化合物および（ＶＩ）は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、または、ＤＣＭ）中で、適切なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および、アゾジカルボン酸塩、例えばアゾジカルボン酸ジエチルと共に一緒に反応させることができ；工程ｂ）はまた、式（ＶＩＩ）で示されるエステルの前駆体、例えばアリール−ニトリル、または、トリフルオロメチル誘導体を用いて行ってもよく、それに続いて上述したようなカルボン酸への変換、および、アミド形成を行ってもよい；
工程ｃ）−式（ＶＩＩＩ）で示される化合物および（ＩＸ）は、適切な溶媒（例えばＤＭＦ、または、ＴＨＦ）中で、塩基、例えば水素化ナトリウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと共に、０〜２００℃の範囲の温度で、任意に、マイクロ波での加熱、または、金属触媒作用、例えばパラジウム（ＩＩ）酢酸塩、炭素担持パラジウム、銅（ＩＩ）酢酸塩、または、銅（Ｉ）ヨウ化物を用いて一緒に反応させることができ；工程ｃ）はまた、式（Ｘ）で示されるエステルの前駆体、例えばアリール−ニトリル、または、トリフルオロメチル誘導体を用いて行うことができ、それに続いて、上述したようなカルボン酸への変換、および、アミド形成を行ってもよく；式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は市販のものでもよいし、または、当業者周知の方法、例えば官能基の相互変換（例えば、加水分解、水素添加、水素化分解、酸化、または、還元）、および／または、さらなる官能化、および／または、標準的な反応による環化（例えば、アミド、または、スルホンアミド、または、金属によって触媒されるカップリング、または、求核置換、または、求電子性の置換反応）によって市販の材料から製造してもよい；
工程ｄ）−式（ＸＩ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物との反応は
、極性溶媒（例えばＤＭＦ）、または、非極性溶媒（例えばＴＨＦ）中で、強塩基（例えば水素化ナトリウム、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と共に、０〜２００℃の温度で、任意に、マイクロ波での加熱、または、金属触媒作用、例えばパラジウム（ＩＩ）酢酸塩、炭素担持パラジウム、銅（ＩＩ）酢酸塩、または、銅（Ｉ）ヨウ化物を用いて行うことができ；
工程ｅ）−アミノ基と、カルボン酸もしくはスルホン酸または酸誘導体とのカップリング反応によってアミドを形成することが当業界周知であり、これは、工程ａ）に関して上述されている。
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および／または（ＸＩ）で示される所定の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した形態の一つである。
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（ＸＩ）で示される所定の中間体（式中、Ｒ１は、本明細書において式（Ｉ）で示される化合物に関して定義された通りである）は、新規であると考えられ、本発明の独立した形態の一つである。
式（ＸＩＩＩ）で示される所定の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した形態の一つである。
製造工程中、分子内の官能基のための保護基を使用することが有利な場合がある。保護基は、あらゆる都合のよい方法によって除去が可能であり、これは、対象の保護基の除去に適切なように、文献で説明されている方法によって行ってもよいし、または、熟練した化学者にとって既知の方法で行ってもよく、このような方法は、分子内のどこかに存在する基の妨害を最小限にして保護基の除去が行われるように選択される。
保護基の具体的な例を便宜上以下に示すが、ここで、「低級」とは、それが適用されている基が好ましくは１〜４個の炭素原子を有することを意味する。当然のことながら、これらの例に限定されない。保護基の除去方法の具体的な例を以下に示すが、同様にこれらに限定されない。保護基の使用および脱保護に関する方法は、特に明記されない限り、当然ながら本発明の範囲内である。
カルボキシの保護基は、エステルを形成する脂肪族、もしくは、アリール脂肪族（araliphatic）アルコール、または、エステルを形成するシラノール（好ましくは１〜２０個
の炭素原子を含む前記アルコールまたはシラノール）の残基であり得る。カルボキシの保護基の例としては、直鎖または分岐状の（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基、（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、および、フタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、および、ｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および、（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル、および、ビニルエチル）が挙げられる。
カルボキシルの保護基の除去に特に適した方法としては、例えば、酸、金属または酵素触媒による加水分解が挙げられる。また水素添加も使用可能である。
ヒドロキシの保護基の例としては、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；および、トリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が挙げられる。アミノの保護基の例としては、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジル、および、置換されたベンジル、例えばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、および、２，４−ジメトキシベンジル、および、トリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル、および、フリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、および、ｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン、および、置換されたベンジリデン基が挙げられる。
ヒドロキシおよびアミノの保護基の除去に適した方法としては、例えば、水素添加、求核置換、酸、塩基、金属または酵素触媒による加水分解、触媒による水素化分解、または、例えばｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は光分解による方法、または、シリル基の場合はフッ化物イオンを用いる方法が挙げられる。例えば、ヒドロキシ基のためのメチルエーテル保護基は、ヨウ化トリメチルシリルによって除去してもよい。ヒドロキシ基のためのｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって除去してもよく、例えばメタノール中で塩酸を使用することによって除去してもよい。
アミド基のための保護基の例としては、アラルコキシメチル（aralkoxymethyl）（例えば、ベンジルオキシメチル、および、置換されたベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル、および、トリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；および、アルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニル、および、置換されたビニル、例えば２−フェニルビニル）が挙げられる。
アラルコキシメチル基は、アミド基と、適切なアラルコキシメチル塩化物とを反応させることによってアミド基に導入することができ、接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル、および、トリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドと適切な塩化物とを反応させることによって導入することができ、酸を用いて除去してもよいし；または、シリルを含む基の場合は、フッ化物イオンを用いて除去してもよい。アルコキシフェニル、および、アルコキシベンジル基は、都合のよい形態としては、適切なハロゲン化物を用いたアリール化またはアルキル化によって導入され、硝酸アンモニウムセリウムを用いた酸化によって除去される。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドと適切なアルデヒドとを反応させることによって導入することができ、酸を用いて除去することができる。
また、上記のその他の医薬組成物、工程、方法、使用および医薬品製造の特徴において、本明細書において説明されている本発明の化合物の代替物、および、好ましい形態、および、実施態様も適用される。
以下の実施例は、例示の目的のためであり、そして本出願の範囲を制約することを意図するものではない。それぞれの例示された化合物は、本発明の特別な、そして独立の側面を表す。以下の非制約的実施例において、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、真空中の回転蒸発によって行い、そして仕上げ方法は、乾燥剤のような残った固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）操作は、室温、即ち１８−２５℃の範囲で、そしてアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、他に記述しない限り、３００ＭＨｚ（一般的にＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００を使用）又は４００ＭＨｚ（一般的にＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ４００を使用）の磁場強度（プロトンに対して）による核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、デルタ尺度で測定し、そしてピークの多重度は、次：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線、ｑｕｉｎｔ、五重線のように示す；
（ｖ）中間体は、一般的に十分には特徴づけされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーによる精製は、一般的に他に記述しない限り、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。カラムクロマトグラフィーは、一般的にＲｅｄｉｓｅｐＴＭ（例えば、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫから入手可能）又はＢｉｏｔａｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＵＫ Ｌｔｄ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫから入手可能）のような充填済みシリカカートリッジ（４ｇから４００ｇまで）を使用して行い、ポンプ及び画分収集装置を使用して溶出した。固相抽出（ＳＥＰ）法による精製は、一般的にＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ，Ｄｒｙｆｆｒｙｎ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫから入手可能）のようなＳＥＰ物質で充填したクロマトグラフィーカートリッジの使用を指す。
（ｖｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＨＰＬＣ構成要素が一般的に、Ａｇｌｅｎｔ １１００又はＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ（２７９０ ＆ ２７９５）機器のいずれかを含んでなるＬＣＭＳ装置で発生させ、そして酸性溶出剤（例えば、５％の、５０：５０の水：アセトニトリル（容積／容積）中の１％ギ酸の混合物を伴う、０−９５％間の水／アセトニトリルの勾配を使用；又はアセトニトリルの代わりにメタノールを伴う同等の溶媒系を使用）、或いは塩基性溶出剤（例えば、５％の、アセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニアの混合物を伴う、０−９５％間の水／アセトニトリルの勾配を使用）のいずれかで溶出する、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８の５μｍ、５０×２ｍｍカラム（又は同様なもの）で行った；そしてＭＳ構成要素は、一般的にＷａｔｅｒｓ ＺＱ分光計から構成されていた。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正及び負の基準ピーク強度に対するクロマトグラフ、及び２２０−３００ｎｍのＵＶの全吸光クロマトグラフを発生させ、そしてｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用される値は（Ｍ−Ｈ）−である；
（ｖｉｉｉ）適したマイクロ波反応器は、“Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ”、“ＣＥＭ
Ｅｘｐｌｏｒｅｒ”、“Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｉｘｔｙ”及び“Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｅｉｇｈｔ”である。
（ｉｘ）融点は、一般的に示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって行った；分析は、一般的にＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２２ｅ又はＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２０のような機器を使用して行った。典型的には孔あき蓋を持つ４０μＬのアルミニウム皿中に含有された５ｍｇより少ない物質を、毎分１０℃の一定の加熱速度で２５℃から３２５℃の範囲の温度にわたって加熱した。窒素を使用する置換ガスを、毎分１００ｍＬの流量で使用した。ＤＳＣの開始及び／又はピーク温度の値が、装置間、方法間又は試料間で僅かに変化することがあり得え、従って引用された値が、絶対値とは解釈されないことは理解されることである。いくつかの試料が溶媒和されることができ、そしてこれが融点に影響することができることは認識されることである。
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３ ジューテロクロロホルム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
全ての化合物の名称は、ＡＣＤ ＮＡＭＥコンピューターパッケージを使用して得た。
実施例１： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５
−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で９０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６にし、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）中に抽出し、そして混合した有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を残渣まで真空中で除去して、これを酢酸エチル中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．３９（五重線，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｂｒｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、適当なシリルエーテルから類似の方法で合成した。
Figure 0004651729
実施例１において使用した３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン
−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン（９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の混合物に加え、そして撹拌された混合物を１６０℃で‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で４時間加熱した。混合物を室温及び圧力に到達させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の６０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．１５ｇ）を得た。ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１ａの前駆体を、同様な方法で３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドから、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンを使用して調製した：
Figure 0004651729
実施例１ｂの前駆体を、以下に記載するように調製した：
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（０．４７８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（４６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１３０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）中の混合物に加え、そして撹拌された混合物を１６０℃で‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で３時間加熱した。混合物を室温及び圧力に到達させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１ｃ−１ｄの前駆体を、同様な方法で、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］ベンズアミドから、適当なブロモピリジンを使用して調製した：
Figure 0004651729
ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３１（１８），２８６５−２８７９（２００１）によって調製する
ことができる。ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅の調製を、以下に記載する。
ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅
臭化銅（ＩＩ）（１１１．７ｇ、０．５ｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（５５７．４ｇ、２．１３ｍｏｌ）のメタノール（１．８５Ｌ）中の室温（３２℃への発熱が観察された）の撹拌された溶液に分割して加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで６５℃に加熱し、そして一晩冷却した。固体を濾過によって収集し、エタノール（５容積）、ジエチルエーテル（３×５容積）で洗浄し、真空下の焼結漏斗上で２時間、次いで３０℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、生成物を結晶質の固体（４６０ｇ）として得た。
実施例１の前駆体３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの調製において使用した５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジンの調製を、以下に記載する：
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン
Figure 0004651729
ＤＭＦ（２滴）を、６−クロロニコチン酸（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．６７ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びエーテル中の２Ｍの塩化水素（３．１５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、そしてＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発した。残った酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてアゼチジン塩酸塩（０．６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１４ｍＬ、１３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に加え、次いで室温で２４時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｍのクエン酸（５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去して、残渣を得て、これをイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．７３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）２．４３（五重線，２Ｈ），４．２−４．４（ｂｒｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１ａ−１ｄのための前駆体の調製において使用したハロピリジンを、同様な方法で、適当なニコチン酸から調製した：
Figure 0004651729
ニコチン酸は、商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献中で既知の化合物であるかのいずれかである。２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンに対する参考文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１５（１）１９８１，２１３−２３）。
実施例１、１ａ及び１ｂの合成において使用した３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
水酸化リチウム一水和物（０．３０４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の水溶液を、３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１．５５２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして残った溶液を１Ｎの塩酸（７．２５ｍＬ）の添加によってｐＨ７に調節した。ゴム状物が形成し、そして溶液を濾過し、そしてゴム状物をメタノール中に溶解した。濾液を酢酸エチル（７５ｍＬ）と分配し、そして有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、メタノール溶液と混合し、そして残渣まで濃縮し、これをイソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、必要な生成物（０．８６５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：−０．０２（ｄ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．４３（六重線，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ
）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．７８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１．５４１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、そして反応物を室温でシリカの乾燥管下で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、必要な生成物（１．５２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：−０．１７（ｄ，６Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（六重線，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４２３（Ｍ−Ｈ）−。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
ヨード（トリメチル）シラン（７．１９ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（３．１１６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の不活性雰囲気下の溶液に滴下により加え、そして反応物を室温で一晩攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、そして反応物を更に１０分間撹拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）及び飽和の炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）を加え、そして反応物を更に１０分間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そして得られた分配された溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍの塩酸の添加でｐＨ５に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１．５４１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．５０（六重線，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（６．９ｇ）及びチオアニソール（１０ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（６５ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、そして残った油状物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを、抽出剤としてのイソヘキサン中の５０％酢酸エチルによるシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸（９．５５ｇ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（２．８３ｍＬ）を、続いてＤＭＦ（１滴）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、残った油状物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、そして２−アミノチアゾール（２．８４ｇ）及びトリエチルアミン（７．８８ｍＬ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の０−５℃の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で４時間攪拌した。ＤＣＭ及び過剰のトリエチルアミンを真空中で除去し、残った油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｍの塩酸（１００ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、１Ｍの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを、酢酸エチルを溶出剤とするアルミナのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１１．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸メチル（１０．６５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウム一水和物（６．０ｇ）の水（１００ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そしてＴＨＦ及びメタノールを真空中で除去した。水層を塩酸でｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、所望の化合物（９．５５ｇ）を得た。ｍ／ｚ ３２９（Ｍ−Ｈ）−。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸メチル（１５．３ｇ）及びポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン（３９．２ｇ）の乾燥ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の撹拌された懸濁液を、氷浴中で冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．８８ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌し、そして（Ｒ）−１−メトキシ−プロパン−２−オールを滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、珪藻土を通して濾過し、そしてＤＣＭを残渣まで蒸発し、これを、イソヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１０．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）。
３−ヒドロキシ−５−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１０．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）を分割して反応温度を１０℃より低く維持しながら加えた。反応物を１５℃まで温まらせ、そして２０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そして臭化２−メチルベンジル（３６ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を３０分かけて加えた。反応物を周囲温度に温め、そして真空中で濃縮し、残った油状物を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間に分配し、酢酸エチル層を分離し、水及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（２１．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１ｃ−１ｄの合成において使用した３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝エチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
炭素上の１０％パラジウムを、アルゴン下の乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（２１．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を脱ガスし、そして水素バルーン下に置き、そして１６時間攪拌した。雰囲気をアルゴンで置換し、そして混合物を珪藻土を通して濾過し、次いで濾液を蒸発し、そして高真空下で１時間乾燥して、表題化合物（１８．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．０５−１．１（ｍ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，４４６（Ｍ−Ｈ）−。
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛
（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
ＨＡＴＵ（２３．５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸（２３．６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）に加え、続いてＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、そして０℃に冷却した。３−アミノ−１−メチルピラゾール（６．００ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ）を加え、そして反応物を０℃のアルゴン下で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてクエン酸溶液（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、及び飽和食塩水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。１：４から１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物（２１．７ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．０５−１．１（ｍ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，５Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
水（１００ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（１２．１４ｇ、０．２８９ｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸メチル（６２ｇ、０．１３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に加え、そして４３℃に温めた。反応物を１６時間撹拌し、ＴＨＦを真空中で蒸発し、そして得られた混合物を１０重量／容量％のクエン酸でｐＨ５に酸性化した。これを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物（６０．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．０５−１．１（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，７Ｈ）。ｍ／
ｚ ４５７（Ｍ−Ｈ）−。
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
（２Ｒ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパン−２−オール（５６．１ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６３．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の０℃の溶液に加え、続いてＤＩＡＤ（４７．６ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を４５分かけてアルゴンの雰囲気下で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、そして室温まで１時間かけて温まらせ、次いで室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発し、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）及びヘキサン（１２０ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を２時間撹拌し、そして濾過した。沈澱物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びヘキサン（１８０ｍＬ）の混合物で洗浄し、そして濾液を蒸発した。残渣を１：２０から１：１０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６５．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．０５−１．１（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ）．７．３−７．５（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ ４７１（Ｍ−Ｈ）−。
（２Ｒ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパン−２−オール
Figure 0004651729
塩化トリイソプロピルシリル（８３．８ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（２９．７ｇ、３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、内部温度を１５℃より低く保ちながら１５分かけてゆっくりと加えた。これに続いて、イミダゾール（６６．４ｇ、９７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで温まらせ、そしてアルゴン下で２０時間攪拌した。反応を１Ｍの塩酸／ジエチルエーテル（３００ｍＬ／８００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして１Ｍの塩酸で、続いて飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。１０ｍｍＨｇ、９０−１０４℃における蒸留による精製により、表題化合物を、無色の油状物（６９．５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．０５−１．１（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ）。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６Ｌ）中の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を加え、そして懸濁液を周囲温度のアルゴン下で攪拌した。これに臭化ベンジル（８．４２ｍｏｌ）を僅かな発熱を伴いながら、１時間かけてゆっくりと加え、そして反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した。反応を塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）で、続いて水（３５Ｌ）で注意深くクエンチした。水性懸濁液をＤＣＭ（１×３Ｌ及び２×５Ｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（１０Ｌ）で洗浄し、そして一晩乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を真空中で蒸発し、そして粗製の生成物を３回のバッチ（フラッシュカラム、３×２ｋｇのシリカ、１０％ＤＣＭを含有するヘキサンから未希釈のＤＣＭ、５０％酢酸エチルを含有するＤＣＭからなる勾配で溶出）のクロマトグラフィーにかけて、出発物質を除去した。粗製の溶出物を更に１７５ｇのバッチのクロマトグラフィー（Ａｍｉｃｏｎ ＨＰＬＣ、５ｋｇの正常相シリカ、２０容量／溶量％の酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶出）にかけて、所望の化合物（２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例２： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸カリウム（０．１８１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン（１２９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の混合物に加え、そして撹拌された混合物を１６０℃で‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で６時間加熱した。混合物を室温及び圧力に到達させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチル中の０−５％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（２０２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（ｄ，３Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．５８（六重線，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ
），７．３３（ｔ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
同様な方法で、実施例２ａ−２ｇを、適当なフェノール及びハロピリジンを使用して調製した：
Figure 0004651729
Figure 0004651729
ハロピリジンの調製は、実施例１に記載されている。
実施例２及び２ａに合成において使用した、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドに調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（７．０７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のスラリーとしての炭素上の１０％パラジウム（７２７ｍｇ）及びメタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を真空下に置き、そして水素の雰囲気下で７０時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして珪藻土をメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて真空中で蒸発した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、イソヘキサン（４０ｍＬ）で処理し、固体を濾過して取出し、そしてイソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の化合物（５．１７ｇ）を得て、これを更なる精製なしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ，水によって不明瞭），３．３８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋，３０４（Ｍ−Ｈ）−。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（８．７３ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。塩化オキサリル（４．８１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１６時間撹拌し、これに続いて有機物を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（７５ｍＬ）と共沸した。粗製の物質をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、そして３−アミノ−１−メチルピラゾール（３．３５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１４．４ｍＬ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、有機物を真空中で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機物を１Ｍの塩酸水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、真空中で蒸発して、粗製物質を得た。これを２００ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５ ＳｉＯ２カラム（イソヘキサン中の３０から９０％への酢酸エチルで溶出）のクロマトグラフィーにかけ、そして真空中で蒸発して、所望の化合物（７．０７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ，水によって不明瞭），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｂｒｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３２ｍＬ）及びメタノール（２３２ｍＬ）の混合物中の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（２３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を４時間周囲温度で攪拌した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そして殆んどの有機溶媒を真空中で除去した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして有機洗液を廃棄した。得られた水溶液を２Ｍの塩酸溶液でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、所望の化合物（９９％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（ｄ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８３（見掛ｔ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４９（ｍ，５Ｈ），１２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ付加の５１．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１０２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌された溶液をアルゴンでブランケットし、そして氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤの溶液（１１６ｍｍｏｌ）をシリンジによって１０分かけて滴下により加えた。溶液を２０分間撹拌し、そして濾過し、残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を混合し、そして蒸発して所望の化合物を得て、これを更なる精製なしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、更に少量のヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）と一致するシグナルも含有していた。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、実施例１ｃに記載されている。
実施例２ｂ及び２ｃの調製において使用した、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１１．２ｇ）を、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）中に溶解し、そしてチオアニソール（１７．８ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌したままにしてから、トリフルオロ酢酸を真空中で除去した。残渣をイソヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、そして固体を濾過して取出してから、更にイソヘキサン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、真空中で蒸発して、固体を得て、これをイソヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥して、所望の化合物（７．１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（ｄ，６Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４
（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋，２７７（Ｍ−Ｈ）−。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（２０ｇ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、塩化オキサリル（１２．２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして更に１６時間撹拌し、これに続いて有機物を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（１００ｍＬ）と共沸した。粗製物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして２−アミノチアゾール（１０．５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２４．３ｍＬ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で７０時間撹拌してから、有機物を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍの塩酸水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機物を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、真空中で蒸発して、所望の化合物（２８ｇ）を得て、これを更なる精製なしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（ｄ，６Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｂｒｍ，６Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋，３６７（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、更に少量の酢酸エチルと一致するシグナルも含有していた。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３７ｇ）のＴＨＦ：メタノールの１：１の混合物（３００ｍＬ）中の溶液に、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間還流し、これに続いて有機物を真空中で除去した。水層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして
真空中で濃縮して、所望の化合物（３３．５ｇ）を得て、これを、更なる精製なしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６（ｄ，６Ｈ），４．５９−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８０（見掛ｔ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３３（見掛ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ）。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（２５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、無水の炭酸カリウム（２９７ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機物を混合し、そして更に水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物（３７ｇ）を得て、これを、更なる精製なしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６（ｄ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．０５（見掛ｔ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、粉末の炭酸カリウム（０．２ｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．１ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、そして混合物をエーテルで抽出した。抽出物を混合し、そして水（２回）及び食塩水で連続して洗浄した；溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発して、粗製生成物を淡黄色の油状物（１２．６ｇ）として得た。これをトルエン（４０ｍＬ）で処理し、そして一晩静置させた。不溶性物質（出発したフェノール）を濾過によって除去し、そして濾液を真空中で蒸発した。得られた油状物を酢酸エチル（１０％から１５％へ増加）を含有するヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（２×９０ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ）にかけた。表題化合物を、油状物（２５％収率）として得て、これはｔｌｃによって、同様な方法によって調製した試料と、同一であった。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｄ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ
），４．５−４．６（七重線，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２ｄ及び２ｅにおいて使用した、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（５１ｇ；０．１４ｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そしてアルゴンで置換（３回）した。炭素上の１０％パラジウム（５．１ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を排気し、そして窒素で置換（３回）した。触媒をセライトを通して濾過して除去し、そして濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、そして濾過して、所望の化合物を得た。（３０．５ｇ）。同様な方法で、物質の第２の収穫を得た（４．０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３０（ｄ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６８（七重線，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＭＦ（２滴）を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（４０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１４．６ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そしてＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発した。残った酸塩化物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−メチル−３−アミノピラゾール（１４．２５ｇ、０．１４７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）に滴下のより加えた。周囲温度で２４時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）及び１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び食塩水（
１００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（５１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ，６Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．５０（七重線，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ
３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸の調製は、先に記載した。
実施例２ｆ及び２ｇにおいて使用した、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛フェニルメチルオキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（９．５３ｇ）及びチオアニソール（１３．９ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、そして残った油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｄ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．４−３．６（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１３．２（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛フェニルメチルオキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（１５．８ｇ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（５．２４ｍＬ）を、続いてＤＭＦ（１滴）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、残った油状物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（６．０５ｇ）及びトリエチルアミン（１４．６ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の０−５℃の溶液に加え、そして混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＤＣＭ及び過剰のトリエチルアミンを真空中で除去し、そして残った油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び１Ｍの塩酸（１５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、１Ｍの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを、酢酸エチルを溶出剤とするアルミナのクロマトグラフィー、次いでイソヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカにかけて、所望の化合物（９．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の合成は、先に記載されている。
実施例３： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン（１５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で３時間撹拌した。混合物を室温及び圧力に到達させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水（５×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチル中の０−５％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１１３ｍｇ）を得た。化合物はメタノールから部分的に結晶化した。この物質は、更にイソプロピルアルコール／イソヘキサン又は酢酸エチル／イソヘキサンからも部分的に結晶化した。融点（溶融開始）１３２．７℃。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｄ，３Ｈ），２．３６（五重線，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．５８（六重線，１Ｈ），４．７２（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｔ，
２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、適当なフェノール及びブロモピリジンから、類似の方法で合成した：
Figure 0004651729
Figure 0004651729
必要なブロモピリジンの調製は、先に記載されている。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載されている。
実施例３ｇにおいて使用した、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（３３ｇ、８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１６０ｍＬ）及びチオアニソール（５０．５ｍＬ）の溶液を、周囲温度で４８時間攪拌した。ＴＦＡを真空中で除去し、そして残渣を飽和の重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出（２回）した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭで摩砕し、そしてイソヘキサン中の５％酢酸エチルで洗浄して、所望の化合物（１２．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３１（ｄ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．６７（七重線，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＭＦ（２滴）を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（２９．６ｇ、０．１０３ｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１０．７８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そしてＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを真空中で除去した。残った酸塩化物をＤＣＭ（２２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃のＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の、５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１２．４３ｇ、０．１０８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．３４ｍＬ、０．２１６ｍｏｌ）に滴下により加えた。反応物を温まらせ、そして周囲温度で７２時間攪拌した。ＤＣＭを真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）及び１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中の２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（３３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｄ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），４．５１（七重線，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸の調製は、先に記載されている。
実施例４： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、次いでトリエチルシラン（０．９６ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）
（１２ｍｇ）に加え、そしてアルゴン下で１５分間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−ブロモピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１７５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、滴下により加え、そして反応物を室温で２４時間攪拌した。メタノールを加え、反応物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（３０ｍＬ）、クエン酸（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．０９（五重線，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），４．５２（六重線，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−ブロモピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−ブロモピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−ブロモ−２−クロロピリジン（２０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水中に溶解し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．１２（五重線，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，４Ｈ），４．５２（六重線，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５８０，５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−ブロモ−２−クロロピリジン
Figure 0004651729
アゼチジン塩酸塩（０．３２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、塩化３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニル（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機相を１Ｍの塩酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物（０．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１８（五重線，２Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして混合物を室温で７２時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そして水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５
−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１９２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を酸性化し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出し、混合した有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、酸及びメチルエステルの混合物である褐色の油状物を得た。水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の酸及びエステルの混合物（３２６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水性の残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去し、次いで１Ｍのクエン酸で酸性化した。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出し、そして混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体（０．１７ｇ）を得た。ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を１６０°で、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で２時間加熱した。混合物を室温及び圧力に冷却し、水（７５ｍＬ）上に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルで溶
出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１４２ｍｇ）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，６Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．１−４．４（ｍ，４Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）及び８．９５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例を、類似の方法で、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール及び３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドから製造した。
Figure 0004651729
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾールの調製を、以下に記載する：
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール
Figure 0004651729
２−クロロチアゾール−５−カルボン酸（８１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．５３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと加え、そして次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、これに続いて有機物を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（１００ｍｌ）と共沸した。粗製物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてアゼチジン塩酸塩（５６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌してから、有機物を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解し、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソ−ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶出剤とするシリカのクロマトグラフィーにかけて、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．４（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ）及び７．７５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載されている。
実施例７： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（０．１０６ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３０２ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、０５６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。３．５Ｍの塩酸（０．５ｍＬ）を加え、そして溶液を２０分間攪拌したままにした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水（２０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（２７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｄ，３Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，４Ｈ），４．５７（六重線，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004651729
水酸化リチウム一水和物（０．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を、６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（０．９０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）間に分配し、次いで酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで水層を１Ｎの塩酸（５．２ｍＬ）の添加によってｐＨ７にし、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。酢酸エチル層を混合し、そして蒸発して、必要な生成物（０．８４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０５（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．６１（六重線，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸メチル（０．４５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．２０４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液を、１６０℃でマイクロ波加熱を使用して９０分間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残った油状物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．９７７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０５（ｄ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５９（六重線，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５４１。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そして窒素で置換（３回）した。炭素上の１０％パラジウム（０．２ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を周囲温度で完結まで１６時間撹拌した。反応混合鬱を排気し、そして窒素で置換（３回）した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１．４５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０２（ｄ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（４．０６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（２．４３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（０．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．６６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして周囲温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を真空中で部分的に濃縮し、水（１００ｍＬ）上に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして不透明なゴム状物まで濃縮し、これは部分的に結晶化した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（１．８７ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０２（ｄ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），１０．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（５８６ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら４５℃で２時間、次いで周囲温度で１６時間、そして４５℃で更に４時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空中で除去した。得られた溶液を１Ｍのクエン酸（２当量）で注意深く酸性化し、水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物を、無色のゴム状物（２．５８ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０２（ｄ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（３．３１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に加え、続いてトリフェニルホスフィン（４．５７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＡＤ（３．４３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温に温め、そして１６時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（４００ｍＬ）でクエンチし、そして有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。カラムクロマトグラフィーによる、１：１５から１：５への酢酸エチル：ヘキサンにより溶出する精製により、表題化合物を、無色の油状物（４．００ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，
１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，７Ｈ）。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
Figure 0004651729
塩化ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（５．９０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（７．１０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（３．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物をアルゴン下で７２時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。カラムクロマトグラフィーによる、１：１５から１：１０への酢酸エチル：ヘキサンで溶出する精製により、表題化合物を、無色の油状物（６．００ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．１０（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ）。
データは、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，５３，２３００）中に報告されているものと合致した。
実施例８： ３−｛［３−クロロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
５−クロロ−６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０７ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１３ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液を、室温で２日間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチル中の１％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。３．５Ｍの
塩酸（０．５ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中に取込んだ残った固体の溶液に加え、そして室温で２０分間攪拌させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そしてメタノールを真空中で除去し、そして残った溶液を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル間に分配した。酢酸エチル層を分離し、そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、所望の生成物（３４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（ｄ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６１（六重線，１Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｑ，２Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−クロロ−６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−クロロ−６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 0004651729
５−クロロ−６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２１９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温下で一晩攪拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）間に分配し、そして酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで水層を１Ｎの塩酸（５．２ｍＬ）の添加によってｐＨ７に調節し、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。酢酸エチル層を混合し、そして蒸発して、必要な生成物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０１（ｄ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．５５（六重線，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５６２。
５−クロロ−６−［（３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロニコチン酸エチル（０．５７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８５５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液を、１６０℃で４時間マイクロ波加熱を使用して加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残った油状物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１．１ｇ）を得た。分析データは、メチルエステルを得るための方法のある段階で、エステル転位反応が起こったことを示していた。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０５（ｄ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４７（六重線，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ５７５。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載されている。
実施例９： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（１６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で、１２０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水（１００ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（２３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（五重線，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載されている。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（２．４６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０重量％パラジウムのエタノール（１００ｍＬ）中の溶液を、水素雰囲気下で一晩室温で攪拌させた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そしてケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を蒸発して、所望の化合物（１．７８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（１．８３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（２５０ｍ
Ｌ）と分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（２．４６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
水酸化リチウム一水和物（２．３２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の溶液を、３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（７．４１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で一晩攪拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで水層を１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ７に調節し、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。酢酸エチル層を混合し、そして蒸発して、必要な生成物（６．４０４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．７４（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ ２３１（Ｍ−Ｈ）−。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
ＤＩＡＤ（７．６３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１０．１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の不活性雰囲気下の０℃の溶液に滴下様式で加えた。溶液を室温に到達させ、そして２日間攪拌したままにした。Ｔ
ＨＦを真空中で除去し、そして残った油状物をイソヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物でスラリー化した。９０分間攪拌させた後、混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣は油状物で、イソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（７．４１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ ３３５（Ｍ−Ｈ）−。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載されている。
実施例１０： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながらマイクロ波反応器中で６時間１６０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を乾燥状態まで減圧下で蒸発し、そしてシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、必要な生成物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．５２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製を以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（９００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液及び炭素上の１０％パラジウムを含有するエタノール（５ｍＬ）を、水素の雰囲気下で一晩攪拌した。炭素上のパラジウムを濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で蒸発して、必要な化合物を、白色の固体（６８３ｍｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），１．５４−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−メチルピラゾール（２９１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８０７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に加え、水（１０ｍＬ）、２Ｎのクエン酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてゴム状の残渣まで蒸発した。残渣を酢酸エチル中の５０％エーテル（５０ｍＬ）中に取込み、２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして泡状物（９００ｍｇ）まで蒸発し、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１４．８７ｇ、４７．３６ｍｍｏｌ）を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）及びＴＨＦの概略４５℃の混合物中で４時間激しく攪拌した。大部分のＴＨＦを減圧下で除去し、そして得られた溶液を水及びジエチルエーテル間に分配した。水相を２Ｍの塩酸で酸性化し、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、白色の固体（１１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
ＤＩＡＤ（１６．６ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１４．５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）；Ｒ−（−）−ｓｅｃ−ブタノール（５ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）及び固体に支持されたトリフェニルホスフィン（ｇ当り３ｍｍｏｌ付加の２８ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の冷却（氷浴）され撹拌された混合物に、温度を１０℃より低く維持しながら滴下により加えた。混合物を３時間撹拌させ、次いでジエチルエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。溶媒の除去により、淡い色の油状物を得て、これをシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して精製して；所望の生成物（１４．８７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９９（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．６８−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．５３（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ ３１３（Ｍ−Ｈ）−。
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例１１： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル
］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン塩酸塩（８４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．３１１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、水（１０ｍＬ）、２Ｎのクエン酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でゴム状残渣まで蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、ゴム状物を得て、これをエーテル中の５０％酢酸エチル中に取込み、そして水で２回、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）して、所望の生成物を、泡状物（５８ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｑ，１Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル（２ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、撹拌しながらマイクロ波中で６時間１６０℃で加熱した。分析用ＬＣ−ＭＳは、酸の形成を示したが、エステルは無かった。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に溶解し、２Ｎのクエン酸で酸性化し、そして酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減乾燥状態まで圧下で蒸発して、所望の生成物（１９０ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで、次の工程で使用した。
ｍ／ｚ ４１２（Ｍ+Ｈ）＋
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例１２： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で４時間攪拌した。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解し、そして層を分離した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得て、これを酢酸エチル中の０−５％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、そして次いでＤＣＭ中の０−５％のメタノールの勾配で溶出するシリカのカラムに再びかけて、所望の化合物を白色の泡状物として得て、これは、静置によって結晶化した。この物質をヘキサン中の５０％酢酸エチルで摩砕して、必要な生成物を、白色の個体（９５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２８（五重線，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例１３： ３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（４２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。残渣を酢酸エチル中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（ｄ，６Ｈ），２．４０（五重線，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．６２（多重線，１Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３３（多重線，２Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドから合成した。
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジンの調製を、以下に記載する：
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（１．５０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、次いでＤＭＦ（２滴）を、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（ＷＯ２００５／０２８４５２中に記載されている文献上の方法によって調製）（２．８６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。アゼチジン塩酸塩（１．４４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（４．２９ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加えた。有機物を水（１００ｍＬ）、クエン酸溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得て、これをイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．８６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（五重線，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ２４２，２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に加え、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。残渣をイソヘキサン中の０−１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、無色の油状物を得たが、これは、生成物及び除去された生成物（３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［１−（フルオロメチル）エテニル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド）の混合物であるように見受けられた。この混合物をクロロホルム（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間攪拌した。除去される化合物の完全な分解がＬＣＭＳによって観察され、そして混合物を真空中で濃縮し、次いで水を加えた。混合物を中和し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）中に抽出し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．２９（五重線，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．５５（多重線，２Ｈ），４．６７（多重線，５Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．８０（多重線，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２５（多重線，２Ｈ），７．３２（多重線，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例１５： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、５−［（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に加え、そして室温で７２時間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そして有機物を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１０９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３２（五重線，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．５４−４．７２（ｍ，７Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、５−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0004651729
５−［（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
水（２ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、５−［（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（３２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水性残渣を酢酸エチルで洗浄して、不純物を除去し、次いで１Ｍのクエン酸で酸性化した。酢酸エチルを加え、そして白色の固体を濾過によって除去し、そして真空中で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体（０．２８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｔ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），１３．５０（ｓ，１Ｈ），ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５ａの調製において使用された５−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸は、類似の方法で、５−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチルから調製した。
Figure 0004651729
５−［（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチルの調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（２０８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｏｃｒｏｗａｖｅ’中で１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に溶解し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．３２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５ａにおいて使用した５−［（３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチルは、類似の方法で、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドから調製した。
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例１６： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｏｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に加え、これを水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。残渣をイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（９２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｄ，３Ｈ），２．４１（五重線，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０１（多重線，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．６７（六重線，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及びから５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン製造した。
Figure 0004651729
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そしてアルゴンで置換（３回）した。炭素上の１０％パラジウム（０．０１ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を室温で完結まで２０時間攪拌した。反応混合物を排気し、そして窒素で置換（３回）した。触媒をセライトを通して濾過して除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｄ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５１（六重線，１Ｈ），５．９６−６．３６（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に加え、そして室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｄ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．４８（六重線，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
水（２ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層をクエン酸でｐＨ３に調節し、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）中に抽出した。有機物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（ｄ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．７５（六重線，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．２３９ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を、３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（０．７３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の４５℃の脱ガスした混合物に撹拌しながら滴下により加えた。反応物を４５℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−３０％の勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｄ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．６３（六重線，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ
３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
臭化ベンジル（１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１．５５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の混合物に加え、そして反応物を室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、赤色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
ヨウ化トリメチルシリル（１１５ｍＬ、０．７９ｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（３８．０１ｇ、０．１５８ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中の溶液に加え、そして２４時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加え、そして反応物を１０分間撹拌した。１０重量／容量％のチオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液（１００ｍＬ）を混合物に加え、そして２０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒を真空中で除去し、そして生成物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）中に抽出した。混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製物質を酢酸エチルから結晶させて、表題化合物（１６．８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｄ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３５（六重線，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５０．０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：エタノールの混合物（６００ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そして窒素で置換（３回）した。炭素上の１０％パラジウム（５．０ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を、周囲温度で完結まで２０時間撹拌した。反応混合物を排気し、そして窒素で置換（３回）した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（３６．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｄ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ）。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例１７： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に加え、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。残渣をイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｄ，３Ｈ），２．２８（五重線，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９０（多重線，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．５４（六重線，１Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２２（多重線，２Ｈ），７．３０（多重線，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例１８： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、５−［（３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（０．２７ｇ、−．５８ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の
混合物に加え、そして室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そして有機物を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。残渣を酢酸エチル中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｄ，３Ｈ），２．３０（五重線，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．５３（六重線，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−［（３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、‘Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ’中で１６０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ３に調節し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物（０．１９ｇ）を得て、これは、酸及びメチルエステルの混合物であるように見受けられた。水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の酸及びエステルの混合物（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で７２時間攪拌した。有機物を真空中で除去し、そして残渣を１Ｍのクエン酸でｐＨ３に調節し、酢酸エチル中に２回抽出し、そして有機物を混合し、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、黄色の固体（０．１７ｇ）として得た。
ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例１９： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジ
ン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）
Figure 0004651729
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの混合物（１：１）（１２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）並びに炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で５時間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチル中の０−５％メタノールの勾配で溶出するアルミナのクロマトグラフィーにかけて、必要な生成物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７９（五重線，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
このジアステレオ異性体の混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）Ｎｏ．ＥＧ１４カラムのキラル分離用ＨＰＬＣによって、イソヘキサン／酢酸エチル／酢酸／トリエチルアミン（４０／６０／０．２／０．１）の混合物で溶出して分離して、溶出した第１の異性体（４３ｍｇ）、実施例１９ａ、及び溶出した第２の異性体（４０ｍｇ）、実施例１９ｂを得た。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）の調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド及び３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１：１）の混合物（１．２６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）並びに炭素上の１０重量％パラジウム（０．１３ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、室温の水素の雰囲気下で１６時間攪拌させた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そしてそれを通してメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１．０３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０９（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３４（五重線，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド及び３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１：１）
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸及び３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１：１）の混合物（２．５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）並びにＤＩＰＥＡ（２．７６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、室温で、そして周囲圧力下で１６時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（１．２６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１０（五重線，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸及び３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（１：１）
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル及び３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１：１）の混合物（２．５２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．８０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで水層を１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ７に調節し、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。酢酸エチル層を混合し、そして蒸発して、必要な生成物（２．５０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），３．８０（五重線，１Ｈ），４．１４（五重線，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ）。
３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル及び３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１：１）
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．００ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルオキシラン（３．０４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．０２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波反応器中で１５０℃で３時間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残った油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留油状物まで蒸発した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望
の化合物（２．５２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１７（ｄ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ ３３０（Ｍ−Ｈ）−。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例２０： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、必要な生成物を、白色の泡状物（１７６ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｑ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
炭素上の１０％パラジウム（１．９ｇ、５０％湿潤）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中の、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１９．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）にアルゴン下で加えた。反応混合物を脱ガスし、水素バルーン下に置き、そして１６時間攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸発して、褐色の油状物を得た。残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０−６５％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を、透明な油状物として得て、これは、静置により結晶化した（１１．３５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｄ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋ ３１８（Ｍ−Ｈ）−。
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＨＡＴＵ（２３．５ｇ、６１．８３ｍｍｏｌ）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（１６．２８ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ）に加え、続いてＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、そして０℃に冷却した。１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．８６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ）を加え、そして反応物を０℃のアルゴン下で３時間撹拌した。溶媒の体積を減少し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、クエン酸（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）及び飽和食塩水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、淡黄色の油状物（１９．１ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），４．４９（六重線，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の調製は、先に記載した。
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製は、文献［Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．），１１，１９７５，２１２］中に記載されている。
実施例２１： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド（０．１２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で４時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解し、そして層を分離した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得て、これをヘキサン中の７０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望に物質を、透明な泡状物（７６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），２．２９（五重線，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例２２： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、５−［（３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（０．４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏ
ｌ）に加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２７８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、有機溶液を水（１０ｍＬ）、２Ｎのクエン酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でゴム状物まで蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の７０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を、白色の泡状物（９８ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７８ ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド（１２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に溶解し、２Ｎのクエン酸で酸性化し、そして酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発して、所望の物質を、黄色の固体（１６４ｍｇ）として得て、これを更なる精製なしで次の工程で使用した。ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例２３： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
Figure 0004651729
メタノール（２ｍＬ）中の、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド（１４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３．５Ｍの塩酸（０．２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）と共に１時間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の７５−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、必要な生成物を、白色の泡状物（９９ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｑ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間加熱した。反応混合物を
濾過し、そして濾液を減圧下で乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、必要な生成物を、白色の泡状物（１４２ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．９７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を、排気し、そしてアルゴンで置換（×３）した。炭素上のパラジウム（１０重量／重量％、４００ｍｇ）を加え、そして反応混合物を排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を周囲温度の水素下で１６時間攪拌したままにした。炭素上のパラジウムを濾過して除去し、そして真空中で濃縮して、生成物を、無色の油状物（１．５８ｇ、９７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，４３２（Ｍ−Ｈ）−。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）を、３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．１３ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去した。溶媒を蒸発し、そして残渣を５重量／容量％のクエン酸（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ
）並びにジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解し、そして有機層を更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。カラムクロマトグラフィーによる、１：４から１：３への酢酸エチル：ヘキサンで溶出する精製により、表題化合物を、無色の油状物（２．４０ｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，５２２（Ｍ−Ｈ）−。
１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 0004651729
２−クロロアクリロニトリル（３．４１ｍＬ、４２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４．７１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を４５℃で４時間温めてから、室温に冷却して戻した。次いで水層を酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、活性炭で処理し、濾過し、そして蒸発した。残渣をクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の６７−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物（３．０８ｇ、５８％）を、真性生成物と位置異性体生成物の６：１の混合物として、油状物として得た。この物質を更なる精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２５（七重線，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸の調製は、先に記載した。
実施例２４： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１
，１−ジメチルエチル（１５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を乾燥状態まで減圧下で蒸発し、そしてシリカのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、生成物を得て、これを更にシリカのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の０−８％メタノールで溶出して精製して、必要な生成物を、白色の泡状物（２１ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｄ，３Ｈ），２．３０（五重線，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製を、以下に記載する：
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）及びエタノール（１４０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そして窒素で置換（×３）した。炭素上の１０％パラジウム（２．３ｇ、１０重量／重量％）を加え、そして反応混合物を排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を室温の水素バルーン下で１６時間攪拌したままにした。炭素上のパラジウムを珪藻土を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、白色の泡状物（１８ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ水のピークによって不明瞭），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（２８．５ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（２０．７ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を１６時間室温で攪拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣は、静置により結晶化した。結晶をイソヘキサンで洗浄して、所望の物質を、黄色の結晶（２３．４ｇ；７３％）として得た。ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４２８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に０℃で溶解し、そして水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて更に３０分間攪拌した。次いで温めた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をシリンジによって５分かけてゆっくりと加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして更に２時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取込んだ。有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。カラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサンから未希釈の酢酸エチルで溶出）による精製により、表題化合物（１１７ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．６２（ｓ，９Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）。
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルは、更に１Ｈ−ピラゾール−３−アミンのＴＨＦ中の溶液（概略１５．６ｍＬ中の１ｇ）を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．０５当量）と反応させ、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＴＨＦ中の溶液（１．９ｍＬ中の概略１ｇの二炭酸塩）を加え、そして室温で撹拌することによって製造される。得られた物質を酢酸エチル及びイソヘキサンの混合物から結晶化させた。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の調製は、先に記載した。
実施例２５： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジ
ン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをＤＣＭ中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、黄色の泡状物（５２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０１（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（４５３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（１８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンでブランケットし、そして活性炭上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を１４０℃で１０分間、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で加熱した。触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物を、白色の固体（３３９ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２
２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ），９．２７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（５０７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の懸濁液を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチルを加えた。有機物を水（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の泡状物を得て、これをイソ−ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、白色の泡状物（４５２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（５Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル
Figure 0004651729
塩化４−トルエンスルホニル（１．６５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、Ｒ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）及び１Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ
），７．８１（ｄ，２Ｈ）。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ビス［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（２２９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンでブランケットし、そして活性炭上の１０％パラジウム（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を１４０℃で５時間Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で加熱した。触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去し、残渣をイソ−ヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、白色の固体（３７８ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），９．７４（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ビス［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
塩化オキサリル（７．７１ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を、３，５−ジベンジルオキシ安息香酸（２０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５Ｌ）中のアルゴン下の懸濁液に滴下により加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、その時間後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に取込み、そして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５．８１ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を１６時間室温で撹拌し、その時間後、沈殿物が形成した。固体を濾過によって単離し、そしてエタノールから再結晶して、表題化合物を、白色の固体（１４．８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８４（３Ｈ，ｓ），５．１７（４Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｔ），７．３３−７．４６（１２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で１６０℃で６時間撹拌した。固体を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをＤＣＭ中の０−１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、無色の固体（５８ｍｇ）として得た。この化合物を蒸気拡散技術を使用して酢酸エチル及びイソヘキサンから結晶させた。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１１−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．７１（２Ｈ，ｔ），４．９７（１Ｈ，ｔ），６．７３（１Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例２７： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）
−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で１６０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをＤＣＭ中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（３６ｍｇ、３１％）を、白色の泡状物として得た。この化合物を蒸気拡散技術を使用して酢酸エチル及びヘキサンから結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），４．６９（２Ｈ，ｔ），４．９５−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの調製は、先に記載した。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンの調製を、以下に記載する：
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（１．５５ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（２滴）を、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２．３１ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、その時間後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に取込み、そしてアゼチジン（１．０８ｍＬ、１６．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．４６ｍＬ、３２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加えた。有機物を水（１００ｍＬ）、クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。残渣をイソ−ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、黄色の固体（２．３８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３５−２．４２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ），４．６７（２Ｈ，ｔ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−クロロピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の溶液に、塩化リチウム（２９５ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１６０℃で５分間Ｓｍｉｔｈ ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で加熱し、その時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、そして水層化したものを酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。混合した有機物を廃棄し、そして水層を１Ｎの塩酸でｐＨ４に調節した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、そして混合した有機物を水（２×２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発性物質を除去して、表題化合物を、無色の固体（６８ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．２１−９．２１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ １５７（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例２８： ３−｛［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−１，３−チアゾール（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を１５０℃でＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ装置中で８時間加熱した。混合物を室温及び圧力に冷却し、水（７５ｍＬ）上に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質（９５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）及び８．８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−１，３−チアゾール及び３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドから調製した。
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−１，３−チアゾールの調製を、以下に記載する：
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−１，３−チアゾール
Figure 0004651729
２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（７５２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．３８ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして次いでＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を４時間撹拌し、これに続いて有機物を真空中で除去し、そして残渣をトルエン（１０ｍＬ）と共沸した。粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてアゼチジン塩酸塩（４０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌してから、有機物を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソ−ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ）及び８．０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、室温で週末にかけて攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをＣ１８逆相の分離用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにかけて、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）で溶出して、必要な生成物を、１５％の同時溶出される不純物と共に得た（５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，０．４５Ｈ），１．６９（五重線，２Ｈ），１．７６（ｍ，０．３Ｈ），２．３４（五重線，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．４９（六重線，１Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），４．７７（ｍ，０．１５Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，０．１５Ｈ）；ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
分光学的データは、１５％の次の不純物３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドと一致した。
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸の調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0004651729
水（１ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）間に分配し、酢酸エチル層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで水層を１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ７に調節し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。酢酸エチル抽出物を混合し、そして蒸発して、必要な生成物（１２ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ４２８．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（３−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］
ピラジン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004651729
５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１７５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で３３０分間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをＣ１８逆相の分離用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにかけ、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）で溶出して、必要な生成物（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ），１．７８（五重線，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），４．６６（五重線，１Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．１１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、次いでアセトニトリルを真空中で除去した。残った水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の８５％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の泡状物（４０５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０重量／重量％パラジウム（４５０ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を水素の雰囲気下で６時間攪拌した。雰囲気をアルゴンで置換し、そして混合物を濾過し、そして蒸発して、表題化合物を、白色の固体（３．６ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（４．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８．５３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、１Ｎのクエン酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（４．５７ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フ
ェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（６．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ：メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水中の１Ｎの水酸化リチウム溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、次いで更に１００ｍＬの水を間隔をおいて分割して加え、その間２時間得られた混合物を攪拌した。有機溶媒を蒸発によって除去し、そして濁った溶液を濾過した。濾液のｐＨを２Ｍの塩酸の添加によって３に調節した。これを酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の油状物として得て、これは固化した（６．３６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ ３２９（Ｍ−Ｈ）−。
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシ−ブタン−２−オール（３．７６ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌された溶液を、氷浴中で冷却し、そしてトルエン中の４０％ＤＥＡＤの溶液（１５．８ｍＬ、３６．２５ｍｍｏｌ）を滴下により３０分かけて加えた。反応混合物を１０℃までゆっくりと温まらせ、そして１６時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発し、そして残渣をイソヘキサン中の３０％酢酸エチル中に溶解し、そして氷中で冷却した。得られた沈澱物を濾過によって除去し、そしてイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（６．８５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−１−メトキシ−ブタン−２−オールの調製は、文献［Ｃｏｋｅ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｈｕｅ，Ｒ．Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８，（１９７３），２２１０−２２１１］中に記載されていた。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例３０： ３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン（１１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に加え、そして有機物を水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。残渣を酢酸エチル中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（６７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３４（ｄ，３Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミドの調製は、先に記載した。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジンの調製を、以下に記載する：
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（１．５０ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（２滴）を、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（２．８６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。アゼチジン塩酸塩（１．４４ｇ、１
５．３９ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（４．２９ｍＬ、３０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を残渣に加えた。有機物を水（１００ｍＬ）、クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体をイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、黄色の固体（０．８６ｇ）として得た。
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸の調製は、文献（国際特許出願ＷＯ２００５／０２８４５２）中に記載されている。
実施例３１： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１５９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中に溶解／懸濁した。反応混合物を４時間１２０℃でマイクロ波反応器中で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、必要な生成物を、白色の泡状物（２８２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンから製造した。
Figure 0004651729
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．８７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そして木炭上の１０％パラジウム触媒（１０２ｍｇ）を、アルゴン下で加えた。反応物を水素の雰囲気下で８６時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして真空中で濃縮して、明るい褐色の固体（１．３１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９５ｇ、
２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（３．４９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物が残った。残渣をイソヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を、透明なゴム状物（１．８７ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．５９（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（９．２５ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（３．４９ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中の溶液を加えた。二相性の溶液を室温で１６時間撹拌し（ＬＣＭＳは、反応の８０％完結を示した）、メタノール（１５ｍＬ）を加え、そして混合物を更に４時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、次いで水（４０ｍＬ）を加え、そしてｐＨを塩酸で７に調節した。固体を収集し、そして冷水で徹底的に洗浄した（８．８５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５３（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（シクロペンチルオキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、１−シクロペンタノール（６．１３５ｍＬ、５８．０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５．２４ｇ、５８．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のＴＨＦ（
１６６ｍＬ）中で撹拌し、そして氷浴中で５℃に冷却した。ＤＥＡＤ（２５．３ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を、内部温度を５−１０℃の範囲に維持しながら滴下により混合物に加えた。攪拌を１６時間継続した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）及びイソヘキサン（６０ｍＬ）中に再溶解し、得られた沈澱物を除去し、そして溶液を真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をイソヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、無色の油状物を得て、これは真空下で白色の固体に結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９８（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例３２： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（シクロペンチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１９３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３．５ｍＬ）中に溶解／懸濁した。反応混合物を４０分間２００℃でマイクロ波反応器中で加熱し、次いで冷却させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を、僅かに黄色の泡状物（１７６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、５−［（３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸及び５−［（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（１：１）（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に加え、そして室温で７２時間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題のジアステレオ異性体の混合物を、無色の油状物として得た。混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）ＥＧ０１４カラムのキラル分離用ＨＰＬＣによって、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル中の３０％エタノールで溶出して分離した。溶出した第１のジアステレオ異性体、実施例３３ａを、白色の泡状物（１８ｍｇ）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
溶出した第２のジアステレオ異性体、実施例３３ｂを、白色の泡状物（１９ｍｇ）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−［（３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸及び５−［（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（１：１）の調製を、以下に記載する：
５−［（３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸及び
５−［（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸（１：１）
Figure 0004651729
水（３ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、５−［（３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル及び５−［（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（１：１）（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を室温で７２時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水性残渣をクエン酸でｐＨ３に調節し、次いで酢酸エチル中に抽出し、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、白色の固体（０．１６ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１６（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），１３．５３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４２６（Ｍ−Ｈ）−。
５−［（３−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル及び
５−［（３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（１：１）
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１９５ｍｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１３０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水を加えた。混合物を酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、そして混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の泡状物（２６５ｍｇ）を得て、これを更なる精製なしで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０（五重線，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（五重線，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１：１）の調製は、先に記載した。
実施例３４： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして攪拌した混合物を１２０℃でマイクロ波反応器中で１時間加熱した。混合物を室温及び周囲圧力に冷却し、アセトニトリルを真空中で蒸発し、残渣を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発して、これを酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（１８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１−４．４（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）及び９．４５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド又は３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのいずれか及び適当なハロゲン化された複素環から合成した。
Figure 0004651729
Figure 0004651729
＊＊この化合物は、ジエチルエーテルから部分的に結晶化した。融点：溶融開始８０．７
℃。
＊＊＊実施例３４ｂ、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、更に以下の方法で調製した。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２５．４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１７．４ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５４ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残渣を酢酸エチル（１５容積）及び水（１０容積）間に分配した。層を分離し、水層を更に酢酸エチル（２×１０容積）中に抽出し、そして混合した有機物を水（２×５容積）、食塩水（５容積）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、泡状物（３３．７ｇ）として得た。純粋な物質を熱ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０容積）中に溶解し、純正な結晶試料（種結晶を、物質を最小量の熱ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、次いでイソヘキサンを加え、そしてフラスコを引掻いて、結晶化を促進した小規模な結晶化から単離した）の種結晶を加え、一晩攪拌した。混合物を冷却し、そして結晶性物質（溶融開始１１０．３℃）を濾過によって収集（２９．１ｇ）した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（ｄ，３Ｈ），２．３０（五重線，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．７９（ｔｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
この結晶の形態は、概略３０ｍｇの物質を磁気撹拌片を持つバイアル中に入れ、そして概略１ｍＬの水を加えることによって、異なった結晶形態に転換することができた。数（３）滴のメタノールをこれに加え、そしてバイアルを蓋で密閉した。次いでスラリーを磁気プレート上で室温（２５℃）で攪拌したままにした。３日後、試料をプレートから取出し、蓋を取り、そしてスラリーを周囲条件下で乾燥するままにした。新しい結晶の形態（溶融開始１１０．２℃）は、ＸＲＰＤによって異なるものであることが示された。
表題化合物は、更に水中の化合物のスラリーを撹拌することによって結晶化することもできる。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
木炭上の１０％パラジウム（７００ｍｇ）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（
メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（７．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温の水素雰囲気下で４時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そしてエタノールを真空中で蒸発した。残渣を酢酸エチルから結晶させて、所望の化合物（４．２２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｄ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．３（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），
６．９５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）及び９．５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
この反応は、更にメタノールを溶媒として使用して、そして５バールの水素の圧力を使用して行うこともできる。
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（６．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を真空中で残渣まで蒸発し、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取込み、そして２−アミノ−５−メチルピラジン（２．２９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５℃−１０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発した。残渣を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（７．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）及び９．５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ
４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−メチルピラジンの調製は、文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，９２８７］中に記載されている。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
ハロゲン化された複素環、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジ
ン、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン及び４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−１，３−チアゾールの調製は、先に記載した。
実施例３４ｅ−ｆにおいて使用した５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾールの調製を、以下に記載する：
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール
Figure 0004651729
塩化オキサリル（０．４７ｍＬ；５．４１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ；４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、残渣をトルエン（２×５ｍＬ）と共沸し、そしてアゼチジン塩酸塩（５０３ｍｇ；５．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３ｍＬ；１６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、そして残渣を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、固体を得て、これを酢酸エチル／イソヘキサンから結晶させて、所望の化合物（４９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）及び４．１（ｔ，４Ｈ）。
実施例３５： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（１７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を１２０℃でマイクロ波反応器中で１時間加熱した。混合物を室温及び周囲圧力に冷却し、アセトニトリルを真空中で蒸発し、残渣を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（１６７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．１
−４．３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）及び９．４５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド及び適当なハロゲン化された複素環から調製した：
Figure 0004651729
＊化合物は、酢酸エチル及びイソヘキサンから結晶化した；融点：溶融開始１４０．４℃。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
木炭上の１０％パラジウム（５５０ｍｇ）を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（５．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で水素雰囲気下で２４時間攪拌した。触媒を濾過によ
って除去し、そして濾液を真空中で残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルから結晶させて、所望の化合物（３．４２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，６Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）及び９．５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（５．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を周囲の室温で４時間攪拌した。混合物を真空中で残渣まで蒸発し、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取込み、そして２−アミノ−５−メチルピラジン（２．２９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５℃−１０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で残渣まで蒸発し、これを水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、そして酢酸エチル／イソヘキサンから結晶させて、所望の化合物（５．５２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，６Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）及び９．５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸及び２−アミノ−５−メチルピラジンの調製は、先に記載した。
ハロゲン化された複素環、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾールの調製は、先に記載した。
実施例３６： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された溶液を、１６０℃でマイクロ波反応器中で４時間加熱した。混合物を室温及び周囲圧力に冷却し、水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を得て、これをエーテルから結晶させた（４５ｍｇ、溶融開始１１３．８℃）。化合物を、更に酢酸エチルから結晶させることもでき、別の結晶形態（溶融開始１３２．７℃）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）及び９．４５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例３７： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）並びにブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を１６０℃でマイクロ波反応器中で４時間加熱した。混合物を室温及び周囲圧力に冷却
し、水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（エーテルから結晶化）（７２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），８．０（ｂｒ，２Ｈ），８．３（ｂｒ，２Ｈ）及び９．４５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。融点（溶融開始）１２５．７℃。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン及び３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例３８： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃で４時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（１４２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
実施例３９： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（１６８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）及び２−アミノチアゾール（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｄ，３Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸又は３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸のいずれか及び適当なアミノ複素環から製造した。
Figure 0004651729
Figure 0004651729
Figure 0004651729
＊反応を、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをアミノ複素環として使用して行い、得られた生成物をアセトニトリル（４ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波反応器中で１５０℃で１２分間加熱した。混合物を冷却させ、次いで真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
＋この化合物は、酢酸エチル及びイソヘキサンから蒸気拡散技術を使用して結晶させた。＋＋この化合物を、アセトニトリルから結晶させ、融点（溶融開始）１０８．５℃であった。
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の調製を、以下に記載する：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息
香酸メチル（２４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（２７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１６時間攪拌した。溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そして１Ｎの塩酸で酸性化してから、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳデータのみによって証明されるように）を褐色がかった油状物（５５０ｍｇ）として得た。粗製の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（４３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、次いで１Ｎの水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を加え、続いて透明な溶液が得られるまで、水を滴下により加えた。混合物を４時間室温で撹拌し、そして有機物を蒸発によって除去した。水溶液を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、そして水層を２Ｎの塩酸で酸性化した。酸性化した層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、淡色の油状物（３７５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｄ，３Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸及び３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸は、類似の方法で、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル又は３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルのいずれか、及び適当なハロゲン化された複素環から製造した。
Figure 0004651729
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸の調製を、以下に記載する：
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（０．８４ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１．１６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（７４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして水層を濾過し、次いで２Ｎの塩酸で酸性化した。酸性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を水（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルで摩砕して、所望の化合物を、白色の個体（１．０６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（ｄ，６Ｈ），２．２８（五重線，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），４．５９（ｔ， ２Ｈ），４．６９（五重線，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸を、類似
の方法で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン及び３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチルから調製した。
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル及び適当なハロゲン化された複素環の調製は、先に記載した。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド、実施例３９ｋは、更に以下の方法で、３−［（｛３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルからも調製された。
３−［（｛３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（５６．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解し、そして３Ｌの固定容器に入れた。炭酸カリウム−３２５メッシュ−（６４．５ｇ、０．４７ｍｏｌ）を、続いて２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（３３．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトニトリルの原料洗液と共に加えた。混合物を急速に撹拌し、そして６０℃に窒素下で温めた。更なるアセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え、続いて１，５時間後、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加えて、残った固体の物質を溶解した。反応物を一晩撹拌し、次いで室温まで冷却させ、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去し、そして残った溶液を水（１５００ｍＬ）中に撹拌しながら注いだ。沈澱した固体を濾過し、ＤＣＭ（５６０ｍＬ）中に溶解し、１：１の食塩水／炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。有機溶液を濾過し、そしてＴＦＡ（５０ｍＬ）。溶液を室温で３時間撹拌した。更なるＴＦＡ（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を３０℃で更に３時間、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。オレンジ色の油状残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、淡黄色のワックス状の固体（６４ｇ）が残った。この固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で４５℃で２時間摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、白色の固体（５２ｇ）が残った。粗製の固体をＤＣＭ中のメタノール溶液中の７Ｎのアンモニアの混合物で溶出（メタノールの０．５−６．５％勾配）するシリカのカラムにかけて、純粋な所望の物質［純粋１］（２３．６ｇ、ＨＰＬＣにより９９．１％純度）を、そして混合した画分及び前の母液から回収したより低い純度の物質（３４．５ｇ、ＨＰＬＣにより８２．８％純度）を得た。不純な物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして白色の固体を結晶させた。固体を濾過によって除去し、そしてＤＣＭで洗浄して、純粋な所望の物質［純粋２］（６．５ｇ、ＨＰＬＣにより９８．３％純度）を得
た。濾液をＤＣＭ中のメタノール溶液中の７Ｎのアンモニアで溶出（メタノールの０−５％勾配）するシリカのカラムにかけて、所望の物質［純粋３］（１８．３ｇ、ＨＰＬＣによって９８．７％純度）を得た。純粋１，２及び３を混合し（４８．４ｇ）、そして３Ｌの固定容器に入れた。酢酸エチル（５００ｍＬ、１０容積）を加え、そして混合物を撹拌しながら環流まで加熱し、更なる酢酸エチル（４００ｍＬ、８容積）を加え、そして残った固体の物質を熱濾過によって除去した。濾液を６０℃に冷却し、そしてイソヘキサン（２５０ｍＬ）を滴下により加えた。スラリーを２０℃に概略１時間かけて冷却し、そして次いで室温で一晩攪拌した。スラリーを濾過し、そして固体をイソヘキサン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで４０℃の真空オーブン中で乾燥して、白色の固体（３４．５ｇ）が残った。この固体を更に６０℃の真空オーブンで一晩乾燥して、所望の化合物が、白色の粉末（３３．１ｇ）として残った。これは、融点（溶融開始）１１３．８℃で、先に記載したものとは異なった結晶形態である。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンの調製は、先に記載した。
３−［（｛３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製を、以下に記載する。
３−［（｛３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
３−［（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（７６．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、エタノール（７５０ｍＬ、１０容積）中に溶解し、そして木炭上の１０％パラジウム（水で湿潤）（７．５ｇ）を加えた。混合物を１８時間２５℃及び５バールの圧力で水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去し、そしてケーキをメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を真空下で濃縮して、ベージュ色の泡状の固体が残り、これをイソヘキサン中の１０−７０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を白色の泡状の固体（５６．４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｄ，６Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３６０（Ｍ−Ｈ）−。
３−［（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
塩化オキサリル（７６ｍＬ、０．８７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の溶液を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中のスラリーに滴下により加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発し、そして残渣をトルエン（２００ｍＬ）と共沸した。油状の残渣を乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（３８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３２５ｍＬ）中の窒素下の溶液に５分かけて加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をトルエンと共沸した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）間に分配し、そして有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。有機溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと２回共沸して、オレンジ色の樹脂状物質（８８．８ｇ）が残った。樹脂状物質をイソヘキサン中の２５−５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を、淡黄色の泡状物（７６．４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（ｄ，６Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４５０（Ｍ−Ｈ）−。
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸及び３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。
実施例４０： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド（０．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（１．２４ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（０．６８ｍｍｏｌ）で処理してから、１２０℃でマイクロ波反応器中で４．５時間加熱した。混合物
を真空中で蒸発してから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）間に分配した。有機物を真空中で蒸発し、次いで酢酸エチル中の０−１０％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（１６０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｄ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１４，５１６（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（２．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中のアルゴン下の溶液を、炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ、０．１ｍＬの水及び１ｍＬのエタノールで湿潤化）で処理した。フラスコを排気し、そして水素で満たし、この方法を４回繰返した。混合物を室温で一晩水素の雰囲気下で攪拌したままにし、次いで反応物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そしてケーキをエタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を真空中で蒸発して、所望の化合物を、白色の泡状物（５９７ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（４．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．８５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）上に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で蒸発してから、イソヘキサン中の２０−８０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、黄色の油状物（１．０５ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の調製は、先に記載した。
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、文献［Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２），１９，１２６７］の経路によって調製した。
実施例４１： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシベンズアミド（０．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（１．２３ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（０．６８ｍｍｏｌ）で処理してから、１２０℃でマイクロ波反応器中で４時間加熱した。混合物を濾過し、そして真空中で蒸発してから、酢酸エチル中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（１７５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２７（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，
１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシベンズアミドの調製を、以下に記載する：
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を、炭素上の１０％パラジウム（７８ｍｇ、１ｍＬのエタノールで湿潤化）で処理した。フラスコを排気し、そして水素で満たし、そしてこの方法を更に４回繰返した。混合物を室温で一晩水素の雰囲気下で撹拌したままにし、次いで混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そしてケーキをエタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物を真空中で蒸発して、所望の化合物を、白色の泡状物（６１３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．９３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．８５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩攪拌し
た。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発してから、イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、無色のガラス状物質（７８４ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸及び１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製は、先に記載した。
実施例４２： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６−クロロピリダジン（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒのマイクロ波中で１３０℃で１時間攪拌した。固体を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相分離用ＨＰＬＣによって、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリルで溶出し、続いてＳｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジを通し、メタノールで溶出して通過させて精製して、所望の生成物を、無色の固体（９７ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３４（３Ｈ，ｄ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ），４．５８−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６−クロロピリダジンの調製を、以下に記載する：
３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６−クロロピリダジン
Figure 0004651729
オキシ塩化リン（５０ｍＬ）を、６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸（９．８２ｇ、７０．０５ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた溶液を還流まで加熱した。４５分後、溶液を冷却させ、そして過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を黒色の残渣に加え、そして得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（９．７７ｍＬ、７０．０５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（４．０ｇ、７０．０５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして水（５００ｍＬ）を加え、次いで残渣を水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ８に調節した。水層を５回酢酸エチルで抽出し、混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を除去して、粗製生成物を、暗色の油状物として得た。試料を分離用ＨＰＬＣによって、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリルで溶出して精製し、そして表題化合物を、無色の固体（１３５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−メチルチアゾール（１１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁した。次いでＤＩＰＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして抽出物を混合し、水（１５ｍＬ）、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の６０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋
Ｈ）＋，４８０（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物を、類似の方法で、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸及び適当なアミノ複素環から調製した。
Figure 0004651729
Figure 0004651729
＊反応は、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをアミノ複素環として使用して行われ、得られた生成物は、アセトニトリル中に溶解され、そしてマイクロ波反応器中で１５０℃で５−１０分間加熱された。混合物を冷却させられ、次いで真空中で濃縮されて、所望の生成物が得られた。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の調製を、以下に記載する：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（７．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（７．０ｍＬ）を、続いて水（５０ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機物を真空中で除去し、水溶液を濾過し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥状態まで蒸発して、所望の物質を、白色の泡状物（２．３３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），４．９７−５．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３８４（Ｍ−Ｈ）−。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（２．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を、無色の油状物（２．８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３８４（Ｍ−Ｈ）−。
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（２５．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加え、そして混合物を水素の雰囲気下に置き、そして室温で反応が完結するまで攪拌したままにした。触媒を珪藻土を通す濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得て、これは静置により結晶した。固体を濾過して取出し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を、白色の固体（１３．７５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，ｓ），３．９−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），５．６（１），６．６（１Ｈ，ｔ），７．１（１Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１８．８ｇ、７２．７５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１８．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０．０８ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（２５０ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチルを加えた。有機物を水（４０ｍＬ）、０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ中の０−５％メタノールの勾配で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、無色の油状物（２０．１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．０８−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．９２−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル及び４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルの調製は、先に記載した。
実施例４４： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．７０ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２時間攪拌した。２−アミノ−４−メチルチアゾール（１１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、そして２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の
化合物（７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋，５１３（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物を、類似の方法で、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸及び適当なアミノ複素環から調製した。
Figure 0004651729
＊反応は、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをアミノ複素環として使用して行われ、得られた生成物は、アセトニトリル中に溶解され、そしてマイクロ波反応器中で１５０℃で５−１０分間加熱された。混合物は冷却させられ、次いで真空中で濃縮されて、所望の生成物が得られた。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の調製を、以下に記載する：
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（３．７５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（８．６８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を、続いて水（４０ｍＬ）及びメタノール（１滴）を加え、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。有機物を真空中で除去し、水溶液を濾過し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥状態まで蒸発して、所望の物質を、白色の泡状物（３．５３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．９７−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，４１７（Ｍ−Ｈ）−。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０−５０％酢酸エチルで溶出して精製して
、所望の化合物を、無色の油状物（３．７５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），３．８５−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
実施例４５： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１３３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして室温で３０分間攪拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（１９６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１４８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶出して精製して、所望の生成物を、無色の油状物（１５０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．７１（２Ｈ，ｔ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ），９．５２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，４７４（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物を、類似の方法で、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸又は３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸及び適当なアミノ複素環から調製した。
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の調製は、先に記載した。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の調製を、以下に記載する：
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（８７５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５９ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（０．６９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、一緒にＤＭＡ（１６ｍＬ）中に加え、そしてマイクロ波反応器中で１６０℃で９時間加熱した。混合物を水（２５ｍＬ）中に取込み、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）で酸性化し、そして酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、褐色の固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、所望の化合物を、ベージュ色の固体（８２０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋，３８３（Ｍ−Ｈ）−。
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例４６： ３−｛［３−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（２３４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてアセトニトリルを真空中で蒸発した。残渣を水（２５ｍＬ）及び酢
酸エチル（５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（２９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，６Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．４−３．７（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）及び９．４５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ
４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、２，３−ジクロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド又は３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドのいずれかから調製した。
Figure 0004651729
２，３−ジクロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジンの調製を、以下に記載する：
２，３−ジクロロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（３．２ｍＬ；３６．０ｍｍｏｌ）を、５，６ジクロロニコチン酸（５．７６ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素（７．５ｍＬ；３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸し、次いでピロリジン（３．０ｍＬ；３６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ；７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、残渣を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物
を得て、これを更に、酢酸エチル及びイソヘキサンからの結晶化によって精製した（６．８８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．９（ｍ，４Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）及び８．４（ｓ， １Ｈ）；ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例４７： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド（２０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１５９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中に溶解／懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で４時間１２０℃で加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物をシリカのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶出して精製して、必要な生成物を、白色の泡状物（３９ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド又は３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミドのいずれか及び適当なハロゲン化された複素環から製造した。
Figure 0004651729
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド（１．８５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そして木炭上の１０％パラジウム（９７ｍｇ）触媒をアルゴン下で加えた。反応物を水素の雰囲気下で１６時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を、明るい褐色の固体（１．３０ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８
３−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（３．１４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．７０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（３．３１ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、淡黄色のゴム状物（１．８５ｇ）として得た。
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸
Figure 0004651729
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸メチル（９．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３．２４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中の溶液を加えた。二相性の溶液を、ＬＣＭＳによって完全な転換が示されるまで室温で３時間撹拌した。有機物を真空中で除去し、そして水（４０ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを塩酸の添加によって７に調節し、そして得られた沈澱物を濾過し、そして冷水で洗浄して、所望の化合物を、白色の固体（８．０３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラ−４−オール（４．２８ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下のＴＨＦ（１６６ｍＬ）中で撹拌し、そして氷浴中で５℃に冷却した。ＤＥＡＤ（１９．６ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を内部温度を１０℃より低く維持しながら混合物に滴下により加えた。攪拌を１６時間続け、次いで反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）及びイソヘキサン（６０ｍＬ）中に再溶解した。沈澱物を除去し、濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０−２５％酢酸エチル（カラムへの付加を補助するために少量のＤＣＭを使用）で溶出して精製して、所望の化合物を、無色の油状物（９．０ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0004651729
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド（１．７０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そして木炭上の１０％パラジウム（８６ｍｇ）触媒をアルゴン下で加えた。反応物を水素の雰囲気下で４日間撹拌し、次いで濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を、クリーム色の固体（１．２０ｇ）として得た。ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（３．１４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルピラジン（２．０８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．７０ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（３．３１ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、淡黄色のゴム状物（１．７０ｇ）として得た。
ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸及び２−アミノ−５−メチルピラジンの調製は、先に記載した。
実施例４８： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１８４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（１８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（３．５ｍＬ）中に溶解／懸濁した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１時間２００℃で加熱し、次いで冷却させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、そして生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いでシリカのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶出して精製して、所望の化合物を、淡黄色の泡状物（６５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），４．６９−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．
００（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン及び３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミドから製造した。
Figure 0004651729
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミド及び３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例４９： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間攪拌した。固体を濾過して除去し、溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、白色の固体（８６ｍｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２５（ｍ， １Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７−３
．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．７１（ｔ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（５０７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチルを加えた。有機物を水（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をイソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドを、白色の泡状物として得た。これをエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（１８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンでブランケットし、そして活性炭上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃で１０分間加熱し、触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題生成物を、白色の固体（３０５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミドの調製は、先に記載した。４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルは、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルと類似の方法で、実施例２５に記載したように調製した。
実施例５０： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０８０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（１９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で３０分間攪拌した。２−アミノピリジン（５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル中（５０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を水（２×２０ｍＬ）、１Ｎのクエン酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の５０−８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（４２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｄ，３Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｑ，１Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、適当な安息香酸及び適当なアミノ複素環から調製した。
Figure 0004651729
Figure 0004651729
＊単離された試料は、最初のクロマトグラフィー後、概略１５％の未知の不純物で汚染されていた。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、及び３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の調製は、先に記載した。
実施例５１： ３−｛［３−クロロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］モルホリン（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を１２０℃でマイクロ波反応器中で２時間加熱した。アセトニトリルを真空中で蒸発し、そして残渣を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（２０３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．２（ｍ，２Ｈ），３．４−３．７（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド及び７−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから調製した。
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの調製は、先に記載した。
４−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］モルホリンの調製を、以下に記載する：
４−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］モルホリン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（３．２ｍＬ；３６．０ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロニコチン酸（５．７６ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素（７．５ｍＬ；３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸し、そしてモルホリン（３．１ｍＬ；３６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ；７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、そして残渣を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（７．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：３．３−３．８（ｂｒ，８Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
７−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製を、以下に記載する：
７−［（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）カルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（３．２ｍＬ；３６．０ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロニコチン酸（５．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素（７．５ｍＬ；３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸し、そして７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４．７５ｇ；３６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．１ｍＬ；１０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発し、そして残渣を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、固体を得て、これを酢酸エチルから結晶させて、所望の化合物（５．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），４．０（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を１２０℃でマイクロ波反応器中で２時間加熱した。混合物を冷却させ、アセトニトリルを真空中で蒸発し、そして残渣を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を固体として得て、これを更に酢酸エチル／イソヘキサンの混合物から結晶させた（１２２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），４．１−４．３（ｍ，４Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ）及び８．８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾールの調製は、先に記載した。
実施例５３： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１Ｍの塩酸（５ｍＬ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で１時間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、そして残渣をｐＨ６にし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の黄色の油状物を酢酸エチル中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（３６ｍｇ）として得た。化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメタノールの混合物から結晶させることができた。１Ｈ ＮＭＲ
δ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｄ，３Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），２．２８（五重線，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドから合成した。
Figure 0004651729
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する：
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして１時間攪拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（１３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に３０分間撹拌してから、真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層を更に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の油状物をイソヘキサン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、無色の油状物（８２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１１（ｍ，２
Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドは、類似の方法で、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸から調製した。
Figure 0004651729
２−アミノ−５−メチルピラジンの調製は、先に記載した。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸の調製を、以下に記載する：
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝安息香酸（１．３７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（１．１１ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物に加え、そして室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（８０ｍＬ）を、得られた油状物に加えた。混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節し、次いでエーテル（８０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去した。水層を１Ｍのクエン酸でｐＨ３に調節し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出し、そして混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をメタノールで、次いでメタノール中のアンモニアで溶出するＩｓｏｌｕｔｅ ＮＨ２カートリッジのクロマトグラフィーにかけて、ベージュ色の泡状物を得た。続いてこの物質を酢酸エチルで摩砕して、所望の化合物を、ベージュ色の泡状物（１．０ｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３
．７９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６９（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（２．３５ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（２．５１ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．１６ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（１．９３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層を１Ｍのクエン酸で酸性化し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の油状物を、メタノールで、次いでメタノール中のアンモニアで溶出するＩｓｏｌｕｔｅ ＮＨ２カートリッジのクロマトグラフィーにかけて、所望に物質を、ベージュ色の泡状物（１．３７ｇ）として得た。ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
実施例５４： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で１時間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、
そして残渣をｐＨ６に調節し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これを酢酸エチル中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（１３４ｍｇ）として得た。化合物を、酢酸エチル及びメタノールから結晶させた。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（ｄ，３Ｈ），２．４０（五重線，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で調製した：
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして１時間攪拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（１２６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン（０．０９４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に３０分間撹拌してから、真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層を更に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。粗製の油状物をイソヘキサン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を、油状物（１８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），２．３５（五重線，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４ａ−ｃの調製において使用された以下の中間体を、類似の方法で調製した。
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸の調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．７８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝安息香酸（３．７４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（２．７５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の混合物に加え、そして室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（８０ｍＬ）を得られた油状物に加えた。混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節し、そしてエーテルで洗浄して、いずれもの不純物を除去した。水層を１Ｍのクエン酸でｐＨ３に調節し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物
を、白色の泡状物（２．９ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），２．３５（五重線，２Ｈ），３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ
５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
水（２５ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（５２９ｍｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝安息香酸メチル（５．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、いずれもの不純物を除去した。水層を酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物（３．７４ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｄ，３Ｈ），２．３１（五重線，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（２．３５ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（２．４１ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（
５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の油状物をイソヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、黄色の油状物（５．３ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｔ，１Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジンの調製は、先に記載した。
実施例５５： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（２３７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジン（１５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃で５時間、そして１６０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、褐色の油状物を得て、これを酢酸エチル中の０−１０％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（６４ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｄ，３Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．５１−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロピリジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ヨードトリメチルシラン（５．５１ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（２．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）に加え、そして反応物を室温で４８時間攪拌した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、そして反応物を１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、そして２０分間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、そして水性の残渣を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）中に抽出した。有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体をＤＣＭで、そして次いで酢酸エチルで摩砕して、所望の化合物を、白色の固体（１．４４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２３（ｄ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１３．２８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例５６： Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．４２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を１６０℃でマイクロ波反応器中で１２時間加熱した。混合物を室温及び圧力まで冷却し、混合物を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これを酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．８−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２（ｍ
，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの調製は、先に記載した。
５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジンの調製を、以下に記載する。
５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン
Figure 0004651729
塩化オキサリル（０．８３ｍＬ；９．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を、５−ブロモイソニコチン酸（１．５７ｇ；７．７５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１．９３ｍＬ；７．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で除去し、そして残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸した。残渣をピロリジン（０．７８ｍＬ；９．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ；１８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で６時間攪拌した。ＤＣＭを真空中で除去し、残渣を水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質（１．４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．８５（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０９５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で３０−４０分間攪拌した。２−アミノピラジン（１２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１０６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で２時間攪拌した。溶
媒を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、そして２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。粗製の生成物をＤＣＭ中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．７１（ｔ，２Ｈ），４．９７−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），９．６６（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋，４６０（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物を、類似の方法で、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸及び３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル又は３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのいずれかから調製した。製造された物質をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、そして１５０℃でマイクロ波反応器中で１０分間加熱して、クロマトグラフィーの後で、所望の物質を得た。
Figure 0004651729
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸及び３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。
３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製を、以下に記載する。
３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８００ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に０℃で溶解し、そして水素化ナトリウム（３３６ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて更に３０分間攪拌した。次いで温二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をシリンジによって５分かけてゆっくりと加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして更に１時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取込んだ。有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。カラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（３８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．６２（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５８： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で３０−４０分間攪拌した。ピリジン（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−メチルピラジン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間撹拌してから、真空中で濃縮し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物をＤＣＭ中の０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．４０（五重線，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．８２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋，５１６（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物を、類似の方法で、適当な安息香酸及び２−アミノ−５−メチルピラジン、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
又は３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのいずれかから調製した。３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル又は３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのいずれかが使用される場合、所望の物質を得るために更なる工程が必要であった。この更なる工程は、物質をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、そして１５０℃でマイクロ波反応器中で１０分間加熱し、次いで所望の物質をクロマトグラフィー後に単離することが必要であった。
Figure 0004651729
３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル又は３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸の調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の混合物を、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２１０分間攪拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣を濾過し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、所望の物質を淡黄色の泡状物（２．８４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．６２−４．７９（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋，４２４（Ｍ−Ｈ）−。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸を、類似の方法で、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸メチルから調製した。
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−クロロピリジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．７８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジクロロピリジン（２．０８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波反応器中で１３０℃で１時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の物質を、オレンジ色の油状物（３．６ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ
δ（ＣＤＣｌ３）：２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．８１（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝安息香酸メチルを、類似の方法で、３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸メチルから調製した。
Figure 0004651729
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製を、以下に記載する。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 0004651729
木炭上の１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ；５０ｍｇ）を、３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中の混合物に加え、そして次いで１４０℃で２０分間マイクロ波
反応器中で加熱した。反応を同じ規模で繰返し、そして二つの反応混合物を混合し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の物質を、淡黄色の油状物（２．１ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７７（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ２４５（Ｍ−Ｈ）−。
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例５９： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１Ｍの塩酸（５ｍＬ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールを真空中で除去し、残渣をｐＨ６に調節し、そして次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これを酢酸エチル中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（２８ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、無色の油状物（９０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：−０．０３（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），２．３２（五重線，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．４６（六重線，１Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），９．４８（ｄ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
水（２０ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（０．３８ｇ、９．１２ｍｏｌ）を、３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１．９４ｇ、３．６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層をｐＨ７に調節した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、次いで水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をイソヘキサン中の２０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を、白色の固体（０．８ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６
．６３（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．６１ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．３６ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で２４時間攪拌した。水を加え、そして生成物をエーテル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをイソヘキサン中の０−４０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を、無色の油状物（１．９４ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：−０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，１Ｈ）。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
ヨウ化トリメチルシリル（６．０６ｍＬ、４２．７５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２．７１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液に加え、そして２４時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、そして１０分間撹拌した。１０重量／容量％のチオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｍの塩酸でｐＨ５にし、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。黄色の固体（１．４ｇ）を濾過によって分離した。水性の濾液を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）中に再抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣を上記で得た黄色の固体と混合し、そしてカラムクロマトグラ
フィーによって、ＤＣＭ中の５から１０％のメタノールで溶出して精製して、表題化合物（１．７０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（ｄ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（六重線，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，２Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
実施例５９、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドは、更に以下の方法でも調製した。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（３．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（２．１７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０．３ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残渣を酢酸エチル（１５容積）及び水（１０容積）間に分配した。水相を更に酢酸エチル中に抽出し、そして混合した有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル中の０．５−６％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を、泡状物（３．１ｇ）として得た。この物質の試料（１００ｍｇ）を最小体積のアセトニトリル中に溶解し、次いでイソヘキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を３日間撹拌し、液体をデカントし、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕した。結晶性物質を濾過によって収集した。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｄ，３Ｈ），２．３０（五重線，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．５５−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。融点（溶融開始）１００．６℃。
表題化合物を、更に酢酸エチル（融点１２５．０℃）、トルエン、ニトロメタン又はメタノール中の化合物のスラリーを撹拌することによって結晶した。
実施例６０： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
Figure 0004651729
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、３−（｛［３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物（９３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｄ，３Ｈ），２．３７（五重線，２Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．５９−４．６９（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛［３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製を、以下に記載する。
３−（｛［３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）安息香酸（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に加え、そして１時間攪拌した。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１６９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン（０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして更に２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の油状物をイソヘキサン中の２５−５０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、無色の油状物（１００ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｄ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．６１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ
，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５８７（Ｍ−Ｈ）−。
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製は、先に記載した。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）安息香酸の調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）安息香酸
Figure 0004651729
水（５ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）安息香酸メチル（０．３３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、いずれもの不純物を除去した。水層を酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、白色の泡状物（０．２６ｇ）として得た。ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（２０１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、そして有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の油状物をイソヘキサン中の２０から７０％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、無色の油状物（３３０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｄ，３Ｈ），２．３７（五重線，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そしてアルゴンで置換（３回）した。炭素上の１０％パラジウム（１４０ｍｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を完結するまで室温で２０時間撹拌した。反応混合物を排気し、そしてアルゴンで置換（３回）し、次いで触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を、無色の油状物（１．０５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ
δ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｄ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２７５（Ｍ−Ｈ）−。
３−（｛（１Ｓ）−２−［（ジフルオロメチル）オキシ］−１−メチルエチル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンの調製は、先に記載した。
実施例６１： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２
−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温及び圧力に冷却し、アセトニトリルを真空中で除去し、そして残渣を水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を、無色の固体（７９ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製は、先に記載した。
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾールの調製を、以下に記載する。
５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール
Figure 0004651729
塩化２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（４６２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、アゼチジン塩酸塩（１９６ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ；７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の氷冷の溶液に加え、そして混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＤＣＭを真空中で除去して、残渣を得て、これを水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質を固体として得て、これを酢酸エチル及びイソヘキサンから結晶させた（１００ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．２（ｄｔ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｔ，４Ｈ）；ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で３０分間攪拌した。この時間後、１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−アミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、この時間後、溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。水層を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を、白色の固体（１３２ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．４０−２．１２（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．７１（ｔ，２Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：−９３．８４；ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を、類似の方法で製造した。
Figure 0004651729
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸及び３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の調製は、先に記載した。
１−（ジフルオロメチル）ピラゾール−３−アミンの調製は、文献［ＷＯ２００５０９
０３３２、ＰＣＴ国際特許出願（２００５）］中に記載されている。
実施例６３： ３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．１０２ｇ、０．０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中のアルゴン下の溶液に加え、そして室温で４０分間攪拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（５７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取込み、水（２×１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をイソヘキサン中の６０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を、白色の泡状物（８６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｄ，３Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｑ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の調製を、以下に記載する。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸
Figure 0004651729
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５
−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（１．０６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中に溶解し、そしてメタノール（８ｍＬ）を、次いで１Ｎの水酸化リチウム溶液（３．１２ｍＬ）を加え、続いて水（１０ｍＬ）を滴下により加えた。得られた溶液を３時間室温で撹拌し、１Ｎの水酸化リチウム溶液の更なる部分（１．３ｍＬ）を加え、反応物を更に２時間撹拌し、次いで１Ｎの水酸化リチウム溶液の更なる部分（０．６ｍＬ）を加え、そして攪拌を更に１時間続けた。有機物を減圧下の蒸発によって除去し、水溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで２Ｎの塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発して、所望の化合物を、白色の固体（８８７ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３４（ｄ，３Ｈ），２．３８（五重線，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル（７２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（７１２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の物質を、無色の油状物（１．０７ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｄ，３Ｈ），２．４（五重線，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｑ，１Ｈ），４．７（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンの調製は、先に記載した。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
３−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルのＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の、炭素上の１０％パラジウムを含有する溶液を、水素の雰囲気下で１６時間攪拌した。炭素上のパラジウムを濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で蒸発して、所望の物質を、透明なゴム状物（７２３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
Figure 0004651729
ＤＩＡＤ（４．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（２．５９ｇ、０．０２９ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．５３ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアルゴン下の０℃の溶液に、滴下により加えた。反応物を０℃で１時間、そして室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、そして２：１のイソヘキサン／酢酸エチルを加え、続いて１時間攪拌した。白色の固体を濾過によって除去し、そして濾液を残渣まで蒸発し、これをイソヘキサン中の０−２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（５．１１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｄ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５７（六重線，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ）。ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの調製は、先に記載した。
実施例６４： ３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−メトキシ−２−プロパノール（０．０４９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、ＤＩＡＤ（０．０９９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で、アルゴン雰囲気下の０℃で滴下により処理した。混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下の蒸発によって除去し、そして残渣をシリカのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−７％メタノールで溶出して２回精製した。所望の画分を混合し、そしてＳＣＸカラムを通す溶出によって、ＤＣＭ中の５％メタノールで、次いでＤＣＭ中の５０％の７Ｎアンモニア（メタノール中）で溶出して精製した。所望の画分をＮＨ２カラムを通す溶出によって、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出して精製して、８５％と推定される純度を持つ所望の化合物（３５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｄ，３Ｈ），２．２８（五重線，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製を、以下に記載する。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0004651729
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（３．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及びエタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで木炭上の１０％パラジウムを加えた。反応物を水素の雰囲気下で１６時間攪拌した。メタノール（１５０ｍＬ）を加えて、物質の可溶化を援助し、そして懸濁液を濾過し、残渣をＤＭＦ中に取込み、濾過し、そして混合した濾液を乾燥状態まで
蒸発して、所望の物質（３．１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３３（五重線，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ
４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0004651729
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（２．６７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（６．１８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で５０分間攪拌した。２−アミノ−５−メチルピラジン（３．３４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をイソヘキサン中の５０−７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の物質（４．０１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．２８（五重線，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
Figure 0004651729
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（５．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（５．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（３．７３ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の混
合物を、１６０℃で６時間マイクロ波反応器中で攪拌した。ＤＭＡを減圧下で蒸発し、そして残渣を水（２００ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎの塩酸で酸性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を水（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の物質（６．１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：２．２９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７９−８．６３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル及び２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンの調製は、先に記載した。
生物学
試験
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、以下の方法で試験することができる：
（１）酵素的活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性を、ＧＬＫ、ＡＴＰ及びブドウ糖をインキュベートすることによって測定することができる。産物形成の速度は、アッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系とカップリングし、そして３４０ｎｍにおける光学密度の時間に伴う直線的増加を測定することによって決定することができる（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ １９９３）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００４，５３，５３５−５４１）に記載されているように、ＧＬＫＲＰの存在又は非存在において、このアッセイを使用して評価することができる。
組換えＧＬＫ及びＧＬＫＲＰの製造：
ヒトＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、ＰＣＲによって、それぞれヒト膵臓及び肝臓ｍＲＮＡから、Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ＥＦ ＆ Ｍａｎｉａｔｉｓ Ｔ，１９８９中に記載されている確立された技術を使用して得た。ＰＲＣプライマーを、Ｔａｎｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ １９９１及びＢｏｎｔｈｒｏｎ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ ａｌ １９９４（その後、Ｗａｒｎｅｒ，Ｊ．Ｐ．中で訂正）に示されたＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列によって設計した。
［ブルースクリプトＩＩベクター中のクローニング］
ＧＬＫ及びＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ Ｃ ｅｔ ａｌ（１９８５）によって使用されたものと同様の、バクテリオファージＴ３及びＴ７プロモーター配列；繊維状ファージの複製開始点及びアンピシリン薬物耐性マーカー遺伝子によって隣接された、複数の独特の制限酵素部位を含有するポリリンカーＤＮＡ断片を保有するｃｏｌＥＩベースのレプリコンを含んでなる組換えクローニングベクター系である、ｐブルースクリプトＩＩ（Ｓｈｏｒｔ ｅｔ ａｌ １９９８）を使用してＥ．ｃｏｌｉ中にクローン化した。
［形質転換］
Ｅ．ｃｏｌｉの形質転換を、一般的に電気穿孔法によって行った。ＤＨ５ａ又はＢＬ２１（ＤＥ３）系統の４００ｍＬの培養物を、Ｌ−ブロス中で０．５のＯＤ６００まで増殖し、そして２，０００ｇにおける遠心によって回収した。細胞を氷冷の脱イオン水で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁し、そして−７０℃でアリコートで保存した。連結混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｖ系列（登録商標）膜（０．００２５ｍｍ）細孔サイズ）を使用して脱塩した。４０ｍＬの細胞を、１ｍＬの連結混合物又はプラスミド
ＤＮＡと共に、氷上で１０分間０．２ｃｍの電気穿孔キュベット中でインキュベートし、そして次いでＧｅｎｅ ＰｕｌｓｅｒＴＭ装置（ＢｉｏＲａｄ）を０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦで使用して、パルスをかけた。形質転換体を、１０ｍｇ／ｍＬのテトラサイクリンで、又は１００ｍｇ／ｍＬのアンピシリンで補充されたＬ−寒天上で選択した。
［発現］
ＧＬＫを、Ｎ−末端のメチオニンに直ぐに隣接した６−Ｈｉｓ標識を含有する組換えタンパク質を産生しているＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１細胞中のベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現した。別の方法として、もう一つの適したベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ、Ｎｏｖａｇｅｎカタログ番号６９７７０３である。Ｑｉａｇｅｎから購入したニッケル−ニトリロ三酢酸アガロースで充填されたカラム（カタログ番号３０２５０）による、組換えタンパク質の精製を可能にするために、６−Ｈｉｓ標識を使用した。
ＧＬＫＲＰを、Ｃ−末端のＦＬＡＧ標識を含有する組換えタンパク質を産生している、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１細胞中のベクターｐＦＬＡＧ ＣＴＣ（ＩＢＩ Ｋｏｄａｋ）から発現した。タンパク質を、最初ＤＥＡＥセファロースイオン交換によって精製し、続いて、ＦＬＡＧ標識を使用して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＭ２抗−ＦＬＡＧ免疫親和性カラム（カタログ番号Ａ１２０５）によって最終的に精製した。
（２）経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
経口ブドウ糖負荷試験を、実験の前少なくとも２週間高脂肪規定食（４５％ｋｃａｌ脂肪）で給餌された、意識のあるＺｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラット（生後１２−１３週又はそれより多い）で行った。ラットを実験に使用する前に２時間絶食させた。試験化合物又はベヒクルを、ブドウ糖溶液の２ｇ／ｋｇ体重の投与量の経口投与の１２０分前に経口的に与えた。血糖レベルを、ブドウ糖の投与の前後の異なった時点（６０分間隔）で採取した尾部出血試料から、Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ血糖形を使用して測定した。血糖レベルの時間曲線を発生させ、そして１２０分間（ブドウ糖投与の時点が時間ゼロである）の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。ブドウ糖可動域の減少パーセントを、ベヒクル対照グループのＡＵＣをゼロパーセント減少として使用して決定した。
一般的に約１μＭより小さい、そして一般的に約５００ｎＭより小さい、ＥＣ５０のグルコキナーゼに対する活性の活性化を有するものが、本発明の化合物である。例えば、実施例３は、３１ｎｍのＥＣ５０を有する。
実施例３は、１０ｍｇ／ｋｇで、５４％のＯＧＴＴ活性を示す。
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    である化合物、または、その塩。
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