CN101258150A - 在治疗糖尿病中用作glk活化剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物，其中R1、HET－1和HET－2如说明书中所描述，及其盐和前药，是葡萄糖激酶(GLK)的活化剂，因此可用于治疗例如II型糖尿病。还描述了制备式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及一组苯甲酰基氨基杂环基化合物，所述化合物可用于治疗或预防通过葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病况，从而降低了刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值。另外，所述化合物预计是通过增加肝脏葡萄糖摄取来降低血液葡萄糖。所述化合物可用于治疗II型糖尿病和肥胖症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。
在胰β细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运体是GLUT2。在生理学葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过质膜的速率不限制这些细胞对葡萄糖摄取的总速率。葡萄糖的摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理学浓度的抑制[1]。GLK表达受少量几种组织和细胞类型的限制，其中最明显的是受胰β细胞和肝细胞的限制[1]。在这些细胞中，GLK活性对葡萄糖利用的速率进行限制，因此调节了葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程对维持整个机体的葡萄糖体内平衡相当重要，而且在糖尿病患者中均发生功能障碍[2]。
在一种亚型糖尿病，即II型青年成熟型糖尿病(MODY-2)中，该糖尿病是由功能突变的GLK缺失引起的[3、4]。MODY-2患者的高血糖来源于胰腺和肝脏中的缺损性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者胰腺中的缺损性葡萄糖利用导致了葡萄糖促胰岛素分泌的阈值升高。相反，稀有的GLK的激活突变作用，降低了该阈值从而导致家族性高胰岛素血症[6、6a、7]。除了在MODY-2糖尿病中观察到的降低的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝脏葡萄糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全局或肝脏选择性的过表达，阻止或逆转了该疾病的饮食和遗传模型中糖尿病表型的发展[9-12]。此外，用果糖对II型糖尿病的急性治疗，是通过刺激肝脏葡萄糖利用来改善葡萄糖耐量[13]。据信，这种效应是通过下述机制[13]由果糖诱发的肝细胞中胞质GLK活性增高来介导的。
通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合可抑制肝脏GLK的活性。结合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以使GLK/GLKRP复合物稳定化，而通过果糖-1-磷酸(F1P)置换这种糖磷酸可使其去稳定化。F1P是由果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化产生的。所以，GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK活性以营养依赖的方式受到调节，因为F6P在吸收后状态下占优势，而F1P在进餐后状态下占优势。与肝细胞形成对照，胰腺β-细胞在GLKRP不存在的条件下表达GLK。所以，β-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的调节。小分子可以直接或者通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化，来激活GLK。前一类化合物预计可促进肝脏和胰腺两者中的葡萄糖利用，而后一类化合物预计选择性地在肝脏中起作用。然而，预计具有上述任一种特性的化合物均预计具有治疗II型糖尿病的治疗效益，因为这种疾病的特征在于上述两种组织中均出现了缺损性的葡萄糖利用。
GLK、GLKRP和KATP通道表达在下丘脑的神经元中，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取的非常重要的脑区域[14-18]。已经证实，这些神经元表达增进食欲神经肽和厌食神经肽[15、19、20]，并且被推断是下丘脑内的葡萄糖传感神经元，而下丘脑通过环境葡萄糖浓度的改变来抑制或兴奋[17、19、21、22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力，在各种遗传学和试验诱导的肥胖模型中是缺损的[23-28]。经脑室内(icv)输注葡萄糖类似物(也就是葡萄糖激酶的竞争性抑制剂)，可以促进瘦弱大鼠的食物摄取[29、30]。与此相反的是，经icv输注葡萄糖可以抑制进食[31]。所以，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢(central)作用而减少食物摄取和体重增加。所以，GLK激活剂可以治疗性地用于治疗除糖尿病以外的进食障碍，包括肥胖。对于治疗II型糖尿病，下丘脑的作用与在肝脏和/或胰腺中发挥使葡萄糖体内稳态正常化的所述化合物的作用将是加合或协同的。所以GLK/GLKRP系统可以被描述为潜在的“糖尿病肥胖”(Diabesity)(作用于糖尿病和肥胖的)靶点。
GLK也在特定的肠内分泌细胞中表达，据信其在该特定的肠内分泌细胞中控制肠降血糖素肽GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)和GLP-I(高血糖素样肽-1)分别从肠K-细胞和L-细胞中的葡萄糖敏感分泌(32，33，34)。因此，作为能刺激GIP和GLP-I从这些肠内分泌细胞中的分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活以及体重具有附加的有益作用。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，一系列苄基氨基甲酰基化合物被描述为GLK激活剂。通过在将GLK的活性与NADH的产生相关联的试验中测定这些化合物的直接效应，确定这些化合物激活GLK的机制，而NADH的产生可以通过光学性质来测定，详细内容可参见下文描述的体外测试。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用来激活GLK。
更多的GLK激活剂，在WO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、WO03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中有描述。
我们的国际申请WO03/000267描述了作为酶葡萄糖激酶(GLK)激活剂的一组苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。
我们的国际申请WO03/015774描述了式(A)化合物：
其中R3是除羧酸取代的吡啶基之外的取代的杂环。
在国际专利申请WO2004/076420(Banyu)中，描述了通常是WO03/015774中描述的化合物的亚类(subset)的化合物，其中例如R1是(取代的)烷基醚，而R2是(取代的)苯氧基。
我们惊奇地发现，一小组通常选自WO03/015774所述化合物的亚类的化合物，对GLK酶具有出色的效力，并且具有更有利的物理特性，包括例如更高的水溶性、更高的通透性、和/或更低的血浆蛋白结合。因此，在口服给药后，如例如通过在口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)中的活性所测定，具有这些特性的平衡的所述化合物，预期将表现出更高的血浆游离药物水平和更佳的体内效力。因此，预期这组化合物将以低剂量提供更佳的经口服给药(oral exposure)效力，因此特别适于治疗或预防GLK介导的疾病或医学病状。与本领域已知的其它GLK活化剂以及WO03/015774中描述的化合物比较，本发明化合物还可以具有更佳的效力和/或有利的物理性质(如上文描述)和/或良好的毒性特征和/或良好的代谢特征。
因此，按照本发明的第一个方面，提供式(I)化合物：
其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子以及任选1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在任何氮原子上被选自R7的取代基取代(条件是不因此被季铵化)和/或在1或两个适合的碳原子上被独立地选择R6的取代基取代；
HET-2是5-或6-元杂芳环，该杂芳环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适合的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适合的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代和/或在适合的氮原子上(条件是不因此被季铵化)被选自R10的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自甲基、三氟甲基和卤素；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在适合的碳原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代和/或在适合的氮原子上被选自R9的取代基取代；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成6-10元双环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-可以任选被-C(O)-代替；所述环任选在适合的碳原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代，或者在适合的氮原子上被甲基取代；
R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；
R7独立地选自(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基、三卤代((1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；
R10选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
P(在每一次出现时独立地)是0、1或2；
或其盐。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)化合物，其中R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；
或其盐。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)化合物，其中R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；
或其盐。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)化合物，其中R3是卤素；或其盐。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)化合物，其中R7独立地选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；或其盐。
可以理解，在杂环基HET-1和HET-2的定义包括可以在氮上被取代的杂芳基环的情况下，这样的取代不可以导致带电的季铵氮原子、消去环或不稳定的结构的芳香性。可以理解HET-1和HET-2的定义不包括任何O-O、O-S或S-S键。可以理解HET-1和HET-2的定义不包括不稳定的结构。
可以理解，HET-1中的任何单一碳原子仅可以被一个基团R6取代以便保持环的芳香性。HET-1中的最多至两个不同的碳原子可以被R6基团取代，每一R6基团可以相同或不同，条件是由此形成的结构是稳定的并且是芳香性的。
可以理解，HET-2中的任何单一碳原子仅可以被一个基团R3取代以便保持环的芳香性。HET-2中的最多至两个不同的碳原子可以被R3基团取代，每一R3基团可以相同或不同，条件是由此形成的结构是稳定的并且是芳香性的。
可以理解，R8可出现在NR4R5形成的杂环中任一或所有可用碳原子上；每个碳原子可被1或2个可以相同或不同的R8基团取代，条件是由此形成的结构是稳定的(这样，例如，即不涉及双(gem)-二羟基取代)。
可以理解，在式(I)化合物含有一个以上基团R5的情况下，基团R5可以相同或不同。
可以理解，在式(I)化合物含有一个以上基团R3的情况下，R3可以相同或不同。
同样的约定适用于前文定义的式(I)化合物上的其它基团和取代基。
式(I)化合物可以形成属于本发明范围之内的盐。可药用盐是优选的，虽然其它盐可以例如用于分离或纯化化合物。
在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，考虑到具体的烷基例如“丙基”，仅特指直链型式，而具体的支链烷基例如叔丁基，则特指支链型式。例如，“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。上述约定也适用于其他通用术语。
为了避免引起疑虑，关于在2-位含有氮的基团HET-1，是指相对于该基团所连接的酰胺氮原子的2-位而言。例如，HET-1包括但不限于以下结构：
前文定义的作为5-或6-元C-连接的杂芳基环的HET-1适宜的实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。
HET-2的适宜的实例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。HET-2的另外的实例包括其中环氮或硫原子已被氧化但保持芳香性的芳族杂环，例如吡啶N-氧化物。HET-2的另外适宜的实例包括噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
如前文所定义，由R4和R5与其连接的氮一起形成的4-7元环的适宜实例包括吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌嗪基、高吗啉代、高硫代吗啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(O)2基团的型式)和高哌啶基。另外的适宜实例是硫代吗啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(O)2基团的型式)。
如前文所定义，由R4和R5与其连接的氮一起形成的6-10元双环杂环的适当实例，是诸如由下面所示结构(其中虚线表示与分子余部的连接点，并且其中R代表前文定义的碳或氮的任选取代基)例证说明的双环饱和或部分不饱和杂环基环：
尤其这样的环系是像
这样一类的[2，2，1]系统。
在另外的实施方案中，这样的环是像
这样一类的[2.1.1]系统。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤代基的实例包括氟、氯、溴和碘；卤代(1-4C)烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基和氟丁基；二卤代(1-4C)烷基包括二氟甲基、1，1-二氟乙-2-基、1，2-二氟乙-2-基、1，1-二氯乙-2-基、1，2-二氯乙-2-基和1，1-二氟丙-3-基；三卤代((1-4C)烷基的实例包括三氟甲基和1，1，1-三氟乙-2-基；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基(其中p是0、1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和甲硫基丁基；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基；-S(O)p(1-4C)烷基的实例包括(1-4C)烷基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基、和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；-C(O)(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基和二丁基氨基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲氨基羰基和二丁基氨基羰基。
可以理解，由于一种或多种不对称碳原子的原因，在上文中定义的式(I)化合物的范围内，可能存在光学活性或外消旋体形式，上文中定义的本发明包括具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用特性的任何这类光学活性或消旋体形式化合物。可以采用有机化学领域已知的技术来合成光学活性形式，例如可由光学活性的起始原料合成，或者通过拆分外消旋形式来获得。可以理解，某些化合物是以互变异构形式存在的，因此本发明也涉及激活GLK的本发明化合物的任何和所有互变异构形式。
还可以理解，某些式(I)化合物及其盐可以是以溶剂化物、非溶剂化物的形式例如水合物的形式存在的。可以理解，本发明包括激活GLK的所有这样的溶剂化物形式。
在另一方面，本发明涉及前文定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物的前药的适宜实例是式(I)化合物的体内可水解的酯。因此，在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的可药用盐，在另一个实施方案中，本发明还提供式(I)化合物的体内可水解酯，并且在另一个实施方案中，本发明进一步提供式(I)化合物的体内可水解酯的可药用盐。
本发明的化合物可以采用前药的形式给药。前药是在体内可降解而生成本发明化合物的生物前体或药学可接受化合物(例如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。前药的各种形式是本领域已知的。所述前药衍生物的示例，参见：：
a)Design of Prodrugs，H.Bumdgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen编辑；
c)H.Bundgaard，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
f)N.Kakeya，等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
上述引用文献的内容在此引入本文作为参考。
前药的实例如下所示。含有羧基或者羟基的本发明化合物的体内可水解的酯是，例如在人或者动物体内水解产生母体酸或醇的可药用酯。羧基的适宜的可药用酯包括C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧甲基，C1-C6烷酰基氧甲基酯例如新戊酰基氧甲基，酞基酯，C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和(1-6C)烷氧基羰氧基乙基酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基膦酰环状酯)和α-酰氧基烷基醚和相关化合物，其是酯在体内水解而得到母体的羟基的结果。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对羟基来说，形成体内可水解酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(获得碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(获得氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的适宜的可药用盐是，例如，足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，足够酸性的本发明苯并噁嗪酮衍生物的适宜可药用盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
在本发明的另一方面，提供其为式(IA)化合物或其可药用盐的式(I)化合物：
其中X1、X2和X3各自独立地选自CH、N、S和O；
X4是不存在的(形成5-元环)或选自CH、N、O和S；
条件是X1、X2、X3和X4中至少一个是CH，并且条件是在该环内没有O-O、O-S或S-S键；
R3，如果存在，选自甲基、三氟甲基和卤代基；
R1、R2和HET-1如同对于式(I)化合物定义的那样。
可以理解，含有X1-X4的环(即HET-2环)内部的虚线圆圈表示所述环是芳香性的，虽然双键的准确数目和位置取决于X1-X4的性质。
本文提及式(I)化合物，无论是否明确说明，一般应当理解为同样适用于式(IA)化合物，除非上下文另外指出。
式(I)和(IA)化合物的特定实例包括式(IB)、(IC)和/或(ID)化合物：
其中R1、R2和HET-1如同对于式(I)化合物所定义的那样。
每一可变基团的优选值如下。这样的值在适当的情况下可以与前文或后文定义的任何值、定义、权利要求、方面或实施方案一起使用。尤其是，每一所述值可以用作对式(I)或(IA)的最广泛定义的限制。而且，每一个下列的值可以与一个或多个其它下列的值联合，用来在前文或后文的任何方面中，限制式(I)或(IA)的最广泛定义，或者限制式(I)或(IA)的任何范围较小的定义。在适当的情况下，每一下列值还可以用于限制式(IB)、(IC)和/或(ID)内的任何定义。
(1)R1是亚式X：
其中Rx选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；优选Rx选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基和二氟甲氧基甲基
(2)R1是亚式Y：
其中Ry选自羟基甲基和甲氧基甲基
(3)R1是1-羟基丙-2-基并且构型优选是(S)，即R1-O-是：
(4)R1是1-甲氧基丙-2-基并且构型优选是(S)，即R1-O-是
(5)R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、羟基丁-3-基和1-甲氧基丙-2-基
(6)R1是1，1，1-三氟丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基
(7)R1是1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基或1-三氟甲氧基丙-2-基，特别是1-氟甲氧基丙-2-基或1，1-二氟甲氧基丙-2-基
(8)R1是1，1-二氟甲氧基丙-2-基，特别是具有立体化学：
(9)R1是四氢呋喃基或四氢吡喃基
(10)R1是(S)构型的四氢呋喃基，即：
(11)R1是(R)构型的四氢呋喃基，即：
(12)R1是4-四氢吡喃基：
(13)R1是2-羟基-丁-3-基并且该构型优选使得R1-O-是：
(14)R1是1-羟基丁-2-基或1-甲氧基丁-2-基
(15)R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基
(16)R1选自2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基和2-甲氧基丁-1-基
(17)R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基
(18)R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基
(19)R1选自四氢呋喃基、1-二氟甲氧基丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基和2-羟基丁-3-基
(20)R1选自异丙基、四氢呋喃基、1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基
(21)R1选自1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基，例如(2S)-1-羟基丙-2-基和(2S)-1-甲氧基丙-2-基
(22)R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基
(23)R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基
(24)HET-1是5-元杂芳基环
(25)HET-1是6-元杂芳基环
(26)HET-1被1或2个独立地选自R6的取代基取代
(27)HET-1被一个选自R6的取代基取代
(28)HET-1被一个选自R7的取代基取代
(29)HET-1是未被取代的
(30)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基
(31)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基
(32)HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基
(33)HET-1选自噻唑基、吡唑基和噁唑基
(34)HET-1选自噻二唑基和噁二唑基
(35)HET-1选自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基
(36)HET-1选自1，2，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基
(37)HET-1是吡唑基，尤其是N-甲基吡唑基
(38)HET-1是吡嗪基
(39)HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基
(40)HET-1选自任选被(1-4C)烷基取代的噻唑基、吡唑基和噻二唑基
(41)HET-1是吡唑基，尤其是N-甲基吡唑基
(42)HET-1是吡唑基(任选被乙基、异丙基或者1或2个甲基取代)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡嗪基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)，异噁唑基(任选被甲基取代)和噻二唑基(任选被甲基取代)
(43)HET-1是吡唑基(任选被乙基、异丙基、二氟甲基或者1或2个甲基取代)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡嗪基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)、异噁唑基(任选被甲基取代)和噻二唑基(任选被甲基取代)
(44)HET-1选自吡嗪基(任选被甲基取代)、吡唑基(任选在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(尤其是1，2，4-噻二唑-5-基，更优选3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)和异噁唑基
(45)HET-1是N-二氟甲基吡唑基
(46)HET-1是5-甲基吡嗪-2-基
(47)HET-1是吡唑基(任选被乙基、异丙基、二氟甲基或者1或2个甲基取代)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡嗪基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)，异噁唑基(任选被甲基取代)和噻二唑基(任选被甲基取代)；和
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；如果HET-1是在氮上未被取代的吡唑基(即NH-吡唑基)，那么R1尤其选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基、和四氢呋喃基
(48)HET-1是吡唑基(任选在碳上被甲基取代)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡嗪基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)、异噁唑基和甲基噻二唑基(尤其是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)；
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；如果HET-1是吡唑基，那么R1尤其选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基
(49)HET-1是甲基吡嗪基并且R1选自1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基，例如(2S)-1-羟基丙-2-基和(2S)-1-甲氧基丙-2-基
(50)HET-1是吡唑基并且R1选自异丙基、四氢呋喃基和1-甲氧基丙-2-基，例如(2S)-1-甲氧基丙-2-基
(51)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(52)R6选自甲基、乙基、溴，氯、氟，羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基
(53)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(54)R6选自甲基、乙基、溴，氯、氟，羟基甲基和甲氧基甲基
(55)R6选自甲基、乙基、氯和氟
(56)R6是甲基或氟，优选甲基
(57)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟，氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基
(58)R6选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基
(59)R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基
(60)如果存在2个取代基R6，那么两者皆选自甲基、乙基、溴、氯和氟；优选两者皆为甲基
(61)R6选自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(62)R7选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(63)R7选自甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基
(64)R7选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(65)R7选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基
(66)R7选自甲基、乙基、羟基甲基和甲氧基甲基
(67)R7选自甲基、异丙基和乙基
(68)R7选自甲基、异丙基、二氟甲基和乙基
(69)R7选自异丙基和二氟甲基，尤其是二氟甲基
(70)R7选自甲基和乙基
(71)R7是甲基
(72)R7选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基
(73)R7选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基
(74)如果R7选自卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和三卤代(1-4C)烷基，那么每个卤代基选自氯和氟，而尤其是氟
(75)如果R7选自卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基和三卤代(1-4C)烷基，那么R7尤其选自氟甲基、二氟乙基、二氟甲基和三氟甲基
(76)HET-2是5-元环
(77)HET-2是6-元环
(78)HET-2选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基
(79)HET-2选自噻吩基、呋喃基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基和噁二唑基
(80)HET-2选自吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基
(81)HET-2选自吡啶基、吡嗪基和噻唑基
(82)HET-2选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和噻唑基
(83)HET-2选自吡啶基和吡嗪基
(84)HET-2是吡嗪基
(85)HET-2被选自R3的取代基取代
(86)HET-2具有一个选自R10的氮取代基
(87)R3是氯或氟
(88)R3是氯
(89)R3是氟
(90)R3是氯或甲基
(91)R3是氟，氯或甲基
(92)R2是-C(O)NR4R5
(93)R2是-SO2NR4R5
(94)R4和R5与其连接的氮原子一起形成4元环
(95)R4和R5与其连接的氮原子一起形成5元环
(96)R4和R5与其连接的氮原子一起形成6元环
(97)R4和R5与其连接的氮原子一起形成7元环
(98)R4和R5与其连接的氮原子一起形成完全饱和的环
(99)R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基的环
(100)R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉代和氮杂环丁烷基的环
(101)R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、吡咯烷基、吗啉代和氮杂环丁烷基的环
(102)R4和R5与其连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环
(103)R4和R5与其连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环
(104)R4和R5与其连接的氮原子一起形成未取代的环
(105)R4和R5与其连接的氮原子一起形成被取代基R8或被取代基R9一取代的环
(106)R4和R5与其连接的氮原子一起形成6-10元双环饱和或部分不饱和环
(107)R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基
(108)R8选自羟基、甲氧基和甲基
(109)R9选自(1-4C)烷基和-C(O)(1-4C)烷基
(110)R2是氮杂环丁烷基羰基或吡咯烷基羰基，优选氮杂环丁烷基羰基
(109)R10是(1-4C)烷基
(111)R10是(3-6C)环烷基
(112)R10是羟基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基
(113)R10是-C(O)(1-4C)烷基
(114)R10是苄基
(115)R10是(1-4C)烷基磺酰基
(116)R10是(1-4C)烷基或苄基
按照本发明的另一特征，提供本发明化合物的下列优选组：
在本发明的一个方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子，并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子；所述环任选在任何氮原子上(条件是不因此被季铵化)被甲基或乙基取代和/或在1或2个适宜的碳原子上被甲基或乙基取代；
HET-2是5-或6-元杂芳基环，该杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适宜的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适宜的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代和/或在适宜的氮原子上(条件是不因此被季铵化)被选自R10的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自卤代基；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中该环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在适宜的碳原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代和/或在适宜的氮原子上被选自R9的取代基取代；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；
R10选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
p(在每一次出现时独立地)是0、1或2。
在本发明的一个方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子，并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子；所述环任选在任何氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被甲基或乙基取代和/或在1或2个适宜的碳原子上被甲基或乙基取代；
HET-2是5-或6-元杂芳基环，该杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适宜的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适宜的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代和/或在适宜的氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被选自R10的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自卤代基；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中该环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在适宜的碳原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代和/或在适宜的氮原子上被选自R9的取代基取代；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；
R10选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
p(在每一次出现时独立地)是0、1或2。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子，并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在任何氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被甲基、乙基或异丙基取代和/或在1或2个适宜的碳原子上被甲基、乙基或氟取代；
HET-2是5-或6-元杂芳基环，该杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适宜的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适宜的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代和/或在适宜的氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被选自R10的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自卤代基；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中该环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在适宜的碳原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代和/或在适宜的氮原子上被选自R9的取代基取代；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、和-S(O)p(1-4C)烷基；
R10选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
p(在每一次出现时独立地)是0、1或2。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子，并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在任何氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被甲基、乙基或异丙基取代和/或在1或2个适宜的碳原子上被甲基、乙基或氟取代；
HET-2是5-或6-元杂芳基环，该杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适宜的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适宜的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代和/或在适宜的氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被选自R10的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自甲基和卤代基；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中该环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在适宜的碳原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代和/或在适宜的氮原子上被选自R9的取代基取代；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、和-S(O)p(1-4C)烷基；
R10选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
p(在每一次出现时独立地)是0、1或2。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子，并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在任何氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被甲基、乙基或异丙基取代和/或在1或2个适宜的碳原子上被甲基、乙基或氟取代；
HET-2是5-或6-元杂芳基环，该杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适宜的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适宜的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自甲基和卤代基；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中该环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成6-10元双环饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1个另外的氮原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、1，3-二氟丙-2-基、1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基和四氢呋喃基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基、
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选在碳或氮上被甲基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基；
R3是氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是甲基、氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、吗啉代或吡咯烷基环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是甲基、氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基和吡嗪基，其中R1任选在氮原子上被甲基、二氟甲基、异丙基或乙基取代和/或在碳原子上被氟或甲基取代；条件是如果HET-1是吡唑基，那么R1选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基和四氢呋喃基；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是甲基、氟或氯；
R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5，尤其是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、吗啉代或吡咯烷基环。
在本发明的另一方面，方面A，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物，或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自吡嗪基(任选被甲基取代)、吡唑基(任选在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(尤其是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)和异噁唑基；条件是如果HET-1是吡唑基，那么R1尤其选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基、和四氢呋喃基；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
噻唑基和嘧啶基；
R3是甲基、氟或氯；
R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5，尤其是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、吗啉代或吡咯烷基环。
在本发明的另一方面，方面B，提供前文定义的式(I)或(IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自吡嗪基(任选被甲基取代)、吡唑基(任选在碳上被甲基取代)、甲基噻二唑基(尤其是3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟取代)和异噁唑基；条件是如果HET-1是吡唑基，那么R1尤其选自1-甲氧基丙-2-基、异丙基、和四氢呋喃基；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基和吡嗪基；
R3是甲基、氟或氯；
R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5，尤其是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环，尤其是氮杂环丁烷基。
方面B的特定化合物是式(IB)、(IC)和/或(ID)化合物。
在本发明的另一方面，方面C，提供前文定义的式(IB)、(IC)或(ID)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1-羟基丙-2-基、四氢呋喃基和1-甲氧基丙-2-基；(尤其是R1选自异丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、四氢呋喃基和(2S)-1-甲氧基丙-2-基)；
HET-1是甲基吡嗪基；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一方面，方面D，提供前文定义的式(IB)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1-羟基丙-2-基、四氢呋喃基和1-甲氧基丙-2-基；(尤其是R1选自异丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、四氢呋喃基和(2S)-1-甲氧基丙-2-基)；
HET-1是甲基吡嗪基；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一方面，方面E，提供前文定义的式(IB)、(IC)或(ID)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、四氢呋喃基和1-甲氧基丙-2-基(尤其是(2S)-1-甲氧基丙-2-基)；
HET-1是吡唑基；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一方面，方面F，提供前文定义的式(IB)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、四氢呋喃基和1-甲氧基丙-2-基(尤其是(2S)-1-甲氧基丙-2-基)；
HET-1是吡唑基；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、1，3-二氟丙-2-基、1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基和四氢呋喃基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、1-羟基丙-2-基和1-甲氧基丙-2-基、
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选在碳或氮上被甲基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基；
R3是氟或氯；
R2是-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是氟或氯；
R2是-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是氟或氯；
R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的一个方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选在碳或氮上被甲基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基；
R3是氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的一个方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
HET-2是任选取代的5-或6-元杂芳基环，如前文所定义；
R2是-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
在本发明的另一方面，提供前文定义的式(I)(或IA)化合物或其盐，其中：
R1选自1-氟甲氧基丙-2-基和1，1-二氟甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，其中R1任选在碳或氮上被甲基或乙基取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基；
R3是氟或氯；
R2是-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉代环。
本发明进一步优选的化合物是每一个实施例(及其盐)，每一个所述实施例提供本发明进一步独立的方面。在进一步方面，本发明还包括所述实施例的任何两种或多种化合物(及其盐)。
本发明的特定化合物包括下列任何一种或多种化合物：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-]，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-异噁唑-3-基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哒嗪-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；和
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-异噁唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-吡嗪-2-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-异噁唑-3-基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[6-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-吡嗪-2-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；和/或
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
或其盐。
本发明的另一特征是包含上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
按照本发明的另一方面，提供用作药物的上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供用作治疗由GLK介导的疾病尤其是II型糖尿病的药物的上文定义的(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐。
另外按照本发明，提供上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由GLK介导的疾病尤其是II型糖尿病的药物中的应用。
可以将本发明化合物适宜地配制为这样使用的药物组合物。
按照本发明的另一方面，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐，提供治疗由GLK介导的疾病尤其是糖尿病的方法。
可用本发明化合物或组合物治疗的具体疾病包括：未伴随严重低血糖危险的II型糖尿病中的血糖降低(并有效治疗I型)、异常脂肪血症、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低(impairedglucose tolerance)。
如上面所述，GLK/GLKRP系统可以被描述为治疗“糖尿病肥胖”的(有益于糖尿病和肥胖的)潜在靶点。这样，按照本发明另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐，在制备用于联合治疗或预防、尤其是治疗糖尿病和肥胖症的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐，在制备用于治疗或预防、尤其是治疗肥胖症的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供用作治疗或预防、尤其是治疗肥胖症的药物的上文定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐，提供联合治疗肥胖症和糖尿病的方法。
按照本发明的另一方面，通过向需要这样治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其可药用盐，提供治疗肥胖症的方法。
由于具有例如有利的物理和/或药物代谢动力学特性和/或有利的毒性特性和/或有利的代谢特性，本发明化合物因此尤其适用做药剂。
有利的毒性特性可以例如通过使用Ames试验测定和/或抗hERG离子通道试验来证明。有利的代谢特性意指例如降低代谢速度，从而导致减少化合物从体内的清除并由此增加在化合物中的暴露，或者有利的代谢特性可以例如不形成活性代谢物(其被认为在某些情况下是有害的)。
例如，方面A-F的化合物可以具有有利的毒理学特性。
本发明组合物可以采用适合于口服使用(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油混悬剂、乳剂，可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用的形式(例如，霜剂、软膏、凝胶、或水或油溶液或混悬剂)、吸入给药的形式(例如，微粉散剂或液体气雾剂)、或非肠道给药的形式(例如供静脉内、皮下或肌肉内给药的灭菌水性油性溶液或者用于直肠给药的栓剂)。适合于口服给药的剂型是优选的。
本发明组合物可以通过常规方法，利用本领域熟知的常规药物赋形剂来获得。所以，用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的适宜的可药用赋形剂包括例如，惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒和崩解剂例如玉米淀粉和藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的，也可以采用包衣以改变其崩解作用以及活性成分在胃肠道内的后续吸收作用，或改进其稳定性和/或外观，在任意情况中，均可使用该领域熟知的常规包衣剂和方法。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或是软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂一般含有微粉形式的活性成分和一种或多种助悬剂，所述助悬剂例如为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂或烯基氧化物与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七氧化亚乙基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖，糖精和天冬酰苯丙氨酸甲酯)。
可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
适合通过加入水制成水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂一般含有活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散或湿润剂和助悬剂如上所述。也存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以采用水包油的乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡或者它们的混合物。适当的乳化剂可以是例如，天然树胶例如阿拉伯胶或西黄芪胶，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可以是注射用无菌水性或油性混悬剂的形式，其可以按照已知方法利用一种或多种适宜的分散或湿润剂和助悬剂来配制，这些试剂如上所述。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌水性或油性混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
经吸入给药的组合物，可以是能够分散活性成分的含有微粉固体的气雾剂或液滴的形式的常规加压气雾剂。可使用常规的气雾剂抛射剂(例如挥发性氟化烃或烃)，气雾剂装置通常是能定量分散活性成分的装置。
有关制剂的其他信息可参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.2章(Corwin Hanschl；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
可以根据被治疗宿主和具体给药途径的不同，来确定与一种或多种赋形剂混合以制备单一剂量形式活性成分的量。例如，用于对人口服给药的制剂一般含有例如0.5mg-2g的活性剂以及适当的和常规量的赋形剂(约占组合物总重的5-98％)。单位制剂中一般约含有1mg-500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息可参考ComprehensiveMedicinal Chemistry的第5卷，25.3章(Corwin Hanschl；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
供治疗或预防目的的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物的给药量，应根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径，按照药物的已知原理来改变。
在基于治疗或预防目的使用式(I)化合物时，一般是以日剂量在例如0.5mg-75mg/kg体重的范围内给药，如有需要可以分剂量给药。通常，以肠胃外途径给药时采用较低剂量。所以，例如经静脉内给药时，一般采用例如0.5mg-30mg/kg体重范围内的剂量。同样地，经吸入给药时，可采用例如0.5mg-25mg/kg体重范围内的剂量。然而，优选口服给药。
本发明所述GLK活性的升高，可应用于单独治疗中，或者与一种或多种其他物质和/或适应症治疗联合。这样的联合治疗是可以通过各个治疗组分的同时、顺序或分开施用的方式达到的。同时治疗可以采用单一片剂或采用分开的片剂形式。例如，在糖尿病的治疗中，化学治疗可以包括下列主要种类的治疗：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)促进肠降血糖素作用的药物(例如二肽基肽酶IV抑制剂、GLP-I激动剂)；
4)胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，和具有PPARα和PPARγ活性的物质；
5)调节肝葡萄糖平衡的药物(例如二甲双胍、1，6-二磷酸果糖抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂)；
6)减少肠内葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7)防止葡萄糖被肾再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8)治疗长期高血糖并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗肥胖药物(例如西布曲明和奥利司他)；
10)抗脂异常脂肪血症药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类)；PPARα激动剂(氯贝特，例如吉非贝齐)；胆酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制剂)；胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；
11)抗高血压药物，例如β阻滞剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米和苄噻嗪)；
12)淤血(Haemostasis)调节剂，例如抗血栓形成药，纤维蛋白溶解的激活剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制)；抗血小板药(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；
13)拮抗胰高血糖素的作用的药剂；和
14)抗炎剂，例如非甾族抗炎药(例如阿斯匹林)和甾族抗炎药(例如可的松)。
按照本发明的另一方面，提供下列实施例中制备的最终产物的各个化合物和其盐。
可通过用于制备此类化合物或结构上相关化合物的任何已知方法，制备本发明化合物或其盐。可以利用常规方法，对官能团进行保护和脱保护。保护基例如氨基和羧酸保护基的示例(及其形成的方式和最后的脱保护)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991。
提供合成式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物的方法作为本发明的另一方面。因此，按照本发明的另一方面，提供制备式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物的方法，该方法包括方法a)-e)(除非另有说明，否则其中各变量如先前其在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物中的定义)：
(a)使式(III)酸或其活化衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1如前文所定义或者是其保护了的形式；
或
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
R1-X1 
(V) (VI)
其中X1是离去基团且X2是羟基，或者X1是羟基且X2离去基团，并且其中R1如前文所定义或其保护了的形式；
方法(b)也可以通过别处描述的和本领域技术人员熟知的方法，使用中间体酯式(VII)，其中P1是后文描述的保护基，继之酯水解和酰胺形成来实现。
R1-X1
(V) (VII)
或
(c)使式(VIII)化合物与式(IX)反应
其中X3是离去基团或有机金属试剂且X4是羟基，或者X3是羟基且X4是离去基团或有机金属试剂，并且其中R1如前文所定义或其保护了的形式；
方法(c)也可以通过别处描述的和本领域技术人员熟知的方法，使用中间体酯式(X)，然后酯水解和酰胺形成来实现；
(d)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
其中X5是离去基团；并且其中R1如前文所定义或其保护了的形式；或者
e)使式(XIII)化合物
其中R2a是R2的前体，例如羧酸、酯或酸酐(对于R2＝-CONR4R5)或者磺酸等同物(对于R2是-SO2NR4R5)；与式-NR4R5胺反应；
并且其后，如果有必要：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；和/或
iii)形成它的盐。
对于方法b)-d)，适宜的离去基团X1-X5是本领域已知的用于这些类型反应中的任何离去基团，例如卤素、烷氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基或者对甲苯磺酰基氧基；或者原位可以被转化为离去基团(例如氧基三苯基鏻(氧基三苯基phosphonium))的基团(例如羟基)。
含有保护了的羟基的R1的适当值是本领域已知的任何适宜的保护了的羟基，例如简单的醚，例如甲基醚、叔丁基醚或甲硅烷基醚例如-OSi[(1-4C)烷基]3(其中每一(1-4C)烷基独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、和叔丁基)。这类三烷基甲硅烷基的实例是三甲基甲硅烷、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其它适宜的甲硅烷基醚是含有苯基和取代的苯基的那些甲硅烷基醚，例如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol＝甲苯)。其它适宜的羟基保护基在下文中给出。
式(III)-(XII)化合物是可以从市场上买到的，或者是本领域已知的，或者可以通过本领域已知的方法，例如在附随实施例中所示或下面描述的方法来制备。关于所述化合物的制备方法的更多信息，请参见我们的PCT申请WO 03/000267、WO 03/015774和WO 03/000262以及其中的参考文献。通常，可以理解的是，任选地在适宜碱的存在下，通过亲核取代或金属催化的方法，可形成任何芳基-O或烷基-O键。
可以通过例如方法a)至d)所示的方法，和/或通过上述用于制备式(III)-(XII)化合物的方法，制备式(XIII)化合物。
可以根据R1基团的性质，通过使适宜的前体与式(V)化合物或其衍生物反应，例如通过亲核置换式(V)化合物中的离去基团X1，来引入式(III)、(IX)、(X)、(XI)和(XIII)化合物中的基团R1。式(V)化合物通常是市售的，或者可以通过简单的官能团互变由市售的化合物制得，或者通过文献方法制得。更多的信息可以在WO2004/076420、WO2005/054200、WO2005/054233、WO 2005/044801和WO 2005/056530中得到。在下面的反应方案和/或在附加实施例中给出了某些使用不同R1基团的说明性实例，并且该说明性实例在一般情况下，可以由本领域已知的方法类似地适用于下面没有说明的R1基团，所述方法参见例如Bull.Chem.Soc.Japan，73(2000)，471-484，International Patent Application WO2002/050003and Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(2001)，11，407。
反应方案1
反应方案2
反应方案3
反应方案4
[PG是保护基，Ts是对甲苯磺酰基]。
将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物的方法的实例，是本领域中众所周知的，包括官能团互变例如，水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或通过标准反应例如酰胺或金属催化的偶联作进一步官能化，或者亲核置换反应。将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物的另外的实例是，使用如反应方案4中例示说明的反应，将R1中的羟基甲基化以形成甲氧基，并且例如将R1中的羟基甲基(例如在R1是羟基丙-2-基的情况下)转化为二氟甲氧基。
可以理解，取代基R3、R6和/或R7可以在合成过程中任何方便的阶段引入到分子中，或者可以存在于起始材料中。在上述方法a)-e)步骤中，这些取代基之一的前体可存在于分子内，然后转化为期望的取代基，作为形成式(I)化合物的最后的步骤；接着，在必要的情况下
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；和/或
iii)形成它的盐。
上述反应的具体反应条件如下，其中如果P1是保护基，那么P1优选是(1-4C)烷基，例如甲基或乙基：
方法a)-形成酰胺的氨基与羧酸的偶联反应是本领域众所周知的。例如，
(i)使用适宜的偶联反应，例如，室温下，在适宜溶剂例如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中，碳二亚胺碳与EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)进行偶合反应；或
(ii)在适宜溶剂例如DCM的存在下，与草酰氯反应，将羧基激活成酰基氯。然后，于0℃-80℃之间，在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在适宜溶剂例如氯仿或DCM中，使酰基氯与式(IV)化合物反应。
方法b)-可以使式(V)和(VI)化合物在适宜的溶剂例如DMF或四氢呋喃(THF)中，在温度0-200℃之间，与碱例如氢化钠或叔丁醇钾一起反应，任选使用微波加热或者金属催化剂例如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)；或者，可以使式(V)和(VI)在适宜的溶液例如THF或DCM中，与适宜的膦例如三苯膦和偶氮而羧酸酯例如偶氮二酸酸二乙酯一起反应；方法b)也可采用式(VII)酯的前体，例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，然后如前文所述转化为羧酸并且形成酰胺来进行；
方法c)-可以使式(VIII)和(IX)化合物在适宜的溶剂例如DMF或THF中，在温度0-200℃之间，与碱例如氢化钠或叔丁醇钾一起反应，任选使用微波加热或金属催化剂例如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)；方法c)也可以使用式(X)酯的前体例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，继之如前文所述转化为羧酸并且形成酰胺来进行；
式(VIII)化合物是可以从市场上买到的，或者可以通过本领域众所周知的方法，例如官能团互变(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原)，和/或通过标准反应(例如酰胺或氨磺酰或金属催化的偶联，或者亲核置换或亲电置换反应)进一步官能化和/或环化，由市售的材料来制备；
方法d)-式(XI)化合物与式(XII)的反应可以在以下条件下进行：在含有强碱例如氢化钠或叔丁醇钾的极性溶剂例如DMF或非极性溶剂例如THF中，在温度0-200℃之间，任选使用微波加热或金属催化剂例如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)；
方法e)-形成酰胺的氨基与羧酸或磺酸或酸衍生物的偶联反应是众所周知的，并且为上文对于方法a)所描述。
式(III)、(VI)、(VII)、(IX)和/或(XI)的某些中间体据信是新的，并构成了本发明的独立方面。
其中R1如本文式(I)化合物所定义的式(III)、(IX)和/或(XI)的某些中间体据信是新的，并且构成本发明独立的方面。
式(XIII)的某些中间体据信是新的并且构成本发明独立地方面。
在制备过程中，使用分子中官能团的保护基是有利的。保护基可以通过文献中描述的或本领域化学工作者已知的适合用于除去上述保护基的任何方便的方法来除去，可对这样的方法加以选择，从而实现脱去保护基并且对分子中其他基团的干扰最小化。
为了方便起见，下面给出了保护基的具体实例，其中“低级”是指所用的基团优选具有1-4个碳原子。应当理解的是，所述示例是非穷举的。用于除去保护基的方法的具体实例同样也是非穷举的。未特别提及的保护基和脱保护方法也在本发明范围内。
羧基保护基可以是能形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者能形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基基团(例如甲氧基甲基、乙氧甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适于除去羧基保护基的方法包括例如酸-、金属-或酶促-催化水解。也可使用氢化作用。
羟基保护基的实例包括：甲基、低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、邻硝基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低级烷基(例如苄基)；和三芳基低级烷基(例如三苯基甲基)。四氢吡喃-2-基；芳基低级烷基(例如苄基)；和三芳基低级烷基(例如三苯基甲基)。氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代的苄基例如，对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适合于除去羟基和氨基保护基的方法包括，例如，氢化、亲核取代、酸-、碱-、金属-或酶促-催化水解，或者对于诸如邻硝基苄基氧基羰基可以用催化氢解或光解，或者对于甲硅烷基可以用氟化物离子。例如，可通过碘化三甲基甲硅烷基脱掉羟基的甲醚保护基。可通过水解脱掉羟基的叔丁基醚保护基，例如使用在甲醇中的氯化氢。
酰胺基团的保护基的实例包括芳烷氧基甲基(例如苄基氧基甲基和取代的苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(例如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(例如2，4-二(甲氧基)苄基)；和1-烯基(例如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基例如2-苯基乙烯基)。
通过酰胺基与适宜的芳烷氧基甲基氯反应，可将芳烷氧基甲基引入酰胺基上，并可通过催化氢化脱去。通过使酰胺与适宜的氯化物反应，并用酸除去，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基；或者在含有甲硅烷基基团、氟化物离子的情况下。通过与适宜的卤化物进行芳基化或烷基化反应，可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基，并可通过与硝酸高铈铵进行氧化反应而脱掉。最后，通过酰胺与适宜的醛反应，可引入烷-1-烯基，并可用酸除去。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、应用和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的另外和优选的方面和实施方案也可以适用。
下面的实施例是出于例证说明目的，而非意图限制本申请的范围。每个示例的化合物代表了本发明的一个特定和独立的方面。在以下非限定性实施例中，除非另有声明，否则：
(i)蒸发是在真空中通过旋转蒸发进行的，并且后处理是在通过过滤除去诸如干燥剂之类的残余固体后进行的；
(ii)操作是在室温即在18-25℃之间并且在惰性气体例如氩气或氮气下进行的；
(iii)所给收率仅供示例说明之用，不一定是最大收率；
(iv)除非另有说明，式(I)最终产物的结构，是经核(通常为质子)磁共振(NMR)，采用一定的场强(对于质子)，例如300MHz(通常采用VarianGemini 2000)或400MHz(通常采用Bruker Avance DPX400)，以及经质谱技术证实的；质子核磁共振谱的化学位移值以δ为单位测定，采用以下缩写表示峰的多重性：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(v)中间体一般未经完全鉴定，其纯度采用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析进行测定；
(vi)除非另有说明，色谱法纯化通常是指二氧化硅快速柱色谱法。柱色谱法通常采用预填装的二氧化硅柱(4g至最高可达400g)，例如RedisepTM(例如购自Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(BiotageUK Ltd，Hertford，Herts，UK)，采用Biotage泵和级分收集系统洗脱。固体萃取(SPE)纯化通常是指采用预填装SPE材料的色谱柱，例如
SCX-2柱(例如购自International Sorbent Technology Ltd，Dryffryn Business Park，Hengoed，Mid Glamorgan，UK)；
(vii)质谱(MS)数据是在LCMS系统上生成，其中HPLC组件通常包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)设备，并在Phemonenex Gemini Cl8 5μm，50×2mm柱(或类似的柱)上运行，采用酸性洗脱液洗脱(例如，采用0-95％水/乙腈进行梯度洗脱，其中有5％的洗脱剂是1％甲酸在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的溶液；或者采用含有甲醇代替乙腈的相当溶剂系统)，或者碱性洗脱液洗脱(例如，采用0-95％水/乙腈进行梯度洗脱，其中有5％的洗脱剂是0.1％880 Ammonia在乙腈混合物中的溶液)；和MS组件通常包括Waters ZQ，分光计。电喷雾(Electrospray)(ESI)正负基峰强度色谱、和UV总吸收色谱是在220-300nm之间生成的，并以m/z给出；通常，只报告指示母体质量(parentmass)的离子，除非另有说明所提供的值是(M-H)-；
(viii)适宜的微波反应器包括“Smith Creator”、“CEM Explorer”，“Biotage Initiator sixty”和“Biotage Initiator eight”；
(ix)熔点测定是用差示扫描量热法(DSC)进行的；分析是使用诸如Mettler DSC822e或Mettler DSC820之类的设备进行的。将通常少于5mg材料的样本(装在40μL配备以穿孔盖子的铝盘中)，以每分钟10℃的固定加热速率在温度范围25℃-325℃之间加热。采用氮气的吹扫气体是以100mL/分钟的流动速率使用的。可以理解，在一仪器到一种仪器、一方法到另一方法或者一样本到另一样本之间，DSC的开始和/或最高温度值可以略有变化，所以不应当把引用的值理解为是绝对的。可以理解某些样本可以是溶剂化物，而其也可以影响熔点。
缩略语
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA N，N-二异丙基乙基胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMF 二甲基甲酰胺
EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
HPMC 羟基丙基甲基纤维素
LCMS 液相色谱/质谱
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振谱
RT 室温
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
CDCl3 含氘氯仿(deuterochlorofbrm)
MgSO4 硫酸镁
NaHMDS 六甲基二硅基胺基钠(sodium hexamethyldisilazide)
所有化合物的命名均采用ACD NAME计算机程序包命名。
实施例1：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-
羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
将3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(0.15g，0.33mmol)在甲醇(10mL)和1M盐酸(10mL)中的混合物于室温搅拌90分钟。真空中除去挥发性物质，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物达到pH6，然后萃取到乙酸乙酯(3×30mL)中，并将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(65mg)。
1H NMR δ(CDCl3)：1.32(d，3H)，2.30(s，1H)，2.39(quin，2H)，3.79(m，2H)，4.20-4.40(brm，4H)，4.58(m，1H)，6.98(m，2H)，7.27(m，1H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.41(s，1H)，8.11(d，1H)，8.41(s，1H)，11.50(s，1H).m/z 455(M+H)+
以下化合物是采用类似的方法由适宜的甲硅烷基醚合成的。
实施例1中使用的3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制备方法描述如下：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲
酰胺
把碳酸钾(0.14g，0.98mmol)加到3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(200mg，0.49mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(96mg，0.49mmol)在乙腈(5.0mL)中的混合物内，并将搅拌着的混合物在‘Biotageinitiator Microwave’中于160℃加热4小时。使混合物达到室温，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用水(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用60-100％乙酸乙酯异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(0.15g)。
m/z 569(M+H)+
实施例1a的前体是采用类似的方法由3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺使用5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶制备的：
如下所述制备实施例1b的前体：
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲
酰胺
把碳酸铯(0.478g，1.47mmol)加到3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(200mg，0.49mmol)、溴三(三苯基膦)铜(46mg，0.049mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(130mg，5.39mmol)在DMA(5.0mL)中的混合物中，并将搅拌着的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃加热3小时。使混合物达到室温和常压，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用水(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发成残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(47mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.83(s，9H)，1.29(d，3H)，2.32(quin，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4.21(t，2H)，4.46(m，1H)，4.68(t，2H)，6.81(s，1H)，6.92(m，1H)，7.25(m，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.65(m，1H)，8.08(d，1H)，8.28(s，1H)，11.50(brs，1H).
m/z 569(M+H)+
实施例1c-1d的前体是采用类似的方法由3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[((1S)-1-甲基-2-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]苯甲酰胺使用适宜的溴吡啶制备的：
可以按照Synthetic Communications，31(18)，2865-2879(2001)来制备溴三(三苯基膦)铜。溴三(三苯基膦)铜的制备描述如下。
溴三(三苯基膦)铜
于室温把溴化铜(II)(111.7g，0.5mol)分批加到搅拌着的三苯基膦(557.4g，2.13mol)在甲醇(1.85L)中的溶液内(观察到放热至32℃)。将反应搅拌10分钟，然后加热至65℃，并冷却过夜。将固体过滤收集，用乙醇(5vol)、乙醚(3×5vol)洗涤，在真空下用多孔状淀土干燥2小时，然后在真空箱中于30℃过夜，获得晶状固体产物(460g)。
在制备实施例1的前体3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺中使用的5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶的制备描述如下：
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶
把DMF(2滴)加到6-氯烟酸(1.00g，6.35mmol)和草酰氯(0.67mL，7.62mmol)在DCM(20mL)和2M氯化氢在乙醚(3.15mL，6.35mmol)中的溶液内。将混合物于室温搅拌4小时，并在真空中蒸发去DCM和过量的草酰氯。把残留的酰基氯溶解在DCM(10mL)中，并加到氮杂环丁烷盐酸盐(0.66g，6.99mmol)和三乙基胺(2.14mL，13.97mmol)在DCM(10mL)中的混合物内，然后于室温搅拌24小时。真空中除去DCM，并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和1M柠檬酸(50mL)之间分配。将乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(0.73g)。1H NMR δ(CDCl3)2.43(quin，2H)，4.2-4.4(brm，4H)，7.42(d，1H)，7.97(d，1H)，8.63(s，1H).m/z 197(M+H)+
在制备实施例1a-1d的前体中使用的卤代吡啶是采用类似的方法由适宜的烟酸制备的：
所述烟酸是可以从市场上买到的化合物或者是文献中已知的化合物。2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶参考(Heterocycles，15(1)1981，213-23)。
在实施例1、1a和1b的合成中使用的3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制备描述如下：
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-5-羟基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
把氢氧化锂一水合物水溶液(0.304g，7.25mmol)加到3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(1.552g，2.90mmol)在THF(40mL)中的溶液内，并于室温搅拌过夜。真空中除去THF，并通过加入1N盐酸(7.25mL)将残余物调节至pH7。树胶状物形成，将溶液过滤，并把树胶状物溶解在甲醇中。将滤液用乙酸乙酯(75mL)分配，并将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，与甲醇溶液合并，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物(0.865g)。
1H NMRδ(CDCl3)：-0.02(d，6H)，0.81(s，9H)，1.24(d，3H)，3.67(m，2H)，4.43(六重峰，1H)，6.65(t，1H)，7.00(d，1H)，7.13(t，1H)，7.15(t，1H)，7.40(d，1H).m/z 409(M+H)+
3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲
酰胺
把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.66g，11.0mmol)和咪唑(1.78g，26.0mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(1.541g，5.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液内，并将反应在二氧化硅干燥管下于室温搅拌过夜。加入水(30mL)，并将溶液用乙酸乙酯(100mL)分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至残余物，将其在二氧化硅上色谱纯化，用15％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物(1.525g)。1H NMRδ(CDCl3)：-0.17(d，6H)，0.00(s，6H)，0.65(s，9H)，0.76(s，9H)，1.08(d，3H)，3.50(m，2H)，4.25(六重峰，1H)，6.43(t，1H)，6.77(d，1H)，6.83(t，1H)，6.96(t，1H)，7.06(d，1H).m/z 423(M-H)-
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
在惰性气体下把碘(三甲基)硅烷(7.19mL，50.5mmol)滴加到3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(3.116g，10.1mmol)在乙腈(60mL)中的溶液内，并将反应于室温搅拌过夜。加入甲醇(5mL)，并将反应再搅拌10分钟。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)和饱和碳酸钾溶液(5mL)，并将反应再搅拌10分钟。真空中除去有机溶剂，并将所得分配溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取。通过加入1M盐酸将水层调节至pH 5，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(1.541g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，3.52(m，2H)，4.50(六重峰，1H)，6.55(t，1H)，7.04(t，1H)，7.18(t，1H)，7.27(d，1H)，7.55(d，1H)，12.47(s，1H).m/z 295(M+H)+
3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲
酰胺
将3-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(6.9g)和苯硫基甲烷(10mL)在三氟乙酸(65mL)中的溶液于室温搅拌16小时。真空中除去三氟乙酸，并将残余油状物在乙酸乙酯(75mL)和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。把水层分离，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得了所需化合物(4.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，6.65(s，1H)，6.95(d，1H)，7.05(s，1H)，7.1(s，1H)，7.25(d，1H).m/z 309(M+H)+
3-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧
基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(9.55g)在DCM(140mL)中的溶液内加入草酰氯(2.83mL)，继之加入DMF(1滴)，并将混合物于室温搅拌16小时。真空中除去DCM和过量的草酰氯，把残余油状物溶解在DCM(25mL)中，于0-5℃加到2-氨基噻唑(2.84g)和三乙胺(7.88mL)在DCM(75mL)中的溶液内，并将混合物于室温搅拌4小时。真空中除去DCM和过量的三乙胺，并将残余油状物在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸(100mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，依次用1M盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得残余物，将其在矾土上进行色谱法纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂，获得了所需化合物(11.0g)。1H NMR δ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.35(s，3H)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，4.55-4.6(m，1H)，5.0(s，2H)，6.8(s，1H)，6.95(d，1H)，7.15(s，1H)，7.25(m，5H)，7.4(d，1H).m/z 413(M+H)+
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯
甲酸
把3-[{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯甲酸甲酯(10.65g)在THF(200mL)和甲醇(50mL)中的溶液加到氢氧化锂一水合物(6.0g)在水(100mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌16小时，并在真空中除去THF和甲醇。用盐酸将水层酸化为至pH1，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。把合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，获得了所需化合物(9.55g)。m/z 329(M-H)-
3-[{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}
苯甲酸甲酯
将搅拌着的3-羟基-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯甲酸甲酯(15.3g)和聚合物支载的三苯基膦(39.2g)在无水DCM(900mL)中的悬浮液在冰浴中冷却，并滴加偶氮二羧酸二异丙酯(11.88mL)。将反应混合物于0-5℃搅拌30分钟，并滴加(R)-1-甲氧基-丙-2-醇。将反应混合物于室温搅拌16小时，通过硅藻土过滤，并将DCM蒸发，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用10％乙酸乙酯在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得了所需化合物(10.7g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.4(s，3H)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，3H)，4.55-4.6(m，1H)，5.0(s，2H)，6.8(s，1H)，7.25(m，5H)，7.4(d，1H)
3-羟基-5-{[(2-甲基苯基)甲基]氧基}苯甲酸甲酯
于0℃向3，5-二羟基苯甲酸甲酯(50g，0.30mol)在DMF(500mL)中的溶液内分批加入氢化钠(10.8g，0.27mol)，并将反应混合物保持在10℃以下。将反应加热至15℃，并搅拌20分钟。把混合物冷却至0℃，并用30分钟加入2-甲基苄基溴(36mL，0.27mol)在DMF(50mL)中的溶液。把反应加热至室温并真空浓缩，残余油状物在乙酸乙酯(500mL)和水(250mL)之间分配，将乙酸乙酯层分离，相继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(21.9g)。1H NMR δ(CDCl3)2.39(s，3H)，3.90(s，3H)，5.02(s，2H)，5.61(s，1H)，6.69(t，1H)，7.15-7.42(m，6H).
在实施例1c-1d的合成中使用的3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[((1S)-1-甲基-2-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]苯甲酰胺的制备描述如下：
3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[((1S)-1-甲基-2-{[三(1-甲基乙基)
甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]苯甲酰胺
在氩气下把10％披钯碳加到3-(苄基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(21.7g，40.4mmol)在无水THF(480mL)中的混合物内。将反应混合物脱气，置于氢气囊下并搅拌16小时。将用氩气替代氢气，并将混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液蒸发，并在高真空下干燥1小时，获得了本标题化合物(18.2g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.3(d，3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，6.6(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.20(s，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H).m/z 448(M+H)+，446(M-H)-
3-(苄基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基
甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺
把HATU(23.5g，61.8mmol)加到3-(苄基氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸(23.6g，51.5mmol)中，继之加入DMF(140mL)，并冷却至0℃。加入3-氨基-1-甲基吡唑(6.00g.61.8mmol)，继之加入DIPEA(21.3mL)，并将反应于0℃在氩气下搅拌3小时。将溶剂蒸发，把残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并用柠檬酸溶液(200mL)、碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和盐水溶液(2×150mL)洗涤。把并有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化，用1∶4-1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(21.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.3(d，3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)，7.35-7.5(m，5H)，8.5(s，1H).m/z538(M+H)+
3-(苄基氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}
苯甲酸
氢氧化锂一水合物(12.14g，0.289mol)在水(100mL)中的溶液加到3-(苄基氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸甲酯(62g，0.131mol)在THF(300mL)中的溶液内，并加热至43℃。将反应搅拌16小时，真空中除去THF，并用10％w/v柠檬酸将所得混合物酸化至pH5。将其用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了本标题化合物(60.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.35(d，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H).m/z 457(M-H)-
3-(苄基氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}
苯甲酸甲酯
于0℃把(2R)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇(56.1g，242mmol)加到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(50g，194mmol)和三苯基膦(63.5g，242mmol)在无水THF(500mL)中的溶液内，继之在氩气下用45分钟加入DIAD(47.6mL，242mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，并加热至室温1小时，然后在室温搅拌1小时。将THF蒸发，并加入乙酸乙酯(80mL)和己烷(120mL)的混合物。将该混合物搅拌2小时并过滤。将沉淀物用乙酸乙酯(20mL)和己烷(180mL)的混合物洗涤，并将滤液蒸发。残余物用柱色谱法纯化，用1∶20-1∶10乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得了本标题化合物(65.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.35(d，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.9(s，3H)，4.5(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，7.2(s，1H).7.3-7.5(m，6H).m/z 471(M-H)-
(2R)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇
于0℃把三异丙基甲硅烷基氯(83.8mL，390mmol)用15分钟缓慢加到(2R)-丙-1，2-二醇(29.7g，390mmol)在DMF(100mL)中的溶液内，同时将内部温度保持在15℃以下。然后加入咪唑(66.4g，975mmol)，将反应混合物加热至室温，并在氩气下搅拌20小时。用1M盐酸/乙醚(300mL/800mL)中止反应。将有机层分离，并用1M盐酸然后用饱和盐水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过在10mmHg、90-104℃下蒸馏进行纯化，获得了本标题化合物，为无色油状物(69.5g)。1HNMR δ(CDCl3)：1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.05(d，3H)，2.55(s，1H)，3.45(dd，1H)，3.7(dd，1H)，3.85(m，1H).
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯
向搅拌着的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95mol)在DMF(6L)中的溶液内加入碳酸钾(9mol)，并将该悬浮液于室温在氩气下搅拌。用1小时向该混合物中缓慢加入苄基溴(8.42mol)，具有轻微放热，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应谨慎地用氯化铵溶液(5L)然后用水(35L)中止。该水悬浮液用DCM(1×3L和2×5L)萃取。合并的萃取液用水(10L)洗涤，并用(MgSO4)干燥。将溶液在真空中蒸发，并把粗产物分3批进行色谱法纯化(快速柱，3×2kg二氧化硅，用由含有10％DCM的己烷至纯DCM至含有50％乙酸乙酯的DCM构成的梯度洗脱)以除去初实材料。将粗洗脱液以175g批量进一步色谱法纯化(Amicon HPLC，5kg正常相二氧化硅，用含有20％v/v乙酸乙酯的异己烷洗脱)，获得了所需化合物(产率21％)。1H NMRδ(d6-DMSO)：3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，9.85(br s，1H).
实施例2：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把碳酸钾(0.181g，1.31mmol)加到3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.2g，0.66mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(129mg，0.66mmol)在乙腈(5.0mL)的混合物中，并将搅拌着的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃加热6小时。使混合物达到室温和常压，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。把乙酸乙酯层分离，用水(5×50mL)盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，残余物在二氧化硅上色谱纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(202mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.33(d，3H)，2.38(quin，2H)，3.40(s，3H)，3.61-3.47(m，2H)，3.74(s，3H)，4.42-4.18(m，4H)，4.58(六重峰，1H)，6.80(d，1H)，6.91(t，1H)，6.97(d，1H)，7.21(t，1H)，7.26(d，1H)，7.33(t，1H)，8.09-8.05(m，1H)，8.42(d，1H)，8.92(s，1H)；m/z 466(M+H)+
采用类似的方法，使用适宜的苯酚和卤代吡啶，制得实施例2a-2g：
卤代吡啶的制备描述在实施例1中。
实施例2和2a的合成中使用的3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备描述如下：
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
苯甲酰胺
向3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(7.07g)在THF(50mL)和甲醇(50mL)中的溶液内加入10％披钯碳(727mg)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的浆液。将混合物置于真空下，并在氢气下搅拌70小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用甲醇(2×100mL)洗涤，继之在真空中蒸发。并残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用异己烷(40mL)处理，过滤去固体，并用异己烷(50mL)洗涤，获得所需化合物(5.17g)，将其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.22(d，3H)，3.28(s，3H，obscured by water)，3.38-3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，4.65(m，1H)，6.44(m，1H)，6.54(m，1H)，6.93(s，1H)，7.04(s，1H)，7.57(m，1H)，9.63(br s，1H)，10.60(s，1H).m/z306(M+H)+，304(M-H)-
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯
基甲基)氧基]苯甲酰胺
把3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(8.73g)在DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃。在搅拌下缓慢加入草酰氯(4.81mL)和DMF(0.15mL)。将混合物加热至室温并搅拌16小时，然后真空中除去有机物，并将残余物与甲苯(75mL)共沸。把粗产物溶解在DCM(75mL)中，并缓慢加到搅拌着的3-氨基-1-甲基吡唑(3.35g)和DIPEA(14.4mL)在DCM(75mL)中的悬浮液内。该混合物于室温搅拌18小时，然后真空中除去有机物，并把残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中。将有机物用1M盐酸水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空中蒸发，获得粗材料。将其在200g Biotage Flash 75 SiO2柱上色谱纯化(用30-90％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱)，并真空中蒸发，获得所需化合物(7.07g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，3.28(s，3H，obscured by water)，3.40-3.52(m，2H)，3.77(s，3H)，4.70(m，1H)，5.03(s，2H)，6.56(m，1H)，6.71(m，1H)，7.18(s，1H)，7.24(s，1H)，7.32-7.47(br m，5H)，7.58(m，1H)，10.73(s，1H).m/z 396(M+H)+.
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF(232mL)和甲醇(232mL)的混合物中的溶液用2M氢氧化钠溶液(232mmol)处理，并将反应混合物于室温搅拌4小时。所得溶液用水(250mL)稀释，并在真空中除去大部分有机溶剂。所得悬浮液用乙醚(3×200mL)洗涤，并弃去有机洗涤物。将所得水溶液用2M盐酸溶液酸化至pH4，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，获得所需化合物(99％收率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.20(d，3H)，3.46(m，2H)，4.64(m，1H)，5.15(s，2H)，6.83(app t，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，1H)，7.30-7.49(m，5H)，12.67(br s，1H)
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲
酯
向3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF中的溶液内加入聚合物支载的三苯基膦(51.7g 3mmol/g负载量，155mmol)和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(102mmol)。将搅拌着的溶液用氩气覆盖，并在冰浴中冷却。通过注射器用10分钟滴加DIAD溶液(116mmol)。将溶液搅拌20分钟并过滤，将残余物用THF(500mL)洗涤。并滤液和洗涤物合并，并蒸发，获得了所需化合物，将其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.26(s，3H)，3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.14(s，2H)，6.85(s，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30-7.47(m，5H)
1H NMR谱还包含与少量二(1-甲基乙基)肼-1，2-二羧酸酯一致的信号。
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备描述于实施例1c。
在实施例2b和2c的制备中使用的3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制备描述如下：
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
把3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(11.2g)溶解在三氟乙酸(60mL)中，并用苯硫基甲烷(17.8mL)处理。将混合物于室温搅拌18小时，然后真空中除去三氟乙酸。残余物用异己烷(100mL)处理，并过滤去固体，然后再用异己烷(2×20mL)洗涤。把固体溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。有机物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，然后真空中蒸发，获得固体，将其用异己烷(200mL)洗涤，并在真空中干燥，获得了所需化合物(7.18g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.27(d，6H)，4.55(m，1H)，6.49(m，1H)，7.02(s，1H)，7.14(s，1H)，7.25(d，1H)，7.54(d，1H)，9.73(s，1H)，12.44(s，1H).m/z 279(M+H)+，277(M-H)-
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向冷却至0℃的3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(20g)在DCM(400mL)中的溶液内在搅拌下缓慢加入草酰氯(12.2mL)和DMF(0.4mL)。将混合物加热至室温，并再搅拌16小时，然后真空中除去有机物，并将残余物与甲苯(100mL)共沸。把粗材料溶解在DCM(200mL)中，并缓慢加到搅拌着的2-氨基噻唑(10.5g)和二异丙基乙基胺(24.3mL)在DCM(200mL)中的悬浮液内。将混合物于室温搅拌70小时，然后真空中除去有机物。把残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，并用1M盐酸水溶液(300mL)洗涤。水层再用乙酸乙酯(300mL)萃取，合并的有机物用盐水(75mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，然后在真空中蒸发，获得了所需化合物(28g)，将其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.27(d，6H)，4.70(m，1H)，5.15(s，2H)，6.77(m，1H)，7.27(m，2H)，7.33-7.47(brm，6H)，7.55(d，1H).m/z 369(M+H)+，367(M-H)-；
1H NMR谱还含有与少量乙酸乙酯一致的信号。
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
向3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(37g)在THF∶甲醇的1∶1混合物(300mL)中的溶液内，加入4M氢氧化钠溶液(150mL)。将混合物回流45分钟，然后真空中除去有机物。将水溶液用盐酸(2M)酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。将有机物合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空中浓缩，获得了所需化合物(33.5g)，将其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.26(d，6H)，4.59-4.69(m，1H)，5.15(s，2H)，6.80(app t，1H)，7.04(m，1H)，7.12(m，1H)，7.33(app t，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)，12.95(s，1H)
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
向3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(25g)在DMF(250mL)中的溶液内加入无水碳酸钾(297mmol)和苄基溴(143mmol)。将混合物在60℃搅拌5小时，然后冷却至室温。真空中除去溶剂，并把残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物合并，并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了所需化合物(37g)，将其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.26(d，6H)，3.84(s，3H)，4.61-4.70(m，1H)，5.12(s，2H)，6.84(t，1H)，7.05(app t，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
向搅拌着的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.1mol)在DMF(180mL)中的溶液内加入粉末碳酸钾(0.2mol)和2-碘丙烷(0.1mol)，并将所得混合物于室温搅拌16小时。把反应混合物倒入水(1000mL)中，并用乙醚萃取该混合物。把萃取液合并，并依次用水(两次)和盐水洗涤；将溶液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，获得粗产物，为浅黄色油状物(12.6g)。将其用甲苯(40mL)处理，并放置过夜。过滤除去不溶解的材料(起始苯酚)，并将滤液真空蒸发。所得油状物色谱法纯化(2×90g Biotage二氧化硅筒)，用含有乙酸乙酯(10％增加至15％v/v)的己烷洗脱。获得了本标题化合物，为油状物(25％收率)，通过tlc鉴别其与通过类似方法制备的样本相同。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.2(d，6H)，3.8(s，3H)，4.5-4.6(hept，1H)，6.55(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)，9.8(s，1H)
在实施例2d和2e的制备中使用的3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备描述如下：
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(51g；0.14mol)溶解在甲醇(500mL)和THF(500mL)中，将烧瓶抽真空并用氩气吹扫(3次)。加入10％披钯碳(5.1g)，再将烧瓶抽真空并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温搅拌20小时。将反应混合物抽真空，并用氮气吹扫(3次)。通过硅藻土过滤去催化剂，并将滤液真空浓缩。加入乙酸乙酯并过滤，获得了所需化合物(30.5g)。采用相同的方法获得第二茬(second crop)材料(4.0g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)：1.30(d，6H)，3.78(s，3H)，4.68(sept，1H)，6.47(m，1H)，6.60(s，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.60(s，1H)，10.63(s，1H).m/z 276(M+H)+
3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]
苯甲酰胺
把DMF(2滴)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(40.0g，0.14mol)和草酰氯(14.6mL，0.17mol)在DCM(700mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌4小时，并将DCM和过量的草酰氯在真空中蒸发。把残余的酰基氯溶解在DCM(300mL)中，并于0℃滴加到1-甲基-3-氨基吡唑(14.25g，0.147mol)和三乙胺(41mL，0.29mol)在DCM(300mL)中的混合物内。于室温搅拌24小时。真空中蒸发去DCM，并把残余物在乙酸乙酯(400mL)和1N盐酸(200mL)之间分配。将乙酸乙酯层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(51g)。1H NMR δ(CDCl3)：1.30(d，6H)，3.61(s，3H)，4.50(sept，1H)，5.01(s，2H)，6.66(m，1H)，6.88(m，1H)，7.00(m，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，1H)，7.39(m，5H)，9.50(s，1H).m/z 366(M+H)+
上文描述了3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制备。
在实施例2f和2g中使用的3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备描述如下：
3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二
唑-2-基)苯甲酰胺
将3-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{苯基甲氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(9.53g)和苯硫基甲烷(13.9mL)在三氟乙酸(45mL)中的溶液于室温搅拌16小时。真空中除去三氟乙酸，并把残余油状物在乙酸乙酯(100mL)和碳酸氢钠水溶液(300mL)之间分配。将水层分离，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得了所需化合物(4.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.2(d，3H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，4.6-4.7(m，1H)，6.6(s，1H)，7.05(s，1H)，7.1(s，1H)，9.85(s，1H)，13.2(s，1H).m/z 324(M+H)+
3-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{苯基甲氧基}-N-(3-甲基
-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
向3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(15.8g)在DCM(260mL)中的溶液内加入草酰氯(5.24mL)，继之加入DMF(1drop)，并将混合物在室温搅拌16小时。真空中除去DCM和过量的草酰氯，把残余油状物溶解在DCM(50mL)中，并于0-5℃加到5-氨基-3-甲基-1，2，4噻二唑(6.05g)和三乙胺(14.6mL)在DCM(150mL)中的溶液内，并将混合物在室温搅拌16小时。真空中除去DCM和过量三乙胺，并残余油状物在乙酸乙酯(250mL)和1M盐酸(150mL)之间分配。把乙酸乙酯层分离，依次用1M盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发获得残余物，将其矾土上进行色谱法纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂，然后在二氧化硅上进行色谱法纯化，用30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了所需化合物(9.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.45(s，3H)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，4.55-4.6(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，5H)，10.7(s，1H).m/z 414(M+H)+
上文描述了3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的合成
实施例3：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.2g，0.66mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(158mg，0.66mmol)、碳酸铯(640mg，1.97mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(62mg，0.07mmol)在DMA(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中搅拌3小时。使混合物达到室温和常压，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。把乙酸乙酯层分离，用水(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(113mg)。将该化合物从甲醇中部分结晶。将该材料同样从异丙醇/异己烷或乙酸乙酯/异己烷中部分结晶。Mpt(熔化开始)132.7℃。
1H NMRδ(CDCl3)：1.32(d，3H)，2.36(quin，2H)，3.40(s，3H)，3.61-3.47(m，2H)，3.78(s，3H)，4.25(t，2H)，4.58(六重峰，1H)，4.72(t，2H)，6.80(t，2H)，7.11(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，8.12(d，1H)，8.32(s，1H)，8.32(s，1H).m/z 466(M+H)+
采用类似方法由适宜的苯酚和溴吡啶合成以下化合物：
前面描述了所需溴吡啶的制备。
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺、3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺、3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备。
下面描述实施例3g中使用的3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺的制备：
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
将3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(33g，86mmol)、三氟乙酸(160mL)和苯硫基甲烷(50.5mL)的溶液于室温搅拌48小时。真空中除去TFA，把残余物倒入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)中，并萃取到乙酸乙酯(两次)中。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，干燥，并真空中除去溶剂。将残余物用DCM研制，并用5％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗涤，获得了所需化合物(12.8g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.31(d，6H)，2.51(s，3H)，4.67(sept，1H)，6.58(s，1H)，7.08(s，1H)，7.24(s，1H)，9.88(s，1H)，13.25(brs，1H).m/z 294(M+H)+
3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基甲基)氧
基]苯甲酰胺
把DMF(2滴)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(29.6g，0.103mol)和草酰氯(10.78mL，0.12mol)在DCM(500mL)中的溶液内，将混合物于室温搅拌4小时，并在真空中除去DCM和过量的草酰氯。把残余酰基氯溶解在DCM(220mL)中，并于0℃滴加到5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(12.43g，0.108mol)和三乙胺(30.34mL，0.216mol)在DCM(220mL)中的混合物中。把反应温热并在室温搅拌72小时。真空中除去DCM，并将残余物在乙酸乙酯(400mL)和1N盐酸(200mL)之间分配。将乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物色谱法纯化，用20％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱洗脱，获得了所需化合物(33g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.32(d，6H)，2.31(s，3H)，4.51(sept，1H)，5.05(s，2H)，6.74(m，1H)，7.03(m，1H)，7.10(m，1H)，7.38(m，5H)，11.48(brs，1H).m/z 384(M+H)+
上面描述了3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制备。
实施例4：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲
酰胺
把三乙胺(0.025mL，0.18mmol)然后三乙基硅烷(0.96mL，6.03mmol)加到乙酸钯(II)(12mg)在DCM(2mL)中的混合物内，并在氩气下搅拌15分钟。滴加3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-3-溴吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.175g，0.3mmol)在DCM(2mL)中的混合物，并将反应于室温搅拌24小时。加入甲醇，将反应通过硅藻土过滤，并真空中除去溶剂。加入乙酸乙酯(30mL)，并将混合物用水(30mL)、柠檬酸(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(69mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.26(d，3H)，2.09(quin，2H)，3.33(s，3H)，3.41-3.55(m，2H)，3.69(s，3H)，3.76(t，4H)，4.52(六重峰，1H)，6.73(d，1H)，6.87(t，1H)，7.02(d，1H)，7.17(t，1H)，7.20(m，1H)，7.28(s，1H)，8.04(m，1H)，8.54(d，1H)，8.65(s，1H).m/z 502(M+H)+
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-3-溴吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-3-溴吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲
基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.2g，0.66mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-3-溴-2-氯吡啶(204mg，0.66mmol)和碳酸钾(181mg，1.31mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃搅拌2小时。真空中除去溶剂，并把残余物溶解在乙酸乙酯和水中，将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(175mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.26(d，3H)，2.12(quin，2H)，3.33(s，3H)，3.54-3.40(m，2H)，3.68(s，3H)，3.79(t，4H)，4.52(六重峰，1H)，6.73(d，1H)，6.89(t，1H)，7.18(t，1H)，7.21(d，1H)，7.30(t，1H)，8.27(d，1H)，8.38(d，1H)，8.77(s，1H).m/z 580，582(M+H)+
5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-3-溴-2-氯吡啶
把氮杂环丁烷盐酸盐(0.32g，3.44mmol)加到3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰基氯(1g，3.44mmol)在DCM(4mL)和吡啶(10mL)中的溶液内，并在室温搅拌22小时。真空中除去溶剂，并加入乙酸乙酯(30mL)。将有机相用1M盐酸(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了所需化合物(0.4g)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.18(quin，2H)，3.83(t，4H)，8.26(s，1H)，8.66(s，1H).
实施例5：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把DIPEA(0.28mL，1.59mmol)加到5-[(3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(170mg，0.4mmol)、HATU(318mg，0.84mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(75mg，0.8mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液内，并将混合物于室温搅拌72小时。加入乙酸乙酯(40mL)，并用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(48mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.26(d，3H)，2.31(quin，2H)，3.32(s，3H)，3.41-3.55(m，2H)，3.71(s，3H)，4.19(t，2H)，4.52(m，1H)，4.60(t，2H)，6.72(s，1H)，6.86(m，1H)，7.16(m，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，1H)，8.25(s，1H)，8.52(s，1H)，8.52(s，1H).m/z 467(M+H)+
下面描述5-[(3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制备：
5-[(3-{[1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸
将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.226g，0.74mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(192mg，1.11mmol)和碳酸钾(205mg，1.48mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在‘Biotageinitiator Microwave’中于160℃搅拌4小时。真空中除去溶剂，并加入水(30mL)。把混合物酸化，并萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中，将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得褐色油状物，其为酸和甲基酯的混合物。把氢氧化锂一水合物(78mg，1.85mmol)在水(2mL)中的溶液加到酸和酯(326mg，0.74mmol)在THF(4mL)中的混合物内，并将混合物于室温搅拌20小时。真空中除去THF，并将含水残余物用乙酸乙酯(20mL)洗涤以除去杂质，然后用1M柠檬酸酸化。把该产物萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中，并将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了黄色固体(0.17g)。m/z 428(M+H)+
实施例6：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲
基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把碳酸铯(488mg，1.5mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(187mg，0.5mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑(152mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，并将搅拌着的混合物在Biotage Initiator Microwave中于160℃加热2小时。把混合物冷却至室温和常压，倒入水(75mL)中，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(142mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，6H)，2.4(m，2H)，3.7(s，3H)，4.1-4.4(m，4H)，4.5(m，1H)，6.75(s，1H)，6.9(s，1H)，7.2(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(s，1H)和8.95(s，1H).m/z 442(M+H)+.
以下实施例是采用类似的方法由5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑和3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺制备的。
下面描述5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑的制备：
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑
在搅拌下向2-氯噻唑-5-甲酸(815mg，5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液内缓慢加入草酰氯(0.53mL，6mmol)，然后加入N，N二甲基甲酰胺(1drop)。将混合物搅拌16小时，然后真空中除去有机物，并将残余物与甲苯(100ml)共沸。把粗材料溶解在二氯甲烷(10mL)中，并缓慢加到搅拌着的氮杂环丁烷盐酸盐(560mg，6mmol)和三乙胺(2.5mL，18mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液内。将混合物于室温搅拌2小时，然后在真空中除去有机物。把残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)中，将有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物为洗脱剂，获得5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑啉。1H NMRδ(CDCl3)：2.4(m，2H)，4.1-4.4(m，4H)，4.55(m，1H)，7.2(s，1H)和7.75(s，1H)；m/z 203(M+H)+.
前面描述了3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
实施例7：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-
羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸(0.20g，0.378mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(0.106g，0.114mmol)、HATU(0.302g，0.794mmol)和DIPEA(0.39mL，0564mmol)在DMF(7mL)中的溶液于室温搅拌过夜。加入3.5M盐酸(0.5mL)，并将溶液搅拌20分钟。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和。加入水(20mL)，并将溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发获得残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得所需产物(27mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.32(d，3H)，2.38(五重峰，2H)，3.77(m，2H)，3.80(s，3H)，4.29(d，4H)，4.57(六重峰，1H)，6.81(d，1H)，6.91(t，1H)，6.99(d，1H)，7.27(m，2H)，7.38(m，1H)，8.42(d，1H)，8.86(s，1H).m/z 452(M+H)+
下面描述6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸的制备：
6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙
基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸
把氢氧化锂一水合物(0.10g，4.17mmol)在水(15mL)中的溶液加到6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(0.90g，1.67mmol)在THF(30mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌过夜。真空中除去THF，并将所得溶液在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配，然后将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。然后通过加入1N盐酸(5.2mL)将水层调节至pH7，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯层合并，并蒸发，获得了所需产物(0.84g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.05(d，6H)，0.88(s，9H)，1.36(d，3H)，3.70-3.88(m，5H)，4.52-4.61(sex，1H)，6.98(d，2H)，7.01(d，1H)，6.28(s，1H)，7.44(s，1H)，7.57(s，1H)，8.04(m，1H)，8.72(s，1H)，10.62(s，1H).m/z 527(M+H)+
6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙
基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸甲
酯
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.00g，2.47mmol)、6-氯烟酸甲酯(0.450g，2.60mmol)和碳酸铯(1.204g，3.71mmol)在乙腈(15mL)中的溶液用微波在160℃加热90分钟。真空中除去乙腈，并把残余油状物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(0.977g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.05(d，6H)，0.87(s，9H)，1.34(d，3H)，3.54(m，3H)，3.79(s，3H)，3.93(s，3H)，4.59(六重峰，1H)，6.79(d，1H)，6.92(t，1H)，6.96(s，1H)，6.99(s，1H)，7.20(t，1H)，7.27(d，1H)，7.33(t，1H)，8.28(d，1H)，8.31(d，1H)，8.39(s，1H)，8.82(d，1H).m/z(M+H)+541
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.8g，3.64mmol)溶解在甲醇(50mL)中，将烧瓶抽真空并用氮气吹扫(3次)。加入10％披钯碳(0.2g)，将烧瓶再抽真空，并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温搅拌16小时到反应完成为止。将反应混合物抽真空，并用氮气吹扫(3次)。过滤去催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了所需化合物(1.45g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：0.02(d，6H)，0.83(s，9H)，1.18(d，3H)，3.66(m，2H)，3.72(s，3H)，4.51(m，1H)，6.42(m，1H)，6.52(m，1H)，6.90(s，1H)，7.02(s，1H)，7.55(m，1H)，9.58(br s，1H)，10.59(br s，1H).m/z 406(M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
把DIPEA(4.06g，23.4mmol)加到3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(2.43g，5.84mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.85g，8.76mmol)和HATU(4.66g，12.3mmol)在DMF(50mL)中的悬浮液内，并于室温搅拌16小时。将所得混合物在真空中部分浓缩，倒入水(100mL)中，并用乙醚(2×50mL)萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成部分结晶的不透明树胶状物。将粗产物通过柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(1.87g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：0.02(d，6H)，0.84(s，9H)，1.21(d，3H)，3.68(d，2H)，3.76(s，3H)，4.58(m，1H)，5.13(s，2H)，6.56(m，1H)，6.70(m，1H)，7.18(s，1H)，7.24(s，1H)，7.29-7.46(m，5H)，7.57(m，1H)，10.74(br s，1H).m/z 496(M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
把3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(3.0g，6.98mmol)溶解在THF(50mL)中，并加入水(10mL)和氢氧化锂一水合物(586mg，13.95mmol)。将所得混合物在搅拌下于45℃加热2小时，然后于室温放置16小时，并在45℃加热4小时。加入水(40mL)，并在真空中除去溶剂。将所得溶液谨慎地用1M柠檬酸(2当量)酸化，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空中蒸发，获得了本标题化合物，为无色树胶状物(2.58g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：0.02(d，6H)，0.84(s，9H)，1.17(d，3H)，3.66(m，2H)，4.43(m，1H)，5.05(s，2H)，6.56(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.17(brs，1H)，7.25-7.44(m，5H)，7.60(br s，1H).
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
于0℃把(2R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(3.31g，17.4mmol)加到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，11.6mmol)在THF(50mL)中的溶液内，继之加入三苯基膦(4.57g，17.4mmol)，然后加入DIAD(3.43mL，17.4mmol)，将反应加热至室温并搅拌16小时。用水(100mL)和乙醚(400mL)中止反应，并将有机层分离，然后干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化，用1∶15-1∶5乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(4.00g，80％)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.89(s，9H)，1.29(d，3H)，3.63(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.92(s，3H)，4.44(m，1H)，5.08(s，2H)，6.77(m，1H)，7.40(m，7H)
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
(2R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇
把叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.90g，39.5mmol)加到(2R)-丙-1，2-二醇(3.00g，39.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液内，继之加入二异丙基乙基胺(7.10g，55.3mmol)，并将反应在氩气下搅拌72小时。将反应用乙醚(500mL)和水(140mL)稀释，并将有机层分离，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化，用1∶15-1∶10乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(6.00g，80％)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.10(m，6H)，0.92(s，9H)，1.14(d，3H)，2.42(d，1H)，3.38(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.82(m，1H).
该数据与文献(J.Org.Chem.，1998，53，2300)中报道的数据一致。
实施例8：3-{[3-氯-5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟
基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将5-氯-6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸(0.15g，0.267mmol)、吗啉(0.07mL，0.803mmol)、HATU(0.213g，0.560mmol)和DIPEA (0.15mL，0.861mmol)在DMF(7mL)中的溶液于室温搅拌2天。加入水(20mL)，并将溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用1％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱。把3.5M盐酸(0.5mL)加到给残余固体溶解在甲醇(5mL)中的溶液内，并于室温搅拌20分钟。将该溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和，在真空中除去甲醇，并将残余溶液在水(20mL)和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得所需产物(34mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.28(d，3H)，3.58(m，10H)，3.81(s，3H)，4.61(六重峰，1H)，4.89(t，1H)，6.60(d，1H)，7.03(t，1H)，7.41(s，1H)，7.54(s，1H)，7.63(d，1H)，8.20(q，2H)，10.84(s，1H).m/z 516(M+H)+
下面描述5-氯-6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲酸的制备：
5-氯-6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲
基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲
酸
向5-氯-6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-羧酸酯(1.2g，2.09mmol)在THF(50mL)中的溶液内，加入氢氧化锂一水合物(0.219g，5.22mmol)在水(30mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。真空中除去THF，将所得溶液在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配，并将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。然后将水层通过加入1N盐酸(5.2mL)调节至pH7，并在乙酸乙酯(75mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯层合并，并蒸发，获得了所需产物(1.1g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：0.01(d，6H)，0.82(s，9H)，1.22(d，3H)，3.73(m，2H)，3.76(s，3H)，4.55(六重峰，1H)，6.55(d，1H)，6.90(t，1H)，7.30(s，1H)，7.44(s，1H)，7.58(d，1H)，8.36(d，1H)，8.19(d，1H)，8.51(s，1H).m/z(M+H)+562
5-氯-6-[(3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲
基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡啶-3-甲
酸甲酯
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.0g，2.47mmol)、5，6-二氯烟酸乙酯(0.57g，2.59mmol)和碳酸钾(0.855g，6.14mmol)在乙腈(15mL)中的溶液用微波于160℃加热4小时。真空中除去乙腈，并残余油状物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(1.1g)。分析数据显示，在产生甲基酯的过程中的某些阶段发生了酯交换。
1H NMRδ(CDCl3)：0.05(d，6H)，0.87(s，9H)，1.30(d，3H)，3.72(s，3H)，3.73(m，1H)，3.93(s，3H)，4.47(六重峰，1H)，6.80(d，1H)，6.93(t，1H)，7.19(t，1H)，7.25(d，1H)，7.26(s，1H)，7.34(t，1H)，8.35(d，1H)，8.61(d，1H)，8.97(s，1H)；m/z(M+H)+575
前面描述了3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
实施例9：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-
氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.64mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(164mg，0.71mmol)和碳酸钾(178mg，1.28mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于120℃搅拌4小时。真空中除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水(100mL)之间分配，有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(237mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.39(五重峰，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，2H)，4.37(t，2H)，4.63(m，2H)，4.74(m，3H)，6.81(s，1H)，7.01(s，1H)，7.29(m，1H)，7.31(s，1H)，7.42(s，1H)，8.17(s，1H)，8.23(s，1H)，9.26(s，1H).m/z 506(M+H)+
上面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备：
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯
甲酰胺
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(2.46g，6.13mmol)和10％重量披钯碳(0.246g)在乙醇(100mL)中的溶液在氢气下于室温搅拌过夜。将溶液通过
过滤，并用甲醇(100mL)洗涤滤饼。将溶液蒸发，获得了所需化合物(1.78g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：3.78(s，3H)，4.72(m，4H)，4.97(m，1H)，6.57(d，2H)，7.03(s，1H)，7.16(s，1H)，7.59(s，1H).m/z 312(M+H)+
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲
基)氧基]苯甲酰胺
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.00g，9.31mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(1.83g，18.6mmol)、HATU(4.60g，12.1mmol)和DIPEA (3.25mL，18.6mmol)在DMF(12mL)中的溶液于室温搅拌过夜。加入水(150mL)，并把溶液用乙酸乙酯(250mL)分配。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得所需产物(2.46g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.69(s，3H)，4.57(m，5H)，5.00(s，2H)，6.70(t，1H)，6.74(d，1H)，7.01(t，1H)，7.08(t，1H)，7.21(d，1H)，7.30(m，5H)，8.68(s，1H)；m/z 402(M+H)+
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
把氢氧化锂一水合物(2.32g，55.1mmol)在水(100mL)中的溶液加到3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(7.41g，22.0mmol)在THF(200mL)中的溶液内，并将混合物于室温搅拌过夜。真空中除去THF，并把所得溶液在水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。然后通过加入1M盐酸将水层调节至pH7，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。把乙酸乙酯层合并，并蒸发，获得了所需产物(6.404g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：4.74(m，4H)，5.08(s，2H)，6.67(s，1H)，6.67(s，1H)，7.23(s，1H)，7.37(m，5H).m/z 231(M-H)-
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
在惰性气体下于0℃把DIAD(7.63mL，38.7mmol)滴加到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(5.00g，19.4mmol)、1，3-二氟丙-2-醇(3mL，38.7mmol)和三苯基膦(10.16g，38.7mmol)在THF(100mL)中的溶液内。使溶液达到室温，并搅拌2天。真空中除去THF，并将残余油状物用20％乙酸乙酯在异己烷中的混合物浆化。搅拌90分钟后，将混合物过滤，并将滤液蒸发。将残余油状物在硅胶上用色谱法纯化，用30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(7.41g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.85(s，3H)，4.71(m，4H)，5.03(m，1H)，5.17(s，2H)，7.01(t，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，5H).m/z 335(M-H)-
上面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备
实施例10：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(116mg，0.4mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(111mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸钾(111mg，0.8mmol)的溶液在微波反应器中于160℃在搅拌下加热6小时。把反应混合物过滤，并将滤液减压蒸发至干，并通过二氧化硅色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物(177mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.91(t，3H)，1.25(d，3H)，1.52-1.75(m，2H)，2.32(quin，2H)，3.72(s，3H)，4.17(t，2H)，4.25-4.34(m，3H)，6.73(d，1H)，6.81(t，1H)，7.12(s，1H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，8.09(d，1H)，8.18(d，1H)，8.54(s，1H)；m/z 484(M+H)+
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备：
3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰
胺
将3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(900mg)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的含有10％披钯碳的溶液在氢气下搅拌过夜。过滤除去披钯碳，并将滤液减压蒸发，获得所需化合物，为白色固体(683mg)。1H NMRδ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.27(d，3H)，1.54-1.80(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(q，1H)，6.57(t，1H)，6.81(d，1H)，6.96(s，1H)，6.98(s，1H)，7.30(s，1H)，7.57(s，1H)，8.84(s，1H)；m/z 290(M+H)+
3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)
氧基]苯甲酰胺
把HATU(1.19g，3.13mmol)加到3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(750mg，2.5mmol)和3-氨基-1甲基吡唑(291mg，3mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，继之加入DIPEA(0.807mL，6.25mmol)，并将反应搅拌16小时。把反应混合物加到乙酸乙酯(30mL)中，用水(10mL)、2N柠檬酸(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至胶性残余物。把残余物溶解在50％乙醚在乙酸乙酯(50mL)中的混合物内，用2N盐酸(10mL)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发成泡沫状物(900mg)，将其在不进一步纯化的情况下使用。1H NMRδ(CDCl3)：0.96(t，3H)，1.28(d，3H)，1.51-1.80(m，2H)，3.78(s，1H)，4.31(q，1H)，5.06(s，2H)，6.68(t，1H)，6.82(d，1H)，7.00(s，1H)，7.06(s，1H)，7.29(s，3H)，7.31-7.47(m，5H)，8.63(s，1H)；m/z 380(M+H)+
3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
将3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(14.87g，47.36mmol)在1M氢氧化钠水溶液(120mL)和THF的混合物中于大约45℃剧烈搅拌4小时。减压除去大部分THF，并将所得溶液在水和乙醚之间分配。用2M盐酸将水相酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，获得了白色固体(11.5g)。1H NMRδ(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.20(d，3H)，1.49-1.69(m，2H)，4.33-4.46(m，1H)，5.12(s，2H)，6.75-6.79(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.26-7.47(m，5H)
3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
把DIAD(16.6mL，84.0mmol)在无水THF(100mL)中的混合物滴加到冷的(冰浴)搅拌着的3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(14.5g，56.2mmol)、R-(-)-仲丁醇(5g，67.0mmol)和固载的三苯基膦(28g，3mmol/g负载量，84.0mmol)在无水THF(400mL)中的混合物中，同时将温度保持在10℃以下。将混合物搅拌3小时，然后用乙醚(800mL)稀释并过滤。除去溶剂，获得灰白色油状物，将其通过二氧化硅柱色谱法纯化，用25％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得所需产物(14.87g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.99(t，3H)，1.28(d，3H)，1.53-1.80(m，2H)，3.89(s，3H)，4.25-4.42(m，1H)，5.07(s，2H)，6.68-6.81(m，1H)，7.17-7.53(m，7H)；m/z 313(M-H)-
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
实施例11：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把HATU(34mg，0.89mmol)加到5-[(3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(190mg，0.4mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(84mg，0.89mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。加入DIPEA(0.311mL，1.79mmol)，并将反应搅拌16小时。把反应混合物加到乙酸乙酯(20mL)中，用水(10mL)、2N柠檬酸(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发至胶质残余。将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，产生树胶状物，将其溶解在50％乙酸乙酯在乙醚中的混合物中，并用水、盐水(10mL)洗涤两次，然后干燥(MgSO4)，获得所需产物，为泡沫状物(58mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.91(t，3H)，1.25(d，3H)，1.51-1.75(m，2H)，2.31(quin，2H)，3.72(s，3H)，4.19(t，2H)，4.29(q，1H)，4.62(t，2H)，6.73(d，1H)，6.80(t，1H)，7.13(t，1H)，7.21(d，1H)，7.23(t，1H)，8.26(s，1H)，8.52(s，1H)，8.79(s，1H)；m/z 451(M+H)+
下面描述5-[(3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制备：
5-[(3-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰
基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(116mg，0.4mmol)和5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(83mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸钾(111mg，0.8mmol)的溶液，在搅拌下于160℃用微波加热6小时。分析LC-MS显示形成酸但没有形成酯。把反应混合物溶解在水(10mL)中，用2N柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯(5×20mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干，获得所需产物(190mg)，将其在不进一步纯化的情况下使用。
m/z 412(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
实施例12：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.116g，0.4mmol)，2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(116mg，0.48mmol)、碳酸铯(392mg，1.2mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(38mg，0.04mmol)在DMA(5mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌4小时。把产物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)中，并将各层分离。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，然后再装载到二氧化硅柱上，用0-5％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物，其在放置时结晶。将材料用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物研制，获得了所需产物，为白色固体(95mg)。1H NMRδ(CDCl3)：0.90(t，3H)，1.23(d，3H)，1.51-1.72(m，2H)，2.28(quir，2H)，3.73(s，3H)，4.18(t，2H)，4.28(q，1H)，4.64(t，2H)，6.67(t，1H)，6.72(d，1H)，6.99(s，1H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.31(d，1H)，8.04(d，1H)，8.26(s，1H)，8.41(s，1H)；m/z 450(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的描述。
实施例13：3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1-甲基
乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(250mg，0.91mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶(242mg，1.0mmol)、碳酸铯(886mg，2.72mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(423mg，0.45mmol)在DMA(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃搅拌4小时。把混合物加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，将有机层用盐水(50mL)适当，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物。将残余物在SO2上用色谱法纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(199mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.39(d，6H)，2.40(quin，2H)，3.82(s，3H)，4.35(t，2H)，4.62(mult，1H)，4.68(t，2H)，6.79(s，1H)，6.84(s，1H)，7.20(s，1H)，7.33(mult，2H)，8.60(s，2H)，8.97(s，1H)；m/z 437(M+H)+
采用类似的方法由3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺合成以下化合物。
前面描述了3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
下面描述2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶的制备：
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶
把草酰氯(1.50mL，16.8mmol)然后把DMF(2滴)加到5-溴嘧啶-2-甲酸(按照WO 2005/028452中描述的文献方法制备)(2.86g，14.0mmol)在DCM(40mL)中的混合物内。将反应混合物于室温搅拌2小时，真空中除去挥发性物质，并把残余物溶解在DCM(40mL)中。加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.44g，15.4mmol)，继之加入三乙胺(4.29mL，30.8mmol)，并将混合物于室温搅拌72小时。将混合物在真空中浓缩，并把乙酸乙酯(100mL)加到残余物中。将有机物用水(100mL)、柠檬酸溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得黄色固体，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(0.86g)。1HNMRδ(CDCl3)：2.39(quin，2H)，4.32(t，2H)，4.63(t，2H)，8.92(s，2H)；m/z 242，244(M+H)+
实施例14：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[2-氟
-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(86mg，0.35mmol)、碳酸铯(209mg，0.64mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(150mg，0.16mmol)在DMA(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃搅拌3小时。把反应混合物加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得无色油状物，其似乎是产物和消除产物(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[1-(氟甲基)乙烯基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺)的混合物。把该混合物溶解在氯仿(5mL)中，加入TFA(0.5mL)并将混合物搅拌2小时。通过LCMS观察消除产物的完全降解，并将混合物真空浓缩，然后加入水。将混合物中和，并萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(13mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.29(quin，2H)，3.76(s，3H)，4.19(t，2H)，4.55(mult，2H)，4.67(mult，5H)，6.72(s，1H)，6.80(mult，1H)，7.09(s，1H)，7.25(mult，2H)，7.32(mult，1H)，8.06(d，1H)，8.26(d，1H)，8.43(s，1H)；m/z472(M+H)+
前面描述了3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
实施例15：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟
-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把DIPEA(0.45mL，2.58mmol)加到5-[(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(0.28g，0.65mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(121mg，1.29mmol)和HATU(516mg，1.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并于室温搅拌72小时。加入乙酸乙酯(40mL)，并将有机物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(109mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.32(quin，2H)，3.70(s，3H)，4.19(t，2H)，4.54-4.72(m，7H)，6.73(s，1H)，6.93(t，1H)，7.22(d，1H)，7.25(s，1H)，7.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.78(d，1H)，8.80(s，1H)；m/z 473(M+H)+
采用类似的方法由5-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸合成以下化合物。
下面描述5-[(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制备：
5-[(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]
羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸
把氢氧化锂一水合物(77mg，1.82mmol)在水(2mL)中的溶液加到5-[(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(325mg，0.73mmol)在THF(4mL)中的混合物内，并将混合物于室温搅拌20小时。真空中除去THF，并将含水残余物用乙酸乙酯洗涤以除去杂质，然后用1M柠檬酸酸化。加入乙酸乙酯，通过过滤除去白色固体，并在真空中干燥，获得了所需化合物，为白色固体(0.28g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：3.79(s，3H)，4.77(m，4H)，5.12(t，1H)，6.59(s，1H)，7.22(s，1H)，7.50(s，1H)，7.62(s，2H)，8.69(s，1H)，8.80(s，1H)，10.90(s，1H)，13.50(s，1H)，m/z 434(M+H)+
采用类似的方法，由5-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯，制得在实施例15a的制备中使用的5-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸。
下面描述5-[(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯的制备：
5-[(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]
羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(250mg，0.8mmol)、5-氯吡嗪-2-羧酸甲基酯(208mg，1.20mmol)和碳酸钾(222mg，1.61mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在‘Biotageinitiator Microwave’中于120℃搅拌3小时。真空中除去溶剂，并把残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(0.325g)。1H NMRδ(CDCl3)：3.71(s，3H)，3.96(s，3H)，4.56(m，2H)，4.68(m，3H)，6.73(s，1H)，6.95(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(s，1H)，7.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.67(s，1H)，8.67(s，1H)；m/z 448(M+H)+
采用类似的方法，由3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺，制得用于实施例15a的5-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯。
前面描述了3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
实施例16：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)苯甲酰胺
将3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(110mg，0.32mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(75mg，0.32mmol)和碳酸钾(89mg，0.64mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃搅拌3小时。真空中除去溶剂，把乙酸乙酯(50mL)加到残余物中，将其用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得黄色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(92mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.40(d，3H)，2.41(quin，2H)，3.81(s，3H)，4.01(mult，2H)，4.26(t，2H)，4.38(t，2H)，4.67(六重峰，1H)，6.29(t，1H)，6.82(d，1H)，6.96(t，1H)，7.27(t，1H)，7.31(d，1H)，7.38(t，1H)，8.18(d，1H)，8.26(d，1H)，8.77(s，1H)，m/z 536(M+H)+
采用类似的方法由3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶制得以下化合物：
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶的制备。
下面描述3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备：
3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(0.1g，0.23mmol)溶解在乙醇(3mL)和THF(3mL)中，把烧瓶抽真空，并用氩气吹扫(3次)。加入10％披钯碳(0.01g)，将烧瓶再抽真空并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温搅拌20小时到反应完成为止。将反应混合物抽真空，并用氮气吹扫(3次)。通过硅藻土过滤去催化剂，并将滤液真空浓缩获得了所需化合物(70mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.28(d，3H)，3.71(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，4.51(六重峰，1H)，5.96-6.36(t，1H)，6.53(s，1H)，6.73(s，1H)，6.91(s，1H)，6.96(s，1H)，7.22(s，1H)，8.83(s，1H).m/z 342(M+H)+.
3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
把DIPEA(0.198mL，1.14mmol)加到3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(0.1g，0.28mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(39mg，0.4mmol)和HATU(0.227g，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物中，并于室温搅拌20小时。加入乙酸乙酯(30mL)，并将混合物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(0.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.36(d，3H)，3.68(s，3H)，3.82-3.95(m，2H)，4.48(sex，1H)，5.00(s，2H)，6.19(t，1H)，6.63(s，1H)，6.73(s，1H)，6.93(s，1H)，7.03(s，1H)，7.28(m，1H)，7.35(m，5H)，8.59(s，1H).m/z 432(M+H)+.
3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]
苯甲酸
把氢氧化锂一水合物(19mg，0.45mmol)在水(2mL)中的溶液加到3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(0.11g，0.3mmol)在THF(4mL)中的混合物中，并将混合物于室温搅拌20小时。真空中除去THF，并将水层用柠檬酸调节至pH3，然后萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了所需化合物(0.1g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.27(d，3H)，4.00(m，2H)，4.75(七重峰，1H)，5.15(s，2H)，6.72(t，1H)，7.08(t，1H)，7.16(t，1H)，7.41(m，5H)，12.95(s，1H).m/z 351(M+H)+.
3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]
苯甲酸甲酯
将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.239mL，2.31mmol)在搅拌下于45℃滴加到脱气的3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(0.73g，2.31mmol)和碘化铜(I)(88mg，0.46mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中。将反应于45℃搅拌24小时。真空中除去溶剂，并加入乙酸乙酯(30mL)。将有机物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(0.11g).
1H NMRδ(CDCl3)：1.37(d，3H)，3.93(s，3H)，4.00(m，2H)，4.63(七重峰，1H)，5.10(s，2H)，6.28(t，1H)，6.77(t，1H)，7.28(t，1H)，7.41(m，6H).m/z 367(M+H)+.
3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
把苄基溴(189g，7.20mmol)加到3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(1.55g，6.86mmol)和碳酸钾(1.89g，0.014mol)在DMF(16mL)中的混合物中，并将反应于室温搅拌20小时。加入乙酸乙酯(40mL)，并将混合物用水(40mL)、饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得红色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(1.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.30(d，3H)，1.95(m，1H)，3.76(m，2H)，3.92(s，3H)，4.53(m，1H)，5.11(s，2H)，6.78(t，1H)，7.25(m，1H)，7.32(m，1H)，7.45(m，5H).m/z 317(M+H)+.
3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯
把三甲基甲硅烷基碘(115mL，0.79mol)加到3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(38.01g，0.158mol)在乙腈(500mL)中的溶液中，并搅拌24小时。加入甲醇(300mL)，并将反应搅拌10分钟。把10％w/v硫代硫酸钠五水合物水溶液(100mL)加到该混合物中，并搅拌20分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，真空中除去有机溶剂，并将产物萃取到乙酸乙酯(4×100mL)中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将粗材料从乙酸乙酯中结晶，获得了本标题化合物(16.80g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.18(d，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.80(s，3H)，4.35(sex，1H)，4.80(t，1H)，6.57(m，1H)，6.90(m，2H)，9.75(s，1H).m/z304(M+H)+
3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
把3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(50.0g，0.152mmol)溶解在THF∶乙醇(600mL)混合物中，将烧瓶抽真空并用氮气吹扫(3次)。加入10％披钯碳(5.0g)，将烧瓶再抽真空，并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温搅拌20小时到反应完成为止。将反应混合物抽真空，并用氮气吹扫(3次)。过滤去催化剂，并将滤液真空浓缩获得了所需化合物(36.7g).
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.2(d，3H)，3.25(s，3H)，3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，4.55(m，1H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，6.95(s，1H)，9.8(s，1H).
前面描述了3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
实施例17：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧
基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)苯甲酰胺
将3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(220mg，0.64mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(171mg，0.71mmol)、碳酸铯(419mg，1.29mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(300mg，0.32mmol)在DMA(5mL)中的混合物在‘Biotageinitiator Microwave’中于160℃搅拌4小时。把反应混合物加到乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，并将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(102mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.28(d，3H)，2.28(quin，2H)，3.68(s，3H)，3.90(mult，2H)，4.17(t，2H)，4.54(六重峰，1H)，4.63(t，2H)，6.19(t，1H)，6.71(t，1H)，6.73(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22(mult，2H)，7.30(mult，1H)，8.04(d，1H)，8.24(d，1H)，8.84(s，1H)；m/z 502(M+H)+
前面描述了3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
实施例18：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧
基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)苯甲酰胺
把DIPEA(0.41mL，2.33mmol)加到5-[(3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(0.27g，0.58mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(109mg，1.17mmol)和HATU(466mg，1.22mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，并于室温搅拌24小时。加入乙酸乙酯(40mL)，并将有机物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得黄色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物(124mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.28(d，3H)，2.30(quin，2H)，3.65(s，3H)，3.90(m，2H)，4.18(t，2H)，4.53(六重峰，1H)，4.61(t，2H)，6.19(t，1H)，6.73(d，1H)，6.84(t，1H)，7.18(m，2H)，7.28(s，1H)，8.25(s，1H)，8.76(s，1H)，9.14(s，1H)；m/z 503(M+H)+.
下面描述5-[(3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制备：
5-[(3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-{[(1-甲基-1H-
吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸
将3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(220mg，0.64mmol)、5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(112mg，0.64mmol)和碳酸钾(178mg，1.29mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在‘Biotage initiator Microwave’中于160℃搅拌4小时。真空中除去溶剂，并加入水(20mL)。将混合物用1M柠檬酸调节至pH3，并萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。将合并的有机物用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得黄色油状物(0.19g)，其似乎是酸和甲基酯的混合物。把氢氧化锂一水合物(26mg，0.60mmol)在水(3mL)中的溶液加到酸和酯(0.19g，0.4mmol)在THF(6mL)中的混合物中，并将混合物于室温搅拌72小时。真空中除去有机物，并将残余物用1M柠檬酸调节至pH3，萃取两次到乙酸乙酯中，并将有机物合并，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了所需化合物，为黄色固体(0.17g)。
m/z 464(M+H)+
前面描述了3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
实施例19：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲
酰胺和3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S，2S)-2-
羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)
将5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(95mg，0.44mmol)、3-羟基-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)的混合物(129mg，0.42mmol)以及碳酸钾(146mg，1.05mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在微波反应器中于160℃加热5小时。真空中除去乙腈，并把残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中。将有机溶液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至残余物，将其在矾土上色谱法纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，获得了所需产物(56mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.18(m，6H)，2.32(m，3H)，3.66(s，3H)，3.79(quin，1H)，4.15(m，3H)，4.28(t，2H)，6.72(d，1H)，6.85(t，1H)，7.17(s，1H)，7.19(s，1H)，7.29(s，1H)，8.08(m，1H)，8.15(m，1H)，9.10(s，1H)；m/z501(M+H)+
将该非对映体混合物在Chiralpak IA(250mm×20mm)No.EG014柱上通过手性制备HPLC进行分离，用异己烷/乙酸乙酯/乙酸/三乙胺(40/60/0.2/0.1)的混合物洗脱，获得第一个洗脱的异构体(43mg)，实施例19a，和第二个洗脱的异构体(40mg)，实施例19b。
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述3-羟基-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)的制备：
3-羟基-5-{[1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)
将3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺和3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1∶1)的混合物(1.26g，3.19mmol)以及10％重量披钯碳(0.13g)在乙醇(50mL)中的溶液在氢气下于室温搅拌16小时。将溶液通过
过滤并用甲醇(100mL)洗涤。将溶液真空浓缩，获得了所需化合物(1.03g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.09(d，3H)，1.17(d，3H)，3.76(m，1H)，3.78(s，3H)，4.34(quin，1H)，6.48(t，1H)，6.56(d，1H)，6.93(t，1H)，7.05(t，1H)，7.60(d，1H)，9.66(s，1H)，10.67(s，1H)；m/z 306(M+H)+
3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺和3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧
基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1∶1)
将3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(1∶1)的混合物(2.50g，7.92mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.54g，15.8mmol)，HATU(3.92g，10.3mmol)和DIPEA(2.76mL，15.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液于室温在大气压下搅拌16小时。加入水(150mL)，并将溶液用乙酸乙酯(250mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得所需产物(1.26g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.17(s，3H)，1.18(s，3H)，2.44(d，1H)，3.70(s，3H)，3.77(m，1H)，4.10(quin，1H)，4.99(s，2H)，6.64(t，1H)，6.75(d，1H)，6.96(t，1H)，7.03(t，1H)，7.22(d，1H)，7.31(m，5H)，8.68(s，1H)；m/z 396(M+H)+
3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和
3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(1∶1)
向3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯和3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(1∶1)的混合物(2.52g，7.63mmol)在THF(40mL)中的溶液内，加入氢氧化锂一水合物(0.80g，19.07mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌16小时。真空中除去THF，并将所得溶液在水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水(50mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。然后将水层通过加入1M盐酸调节至pH7，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯层合并，并蒸发，获得了所需产物(2.50g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.18(s，3H)，1.20(s，3H)，3.80(quin，1H)，4.14(quin，1H)，5.01(s，2H)，6.72(t，1H)，7.21(m，1H)，7.32(m，6H).
3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲
酯和3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲
酯(1∶1)
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，11.61mmol)、(2R，3S)-2，3-二甲基环氧乙烷(3.04mL，34.8mmol)和碳酸钾(4.02g，29.0mmol)在乙腈(60mL)中的溶液在微波反应器中于150℃加热3小时。真空中除去乙腈，并把残余油状物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发成残余油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(2.52g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.17(d，6H)，3.82(s，3H)，4.04(q，2H)，4.99(s，2H)，6.67(t，1H)，7.14(s，1H)，7.30(m，6H)；m/z 330(M-H)-
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的描述。
实施例20：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-
乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺
将N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(128mg，0.4mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(111mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸钾(111mg，0.8mmol)的溶液在微波反应器中于160℃加热6小时。将反应混合物过滤，滤液减压蒸发至干，并通过二氧化硅色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物，为白色泡沫状物(176mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.28(d，3H)，1.41(t，3H)，2.32(quin，2H)，3.35(s，3H)，3.49(m，2H)，4.02(q，2H)，4.17(t，2H)，4.30(t，2H)，4.56(q，1H)，6.76(d，1H)，6.88(t，1H)，7.18(s，1H)，7.28(d，1H)，7.32(t，1H)，8.09(d，1H)，8.18(d，1H)，8.65(s，1H)；m/z 514(M+H)+
下面描述N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺的制备：
N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧
基}苯甲酰胺
在氩气下把10％披钯碳(1.9g，50％wet)加到N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(19.1g，46.7mmol)在无水THF(100mL)和乙醇(100mL)中的混合物内。将反应混合物脱气，放置在氢气囊下并搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发，获得褐色油状物。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用40-65％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得所需产物，为清澈油状物，其在放置时结晶(11.35g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.21(d，6H)，1.38(t，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.51(m，3H)，3.98(q，2H)，4.44-4.51(m，1H)，6.54(s，1H)，6.72(d，1H)，6.92(s，2H)，7.26(d，1H)，8.18(s，1H)，8.85(s，1H)；m/z 320(M+H)+318(M-H)-
N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧
基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
把HATU(23.5g，61.83mmol)加到3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(16.28g，51.53mmol)中，然后加入DMF(140mL)并冷却至0℃。加入1-乙基-1H-吡唑-3-胺(6.86g，61.8mmol)，继之加入DIPEA(21.3mL)，并将反应在氩气下于0℃搅拌3小时。将溶剂的体积减少，并把残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用柠檬酸(200mL)、碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和盐水溶液(2×150mL)洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物(19.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.23(d，3H)，1.38(t，3H)，3.33(s，3H)，3.42(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.97(q，2H)，4.49(六重峰，1H)，4.99(s，2H)，6.66(t，1H)，6.75(d，1H)，6.98(s，1H)，7.02(s，1H)，7.26(d，1H)，7.28-7.37(m，5H)，8.58(s，1H)；m/z 410(M+H)+
前面描述了3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备。
1-乙基-1H-吡唑-3-胺的制备描述于文献[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)，11，1975，212]。
实施例21：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-乙基
-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺
将N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(0.128g，0.4mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(116mg，0..48mmol)、碳酸铯(392mg，1.2mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(38mg，0.04mmol)在DMA(5mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌4小时。把产物溶解在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)中，并把层分离。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用70-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物梯度洗脱，获得所需材料，为清澈泡沫状物(76mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.26(d，3H)，1.40(t，3H)，2.29(quin，2H)，3.34(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，4.01(q，2H)，4.18(t，2H)，4.54(q，1H)，4.64(t，2H)，6.74(t，2H)，7.04(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(d，1H)，7.30(d，1H)，8.04(d，1H)，8.25(d，1H)，8.47(s，1H)；m/z 480(M+H)+
前面描述了N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
实施例22：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基
-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺
把HATU(304mg，0.80mmol)加到5-[(3-{[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(0.4mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(75mg，0.89mmol)在DMF(5mL)中的混合物内，然后加入DIPEA(0.278mL，1.6mmol)，并将反应搅拌16小时。把反应混合物加到乙酸乙酯(20mL)中，将有机溶液用水(10mL)、2N柠檬酸(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发成树胶状物。将残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用70-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(98mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.27(d，3H)，1.40(t，3H)，2.31(quin，2H)，3.34(s，3H)，3.43-3.54(m，2H)，4.01(q，2H)，4.19(t，2H)，4.54(q，1H)，4.62(t，2H)，6.73(d，1H)，6.87(t，1H)，7.18(t，1H)，7.27(d，1H)，7.30(t，1H)，8.26(d，1H)，8.49(s，1H)，8.78(d，1H)；m/z 481(M+H)+
下面描述5-[(3-{[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸的制备：
5-[(3-{[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)
乙基]氧基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸
将N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(128mg，0.4mmol)和甲基-5-氯吡嗪-2-甲酸酯(83mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸钾(111mg，0.8mmol)的溶液在微波反应器中于160℃加热6小时。把反应混合物溶解在水(10mL)中，用2N柠檬酸酸化，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干，获得所需材料，为黄色固体(164mg)，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。m/z 442(M+H)+
前面描述了N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺的制备。
实施例23：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]
苯甲酰胺
将3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(142mg，0.23mmol)在甲醇(2mL)中的混合物与3.5M盐酸(0.2mL，0.68mmol)一起搅拌1小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和，并减压除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，用75-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物，为白色泡沫状物(99mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.25(d，3H)，1.41(d，6H)，2.32(quin，2H)，3.67-3.71(m，2H)，4.17(t，2H)，4.26-4.35(m，3H)，4.52(q，1H)，6.73(s，1H)，6.87(s，1H)，7.19(s，1H)，7.30(s，1H)，7.32(s，1H)，8.10(s，1H)，8.18(s，1H)，8.56(s，1H)；m/z 514(M+H)+
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺的制备：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-
二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-[1-(1-甲基乙
基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(103mg，0.24mmo1)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(66mg，0.29mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸钾(66mg，0.48mmol)的溶液，在微波反应器中于160℃加热6小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压蒸发至干，并通过二氧化硅色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物，为白色泡沫状物(142mg)。
m/z 628(M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-5-羟基-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.97g，3.77mmol)和THF(70mL)的溶液抽真空并用氩气(x3)吹扫。加入披钯碳(10％w/w，400mg)，将反应混合物抽真空并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温在氢气下搅拌16小时。过滤去披钯碳并真空浓缩，获得了产物，为无色油状物(1.58g，97％)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.02(s，3H)，0.04(s，3H)，0.85(s，9H)，1.27(d，3H)，1.53(s，3H)，1.55(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.41(m，1H)，6.60(s，1H)，6.81(s，1H)，7.00(s，1H)，7.07(s，1H)，7.38(s，1H)，8.78(br.s，1H)；m/z 434(M+H)+，432(M-H)-.
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
把DIPEA(3.11mL，18.03mmol)加到3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.00g，7.21mmol)、HATU(3.12g，8.21mmol)和1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-胺(1.13g，9.01mmol)在DMF(10mL)中的溶液内。将所得混合物于室温搅拌16小时。真空中除去DMF。将溶剂蒸发，并把残余物溶解在5％w/v柠檬酸(50mL)和乙酸乙酯(30mL)和乙醚(30mL)中，并将有机层进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层分离，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化，用1∶4-1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(2.40g，65％)。1H NMRδ(CDCl3)：0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.64(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.39(m，1H)，4.46(m，1H)，5.09(s，2H)，6.70(s，1H)，6.78(s，1H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.35(m，6H)，8.32(br.s，1H)；m/z 524(M+H)+，522(M-H)-.
1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-胺
将2-氯丙烯腈(3.41mL，42.59mmol)于室温加到搅拌着的N-异丙基肼盐酸盐(4.71g，42.6mmol)、碳酸钾(11.8g，85.2mmol)在水(50mL)中的溶液内。将反应加热至45℃4小时，然后冷却至RT。然后将有机层用乙酸乙酯(5×30mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，用活性炭处理，过滤并蒸发。将残余物通过色谱法纯化，用67％-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得本标题化合物(3.08g，58％)，为真实产物与区域异构体的6∶1混合物，为油状物。将该材料在不进一步纯化的情况下使用。1H NMRδ(CDCl3)：1.42(m，6H)，3.58(br.s，2H)，4.25(sept，1H)，5.58(d，1H)，7.15(d，1H).
前面描述了3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制备。
实施例24：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将1，1-二甲基乙基3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸酯(157mg，0.4mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(95mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的含有碳酸钾(111mg，0.8mmol)的溶液在微波反应器中于160℃加热6小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压蒸发至干，并通过二氧化硅色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得产物，再用二氧化硅柱色谱法进行纯化，用0-8％甲醇在乙酸乙酯制得混合物洗脱，获得了所需产物，为白色泡沫状物(21mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.25(d，3H)，2.30(quin，2H)，3.33(s，3H)，3.42-3.54(m，2H)，4.12-4.29(m，4H)，4.54(q，1H)，6.77(s，1H)，6.81(t，1H)，6.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.27(s，1H)，7.33(d，1H)，8.01(d，2H)，8.28(d，1H)，10.27(s，1H)；m/z 452(M+H)+
下面描述1，1-二甲基乙基3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备：
1，1-二甲基乙基3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}
苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸酯
将1，1-二甲基乙基3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯(23g，47.8mmol)在THF (140mL)和乙醇(140mL)中的溶液抽真空并用氮气吹扫(x3)。加入10％披钯碳(2.3g；10％w/w)，将反应混合物抽真空，并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温在氢气囊下搅拌16小时。通过硅藻土过滤去披钯碳，并将滤液真空浓缩，获得白色泡沫状物(18g，97％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.2(d，3H)，1.55(s，9H)，3.25(s，3H obscuredby水peak)，3.4-3.5(m，2H)，4.7(m，1H)，6.5(s，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)，8.2(d，1H)，9.65(s，1H)，11.2(s，br，1H)；m/z 392(M+H)+
1，1-二甲基乙基3-[({3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基
甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯
把DIPEA(28.5mL，164mmol)加到3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(20.7g，65.6mmol)、HATU(31.2g，82.0mmol)和1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯(15.0g，82.0mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液内，并将反应混合物于室温搅拌16小时。加入水(250mL)，并将反应混合物用乙醚(3×150mL)萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将滤液真空浓缩，并且残余物在放置时结晶。将晶体用异己烷洗涤，获得了所需材料，为黄色晶体(23.4g；73％)。m/z 482(M+H)+.
1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯
于0℃把1H-吡唑-3-胺(428mg，5.15mmol)溶解在DMF(5mL)中，并用氢化钠(206mg，5.15mmol)处理，然后再搅拌30分钟。然后通过注射器用5分钟缓慢加入升温的二碳酸二叔丁酯(112g，5.15mmol)，将反应加热至室温，并再搅拌2小时。把反应溶解在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将有机层分离，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化(用1∶1乙酸乙酯∶己烷-纯乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物(117mg)，为白色固体。1H NMRδ(CDCl3)：1.62(s，9H)，4.00(br.s，2H)，5.81(d，1H)，7.82(d，1H)
1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯，通过将1H-吡唑-3-胺在THF中的溶液(1g在大约15.6mL中)与NaHMDS(2M在THF中的溶液，1.05当量)反应，然后加入二碳酸二叔丁酯(1当量)在THF中的溶液(大约1g二碳酸酯在1.9mL中的溶液)，并于室温搅拌。将所得材料从乙酸乙酯和异己烷的混合物中结晶。
前面描述了3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备。
实施例25：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-
甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(80mg，0.26mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(61mg，0.26mmol)和碳酸铯(172mg，0.53mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在Smith Creator微波反应器中于160℃搅拌3小时。真空中除去溶剂，并把乙酸乙酯(50mL)加到残余物中。将有机相用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了本标题化合物，为黄色泡沫状物(52mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.16-2.24(2H，m)，2.34-2.44(4H，m)，3.78(3H，s)，3.89-4.01(4H，m)，4.24(2H，t)，4.37(2H，t)，4.99(1H，s)，6.80(1H，s)，6.89(1H，s)，7.23(1H，s)，7.30(2H，d)，8.16(1H，s)，8.24(1H，s)，8.73(1H，s)；m/z 498(M+H)+.
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备：
3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰
胺
把N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(453mg，1.15mmo1)溶解在乙醇(5mL)中，并一次性加入甲酸铵(182mg，2.88mmol)。将反应用氩气覆盖，并加入10％披钯活性碳(30mg)。该混合物在Smith Creator微波反应器中于140℃加热10分钟。过滤去催化剂，并真空中除去挥发性物质，获得了本标题产物，为白色固体(339mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.06-2.14(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，3.72-3.73(3H，s)，3.84-3.89(1H，m)，3.92-3.98(3H，m)，4.88(1H，m)，6.53(1H，t)，6.78(1H，d)，6.89(1H，s)，6.95(1H，s)，7.28(1H，d)，9.27(1H，s)；m/z 304(M+H)+.
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基
氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(450mg，1.39mmol)、(3R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(507mg，2.09mmol)和碳酸钾(481mg，3.48mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液在SmithCreator微波反应器中于160℃搅拌3小时。真空中除去溶剂，并加入乙酸乙酯。将有机物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色泡沫状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了本标题化合物，为白色泡沫状物(452mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.09-2.14(1H，m)，2.14-2.24(1H，m)，3.68(3H，s)，3.86-3.91(1H，m)，3.94-3.98(3H，m)，4.89(1H，s)，5.03(2H，s)，6.64(1H，t)，6.85(1H，s)，6.96(1H，d)，7.07(1H，t)，7.27(1H，m)，7.33-7.41(5H，m)，9.31(1H，s)；m/z 394(M+H)+.
(3R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯
把4-甲苯磺酰基氯(1.65g，8.63mmol)加到R-3-羟基四氢呋喃(0.8g，9.08mmol)和吡啶(0.88mL，10.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液内。将反应于室温搅拌72小时。加入水(10mL)和1M盐酸(1mL)，并将混合物用DCM(15mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了黄色油状物，将其二氧化硅色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(1.0g)。1HNMRδ(CDCl3)：2.13(m，2H)，2.47(s，3H)，3.80-3.95(m，4H)，5.15(m，1H)，7.37(d，2H)，7.81(d，2H).
3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
把N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.0g，2.42mmol)溶解在乙醇(12mL)中，并一次性加入甲酸铵(229mg，3.63mmol)。用氩气覆盖反应，并加入10％披钯活性炭(10mg)。将该混合物在Smith Creator微波反应器中加热至140℃5分钟。过滤去催化剂，并真空中除去挥发性物质，将残余物用SiO2色谱法纯化，用30-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(378mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：3.78(3H，s)，5.13(2H，s)，6.55-6.57(2H，m)，6.99(1H，s)，7.17(1H，s)，7.34-7.48(5H，m)，7.60(1H，d)，9.74(1H，s)，10.70(1H，s)；m/z 324(M+H)+.
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3，5-二[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
在氩气下把草酰氯(7.71mL，89.7mmol)滴加到3，5-二苄基氧基苯甲酸(20.0g，59.8mmol)在DCM(0.5L)中的悬浮液内。将反应于室温搅拌6小时，然后在真空中除去挥发性物质。把残余物溶解在DCM(300mL)中，并滴加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(5.81g，59.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将所得溶液于室温搅拌16小时，此时间过后形成沉淀物。将固体过滤分离，并从乙醇中结晶，获得了本标题化合物，为白色固体(14.8g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：3.84(3H，s)，5.17(4H，s)，6.59(1H，d)，6.84(1H，t)，7.33-7.46(12H，m)，7.62(1H，d)，10.83(1H，s)；m/z 414(M+H)+.
实施例26：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(80mg，0.26mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(64mg，0.26mmol)、溴三(三苯基膦)铜(I)(49mg，0.05mmol)和碳酸铯(257mg，0.78mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在Smith Creator微波反应器中于160℃搅拌6小时。过滤去固体，并真空中除去溶剂，并把乙酸乙酯(50mL)加到残余物中。将有机相用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了本标题化合物，为无色固体(58mg)。采用汽相悬滴扩散技术(vapour diffusion techniques)将该化合物从乙酸乙酯和异己烷中结晶。1H NMRδ(CDCl3)：2.11-2.17(1H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.32-2.39(2H，m)，3.78(3H，s)，3.88-3.93(1H，m)，3.96-4.02(3H，m)，4.25(2H，t)，4.71(2H，t)，4.97(1H，t)，6.73(1H，t)，6.79(1H，s)，7.11(1H，s)，7.22(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，8.12(1H，d)，8.32(1H，d)，8.73(1H，s)；m/z 464(M+H)+.
前面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
实施例27：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(80mg，0.26mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(52mg，0.26mmol)和碳酸铯(172mg，0.53mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在SmithCreator微波反应器中于160℃搅拌1小时。真空中除去溶剂，并把乙酸乙酯(50mL)加到残余物中。将有机相用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色油状物，将其二氧化硅色谱法纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了本标题化合物(36mg，31％)，为白色泡沫状物。采用汽相悬滴扩散技术(vapourdiffusion techniques)将该化合物从乙酸乙酯和异己烷中结晶。1H NMRδ(CDCl3)：2.12-2.19(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.34-2.42(2H，m)，3.75(3H，s)，3.88-3.93(1H，m)，3.98-4.02(3H，m)，4.23(2H，t)，4.69(2H，t)，4.95-4.97(1H，m)，6.80(1H，d)，6.87(1H，t)，7.23(1H，d)，7.27-7.30(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，8.34(1H，d)，8.84(1H，d)，8.98(1H，s)；m/z 465(M+H)+.
前面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备。
下面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪的制备：
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪
把草酰氯(155mL，17.48mmol)继之把DMF(2滴)加到5-氯吡嗪-2-甲酸(2.31g，14.57mmol)在DCM(40mL)中的混合物内。将反应于室温搅拌2小时，然后真空中除去挥发性物质。把残余物溶解在DCM(40mL)中，并加入氮杂环丁烷(1.08mL，16.03mmol)和三乙胺(4.46mL，32.06mmol)。将混合物于室温搅拌72小时。真空中除去挥发性物质，并把乙酸乙酯(100mL)加到残余物中。将有机物用水(100mL)、柠檬酸(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色固体。将残余物用SiO2色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为黄色固体(2.38g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.35-2.42(2H，m)，4.26(2H，t)，4.67(2H，t)，8.52(1H，d)，9.09(1H，d)；m/z 198(M+H)+.
5-氯吡嗪-2-甲酸
向甲基-5-氯吡嗪-2-羧酸酯(120mg，0.70mmol)在乙腈(2mL)和DMF(1mL)中的溶液内加入氯化锂(295mg，6.95mmol)。将悬浮液在SmithCreator微波反应器中加热至160℃5分钟，然后将反应用水(10mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，并将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。弃去合并的有机物，并用1N盐酸调节至pH4。将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，并将合并的有机物用水(2×20mL)、盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。除去挥发性物质，获得了本标题化合物，为无色固体(68mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：7.20(1H，br s)，8.72(1H，s)，9.21-9.21(1H，m)；m/z 157(M-H)+.
实施例28：3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲
酰胺
把碳酸铯(488mg，1.5mmol)加到3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(153mg，0.5mmol)和4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-1，3-噻唑(206mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在Biotage Initiator Microwave仪中于150℃加热8小时。将混合物冷却至室温和常压，倒入水(75mL)中，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将所得残余物在二氧化硅上色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需材料(95mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.2(m，2H)，3.3(s，3H)，3.4-3.55(m，2H)，3.7(s，3H)，4.1(t，2H)，4.4(t，2H)，4.5(m，1H)，6.7(s，1H)，6.95(s，1H)，7.25(s，1H)，7.3(s，2H)，7.35(s，1H)，7.65(s，1H)和8.8(s，1H)；m/z472(M+H)+.
采用类似的方法由4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-1，3-噻唑和3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺制得以下化合物：
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
下面描述4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-1，3-噻唑的制备：
4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-1，3-噻唑
向2-溴噻唑-5-羧酸(752mg，3.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液内缓慢加入草酰氯(0.38mL，4.34mmol)，然后加入DMF(1一滴)。将混合物搅拌4小时，然后真空中除去有机物，并将残余物与甲苯(10mL)共沸。把粗产物溶剂在DCM(10mL)中，并缓慢加到搅拌着的氮杂环丁烷盐酸盐(404mg，4.34mmol)和三乙胺(1.8mL，13mmol)在DCM(25mL)中的悬浮液内。将混合物于室温搅拌2小时，然后在真空中除去有机物。把残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配，将有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(500mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.3(m，2H)，4.15(m，2H)，4.6(m，2H)和8.0(s，1H)；m/z 249(M+H)+.
实施例29：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将5-[(3-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(12mg，0.03mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(4mg，0.06mmol)、HATU(14mg，0.04mmol)和DIPEA(0.02mL，0.11mmol)在DMF(1mL)中的溶液于室温搅拌过周末。加入(15mL)水，并将溶液用乙酸乙酯(25mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发成为残余物，将其通过C18反相制备HPLC色谱纯化，用5-95％乙腈(+0.2％TFA)在水(+0.2％TFA)中的混合物洗脱，获得了所需产物，以及15％共洗脱下来的杂质(5mg)。1H NMRδ(CDCl3)：0.92(t，3H)，0.97(t，0.45H)，1.69(quin，2H)，1.76(m，0.3H)，2.34(quin，2H)，3.76(m，2H)，3.86(s，3H)，4.23(t，2H)，4.49(六重峰，1H)，4.66(t，2H)，4.77(m，0.15H)，6.93(t，1H)，6.99(d，1H)，7.34(s，1H)，7.46(s，1H)，7.50(s，1H)，8.29(s，1H)，8.78(s，1H)，10.68(s，1H)，10.78(s，0.15H)；m/z 468(M+H)+
光谱数据与15％以下杂质3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(2S)-2-羟基丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺一致。
下面描述5-[(3-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸中的制备：
5-[(3-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨
基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸
把氢氧化锂一水合物(6mg，0.14mmol)在水(1mL)中的混合物加到5-[(3-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(25mg，0.06mmol)在THF(1mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌16小时。真空中除去THF，并将所得溶液在水(10mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配，将乙酸乙酯层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过加入1M盐酸将水层调节至pH 7，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯萃取液合并，并蒸发，获得了所需产物(12mg)。m/z 428.44(M+H)+
甲基5-[(3-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-羧酸酯
把5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(104mg，0.60mmol)和碳酸铯(467mg，1.43mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(175mg，0.570mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，并将混合物在微波反应器中于160℃加热330分钟。真空中除去乙腈，并把残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发成为残余物，将其通过C18反相制备HPLC色谱法纯化，用5-95％乙腈(+0.2％TFA)在水(+0.2％TFA)中的混合物洗脱，获得了所需产物(41mg)。1H NMRδ(CDCl3)：0.97(t，3H)，1.78(quin，2H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，4.52(m，3H)，4.66(quin，1H)，6.59(t，1H)，6.89(d，1H)，7.05(t，1H)，7.15(t，1H)，8.19(d，1H)，8.79(d，1H)，9.86(s，1H)；m/z442(M+H)+
3-羟基-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
苯甲酰胺
向3-羟基-5-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg，1.6mmol)在乙腈(25mL)中的溶液内，加入碘三甲基硅烷(1.11mL，7.8mmol)，并将所得混合物搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，将溶液搅拌10分钟，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)，然后真空中除去乙腈。将残余水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，并将水层合并，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并通过柱色谱法纯化，用85％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为无色泡沫状物(405mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：0.95(t，3H)，1.5-1.8(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，4.8(t，1H)，6.45(s，1H)，6.55(s，1H)，6.9(s，1H)，7.05(s，1H)，7.55(s，1H)，9.6(s，1H)；m/z 306(M+H)+
3-羟基-5-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)苯甲酰胺
向3-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(4.6g，11mmol)在1∶1THF∶甲醇(100mL)中的溶液内，加入10％w/w披钯碳(450mg)，并将所得混合物在氢气下搅拌6小时。用氩气替代氢气，将混合物过滤、蒸发，获得了本标题化合物，为白色固体(3.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，6.65(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H)；m/z 320(M+H)+
3-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-
基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
向3-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(4.75g，14.4mmol)和3-氨基-1-甲基-1H-吡唑(2.04g，21mmol)在DMF(25mL)中的溶液内加入HATU(8.53g，22.4mmol)，然后加入DIPEA(7.0mL，40mmol)，并将所得混合物搅拌16小时。并把混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)之间分配。将有机层分离，用1N柠檬酸(30mL)、水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。所得残余物通过柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(4.57g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，2H)，7.25(s，1H)，7.4(m，5H)，8.45(s，1H)；m/z 410(M+H)+
3-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
向3-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(6.85g，20mmol)在3∶1THF∶甲醇(100mL)的溶液内，加入1N氢氧化锂溶液在水中的溶液(40mL，40mmol)，然后再分批间歇加入100mL水，同时将所得混合物搅拌2小时。通过蒸发除去有机溶剂，并将浑浊溶液过滤。通过加入2M盐酸将溶液的pH调节至3。将其用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，获得了本标题化合物，为凝固的无色油状物(6.36g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H)；m/z 329(M-H)-
3-({(1S)-1-[(甲氧基)甲基]丙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲
酯
将搅拌着的3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(7.5g，29mmol)、(R)-1-甲氧基-丁-2-醇(3.76g，36.25mmol)和三苯基膦(9.5g，36.25mmol)在无水THF(75mL)中的溶液在冰浴中冷却，并用30分钟滴加40％DEAD在甲苯(15.8mL，36.25mmol)中的溶液。将反应混合物缓慢加热至10℃，并搅拌16小时。将THF蒸发，把残余物溶解在30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物内，并在冰浴中冷却。通过过滤除去所得沉淀物，并用10％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗涤。将滤液蒸发，并通过柱色谱法纯化，用10％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(6.85g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，3.35(s，3H)，3.55(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.25(m，2H)，7.4(m，5H)；m/z 345(M+H)+
[Coke，J.L；Shue，R.S.，J.Org.Chem.38，(1973)，2210-2211]中描述了(R)-1-甲氧基-丁-2-醇的制备。
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
实施例30：3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(130mg，0.42mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶(113mg，0.46mmol)、碳酸铯(412mg，1.26mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(118mg，0.13mmol)在DMA(5mL)的混合物在微波反应器中于160℃搅拌4小时。把乙酸乙酯(50mL)加到残余物中，并将有机物用水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了褐色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(67mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.34(d，3H)，2.38(五重峰，2H)，3.40(s，3H)，3.49-3.61(m，2H)，4.29(t，2H)，4.59-4.67(m，3H)，6.92(t，1H)，6.98(d，1H)，7.23(d，1H)，7.44(t，1H)，7.49(t，1H)，8.54(s，2H)，11.96(s，1H)；m/z 470(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制备。
下面描述2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶的制备：
2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶
先后把草酰氯(1.50mL，16.79mmol)、DMF(2滴)加到5-溴嘧啶-2-羧酸(2.86g，14.0mmol)在DCM(40mL)中的混合物内。将反应于室温搅拌2小时，真空中除去挥发性物质，并把残余物溶解在DCM(40mL)中。先后加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.44g，15.39mmol)、三乙胺(4.29mL，30.78mmol)，并将混合物于室温搅拌72小时。将混合物真空浓缩，并把乙酸乙酯(100mL)加到残余物中。将有机物用水(100mL)、柠檬酸(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了黄色固体。将该固体用二氧化硅色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为黄色固体(0.86g)。
文献(International Patent Application WO 2005/028452)中描述了5-溴嘧啶-2-羧酸的制备。
实施例31：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-(环戊基
氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.67mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(159mg，0.80mmol)和碳酸钾(184mg，1.33mmol)溶解/悬在乙腈(3.5mL)中。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热4小时。将反应混合物冷却，过滤并真空浓缩。将粗产物二氧化硅色谱法纯化，用0-5％甲醇在DCM中的混合物洗脱，获得了所需产物，为白色泡沫状物(282mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.61(m，2H)，1.74(m，4H)，1.94(m，2H)，2.30(m，2H)，3.78(s，3H)，4.10(t，2H)，4.57(t，2H)，4.94(m，1H)，6.57(d，1H)，7.01(t，1H)，7.42(m，1H)，7.47(m，1H)，7.60(d，1H)，8.55(d，1H)，8.68(d，1H)，10.80(s，1H).m/z 463(M+H)+
采用类似的方法由3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶制得以下化合物。
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备：
3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
把3-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.87g，4.78mmol)溶解在乙醇(40mL)中，并在氩气下加入10％披钯碳(102mg)催化剂。将所得反应在氢气下搅拌86小时，然后通过
过滤，并真空浓缩为浅褐色固体(1.31g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.54(m，2H)，1.76(m，4H)，1.96(m，2H)，2.75(s，1H)，3.83(s，3H)，4.91(m，1H)，6.49(m，1H)，6.61(m，1H)，6.98(m，1H)，7.06(m，1H)，7.65(s，1H)，9.73(br s，1H)；m/z 302(M+H)+
3-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰
胺
把3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(3.14g，10.0mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.95g，20mmo1)和HATU(4.95g，13mmol)溶解在DMF(12.5mL)，然后加入DIPEA(3.49mL，20mmol)。将所得混合物于室温搅拌20小时。将混合物用水(150mL)中止，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了黄色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得所需产物，为清澈树胶状物(1.87g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.59(m，4H)，1.83(m，4H)，3.79(s，3H)，4.76(m，1H)，5.08(s，2H)，6.66(t，1H)，6.82(m，1H)，7.01(m，1H)，7.08(m，1H)，7.26(m，1H)，7.33(m，1H)，7.35-7.45(m，4H)，8.67(s，1H)；m/z 392(M+H)+
3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸
把3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(9.25g，28.34mmol)溶解在THF(120mL)中，并加入氢氧化锂一水合物(3.49g，85.0mmol)在水(60mL)中的溶液。将该双相溶液于室温搅拌16小时(LCMS显示反应完成80％)，加入甲醇(15mL)，并将混合物再搅拌4小时。真空中除去THF，然后加入水(40mL)，并用盐酸将pH调节至7。收集固体，并彻底用冷水(8.85g)洗涤。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.64(m，2H)，1.76(m，4H)，1.96(m，2H)，4.89(m，1H)，5.19(s，2H)，6.80(s，1H)，7.07(s，1H)，7.16(s，1H)，7.34-7.53(m，5H)；m/z 311(M+H)+
3-(环戊基氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(10g，38.7mmol)、1-环戊醇(6.135mL，58.07mmol)和三苯基膦(15.24g，58.07mmol)在氩气下在THF(166mL)中搅拌，并在冰浴中冷却至5℃。把DEAD(25.3mL，58.1mmol)滴加到混合物中，同时将内部温度保持在5-10℃。将搅拌继续进行16小时。将混合物真空浓缩，再溶解在乙酸乙酯(60mL)和异己烷(60mL)中，除去所得沉淀物，并将溶液真空浓缩，获得了黄色油状物。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了无色油状物，其在真空下结晶成为白色固体。
1H NMRδ(CDCl3)：1.62(m，2H)，1.71-1.98(m，6H)，3.90(s，3H)，4.76(m，1H)，5.08(s，2H)，6.69(m，1H)，7.16(m，1H)，7.23(m，1H)，7.29-7.44(m，5H)；m/z 325(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
实施例32：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-(环戊基
氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-(环戊基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.67mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(193mg，0.80mmol)、溴三(三苯基膦)铜(186mg，0.2mmol)和碳酸铯(230mg，0.70mmol)溶解/悬在DMA(3.5mL)中。将反应混合物在微波反应器中于200℃加热40分钟，然后冷却，过滤并真空浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为浅黄色泡沫状物(176mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.61(m，2H)，1.73(m，4H)，1.94(m，2H)，2.28(m，2H)，3.78(s，3H)，4.08(t，2H)，4.59(t，2H)，4.95(m，1H)，6.56(d，1H)，6.88(t，1H)，7.28(m，1H)，7.43(t，1H)，7.56(m，1H)，7.59(d，1H)，7.99(d，1H)，8.41(m，1H)，10.85(s，1H)；m/z 462(M+H)+
实施例33：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧
基}-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲
酰胺和3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S，2S)-2-羟基
-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)
把DIPEA(0.26mL，1.5mmol)加到5-[(3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸和5-[(3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(1∶1)(0.16g，0.37mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(71mg，0.75mmol)和HATU(299mg，0.79mmol)在DMF(5mL)中的混合物内，并于室温搅拌72小时。加入乙酸乙酯(40mL)，并将混合物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗涤，获得了非对映异构体的本标题化合物，为无色油状物。将混合物在Chiralpak IA(250mm×20mm)EG014柱上用手性制备HPLC进行分离，用30％乙醇叔丁基甲基醚中的混合物洗脱。将第一个洗脱的非对映体(实施例33a)分离，为白色泡沫状物(18mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.19(d，3H)，1.23(d，3H)，2.26-2.34(m，3H)，3.74(s，3H)，3.77-3.85(m，1H)，4.13-4.23(m，3H)，4.63(t，2H)，6.72(d，1H)，6.86(t，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，8.27(d，1H)，8.31(s，1H)，8.79(d，1H)；m/z 467(M+H)+
将第二个洗脱的非对映体(实施例33b)分离，为白色泡沫状物(19mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.19(d，3H)，1.22(d，3H)，2.27-2.36(m，3H)，3.73(s，3H)，3.76-3.84(m，1H)，4.13-4.22(m，3H)，4.62(t，2H)，6.72(d，1H)，6.86(t，1H)，7.17-7.19(m，1H)，7.21(d，1H)，7.28(t，1H)，8.26(d，1H)，8.40(s，1H)，8.79(d，1H)；m/z 467(M+H)+
下面描述5-[(3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸和5-[(3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(1∶1)的混合物的制备：
5-[(3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸和
5-[(3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)
氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸(1∶1)
把氢氧化锂一水合物(38mg，0.88mmol)在水(3mL)中的溶液加到5-[(3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯和5-[(3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(1∶1)(0.26g，0.59mmol)在THF(6mL)中的混合物内，并将混合物于室温搅拌72小时。真空中除去THF，并将含水残余物用柠檬酸调节至pH3，然后萃取到乙酸乙酯中，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了所需化合物，为白色固体(0.16g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.16(d，3H)，1.26(d，3H)，3.84(s，3H)，4.20(m，1H)，4.49(m，1H)，4.89(d，1H)，6.64(d，1H)，7.13(t，1H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)，7.67(d，1H)，8.72(d，1H)，8.85(d，1H)，10.93(s，1H)，13.53(s，1H)；m/z 426(M-H)-
甲基5-[(3-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-羧酸酯和
甲基5-[(3-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑
-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]吡嗪-2-羧酸酯(1∶1)
将3-羟基-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)(230mg，0.75mmol)、甲基5-氯吡嗪-2-羧酸酯(195mg，1.13mmol)和碳酸钾(208mg，1.51mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中于130℃搅拌3小时。真空中除去溶剂，并加入水。将混合物酸化，萃取到乙酸乙酯中，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了黄色泡沫状物(265mg)，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMRδ(CDCl3)：1.29(m，6H)，1.99(s，1H)，3.80(s，3H)，3.90(五重峰，1H)，4.05(s，3H)，4.25(五重峰，1H)，6.82(d，1H)，6.95(t，1H)，7.30(m，2H)，7.39(s，1H)，8.55(s，1H)，8.55(s，1H)，8.86(s，1H)；m/z 442(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1∶1)的制备。
实施例34：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰
胺
把碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(159mg，0.5mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑(152mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在微波反应器中于120℃加热1小时。把混合物冷却至室温和常压，真空中除去乙腈，残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得所需产物(181mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.35(m，2H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，4.1-4.4(m，4H)，4.55(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(s，1H)，7.45(s，1H)，8.05(s，1H)，8.4(s，1H)和9.45(s，1H).m/z 484(M+H)+.
采用类似的方法由3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺或3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和适宜的氯代杂环制得以下化合物：
**该化合物从乙醚中部分结晶；mpt：熔化开始80.7℃。
***实施例34b，3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺，也是采用以下方法制备的。
将3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(25.4g，80.0mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(17.4g，88.0mmol)和碳酸钾(33.1g，240mmol)在乙腈(254mL)中的混合物于60℃加热24小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(15vol)和水(10vol)之间分配。把层分离，将水层再萃取到乙酸乙酯(2×10vol)中，并将合并的有机物用水(2×5vol)、盐水(5vol)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空中浓缩。将残余物用SiO2色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物，为泡沫状物(33.7g)。把该纯材料溶解在热的叔丁基甲基醚(30vols)中，加入真正的结晶样本以用作晶种(从小规模结晶中分离出晶种，其中是把产物溶解在最少所需量的热的叔丁基甲基醚中，然后加入异己烷，刮擦烧瓶以促进结晶)并搅拌过夜。将混合物冷却并通过过滤收集结晶产物(熔化开始110.3℃)(29.1g).
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.27(d，3H)，2.30(quin，2H)，2.49(s，3H)，3.31(s，3H)，3.47-3.56(m，2H)，4.10(t，2H)，4.57(t，2H)，4.79(td，1H)，7.13(t，1H)，7.48(td，1H)，7.57(td，1H)，8.36(d，1H)，8.56(d，1H)，8.69(d，1H)，9.26(d，1H)，11.00(s，1H)；m/z 479(M+H)+
可通过以下方法将该晶形转化成不同晶形：将大约30mg材料置于具有磁蚤(magnetic flea)的小瓶中，并且加入大约1mL水。向其中加入几(3)滴甲醇，把小瓶用塞子密封。然后让该浆液于室温(25℃)在磁板上搅拌。3天后，把样本从磁板上移走，取下塞子，让浆液处于周围环境条件下干燥。通过XRPD分析表明了新的晶形(在110.2℃开始熔化)是不同晶形。
也可以通过将化合物在水中的浆液进行搅拌，使本标题化合物形成结晶。
下面描述3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备：
3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)
苯甲酰胺
把10％披钯碳(700mg)加到3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(7.0g，17.2mmol)在乙醇(125mL)中的溶液内，并将混合物于室温在氢气下搅拌4小时。过滤除去催化剂，并将乙醇在真空中蒸发。将残余物从乙酸乙酯中结晶，获得了所需化合物(4.22g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.25(d，3H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.5(m，2H)，4.5(m，1H)，6.3(br，1H)，6.55(s，1H)，6.9(s，1H)，6.95(s，1H)，8.05(s，1H)，8.45(s，1H)和9.5(s，1H).m/z 318(M+H)+.
也可以用甲醇作为溶剂并使用5bar压力氢气来进行该反应。
3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯
基甲基)氧基]苯甲酰胺
把草酰氯(2.1mL，24.0mmol)加到3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(6.32g，20.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液内，并将混合物于室温搅拌4小时。将化合物在真空中蒸发为残余物，将其溶解在DCM(25mL)中，并于5℃-10℃加到搅拌着的2-氨基-5-甲基吡嗪(2.29g，21.0mmol)和吡啶(1.94mL，24.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物内。将混合物于室温搅拌18小时，并将DCM在真空中蒸发。把残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配，并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发为残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(7.0g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.5(m，2H)，4.5(m，1H)，5.0(s，2H)，6.7(s，1H)，7.0(s，1H)，7.05(s，1H)，7.35(m，5H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)和9.5(s，1H).m/z 408(M+H)+.
文献[Tetrahedron Lett.2002，9287]中描述了2-氨基-5甲基吡嗪的制备。
前面描述了3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备。
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
前面描述了卤代杂环5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-1，3-噻唑，5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶，2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪，5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶和4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-1，3-噻唑的制备。
下面描述了用于实施例34e-f的5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-甲基-1，3-噻唑的制备：
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-甲基-1，3-噻唑
把草酰氯(0.47mL；5.41mmol)加到2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(1.0g；4.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液内。将混合物在室温搅拌18小时，并将DCM在真空中蒸发，将残余物与甲苯(2×5mL)共沸，并加到氮杂环丁烷盐酸盐(503mg；5.41mmol)和三乙胺(2.3mL；16.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌18小时，将DCM真空蒸发，并将残余物在水(75mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了固体，将其从乙酸乙酯/异己烷中结晶，获得了所需化合物(490mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.35(m，2H)，2.55(s，3H)和4.1(t，4H).
实施例35：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-
甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(144mg，0.5mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(173mg，0.75mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在微波反应器中于120℃加热1小时。把混合物冷却至室温和常压，并将乙腈在真空中蒸发，把残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用75％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(167mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，6H)，2.3(m，2H)，2.5(s，3H)，4.1-4.3(m，4H)，4.55(m，1H)，6.85(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3(s，1H)，8.05(s，1H)，8.1(s，1H)，8.2(s，1H)8.3(s，1H)和9.45(s，1H).m/z 482(M+H)+.
采用类似的方法由3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺和适宜的卤代杂环制得以下化合物：
*该化合物是从乙酸乙酯和异己烷中结晶；mpt：在140.4℃开始熔化。
下面描述3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备：
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把10％披钯碳(550mg)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(5.5g，14.6mmol)在乙醇(75mL)和THF(50mL)中的溶液内，并将混合物于室温在氢气下搅拌24小时。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩为残余物，将其从乙酸乙酯中结晶，获得了所需化合物(3.42g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，6H)，2.5(s，3H)，4.5(m，1H)，5.8(br，1H)，6.5(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(d，1H)，8.05(s，1H)，8.4(s，1H)和9.5(s，1H).m/z 288(M+H)+.
3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲
酰胺
把草酰氯(2.1mL，24.0mmol)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(5.72g，20.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液内，并将混合物于室温搅拌4小时。把混合物真空蒸发为残余物，将其溶解在DCM(25mL)中，并于5℃-10℃加到搅拌着的2-氨基-5-甲基吡嗪(2.29g，21.0mmol)和吡啶(1.94mL，24.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物内。该混合物于室温搅拌18小时，把DCM在真空中蒸发为残余物，将其在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，并从乙酸乙酯/异己烷中结晶，获得了所需化合物(5.52g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，6H)，2.5(s，3H)，4.5(m，1H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.95(s，1H)，7.0(s，1H)，7.35(m，5H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)和9.5(s，1H).m/z 378(M+H)+.
前面描述了3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和2-氨基-5-甲基吡嗪的制备。
前面描述了卤代杂环5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶，2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪，5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-甲基-1，3-噻唑的制备。
实施例36：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(159mg，0.5mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(181mg，0.75mmol)和溴三(三苯基膦)铜(93mg，0.1mmol)在DMA(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在微波反应器中于160℃加热4小时。把混合物冷却至室温和常压，在水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物用SiO2色谱法纯化，乙酸乙酯洗脱，获得了从乙醚中结晶的所需化合物(45mg，熔化开始113.8℃)。也可以将该化合物从乙酸乙酯中结晶，产生另一晶体形式(熔化开始132.7℃)。1H NMR δ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.3(m，2H)，2.5(s，3H)，3.3(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，4.2(t，2H)，4.55(m，1H)，4.65(t，2H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，8.0(s，1H)，8.05(d，1H)，8.25(d，1H)，8.3(s，1H)和9.45(s，1H).m/z 478(M+H)+.
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶和3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
实施例37：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基
乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(144mg，0.5mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(181mg，0.75mmol)和溴三(三苯基膦)铜(93mg，0.1mmol)在DMA(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在微波反应器中于160℃加热4小时。把混合物冷却至室温和常压，在水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空中蒸发。将残余物用SiO2色谱法纯化，用75％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(从乙醚中结晶的)(72mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，6H)，2.3(m，2H)，2.5(s，3H)，4.2(t，2H)，4.5(m，1H)，4.65(t，2H)，6.7(s，1H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，8.0(br，2H)，8.3(br，2H)和9.45(s，1H).m/z 448(M+H)+.Mpt(熔化开始)125.7℃.
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶和3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
实施例38：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺
将1，1-二甲基乙基3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸酯(196mg，0.5mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(128mg，0.55mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中于120℃搅拌4小时。真空中除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(142mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.26(d，3H)，2.31(quin，2H)，3.33(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，4.114.33(m，4H)，4.54(q，1H)，6.78(s，1H)，6.86(s，1H)，7.24(s，1H)，7.33(s，1H)，7.42(s，1H)，8.06(d，1H)，8.12(s，1H)，9.98(s，1H)；m/z 486(M+H)+
前面描述了1，1-二甲基乙基3-{[(3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-甲酸酯和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
实施例39：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
把DIPEA(0.129mL)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸(168mg)，HATU(190mg)和2-氨基噻唑(40mg)在DMF(2mL)中的悬浮液内，并将混合物于室温搅拌16小时。加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(75mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.27(d，3H)，2.31(quin，2H)，3.33(s，3H)，3.41-3.55(m，2H)，4.12-4.33(m，4H)，4.55(q，1H)，6.91(d，1H)，6.95(s，1H)，7.30(s，1H)，7.31(d，1H)，7.40(s，1H)，8.08(s，1H)，8.16(s，1H)；m/z503(M+H)+
采用类似的方法由3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸、3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸或3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸和适宜的氨基杂环，制得以下化合物。
*该反应是使用作为氨基杂环的1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯进行的，将所得产物溶解在乙腈(4mL)和乙醇(0.5mL)中，并在微波反应器中于150℃加热12分钟。把混合物冷却，然后真空浓缩，获得了所需产物。
+该化合物是使用汽相悬滴扩散技术(vapour diffusion techniques)，从乙酸乙酯和异己烷中结晶的。
++该化合物是从乙腈中结晶的，熔点(熔化开始)108.5℃。
前面描述了1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。下面给出3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基
-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸
将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(240mg，0.1mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(278mg，1.2mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在DMA(5mL)中的混合物于120℃搅拌16小时。把溶液倒入水(30mL)中，用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯(仅通过LCMS数据所证明，m/z 435(M+H)+)，为褐色油状物(550mg)。把粗制的3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯(434mg，1mmol)溶解在THF(15mL)和甲醇(5mL)中，然后加入1N氢氧化锂水溶液(2mL)继之滴加水直到获得清澈溶液为止。将混合物于室温搅拌4小时，并通过蒸发除去有机物。将水溶液过滤，用乙酸乙酯(10mL)萃取，并将水层用2N盐酸酸化。将酸化了的层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，并将合并的有机萃取液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并在真空中浓缩，获得了所需化合物，为灰白色油状物(375mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.27(d，3H)，2.32(quin，2H)，3.34(s，3H)，3.42-3.55(m，2H)，4.13-4.34(m，4H)，4.54(q，1H)，6.93(s，1H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，8.08(s，1H)，8.19(s，1H)，m/z 421(M+H)+
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸和3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸是采用类似的方法，由3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯或3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯和适宜的卤代杂环制得的。
下面描述3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的制备：
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]
苯甲酸
将3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.84g，4mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(1.16g，4.8mmol)、碳酸铯(3.92g，1.2mmol)和溴三(三苯基膦)铜(I)(744mg，0.8mmol)在DMA(20mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌6小时。将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，将水层过滤，然后用2N盐酸酸化。把酸性层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机物用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂。将残余物用乙醚研制，获得了所需化合物，为白色固体(1.06g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.28(d，6H)，2.28(quin，2H)，4.08(t，2H)，4.59(t，2H)，4.69(quin，1H)，6.98(t，1H)，7.10(s，1H)，7.28(s，1H)，7.56(d，1H)，7.99(d，1H)，8.41(s，1H)；m/z 357(M+H)+
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸是采用类似的方法，由2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶和3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯制得的。
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯、甲基3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯和适宜的卤代杂环的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺，实施例39k，也是采用以下方法，由1，1-二甲基乙基3-[({3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯制备的。
把1，1-二甲基乙基3-[({3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯(56.3g，0.16mol)溶解在乙腈(500mL)中，并置于3L固定容器中。加入碳酸钾-325目-(64.5g，0.47mol)，然后加入2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(33.5g，0.17mol)，用100mL乙腈进行进料冲洗。在氮气下将混合物快速搅拌并加热至60℃。再加入乙腈(250mL)，1.5小时后，加入DMF(150mL)以溶解残余物固体材料。将反应搅拌过夜，然后冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩以除去乙腈，并在搅拌下把残余溶液倒入水(1500mL)中。将沉淀固体过滤，溶解在DCM(560mL)中，用1∶1盐水/饱和碳酸氢钠水溶液(2×500mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将有机溶液过滤和TFA(50mL)。将溶液于室温搅拌3小时。再加入TFA(50mL)，并将混合物于30℃搅拌另外3小时，然后于室温搅拌过夜。真空下除去溶剂，并将残余物与甲苯共沸。把橙色油状残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(2×500mL)、盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，获得浅黄色蜡状固体(64g)。将该固体于45℃用乙酸乙酯(200mL)研制2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空箱中于40℃干燥过夜，获得了白色固体(52g)。将粗固体产物在二氧化硅上进行柱色谱法纯化，用7N氨的甲醇溶液在DCM中的混合物进行洗脱(0.5-6.5％甲醇梯度)，获得了纯的所需材料[纯产物1](23.6g，HPLC表明纯度99.1％)和从混合级分和上述液体中回收的不纯的材料(34.5g，HPLC表明纯度82.8％)。把不纯的材料溶解在DCM(50mL)中，并结晶出白色固体。过滤除去固体，并用DCM洗涤，获得了纯的所需材料[纯产物2](6.5g，HPLC表明纯度98.3％)。将滤液在氧化硅上进行柱色谱法纯化，用7N氨的甲醇溶液在DCM中的混合物洗脱(0-5％甲醇梯度)，获得了所需材料[纯产物3](18.3g，HPLC表明纯度98.7％)。把纯产物1、2和3合并(48.4g)并装载到3L固定容器中。把乙酸乙酯(500mL，10vol)加到混合物中，并将混合物在搅拌下加热至回流，再加入乙酸乙酯(400mL，8vol)，并通过热过滤除去剩余的固体。将滤液冷却至60℃，并滴加异己烷(250mL)。用大约1小时把浆液冷却至20℃，然后于室温搅拌过夜。过滤该浆液，并将固体用异己烷(2×200mL)洗涤，然后在真空箱中于40℃干燥，获得白色固体(34.5g)。将该固体在真空箱中于60℃进一步干燥过夜，获得所需化合物，为白色粉末(33.1g)。其为与前面所描述的不同的晶体形式，熔点(熔化开始)113.8℃。
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪的制备。
下面描述1，1-二甲基乙基3-[({3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
1，1-二甲基乙基3-[({3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}羰基)氨
基]-1H-吡唑-1-甲酸酯
把1，1-二甲基乙基3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯(76.4g，0.17mol)溶解在乙醇(750mL，10vol)中，并加入10％披钯碳(水湿润的)(7.5g)。将混合物在25℃和5bar压力下氢化18小时。通过过滤除去催化剂，并将滤饼用甲醇(250mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩，获得了浅褐色泡沫状固体，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用10-70％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为白色泡沫状固体(56.4g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.30(d，6H)，1.64(s，9H)，4.49-4.55(m，1H)，6.67(t，1H)，6.98(d，2H)，7.10(d，1H)，8.02(d，1H)，9.21(s，1H)；m/z 360(M-H)-
1，1-二甲基乙基3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯基}
羰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸酯
把草酰氯(76mL，0.87mol)在DCM(125mL)中的溶液滴加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(50g，0.17mol)和DMF(1mL)在DCM(300mL)中的浆液内。将反应于室温搅拌2小时，然后在真空下除去溶剂，并将残余物与甲苯(200mL)共沸。把油状残余物溶解在无水吡啶(100mL)中，并在氮气下将该混合物用5分钟加在1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯(38.4g，0.21mol)在无水吡啶(325mL)中的溶液内。将反应于室温搅拌1小时，真空下除去溶剂，并将残余物与甲苯共沸。将残余物在DCM(500mL)和水(500mL)之间分配，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)、盐水(500mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将有机溶液在真空下浓缩，并将残余物与甲苯共沸两次，获得了橙色树脂状物(88.8g)。将该树脂状物在二氧化硅上色谱法纯化，用25-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为浅黄色泡沫状物(76.4g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.33(d，6H)，1.56(s，9H)，4.49-4.55(m，1H)，5.04(s，2H)，6.69(t，1H)，7.00(t，1H)，7.06-7.07(m，1H)，7.17(d，1H)，7.32-7.45(m，5H)，8.04(d，1H)，9.48(s，1H)；m/z 450(M-H)-
前面描述了3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备过程。
实施例40：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}
苯甲酰胺
将N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺(0.62mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用碳酸钾(1.24mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(0.68mmol)处理，然后在微波反应器中加热至120℃4.5小时。将混合物真空蒸发，然后在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机物真空蒸发，然后在二氧化硅上色谱法纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(160mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.25(d，3H)，2.24(s，3H)，2.26(m，2H)，3.30(s，3H)，3.50(m，2H)，3.66(s，3H)，4.05(t，2H)，4.37(t，2H)，4.78(m，1H)，6.42(s，1H)，7.03(t，1H)，7.38(t，1H)，7.51(t，1H)，8.23(d，1H)，8.34(d，1H)，10.76(s，1H)；m/z 514，516(M+H)+
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的描述。
下面描述N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺的制备：
N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙
基]氧基}苯甲酰胺
将N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(2.57mmol)在乙醇(40mL)中的溶液在氩气下用10％披钯碳(100mg，用0.1mL水和1mL乙醇湿润的)处理。将烧瓶抽真空并用氢气填充，将该操作重复4次。将该混合物于室温在氢气下搅拌过夜，然后将反应通过
过滤，并将滤饼用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的有机层在真空中蒸发，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(597mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，2.25(s，3H)，3.31(s，3H)，3.47(m，2H)，3.66(s，3H)，4.66(m，1H)，6.40(s，1H)，6.46(t，1H)，6.95(t，1H)，7.06(t，1H)，9.60(s，1H)，10.49(s，1H)；m/z 320(M+H)+
N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧
基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(4.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基胺(4.52mmol)、DIPEA(5.93mmol)和HATU(3.85mmol)处理，并于室温在氩气下搅拌过夜。把混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤并真空蒸发，然后在二氧化硅上进行色谱法纯化，用20-80％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为黄色油状物(1.05g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，2.25(s，3H)，3.30(s，3H)，3.48(m，2H)，3.67(s，3H)，4.71(m，1H)，5.16(s，2H)，6.42(s，1H)，6.73(t，1H)，7.20(t，1H)，7.26(t，1H)，7.34(m，1H)，7.41(m，2H)，7.46(m，2H)，10.62(s，1H)；m/z 410(M+H)+
前面描述了3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备。
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基胺是按照文献方法[J Het.Chem.，(1982)，19，1267]制备的。
实施例41：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酰
胺
将N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基苯甲酰胺(0.61mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用碳酸钾(1.23mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(0.68mmol)处理，然后在微波反应器中加热至120℃4小时。将混合物过滤并真空蒸发，然后在二氧化硅上进行色谱法纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(175mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.27(m，5H)，3.66(s，3H)，4.06(t，2H)，4.37(t，2H)，4.65(m，1H)，4.73(m，1H)，4.77(m，1H)，4.85(m，1H)，5.10(m，1H)，6.42(s，1H)，7.16(t，1H)，7.45(t，1H)，7.60(t，1H)，8.23(d，1H)，8.35(d，1H)，10.71(s，1H)m/z 520(M+H)+
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基苯甲酰胺的制备：
N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基
苯甲酰胺
将N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(1.89mmol)在乙醇(30mL)中的溶液用10％披钯碳(78mg，用1mL乙醇湿润的)处理。将烧瓶抽真空并用氢气填充，并将该操作再重复4次。将混合物于室温在氢气下搅拌过夜，然后将混合物通过
过滤，并将滤饼用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的有机物真空蒸发，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(613mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.52(s，3H)，3.66(s，3H)，4.66(m，2H)，4.77(m，2H)，4.97(m，1H)，6.41(s，1H)，6.56(t，1H)，7.02(m，1H)，7.15(t，1H)，10.52(s，1H)；m/z 326(M+H)+
N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯
基甲基)氧基]苯甲酰胺
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(2.96mmol)在DMF(5mL)中的溶液用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基胺(3.11mmol)、DIPEA(5.93mmol)和HATU(3.85mmol)处理，并于室温搅拌过夜。把混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，然后在二氧化硅上进行色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为无色玻璃状物(784mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：2.81(s，3H)，3.67(s，3H)，4.66(m，2H)，4.78(m，2H)，5.04(m，1H)，5.69(s，2H)，6.43(s，1H)，6.85(t，1H)，7.28(m，1H)，7.32(m，1H)，7.35(m，1H)，7.41(m，2H)，7.47(m，2H)，10.64(s，1H)；m/z 416(M+H)+
前面描述了3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基胺的制备。
实施例42：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哒嗪-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-6-氯哒嗪(45mg，0.23mmol)、3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(70mg，0.23mmol)和碳酸钾(63mg，0.46mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在Smith Creator微波反应器中于130℃搅拌1小时。过滤去固体，并真空中除去溶剂。将残余物通过反相制备HPLC纯化，用5-95％乙腈在水(+0.2％TFA)中的混合物洗脱，用甲醇洗脱，获得所需产物，为无色固体(97mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.34(3H，d)，1.66(3H，s)，2.33-2.41(2H，m)，3.40(3H，s)，3.48-3.52(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.79(3H，s)，4.27(2H，d)，4.58-4.62(1H，m)，4.76(2H，t)，6.79(1H，d)，6.97(1H，t)，7.25-7.29(3H，m)，7.35-7.36(1H，m)，8.26-8.28(1H，m)，8.49(1H，s)；m/z 467(M+H)+.
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备。
下面描述3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-6-氯哒嗪的制备：
3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-6-氯哒嗪
把三氯氧化磷(50mL)加到6-羟基哒嗪-3-羧酸(9.82g，70.05mmol)中，并将所得溶液加热至回流。45分钟后，将溶液冷却，并减压除去过量的三氯氧化磷。把THF(50mL)加到黑色残余物中，并将所得溶液冷却至0℃。滴加三乙胺(9.77mL，70.05mmol)和氮杂环丁烷(4.0g，70.05mmol)。将所得混合物加热至室温，并搅拌过夜。减压除去挥发性物质并加入水(50mL)，然后用氢氧化钠溶液将残余物调节至pH8。将水层用乙酸乙酯萃取五次，将合并的有机层干燥(MgSO4)，并除去溶剂，获得了粗产物，为黑色油状物。将样本通过制备HPLC纯化，用5-95％乙腈在水(+0.2％TFA)中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为无色固体(135mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.39-2.47(2H，m)，4.30(2H，t)，4.82(2H，t)，7.64(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z 198(M+H)+.
实施例43：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(4-甲基
-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(200mg，0.52mmol)、HATU(475mg，1.25mmol)和2-氨基-4-甲基噻唑(119mg，1.04mmol)悬在DMF(2mL)中。加入DIPEA(0.220mL，1.26mmol)，并将反应混合物于室温搅拌16小时。真空中除去DMF并加入水(15mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并提取液，并用水(15mL)、1N盐酸(10mL)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将残余物用SiO2色谱法纯化，用60-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(70mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.13-2.29(m，2H)，2.32(s，3H)，2.34-2.42(m，2H)，3.89-4.02(m，4H)，4.26(t，2H)，4.69(t，2H)，4.96-4.99(m，1H)，6.57(d，1H)，6.94(t，1H)，7.29(t，1H)，7.33(t，1H)，8.35(d，1H)，8.85(d，1H)，9.72(s，1H)；m/z 482(M+H)+，480(M-H)-
采用类似的方法由3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸和适宜的氨基杂环制得以下化合物。
*该反应是用作为氨基杂环的1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯进行的，将所得产物溶解在乙腈中并在微波反应器中于150℃加热5-10分钟。将混合物冷却，然后真空浓缩，获得了所需产物。前面描述了1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-
基氧基]苯甲酸
把3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(7.02mmol)溶解在THF(50mL)中，加入1N氢氧化钠(7.0mL)，继之加入水(50mL)，并将所得溶液于室温搅拌4小时。真空中除去有机物，将水溶液过滤，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将水层用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后蒸发至干，获得了所需材料，为白色泡沫状物(2.33g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.14-2.30(m，2H)，2.34-2.42(m，2H)，3.89-3.94(m，2H)，3.97-4.02(m，2H)，4.28(t，2H)，4.69(t，2H)，4.97-5.00(m，1H)，6.94(t，1H)，7.48(t，2H)，8.34(d，1H)，8.85(d，1H)；m/z 386(M+H)+，384(M-H)-
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-
基氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(2.5g，10.5mmol)、碳酸钾(2.9g，21.0mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(2.48g，12.6mmol)在DMA(25mL)中的溶液于120℃加热2小时。将溶液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，残余物通过在二氧化硅上色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物为无色油状物(2.8g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.13-2.29(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，3.88-4.04(m，4H)，3.90(s，3H)，4.25(t，2H)，4.68(t，2H)，4.96-5.00(m，1H)，6.91(t，1H)，7.43(d，2H)，8.32(d，1H)，8.85(d，1H)；m/z 386(M+H)+，384(M-H)-
3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
把3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(25.0g，76.2mmol)溶解在THF(150mL)和乙醇(150mL)中。加入10％披钯碳(30mg)，并将混合物置于氢气下并于室温搅拌直到反应完成为止。通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了橙色油状物，放置后结晶。将固体过滤并用乙醚洗涤，获得了所需产物，为白色固体(13.75g)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.1-2.3(2H，m)，3.9(3H，s)，3.9-3.95(2H，m)，3.97-4.05(2H，m)，4.95(1H，s)，5.6(1)，6.6(1H，t)，7.1(1H，t)，7.13(1H，t)；m/z 237(M+H)+
3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(18.8g，72.75mmol)、(3R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(18.5g，76.4mmol)和碳酸钾(20.08g，145.5mmol)在丁腈(250mL)中的混合物于130℃加热3小时。真空中除去溶剂，并加入乙酸乙酯。将有机物用水(40mL)、0.5M氢氧化钠溶液(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-5％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为无色油状物(20.1g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.08-2.26(m，2H)，3.78-4.01(m，4H)，3.90(s，3H)，4.92-4.96(m，1H)，5.08(s，2H)，6.69(t，1H)，7.15(t，1H)，7.29(t，1H)，7.34-7.44(m，5H)；m/z 327(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯和(3R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯的制备。
实施例44：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(4-
甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.70mL，0.53mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(200mg，0.48mmol)在DCM(6mL)中的溶液内，并于室温搅拌2小时。加入2-氨基-4-甲基噻唑(110mg，0.96mmol)和吡啶(0.078mL，0.96mmol)，并将反应于室温搅拌16小时。真空中除去溶剂，加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将萃取液合并，用2N盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空中蒸发。将残余物用SiO2色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(78mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.13-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，3.88-4.02(m，4H)，4.21-4.28(m，2H)，4.31-4.39(m，2H)，4.96-5.00(m，1H)，6.56(d，1H)，6.94(t，1H)，7.28(t，1H)，7.34(t，1H)，8.16(d，1H)，8.25(d，1H)，9.83(s，1H)；m/z 515(M+H)+，513(M-H)-
采用类似的方法由3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸适宜的氨基杂环制得以下化合物：
*本反应是使用作为氨基杂环的1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯进行的，把所得产物溶解在乙腈中，并在微波反应器中于150℃加热5-10分钟。把混合物冷却，然后真空浓缩，获得了所需产物。前面描述了1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋
喃-3-基氧基]苯甲酸
把3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(3.75g，8.68mmol)溶解在THF(40mL)中，加入1N氢氧化钠(8.68mL，8.68mmol)，继之加入水(40mL)和甲醇(1滴)，并将所得溶液于室温搅拌3小时。真空中除去有机物，将水溶液过滤并用乙酸乙酯(30mL)萃取。水层用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将有机萃取液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后蒸发至干，获得了所需材料，为白色泡沫状物(3.53g)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.14-2.30(m，2H)，2.35-2.43(m，2H)，3.89-3.94(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)，4.22-4.38(m，4H)，4.97-5.01(m，1H)，6.95(t，1H)，7.46-7.47(m，1H)，7.49-7.50(m，1H)，8.15(d，1H)，8.26(d，1H)；m/z419(M+H)+，417(M-H)-.
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋
喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(2.5g，10.5mmol)、碳酸钾(2.9g，21.0mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(2.9g，12.6mmol)在DMA(25mL)中的溶液于120℃加热5小时。将该溶液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将残余物通过在二氧化硅上色谱法纯化，用20-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物为无色油状物(3.75g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.13-2.29(m，2H)，2.38(quin，2H)，3.85-4.04(m，4H)，3.90(s，3H)，4.19-4.37(m，4H)，4.96-5.00(m，1H)，6.91(t，1H)，7.42-7.45(m，2H)，8.14(d，1H)，8.25(d，1H)；m/z 433(M+H)+.
前面描述了3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
实施例45：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基
吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.133mL，1.0mmol)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(350mg，0.94mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液内，并于室温搅拌30分钟。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(196mg，1.82mmol)和吡啶(0.148mL，1.82mmol)，并将反应于室温搅拌2小时。真空中除去溶剂，并加入水(30mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用2N盐酸(20mL)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(10mL)和盐水(20mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过色谱法纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物洗脱，获得所需产物，为无色油状物(150mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.12-2.18(1H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.31-2.40(2H，m)，2.56(3H，s)，3.89-4.03(4H，m)，4.25(2H，t)，4.71(2H，t)，4.97-5.00(1H，m)，6.76(1H，t)，7.15(1H，t)，7.25(1H，d)，7.38-7.40(1H，m)，8.12(1H，s)，8.14(1H，d)，8.32(1H，s)，8.34(1H，d)，9.52(1H，d)；m/z 476(M+H)+，474(M-H)-
采用类似的方法由3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸或3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸和适宜的氨基杂环制得以下化合物。
前面描述了3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备。
下面描述3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备：
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-
基氧基]苯甲酸
把3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(875mg，3.68mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(1.06g，4.41mmol)、碳酸铯(3.59g，11.03mmol)和溴三(三苯基膦)铜(0.69g，0.735mmol)一起加到DMA (16mL)中，并在微波反应器中于160℃加热9小时。把该合物溶解在水(25mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。将水层用1N盐酸(30mL)酸化，并用乙酸乙酯(5×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)洗涤，过滤并蒸发，获得了褐色固体，将其用乙醚研制，获得了所需化合物，为米色固体(820mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：2.00-2.06(m，1H)，2.23-2.37(m，3H)，3.78-3.95(m，4H)，4.13(t，2H)，4.64(t，2H)，5.16-5.19(m，1H)，7.05(t，1H)，7.18-7.19(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.62(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.46(d，1H)；m/z 385(M+H)+，383(M-H)-
前面描述了3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
实施例46：3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基
乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把碳酸铯(782mg，2.4mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(230mg，0.8mmol)和2，3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶(234mg，0.96mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在微波反应器中于120℃加热2小时。把该混合物冷却至室温，并将乙腈在真空中蒸发。把残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用75％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(290mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，6H)，1.9(m，4H)，2.5(s，3H)，3.4-3.7(m，4H)，4.55(m，1H)，6.85(d，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(dd，1H)，8.2(s，1H)，8.35(s，1H)和9.45(s，1H)；m/z 496(M+H)+.
采用类似的方法由2，3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶和3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺或3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺制得以下化合物。
下面描述2，3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶的制备：
2，3-二氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶
把草酰氯(3.2mL；36.0mmol)加到5，6二氯烟酸(5.76g；30.0mmol)和二噁烷(7.5mL；30.0mmol)中的4M氯化氢在DCM(50mL)中的溶液内。该混合物于室温搅拌18小时，将DCM在真空中蒸发，将残余物与甲苯(2×15mL)共沸，然后加到吡咯烷(3.0mL；36.0mmol)和三乙胺(10.0mL；72mmol)在DCM(150mL)中的溶液内。该混合物于室温搅拌6小时，把DCM真空蒸发，将残余物在水(75mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物用SiO2色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，将其通过从乙酸乙酯和异己烷(6.88g)中结晶进一步纯化。1H NMRδ(CDCl3)：1.9(m，4H)，3.4(m，2H)，3.6(s，3H)，7.9(s，1H)和8.4(s，1H)；m/z 245(M+H)+.
前面描述了3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺和3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
实施例47：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
把3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺(209mg，0.66mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(159mg，0.80mmol)和碳酸钾(184mg，1.33mmol)溶解/悬在乙腈(3.5mL)中。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热4小时，然后冷却，过滤并真空浓缩。将粗产物通过在二氧化硅上色谱法纯化，用0-5％甲醇在DCM中的混合物洗脱，获得了所需产物，为白色泡沫状物(39mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.57-1.68(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.26-2.36(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.78(s，3H)，3.84-3.91(m，2H)，4.10(t，2H)，4.57(t，2H)，4.67-4.75(m，1H)，6.58(d，1H)，7.11(t，1H)，7.43(t，1H)，7.54(t，1H)，7.60(d，1H)，8.56(d，1H)，8.68(d，1H)，10.80(s，1H)；m/z 479(M+H)+
采用类似的方法由3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺或3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺和适宜的卤代杂环制得以下化合物。
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
下面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺的制备：
3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰
胺
把N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺(1.85g，4.54mmol)溶解在乙醇(40mL)中，并在氩气下加入10％披钯碳(97mg)。将反应在氢气下搅拌16小时，然后通过
过滤，并将滤液真空浓缩，获得了所需化合物，为浅褐色固体(1.30g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.54-1.65(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.78(s，3H)，3.83-3.90(m，2H)，4.56-4.65(m，1H)，6.51(t，1H)，6.56(d，1H)，6.97(t，1H)，7.08(t，1H)，7.59(d，1H)，9.63(s，1H)，10.59(s，1H)；m/z 318(M+H)+
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基
氧基)苯甲酰胺
把3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(3.14g，9.5mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.85g，19.0mmol)和HATU(4.70g，12.35mmol)溶解在DMF(12.5mL)中，并加入DIPEA(3.31mL，19.0mmol)。所得混合物于室温搅拌20小时。该混合物用水(150mL)中止反应，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为浅黄色树胶状物(1.85g)。
3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸
把3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(9.00g，26.3mmol)溶解在THF(120mL)和甲醇(30mL)中，并加入氢氧化锂一水合物(3.24g，78.9mmol)在水(60mL)中的溶液。该双相溶液于室温搅拌3小时直到LCMS表明完成转化为止。真空中除去有机物，并加入和水(40mL)。通过加入盐酸将混合物的pH调节至7，将所得沉淀物过滤并用冷水洗涤，获得了所需产物，为白色固体(8.03g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.57(m，2H)，1.94(m，2H)，3.50(m，2H)，3.84(m，2H)，4.62(m，1H)，5.15(s，2H)，6.87(t，1H)，7.09(m，1H)，7.14(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)，12.99(s，1H)；m/z 327(M+H)+
3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在氩气下将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(7.75g，30.0mmol)、四氢-4H-吡喃-4-醇(4.28mL，45.0mmol)和三苯基膦(11.8g，45.0mmol)在THF(166mL)中搅拌，并在冰浴中冷却至5℃。把DEAD(19.6mL，45.0mmol)滴加到该混合物中，同时将内部温度保持在10℃以下。将搅拌进行16小时，然后将反应混合物真空浓缩，并把残余物溶解在乙酸乙酯(60mL)和异己烷(60mL)中。除去沉淀物，将滤液真空浓缩，通过在二氧化硅上进行色谱法纯化，用0-25％乙酸乙酯在异己烷中的混合物(少量用于辅助柱负载的DCM)洗脱，获得了所需化合物，为无色油状物(9.0g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.58(m，2H)，1.94(m，2H)，3.49(m，2H)，3.84(m，5H)，4.65(m，1H)，5.16(s，2H)，6.92(t，1H)，7.10(m，1H)，7.15(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)；m/z 343(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。下面描述3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺的制备：
3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
把N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺(1.70g，4.05mmol)溶解在乙醇(40mL)中，并在氩气下加入10％披钯碳(86mg)催化剂。将反应在氢气下搅拌4天，然后过滤，并将滤液真空浓缩，获得了所需化合物，为奶油色固体(1.20g).m/z 330(M+H)+
N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)
苯甲酰胺
把3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(3.14g，9.5mmol)，2-氨基-5甲基吡嗪(2.08g，19.0mmol)和HATU(4.70g，12.35mmol)溶解在DMF(12.5mL)中，并加入DIPEA(3.31mL，19.0mmol)。所得混合物于室温搅拌20小时。将该混合物用水(150mL)中止，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为浅褐色树胶状物(1.70g)。
m/z 420(M+H)+
前面描述了3-[(苯基甲基)氧基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸和2-氨基-5甲基吡嗪的制备。
实施例48：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺
把3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺(200mg，0.63mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(184mg，0.76mmol)、溴三(三苯基膦)铜(186mg，0.2mmol)和碳酸铯(411mg，1.26mmol)溶解/悬在DMA(3.5mL)中。将反应混合物在微波反应器中于200℃加热1小时，然后冷却，过滤并真空浓缩。加入水(25mL)，并将产物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将残余物干燥(MgSO4)，然后在二氧化硅上进行色谱法纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为浅黄色泡沫状物(65mg)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.57-1.67(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.23-2.34(m，2H)，3.51(t，2H)，3.78(s，3H)，3.83-3.90(m，2H)，4.08(t，2H)，4.59(t，2H)，4.69-4.76(m，1H)，6.56(d，1H)，7.00(t，1H)，7.29(t，1H)，7.49(t，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.60(d，1H)，8.00(d，1H)，8.41(d，1H)，10.83(s，1H)；m/z 478(M+H)+
采用类似的方法由2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶和3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺制得以下化合物。
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶、3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺和3-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺的制备。
实施例49：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(150mg，0.49mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(120mg，0.49mmol)、溴三(三苯基膦)铜(92mg，0.10mmol)和碳酸铯(484mg，1.48mmol)在乙腈(7mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌6小时。将固体过滤，真空中除去溶剂，并把乙酸乙酯(50mL)加到残余物中。将有机相用水(10mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，将残余物色谱法纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了本标题化合物，为白色固体(86mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.10-2.17(m，1H)，2.19-2.25(m，1H)，2.32-2.38(m，2H)，3.76(s，3H)，3.87-3.92(m，1H)，3.95-4.01(m，3H)，4.24(t，2H)，4.71(t，2H)，4.97(t，1H)，6.73(t，1H)，6.81(s，1H)，7.11(s，1H)，7.24(s，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，8.12(d，1H)，8.31(d，1H)，8.72(s，1H)；m/z 464(M+H)+.
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
下面描述3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备：
3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰
胺
将3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(450mg，1.39mmol)、(3S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(507mg，2.09mmol)和碳酸钾(481mg，3.48mmol)在乙腈(5mL)的悬浮液在微波反应器中于160℃搅拌3小时。真空中除去溶剂，并加入乙酸乙酯。将有机物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺，为白色泡沫状物。将其溶解在乙醇(5mL)中，并一次性加入甲酸铵(182mg，2.88mmol)。将反应用氩气覆盖，并加入10％披钯活性炭(30mg)。该混合物在微波反应器中于140℃加热10分钟，将催化剂过滤，并在真空中除去挥发性物质，获得了本标题化合物，为白色固体(305mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.96-2.00(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，3.74-3.85(m，6H)，3.87-3.91(m，1H)，5.06-5.08(m，1H)，6.46(t，1H)，6.57(d，1H)，6.97(s，1H)，7.02(s，1H)，7.60(d，1H)，9.74(s，1H)，10.70(s，1H)；m/z 304(M+H)+.
前面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺的制备。如实施例25中所述，采用类似于制备(3R)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯的方法，制得(3S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯。
实施例50：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.080mL，0.6mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸(193mg，0.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液内，并于室温搅拌30分钟。加入2-氨基吡啶(57mg，0.6mmol)和吡啶(0.082mL，1mmol)，并将反应再搅拌16小时。真空中除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。将有机相用水(2×20mL)、1N柠檬酸(10mL)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物用SiO2色谱法纯化，用50-80％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(42mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.28(d，3H)，2.31(quin，2H)，3.34(s，3H)，3.43-3.56(m，2H)，4.19(t，2H)，4.57(q，1H)，4.62(t，2H)，6.90(s，1H)，7.03(t，1H)，7.20(s，1H)，7.36(s，1H)，7.71(t，1H)，8.23(d，1H)，8.28(s，1H)，8.30(d，1H)，8.64(s，1H)，8.79(s，1H)；m/z 464(M+H)+
采用类似的方法由适宜的苯甲酸和适宜的氨基杂环制得以下化合物。
*在初始色谱法纯化后，分离的样本含有大约15％的未知杂质。
前面描述了3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸、3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸和3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备。
实施例51：3-{[3-氯-5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基
-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(152mg，0.5mmol)和4-[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]吗啉(143mg，0.55mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并在微波反应器中于120℃加热2小时。真空中蒸发去乙腈，并将残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(203mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.05-2.2(m，2H)，3.4-3.7(m，8H)，3.7(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(d，2H)，4.9(m，1H)，6.7(d，1H)，6.8(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.85(d，1H)，8.0(d，1H)，8.95(s，1H)；m/z 512(M+H)+.
采用类似的方法由3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和7-[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷制得以下化合物：
前面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备。
下面描述4-[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]吗啉的制备：
4-[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]吗啉
把草酰氯(3.2mL；36.0mmol)加到5，6二氯烟酸(5.76g；30.0mmol)和4M氯化氢的二噁烷(7.5mL；30mmol)溶液在DCM(50mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌18小时，将DCM真空蒸发，残余物与甲苯(2×15mL)共沸，并加到吗啉(3.1mL；36.0mmol)和三乙胺(10.0mL；72mmol)在DCM(150mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌18小时，将DCM真空蒸发，并将残余物在水(75mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(7.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)：3.3-3.8(br，8H)，7.8(s，1H)，8.25(s，1H)；m/z 261(M+H)+.
下面描述7-[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备：
7-[(5，6-二氯吡啶-3-基)羰基]-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷
把草酰氯(3.2mL；36.0mmol)加到5，6二氯烟酸(5.76g，30.0mmol)和4M氯化氢的二噁烷(7.5mL；30.0mmol)溶液在DCM(50mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌18小时，将DCM真空蒸发，残余物与甲苯(2×15mL)共沸，并加到7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(4.75g；36.0mmol)和三乙胺(15.1mL；108mmol)在DCM(150mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌18小时，DCM真空蒸发，并将残余物在水(75mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了固体，将其从乙酸乙酯中结晶，获得了所需化合物(5.45g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.5(m，4H)，1.85(m，4H)，4.0(br，1H)，4.65(br，1H)，7.9(s，1H)，8.4(s，1H)；m/z 271(M+H)+.
实施例52：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧
基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(152mg，0.5mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-甲基-1，3-噻唑(144mg，0.55mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的化合物在微波反应器中于120℃加热2小时。将混合物冷却，将乙腈真空蒸发，并把残余物在水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物，为固体，将其从乙酸乙酯/异己烷混合物中进一步结晶(122mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.5(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(d，2H)，4.1-4.3(m，4H)，4.9(m，1H)，6.75(d，1H)，6.95(d，1H)，7.25(d，2H)，7.3(d，1H)和8.8(s，1H)；m/z 484(M+H)+.
前面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-溴-4-甲基-1，3-噻唑的制备。
实施例53：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-
羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把1M盐酸(5mL)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(82mg，0.14mmol)在甲醇(5mL)中的溶液内，并于室温搅拌1小时。真空中除去甲醇，并将残余物调节至pH6，萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中，并将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将该粗黄色油状物在二氧化硅上色谱法纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫(36mg)。可以将该化合物从叔丁基甲基醚和甲醇中的混合物中结晶。1H NMRδ(CDCl3)：1.24(d，3H)，1.81(s，1H)，2.28(quin，2H)，2.48(s，3H)，3.67-3.72(m，2H)，4.17(t，2H)，4.47-4.54(m，1H)，4.63(t，2H)，6.73(t，1H)，7.09(t，1H)，7.25(t，1H)，7.27-7.30(m，1H)，8.01-8.06(m，2H)，8.24(d，1H)，8.58(s，1H)，9.44(d，1H)；m/z 464(M+H)+
采用类似的方法由3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺制得以下化合物。
下面描述3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)
苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.11mL，0.80mmol)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(0.3g，0.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液内，并搅拌1小时。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(135mg，1.23mmol)，然后加入吡啶(0.1mL，1.23mmol)，并将混合物再搅拌30分钟，然后真空浓缩，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。把水层进一步萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并将合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将该粗油状物在二氧化硅上色谱法纯化，用40-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为无色油状物(82mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.83(s，9H)，1.28(d，3H)，2.32(quin，2H)，2.53(s，3H)，3.64-3.77(m，2H)，4.22(t，2H)，4.47-4.51(m，1H)，4.68(t，2H)，6.81(t，1H)，7.10(t，1H)，7.27(t，1H)，7.33-7.35(m，1H)，8.08-8.11(m，2H)，8.30(d，1H)，8.37(s，1H)，9.50(d，1H)；m/z 578(M+H)+
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺是采用类似的方法，由3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸制备的。
前面描述了2-氨基-5-甲基吡嗪的制备。
下面描述3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的制备。
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸
把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.11g，7.36mmol)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酸(1.37g，3.68mmol)和1，8-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-7-烯(1.11mL，7.36mmol)在乙腈(20mL)中的混合物内，并于室温搅拌24小时。真空中除去溶剂，并把水(80mL)加到所得油状物中。将混合物用1M碳酸氢钠溶液调节至pH10，然后用乙醚(80mL)洗涤以除去杂质。将水层用1M柠檬酸调节至pH3，萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中，并用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将该粗材料在Isolute NH2筒上色谱纯化，用甲醇然后用氨在甲醇中的混合物洗脱，获得了米色泡沫状物。将该材料随后用乙酸乙酯研制，获得了所需混合物，为米色泡沫状物(1.0g)。1H NMRδ(CDCl3)：0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.83(s，9H)，1.27(d，3H)，2.26-2.35(m，2H)，3.58-3.79(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.43-4.49(m，1H)，4.60-4.69(m，2H)，6.77-6.82(m，1H)，7.28(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.27-8.29(m，1H)；m/z 487(M+H)+
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲
基乙基]氧基}苯甲酸
将3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(2.35g，10.39mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(2.51g，10.39mmol)、碳酸铯(10.16g，31.16mmol)和溴三(三苯基膦)铜(1.93g，2.08mmol)在DMA(20mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌8小时。把混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中分配。将水层用1M柠檬酸酸化，并萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空中除去溶剂。将该粗油状物在Isolute NH2筒上色谱法纯化，用甲醇然然后用氨在甲醇中的混合物洗脱，获得了所需材料，为米色泡沫状物(1.37g).m/z 373(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
实施例54：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把1M盐酸(10mL)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(180mg，0.29mmol)在甲醇(10mL)中的溶液内，并于室温搅拌1小时。真空中除去甲醇，并将残余物调节至pH6，然后萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得了黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(134mg)。将化合物从乙酸乙酯和甲醇中结晶。
1H NMRδ(CDCl3)：1.33(d，3H)，2.40(quin，2H)，2.56(s，3H)，3.76-3.81(m，2H)，4.25(t，2H)，4.38(t，2H)，4.57-4.64(m，1H)，6.98(t，1H)，7.31(t，1H)，7.42(t，1H)，8.14(s，1H)，8.17(d，1H)，8.26(d，1H)，8.64(s，1H)，9.55(s，1H)；m/z 498(M+H)+
以下化合物是采用类似的方法制备的：
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-
二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪
-2-基)苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.1mL，0.75mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(0.3g，0.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液内，并搅拌1小时。先后加入2-氨基-5-甲基吡嗪(126mg，1.15mmol)和吡啶(0.094mL，1.15mmol)，并将混合物再搅拌30分钟，然后真空浓缩，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层进一步萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并将合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将该粗油状物在二氧化硅上色谱纯化，用40-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为油状物(180mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.82(s，9H)，1.28(d，3H)，2.35(quin，2H)，2.51(s，3H)，3.63-3.78(m，2H)，4.19(t，2H)，4.32(t，2H)，4.47-4.51(m，1H)，6.95(t，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.35(t，1H)，8.08(s，1H)，8.12(d，1H)，8.21(d，1H)，8.45(s，1H)，9.51(d，1H)；m/z 612(M+H)+
在实施例54a-c中的制备中使用的以下中间体是采用类似的方法制备。
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-
二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸
把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.78g，18.4mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酸(3.74g，9.19mmol)和1，8-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-7-烯(2.75mL，7.36mmol)在乙腈(40mL)中的混合物内，并于室温搅拌24小时。真空中除去溶剂，并把水(80mL)加到所得油状物中。将混合物用1M碳酸氢钠溶液调节至pH10，并用乙醚洗涤以除去任何杂质。将水层用1M柠檬酸调节至pH3，并萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(2.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)：0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.83(s，9H)，1.28(d，3H)，2.35(quin，2H)，3.62-3.78(m，2H)，4.21(t，1H)，4.32(t，1H)，4.43-4.50(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.50-7.53(m，1H)，8.12(d，1H)，8.22(d，1H)；m/z 521(M+H)+
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基
-1-甲基乙基]氧基}苯甲酸
把氢氧化锂一水合物(529mg，12.59mmol)在水(25mL)中的溶液加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酸甲酯(5.3g，12.6mmol)在THF(50mL)中的溶液内，并于室温搅拌3小时。真空中除去THF，并将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤以除去任何杂质。将水层酸化，并萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中，并将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(3.74g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.24(d，3H)，2.31(quin，2H)，3.65-3.72(m，2H)，4.17(t，2H)，4.29(t，2H)，4.47-4.54(m，1H)，6.93(t，1H)，7.40(s，1H)，7.46(s，1H)，8.08(d，1H)，8.19(d，1H)；m/z 407(M+H)+
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基
-1-甲基乙基]氧基}苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(2.35g，10.39mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(2.41g，10.39mmol)和碳酸钾(2.87g，20.8mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌6小时。真空中除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂。将该粗油状物在二氧化硅上色谱纯化，用30-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为黄色油状物(5.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.24(d，3H)，1.94(t，1H)，2.32(quin，2H)，3.65-3.72(m，2H)，3.83(s，3H)，4.16(t，2H)，4.28(t，2H)，4.47-4.54(m，1H)，6.90(t，1H)，7.37-7.38(m，1H)，7.43-7.45(m，1H)，8.08(d，1H)，8.18(d，1H)；m/z 421(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶的制备。
实施例55：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-
羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
将3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(237mg，0.77mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶(151mg，0.77mmol)和碳酸钾(213mg，1.54mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中于140℃搅拌5小时，并于160℃搅拌10小时。将混合物真空浓缩，并加入乙酸乙酯(50mL)。将混合物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(64mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.29(d，3H)，2.38(quin，2H)，2.49(s，3H)，2.72(s，1H)，3.75-3.77(m，2H)，4.20-4.41(m，4H)，4.51-4.59(m，1H)，6.95(t，1H)，6.99(d，1H)，7.35(t，1H)，7.37-7.38(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.40(d，1H)，11.08(s，1H)；m/z 470(M+H)+
前面描述了5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡啶的制备。
下面描述3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺的制备。
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑
-5-基)苯甲酰胺
把碘三甲基硅烷(5.51mL，38.7mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(2.5g，7.73mmol)在乙腈(25mL)中的混合物内，并将反应于室温搅拌48小时。加入甲醇(15mL)，并将反应搅拌1小时，然后加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)，并搅拌20分钟。真空中除去挥发性物，并将含水残余物萃取到乙酸乙酯(2×150mL)中。将有机物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得了黄色油状物。将该固体先后用DCM和乙酸乙酯研制，获得了所需化合物，为白色固体(1.44g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，2.49(s，3H)，3.46-3.59(m，2H)，4.48-4.52(m，1H)，4.89(t，1H)，6.60(s，1H)，7.08(s，1H)，7.24(s，1H)，9.91(s，1H)，13.28(s，1H)；m/z 310(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺的制备。
实施例56：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[6-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶
-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把碘化铜(I)(95mg，0.5mmol)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚烷二酮(0.42mL，2.0mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)加到3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺(152mg，0.5mmol)和5-溴-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶(141mg，0.55mmol)在NMP(5mL)中的溶液内，并在微波反应器中于160℃搅拌加热混合物12小时。将该混合物冷却至室温和常压，并将混合物在水(75mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至残余物，将其在二氧化硅上色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需材料(81mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.8-1.95(m，4H)，2.0-2.2(m，2H)，3.6(m，2H)，3.75(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(m，2H)，4.9(m，1H)，6.65(m，1H)，6.75(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(s，1H)，7.25(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.25(d，1H)，8.8(s，1H)；m/z 478(M+H)+.
前面描述了3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺的制备。
下面描述5-溴-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶的制备。
5-溴-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶
把草酰氯(0.83mL；9.3mmol)和DMF(1drop)加到5-溴异烟酸(1.57g；7.75mmol)和4M氯化氢的二噁烷(1.93mL；7.75mmol)混合物在DCM(50mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌18小时，真空中除去DCM，并将残余物与甲苯(2×15mL)共沸。把残余物加到吡咯烷(0.78mL；9.3mmol)和三乙胺(2.6mL；18.6mmol)在DCM(40mL)中的溶液内，并将混合物于室温搅拌6小时。真空中除去DCM，并把残余物在水(75mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至残余物，将其在二氧化硅上色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料(1.40g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.85(m，4H)，3.6(m，2H)，3.7(s，3H)，7.7(d，1H)，7.85(s，1H)，8.55(s，1H)；m/z 257(M+H)+.
实施例57：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-吡嗪-2-
基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.095mL，0.75mmol)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(250mg，0.65mmol)在DCM(6mL)中的溶液内，并于室温搅拌30-40分钟。加入2-氨基吡嗪(125mg，1.31mmol)和吡啶(0.106mL，1.31mmol)，并将反应于室温搅拌2小时。真空中除去溶剂，加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机萃取液合并，并用2N盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将粗产物在二氧化硅上色谱纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(71mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.13-2.30(m，2H)，2.32-2.39(m，2H)，3.89-4.04(m，4H)，4.25(t，2H)，4.71(t，2H)，4.97-5.01(m，1H)，6.77(t，1H)，7.16(t，1H)，7.25(s，1H)，7.40(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.34(d，1H)，8.38(s，1H)，8.40(d，1H)，9.66(d，1H)；m/z 462(M+H)+，460(M-H)-
采用类似的方法，由3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸和1，1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸酯或1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯，制得以下化合物。把制得的材料溶解在乙腈(3mL)中，并在微波反应器中于150℃加热10分钟。色谱法纯化后，获得了所需材料。
前面描述了3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸和1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
下面描述1，1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
1，1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸酯
把5-甲基-1H-吡唑-3-胺(800mg，8.25mmol)于0℃溶解在DMF(10mL)中，并用氢化钠(336mg，8.25mmol)处理，然后再搅拌30分钟。然后经由注射器用5分钟缓慢加入加热了的二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.25mmol)，将反应加热至室温，并再搅拌1小时。把反应溶解在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将有机层分离，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(380mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.62(s，9H)，2.43(s，3H)，3.87(br.s，2H)，5.60(s，1H)
实施例58：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-
氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(0.08mL，0.60mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸(215mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液内，并将反应于室温搅拌30-40分钟。加入吡啶(0.08mL，1.0mmol)和2-氨基-5-甲基吡嗪(108mg，1.0mmol)，并将反应搅拌16小时，然后真空浓缩，并加入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用1N盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将粗产物在二氧化硅上色谱法纯化，用0-10％甲醇在DCM中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物，为白色固体(150mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.40(五重峰，2H)，2.56(s，3H)，4.22-4.31(m，2H)，4.32-4.40(m，2H)，4.62-4.82(m，5H)，7.06(t，1H)，7.38(t，1H)，7.47(t，1H)，8.15(s，1H)，8.17(s，1H)，8.25(d，1H)，8.46(s，1H)，9.55(s，1H)；m/z 518(M+H)+，516(M-H)-
采用类似的方法，由适宜的苯甲酸和2-氨基-5-甲基吡嗪，1，1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸酯或1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯制得以下化合物。在使用1，1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸酯或1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的情况下，需要另外的步骤以获得所需材料。所述另外步骤需要将材料溶解在乙腈(3mL)中并在微波反应器中于150℃加热10分钟，然后在色谱纯化后分离所需材料。
前面描述了1，1-二甲基乙基3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸酯或1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲
基)乙基]氧基}苯甲酸
将3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯(3.6g，8.2mmol)在THF(50mL)和水(50mL)中的混合物用1M氢氧化钠溶液(8.2mL，8.2mmol)处理，并于室温搅拌210分钟。真空中除去THF，将残余物过滤，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将水层用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的有机萃取液用水(10mL)、盐水(10mL)的洗涤，并在真空中浓缩，获得了所需材料，为浅黄色泡沫状物(2.84g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.36-2.44(m，2H)，4.26(t，2H)，4.37(t，2H)，4.62-4.79(m，5H)，7.08(t，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.58-7.59(m，1H)，8.17(d，1H)，8.27(d，1H)；m/z 426(M+H)+，424(M-H)-
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸是采用类似方式，由3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯制备的。
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲
基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯
将3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯(1.78g，7.24mmol)、碳酸钾(2.0g，14.5mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，3-二氯吡啶(2.08g，8.7mmol)在乙腈(15mL)中的溶液在微波反应器中于130℃加热1小时。将该溶液用乙酸乙酯(150mL)萃取，用水(3×50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶剂，获得了所需材料，为橙色油状物(3.6g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.35-2.44(m，2H)，3.91(s，3H)，4.24-4.27(m，2H)，4.34-4.37(m，2H)，4.62-4.81(m，5H)，7.04(t，1H)，7.51(t，1H)，7.55(m，1H)，8.15(d，1H)，8.25(d，1H)；m/z 441(M+H)+
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯是采用类似的方法，由3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯制备的。
下面描述3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯的制备。
3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-羟基苯甲酸甲酯
把10％披钯碳(Pd/C；50mg)加到3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(1.2g，3.62mmol)和甲酸铵(500mg，8.0mmol)在乙醇(7mL)中的混合物内，然后在微波反应器中于140℃加热20分钟。将该反应在相同的规模上重复进行，并将两个反应混合物合并，过滤，并将滤液真空浓缩，获得了所需材料，为浅黄色油状物(2.1g)。1H NMRδ(CDCl3)：3.82(s，3H)，4.58-4.77(m，5H)，6.72(t，1H)，7.17-7.22(m，2H)；m/z 245(M-H)-
前面描述了3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯的制备。
实施例59：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-
羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把1M盐酸(5mL)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(90mg，0.16mmol)在甲醇(5mL)中的溶液内，并将混合物于室温搅拌1小时。真空中除去甲醇，将残余物调节至pH6，然后萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得了黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(28mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.33(d，3H)，2.11(s，1H)，2.38(quin，2H)，2.55(s，3H)，3.74-3.82(m，2H)，4.26(t，2H)，4.55-4.62(m，1H)，4.69(t，2H)，6.97(t，1H)，7.30(t，1H)，7.40(t，1H)，8.13(s，1H)，8.35(d，1H)，8.41(s，1H)，8.85(d，1H)，9.53(d，1H)；m/z 465(M+H)+
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)
苯甲酰胺
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(0.12g，0.29mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(57mg，0.29mmol)和碳酸钾(80mg，0.57mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热1小时。将该混合物真空浓缩，并加入乙酸乙酯(50mL)。将混合物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得褐色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为无色油状物(90mg).1H NMRδ(CDCl3)：-0.03(s，3H)，0.00(s，3H)，0.81(s，9H)，1.26(d，3H)，2.32(quin，2H)，2.49(s，3H)，3.61-3.76(m，2H)，4.20(t，2H)，4.46(七重峰，1H)，4.62(t，2H)，6.91(t，1H)，7.21(t，1H)，7.32(t，1H)，8.07(s，1H)，8.28(d，1H)，8.30(s，1H)，8.79(d，1H)，9.48(d，1H).m/z 579(M+H)+
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)
氧基]-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
把氢氧化锂一水合物(0.38g，9.12mol)在水(20mL)中的混合物加到3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(194g，3.65mol)在THF(40mL)中的溶液内，并于室温搅拌20小时。真空中除去THF，并将水层调节至pH7。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，然后将水层再萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗材料在二氧化硅上色谱法纯化，用20-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为白色固体(0.8g)。1H NMRδ(CDCl3)：0.04(s，3H)，0.08(s，3H)，0.87(s，9H)，1.30(d，3H)，2.56(s，3H)，3.65-3.81(m，2H)，4.46-4.51(m，1H)，5.63(s，1H)，6.63(t，1H)，6.98(t，1H)，7.04(t，1H)，8.15(s，1H)，8.41(s，1H)，9.57(s，1H)；m/z 418(M+H)+
3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-[((1S)-2-{[(1，1-二甲
基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)
苯甲酰胺
把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.61g，17.31mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(1.5g，4.95mmol)和咪唑(2.36g，34.62mmol)在DMF(15mL)中的溶液内，并将反应于室温搅拌24小时。加入水，并将产物萃取到乙醚(2×100mL)中。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了黄色油状物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为无色油状物(1.94g).
1H NMRδ(CDCl3)：-0.03(s，3H)，0.01(s，3H)，0.16(s，6H)，0.81(s，9H)，0.92(s，9H)，1.23(d，3H)，2.48(s，3H)，3.58-3.74(m，2H)，4.37-4.42(m，1H)，6.54(t，1H)，6.86(t，1H)，6.99(t，1H)，8.06(s，1H)，8.21(s，1H)，9.48(d，1H).
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲
酰胺
把三甲基甲硅烷基碘(6.06mL，42.75mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(2.71g，8.55mmol)在无水乙腈(150mL)中的溶液内，并搅拌24小时。加入甲醇(30mL)以中止反应，并搅拌10分钟。把10％w/v硫代硫酸钠五水合物(20mL)加到混合物中，并真空中除去有机溶剂。将残余物用1M盐酸调节至pH5，并加入乙酸乙酯(80mL)。将黄色固体(1.4g)通过过滤分离。把水层再萃取到乙酸乙酯(2×80mL)中，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将该残余物与上面获得的黄色固体合并，并通过柱色谱法纯化，用5％-10％甲醇在DCM中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(1.70g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)：1.21(d，3H)，2.50(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，4.45(sex，1H)，4.80(t，1H)，6.50(s，1H)，6.97(s，1H)，7.08(s，1H)，8.32(s，1H)，9.21(s，2H)，9.63(s，1H)，10.80(brs，1H).m/z 304(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
实施例59，3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺也是采用以下方法制备的。
将3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(3.03g，10.0mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(2.17g，11.0mmol)和碳酸钾(4.14g，30.0mmol)在乙腈(30.3mL)中的混合物于60℃加热过夜。通过蒸发除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(15vol)和水(10vol)之间分配。将水相进一步萃取到乙酸乙酯中，并将合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将残余物用SiO2色谱法纯化，用0.5-6％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需材料，为泡沫状物(3.1g)。把所述材料的样本(100mg)溶解在最小体积的乙腈中，然后加入异己烷(5mL)。将混合物搅拌3天，轻轻倒出液体，并将残余物用乙醚研制。通过过滤收集该晶状材料。1H NMRδ(d6-DMSO)：1.25(d，3H)，2.30(quin，2H)，2.48(s，3H)，3.49-3.61(m，2H)，4.09(t，2H)，4.55-4.63(m，3H)，4.92(t，1H)，7.12(t，1H)，7.47(t，1H)，7.57(t，1H)，8.37(d，1H)，8.58(d，1H)，8.69(d，1H)，9.26(d，1H)，11.06(s，1H)；m/z 465(M+H)+。Mpt(熔化开始)100.6℃.
也可以通过将该化合物在乙酸乙酯、甲苯、硝基甲烷或甲醇中的浆液搅拌，结晶出本标题化合物(熔点125.0℃)。
实施例60：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧
基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-1H-吡唑-3-基苯甲
酰胺
把三氟乙酸(2mL)加到1，1-二甲基乙基3-({[3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸酯(115mg，0.17mmol)在DCM(16mL)中的溶液内，并于室温搅拌2小时。真空中除去溶剂，加入DCM(20mL)，并将混合物用水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(93mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.36(d，3H)，2.37(quin，2H)，3.93-4.02(m，2H)，4.24(t，2H)，4.59-4.69(m，3H)，6.24(t，1H)，6.82(s，1H)，6.89(t，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.40(d，1H)，8.35(d，1H)，8.79(d，1H)，10.23(s，1H)，10.48(s，1H)；m/z 489(M+H)+
下面描述1，1-二甲基乙基3-({[3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
1，1-二甲基乙基3-({[3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧
基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯基]羰基}氨基)-1H-
吡唑-1-甲酸酯
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.12mL，0.92mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯甲酸(0.26g，0.61mmol)在DCM(8mL)的溶液内，并搅拌1小时。先后加入1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯(169mg，0.92mmol)和吡啶(0.1mL，1.23mmo1)，并再搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，并加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。把水层再萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并将合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将该粗油状物在二氧化硅上色谱纯化，用25-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为无色油状物(100mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.38(d，3H)，1.62(s，9H)，2.38(quin，2H)，3.93-4.04(m，2H)，4.26(t，2H)，4.61-4.65(m，1H)，4.69(t，2H)，6.26(t，1H)，6.95(t，1H)，7.08(d，1H)，7.25-7.26(m，1H)，7.33(t，1H)，8.01(d，1H)，8.34(d，1H)，8.84(s，1H)，8.85(d，1H)；m/z 587(M-H)-
前面描述了1，1-二甲基乙基3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸酯的制备。
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯甲酸的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲
基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯甲酸
把氢氧化锂一水合物(48mg，113mmol)在水(5mL)中的溶液加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯甲酸甲酯(0.33g，0.75mmol)在THF(10mL)中的溶液内，并于室温搅拌20小时。真空中除去THF，并将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤以除去任何杂质。将水层酸化并萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(0.26g)。m/z 424(M+H)+
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲
基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)苯甲酸甲酯
将3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(0.28g，1.01mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(201mg，1.01mmol)和碳酸钾(280mg，2.03mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反应器中于140℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，并将有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将该粗油状物在二氧化硅上色谱纯化，用20-70％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物为无色油状物(330mg)。1H NMRδ(CDCl3)：1.38(d，3H)，2.37(quin，2H)，3.90(s，3H)，3.93-4.04(m，2H)，4.26(d，2H)，4.61-4.70(m，3H)，6.25(t，1H)，6.95(t，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.49-7.50(m，1H)，8.32(d，1H)，8.85(d，1H)；m/z 438(M+H)+
3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯
把3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(0.48g，1.08mmol)溶解在乙醇(10mL)和THF(10mL)中，将烧瓶抽真空，并用氩气(3次)吹扫。加入10％披钯碳(140mg)，将烧瓶再抽真空，并最后用氢气吹扫。将反应混合物于室温搅拌20小时直到反应完成为止。将反应混合物抽真空，并用氩气吹扫(3次)，然后通过
过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩，获得了所需化合物，为无色油状物(1.05g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.35(d，3H)，3.90(s，3H)，3.90-4.02(m，2H)，4.57-4.64(m，1H)，5.20(s，1H)，6.26(t，1H)，6.63(t，1H)，7.14-7.15(m，1H)，7.17-7.18(m，1H)；m/z 275(M-H)-
前面描述了3-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪的制备。
实施例61：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧
基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰
胺
把碳酸铯(293mg，0.9mmol)加到3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(95mg，0.3mmol)和5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-氯-4-甲基-1，3-噻唑(90mg，0.36mmol)在乙腈(5mL)中的溶液内，并将搅拌着的混合物在微波反应器中于120℃加热1小时。将混合物冷却至室温和常压，真空中除去乙腈，并将残余物在水(15mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发至残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用60％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为无色固体(79mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.3(d，3H)，2.15(m，2H)，2.5(s，3H)，2.5(s，3H)，3.35(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.85(t，4H)，4.55(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，2H)，8.05(s，1H)，8.3(s，1H)，9.45(s，1H)；m/z 534(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
下面描述5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-氯-4-甲基-1，3-噻唑的制备。
5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-氯-4-甲基-1，3-噻唑
把2-氯-4-甲基噻唑-5-磺酰基氯(462mg；2.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液加到冰冷的氮杂环丁烷盐酸盐(196mg；2.1mmol)和三乙胺(1.0mL；7.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液内，并将混合物于0℃搅拌30分钟。真空中除去DCM，获得了残余物，将其在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，将残余物在二氧化硅上色谱纯化，用10％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为从乙酸乙酯和异己烷中结晶的固体(100mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：2.2(dt，2H)，2.65(s，3H)，3.9(t，4H)；m/z 253(M+H)+
实施例62：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-[1-(二氟
甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.088mL，0.66mmol)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(171mg，0.44mmol)在DCM(10mL)中的溶液内，并将反应于室温搅拌30分钟。然后依次加入1-(二氟甲基)吡唑-3-胺盐酸盐(75mg，0.44mmol)和DIPEA(0.154mL，0.89mmol)。将所得溶液于室温搅拌16小时，然后真空中除去溶剂，并加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物在二氧化硅上进行快速柱色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得所需产物，为白色固体(132mg)。1H NMRδ(CDCl3)：2.40-2.12(m，4H)，4.03-3.89(m，4H)，4.25(t，2H)，4.71(t，2H)，5.01-4.96(m，1H)，6.76(t，1H)，7.03(t，1H)，7.08(d，1H)，7.11(s，1H)，7.22(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.13(d，1H)，8.33(d，1H)，8.50(s，1H)；19FNMRδ(CDCl3)：-93.84；m/z 500(M+H)+.
以下化合物是采用类似的方法制备的。
前面描述了3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸、3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸和3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备。
文献[WO2005090332，PCT Int.Appl.(2005)]中描述了1-(二氟甲基)吡唑-3-胺的制备。
实施例63：3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
在氩气下把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.042mL，0.31mmol)加到3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸(0.102g，0.0.31mmol)在DCM(3mL)中的溶液内，并于室温搅拌40分钟。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(57mg，0.52mmol)和吡啶(0.043mL，0.52mmol)并将反应再搅拌3小时。真空中除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2×10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发。将粗材料在二氧化硅上色谱法纯化，用60-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物，为白色泡沫状物(86mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.35(d，3H)，2.32-2.44(m，2H)，2.56(s，3H)，3.41(s，3H)，3.47-3.64(m，2H)，4.26(t，2H)，4.62(q，1H)，4.69(t，2H)，6.98(s，1H)，7.29(s，1H)，7.41(s，1H)，8.13(s，1H)，8.35(s，2H)，8.86(s，1H)，9.54(s，1H)；m/z 479(M+H)+
下面描述3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸的制备。
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲
氧基)乙基]氧基}苯甲酸
把3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯(1.06g，2.6mmol)溶解在THF(24mL)和甲醇(8mL)中，然后加入1N氢氧化锂溶液(3.12mL)，然后滴加水(10mL)。所得溶液于室温搅拌3小时，加入另一部分1N氢氧化锂溶液(1.3mL)，该反应再搅拌2小时，然后再加入1N氢氧化锂溶液(0.6mL)，并再继续搅拌1小时。通过减压蒸发除去有机物，并将水溶液用乙醚(10mL)洗涤，然后用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并减压蒸发至干，获得了所需化合物为白色固体(887mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.34(d，3H)，2.38(quin，2H)，3.41(s，3H)，3.47-3.64(m，2H)，4.27(t，2H)，4.55-4.65(m，1H)，4.69(t，2H)，6.99(s，1H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.84(s，1H)；m/z 388(M+H)+
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲
氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯(727mg，3mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪(712mg，3.6mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)在DMA(10mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。将该溶液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂。将残余物通过在二氧化硅上色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料，为无色油状物(1.07g)。1H NMRδ(CDCl3)：1.27(d，3H)，2.4(五重峰，2H)，3.4(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，3H)，4.25(t，2H)，4.53(q，1H)，4.7(t，2H)，6.95(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.3(s，1H)，8.85(s，1H)；m/z 402(M+H)+
前面描述了2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪的制备。
3-羟基-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯
将3-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的含有10％披钯碳的溶液在氢气下搅拌16小时。过滤除去披钯碳，并将滤液减压蒸发，获得了所需材料，为透明树胶状物(723mg)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.31(d，3H)，3.42(s，3H)，3.48-3.64(m，2H)，3.88(s，3H)，4.54-4.63(m，1H)，5.75(s，1H)，6.64(s，1H)，7.11(s，1H)，7.17(s，1H)；m/z 241(M+H)+
3-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲
酯
在氩气下于0℃把DIAD(4.6g，0.029mol)滴加到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(6g，0.023mol)、(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙醇(2.59g，0.029mol)和三苯基膦(7.53g，0.029mol)在THF(100mL)中的溶液内。将反应于0℃搅拌1小时，并于室温搅拌20小时。真空中除去挥发性物，并加入异己烷/乙酸乙酯2：1，然后搅拌1小时。过滤除去白色固体，并把滤液蒸发为残余物，将其在二氧化硅上进行色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯在异己烷中的混合物梯度洗脱，获得了所需化合物(5.11g)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.31(d，3H)，3.40(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，3.88(s，3H)，4.57(sex，1H)，5.07(s，2H)，6.76(m，1H)，7.25(m，2H)，7.40(m，5H).m/z 331(M+H)+.
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备。
实施例64：3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1R)-1-
甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(101mg，0.25mmol)、S-(+)-甲氧基-2-丙醇(0.049mL，0.50mmol)和三苯基膦(131mg，0.50mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在氩气下于0℃通过用逐滴用DIAD(0.099mL，0.50mmol)处理。将混合物加热至室温并搅拌过夜。通过减压蒸发除去THF，并将残余物通过在二氧化硅上色谱纯化两次，用0-7％甲醇在DCM中的混合物洗脱。将所需级分合并，并通过SCX柱洗脱进行纯化，用5％甲醇在DCM中的混合物然后用50％7N氨(在甲醇中)在DCM中的混合物洗脱。所需级分通过NH2柱洗脱进行纯化，用5％甲醇在DCM中的混合物洗脱，获得了所需化合物(35mg)，估计纯度为85％。1H NMRδ(CDCl3)：1.26(d，3H)，2.28(quin，2H)，2.49(s，3H)，3.33(s，3H)，3.41-3.54(m，2H)，4.18(t，2H)，4.50-4.58(m，1H)，4.64(t，2H)，6.77(s，1H)，7.08(s，1H)，7.25(s，1H)，7.31(d，1H)，8.04(d，1H)，8.07(s，1H)，8.26(d，1H)，8.30(s，1H)，9.46(s，1H)；m/z 478(M+H)+
下面描述3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备。
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-羟基-N-(5-甲基吡
嗪-2-基)苯甲酰胺
把3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(3.9g，7.9mmol)溶解在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(200mL)中，然后加入10％披钯碳。将反应在氢气下搅拌16小时。加入甲醇(150mL)以增进材料的溶解，并将悬浮液过滤，把残余物溶解在DMF中，过滤，并将合并的滤液蒸发至干，获得了所需材料(3.17g)。1H NMRδ(d6-DMSO)：2.33(quin，2H)，2.53(s，3H)，4.13(t，2H)，4.64(t，2H)，6.81(s，1H)，7.31(s，1H)，7.34(s，1H)，7.62(d，1H)，8.05(d，1H)，8.40(s，1H)，8.47(s，1H)，9.26(s，1H)，10.35(s，1H)，11.02(s，1H)；m/z 406(M+H)+
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-
基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺
把1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(2.67mL，20mmol)加到3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(6.18g，15.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液内，并将反应于室温搅拌50分钟。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(3.34g，30.6mmol)和吡啶(2.5mL，30.6mmol)，并将反应搅拌过夜。真空中除去溶剂，并把残余物溶解在乙酸乙酯(350mL)中。有机相用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发。将残余物用SiO2色谱法纯化，用50-75％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需材料(4.01g).1H NMRδ(CDCl3)：2.28(quin，2H)，2.49(s，3H)，4.18(t，2H)，4.63(t，2H)，5.05(s，2H)，6.78(s，1H)，7.10(s，1H)，7.25-7.37(m，7H)，8.04(d，1H)，8.07(s，1H)，8.25(s，2H)，9.46(s，1H)；m/z 496(M+H)+
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯
甲酸
将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(5.16g，20mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶(5.3g，22mmol)、碳酸铯(19.56g，60mmol)和溴三(三苯基膦)铜(3.73g，4mmol)在DMA(100mL)中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌6小时。将DMA减压蒸发，把残余物溶解在水(200mL)中，并用和乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。将水层用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机物用水(2×20mL)、盐水(20mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空中除去溶剂，获得了所需材料(6.18g)。1H NMRδ(CDCl3)：2.29(s，2H)，4.20(s，2H)，4.64(s，2H)，5.04(s，2H)，6.83(s，1H)，7.22-7.44(m，7H)，7.49(s，1H)，7.79-8.63(m，2H)；m/z 405(M+H)+
前面描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯和2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴吡啶的制备。
生物学
实验：
可采用以下方法，测定式(I)的各种化合物的生物活性：
(1)酶活性
通过培养GLK、ATP和葡萄糖来测定重组人胰GLK的酶活性。通过测定与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH体系的偶合，并测量340nm下的光密度随时间的线性增加，来确定产物形成的速率(Matschinsky等人，1993)。采用Brocklehurst等人描述的方法(Diabetes 2004，53，535-541)，在GLKRP存在或不存在的条件下，可以评价化合物对GLK的激活作用。
重组GLK和GLKRP的形成：
使用Sambrook，Fritsch & Maniatis T，1989中描述的现有技术，分别由人胰和人肝mRNA，经PCR得到人GLK和GLKRP cDNA。按照Tanizawa等人(1991)和Bonthron，D.T等人(later corrected in Warner，J.P.1995)所示的GLK和GLKRP cDNA序列，设计PCR引子。
在Bluescript II载体上克隆
使用pBluescript II(Short等人1998)，在大肠杆菌(E.coli)上克隆GLK和GLKRP cDNA，其中的为重组克隆载体系统，与Yanisch-Perron C等人(1985)所用的类似，包括带多接头DNA片断的colEI-基复制子，所述多接头DNA片断含多个独特的限制位点，被噬菌体T3和T7启动子序列(一种复制的丝状噬菌体和一种耐氨苄青霉素药的标记基因)从侧面攻击。
转化
通常通过电穿孔进行大肠杆菌的转化。使400mlDH5a或BL21(DE3)株培养液在L-肉汤中生长至OD 600为0.5，并通过在2,000g下离心收获。将细胞在冰冷却的去离子水中洗涤两次，再次悬浮于1ml 10％甘油中，在-70℃下分成几部分贮存。使用Millipore V seriesTM膜(0.0025mm孔径)将连接混合物(Ligation mixes)脱盐。在0.2cm电穿孔比色杯中，将40ml细胞与1ml连接混合物或质粒DNA置于冰中培养10分钟，随后使用Gene PulserTM仪(BioRad)在0.5kVcm-1、250mF下进行脉冲。在补充有10mg/ml四环素或100mg/ml氨苄青霉素的L-琼脂中进行选择转化。
表达
从大肠杆菌BL21细胞的pTB375NBSE载体上表达GLK，得到含有紧邻于N-末端甲硫氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一种适宜的载体为pET21(+)DNA(Novagen，Cat编号697703)。使用6-His标记，从而可以在填充有镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱(购自Qiagen，Cat编号30250)上，对重组蛋白进行纯化。
从大肠杆菌BL21细胞的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体上表达GLKRP，得到含C-末端FLAG标记的重组蛋白。将所述蛋白首先经DEAE琼脂糖离子交换纯化，接着利用FLAG标记，在购自Sigma-Aldrich的M2抗-FLAG免疫亲合柱(编号A1205)上进行终纯化。
(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
对有意识的Zucker obese fa/fa鼠(12-13周龄或更大)进行口服葡萄糖耐量试验，大鼠在试验前至少有2周饲以高脂肪饲料(45％kcal脂肪)。动物于试验前禁食2小时。经口给予待试化合物或者载体，120分钟后经口给予2g/kg体重的葡萄糖溶液。在给予葡萄糖之前或之后，于不同的时间点(间隔60分钟)，经尾取血样，采用Accucheck血糖测计仪测定血糖水平。形成血糖水平-时间曲线，并计算出120分钟的曲面下面积(AUC)(给予葡萄糖记为零时)。以载体对照组的AUC为零值，测定百分抑制率。
本发明化合物对葡萄糖激酶一般具有激活活性，其EC50低于约1μM，并且一般低于约500nM。例如，实施例3具有31nm的EC50。
实施例3在10mg/kg表现出54％OGTT活性。
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Claims (16)
1.A式(I)化合物：
其中：
R1选自异丙基、丁-2-基、环戊基、1，1，1-三氟丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、丁-1-炔-3-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-羟基丁-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丁-2-基、2-羟基丙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、2-羟基丁-1-基、2-甲氧基丁-1-基、1-氟甲氧基丙-2-基、1，1-二氟甲氧基丙-2-基和1-三氟甲氧基丙-2-基；
HET-1是5-或6-元C-连接的杂芳基环，该杂芳基环在2-位含有氮原子，并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在任何氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被选自R7的取代基取代，和/或在1或2个适合的碳原子上被独立地选择R6的取代基取代；
HET-2是5-或6-元杂芳基环，该杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子；所述环在适宜的碳原子上被选自R2的取代基取代，并且任选另外在1或2个适宜的碳原子上被独立地选自R3的取代基取代，和/或在适宜的氮原子上(条件是其不因此被季铵化)被选自R10的取代基取代；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R3选自甲基、三氟甲基和卤代基；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代，并且其中环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在适宜的碳原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代，和/或在适宜的氮原子上被选自R9的取代基取代；或者
R4和R5与其连接的氮原子一起形成6-10元双环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除连接的N原子以外)，其中-CH2-可以任选被-C(O)-替代；所述环任选在适合的碳原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代，或者在适合的氮原子上被甲基取代；
R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；
R7独立地选自(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、二卤代(1-4C)烷基、三卤代((1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；
R9选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；
R10选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
p(在每一次出现时独立地)是0、1或2；
或其盐。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中R1是亚式X：
其中Rx选自甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基，羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其盐，其中R2是-CONR4R5。
4.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是甲基、氟或氯；
R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、吗啉代或吡咯烷基环。
5.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中：
R1选自异丙基、环戊基、1，3-二氟丙-2-基、丁-2-基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丁-3-基、1-二氟甲氧基丙-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-羟基丁-2-基和1-甲氧基丙-2-基；
HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、异噁唑基和吡嗪基，其中R1任选被甲基、异丙基或乙基取代和/或(在碳原子上)被氟取代；
HET-2选自被R2取代且任选被R3取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基和嘧啶基；
R3是甲基、氟或氯；
R2是-CONR4R5；
R4和R5一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。
6.权利要求1-5中任何一项权利要求的式(I)化合物或其盐，其中R4和R5一起形成氮杂环丁烷基环。
7.权利要求1-6中任何一项权利要求的式(I)化合物，所述化合物是式(IA)的化合物或其盐：
其中X1、X2和X3各自独立地选自CH、N、S和O；
X4是不存在的(以形成5-元环)或者选自CH、N、O和S；
条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是CH，并且条件是该环内没有O-O、O-S或S-S键。
8.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物是下列化合物中的任何一个或多个：
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-(环戊基氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S，2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-异噁唑-3-基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哒嗪-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-异噁唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-吡嗪-2-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-异噁唑-3-基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[3-氯-5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；和/或
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-{[6-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-吡嗪-2-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氯吡啶-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-({(1S)-2-[(二氟甲基)氧基]-1-甲基乙基}氧基)-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]氧基}-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酰胺；
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}苯甲酰胺；和/或
3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-{[(1R)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
或其盐。
9.包含权利要求1-8中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
10.用作药物的权利要求1-8中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐。
11.权利要求10的化合物，其中所述药物是用于治疗由GLK介导的疾病尤其是II型糖尿病的药物。
12.权利要求1-8中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由GLK介导的疾病的药物方面的应用。
13.权利要求1-8中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐在制备用于治疗II型糖尿病的药物方面的应用。
14.通过向需要这样治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1-8中任何一项权利要求的式(I)或(IA)化合物或其可药用盐，治疗GLK介导的疾病的方法。
15.权利要求14的方法，其中GLK介导的疾病是II型糖尿病。
16.制备权利要求1-8中任何一项权利要求的式(I)或(IA)化合物的方法，所述方法包括方法a)-e)(其中变量如同对于权利要求1中式(I)化合物所定义的那样，另外规定除外)：
(a)使式(III)的酸或其活化衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1如前文所定义或其保护了的形式；
或者
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
R1-X1 
(V) (VI)
其中X1是离去基团并且X2是羟基，或者X1是羟基并且X2是离去基团，并且其中R1如前文所定义或其保护了的形式；
也可以使用中间体式(VII)-其中P1是下文描述的保护基，然后通过另外描述且本领域技术人员众所周知的方法进行酯水解和酰胺形成，来完成方法(b)；
R1-X1 
(V) (VII)
或者
(c)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
其中X3是离去基团或有机金属试剂并且X4是羟基，或者X3是羟基并且X4是离去基团或有机金属试剂，并且其中R1如前文所定义或其保护了的形式；
也可以使用中间体酯式(X)，然后通过另外描述且本领域技术人员众所周知的方法进行酯水解和酰胺形成，来完成方法(c)；
(d)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
其中X5是离去基团；并且其中R1如前文所定义或其保护了的形式；或者
e)使式(XIII)化合物
其中R2a是R2的前体，例如羧酸、酯或酐(对于R2＝-CONR4R5)或磺酸相等物(对于R2是-SO2NR4R5)；与式-NR4R5的胺反应；
其后，如果有必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；和/或
iii)形成它们的盐。
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