SK287857B6 - Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents - Google Patents

Abstract

Novel pyrrazole derivative compounds and their use as pharmaceutical agents, in particular their use as TGF-beta signal transduction inhibitors. The disclosed invention relates to compounds of the structure (I) wherein (I) is a four, five, or six membered saturated ring and X is C, O or S.

Description

Predložený vynález sa týka nových pyrolových derivátov a ich použitia ako farmaceutických činidiel, obzvlášť ich použitia ako inhibítorov prenosu signálov TGF-β.

Doterajší stav techniky

Transformujúci rastový faktor beta (TGF-beta) („TGF-β“) sú polypeptidy ovplyvňujúce rast, diferenciáciu a expresiu génov pri mnohých typoch buniek. Prvý polypeptid tejto triedy, ktorý bol opísaný, TGF-β 1, má dve identické podjednotky so 112 aminokyselinami, ktoré sú kovalentne viazané. TGF-β 1 je vysoko konzervovaný proteín, pri ktorom existuje rozdiel len jedinej aminokyseliny, odlišujúcej ľudskú verziu od myšej. Existujú ďalšie dva členy triedy TGF-β, ktoré sa exprimujú u cicavcov. TGF^2 je 71 % homológny TGF-βΙ (de Martin a kol. (1987), EMBO J., 6, 3673 - 3677), zatiaľ čo TGF^3 je 80 % homológny TGF-β 1 (Derynck a kol. (1988), EMBO J., 7, 3737 - 3743). Štruktúrne vlastnosti TGF-β 1, ktoré sa určili pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie (Archer a kol. (1993), Biochemistry, 32, 1164 - 1171) sú v súlade s kryštalickou štruktúrou ΤΘΕ-β2 (Daopin a kol. (1992), Science, 257, 369 - 374; Schlunegger a Grutter (1992), Náture, 358,430-434).

Existujú aspoň tri rôzne mimobunkové receptory TGF-β, typ I, II a III, ktoré sa podieľajú na biologických funkciách TGF-βΙ, TGF^2 a TGF^3 (kvôli prehľadu pozri Derynck (1994), TIBS, 19, 548 - 553 a Massague (1990), Ann. Rev. Celí. Biol., 6, 597 - 641).

Receptory typu I a typu II sú transmembránové serín/treonínové kinázy, ktoré v prítomnosti TGF-β vytvárajú heteromerické signálne komplexy (Wrana a kol. (1992), Celí, 71, 1003 - 1014).

Mechanizmus aktivácie heteromerického signálneho komplexu na povrchu bunky už bol objasnený (Wrana a kol. (1994), Náture, 370, 341 - 347). TGF-β sa najprv viaže k receptoru typu II, čo je konštitučné aktívna účinná transmembránová serín/treonínová kináza. Do komplexu sa potom následne pridá receptor typu I, fosforylovaný v oblasti GS a aktivovaný kvôli fosforylácii signálnych zložiek ležiacich ďalej (napr. Smäd proteíny) kvôli iniciácii vnútrobunkovej signálnej kaskády. Preukázalo sa, že konštitučné aktívny účinný receptor typu 1 (mutant T204D) účinne prenáša reakcie TGF-β, čím obchádza požiadavku po TGF-β a receptore typu II (Wieser a kol. (1995), EMBO J., 14, 2199 - 2208). Hoci pri receptore typu III funkcie sa nenašla žiadna signálna funkcia, zvyšuje afinitu TGF^2 pre receptor typu II a robí ho v podstate rovnako silným, ako je TGF-βΙ aTGF^3 (Lopez - Casillas a kol. (1993), Celí, 73, 1435 - 1444).

Bunky vaskulámeho endotelu nemajú receptory typu III. Namiesto toho bunky endotelu exprimujú štruktúrne príbuzný proteín nazývaný endoglín (Cheifetz a kol. (1992), J. Biol. Chem., 267, 19027 - 19030), ktorý sa viaže len k TGF-β 1 a TGF-p3 s vysokou afinitou. Relatívna sila rôznych TGF-β preto odráža typ receptorov exprimovaných v bunkách a orgánoch. Okrem regulácie zložiek v multifaktorových signálnych dráhach rozloženia syntézy polypeptidov TGF-β tiež ovplyvňuje fyziologické funkcie. Rozloženie TGF^2 a TGF^3 je obmedzené viac (Derynck a kol. (1988), EMBO J., 7, 3737 - 3743) ako pri TGF-βΙ, napr. TGF^3 sa obmedzuje na tkanivo mezenchymálneho pôvodu, zatiaľ čo TGF-β 1 je prítomný tak v tkanivách mezenchymálneho pôvodu, ako i v tkanivách epitelového pôvodu.

TGF-β 1 je multifunkčný cytokín, kritický pre opravu tkanív. Vysoké koncentrácie TGF-β 1 sa privádzajú do miesta zranenia doštičkovými granulami (Assoian a Spom (1986), J. Celí. Biol., 102, 1217 - 1223). TGF-βΐ iniciuje rad udalostí, ktoré podporujú uzdravovanie vrátane chemotaxie buniek, ako sú leukocyty, monocyty a fibroblasty a reguláciu rastových faktorov a cytokínov podieľajúcich sa na angiogenéze, delení buniek súvisiaceho s opravou tkanív a na zápalových procesoch. TGF-β 1 tiež stimuluje syntézu zložiek mimobunkového matrix (Roberts a kol. (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4167 - 4171; Spom a kol. (1983), Science, 219, 1329 - 1330; Massague (1987), Celí, 49, 437 - 438) a najdôležitejšie pre pochopenie patofyziológie TGF-βΙ, TGF-βΙ autoreguluje svoju vlastnú syntézu (Kim a kol. (1989), J. Biol. Chem., 264, 7041 - 7045).

EP0666079 opisuje polycyklické zlúčeniny použiteľné na liečenie Parkinsonovej choroby. EP0531901 opisuje kondenzované pyrazolové deriváty, ktoré majú účinok inhibície interleukínu-1 a nádory nekrotizujúceho faktora. US5358947 opisuje 2,3 substituované pyrazolo[l,5-a-]-l,3,5-triazin-4-(3H)-óny, ktoré majú vlastnosti antagonizácie angiotenzínu II. US5670503 opisuje heterocyklické deriváty použiteľné ako liečivá. WO01/16138 opisuje sulfonylfenylpyrazolové zlúčeniny, použiteľné na liečenie ochorení spôsobených cyklooxygenázou-2. EP0923929 a WO97/35551 opisujú isté pyrazoloazoly. WP00/44743 opisuje isté amidové deriváty použiteľné ako inhibítory alebo antagonísty tvorby TGF-Β. Yamamoto (1996) opisuje monohydrát sulfátu l-[7-(4-fluórfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-8-(4-pyridyl)-pyrazolo[5,l-c][l,2,4]triazin-2-yl]-2-fenyl-etán-diónu. Yamamoto (1998) opisuje monohydrochlorid (2-(4-fluórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-pyridyl)pyrazolo-[l,5-a]pyrimidínu. Pirisino(1981) a (1979) opisujú isté 3-(2-cykloalkyl a cykloalkenyl-3-oxo-2,3-dihy2 dropyridazin-6-yl)-2-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridíny.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca (^Ra)k

R1

R2 (I), v ktorom:

X je štvor-, päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh a X je C, O alebo S;

Ri je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín N-oxid; nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazín, furyl, nesubstituovaný alebo substituovaný tiazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný imidazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazolyl; alebo nesubstituovaný alebo substituovaný tiofenyl; kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C_t-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C,-C₆)alkyltio, (C_rC₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (C_rC₆)alkylamino, di-[(C_rC₆)alkyl]amino, (C,-C₆)alkoxykarbonyl, N-(CrC₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C|-C<,)alkyl]karba-moyl, (C₂-C6)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₍>)aikanoylamino, N-(C i -C₆)alkyl-(C₂-C₆ jalkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(C i -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(C_rC₆)alkyljsulfamoyl, (Ci-C₆)alkánsulfonyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C_Ď)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, tiofenyl, aminofenyl, trifluórmetyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, (C1-C4) dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl,

R₂ je nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín; nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín N-oxid; nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný alebo substituovaný naftalén, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný chinazolín, nesubstituovaný alebo substituovaný cinnolín, nesubstituovaný alebo substituovaný benzodioxol, nesubstituovaný alebo substituovaný benzodioxán, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrimidín, nesubstituovaný alebo substituovaný benzotiofén, alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenantrolén; kde substitúcia môže byť nezávisle jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C_rC₆)alkylhalogenid, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C[-C_Ď)alkyltio, (CrCéjalkyIsulfinyl, (C_t-C₆)alkylsulfonyl, (CrCôjalkylamino, di-[(C,-C₆)alkyljamino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, N-(C_rC₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C|-C_ó)alkyl]karbamoyl, aminooxy, N-(C,-C₆)alkyl aminooxy, N,N-di-[(C_rC₆)alkyl]aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(C i -C₆)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(C, -C₆)alkyl-(C₃-Cô)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, sulfamoyl, N-(C,-C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(C i -C₆)alkyl]sulfamoyl, (C t-C₆)alkánsulfonylamino, N-(C, -C₆)alkyl-(C! -C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogénu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metoxy, 6-metyl-pyridazin-3-yloxy, ([5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1-metyletyl, 4-fluórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy alebo skupina všeobecného vzorca:

ΊΟ

- X—(CH₂)_nC(CH₂)_mQ₁

I

R« v ktorom X je O, N, S, SO₂, NRn, C(O) alebo väzba; Q, je atóm vodíka, fenyl, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Qs alebo pyridyl, pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhé nemôže byť 0; Q| je ORn, NRnR]₂, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-N'Ru, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidín), SO₂Ri₄, SOR,₄, NHSO₂R,5, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di-(C|-C₄)alkylamino(Ci-C₄)alkoxy, N-benzimidazolino; pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0; Q₅ je hydroxy, metoxy, amino, dietylamino, dimetylamino; Rio je atóm vodíka, atóm halogénu, (C,-C₆)alkyl; Ru a R)₂ sú nezávisle atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, (C_rC₆)alkoxy, arylalkyl, (C₃-C₈) cykloalkyl, (C₃-C₈) cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo Ru a Rio môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo Ru a Ri₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R,₃ je atóm vodíka, (C₍-C₆)alkyl, 2-metoxyfenyl, 2-pyrimidinyl; R₎₄ je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl; Ruje (C|-C₆)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, R,₆ je atóm vodíka, atóm halogénu, arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorca:

«21 — CN(CH₂)_OC(CH2)_PQ₂

I I

Rjq «22 v ktorom Q₂ je atóm vodíka, 4-imidazolyl alebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nie je 0; R₂₀ je atóm vodíka alebo (C)-C₆)alkyl; R_2! je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl alebo R_2[ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₂ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, arylalkyl, aryl alebo R₂i a R₂₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6-, 7-členný kruh; R₂₃ je atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl; R₂₄ je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl alebo R₂₄ a R₂₅ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R₂₄ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh; R₂₅ je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

-cnr₃₁

I «30 , v ktorom R₃₀ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R_3] je atóm vodíka, (C)-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino alebo hydroxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NR₃₂R₃₃, v ktorom R₃₂ a R₃₃ sú každý nezávisle atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, acetyl, (Ci-C₄)alkylsulfonyl alebo R₃₂ a R₃₃ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NCXj.fCH^Qa

v ktorom X₂ je CH₂, O alebo N; q je 2 až 3 s výnimkou, že keď Q₃ je väzba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ alebo OR₃₈, a R₃₅ je atóm vodíka alebo R₃₅ a Q₃ môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃₈ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimetylkarboxamid, Ν,Ν-dimetyltiokarboxamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorca:

II

v ktorom Q₆ je NR41R42; r je 2 až 3, Ro je atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl, Ku a R« predstavujú atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl alebo Ku a Kto môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom Q₇ je hydroxy, metoxy, dimetylamino alebo N-piperidinyl, ale s podmienkou, že pokiaľ jeden z Rt alebo R₂ je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, potom druhý z nich nemôže byť nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl alebo tiofen-2-yl; a/ale s podmienkou, že pokiaľ R₂ je chinolin-4-yl, substitúcia v polohe 7 na chinolínovom kruhu nemôže zahrňovať aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl alebo kondenzovaný heteroaryl, k je 1 až 8, R₃ je jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C[-C₄)alkyl, (C[-C₄)alkylhydroxy, hydroxy, N,N-di(C|-C₄)alkylamino(C|-C₄)alkoxy, benzyloxymetyl, fenyloxymetyl, oxo, karboxyi, (C|-C₄)alkylaryl, benzyloxy, acetoxy, amino(C|-C₄)alkyl, (C₂-C₄)alkenyl, atóm halogénu, -O-(C|-C₄)alkyl, chlórfenetyl, acetonitril, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (Ci-C₆)alkoxy, atóm halogénu, karboxy alebo (C|-C₆)alkoxykarbonyl; a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Detailný opis predloženého vynálezu

Výraz „účinné množstvo“, ako sa používa napríklad vo výraze „účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“, znamená množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré je schopné inhibovať TGF β.

Všeobecné chemické výrazy tu používané majú ich bežné významy. Napríklad, ako sa tu používa, výraz „C_rC₄ alkyl“, sám alebo v kombinácii, označuje C,-C₄ alkylovú skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcu atómy uhlíka a atómy vodíka, príkladmi takýchto skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl a podobne.

Výraz „geminálny dimetyl“ predstavuje dve metylové skupiny, ktoré sú viazané v rovnakej substitučnej polohe. Výraz „C₃-C6 cykloaikyl“ znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. Výraz „spirokondenzovaný C₃-C₆ cykloaikyl“ znamená C₃-C₆ cykloalkylovú skupinu, ako je definovaná, viazanú k atómu uhlíka spiro väzbou.

Výraz „C1-C4 alkoxy“, samotný alebo v kombinácii, označuje alkylovú skupinu, ako je definovaná, ktorá sa viaže prostredníctvom atómu kyslíka, ako sú napríklad skupiny metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, terc-butoxy a podobne. Výraz „C,-C₄ alkyltio“, samotný alebo v kombinácii, označuje alkylovú skupinu, ako sa definuje, ktorá sa viaže prostredníctvom atómu síry a zahrnuje metyltio, etyltio, izobutyltio a podobne.

Ako sa tu používa, výraz „halogén“ alebo „atóm halogénu“ predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Výraz „hydroxy“, samotný alebo v kombinácii, predstavuje skupinu -OH. Výraz „karboxy“ alebo „karboxyl“ znamená karboxylovú kyselinu. Výraz „karboxamid“ znamená karbonyl substituovaný skupinou -NH₂. Výraz „oxo“ znamená karbonylovú skupinu.

Ako sa tu používa, výraz „heteroaryl“ znamená arylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 heteroatómov zvolených zo súboru, zahrnujúceho O, S a N. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú pyrolyl, pyrazolyl, pyranyl, tiopyranyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, tiazolyl, triazinyl, ftalimidyl, indolyl, purinyl a benzotiazolyl.

Ako sa tu používa, výraz „aryl“ predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl alebo naftyl. Aryl sa môže prípadne substituovať jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrnujúceho skupiny hydroxy, karboxy, Ci-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atóm halogénu, karboxamid, trifluórmetyl, hydroxymetyl a hydroxy (Ci-C₄)alkyl.

Výraz „C₃-C₈ cykloalkyl“ znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz „prípadne substituovaný C₃-C₈ cykloalkyl“ znamená C₃-C₈ cykloalkyl, ako sa tu definuje, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrnujúceho skupiny hydroxy, karboxy, C,-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atóm halogénu, karboxamid, trifluórmetyl, hydroxymetyl a hydroxy (C_rC₄)alkyl.

Ako sa tu používa, výraz „nasýtený heterocyklus“ sa chápe ako 4- až 9-čIenný kruh, obsahujúci atóm dusíka a prípadne jeden ďalší atóm zvolený zo súboru, zahrnujúceho atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry. Výraz „prípadne substituovaný nasýtený heterocyklus“ sa chápe ako nasýtený heterocyklus, ako je tu definovaný, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo súboru, zahrnujúceho hydroxy, karboxy, C|-C(, alkoxy, C|-C₍, alkyl, atóm halogénu, karboxamid, trifluórmetyl, hydroxymetyl a hydroxy (C|-C₄)alkyl.

Ako sa tu používa, výraz „C_rC₆ alkyl“ znamená monovalentné a nasýtené alifatické reťazce, obsahujúce od 1 do 6 atómov uhlíka a s priamym alebo rozvetveným reťazcom a zahrnuje neobmedzujúcim spôsobom metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl a hexyl. Výraz „C|-C₆ alkyl“ zahrnuje do svojej definície výrazy „C,-C₄ alkyl“ a „Ci-C₃ alkyl”. „Ci-C₆ alkenyl“ znamená divalentný nenasýtený alifatický reťazec obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka a s priamym alebo rozvetveným reťazcom a zahrnuje neobmedzujúcim spôsobom metylenyl, etylenyl, propylenyl, izopropylenyl, butylenyl, izobutylenyl, terc-butylenyl, pentylenyl, izopentylenyl, hexylenyl.

„C|-C₆ alkoxykarbonyl“ predstavuje C|-C₆ alkoxy reťazec s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je definované, ktorý je pripojený cez atóm kyslíka ku karbonylovej skupine. Typické Cj-C₆ alkoxykarbonylové skupiny zahrnujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a podobne.

Výraz „di-(C_rC6 alkylj-amino“ znamená skupinu všeobecného vzorca:

v ktorom každá skupina R nezávisle predstavuje „C_t-C₆ alkylovú“ skupinu, ako je definovaná.

„Prípadne substituovaný fenyl“ je fenylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentmi, výhodnejšie 1 až 3 substituentmi, napríklad nasledujúcimi skupinami: atóm halogénu, C_rC₆ alkyl, C,-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkylamíno, trifluórmetyl, nitro a kyano.

„Prípadne substituovaný benzyl“ je benzylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentmi, výhodnejšie 1 až 3 substituentmi, napríklad nasledujúcimi skupinami: atóm halogénu, C_rC₆ alkyl, Ci-Cg alkoxy, trifluórmetyl, nitro a kyano.

„Fenoxykarbonyl“ znamená skupinu fenyl-O-C(O)-. „Aryl“ znamená nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá obsahuje jediný kruh (napr. fenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy (napr. naftyl alebo antracenyl).

Pokiaľ nie je inak obmedzené definíciami substituentov skupiny aryl, potom takéto arylové skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 5 substituentmi, výhodnejšie 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahrnujúceho atóm halogénu, hydroxy, acetyl, nitro, kyano, Ci-Ce alkyl, C|-Cô alkoxy, fenyl, di(C[-Ce alkyljamino, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, -S(O)_m-(C,-C₆ alkyl) a -S(O)_m-(fenyl), kde m môže byť 0, 1 alebo 2.

„Arylalkyl“ znamená arylové skupiny pripojené k alkylovým skupinám, ktoré výhodne obsahujú od 1 do atómov uhlíka v alkylovej časti a od 6 do 10 atómov uhlíka v arylovej časti. Príkladmi takýchto arylalkylových skupín sú skupiny benzyl, fenetyl a podobne.

Pokiaľ nie je inak obmedzené definíciami arylalkylu, takéto arylalkylová skupiny môžu by prípadne substituované 1 až 5 substituentmi, výhodnejšie 1 až 3 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahrnujúceho atóm halogénu, hydroxy, nitro, kyano, C|-C₆ alkyl, Ci-Cŕ alkoxy, di(C,-C₆ alkyljamino, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, karbamoyl, pyrolidinyl, -S(O)_m-(Ci-C₆ alkyl) a S(O)_m-(fenyl), kde m môže byť 0, 1 alebo 2.

Arylalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované na arylovej časti, alkylovej časti alebo súčasne na arylovej časti a alkylovej časti.

Výraz „heterocyklus“ predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný 5- až 7-členný monocyklický alebo 7- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov, zvolených zo súboru, zahrnujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a zahrnuje bicyklické skupiny, v ktorých ľubovoľný z definovaných heterocyklických kruhov je kondenzovaný k benzénovému kruhu iného heterocyklu, ako je definované.

Výraz „heteroaryl“ predstavuje definované heterocyklické kruhy, ktoré sú kondenzované k benzénovému kruhu iného heterocyklu, ako je definované.

Pokiaľ nie je inak obmedzené definíciami pre substituentov heterocyklov, takéto heterocykly môžu byť prípadne substituované 1 až 8 substituentmi, zvolenými zo súboru, zahrnujúceho skupiny atóm halogénu, nitro, kyano, hydroxy, acetyl, C,-C₆ alkyl, C|-C₆ alkoxy, C₃-C|₀ cykloalkyl, prípadne substituovaný fenyl, fenetyl, fenoxy, fenoxykarbonyl, prípadne substituovaný benzyl, 1,1-difenylmetyl, oxo, C)-C₆ alkoxykarbonyl, (Ci-C₆ alkoxy)C|-C₆alkyl-, trifluórmetyl, pyridyl, (pyrolidinyl)C|-C₆ alkyl-, (pyridyl)-C₂-C₆ alkyl-, di-(C,-C₆ alkyl)-amino, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, -S(O)_m-(C,-C₆ alkyl) a -S(O)_ra-(fenyl), kde m môže byť 0, 1 alebo 2.

Príklady takýchto heterocyklov zahrnujú azepinyl, azetidinyl, benzazepinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzotienyl, dihydropyrazolooxazinyl, dihydropyrazolooxazolyl, furyl, pyrazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolyl, izoindolinyl, izochinolinyl, izotiazolidinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, ftalimidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolidinyl, pyrolopyrazolyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, tiadiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl a podobne.

Výhodné heterocykly zahrnujú: benzodioxolyl, dihydropyrolopyrazolyl, pyridyl, chinolinyl.

Výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu zahrnujú nasledujúce:

Jedno výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca:

R6’

R7*

R1

RZ (H), v ktorom:

je päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh,

Ri je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín N-oxid; nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazín, furyl, nesubstituovaný alebo substituovaný tiazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný imidazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazolyl; alebo nesubstituovaný alebo substituovaný tiofenyl; kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C_rC₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C6)alkinyl, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C|-C₆)alkyltio, (C_rC₆)alkylsulfinyl, (Ci-C(i)alkylsulfonyl, (C_rC₆)alkylamino, di-[(C|-C₆)alkyl]amino, (C_rC₆)alkoxykarbonyl, N-(C_rC₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C_Ď)alkyl]-karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylami7 no, N-(C₁-C₆)alkyl-(C2-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, N-(C i-C₆)alkylsulfämoyl, N,N-di-[(C _rC₆)alkyljsulfamoyl, (Ci-C₆)alkánsulfonyl-amino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C_l-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, tiofenyl, aminofenyl, trifluórmetyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, (Ci-C₄)dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyi, arylalkyl,

R₂' je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, (C,-C₆)alkyltio, (C_rC₆)alkoxy, atóm halogénu, tiofenyl, aminofenyl, N-pyrolidino, N-morfolino,

R/ a R₇' sú nezávisle jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (Ci-C₆)alkylhalogenid, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C_rC₆)alkyltio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (C,-C₆)alkylamino, di-[(Ci-C₆)alkyl]amino, (C,-C₆)alkoxykarbonyl, N-(C|-C₆)alkylkarbamoyl, N.N-di-fjC^-Côjalkylj-karbamoyl, aminooxy, N-(C,-C₆)alkyl aminooxy, N,N-di-[(Ci-C₆)alkyl] aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C_ô)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(C_rC₆)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(C, -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C₆)alkyl]sulfamoyl, (Cj-C₆)alkánsulfonylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogénu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metoxy, 6-metyl-pyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrolidinyl) metoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy, 1 -hydroxy- 1-metyletyl, 4-fluórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

R-to

X—(CH^CÍCH^Q,

R*

Ίβ v ktorom X, je O, N, S, SO₂, NR₎₃, C(O) alebo väzba; Qi je atóm vodíka, fenyi, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ alebo pyridyl, pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhé nemôže byť 0; Q! je OR,,, NRi|R,₂, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-N'R₁₃, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidín), SO₂R_]4, SOR_i4, NHSO₂Ri₅, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di-(C_rC₄)alkylamino(Ci-C₄)alkoxy, N-benzimidazolino; pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0; Q₅ je hydroxy, metoxy, amino, dietylamino, dimetylamino; Rio je atóm vodíka, atóm halogénu, (Ci-C₆)alkyl; R_H a Ri₂ sú nezávisle atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, (C_rC₆)alkoxy, arylalkyl, cykloaikyl, cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo Ru a Ri₀ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo Ru a R₁₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; Ri₃ je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, 2-metoxyfenyl; R,₄ je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl; R₁₅ je (Ci-C₆)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, Ri6 je atóm vodíka, atóm halogénu, arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorca:

— CN(CH₂)₀C(CH₂)_pQ₂

Rjo ^22 v ktorom Q₂ je atóm vodíka, 4-imidazolyl alebo C(O)NR₂₄R₂5, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2; Q₂je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nie je 0; R₂₀ je atóm vodíka alebo (C,-C₆)alkyl; R₂₁ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl alebo R₂₎ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₂ je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, arylalkyl, aryl alebo R₂i a R₂₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₃ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₂₄ je atóm vodíka, (C_r -C₆)alkyl alebo R₂₄ a R₂s môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R₂₄ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh; R₂₅ je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

O

II

CNRj, '30 v ktorom R₃₀ je atóm vodíka alebo (C,-C₆)alkyl; R₃₁ je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino alebo hydroxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NR32R33, kde R₃₂ a R₃₃ sú každý nezávisle atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl alebo R₃₂ a R₃₃ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NCXrfCH^Qa

R35 v ktorom X₂ je CH₂, O alebo N; q je 2 až 3 s výnimkou, že keď Q₃ je väzba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ alebo OR₃₈ alebo väzba; R₃₅ je atóm vodíka alebo R₃₅ a Q₃ (pokiaľ Q₃ je väzba) môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃₈ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo (C,-C₆)alkyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom X₃ je kyano, karboxamid, Ν,Ν-dimetylkarboxamid, N,N-dimetyltiokarboxamid, Ν,Ν-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorca:

O

O---CN(CH₂)_rQ_e

I v ktorom Q₆ je NR^R^; r je 2 až 3, R40 je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl, K,, a R42 predstavujú atóm vodíka, (C|-C_ft)alkyl alebo R₄₎ a R₄₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom Q₇ je hydroxy, metoxy alebo N-piperidinyl, k je 1 až 8, R₃ je jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C_rC₄)alkyl, (Ci-C₄)alkylhydroxy, hydroxy, N,N-di(C|-C₄)alkylamino(Ci-C₄)alkoxy, benzyloxy-metyl, fenyloxymetyl, oxo, karboxyl, (C_rC₄)alkylaryl, benzyloxy, acetoxy, amino-(C|-C₄)alkyl, (C₂-C₄)alkenyl, atóm halogénu, -O-(C,-C₄)alkyl, chlórfenetyl, acetonitril, fenyl, alebo prípadne substituovaný fenyl, kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C_t-C₆)alkoxy, atóm halogénu, karboxy alebo (C_rC₆)alkoxykarbonyl; s podmienkou, že R₇' nemôže byť aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl, alebo kondenzovaný heteroaryl, a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Ďalšie výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca:

RZ (III), v ktorom:

je päť- alebo šesťčlenný kruh,

Ri je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný alebo substituovaný pyridin, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridin N-oxid; nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazín, furyl, nesubstituovaný alebo substituovaný tiazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný imidazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazolyl; alebo nesubstituovaný alebo substituovaný tiofenyl; kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C,-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C[-C₆)alkyltio, (C|-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di-[(C,-C₆)alkyl]amino, (C_rC₆)alkoxykarbonyl, N-(Ci-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C|-C₆)alkyl]-karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(C|-C₆)alkyl-(C₂-C6)alkanoylamino, (C3-C₆)alkenoylamino, N-O-CJalkyl-jCvCídalkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(C[-C_(j)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-Cô)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C₆)alkyljsulfamoyl, (C[-C₆)alkánsulfonyl-amino, N-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, tiofenyl, aminofenyl, trifluórmetyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, (Ci-C₄)dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl,

R₃ je atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetyl,

R, je atóm vodíka, atóm halogénu, (C|-C₆)alkyl, (C,-C₆)alkoxy, hydroxy, (C,-C₆)alkylsulfonyl,, k je 1 až 8, R₃ je jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C_rC₄)alkyl, (C,-C₄)alkylhydroxy, hydroxy, N,N-di(C|-C4)alkylamino(C|-C₄)alkoxy, benzyloxy-metyl, fenyloxymetyl, oxo, karboxyl, (C,-C₄)alkylaryl, benzyloxy, acetoxy, amino(Ci-C₄)alkyl, (C₂-C₄)alkenyl, atóm halogénu, -O-(Ci-C₄)alkyl, chlórfenetyl, acetonitril, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (Ci-Cejalkoxy, atóm halogénu, karboxy alebo (C,-C₆)alkoxykarbonyl;

a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Ďalšie výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca:

R2

Všeobecný vzorec (IV),

R6 v ktorom:

í^3)k je päť- alebo šesťčlenný kruh,

R₆ môže byť jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (Cj-C_ň)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (Ci-C₆)alkyltio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (C_r -C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di-[(Ci-C₆)alkyl]amino, (C_t-C₆)alkoxykarbonyl, N-lCrCôjalkylkarbamoyl, N,N-di-[(C|-C_(l)alkyl]karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(C₁-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C_ô)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C₆)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C₆)alkánsulfonylamino, N-(C|-C₆)alkyl-(Ci-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, tiofenyl, aminofenyl, trifluórmetyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl,

R₂ je nesubstituovaný alebo substituovaný chinolin-8-yl, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolin-6-yl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1-naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 2-naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 3,4-metyléndioxyfenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 3,4-etyléndioxyfenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný benzotiofen-2-yl, kde substitúcia môže byť nezávisle jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C^Côjalkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (Ci-C₆)alkylhalogenid, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C₍-C₆)alkyltio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (C,-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-Csjalkylamino, di-[(C_rC₆)alkyl]amino, (C|-C₆)alkoxykarbonyl, N-(C|-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-Cô)alkyl]karbamoyl, aminooxy, N-(C|-Ce)alkyl aminooxy, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(C i -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci -C₆)alkyl-(C₃-C6)alkinoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C₆)alkyl]-sulfamoyl, (Ci-C_Ď)alkánsulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogénu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metoxy, 6-metyl-pyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy, 1 -hydroxy- 1-metyletyl, 4-fluórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

DO ^Xi-(CHJhCíCH^Q,

R, '16 v ktorom Xi je O, N, S, SO₂, NR₎₃, C(O) alebo väzba; Q je atóm vodíka, fenyl, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ alebo pyridyl, pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhé nemôže byť 0; Q je ORn, NR_HRi₂, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-N'Ri₃, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidín), SO₂R|₄, SORi₄, NHSO₂Ri₅, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di-(Ci-C₄)alkylamino(Ci-C₄)alkoxy, N-benzimidazolino; pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0; Qs je hydroxy, metoxy, amino, dietylamino, dimetylamino; R,_o je atóm vodíka, atóm halogénu, (C_rC₆)alkyl; R,, a R,₂ sú nezávisle atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, (C_rC₆)alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo Rn a R_lo môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo Rn a R|₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; Ri₃ je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, 2-metoxyfenyl; R,₄ je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl; Ri₅ je (C_rC₆)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, R,₆ je atóm vodíka, atóm halogénu, arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorca:

ll

II —CN(CH₂)_oC(CH₂)_pQ₂

v ktorom Q₂ je atóm vodíka, 4-imidazolyl alebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nieje 0; R₂₀ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₂i je atóm vodíka, (C_rC₆)aIkyl alebo R_2[ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₂ je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, arylalkyl, aryl alebo R₂i a R₂₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₃ je atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl; R₂₄ je atóm vodíka, (C_r -C₆)alkyl alebo R₂₄ a R₂₃ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R₂₄ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh; R₂₅ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

II —cnr₃₁

v ktorom R₃₀ je atóm vodíka alebo (C[-C₆)alkyl; R₃i je atóm vodíka, (C[-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino alebo hydroxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NR₃₂R₃₃, kde R₃₂ a R₃₃ sú každý nezávisle atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl alebo R₃₂ a R₃₃ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

II — NCX₂(CH₂)_qQ₃

v ktorom X₂ je CH₂, O alebo N;qje2až3s výnimkou, že keď Q₃ je väzba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ alebo

OR₃₈ alebo väzba; R₃₅ je atóm vodíka alebo R₃₅ a Q₃ (pokiaľ Q₃ je väzba) môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃₈ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

'3 v ktorom X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimetylkarboxamid, Ν,Ν-dimetyltiokarboxamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metyl-piperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorca:

^cN(CH₂),Q₆ v ktorom Q₍, je NR₄₁R₄₂; r je 2 až 3, R40 je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl, R₄, a R₄₂ predstavujú atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl alebo R₄i a R40 môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom Q₇ je hydroxy, metoxy, dimetylamino alebo N-piperidinyl, k je 1 až 8; R3 je atóm vodíka; a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny uvedené v príkladoch tejto prihlášky vynálezu zahrnujú nasledujúce:

a) 6-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

b) 3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

c) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

d) 4-[3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl]-chinolín,

e) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

f) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4H-pyroio[l,2-b]pyrazol,

g) 3-(4-fluór-naftalen-l-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol,

h) 3-(3,4-difluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol,

i) l-[2-(4-metánsulfonyl-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón,

j) 7-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

k) 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

l) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

m) 6-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

n) 3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

o) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

p) 3-(4-fluórfenyl)-2-(6-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol,

q) 4-(chinolín-4-yl)-3-(5-fluórpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

r) 4-(7-brómchinoIin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

s) (chinolín-4-yl)-3-(2,4-difluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

t) 4-(2-pyrazín-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

u) 4-(5-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

v) 6-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

w) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluórmetyl-chinolín,

x) 3-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

y) 3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

z) 3-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, aa) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, bb) 8-fluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, cc) 7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, dd) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluórmetoxy-chinolín, ee) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-trifluórmetyl-chinolín, ff) 7-metoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, gg) 3-(2-chlór-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, hh) [2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-6-yl]-metanol, ii) [3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, jj) 4-[2-(6-chlór-pyridin-2-yl)-5-(4-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, kk) 4-[2-(6-etoxy-pyridin-2-yl)-5-(4-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín,

11) (S)-4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-7-chlór13 chinolín, mm) (S)-4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-chlór-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, nn) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina, etylester oo) 3-(4-fluórfenyl)-5,5-dimetyl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, pp) (R)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, qq) 5-(4-chIór-fenyI)-3-(4-fluórfenyI)-2-(6-metyi-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, ss) 4-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, tt) 4-[2-(4-chlór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinoh'n, uu) 4-[2-(3-chlór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, vv) 4-[2-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, ww) 4-[2-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl]-chinolín, xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-chinolín, yy) 4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-[l ,10]fenantrolín, zz) 4-[2-(4-fluórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, aaa) 4-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, bbb) 4-[2-(2-fluórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, ccc) 4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-chinolín, ddd) 4-[2-(4-etyl-pyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, eee) 4-(2-chinolin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, fff) 2-(3-chinolin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-[l,8]-naftyridín, ggg) 4-[5-(4-fluórfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhh) 4-(6-hydroxymetyi-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolín, jjj) 4-(4-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

111) 4-(5-fenetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, mmm) 4-(5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnn) 4-[2-(3-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ooo) 4-[2-(4-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ppp) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqq) 2-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, rrr) 6,8-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, sss) 4-[2-(6-bróm-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ttt) 6,8-dimetoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, uuu) 3-(4-fluórfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, vvv) 3-(4-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, www) 3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, xxx) 3-(4-metoxyfenyl)-2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, yyy) 4-(2-tiofén-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, zzz) 4-[2-(6-propylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, aaaa) 4-[2-(6-izopropylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, bbbb) 4-[2-(6-etyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, cccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, dddd) 4-[2-(3-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, eeee) 4-[2-(2-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ffff) 4-[2-(4-fluórfenyi)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, gggg) 4-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yi]-chinolín, hhhh) 4-[2-(4-chlór-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiii) 4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, jjjj) 4-[2-(2-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, kkkk) 4-[5-(3-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

1111) 4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, mmmm) 4-(7-chlór-chinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, nnnn) 4-(7-etoxychinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, oooo) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l ,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, hydrochlorid, pppp) 6,7-difluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, qqqq) 6,7-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, rrrr) 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, ssss) 6-(4-fluórfenyl)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, tttt) 6-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, uuuu) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-tiofén-2-yl-chinolín, vvvv) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolín, wwww) 8-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, xxxx) 3-benzo[b]tiofen-2-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yI-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, metylester, zzzz) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, metylester, aaaaa) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester, bbbbb) 4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester, ccccc) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[5,l-c]morfolín, ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolín-4-ón, eeeee) dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amín, fffff) {3-[6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}dimetyl-amín, ggggg) cyklopropylmetyl-propyl-[3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, hhhhh) dietyl-[3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amín, iiiii) etylmetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amín, jjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamín, kkkkk) 7-[3-(4-metyl-piperazín-l-yl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)chinolín,

11111) benzyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, mmmmm) 7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-yl-propoxy)-chinolín, ooooo) 7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ppppp) 7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqq) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, rrrrr) 1'-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl) [1,4']bipiperidinyl, sssss) cyklopropyl-(l-metyl-piperidin-4-yl)-[3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -amín, ttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-propoxy)-chinolín, uuuuu) dimetyl-) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)-amín, vvvvv) dietyl-(3-)4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)-amín, wwwww) cyklopropylmetyl-(3-)4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)-propyl-amín, xxxxx) etyl-metyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propyl)-amín, yyyyy) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín, zzzzz) dietyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín, aaaaaa) 7-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, bbbbbb) etyl-metyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]etyl}-amín, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-chinolín, dddddd) 7-[2-(4-metyl-piperazín-l-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, eeeeee) dimetyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, ffffff) 7-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, gggggg) 7-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hhhhhh) 6-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, jjjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-propán-l-ol, kkkkkk) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-etyl}-amín,

111111) dimetyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl-metyl]amín, mmmmmm) 7-(2-propoxy-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnnnnn) N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-etán-1,2-diamín, oooooo) N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-propán-l,3-diamín, pppppp) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-oxazolidin-2-ón, qqqqqq) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-imidazolidín-2-ón, mrrr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-3H-benzooxazol-2-όη, ssssss) dimetyl-(2-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-pyridin-2-ylsulfanyl}-etyl)-amín, tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-2-pyrolidin-l-yl-chinolín, uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvvvvv) 2-morfolin-4-yl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, wwwwww) 2-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, xxxxxx) fenyl-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl]-amín, yyyyyy) 2-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, zzzzzz) 2-etoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, aaaaaaa) 4-[2-(6-fenylsulfanyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, bbbbbbb) fenyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-amín, ccccccc) 4-{2-[6-(4-metoxy-fenyl)-pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl}-chinolín, ddddddd) 4-[2-(6-fenyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, eeeeeee) 4-[2-(6-morfolín-4-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, fffffff) 4-[2-(6-pyrolidin-l-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ggggggg) 4-[2-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-izoindol-l,3-dión, iiiiiii) 7-(3-fluór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, jjjjjjj) 7-(3-fluór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, kkkkkkk) 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín,

1111111) 7-(3-chlór-propoxy)-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, mmmmmmm) 7-(3-chlór-propoxy)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, nnnnnnn) (l-{3-[7-(2-chlór-etoxy)-chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-2-yl}-propenyl)-metylénamín, ooooooo) N,N-dietyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, ppppppp) 7-[2-((2R)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol16

-3-yl)-chinolín, qqqqqqq) dimetyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-butyl}-amín, γπτπτ) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-propyl}-pyrolidín-2-ón, sssssss) 7-(l-metyl-piperidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ttttttt) 7-(3-N,N-dimetylamino-2-metyl-propyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, uuuuuuu) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chínolín, vvvvvvv) 4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, wwwwwww) {4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, metylester, xxxxxxx) 7-izopropoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chínolm, yyyyyyy) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolín-4-yl-propoxy)-chinolín, zzzzzzz) 4-(6-benzyloxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl)-chinolín, aaaaaaaa) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo-[l,5-a]piperidín, bbbbbbbb) 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, dddddddd) 7-(2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, eeeeeeee) 7-[2-((S)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ffffffff) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymetyl]-pyrolidin-2-ón, gggggggg) 4-(6-fenoxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hhhhhhhh) 4-(6-metylén-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, iiiiiiii) 3-(4-fluórfenyl)-6-metylén-2-(6-metyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, jjjjjjjj) 7-(l-metyl-piperidin-2-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chínolín, hydrochlorid, kkkkkkkk) 7-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín hydrochlorid,

11111111) 4-[2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, 1-oxid, mmmmmmmm) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, 1-oxid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, oooooooo) 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, 1-oxid, pppppppp) 7-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqqqqq) 3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, irrrrrrr) 4-(chinolín-N-l-oxid-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, ssssssss) 6-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, tttttttt) 7-etánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidín-2-sulfonyl)-propoxy]-chinolín, vvvvvvvv) 7-[3-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, wwwwwwww) 7-[3-(4-chlór-benzénsulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetánsulfonyl)-propoxyj-chinolín, yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetánsulfinyl)-propoxy]-chinolín, zzzzzzzz) 4-(chinolín-l-N-oxid-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl-l-N-oxid)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, aaaaaaaaa) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}17

-akrylová kyselina, metylester, bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-l-piperidín-1 -yl-propenón, ccccccccc) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, metylester, ddddddddd) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolín, eeeeeeeee) 4-[2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, fffffffff) 7-benzyl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, ggggggggg) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, hhhhhhhhh) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, jjjjjjjjj) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina, kkkkkkkkk) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina,

111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopentylamid, mmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-amid, ooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metylamino-etyl)-amid, ppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-metylamino-propyl)-amid, qqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid, ηιτιτητ) (4-metyl-piperazín-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metanón, sssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid, ttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid, uuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín-7-karboxylová kyselina, (1 -etylpropyl)-amid, vvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, etylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc-butylamid, yyyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izopropylamid, zzzzzzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid, aaaaaaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metyl-butyl)-amid, bbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((2S)-2-metyl-butyl)-amid, cccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S)-sek-butylamid, dddddddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2R)-sek-butylamid, eeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((1 R)-1,2-dimetyl-propyl)-amid, ffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-4-ylmetyl)-amid, gggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-3 -ylmetyl)-amid, hhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmetyl)-amid, iiiiiiiiii) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, amid, jjjjjjjjjj) 1 -(4-metyl-piperazín-l -yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chino1 ín-7-y lox y ]-etanón, kkkkkkkkkk) N-(2-dimetylamino-etyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín-7-yloxy]-acetamid,

1111111111) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, mmmmmmmmmm) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, nnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid, pppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dímetylamino-propyl)-metyl-amid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimetylamid, πττπτπτ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid, ssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid, tttttttttt) N-(2,2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid, vvvvvvvvvv) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, wwwwwwwwww) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid, xxxxxxxxxx) 1 -[2-(chino lín-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -y 1]-chinolín-7-karboxylová kyselina, Ν,Ν-dimetylaminoetylamid, yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-1 -yl-etyl)-amid, zzzzzzzzzz) N-(2-dimetylamino-etyl)-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3 -yl] -chinolin-7 -y 1} -propiónamid, aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-amid, ccccccccccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolín-4-yl-propyl)-amid, ddddddddddd) 3-]4-[2-(6-metyl-pyrídin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid, eeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid, fffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid, ggggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hhhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid, iiiiiiiiiij) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-metylamino-propyl)-amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid,

11111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, mmmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-etyl)-amid, ppppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, qqqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, amid, ιτητητπτ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, metylamid, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dimetylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dietylamid, vvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-piperidin-1 -yl-etyl)-amid, wwwwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamín, yyyyyyyyyyy) 2-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, zzzzzzzzzzz) 3-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-y]]-propiónamid, aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metánsulfónamid, bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamino-etyl)-amid, dddddddddddd) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -metánsulfónamid, eeeeeeeeeeee) 1 -metyl- ÍH-imidazol-4-sulfónová kyselina, {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yIoxy]-propyl}-amid, ffffffffffff) l-(2-dimetylamino-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, gggggggggggg) l-(3-dimetylamino-propyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín-7-yI]-močovina, hhhhhhhhhhhh) l-(2-hydroxy-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, metylester, j j j j j j j j j j j j) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, 2-hydroxy-etylester, kkkkkkkkkkkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbamová kyselina, 2-metoxy-etylester,

111111111111) l,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, mmmmmmmmmmm) dimetyl-karbamová kyselina, 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylester, nnnnnnnnnnnn) 7-bróm-2-izopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, oooooooooooo) 2-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol, pppppppppppp) 7-(3-chlór-propylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqqqqqqqqq) 7-bróm-4-(4-chlór-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, rrrrrrrrrrrr) 8-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ssssssssssss) 8-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, tttttttttttt) 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-bróm-4-(4-metoxy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvvvvvvvvvvv) [3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-yl]-metyl-amín, wwwwwwwwwwww) 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrolo-[l,2-b]pyrazol-4-ón, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, yyyyyyyyyyyy) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-tiobenzamid, zzzzzzzzzzzz) dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}-amín, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-lH-chinolin-2-ón, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ccccccccccccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ol, ddddddddddddd) 6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina, metylester, fffffffffffff) 4-(6-(metyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propiónová kyselina, metylester, hhhhhhhhhhhhh) 7-amino-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiiiiiiiiiiii) N,N-dimetyl-3-{4-[2-metyl-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl} -propiónamid,

JJj JjjjjJJjjj) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-acetamid, kkkkkkkkkkkkk) N-acetyl-N-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín-7-yl} -acetamid,

1111111111111) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazol[l,5-a]piperidín-7-ol, mmmmmmmmmmmmm) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazol[l,5-a]piperidín, nnnnnnnnnnnn) metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, ooooooooooooo) 7-(piperidín-4-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, ppppppppppppp) 4-[6-(metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,l-dimetyl-etyl)-amid, qqqqqqqqqqqqq) }6-[3-(4-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-metanol, rrrrrrrrrrrrr) [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-metanol, sssssssssssss) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-fenol, ttttttttttttt) 7-(l-metyl-pyrolidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-metyl-piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l,l-dimetyl-etyl)-amid, wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yI)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril, zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril, aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolín, bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-pyrazolo[5,l-b]oxazol-7-yl)-chinolín, cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidín-2-ón, dddddddddddddd) l-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-imidazolidín-2-ón, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-chinolín, ffffffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyridin-3-yl-propoxy)-chinolín, gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, (enantiomér A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, (enantiomér B), jjjjjjjjjjjjjj) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolín, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vinyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, 11111111111111) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-metyl-pyridin-3-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazin-1 -yl)-butoxy]-chinolín, oooooooooooooo) 7- {3-[4-(2-metoxy-fenyl)-piperazín-l-yl]-propoxy} -4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, pppppppppppppp) pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -amín, qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l-metyl-etyl)-amid, ľľrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, tttttttttttttt) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid, uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl} -akrylamid, vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, 1-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-chlór-6-dihydro-4H-pyrolo-pyridin-2-yl)-5-[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester, zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-chlórchinolín-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-fiiran-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl)-akrylová kyselina, metylester, ccccccccccccccc) 4-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, ddddddddddddddd) 3-(4-fluórfenyl)-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, fffffffffffffff) 4-(2-tiazol-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ggggggggggggggg) 4-[2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-dichlór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fIuórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]22 pyrazol, jjjjjjjjjjjjjjj) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yI]-chinolin-7-yl}-akrylamid a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Príklady zlúčenín, ktoré sú uvedené, sú len ilustráciami predloženého vynálezu a nie sú v žiadnom prípade obmedzením predmetu vynálezu.

Tu opísané zlúčeniny sa môžu vytvoriť postupom podľa nasledujúcich schém a príkladov. Príklady by sa v žiadnom prípade nemali chápať ako obmedzenie predmetu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom v zmysle spôsobu, ktorým sa tieto zlúčeniny môžu pripraviť.

Odborníkovi v odbore je zrejmé, že zavedenie istých substituentov vytvorí asymetriu v zlúčeninách všeobecného vzorca (I). Predložený vynález sa týka všetkých enantiomérov a zmesí enantiomérov vrátane racemátov. Je výhodné, aby zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obsahujúce chirálne centrá, boli jednotlivé enantioméry.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť radom rôznych spôsobov, z ktorých niektoré sú ilustrované v schémach uvedených ďalej. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že jednotlivé kroky v nasledujúcich schémach sa môžu obmieňať kvôli získaniu zlúčenín všeobecného vzorca (1). Konkrétne poradie krokov, požadované na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I), je závislé od konkrétnej zlúčeniny, ktorá sa má syntetizovať, od východiskových zlúčenín a od relatívnej lability substituovaných skupín.

Schéma I:

Spôsob

Rz

Rl ¹ ,°

N. H N'

d)

R3

Spôsob B krok a

krok a

R3 (2)

R1

R2 ⁿ = θ. falebo 2 ^1,1 “ θ· f a lebo 2

R2

Obecný vzorec (!)

Spôsob C

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť niekoľkými spôsobmi syntézy.

V schéme I spôsoby A a B používajú cyklizáciu vhodne substituovaného alkylidén-amino-pyrolidin-2-ónu (1), spôsob A alebo vhodne substituovaného alkanón-alkén-hydrazidu (2), spôsob B. Odborníkovi v odbore je tiež zrejmý spôsob C, kondenzácia vhodne substituovaného alkínu (3) so substituovaným syntónom (4) na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Krok a) označuje cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo substituovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (2), kde skupina alebo skupiny R môžu predstavovať ľubovoľnú skupinu alebo skupiny definované vo významoch R_b R₂ alebo R₃ všeobecného vzorca (I). Typicky sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (1) uvedie do kontaktu s vhodnou bázou, ktorá môže vytvoriť anión hydrazónu, ako je diizopropylamid lítny, bis(trimetylsilyl)-amid draselný, bis (trimetylsilyl)-amid lítny, bis(trimetylsilyl)-amid sodný, hydrid sodný, hydrid lítny, hydrid draselný, sodné alkoxidy (hydroxid sodný, metoxid sodný alebo etoxid sodný) alebo draselné alkoxidy (hydroxid draselný, metoxid draselný, terc-butoxid draselný alebo etoxid draselný), pričom hydrid sodný je výhodnou bázou. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo toluén, výhodne Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 100 °C. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je precipitácia, filtrácia, extrakcia, odparovanie, roztieranie, chromatografia a rekryštalizácia. Prípadne môžu byť obmeny kroku b) schémy I vhodné na vytvorenie 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridínových derivátov, kde n sa rovná 2, kvôli získaniu zodpovedajúcich derivátov všeobecného vzorca (I), ako je ukázané v spôsobe B.

Iný variant, ktorý je odborníkovi v odbore zrejmý, je spôsob C na vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v schéme I, krok b), ktorý je známy a oceňuje sa v odbore (Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, Tetrahedron Lett., 1983, 1067 - 1070). Napríklad, alkín (3) sa nechá reagovať so zlúčeninou (4) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid alebo toluén, xylén, výhodne xylén pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 150 °C. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma II:

CH, f ³ + R2 (5) krok c •Ύ,

X R1 (6) ^R2Yr o

_R1 krok e (7) krok f

At, f

O (11) krok

(β)

R3 (9)

O * Ŕ2

R3 (6) krok d (10)

CH₃

R2 (5)

Schéma II, krok c), znázorňuje acyláciu vhodnej aromatickej a/alebo heteroaromatickej zlúčeniny všeobecného vzorca (5) a vhodného karbonylesteru všeobecného vzorca (6) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (7). Aromatické a/alebo heteroaromatické zlúčeniny všeobecného vzorca (5) sú komerčne dostupné alebo sa môžu vytvoriť kondenzáciou a cyklizáciou použitím vhodne substituovaného aryl-heteroarylamínu všeobecného vzorca (8), kde R je opísaný ako substituent pre skupiny R₂ všeobecného vzorca (I). Napríklad sa metyl-vinyl-ketón môže nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (8) v prítomnosti kyseliny kvôli získaniu aromatický alebo heteroaromaticky substituovanej metylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (5). Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (5) vyžaduje, aby X všeobecného vzorca (6) bola vhodná odštiepiteľná skupina, ako je C|-C₆ alkoxy, disubstituovaná amínová skupina, atóm halogénu, C|-C_Ď tioéter alebo aryltio, výhodne disubstituovaná amínová skupina.

Reakcia sa typicky vykonáva v prítomnosti vhodnej bázy, ktorá môže vytvoriť anión zlúčeniny všeobecného vzorca (5), ako je diizopropylamid lítny, bis(trimetylsilyl)amid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny, bis(trimetylsilyl)amid sodný, hydrid sodný, hydrid lítny, hydrid draselný, sodné alkoxidy (metoxid sodný alebo etoxid sodný) alebo draselné alkoxidy (metoxid draselný, terc-butoxid draselný alebo etoxid draselný), pričom bis(trimetylsilyl)amid draselný je výhodná báza. Všeobecne sa reakcia vykonáva vo vhodných rozpúšťadlách, ako je tetrahydroiurán a toluén alebo kombinácia takýchto rozpúšťadiel, pri teplotách v rozmedzí od asi -78 °C do teploty okolia. Produkt všeobecného vzorca (7) sa môže izolovať a čistiť spôsobmi dobre známymi v odbore, ako je precipitácia, fdtrácia, extrakcia, odparovanie, roztieranie, chromatografia a rekryš24 talizácia. Ďalšou obmenou acylačného kroku c) je použitie nitrilovej zlúčeniny všeobecného vzorca (10) namiesto aromatický alebo heteroaromaticky substituovanej metylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (5). Produkt všeobecného vzorca (11) sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (7) hydrolýzou nitrilovej skupiny a potom následnou dekarboxyláciou. Všeobecne sa zlúčenina všeobecného vzorca (11) rozpustí v roztoku hydrogén-halogenidovej kyseliny, výhodne v chlorovodíku. Reakcia sa vykonáva pri teplotách v rozmedzí od asi teploty okolia do teploty spätného toku počas asi 24 hodín. Tento typ reakcie je dobre známy a oceňuje sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Copyright 1989, VCH, str. 993). Zlúčeniny všeobecného vzorca (10) sa môžu získať spracovaním vhodne aromatický alebo heteroaromaticky substituovanej metylovej skupiny s halogenačným činidlom, ako sú N-halogénsukcínimidy, výhodne N-brómsukcínimid v tetrachlórmetáne a následnou reakciou aromatického halogénmetylénového medziproduktu so zdrojom nitrilu, ako je kyanid lítny, kyanid draselný alebo trimetylsilylkyanid, výhodne kyanid sodný. Reakcia sa vykonáva pri teplote okolia počas asi 24 hodín, ako je znázornené v kroku d), kvôli získaniu acetonitrilových zlúčenín všeobecného vzorca (10), (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Copyright 1989, VCH, str. 313; Eur. J. Org. Chem., 1999, 2315 - 2321).

V schéme II, krok f), sa zlúčenina všeobecného vzorca (7) uvedie do kontaktu s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (9), tento typ zlúčenín je známy a oceňuje sa v odbore (Taylor, Edward, C., Haley, Neil F., Clemens, Róbert J., J. Amer. Chem. Soc., 1981, 7743 - 7752), kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), Typicky sa reakcia vykonáva v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová a s použitím vhodného vychytávača kyselín, ako je pyridín alebo trietylamín. Reakcia sa vykonáva pri teplotách v rozmedzí od asi 60 °C do teploty okolia počas 4-24 hodín. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma III:

«Αχ * A o krok krok f (S) (13) (14)

R3

Xy° '—N /---:

N —j— R3

N V, o

Rl Λ R2

Obecný vzorec (1)

Bi (17)

N O (15) (9)

R3

Iná obmena, ktorá je jasná odborníkovi v odbore, na vytváranie zlúčenín všeobecného vzorca (I), je znázornená v schéme III.

Schéma III, krok g), znázorňuje Claisenovu kondenzáciu dvoch vhodných substituovaných karbonylových esterov, kde X tak pre zlúčeniny všeobecného vzorca (6), ako i pre zlúčeniny všeobecného vzorca (13) je vhodná odštiepiteľná skupina, ako bola opísaná, výhodne C|-C₆ alkoxy skupina. Claisenova kondenzácia je dobre známa a oceňuje sa v odbore (March, J., Advanced Organic Chemistry, Copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc,. str. 437 - 439). Produkty všeobecného vzorca (14) sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

V schéme III sa môžu podmienky kroku Ď aplikovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (14) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (9) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (15).

Typicky sa reakcia vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, N-metylpyrolidinón alebo pyridín, pričom pyridín je výhodné rozpúšťadlo. Reakcia sa vykonáva pri teplotách v rozmedzí od asi 60 °C do teploty okolia počas 4 - 24 hodín. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Krok c), ako je opísaný, znázorňuje cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (15) na získanie prípadne substituovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (16). Typicky sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (15) nechá reagovať s vhodnou bázou, ktorá môže vytvoriť anión hydrazónu, pričom hydrid sodný je výhodná báza, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 100 °C. Prípadne sa môže vykonať hydrolýza karboxylového esteru všeobecného vzorca (16). Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Krok h) znázorňuje transformáciu karboxylovej kyseliny, všeobecný vzorec (16), na halogenid všeobecného vzorca (17). Táto premena je dobre známa a oceňuje sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydanie, Copyright 1999, John Wiley and Sons, str. 741 - 742). Halogenid všeobecného vzorca (17) sa môže použiť ako odštiepiteľná skupina v kombinácii so substituovanou arylovo alebo heteroarylovo substituovanou kyselinou boritou alebo jej esterom v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, výhodne tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) a vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný kvôli následnému získaniu zlúčenín všeobecného vzorca (I) (Suzukiova reakcia pozri: Miryaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., The Palladium - Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the Presence of Bases. Synth. Commun., 1981, 513 - 518).

Schéma IV:

R1 (18) or

(19)

O

krok j (6)

R2 X (20)

Schéma IV, krok J, znázorňuje karbonylačnú reakciu vytvorenia zlúčenín všeobecného vzorca (6) a (20), kde X je vhodná odštiepiteľná skupina opísaná skôr, výhodne atóm halogénu. Zlúčenina všeobecného vzorca (18) a (19) sa použije na vytvorenie zlúčeniny všeobecného vzorca (6), resp. (20). Karbonylová skupina všeobecného vzorca (6) a (20) môže ďalej podstúpiť syntetickú transformáciu kvôli vloženiu odštiepiteľnej skupiny X, kde X je opísaná skôr. Skupina Y môže byť aromatický alebo heteroaromatický halogenid a reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti oxidu uhoľnatého a vhodného nukleofílu, ako je amín alebo alkohol, spolu s paládiovým (0) alebo paládiovým (II) katalyzátorom, ako je l,ľ-bis(difenylfosfmo)ferocén]dichlórpaládium (II) dichlórmetán, tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0), bis( trifenylfosfín) paládium (II) chlorid alebo octan paládnatý, tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0), tris(benzylidénacetón)dipaládium (0), chlorid paládnatý, paládium bis(trífluóracetát) alebo výhodne l,ľ-bis (difenylfosfino)ferocén]dichlórpaládium (II) dichlórmetán. Všetky činidlá sa skombinujú vo vhodnom rozpúšťadle, typicky tetrahydrofuráne, toluéne alebo etylénglykol-dimetyléteri, miešajú sa pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 80 °C. Všetky produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma V:

(21) (22) (23) krok e

(26) (24) (25)

Schéma V znázorňuje premenu prípadne substituovaných heteroarylov na prípadne substituované deriváty karboxylových kyselín. Reakčné sekvencie tohto typu sú dobre známe a oceňujú sa v odbore (Fife, Wilmer, K., J. Org. Chem., 1983, 1375 - 1377).

Reprezentatívne príklady týchto reakcií sú nasledujúce: Napríklad sa v kroku k) prípadne substituovaná pyridínová zlúčenina všeobecného vzorca (21), kde R je, ako bolo opísané skôr, pre substitúcie pre R_t alebo R₂ všeobecného vzorca (I), spracováva pomocou peroxidu vodíka v kyseline octovej a za zahrievania na teplotu spätného toku. Zlúčenina všeobecného vzorca (23) sa získa zo surového medziproduktu všeobecného vzorca (22) a je výsledkom operácie odstránenia rozpúšťadla v kroku k), pridanie zdroja nitrilu, výhodne trimetylsilyl kyanidu spoločne s disubstituovaným karbamyl-halogenidom, ako je dimetylkarbamylchlorid. Reakcia sa vykonáva pri teplote okolia počas asi 24 hodín. Všetky produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma V, krok e), nitrilové zlúčeniny všeobecného vzorca (23) sa hydrolyzujú kyselinou kvôli získaniu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (24). Všeobecne sa zlúčenina všeobecného vzorca (23) rozpustí v roztoku hydrogenhalogenidovej kyseliny, výhodne chlorovodíka. Reakcia sa vykonáva pri teplotách v rozmedzí od asi teploty okolia do teploty spätného toku počas asi 24 hodín. Tento typ reakcie je dobre známy a oceňuje sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Copyright 1989, VCH, str. 993). Zlúčenina všeobecného vzorca (24) sa môže potom premeniť na vhodnú karbonylovú odštiepiteľnú skupinu, kde X je vhodná odštiepiteľná skupina opísaná skôr, ako je znázornené v kroku m). Táto premena je dobre známa a oceňuje sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Copyright 1989, VCH, str. 966).

Alternatívne, karboxylová kyselina všeobecného vzorca (24) sa môže redukovať na zodpovedajúci alkohol boritanom v tetrahydrofuráne a potom premeniť na odštiepiteľnú skupinu. Tieto transformácie sú dobre známe a oceňujú sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Copyright 1989, VCH, str. 552 redukcia; str. 335 premena na odštiepiteľnú skupinu). Požadované produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma VI:

Schéma VI, krok o), znázorňuje hydrazináciu zlúčeniny všeobecného vzorca (7), ktorá poskytuje hydrazónovú zlúčeninu všeobecného vzorca (27). Typicky sa reakcia vykonáva s vhodným zdrojom hydrazínu, výhodne bezvodým hydrazínom v kyslom roztoku obsahujúcom alkohol, ako je metanol, etanol alebo propanol, a halogénvodíkovú kyselinu, výhodne chlorovodík, ktorý sa použije ako rozpúšťadlo. Produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr. Zlúčeniny všeobecného vzorca (28) sú komerčne dostupné alebo sa môžu vytvoriť otvorením kruhu vhodného substituovaného cyklického karbonylového esteru. Krok p) znázorňuje takto otvorenie kruhu, ktoré sa môže dosiahnuť kyslou hydrolýzou použitím kyselín, ako je bromovodík s kyselinou octovou alebo trimetylalumínium a môže poskytnúť zodpovedajúce deriváty karboxylových kyselín, ktoré sa ďalej premenia kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (28).

Schéma VI, krok c) opísaný skôr, premieňa hydrazóny všeobecného vzorca (27) na zodpovedajúce hydrazidy všeobecného vzorca (2) acyláciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (28). Zlúčeniny všeobecného vzorca (28) môžu byť vhodné deriváty karboxylovej kyseliny, kde X môže byť odštiepiteľná skupina opísaná skôr, výhodne atóm halogénu a najvýhodnejšie chlorid, a kde n a m sa môžu rovnať 1 alebo 2 atómom uhlíka. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti vychytávača kyseliny, ako je pyridín alebo trietylamín. Činidlá sa skombinujú a produkty sa izolujú a čistia spôsobmi opísanými skôr. Premena amínov na amidy acyláciou je dobre známa a oceňuje sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Copyright 1989, VCH, str. 979).

R2— (3)

Schéma VII:

(30)

Odborníkovi v odbore je zrejmé vytvorenie zlúčenín všeobecného vzorca (3) pomocou paládiom katalyzovanej kopulačnej reakcie alkínu a aromatického halogenidu. Takáto reakcia je známa a oceňuje sa v odbore (Reisch, Johannes, Gunaherath, G. M., Kamal, B., J. Heterocycl. Chem., 1993, 1057 - 1060, Inouye, Masahiko, Miyake, Toshiyuki, Furusyo, Masaru, Nakazumi, Hiroyuki, J. Amer. Chem. Soc., 1995, 12 416 - 12 425). Napríklad sa v schéme VII, krok g), použije vhodne substituovaný alkín všeobecného vzorca (29) a rôzne substituovaná zlúčenina všeobecného vzorca (30), kde R' a R sú opísané skôr ako substitúcie pre skupiny Ri, resp. R₂ vo všeobecnom vzorci (I) a kde Y môže byť vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogenid a skupina alebo skupiny R môže byť jedna alebo viacero skupín opísaných skôr. Typicky sa reakcia vykonáva skombinovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (30) s paládiom (0) alebo paládiovým (II) katalyzátorom opísaným skôr, výhodne chloridom bis(trifenylfosfín)paládnatým s vhodnou bázou, ako je trialkylamín alebo pyridin, výhodne trietylamín spolu s med’ným halogenidom kvôli uľahčeniu kopulácie na zlúčeninu všeobecného vzorca (29). Všetky činidlá sa skombinujú vo vhodnom rozpúšťadle, typicky tetrahydrofuráne, toluéne alebo etylénglykol-dimetyl-éteri, miešajú sa pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 80 °C. Všetky produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma VIII:

krok u

(34)

Schéma VIII znázorňuje zabudovanie heteroatómu do acyklickej časti kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (1). V kroku r) sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (27) nechá reagovať s derivátom monoalkylesteru kyseliny šťaveľovej, ako je etyl oxalylchlorid, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (31). Všeobecne sa reakcia vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je pyridin, pri teplotách od teploty okolia do teploty spätného toku. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Pri reakcii v kroku s) sa zlúčenina všeobecného vzorca (31) premení na laktón všeobecného vzorca (32) postupnosťou reakcií. Vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (31) sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid alebo toluén, výhodne Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 80 °C. Vhodná báza, ako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan cézny, hydrogenuhličitan cézny, uhličitan lítny, uhličitan draselný, výhodne uhličitan cézny, sa použije v množstve 1 až 3 molárne ekvivalenty spolu s vhodným alkylačným činidlom, ako je halogénalkohol, výhodne 2-bróm-etanol. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Krok t) znázorňuje otvorenie kruhu a redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (32) kvôli získaniu dialkoholovej zlúčeniny všeobecného vzorca (33). Typicky sa reakcia vykonáva s vhodným redukčným činid28 lom, ako sú boritany (bórhydrid sodný, komplex boritanu a metylsulfidu alebo bórhydrid draselný) alebo hlinité hydridy (hydrid lítno-hlinitý, hydrid sodno-hlinitý alebo hydrid draselno-hlinitý,. výhodne hydrid lítnohlinitý). Všetky tieto činidlá sa skombinujú vo vhodnom rozpúšťadle, typicky v dichlórmetáne, chloroforme, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo dietyléteri a miešajú sa počas od 1 do 72 hodín pri teplote do teploty okolia do asi teploty spätného toku rozpúšťadla. Požadovaný produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Reakcia v kroku u) znázorňuje vytvorenie kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (33) kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (34), derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Di-hydroxy zlúčenina všeobecného vzorca (33) sa zmieša s vhodnou bázou, ako je hydrid sodný, hydrid draselný, typicky s približne 2 až 4 molámymi ekvivalentmi bázy na jeden molámy ekvivalent di-alkoholu. Do reakčnej zmesi sa pridáva vhodné sulfonylačné činidlo, ako je p-toluénsulfonylchlorid, p-nitro-benzénsulfonylchlorid, anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej alebo výhodne metánsulfonylchlorid kvôli premene hydroxy skupiny všeobecného vzorca (33) na vhodnú odštiepiteľnú skupinu. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, výhodne tetrahydrofurán a mieša sa od 1 do 24 hodín pri teplote asi od 0 °C do teploty okolia. Požadovaný produkt sa môže izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma IX:

Schéma IX znázorňuje substitúciu R, a R₂ skupín zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Reprezentatívna transformácia je ukázaná v kroku v), čo je nukleofílné pridanie vhodných zlúčenín všeobecného vzorca (35) a (36), kde Zje halogenid, ako je chlorid, bromid alebo jodid alebo derivát esteru kyseliny sulfónovej substituovaný kdekoľvek na aromatickom kruhu, podstupujúci nukleofilnú substitúciu s vhodnými nukleofilmi, kde skupina alebo skupiny R sú opísané skôr, kvôli získaniu zlúčenín všeobecného vzorca (37), resp. (38). Typicky sa reakcia vykonáva v prítomnosti Ci-Cô alkoxidu alebo rôzne substituovaného amínu bez rozpúšťadla alebo v Ν,Ν-dimetylformamide, toluéne alebo xyléne, výhodne v Ν,Ν-dimetylformamide pri teplotách v rozmedzí od asi 100 °C do teploty spätného toku. Alternatívne sa použije zlúčenina kovu a nukleofilu, ako sú trialkylstanyly alebo boritany s vhodnou bázou, ako sú sodné alkoxidy (metoxid sodný alebo etoxid sodný) alebo draselné alkoxidy (metoxid draselný alebo etoxid draselný), ktoré sa môžu použiť s paládiovým katalyzátorom opísaným skôr, výhodne tetrakis(trifenylfosfm)paládiom (0). Odborník v odbore môže tiež použiť ako zlúčeninu kovu a nukleofilu činidlo obsahujúce horčík a halogén (Grignardovo činidlo) spolu s paládiovým katalyzátorom na ďalšie spracovanie arylových substituentov v polohách C₃ a C₄ pyrazolu všeobecného vzorca (I). Všetky činidlá sa skombinujú vo vhodnom rozpúšťadle, typicky tetrahydrofuráne, toluéne alebo etylénglykol-dimetyléteri, miešajú sa pri teplotách od teploty okolia do teploty spätného toku. Všetky produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma X:

(44)

Schéma X znázorňuje manipuláciu s hydroxyarylovými zlúčeninami všeobecného vzorca (40) na ďalšie alkylácie a premeny kvôli získaniu zlúčenín, patriacich do rozsahu predloženého vynálezu, kde skupina alebo skupiny R sú opísané skôr. Reprezentatívne premeny sú znázornené v schéme X.

Krok w) znázorňuje deprotekciu a chránené aromaticko-hydroxylové skupiny všeobecného vzorca (39) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (40), kde „Pg“ môže byť alkoxid. Deprotekcia je dobre známa a oceňuje sa v odbore (Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Copyright 1991, John Wiley and Sons, Inc., str. 146 - 149). Produkty všeobecného vzorca (40) sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Krok x) znázorňuje vytvorenie aryléterovej zlúčeniny všeobecného vzorca (40) na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (1). Vytvorenie aryléterov je dobre známe a oceňuje sa v odbore (March, J., Advanced Organic Chemistry, Copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 342 - 343, 589 a Mundy, B. P., Ellerd, M. G., Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, Copyright 1988, John Wiley and Sons, Inc., str. 242, 530; Sawyer, J. S., Schmittling, E. A., Palkowitz, J. A., Smith, III. W. J., J. Org. Chem., 1998, 63, 6338 - 6343). Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Krok y) znázorňuje alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (40) na získanie rôznym spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca (41), kde odštiepiteľná skupina alebo skupiny „Lg“ a „Lg'“ môžu zahrňovať také odštiepiteľné skupiny, ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahrnujú halogenidy, oxóniové ióny, alkylchloristany, amónioalkánsulfonátové estery, alkylfluórsulfonáty, nonafláty, tresyláty, trifláty a sulfónové estery, výhodne mesylát alebo tosylát, za predpokladu, že „Lg“ a „Lg'“ nie sú rovnaké skupiny. Typicky sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca (40) nechá reagovať s vhodnou bázou, ktorá môže vytvoriť anión fenolu, ako je uhličitan lítny, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cézny, hydrid sodný, hydrid lítny, hydrid draselný, pričom uhličitan cézny je výhodná báza, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (42). Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid alebo toluén, výhodne Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 100 °C. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Krok z) znázorňuje nukleofilnú substitúciu odštiepiteľnej skupiny „Lg“ pomocou nukleofilu kvôli vytvoreniu zlúčeniny všeobecného vzorca (43). Nukleofilnú substitúcia je dobre známa a oceňuje sa v odbore (March, J., Advanced Organic Chemistry, Copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 255 - 446). Typicky sa zlúčenina všeobecného vzorca (41) nechá reagovať s nukleofílom všeobecného vzorca (44), ktorý je typicky bez toho, aby sa tým obmedzoval, primárny amín, sekundárny amín, alkohol alebo tiol. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid alebo toluén, výhodne Ν,Ν-dimetylformamid pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 100 °C. Produkty sa môžu izolovať a čistiť spôsobmi opísanými skôr.

Schéma XI:

Odborníkovi v odbore sú jasné oxidačné reakcie na zlúčeninách všeobecného vzorca (I) kvôli ďalšiemu rozšíreniu rozsahu predloženého vynálezu. Reprezentatívne príklady sú v schéme XI. Napríklad sa môže zlúčenina obsahujúca síru alebo dusík oxidačnými činidlami oxidovať na oxid (dusík alebo síra) alebo na bisoxid (síra). Typicky sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvedie do kontaktu s oxidantom, ktorý je typicky bez toho, aby sa tým obmedzoval, peroxid vodíka, acetoylperoxid, benzoylperoxid, terc-butylperoxid, ozón, Oxone®, výhodne Oxone®, v prítomnosti kyseliny, ktorou je typicky bez toho, aby sa na ňu obmedzovalo, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, výhodne kyselina octová. Reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, voda, alkohol, ako je bez toho, aby sa naň obmedzil, etanol alebo metanol, výhodne zmes vody a tetrahydrofuránu pri teplotách v rozmedzí od asi 0 do 100 °C.

Oxidácie sú dobre známe a oceňujú sa v odbore (March, J., Advanced Organic Chemistry, Copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 1089 - 1090).

Schéma XII:

Odborníkovi v odbore sú zrejmé paládiom katalyzované kopulačné reakcie kvôli rozšíreniu rozsahu predloženého vynálezu, ako je znázornené v schéme XII.

Arylové substitúcie sa môžu dosiahnuť použitím halogénovej alebo sulfonylovej odštiepiteľnej skupiny, X, v kombinácii s arylovo alebo heteroarylovo substituovanou kyselinou boritou alebo jej esterom v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora a vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný, ako bolo opísané v schéme VII. Iné paládiom katalyzované reakcie, zahrnujúce alkenylové substitúcie, sa môžu realizovať reakciou zodpovedajúcich arylhalogenidov s alkénom v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, a paládiovým katalyzátorom a vhodným ligandom, ako je trifenylfosfín. Vzniknutý alkén sa môže redukovať hydrogenáciou kvôli získaniu substituovaného alkánovo viazaného derivátu (Hečkova reakcia, pozri Whitcombe, N. J., Hii, K. K., Gibson, S. E., Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides, Tetrahedron, 2001,

57, 35, 7449 - 7476).

Odborníkovi v odbore je tiež jasná karbonylácia použitím aromatických halogenidov spolu s paládiovým katalyzátorom a pod atmosférou oxidu uhoľnatého vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, ako bolo opísané v schéme IV.

Schéma XIII:

Schéma XIII tiež vytvára zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kvôli rozšíreniu rozsahu predloženého vynálezu. Premena benzyltioarylu na sulfónamid je znázornená v kroku aa). Typická reakcia je spracovanie benzyltioarylu molekulárnym chlórom vo vodnom roztoku kyseliny octovej a s odobratím rozpúšťadla a následnou kopuláciou produktu na vhodne substituovaný amín. Odborníkovi v odbore je tiež jasná premena arylhalogenidu všeobecného vzorca (I) na zodpovedajúci amín, znázornená v kroku bb). Napríklad sa arylhalogenid spracováva pomocou benzofenónimínu a vhodnej bázy, ako je metoxid sodný, izopropoxid sodný alebo výhodne terc-butoxid sodný a tiež s použitím paládiového katalyzátora, ako bolo opísané, výhodne bisfdibenzylidénacetónjpaládia s vhodným ligandom, ako je 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl; tento typ aminačnej transformácie je dobre známy a oceňovaný v odbore (Prashad, M., Hu, B., Lu, Y., Draper, R., Har, D., Repic, O., Blacklock, T. J., J. Org. Chem., 2000, 65, 2612 - 2614).

Schéma XIV:

Odborníkovi v odbore sú tiež jasné ďalšie premeny heterocyklických substituentov, ako je znázornené v schéme XIV.

Krok ce) znázorňuje cyklizáciu hydroxyetyl-karbámového esteru na získanie oxazolidinónu. Tento typ cyklizácie je dobre známy v odbore (Mistunobu, O., Synthesis, 1981, 1 - 28).

Krok dd) znázorňuje premenu arylkarboxylového esteru na 4,5-dihydro-lH-imidazol použitím Lewisovej kyseliny, ako je trimetylalumínium. Tento typ transformácie je dobre známy v odbore (Neef, G., Eder, U.,

Sauer, G., J. Org. Chem., 1981,46, 2824 - 2826).

Mnoho zlúčenín podľa predloženého vynálezu je nielen inhibítormi TGA-β receptorových kináz, ale sú tiež užitočné ako medziprodukty na prípravu dodatočných zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Napríklad esterové skupiny sa môžu redukovať alebo hydrolyzovať na zodpovedajúce alkoholy alebo karboxylové kyseliny (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydanie, Copyright 1999, John Wiley and Sons, str. 1959 - 1968). Tieto alkoholy sa môžu potom aktivovať a nahradiť radom nukleofilov kvôli získaniu ďalších zlúčenín podľa predloženého vynálezu (pozri Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York, str. 779 - 780 (1999)).

Dodatočne, kvôli dosiahnutiu substitúcie alkoholových derivátov zodpovedajúcimi amínmi, je odborníkovi v odbore zrejmé, že nevyhnutné medziprodukty budú zahrňovať vhodné odštiepiteľné skupiny. Takéto odštiepiteľné skupiny zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom halogenidy, oxóniové ióny, alkylchloristany, amónioalkánsulfonátové estery, alkyl-fluórsulfonáty, nonafláty, tresyláty, trifláty a sulfónové estery, výhodne mesylát alebo tosylát. Spôsoby zavedenia týchto skupín sú tiež dobre známe odborníkovi v odbore; pozri napríklad March, Advanced Organic Chemistry, 5. vydanie, John Wiley and Sons, New York, str. 445 - 449 (2001). Odborníkovi v odbore je zrejmé, že sekundárna amínová skupina sa môže nechať reagovať s vhodným činidlom kvôli vloženiu vhodnej ochrannej skupiny „Pg“ amínovej skupiny, ako je formylová skupina, acetylová skupina alebo výhodne terc-butoxykarbonylová skupina. Tieto ochranné skupiny sa môžu odstrániť v ľubovoľnom vhodnom okamihu syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Spôsoby vytvorenia a odstraňovania ochranných skupín amínovej skupiny sú dobre známe v odbore; pozri napríklad Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydanie, John Wiley and Sons, New York, kapitola 7 (1999).

Sekundárne amíny sa môžu napríklad acylovať, alkylovať alebo kopulovať s jednoduchými karboxylovými kyselinami alebo aminokyselinami za štandardných podmienok, v prítomnosti peptidového kopulačného činidla, prípadne v prítomnosti katalyzátora. Vhodné peptidové kopulačné činidlá zahrnujú N,N'-karbonyldiimidazol (CDI), Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (EDC) a l-(3-(l-pyrolidinyl)propyl)-3-etylkarbodiimid (PEPC). Tiež boli opísané formy EDC na polymerizačnom nosiči (Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685 (1993) a formy PEPC na polymerizačnom nosiči (U. S. Patent č. 5,792,763), ktoré sú veľmi užitočné pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Vhodné katalyzátory na kopulačné reakcie zahrnujú N,N-dimetyl-4-aminopyridín (DMAP). Takéto kopulačné reakcie sú dobre známe a oceňujú sa v odbore (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydanie, Copyright 1999, John Wiley and Sons, str. 1941 - 1949). Odborníkovi v odbore sú tiež zrejmé spracovania sekundárneho amínu fosgénovým činidlom s vhodnou bázou, ako je pyridín a zastavením reakcie amínom alebo alkoholom kvôli získaniu vhodných močovín a karbamátov všeobecného vzorca (I) (March, J., Advanced Organic Chemistry, Copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 370 - 371).

Odborník v odbore pozná tiež rôzne transformácie, ktoré sa môžu aplikovať na syntetické spôsoby prípravy užitočných a reaktívne účinných medziproduktov. Takéto transformácie zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom alkyláciu alebo acyláciu vhodného amínu, O-alkyláciu hydroxylových medziproduktov alebo výmenu hydroxylu a halogénu (Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York, str. 689 - 697 (1999)).

Odborníkovi v odbore je tiež zrejmé, že nie všetky substituenty v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sú schopné podstúpiť všetky reakčné podmienky používané na syntézu zlúčenín. Takéto skupiny sa môžu zaviesť vo vhodnom okamihu v priebehu syntézy a/alebo sa môžu chrániť a potom zbaviť ochrany, ako je nutné alebo žiaduce.

Okrem toho je odborníkovi v odbore zrejmé, že v mnohých okolnostiach nie je poradie, v ktorom sa skupiny zavádzajú, kritické.

Odborníkovi v odbore je jasné, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v spôsoboch A, B alebo C sa môžu vytvoriť vo forme adičných solí kyselín s použitím farmaceutický prijateľných kyselín.

Vytvorenie adičných solí kyselín je dobre známe a oceňuje sa v odbore.

Nasledujúce prípravy a príklady ďalej ilustrujú prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu a nemali by sa v žiadnom prípade chápať ako obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu. Odborníkovi v odbore je jasné, že sa môžu vykonať rôzne modifikácie bez toho, aby prišlo k odchýleniu od ducha a rozsahu predloženého vynálezu. Všetky publikácie uvedené v opise predloženého vynálezu naznačujú úroveň odborníka v odbore, do ktorého predložený vynález patrí.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

4,5-Dihydroxy-pentánová kyselina, etylester

Roztok etyl-pent-4-enoátu (11,7 g, 91,3 mmol) v tetrahydrofuráne (420 ml) a vode (40 ml) sa spracováva oxidom osmičelým (1,0 g, 4,2 mmol) a 4-metylmorfolín N-oxidom (32,5 ml, 50 % vo vode) pri teplote oko33 lia a mieša sa počas 3 hodín a po tom čase už žiaden východiskový materiál nie je detegovateľný pomocou TLC (SiO₂, 2 % metanol/dichlórmetán, R! = 0,40). Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (2 % metanol/etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 14,37 g (96 %) vo forme bezfarebného oleja.

'H NMR (CDCb) δ: 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 7,11 Hz, IH), 3,00 (bs, 2H),

2,45 (dd, J = 1,3, 7 Hz, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).

Príprava 2

5-(terc-Butyl-dimetyl-silyloxy)-4-hydroxy-pentánová kyselina, etylester

Roztok 4,5-dihydroxy-pentánovej kyseliny, etylesteru (7 g, 43,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,2 g,

I, 73 mmol) v dichlórmetáne (145 ml) pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou sa spracováva pomocou terc-butyldimetyl-silylchloridu (7,8 g, 51,85 mmol) a trietylamínu (6,9 ml, 47,52 mmol) a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml), premýva sa vodou (100 ml), nasýteným roztokom chloridu amónneho a soľným roztokom. Roztok sa filtruje a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu,

II, 85 g (99 %) vo forme bezfarebného oleja.

*H NMR (CDCb) δ: 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, IH), 2,30 - 2,45 (m, 3H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Príprava 3 (2-Amino-2-metyl-propyl)-karbamová kyselina, terc-butylester

Di-terc-butyl-diuhličitan (2,5 g, 11,3 mmol) sa po častiach pridáva do roztoku 2-metyl-propán-l,2-diamínu (3,0 g, 34,0 mmol) v 1,4-dioxáne (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa čistilo okamžitou chromatografiou (metanol/dichlórmetán (5 : 95)) a poskytlo zlúčeninu z názvu 2,47 g (40 %) vo forme bielej pevnej látky.

'H NMR (CDC1₃) δ: 5,07 - 4,87 (m, IH), 3,08 - 2,92 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 9H), 1,09 (s, 6H).

Príprava 4

-Benzyloxy-4-fenyl-butan-2-ol

Benzyloxy-acetaldehyd (3,0 g, 20 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml) a ochladí sa na teplotu -78 °C. Tento roztok sa spracováva pomocou chloridu fenyletylhorečnatého (1,0 M v tetrahydrofuráne, 24 ml, 24 mmol) a mieša sa počas 1 hodiny. Zmes sa nechá zahriať sa na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa spracováva pomocou kyseliny chlorovodíkovej (1 M, 40 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa nad síranom sodným a filtrujú sa. Filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 4,0 g, (80 %), vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDCb) δ: 7,37 - 7,10 (m, 10H), 4,56 (s, 2H), 3,85 - 3,72 (m, IH), 3,5 - 3,41 (m, IH), 3,39 - 3,29 (m, IH), 2,9 - 2,6 (m, 2H), 1,8 -1,67 (m, 2H).

Príprava 5

-Benzyloxy-4-fenyl-butan-2-ón

Do roztoku l-benzyloxy-4-fenyl-butan-2-olu (8,4 g, 32,8 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) sa pridáva zmes pyridínium chlórchromátu (14,1 g, 65,6 mmol) s SiO₂ (14 g) a mieša sa počas 3 hodín pri teplote okolia. Zmes sa filtruje cez vrstvu SiO₂ a koncentruje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 5,7 g (68 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDCb) δ: 7,4 - 7,14 (m, 10H), 4,6 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,9 - 2,82 (m, 2H), 2,8 - 2,72 (m, 2H). Príprava 6

4-Acetoxy-3-fenyl-maslová kyselina, metylester

Zmes 4-acetoxy-3-fenyl-but-2-enoovej kyseliny, metylesteru (1,0 g, 4,27 mmol), 10 % hmotn. paládia na aktívnom uhlí (1,0 g) a kyseliny octovej (10 ml) sa pretrepáva pod dusíkovou atmosférou v Parrovom prístroji. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu a preplachuje sa metanolom. Roztok sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu 0,93 g (92 %) zlúčeniny z názvu.

'H NMR (CDCb) δ: 7,40 - 7,10 (m, 5H), 4,30 - 4,05 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55 - 3,40 (m, IH), 2,80 - 2,50 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).

Príprava 7

2-Oxo-2-fenyl-etylester kyseliny octovej

Roztok 2-hydroxyacetofenónu (10 g, 73,4 mmol), pyridínu (17,4 g, 220,2 mmol), dichlórmetánu (734 ml) a 3 kryštálov 4-dimetylaminopyridínu sa ochladí na teplotu -78 °C. Do tohto roztoku sa pridáva acetanhydrid (13,9 ml, 146,9 mmol) a roztok sa potom zahreje na teplotu okolia a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa pre34 mýva vodou (200 ml) a soľným roztokom (200 ml) a potom sa suší nad síranom sodným. Zmes sa filtruje a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 13 g (99 %), vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDClj) δ: 7,9 - 7,2 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).

Príprava 8

4-(3-Metoxy-fenyl)-5H-fiiran-2-ón

Kyselina 3-metoxy-fenyl-boritá (2,16 g, 14,2 mmol) a kyselina trifluórmetánsulfónová, 5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylester (3 g, 12,92 mmol) v tetrahydrofuráne (110 ml) sa rozpustí a zbavuje sa plynov počas 15 minút. Do tohto roztoku sa pridáva uhličitan sodný (3,42 g, 32,3 mmol) vo vode (10 ml) a tetrakistrifenylfosfín-paládium (0) (0,75 g, 0,646 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 45 minút, ochladí sa na teplotu okolia, zriedi sa éterom (50 ml) a filtruje sa cez vrstvu Celitu. Filtrát sa premýva vodou a soľným roztokom, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (3 : 7 etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,9 g (71 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,35 (m, IH), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 6,30 (s, IH), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

1) Grigg, R., Kennewell, P., Savic, V., Tetrahedron, 1994, 5489 - 5494.

Príprava 9

4-(4-Fluórfenyl)-5H-furan-2-ón

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 7, s výnimkou použitia kyseliny 4-fluórfenylbórovej, sa použije na získanie zlúčeniny z názvu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,35 (s, IH), 5,20 (s, 2H).

Príprava 10

4-(3-Metoxy-fenyl)-dihydro-furan-2-ón

Do roztoku 4-(3-metoxy-fenyl)-5H-furan-2-ónu (1,9 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridáva Raneyov nikel (7,6 g, 50 % suspenzia vo vode). Zmes sa mieša pod vodíkovou atmosférou (atmosférický tlak) počas 18 hodín pri teplote okolia. Zmes sa filtruje cez Celit a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,54 g (80 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,25 (m, IH), 6,75 - 6,90 (m, 3H), 4,65 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, IH), 4,25 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 3,70 - 3,85 (m, IH), 2,90 (dd, J = 8,7, 17,5 Hz, IH), 2,65 (dd, IH, J = 8,7, 17,5 Hz).

Príprava 11

4-(4-Fluórfenyl)-dihydro-fiiran2-ón

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 9, s výnimkou použitia 4-(4-fluórfenyl)-5H-furan-2-ónu (1,4 g, 7,86 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 1,38 g, (97,6 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,15 - 7,35 (m, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 4,65 (dd, J = 7,8 Hz, J = 9 Hz, IH), 4,20 (dd, J = 7,8 Hz, J = 9 Hz, IH), 3,70 - 3,90 (m, IH), 2,90 (dd, J = 9, 17,5 Hz, IH), 2,60 (dd, IH, J = 9, 17,5 Hz, IH).

Príprava 12

4-Benzyl-dihydro-furan-2-ón

Zmes 3-benzoylpropiónovej kyseliny (18 g, 101 mmol), uhličitanu draselného (10 g, 75 mmol), vody (45 ml) a formaldehydu (36 % vo vode, 7,8 ml, 101 mmol) sa mieša pri teplote okolia počas 5 dní, zahrieva sa na teplotu 30 °C a mieša sa ďalšie 3 dni.

Do tejto zmesi sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) na pH 5,0, zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 30 minút a ochladí sa na teplotu okolia. Zmes sa extrahuje chloroformom (4 x 200 ml) a spojené organické extrakty sa premývajú uhličitanom sodným (10 % vo vode, 3 x 100 ml). Roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a filtruje. Filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu 4-benzoyl-dihydrofuran-2-ónu (12 g) vo forme bezfarebnej kvapaliny. Do roztoku 4-benzoyl-dihydro-furan-2-ónu (5 g) v metanole (250 ml) v Parrovom® reaktore sa pridáva chlorid paládnatý (0,25 g). Zmes sa pretrepáva pod vodíkovou atmosférou (50 psí) počas 3 hodín. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® (40 g) a filtrát sa koncentruje. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % etylacetát/hexán, potom pomocou zmesi 30 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (2,5 g, 34 % z 3-benzoylpropiónovej kyseliny) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDClj) δ: 7,40 - 7,05 (m, 5H), 4,38 - 4,30 (m, IH), 4,02 - 3,98 (m, IH), 2,98 - 2,70 (m, 2H), 2,68 - 2,55 (m, IH), 2,38 - 2,25 (m, IH).

Príprava 13

4-Fenetyl-dihydro-furan-2-ón

Zmes metylesteru kyseliny 3-benzyloxymetyl-5-fenyl-pent-2-enoovej (3,2 g, 13,5 mmol), 10 % hmotn. paládia na aktívnom uhlí (3,2 g) a kyselina octová (40 ml) sa vloží do Parrovho prístroja pod vodíkovou atmosférou (45 psi) a pretrepáva sa počas 4 hodín. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa rozpustí v toluéne (30 ml), spracováva sa kyselinou p-toluénsulfónovou (0,1 g), zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % etylacetát/hexán a potom 50 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 1,2 g (62 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDClj) δ: 7,38 - 7,15 (m, 5H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 2,70 - 2,50 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H).

Príprava 14

4-Metyl-dihydro-furan-2-ón

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 13, s výnimkou použitia 4-metyl-5H-furan-2-ónu (3 g, 30,6 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 3,06 g (100 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

’H NMR (CDClj) δ: 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 1H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 2,20 - 1,99 (m, 1H), 1,21 - 1,09 (m, 3H).

Príprava 15

4-Fenyl-dihydro-furan-2-ón

Roztok metylesteru kyseliny 4-acetoxy-3-fenyl-maslovej (4,5 g, 19,2 mmol) v 1,4-dioxáne (29 ml) a kyseliny sírovej (29 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny a potom sa zahrieva na teplotu 45 °C počas 18 hodín. Prchavé rozpúšťadlá sa odparia a rezíduum sa extrahuje toluénom. Spojené organické extrakty sa extrahujú vodou a soľným roztokom, filtrujú a koncentrujú kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,2 g (71 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

‘H NMR (CDClj) δ: 7,38 - 7,1 (m, 5H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 4,3 - 4,22 (m, 1H), 3,85 - 3,7 (m, 1H), 3,0 - 2,9 (m, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 1H).

Príprava 16 (R) -5-Benzyloxymetyl-dihydro-furan-2-ón

Do roztoku (R)-5-hydroxymetyl-dihydro-furan-2-ónu (5 g, 43,06 mmol) v tetrahydrofuráne (130 ml) sa pridá hydrid sodný (2,58 g, 60 % olejová disperzia, 64,59 mmol) a tetrabutylamónium jodid (spatula) a mieša sa počas 30 minút. Do zmesi sa pridá benzylbromid (6,18 ml, 51,67 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom (150 ml), premýva sa nasýteným roztokom chloridu amónneho (150 ml) a soľným roztokom. Zmes sa súši nad síranom horečnatým, filtruje a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 8,87 g (100 %) vo forme svetložltého oleja.

’H NMR (CDClj) δ: 7,25 - 7,40 (m, 5H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 2,04 - 2,68 (m, 4H).

Príprava 17 (S) -5-Benzyloxymetyl-dihydro-furan-2-ón

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 16, s výnimkou použitia (5)-5-hydroxymetyl-dihydrofuran-2-ónu (4,0 g, 34 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 7,1 g (> 98 %) vo forme bezfarebného oleja.

'H NMR (CDClj) δ: 7,25 - 7,40 (m, 5H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 2,04 - 2,68 (m, 4H).

Príprava 18

4-(5-Metoxy-tetrahydro-furan-3-yl)-benzoová kyselina, etylester

Roztok dusitanu sodného (1,67 g, 24,2 mmol) vo vode (14 ml) sa pridáva po kvapkách do ľadovo studenej zmesi etyl-4-aminobenzoátu (4,0 g, 24,2 mmol) a kyseliny tetrafluórboritej (7,8 ml, 48 %, 59,78 mmol) a mieša sa počas 30 minút. Metanol (28,5 ml), 2,5-dihydrofurán (3,66 ml, 48,4 mmol) a octan paládnatý (70 mg, 0,31 mmol) sa pridajú a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 30 minút. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa zriedi dichlórmetánom (100 ml). Organická vrstva sa separuje a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu,

2,45 g (42 %) vo forme bielej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,27 - 4,40 (m, 3H), 3,61 - 3,87 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,28 - 2,70 (m, 1H), 1,91 - 2,18 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Príprava 19

4-(4-Chlór-fenyl)-2-metoxy-tetrahydrofurán

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 18, s výnimkou použitia 4-chlóranilínu (10,0 g, 78,4 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 6,7 g (40 %) vo forme svetložltého oleja.

*H NMR (CDClj) δ: 7,13 - 7,28 (m, 4H), 5,14 (m, IH), 4,14 - 4,31 (m, IH), 3,54 - 3,82 (m, 2H), 3,32 - 3,41 (m, 3H), 2,28 - 2,63 (m, IH), 1,87 - 2,08 (m, IH).

Príprava 20

4-(5-oxo-Tetrahydro-furan-3-yl)-benzoová kyselina, etylester

Do roztoku 75 % kyseliny 3-chlórperbenzoovej (2,7 g, 11,76 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa pridá síran horečnatý (2,0 g, 16,6 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pevné látky sa odstránia filtráciou a filtrát sa spracováva eterátom fluoridu boritého (0,5 ml, 3,92 mmol) a etylesterom kyseliny 4-(5-metoxy-tetrahydro-furan-3-yl)-benzoovej (2,45 g, 9,8 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín, zriedi sa éterom (200 ml) a premýva sa 10 % roztokom tiosiričitanu sodného (150 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a soľným roztokom. Zmes sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografúje na SiO₂ (vymývanie zmesou 20 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,2 g (96 %) vo forme sivobielej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, IH), 4,26 - 4,42 (m, 3H), 3,82 - 3,95 (m, IH), 2,96 (dd, J = 17,5, 8,7 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 17,5, 8,7 Hz, IH), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Príprava 21

4-(4-Chlór-fenyl)-dihydro-furan-2-ón

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 20, s výnimkou použitia 4-(4-chlór-fenyl)-2-metoxytetrahydro-furánu (6,78 g, 32 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 6,2 g (98 %) vo forme sivobielej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, IH), 4,23 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, IH), 3,70 - 3,84 (m, IH), 2,92 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, IH), 2,63 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, IH).

Príprava 22

Kyselina 4-hydroxy-3-(3-metoxy-fenyl)-maslová, benzhydrylidén-hydrazid

Trimetylalumínium (12 ml, 2 M v hexáne, 24 mmol) sa pridá po kvapkách do roztoku benzofenónhydrazónu (1,57 g, 8 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote okolia a pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní zmesi počas 30 minút sa pridá 4-(3-metoxy-fenyl)-dihydro-furan-2-ón (1,54 g, 8 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín, potom sa ochladí na teplotu okolia a zriedi sa dichlórmetánom (30 ml). Zmes sa spracováva pomocou 4 N hydroxidu sodného (30 ml) a mieša sa jednu hodinu. Organická vrstva sa separuje, premýva sa soľným roztokom a suší sa nad síranom horečnatým. Zmes sa filtruje, koncentruje vo vákuu a chromatografúje na SiO₂ (2 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,25 g (73 %) vo forme svetložltého oleja.

‘H NMR (CDClj) δ: 8,35 (bs, IH), 7,15 - 7,60 (m, 11H), 6,75 - 6,95 (m, 3H), 3,80 - 3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,45 - 3,6 (m, IH), 3,15 - 3,40 (m, 2H), 2,15 (m, IH).

Príprava 23

Kyselina 3-(4-fluór-fenyl)-4-hydroxy-maslová, benzhydrylidén-hydrazid

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 22, s výnimkou použitia 4-(4-fluór-fenyl)-dihydro-furan-2-ónu (1,38 g, 7,67 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 2,8 g (90 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 8,30 (bs, IH), 7,15 - 7,60 (m, 12H), 6,95 - 7,15 (m, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, IH), 3,20 - 3,35 (m, 3H).

Príprava 24

Kyselina 5-(terc-butyl-dimetyl-silyloxy)-4-hydroxy-pentánová, benzhydrylidén-hydrazid

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 22, s výnimkou použitia etylesteru kyseliny 5-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-hydroxy-pentánovej (6,41 g, 23,2 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 6,2 g (63 %) vo forme žltej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,30 (bs, IH), 7,20 - 7,60 (m, 10H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (m, IH), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4 Hz, IH), 1,70 - 2,00 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Príprava 25

Metánsulfónová kyselina, 3-(benzhydrylidén-hydrazinokarbonyl)-2-(3-metoxy-fenyl)-propylester

Roztok benzhydrylidénhydrazidu kyseliny 4-hydroxy-3-(3-metoxy-fenyl)-maslovej (1,7 g, 4,38 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (26 mg, 0,22 mmol) v pyridíne (15 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a spracováva sa metánsulfonylchloridom (0,4 ml, 5,25 mmol) a mieša sa 18 hodín pri teplote okolia. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (30 ml) a premýva sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom. Zmes sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa, koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje sa na SiO₂ (2 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,64 g (80 %) vo forme žltej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,35 (bs, 1H), 7,15 - 7,60 (m, 10H), 6,75 - 6,95 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).

Príprava 26

Metánsulfónová kyselina, 3-(benzhydrylidén-hydrazinokarbonyl)-2-(4-fluór-fenyl)-propylester

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 25, s výnimkou použitia benzhydrylidén-hydrazidu kyseliny 3-(4-fluór-fenyl)-4-hydroxy-maslovej (2,78 g, 7,4 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 2,1 g (62 %) vo forme žltej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,30 (bs, 1H), 7,20 - 7,70 (m, 12H), 6,90 - 7,10 (m, 2H), 4,40 - 4,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).

Príprava 27

Metánsulfónová kyselina, 3-(benzhydrylidén-hydrazinokarbonyl)-l-(terc-butyl-dimetyl-silyloxymetyl)-propylester

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 25, s výnimkou použitia benzhydrylidén-hydrazidu kyseliny 5-(terc-butyldimetyl-silyloxy)-4-hydroxy-pentánovej (5,55 g, 13 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 6,08 g (93 %) vo forme žltej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,30 (bs, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 5H), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 5H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Príprava 28 l-Amino-4-(3-metoxy-fenyl)-pyrolidin-2-ón

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,35 ml) sa pridáva do suspenzie l-(benzhydrylidén-amino)-4-(3-metoxy-fenyl)pyrolidin-2-ónu (0,8 g, 2,16 mmol) vo vode (17 ml) a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje vo vákuu a voda sa azeotropicky odstraňuje použitím etanolu a toluénu. Rezíduum sa rozpustí v metanole (5 ml) a vloží sa na živicu SCX (5 g). Živica sa premýva metanolom a 2 M roztokom čpavku v metanole. Zodpovedajúce frakcie sa koncentrujú kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 402 mg (92 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

'H NMR (CDClj) δ: 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 3H), 4,20 (bs, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),

3,45 - 3,60 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,17 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,17 Hz, 1H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
29	(S)-1 -amino-5-benzyloxymetyl-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,26 - 7,37 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,89 (bs, 2H), 3,68 - 3,89 (m, 2H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 2,26 - 2,53 (m, 2H), 1,90 - 2,15 (m, 2H)
30	4-(l-amino-5-oxo-pyrolidin-3-yl)-benzoová kyselina, etylester	'H NMR (CDClj) δ: 8,02 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (bs, 2H), 3,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 3,51 - 3,68 (m, 2H), 2,87 (dd, J = 17,0, 9,0 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 17,0, 7,8 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
31	l-amino-4,4-dimetyl-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 4,20 (bs, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,22 (s, 6H)
32	(R)-l-amino-5-benzyloxymetyl-pyroli- din-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,26 - 7,37 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,89 (bs, 2H), 3,68 - 3,89 (m, 2H), 3,46 - 3,54 (m, 1H), 2,26 - 2,53 (m, 2H), 1,90 -2,15 (m, 2H)

33	l-amino-4-(4-chlór-fenyl)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,31 - 7,41 (m, 4H), 4,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,72 - 3,88 (m, 1H), 3,59 (t, J = = 7,7 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,4, 8,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J= 17,4,8,9 Hz, 1H)
34	l-amino-4-(4-fluór-fenyl)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,15 - 7,30 (m, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 4,20 (bs, 2H), 3,80 - 3,95 (m, 1H), 3,45 - 3,6 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,3, 23,6 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 8,4, 23,6 Hz, 1H)
35	1 -amino-5 -hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 4,20 (bs, 2H), 4,00 (dd, J = = 2,4, 12 Hz, 1H), 3,65 - 3,80 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4,4, 12 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,30 - 2,55 (m, 2H), 2,00 - 2,15 (m, 1H), 1,75 - 1,90 (m, 1H)
36	l-amino-3-metylpyrolidín-2-ón hydrochlorid	'H NMR (CDClj) δ: 1,21 (d, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 7,10 (bd s, 1H) MS ES+m/e 115 (M+l)
37	1 -amino-3 -benzylpyrolidin-2-ón hydrochlorid	'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,66 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 7,18 - 7,30 (m, 5H)

Príprava 38

-Aminopyrolidin-2-ón hydrochlorid

4-Chlórbutyrylchlorid (57 ml, 510 mmol) sa pridáva do roztoku benzofenónhydrazónu (100 g, 510 mmol) a pyridínu (41 ml, 510 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (520 ml) pod dusíkovou atmosférou rýchlosťou, ktorá udržiava mierne zahrievanie na teplotu spätného toku počas celého pridávania. Zmes sa mieša počas 0,5 hodiny a vleje sa do vody (1 1). Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premýva soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu benzhydrylidén-hydrazidu kyseliny 4-chlór-maslovej vo forme rezídua.

MS ES⁺m/e 303,1 (M+l).

Rezíduum sa rozpustí v tetrahydrofuráne (1,5 1), ochladí sa v kúpeli ľadovej vody, spracováva sa pridávaním po častiach 60 % hydridu sodného suspendovaného v minerálnom oleji (20 g, 498 mmol) a mieša sa počas 1 hodiny. Do zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (1 1) a etylacetátu (1 1). Vrstvy sa separujú a organický roztok sa premýva soľným roztokom, suší (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu l-(benzhydrylidénamino)-pyrolidin-2-ónu vo forme rezídua.

'H NMR (CDClj) δ: 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,39 - 7,46 (m, 4H), 7,29 - 7,36 (m, 4H), 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,91 (quintet, J = 7 Hz, 2H).

MS ES⁺m/e 267,1 (M+l).

Rezíduum sa suspenduje vo vode (3 1), spracováva sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (80 ml) a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 1,5 hodiny. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a extrahuje sa dvakrát dichlórmetánom. Vodná časť sa koncentruje vo vákuu s následným azeotropickým odstraňovaním vody použitím troch dielov absolútneho etanolu a troch dielov toluénu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 56 g (81 %) vo forme bielej pevnej látky.

’H NMR (DMSO-d₆) δ: 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,04 (quintet, J = 7 Hz, 2H).

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre GJlgNj (p+1): m/z = 100,0637. Nájdené: 100,0641.

Príprava 39 (L)-N-Nitrózoprolín

Roztok 30 g L-prolínu v 100 ml vody a 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa ochladí v ľadovom kúpeli a spracováva sa 25 g dusitanu sodného počas 10 minút. Zmes sa mieša 1 hodinu a koncentruje sa vo vákuu použitím minimálneho množstva tepla. Zmes sa zriedi 1 N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahuje sa chloroformom (150 ml) a dichlórmetánom (2 x 200 ml). Organické podiely sa skombinujú, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa vo vákuu. Rezíduum sa kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánu kvôli získaniu 5,58 g (L)-N-nitrózoprolínu.

MS ES⁺ m/e 145 (M+l), MS ES’ m/e 143 (M-l).

Príprava 40

3a H-Pyrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-ón (L)-N-nítrózoprolín (1,08 g, 7 mmol) sa rozpustí v éteri (180 ml). Do tohto roztoku sa pridáva anhydrid trifluóracetátu (1,5 ml) ochladený v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša 6 hodín v ľadovom kúpeli, odparí sa za použitia minimálneho množstva tepla a chromatografuje sa na SiO₂ (0 až 100 % etylacetát v hexáne) kvôli získaniu (0,75 g, 85 %) zlúčeniny z názvu vo forme oleja.

MS ES⁺m/el27 (M+l).

Príprava 41

-(Benzylidén-amino)-3-metyl-pyrolidin-2-ón

Do ľadom chladeného roztoku vody (48 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (20,4 ml) sa za miešania pridáva v priebehu 20 minút roztok dusitanu sodného (16,5 g, 240 mmol) rozpustený vo vode (48 ml). Roztok dusitanu sodného sa pridá do roztoku 3-metylpyrolidinónu (10,11 g, 102 mmol) vo vode (60 ml) v priebehu 30 minút za chladenia reakčnej zmesi v kúpeli soli a ľadu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny v kúpeli soli a ľadu a extrahuje sa metylénchloridom (2 x 300 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, sušia sa (síran horečnatý) a odparia kvôli získaniu 9,22 g (71 %) medziproduktovej N-nitrózovej zlúčeniny vo forme oleja. Vytvorenie produktu sa potvrdí pomocou TLC (5 % metanol v chloroforme). Surový N-nitrózový produkt (9,22 g, 72,0 mmol) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (37,5 ml) a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Práškový zinok (17,5 g, 270 mmol) sa pridáva takým spôsobom, aby reakčná teplota neprekročila 21 °C. Reakčná zmes sa po 1 hodine zriedi vodou (125 ml), filtruje sa a soli zinku sa premývajú vodou (25 ml). Do filtrátu sa pridá benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Biely precipitát sa zhromaždí filtráciou a premýva sa vodou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.

MS ES⁺m/e 203 (M+l).

Príprava 42

-Chlórmetyl-4-fluómaftalén

Roztok 1-fluómaftalénu (5,5 g, 37,6 mmol), paraformaldehydu (2,5 g, 83 mmol), ľadovej kyseliny octovej (3,5 ml), kyseliny fosforečnej (2 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) sa zahrieva na teplotu 85 °C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa vleje do vody a extrahuje sa trikrát dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú a premývajú sa vodou a soľným roztokom, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa a odparia sa kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 6,53 g (98 %) vo forme žltej pevnej látky.

Ή NMR (CDClj) δ: 8,12 - 8,19 (m, 2H), 7,67 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H).

Príprava 43

2-(Benzyloxy)-l-metoxy-4-nitrobenzén

Roztok 2-metoxy-5-nitrofenolu (54,3 g, 321 mmol), benzylbromidu (26,5 ml, 223 mmol) a uhličitanu cézneho (73 g, 223 mmol) sa mieša v N,N-dimetylformamide (250 ml) počas 24 hodín pri teplote okolia. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premýva trikrát vodou, raz soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a odparí sa kvôli získaniu surovej pevnej látky. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 56,4 g (68 %) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

MS ES⁺m/e 260 (M+l).

Príprava 44

-Benzyloxy-4-metoxy-fenylamín

Do roztoku 2-(benzyloxy)-l-metoxy-4-nitrobenzénu (35,35 g, 136 mmol) v 1 : 1 zmesi etylacetát: etanol (640 ml) sa pri teplote 80 °C pridáva hydrát chloridu cínatého po častiach v priebehu 25 minút. Zmes sa zahrieva na túto teplotu počas 5 hodín. Zmes sa nechá ochladiť sa na teplotu okolia a mieša sa 2 dni. Zmes sa vleje do vody (1 1) a neutralizuje sa pevným hydrogenuhličitanom sodným. Zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa a odparia sa kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme tmavohnedého oleja.

MS ES m/e 230 (M-l).

Príprava 45

2-Bróm-5-fluórpyridín

Táto príprava sa vykonáva spôsobom, ktorý je podobný spôsobu, ktorý je opísaný na prípravu 2-brómpyridínu z 2-aminopyridínu v Org. Syn. Coli., zv. 3, str. 136, s tou výnimkou, že sa použije 2-amino-5-fluórpyridín kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 47,5 g (55 %) vo forme červeného oleja.

Ή NMR (CDClj) δ: 7,3 (ddd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H).

Príprava 46

Etyl-5-fIuórpyridín-2-karboxylát

Zmes 2-bróm-5-fluórpyridínu (5,00 g, 28,4 mmol), octanu sodného (9,33 g, 114 mmol) a l,ľ-bis-(difenylfosfino)ferocén)-dichlórpaládia (II): CH2CI2 (0,464 g, 0,57 mmol) v etanole (80 ml) v Pátrovej® vysokotlakovej reakčnej nádobe z nehrdzavejúcej ocele sa umiestni pod atmosférou 50 psi oxidu uhoľnatého a zahrieva sa na teplotu 80 - 100 °C počas 4 hodín. Nádoba sa ochladí, prchavé zložky sa odstránia vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátový extrakt sa premýva vodou a soľným roztokom, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí sa kvôli získaniu tmavej pevnej látky. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 2,8 g (58 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z hexánu kvôli získaniu bielych kryštálov. Teplota topenia 61 - 63 °C.

Príprava 47

6-Metyl-pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester

Do suspenzie kyseliny 6-metyl-pyridin-2-karboxylovej (10 g, 72,9 mol) v metylénchloride (200 ml) ochladenej na teplotu 0 °C sa pridáva metanol (10 ml), 4-dimetylaminopyridtn (11,6 g, 94,8 mmol) a EDC (18,2 g, 94,8 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 6 hodín, premýva sa vodou a soľným roztokom a suší sa nad síranom sodným. Zmes sa filtruje a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (50 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 9,66 g (92 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,75 - 7,7 (m, 1H), 7,35 - 7,3 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). Príprava 48

Kyselina 6-propylpyridín-2-karboxylová

Roztok 6-propyl-pyridin-2-karbonitrilu (9,1 g, 61,9 mmol) v 6 N kyseline chlorovodíkovej sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná časť sa upraví na hodnotu pH 6 nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa päťkrát dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa, koncentrujú sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 8,32 g (81 %) vo forme bielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₉H|₂NO₂ (p+1): m/z = 166,0868. Nájdené: 166,0874.

Príprava 49

Kyselina 6-izopropylpyridín-2-karboxylová

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 48, s výnimkou použitia 6-izopropyl-pyridin-2-karbonitrilu (6,35 g, 43,4 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 6,62 g, (92 %) vo forme bielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₉H,₂NO₂ (p+1): m/z = 166,0868. Nájdené: 166,0867.

Príprava 50

Kyselina 6-etylpyridín-2-karboxylová, hydrochlorid

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 48 sa použije s výnimkou použitia 6-etylpyridín-2-karbonitrilu (7,94 g, 60,1 mmol) v 6 N kyseline chlorovodíkovej (150 ml), zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 18 hodín, ochladí na teplotu okolia, zmes sa koncentruje vo vákuu a spoločne odparí s toluénom štyrikrát kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 12,5 g (72 %) vo forme bielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₈Hi₀NO₂ (p+1): m/z = 152,0712. Nájdené: 152,0701.

Príprava 51

Metyl-3 -fluórbenzoát

Roztok kyseliny 3-fluórbenzoovej (3,0 g, 21,4 mmol) v metanole (71 ml) sa pri teplote 0 °C spracováva po kvapkách tionylchloridom (3,1 ml, 42,8 mmol). Roztok sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C, 2,5 hodiny pri teplote okolia a 2 hodiny pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozpustí v etylacetáte (150 ml). Organický roztok sa premýva nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 100 ml), soľným roztokom (100 ml) a suší sa nad síranom sodným. Roztok sa dekantuje a koncentruje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,61 g (79 %) vo forme číreho bezfarebného oleja.

'H NMR (CDClj) δ: 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).

Použitím v zásade uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
52	Metyl-2-fluórbenzoát	'H NMR (CDClj) δ: 7,91 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,32 (s, 3H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
53	Metyl-4-fluórbenzoát	'H NMR (CDClj) δ: 8,03 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H)
54	Metyl-chinolin-2-karboxylát	'H NMR (CDClj) δ: 8,28 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 4,03 (s, 3H)
55	Metyl-4 -e tylpyridín-2 -karboxylát	'H NMR (CDClj) δ: 8,58 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,21 (m, 3H)
56	Metyl-1,8-naftyridín-2-karboxylát	'H NMR (CDClj) δ: 9,18 (m, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H)
57	Metyl-6-chlórpikolinát	'H NMR (CDClj) δ: 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 3,95 (s, 3H)
58	Metyl-4-chlórpikolinát	'H NMR (CDC13) δ: (NMR ukazuje 2 rotaméry v pomere 4 : 1; sú uvedené dáta pre hlavný konformér) δ: 8,53 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,41 (m, 1 H), 3,92 (s, 3H)
59	4-fluór-3-trifluórmetyl-benzoová kyselina, metylester	'H NMR (CDClj) δ: 8,30 - 8,50 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,90 (s, 3H)
60	2-fluór-3-trifluórmetylbenzoová kyselina, metylester	'H NMR (CDClj) δ: 8,15 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H)
61	6-propylpyridín-2-karboxylová kyselina, metylester	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre Ci0H14NO2 (p+1): m/z = 180,1025. Nájdené: 180,1030
62	6-izopropylpyridín-2-karboxylová kyselina, metoxymetylamid	'H NMR (CDClj) δ: 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,81 (br s, 3H), 3,41 (br s, 3H), 3,10 (septet, J = 7 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 2H)
63	6-etylpyridín-2-karboxylová kyselina, metoxymetylamid	'H NMR (CDClj) δ: 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,78 (br s, 3H), 3,40 (br s, 3H), 2,86 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 8 Hz, 3H)
65	6-metyl-pyridin-2-karboxylová kyselina, metoxymetylamid	MS ES+m/e 181 (M+l)

Príprava 66

Kyselina pyrazín-2-karboxylová, metoxy-metyl-amid

Do roztoku kyseliny pyrazín-2-karboxylovej (2,0 g, 16,1 mmol) v metylénchloride (54 ml) sa pri teplote

0 °C pridáva oxalylchlorid (7,1 ml, 80,6 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamid (0,12 ml, 1,6 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni po uplynutí 10 minút a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu. Reziduálny olej sa rozpustí v metylénchloride (54 ml) a spracováva sa hydrochloridom N,O-dimetylhydroxylamínu (2,36 g, 24,15 mmol) a trietylamínu (11,2 ml, 80,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote okolia a zriedi sa metylénchloridom. Vzniknutá zmes sa premýva vodou (50 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom (50 ml) a soľným roztokom (100 ml) a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,35 g (88 %) vo forme hnedého oleja.

'H NMR (CDC1₃) δ: 8,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

MS (Cl, metán) m/e 168 (M+l).

Použitím uvedených spôsobov sa podobne pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nieje uvedené inak).

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
67	6-chlór-pyridin-2-karboxylová kyselina, metoxy-metyl-amid	'H NMR (CDClj) δ: 7,75 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,50 - 7,70 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 3H)
68	6-metyl-pyridin-2-karboxylová kyselina, metoxy-metyl-amid	'H NMR (CDClj) δ: 7,67 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (s, 3H)

Príprava 69

3-Benzyloxymetyl-5-fenyl-pent-2-enoová kyselina, metylester

Metyl(trífenylfosforanylidién)-acetát (1 ekviv.) a l-benzyloxy-4-fenylbutan-2-ón (1 ekviv.) sa skombinujú v toluéne a zahrievajú sa na teplotu spätného toku počas 18 hodín. Pridá sa dodatočný metyl(trifenylfosforanylidiénj-acetát a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku ďalších 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a rezíduum sa suspenduje v hexáne a filtruje. Filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,4 - 7,1 (m, 10H), 6,08 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,9 - 2,55 (m, 4H).

Použitím uvedených spôsobov sa podobne pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak).

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
70	4-acetoxy-3 -fenyl-but-2-enoová kyselina, metylester	'H NMR (CDC1,) δ: 7,4 - 7,1 (m, 5H), 6,05 - 5,59 (m, 1H), 4,8 - 4,77 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,1 (s, 3H)

Príprava 71 (4-Fluómaftalen-l-yl)acetonitril

Roztok l-chlórmetyl-4-fluórnaftalénu (5,45 g, 5,66 mmol), kyanidu sodného (333 mg, 6,79 mmol) a vody (2 ml) v Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa mieša počas 8 hodín, potom sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 15 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí sa medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Organická časť sa premýva troma dielmi vody, jedným dielom soľného roztoku, suší sa (síran sodný), filtruje sa a odparí sa. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (30 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 4,67 g (90 %) vo forme svetlohnedej pevnej látky.

'H NMR (CDC1₃) δ: 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).

Použitím uvedených spôsobov sa podobne pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
72	(4-metánsulfonyl-fenyl)-acetonitril	MS ES+m/e 196 (M+l)

Príprava 73

Chinolin-6-yl-acetonitril

Roztok 6-metylchinolínu (3,00 g, 20,6 mmol), N-brómsukcínimidu (3,96 g, 22,0 mmol) a benzoylperoxidu (0,51 g, 2,10 mmol) v tetrachlórmetáne (100 ml) sa mieša za zahrievania na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a potom sa premýva nasýteným vodným hydrogensiričitanom sodným (50 ml). Organická fáza sa nechá prechádzať cez 30 g SiO₂ (2x) vymývajúc dichlórmetánom a potom dietyléterom. Do skombinovaných organických frakcií sa pridá Ν,Ν-dimetylformamid (83 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, takže zostane iba reakčná zmes v Ν,Ν-dimetylformamide. Do reakčnej zmesi v Ν,Ν-dimetylformamide sa pridá kyanid sodný (1,22 g, 24,9 mmol) a hydrogenuhličitan draselný (2,51 g, 24,9 mmol). Reakčná zmes sa nechá za miešania pri teplote 50 °C počas 2 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vleje do pH 7 pufra (75 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa skombinujú, premývajú sa nasýteným vodným chloridom sodným (100 ml), sušia sa nad pevným chloridom sodným a koncentrujú sa za zníženého tlaku kvôli získaniu oleja, ktorý sa čistí okamžitou chromatografiou s normálnou fázou (120 g Biotage KP-Sil 40L: 10 % etylacetát v hexáne počas 5 minút, 20 % etylacetát v hexáne počas 20 minút, 40 % etylacetát v hexáne počas 20 minút, 60 % etylacetát v hexáne počas 20 minút, potom 60 - 100 % etylacetát v hexáne rampa v priebehu 20 minút) kvôli získaniu 645 mg (18 %) zlúčeniny z názvu.

MS ES⁺m/el69 (M+l).

Použitím v zásade uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
74	6-propyl-pyridin-2-karbonitril	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C9H10N2 (p+1): m/z = 146,0844. Nájdené: 146,0832.
75	6-izopropylpyridín-2-karbonitril	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C9H10N2 (p+1): m/z = 146,0844. Nájdené: 146,0849.
76	6-etylpyridín-2-karbonitril	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C8H8N2 (p+1): m/z = 132,0687. Nájdené: 132,0691.

Príprava 77

2-Etinyl-6-metyl-pyridín

Roztok 2-bróm-6-metylpyridínu (0,5 g, 2,9 mmol) a (trimetylsilyl)-acetylénu (0,29 g, 2,9 mmol) v trietylamíne (15 ml) sa prefukuje argónom. Pridá sa jodid meďný (11 mg, 0,06 mmol) a (PPh₃)₂PdCl₂ (42 mg, 0,06 mmol) a reakčná zmes sa mieša pod argónovou atmosférou pri teplote okolia počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a rezíduum sa zriedi etylacetátom (50 ml) a vodou (50 ml). Organická zložka sa separuje a premýva sa soľným roztokom. Rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu tmavého oleja. Tento olej sa zriedi v metanole (50 ml) a spracováva sa 1 N roztokom hydroxidu sodného (10 ml) a mieša sa počas 3 hodín pri teplote okolia. Vodná zložka sa neutralizuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu kvôli získaniu tmavého oleja, ktorý sa čistí pomocou SiO₂ kolónovou chromatografiou kvôli získaniu 1,16 g (24 %) zlúčeniny z názvu vo forme svetložltého oleja.

MS ES⁺m/e 118 (M+l).

Príprava 78

Kyselina (6-metyl-pyridin-2-yl)-propiónová, etylester

Roztok 2-etinyl-6-metyl-pyridmu (0,5 g, 4,3 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C a spracováva sa 1,6 M N-butyllítiom v hexáne (2,9 ml, 4,7 mmol) a mieša sa počas 0,5 hodiny. Tento roztok sa potom spracováva etyl-chlórmravčanom (2,85 ml, 30 mmol) a mieša sa počas 3 hodín, zatiaľ čo roztok sa zahrieva na teplotu okolia. Reakcia sa zastaví nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstráni kvôli získaniu 0,67 g (83 %) požadovaného produktu vo forme svetložltého oleja.

MS ES⁺m/e 190 (M+l).

Príprava 79

4-(2-(2-Pyridyl)-etinyl)-chinolín

Zmes oxidu trifenylfosfínu (5,56 g, 10 mmol) v 1,2-dichlóretáne (30 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa v priebehu 15 minút pridáva anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,57 ml, 10 mmol). Do tejto zmesi sa pridá roztok l-(2-pyridyl)-2-(4-chinolyl)-etan-l-ónu (2,5 g, 10 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) a trietylamín (2,84 ml, 20 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 16 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premýva sa vodou (3 x 100 ml), suší sa (síran horečnatý), filtruje sa, koncentruje sa vo vákuu a chromatografuje sa na SiO₂ (0 až 100 % hexánu v etylacetáte) kvôli získaniu 1 g zlúčeniny z názvu vo forme oleja.

MS ES⁺m/e 231 (M+l).

Príprava 80

Kyselina 4-pyridin-2-yletinyl-chinolin-2-karboxylová, etylester

Zmes etyl-4-brómchinolín-2-karboxylátu (2,80 g, 10,0 mmol, J. Org. Chem., 1947, 12, 456), trietylaminu (1,7 ml, 12 mmol), chloridu bis(trifenylfosfm)paládnatého (0,561 g, 0,80 mmol), Cul (0,114 g, 0,60 mmol) a 2-etinylpyridínu (1,11 g, 10,8 mmol) v CH₃CN (80 ml) sa zahrieva na teplotu 75 - 80 °C počas 18 hodín v uzatvorenej trubici. Pridá sa dodatočný trietylamín (0,85 ml, 6,1 mmol), chlorid bis(trifenylfosfín)paládnatý (0,23 g, 0,40 mmol) a Cul (0,055 g, 0,29 mmol) a zmes sa zahrieva ďalších 18 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rozdelí sa medzi vodu a chloroform. Chloroformové extrakty sa premývajú soľným roztokom a odparia sa. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (50 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu 1,52 g (50 %) žltej pevnej látky. Precipitácia z etylacetátu poskytla zlúčeninu z názvu vo forme žltých kryštálov: Teplota topenia 129-131 °C.

MS ES⁺ m/e 303 (M+l).

Príprava 81

Kyselina 3-benzyl-4-brómmaslová

Zmes 4-benzyl-dihydrofuran-2-ónu (1,0 g, 5,6 mmol), kyseliny octovej (1,7 ml), HBr (33 % v kyseline octovej, 2,0 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, vleje sa na zmes ľadu a vody (20 ml) a extrahuje sa chloroformom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa nad bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu kvôli získaniu kyseliny 3-benzyl-4-brómmaslovej, 1,5 g (99 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,30 - 7,12 (m, 5H), 3,58 - 3,35 (m, 2H), 2,80 - 2,38 (m, 5H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
82	5-fenyl-pentánová kyselina	'H NMR (CDC13) δ: 7,40 - 7,20 (m, 5H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 2,85 - 2,50 (m, 4H), 2,40 - 2,30 (m, IH), 1,90- 1,70 (m, 2H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
83	4-bróm-3-fenyl-maslová kyselina	'H NMR (CDClj) δ: 11,3 - 10,5 (br s, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 5H), 3,7 - 3,42 (m, 3H), 3,1 - 2,98 (m, 1H), 2,8 - 2,68 (m, 1H)
84	4-bróm-3-metyl-maslová kyselina	'H NMR (CDClj) δ: 3,55 - 3,33 (m, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 1H), 2,41 - 2,21 (m, 2H), 1,17 - 1,02 (m, 3H)

Príprava 85

Kyselina 3-benzyl-4-bróm-maslová, (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazid

Zmes kyseliny 3-benzyl-4-bróm-maslovej (2,0 g, 7,78 mmol) a tionylchloridu (6,0 mmol) sa zahrieva na 5 teplotu 80 °C počas 2 hodín. Tionylchlorid sa odparí kvôli získaniu 3-benzyl-4-bróm-butyrylchloridu, 2,1 g (99 %), vo forme bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDClj) δ: 7,25 - 7,11 (m, 5H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,20 -3,10 (m, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,60 - 2,57 (m, 1H).

Roztok (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazínu (2,25 g, 8,40 mmol) v bezvodom dichlórme10 táne (100 ml) a pyridínu (1,81 ml, 22,4 mmol) sa ochladí na teplotu -78 °C, spracováva sa roztokom 3-benzyl-4-bróm-butyrylchloridu (2,1 g, 7,8 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a mieša sa počas 2 hodín. Zmes sa spracováva pomocou metanolu (3 ml), mieša sa počas 10 minút a zriedi sa nasýteným roztokom chloridu amónneho (30 ml). Zmes sa zriedi dichlórmetánom (300 ml), premýva sa vodou (2 x 50 ml) a soľným roztokom (50 ml), suší sa nad bezvodým síranom sodným, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum preci15 pituje z éteru kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,3 g (60 %), vo forme svetložltkastej pevnej látky.

‘H NMR (CDClj) δ: 8,88 - 8,82 (m, 1H), 8,68 - 8,60 (m, 2H), 8,30 - 8,15 (m, 2H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 7H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 2,98 - 2,80 (m, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 1H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
86	3-benzyl-4-bróm-maslová kyselina (1-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)hydrazid	’H NMR (CDClj) δ: 8,70 - 8,65 (m, 1H), 8,50 - 8,55 (m, 1H), 8,30 - 8,12 (m, 3H), 7,88 - 7,60 (m, 4H), 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,90 - 2,10 (m, 6H)
87	4-bróm-3-fenyl-maslová kyselina (1-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etyldién)hydrazid	’H NMR (CDClj) δ: 8,75 - 8,61 (m, 2H), 8,27 - 8,0 (m, 2H), 7,8 - 7,6 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,2 - 7,1 (m, 6H), 6,88 - 6,8 (m, 1H), 5,25 - 5,2 (m, 1H), 4,78 - 4,7 (m, 1H), 3,4 - 3,33 (m, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,7 - 2,48 (m, 2H), 2,4 - 2,3 (m, 1H)
88	4-chlór-maslová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etylidén]-hydrazid	lH NMR (CDClj) δ: 8,82 - 8,86 (m, 1H), 8,12 - 8,18 (m, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 3H), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 4,3 - 4,38 (m, 2H), 2,60 - 2,86 (m, 4H)
89	4-chlór-maslová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(4-trifluórmetyl-fenyl)-etylidén]-hydrazid	’H NMR (CDClj) δ: 9,10 - 9,00 (s, 1H), 9,80 - 9,70 (m, 1H), 8,22 - 8,00 (m, 2H), 7,85 - 7,55 (m, 6H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 2H)
90	5-chlór-pentánová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etylidén]-hydrazid	’H NMR (CDClj) δ: 8,75 - 8,70 (s, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 2H), 7,98 - 7,60 (m, 6H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,00- 1,70 (m, 4H)
91	5-chlór-pentánová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(4-trifluórmetyl-fenyl)-etylidén]-hydrazid	’H NMR (CDClj) δ: 8,75 - 8,70 (s, 1H), 8,20 - 7,95 (m, 3H), 7,80 - 7,40 (m, 4H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,00- 1,70 (m, 4H)

92	5-chlór-pentánová kyselina [l-(4-chlór-fenyl)-2-chinolin-4-yl)-etylidén]-hydrazid	'H NMR (CDC1,) δ: 8,9 - 8,7 (m, 1H), 8,25 - 8,0 (m, 3H), 7,85 - 7,5 (m, 4H), 7,34 - 7,15 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,63 - 3,4 (m, 2H), 2,8 - 2,7 (m, 2H), 3,37 -2,3 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 2H)
93	5-chlór-pentánová kyselina [l-(3-chlór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,9 - 8,7 (m, 1H), 8,25 - 8,1 (m, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,82 - 7,65 (m, 2H), 7,5 - 7,45 (m, 1H), 7,35 - 7,2 (m, 2H), 6,9 - 6,85 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,7 (s, 1H), 3,6 - 3,4 (m, 2H), 2,8 - 2,7 (m, 2H), 2,37 - 2,3 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 2H)
94	4-chlór-maslová kyselina [l-(3-fluór-5-tri- fluórmetyl-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylídén]- hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 9,15 - 9,05 (s, 1H), 8,80 - 8,70 (m, 1H), 8,26 - 8,20 (m, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,85 - 7,60 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 2H)
95	5-chlór-pentánová kyselina [2-chinolin-4-yl- -l-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-etylidén]- hydrazid	‘H NMR (CDCb) δ: 8,75 - 8,70 (s, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 2H), 7,98 - 7,60 (m, 6H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,00 - 1,70 (m, 4H)
96	5-chlór-pentánová kyselina (l-fenyl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,80 - 8,70 (m, 1H), 8,25 - 8,05 (m, 2H), 7,95 - 7,65 (m, 4H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 4H)
97	4-chlór-maslová kyselina (l-fenyl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,80 - 8,75 (m, 1H), 8,15 - 7,95 (m, 2H), 7,80 - 7,50 (m, 4H), 7,40 - 7,10 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 2H)
98	5-chlór-pentánová kyselina (2-[l,10]fenantrolin-4-yl-1 -pyridin-2-yl-etylidén)-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 9,2 - 9,12 (m, 1H), 9,0 - 8,9 (m, 2H), 8,45 - 8,38 (m, 1H), 8,3 - 8,1 (m, 3H), 7,9 - 7,6 (m, 3H), 7,3 - 7,2 (m, 1H), 7,1 - 7,03 (m, 1H), 3,6 - 3,45 (m, 2H), 2,5 - 2,43 (m, 2H), 1,9 - 1,63 (m, 4H)
99	4-chlór-maslová kyselina [2-(2-chlór-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl-etylidén]-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,90 - 8,80 (s, 1H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,30 - 8,10 (m, 3H), 7,90 - 7,65 (m, 3H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,51 - 2,00 (m, 2H)
100	4-chlór-maslová kyselina [2-(6,8-dimetoxychinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)etylidén]-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,70 - 8,65 (m, 1H), 7,97 - 7,9 (m, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,77 - 6,67 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 2,6 - 2,45 (m, 5H), 2,18- 1,98 (m, 2H)
101	4-chlór-maslová kyselina [l-(6-bróm-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 9,20 - 9,0 (br, 1H), 8.80 - 8,75 (m, 1H), 8,22 - 8,10 (m, 2H), 7.80 - 7,55 (m, 3H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,65 - 3,45 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H)
102	4-chlór-maslová kyselina [2-(6,8-dimetoxy- chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl-etylidén]- hydrazid	’H NMR (CDCb) δ: 8,80 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 7,8 - 7,7 (m, 1H), 7,35 - 7,2 (m, 2H), 7,0 - 6,93 (m, 1H), 6,8 - 6,7 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,18 - 1,98 (m, 2H)

103	5-chlór-pentánová kyselina [l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazid	'H NMR (CDClj) δ: 8,95 - 8,88 (m, IH), 8,60 - 8,55 (m, IH), 8,38 - 8,30 (m, IH), 8,2 - 8,12 (m, IH), 8,0 - 7,90 (m, IH), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, IH), 7,17 - 7,08 (m, IH), 5,0 (s, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,07 - 2,99 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 4H)
104	4-chlór-maslová kyselina [l-(3-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazid	MS APCI+ m/e 384 (M+l)
105	4-chlór-maslová kyselina [l-(2-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidén|-hydrazid	MS APCI* m/e 384 (M+l)
106	4-chlór-maslová kyselina [l-(4-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidénl-hydrazid	MS APCI+m/e 384 (M+l)
107	4-chlór-maslová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-etylidén]-hydrazid	MS APCI+m/e 450 (M+l)
108	5-chlór-pentánová kyselina [l-(4-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazid	MS APCI’ m/e 398 (M+l)
109	5-chlór-pentánová kyselina [2-chinolin-4-yl- -l-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-etylidén]-hydra- zid	MS APCI+ m/e 464 (M+l)
110	5-chlór-pentánová kyselina [l-(2-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidénl-hydrazid	MS APCI+m/e 398 (M+l)
111	5-chlór-pentánová kyselina (2-chinolin-4-yl-1 -chinolin-2-yl-etyIidén)-hydrazid	MS APCI* m/e 431 (M+l)
112	5-chlór-pentánová kyselina [ 1-(4-etyl-pyridín-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénl-hydrazid	MS APCI+ m/e 409 (M+l)
113	4-chlór-maslová kyselina (2-chinolin-4-yl-l-chinolin-2-yl-etylidén)-hydrazid	MS APCI+m/e 417 (M+l)
114	5-chlór-pentánová kyselina (l-[l,8-naftyridín-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazid	MS APCI+ m/e 432 (M+l)
115	4-(4-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-lH-pyrol-2-yl)-maslová kyselina, metylester	MS APCI+ m/e 373 (M+l)
116	4-chlór-maslová kyselina [l-(6-chlór-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazid	MS APCI+m/e 402 (M+l)
117	4-chlór-maslová kyselina [l-(4-chlór-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidén|-hydrazid	MS APCI+m/e 401 (M+l)
118	4-chlór-maslová kyselina benzhydrylidénhydrazid	’H NMR (CDClj) δ: 2,20 (q, J = 9 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 740 (m, 2H), 7,50 (m, 6H), 8,50 (bs, IH)
119	4-chlór-maslová kyselina [l-(2-fluór-3-tri- fluórmetyl-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]- hydrazid	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 (m, IH), 8,00 - 8,20 (m, IH), 7,50 - 7,82 (m, 3H), 6,80 - 7,40 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 3,45 - 3,75 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,00 - 2,20 (m, 2H)
120	N-[l-aza-2-(6-metyl-pyridyl-2-yl)-3-(4-chi- nolyl)prop-l-enyl]-4-chlórbutánamid	MS ES+ m/e 381 (M+l) a MS ES m/e 379 (M-l)
121	l-[2-(6,7-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)etylidén-amino]-pyrolidin-2- -ón	MS ES+m/e 405 (M+l)
122	(l-pyrazín-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hy- drazín	MS APCI+ m/e 264 (M+l)
123	4-bróm-maslová kyselina (l-pyrazín-2-yl-2-chinolin-4-y-etylidén)-hydrazid	MS APCI m/e 412/414 (M+l)

124	4-bróm-3-metyl-maslová kyselina (1-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-y-etylidén)-hydrazid	'H NMR (CDC13) δ: 9,21 (s, IH), 8,73 - 8,70 (m, IH), 8,52 - 8,47 (m, IH), 8,27 - 8,11 (m, 3H), 7,80 - 7,62 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, IH), 6,92 - 6,87 (m, IH), 4,82 (s, 2H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 2,98 - 2,85 (m, IH), 2,67 - 2,52 (m, IH), 2,28 - 2,12 (m, IH), 1,04 - 0,98 (m, 3H)
125	(R)-5-benzyloxy-4-hydroxy-pentánová kyselina, benzhydrylidén-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,40 (s, IH), 7,45 - 7,55 (m, 5H), 7,20 - 7,40 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3,90 - 4,00 (m, IH), 3,55 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, IH), 3,45 (dd, J = 9,5, 7,2 Hz, IH), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 2,95 (d, J = 3,7 Hz, IH), 1,90-2,05 (m, 2H)
126	4-[2-(benzhydrylidén-hydrazinokarbonyl)-1 -hydroxymetyl-etyljbenzoová kyselina, etylester	'H NMR (CDCb) δ: 8,36 (bs, IH), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 - 7,54 (m, 12H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 - 3,95 (m, 2H), 3,55 - 3,65 (m, IH), 3,25 - 3,38 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
127	4-hydroxy-3,3-dimetyl-maslová kyselina benzhydrylidén-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,44 (bs, IH), 7,22 - 7,58 (m, 10H), 3,42 (s, IH), 2,89 (s, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,09 (s, 6H)
128	(S)-5-benzyloxy-4-hydroxy-pentánová kyselina benzhydrylidén-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,40 (s, IH), 7,45 - 7,55 (m, 5H), 7,20 - 7,40 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3.90 - 4,00 (m, IH), 3,55 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, IH), 3,45 (dd, J = 9,5, 7,2 Hz, IH), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 2,95 (d, J = 3,7 Hz, IH), 1.90 -2,05 (m, 2H)
129	3-(4-chlór-fenyl)-4-hydroxy-maslová kyselina benzhydrylidén-hydrazid	'H NMR (CDCb) δ: 8,35 (bs, IH), 7,17 - 7,55 (m, 14H), 3,86 (m, 2H), 3,48 (m, IH), 3,18-3,38 (m, 2H)

Príprava 130 7-Metyl-4-metyl-chinolín

Roztok 3-metyl-fenylamínu (1 ekviv.) v 1,4-dioxáne sa mieša a ochladí sa na teplotu približne 12 °C. 5 Pomaly sa pridá kyselina sírová (2 ekviv.) a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Metylvinylketón (1,5 ekviv.) sa pridáva po kvapkách do roztoku zahrievaného na teplotu spätného toku. Roztok sa zahrieva počas 1 hodiny potom, ako sa skončí pridávanie. Reakčný roztok sa odparí do sucha a rozpustí sa v metylénchloride. Roztok sa upraví na pH 8 pomocou 1 M uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát vodou. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (70/30 hexán/etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu.

MS ES⁺m/e 158,2 (M+l).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
131	7-etoxy-4-metyl-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C|2H|4NO (p+1): m/z = 188,1075. Nájdené: 188,1059
132	6,7-dimetoxy-4-metyl-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C|2H|4NO2 (p+1): m/z = 204,1025. Nájdené: 204,1010
133	6-etoxy-4-metyl-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,2H|4NO (p+1): m/z = 188,1075. Nájdené: 188,1079
134	6,7-dichlór-4-metyl-chinolín	MS ES+ m/e 212 (M+l)
135	6,7-difluór-4-metyl-chinolín	MS ES+ m/e 178 (M+l)
136	4-metyl-chinolin-6-ylamín	MS ES+m/e 159 (M+l)
137	7-metoxy-4-metyl-chinolín	MS ES+m/e 174 (M+l)
138	7-fluór-4-metyl-chinolín	MS ES+m/e 162 (M+l)
139	8-metoxy-4-metyl-chinolín	MS ES+m/e 174 (M+l)
140	8-etoxy-4-metyl-chinolín	MS ES+ m/e 188 (M+l)
141	4,7-dimetyl-chinolín	MS ES+m/el58 (M+l)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
142	6-bróm-4-metyl-chinolín	‘H NMR (CDClj) δ: 8,78 - 8,75 (m, IH), 8,16 - 8,11 (m, IH), 7,99 - 7,91 (m, IH), 7,81 - 7,72 (m, IH), 7,28 - 7,19 (m, IH), 2,67 (s, 3H)
143	8-fluór-4-metyl-chinolín	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 7,85 - 7,80 (m, 3H), 7,60 - 7,30 (m, 3H), 3,70 (s, 3H)
144	7-bróm-4-metyl-chinolín	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 8,30 (s, IH), 7,90 - 7,85 (m, IH), 7,70 - 7,65 (m, IH), 7,25 - 7,20 (m, IH), 2,65 (s, 3H)
145	6-trifluórmetoxy-4-metyl-chinolín	'H NMR (CDClj) δ: 8,81 (m, IH), 8,16 (m, IH), 7,80 (br s, IH), 7,58 (m, IH), 7,30 (m, IH), 2,70 (s, 3H)
146	7-trifluórmetyl-4-metyl-chinolín	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 8,15 - 8,10 (m, 1), 7,80 (s, IH), 7,60 - 7,55 (m, IH), 2,70 (s, 3H)
147	7-metoxy-4-metyl-chinolín	‘H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 7,90 - 7,85 (m, IH), 7,40 (s, IH), 7,22 - 7,18 (m, IH), 7,10 - 7,08 (m, IH), 4,00 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

Príprava 148 (2 -Pyridyl)-2 -(4-chinolyl)-etan-1 -ón

V trojhrdlovej 3-litrovej banke vybavenej dvoma dávkovacími lievikami sa rozpustí lepidín (10,0 ml,

75,63 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml). Jeden dávkovací lievik sa naplní etyl-pikolinátom (20,43 ml,

151,26 mmol) a druhý sa naplní 0,5 M bis-(trimetylsilyl)-amidom draselným (166,4 ml, 83,19 mmol) v toluéne. Roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a do reakčnej zmesi po kvapkách sa v priebehu 40 minút pridáva báza. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1,5 hodiny a rýchlo sa pridáva etyl-pikolinát. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakcia sa zastaví vodou (20 ml) a po uplynutí 5 minút sa pridáva kyselina mravčia, kým pH nie je mierne menšie ako 7. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rozdelí sa medzi etylacetát (300 ml) a zmes soľný roztok - hydrogenuhličitan sodný (300 ml). Organická vrstva sa premýva soľným roztokom a hydrogenuhličitanom sodným, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa. Produkt sa chromatografúje na SiO₂ (27 - 30 % acetón v hexáne) kvôli získaniu 15,31 g (82 %) žltohnedej pevnej látky.

MS ES⁺m/e 249 (M+l).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak).

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
149	l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanón
150	2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetyl-fenyl) etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,8 (m, IH), 8,3 (s, IH), 8,12 - 8,28 (m, 2H), 7,80 - 7,90 (m, 2H), 7,59 - 7,78 (m, 3H), 7,21 - 7,29 (m, IH), 4,80 (s, 2H)
152	2-chinolin-4-yl-l-(4-chlór-fenyl)-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,9 - 8,85 (d, IH), 8,21 - 8,15 (d, IH), 8,0 - 7,9 (d, 2H), 7,85 - 7,78 (d, IH), 7,73 - 7,69 (t, IH), 7,55 - 7,5 (t, IH), 7,46 - 7,4 (d, 2H), 7,25 - 7,19 (d, IH), 4,7 (s, 2H)
153	l-(3-chlór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,9 - 8,85 (m, IH), 8,21 - 8,15 (m, IH), 8,0 - 7,9 (m, 2H), 7,85 - 7,78 (m, IH), 7,73 - 7,69 (m, IH), 7,55 - 7,5 (m, IH), 7,46 - 7,4 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, IH), 4,7 (s, 2H)
154	l-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-2-chinolin- -4-yl-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,90 - 8,88 (m, IH), 8,22 - 8,12 (m, 2H), 7,98 - 7,75 (m, 3H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, IH), 4,78 (s, 2H)
155	1 -fenyl-2-chinolin-4-yl-etanón	'H NMR (CDC13) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 8,20 - 8,12 (m, 3H), 7,80 - 7,52 (m, 3H), 7,35 - 7,05 (m, 4H), 4,78 (s, 2H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
156	2-(2-chlór-chinolin-4-yl)-1 -pyridin-2-yl-etanón	'H NMR (CDC13) δ: 8,90 - 8,88 (m, 1H), 8,10 - 7,80 (m, 3H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,00 (s, 2H)
157	2-(6,8-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l-(6-metyl- -pyridin-2-yl)-etanón	Ή NMR (CDC13) δ: 8,70 - 8,65 (m, 1H), 7,87 - 7,8 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,40 - 7,3 (m, 2H), 6,9 - 6,85 (m, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)
158	l-(6-bróm-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,90 - 8,85 (m, 1H), 8,20 - 8,00 (m, 3H), 7,80 - 7,40 (m, 5H), 4,98 (s, 2H)
159	2-(6,8-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2- -yl-etanón	Ή NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,68 (m, 2H), 8,1 - 8,01 (m, 1H), 7,9 - 7,8 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,9 - 6,85 (m, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
160	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	Ή NMR (CDC13) δ: 8,85 - 8,8 (m, 1H), 8,1 - 8,0 (m, 3H), 7,85 - 7,87 (m, 1H), 7,73 - 7,6 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,4 - 7,3 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
161	2-[ 1,10]fenantrolín-4-yl-1 -pyridin-2-yl-etanón	Ή NMR (CDClj) δ: 9,20 - 9,10 (m, 2H), 8,80 - 8,75 (m, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 5,20 (s, 2H)
162	2-chinolin-4-yl-1 -tiofen-2-yl-etanón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C15H12NOS (p+1): m/z = 254,0640. Nájdené: 254,0657
163	l-furan-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C15H12NO2 (p+1): m/z = 238,0868. Nájdené: 238,0888
164	l-(6-propylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,9H,9N2O (p+1): m/z = 291,1497. Nájdené: 291,1504
165	l-(6-izopropylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre CI9H|9N2O (p+1): m/z = 291,1497. Nájdené: 291,1496
166	l-(6-etylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-eta- nón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C18H17N2O (p+1): m/z = 277,1341. Nájdené: 277,1339. Analýza pre Ci8H1ďN2O: Vypočítané: C 78,24; H 5,84; N 10,14 Nájdené: C 77,67; H 5,92; N 10,16
167	l-(3-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etanón	Ή NMR (CDClj) δ: 8,87 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,72 (s, 2H)
168	l-(4-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etanón	MS CI+ 266 (M+l)
169	2-(chinol ίη-4-y 1)-1 -(3 - trifl uórmetoxy-fenyl)-etanón	MS APCI+ m/e 332 (M+l)
170	l-chinolin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanón	MS APCI+m/e 299 (M+l)
171	l-(4-etyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	MS APCI+ m/e 277 (M+l)
172	l-[l,8]naftyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-eta- nón	MS APCI+m/e 300 (M+l)
173	l-(6-chlór-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	Ή NMR (CDC13) δ: 8,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,94 (s, 2H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
174	l-(4-chlór-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	MS APCT m/e 283 (M+1)
175	l-(2-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-chinolin- -4-yl-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,95 - 8,10 (m, 1H), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H)
176	1 -(4-fluór-3 -trifluórmetyl-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etanón	‘H NMR (CDClj) δ: 8,85 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,15 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,70 (s, 2H)
177	dimetyl 6-[2-(4-chinolyl)acetyl]-pyridyl-2-karboxylát	MS ES+ m/e 305 (M+1)
178	2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetylfenyl)-eta- nón	MS ESm/e315,9 (M+1)
179	l-(5-chlórpyridin-2-yl)-2-(chinolín-4-yl)- -etanón	Tepl. topenia 123 - 125 °C
180	l-(5-fluórpyridin-2-yl)-2-(chinolín-4-yl)- -etanón	MS ES+m/e 267 (M+1)
181	l-(pyridin-2-yl)-2-(7-chlórchinolín-4-yl)- -etanón	Tepl. topenia 87-91 °C MS ES+ m/e 283 (M+1), 285 (M+3)
182	l-(6-metylpyridin-2-yl)-2-(7-chlórchinolín- -4-yl)-etanón	Teplota topenia 88 - 90 °C EA pre C17H13CINO: Vypočítané: C 68,81; H 4,41; O 9,44 Nájdené: C 48,48; H 4,38; N 9,63
183	l-(6-metylpyridin-2-yl)-2-(7-etoxychinolín- -4-yl)-etanón	MS ES+m/e 308 (M+1)
184	2-(4-fluómaftalen-1 -y 1)-1 -(6-mety 1-pyridin-2-yl)-etanón	MS ES+m/e 280 (M+1)
185	2-chinolin-4-yl-1 -(4-trifluórmetyl-fenyl)-etanón	'H NMR (CDC13) δ: 8,80 (m, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 3H), 7,90 - 7,52 (m, 5H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 4,78 (s, 2H)
186	l-(2-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etanón	MS CT 266 (M+1)
187	Metyl 6-(2-chinolin-4-yl-acetyl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester	MS ES’ m/e 305 (M-l)
188	2-(6-bróm-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl- -etanón	MS ES+ m/e 326,9 a 328,9 (M+1)
189	l-pyridin-2-yl-2-pyridin-4-yl-etanón	MS ES+ m/e 199,2 (M+1)
190	2-(6-metylpyridin-2-yl)-1 -chinolin-4-yl-etanón	MS ES+m/e 308 (M+1)
191	2-(7-metoxy-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl- -etanón	MS ES+m/e 279 (M+1)
192	2-(7-benzyloxy-6-metoxy-chinolin-4-yl)-l- -pyridin-2-yl-etanón	MS ES+m/e385 (M+1)
193	l-pyrazín-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanón	MS APCT m/e 250 (M+1)
194	2-(6-bróm-chinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDC13) δ: 8,89 - 8,81 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,71 (s, 3 H)
195	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-(6-trifluórmetyl- -chinolin-4-yl)-etanón	‘H NMR (CDC13) δ: 8,97 - 8,94 (m, 1H), 8,55 - 8,51 (m, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,69 (s, 3H)
196	2-(8-fluór-chinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	’H NMR (CDC13) δ: 8,90 - 8,85 (m, 1H), 7,90 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,30 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
197	2-(7-bróm-chinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 - 7,60 (m, 4H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
198	2-(6-trifluórmetoxy-chinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,92 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)
199	2-(7-trifluórmetyl-chinolin-4-yl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,88 (m, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98 - 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
200	2-(7-metoxy-chinolin-4-yl)-l-(6-metyl-py- ridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,88 (m, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98 - 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
201	2-(7-bróm-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl- -etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 - 7,60 (m, 4H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
202	2-(2-chlór-pyridin-4-yl)-1 -pyridin-2-yl-etanón	*H NMR (CDClj) δ: 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 - 7,60 (m, 4H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
203	l-(6-chlór-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 - 8,02 (m, 2H), 7,80 - 7,87 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H)
204	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,86 (m, 2H), 7,54 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,67 (s, 3H)
204a	2-chinolin-4-yl-l-tiazol-2-yl-etanón	ES MS+ 269,3 (M+1)
204b	1-1-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etanón	MS (ES) m/e 252,3 (M+)
204c	2-(4-fluór-fenyl)-l-(5-metyl-4H-pyrol-2- -yl)-etanón	MS (ES) m/e 236,3 (M+)
204d	l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanón	ES MS+ 249 (M+1)
204e	2-chinolin-4-yl-l-tiazol-2-yl-etanón	MS (ES) 255 (M+)
204f	1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-chinoIin-4-yl-etanón	MS (ES) m/e 252 (M+)

Príprava 205

2-(4-Fluór-fenyl)-3-oxo-3-(6-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)propionitril

Roztok 4-fluórfenylacetonitrilu (0,12 ml, 1,0 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) sa spracováva po kvapkách bis-(trimetylsilyl)-amidom draselným (3,0 ml, 1,5 mmol) pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá naraz kyselina 6-trifluórmetyl-pyridin-2-karbotiová, S-(4-chlórfenyl)ester. Zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 10 minút a po tomto čase sa reakcia skončí, ako sa zistí pomocou TLC (metylénchlorid). Zmes sa nechá ochladiť a potom sa vleje do 10 % kyseliny citrónovej a extrahuje sa v metylénchloride. Metylénchloridový roztok sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa čistí na silikagélovej patróne pripravenej pomocou hexánu a potom vymýva metylénchloridom kvôli získaniu 204 mg (66 %) 2-(4-fluórfenyl)-3-oxo-3-(6-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)propionitrilu.

MS ES' m/z 307 (M-l).

Príprava 206

2-(3-Chlór-4-fluór-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)etanón

Disperzia hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji, 0,7 g, 17,7 mmol) sa pridáva do etanolu (25 ml).

Keď vývoj plynu prestane, pridá sa 3-chlór-4-fluórfenylacetonitril (Fluorochemicals, 2,0 g, 11,8 mmol) a me52 tylester kyseliny 6-metyl-pyridin-2-karboxylovej (1,8 g, 11,8 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2,5 hodiny a pH sa upraví na 7 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa koncentruje vo vákuu. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml) sa pridáva do zmesi a zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas 1,5 hodiny. Zmes sa vleje na ľad a pH sa upraví na 8 5 N hydroxidom sodným. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a organické podiely sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Zmes sa filtruje a koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 2,1 g (68 %), vo forme žltkavo pevnej látky. ‘H NMR (CDClj) δ: 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,04 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak).

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
207	2-(2-chlór-4-fluórfenyl)-l-(6-metyl-pyri- din-2-yl)-etanón	'H NMR (CDClj) δ: 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
208	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-(2,4,5-trifluór- -fenyl)-etanón	'H NMR (CDCl,) δ: 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)
209	2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDCl,) δ: 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
210	2-(4-fluór-fenyl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	'H NMR (CDCl,) δ: 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)

Príprava 211 l-(6-Metylpyridin-2-yl)-2-p-tolyl-etanón

Do suspenzie horčíkových pilín (406 mg, 16,7 mmol) v toluéne (10 ml) sa po kvapkách pridá 4-metylbenzylchlorid (10 mg, 0,06 mmol) v tetrahydrofúráne (0,2 ml). Pridajú sa dve kvapky 1,2-dibrómetánu, zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C a nechá sa ochladiť na teplotu okolia. Tento proces sa opakuje, kým nezačne reakcia. Pomaly sa pridáva 4-metylbenzylchlorid (1,5 g, 10 mmol) v tetrahydrofúráne (7 ml), zatiaľ čo vnútorná teplota sa udržiava pod 32 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa pridáva po kvapkách v priebehu 5 minút do roztoku kyseliny 6-metyl-pyridin-2-karboxylovej, metoxy-metyl-amidu (príprava 250, 1 g, 5,6 mmol) v toluéne (5 ml). Reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút. Reakcia sa zastaví 1 N kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa počas 30 minút. Vodná vrstva sa neutralizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývajú soľným roztokom, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Surové rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (50 % etylacetát/hexán až 75 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 633 mg (25 %) vo forme hnedého oleja.

MS ES⁺m/e 226 (M+1).

Použitím uvedených spôsobov sa v zásade pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak).

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
212	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-naftalen-l-yl-etanón	MS ES+m/e262 (M+1)

Príprava 213

2-(4-Fluór-fenyl)-1 -(6-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)-etanón

Suspenzia 2-(4-fluór-fenyl)-3-oxo-3-(6-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)-propionitrilu (1,4 g, 4,4 mmol) v 48 %

HBr sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 8 hodín, nechá sa na pokoji pri teplote okolia 16 hodín, potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 8 hodín. Zmes sa extrahuje éterom, spracováva sa malým množstvom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa éterom, alkalizuje sa pevným hydroxidom sodným a extrahuje sa znova v éteri. Éterové extrakty sa skombinujú, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa vo vákuu na tmavý olej. Reziduálny olej sa čistí na silikagélovej patróne pripravenej pomocou hexánu a potom vymývanej metylénchloridom kvôli získaniu 816 mg (65 %) zlúčeniny z názvu vo forme tmavého oleja. MS ES' m/z 282 (M-l).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak).

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
214	l-Pyridin-2-yl-2-chinolin-6-yl-etanón	MS ES+ m/e 249 (M+l)
215	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-6-yl-etanón	MS ES+m/e 263 (M+l)
216	2-naftalen-2-yl-1 -pyridin-2-yl-etanón	MS ES+ m/e 248 (M+l)
217	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-naftalen-2-yl-etanón	MS ES+m/e 262 (M+l)
218	2-(4-metánsulfonyl-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-etanón	MS ES+m/e 290 (M+l)
219	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-pyridin-3-yl-etanón	MS ES+m/e213 (M+l)
220	l-(3-fluórfenyl)-2-(4-fluórfenyl)-etanón	MS ES+m/e 233 (M+l)
221	2-(4-fluór-naftalen-1 -yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	MS ES+m/e 280 (M+l)
222	2-(3,4-difluór-fenyi)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	MS ES+m/e 248 (M+l)
223	2-(4-metoxyfenyl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C9H10N2 (p+1): m/z = 146,0844. Nájdené: 146,0832
224	2-(4-fluórfenyl)-1 -pyridin-2-yl-etanón	MS FAB+m/z 216,1 (M+l)
225	2-(4-metoxyfenyl)-1 -pyridin-2-yl)-etanón	MS ES+ m/e 228,1 (M+l)
226	2-(4-fluórfenyl)-1 -(6-metylpyridin-2-yl)-etanón	MS ES+m/e 230,1 (M+l)
227	2-(4-metoxyfenyl)-3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3- -oxo-propionitril	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,ĎH15N2O2 (p+1): m/z = 267,1134. Nájdené: 267,1125
228	l-pyridin-2-yl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-etanón	MS ES+m/e 266,1 (M+l)

Príprava 229 [2-Chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etylidén]hydrazín

Roztok 2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etanónu (1,0 g, 3,2 mmol) v etanole (13 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a spracováva sa hydrazínom (0,6 g, 19 mmol) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,13 ml, 1,6 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v dichlórmetáne a premýva sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (30 ml), vodou (2 x 30 ml) a soľným roztokom (30 ml). Roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a filtruje. Filtrát sa koncentruje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,0 g (97 %) vo forme svetložltej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,80 (m, 1H), 8,28 - 8,05 (m, 3H), 7,90 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 7,05 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,45 (m, 2H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledu	úce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak).
Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
230	(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)- -etanón	'H NMR (CDClj) δ: 8,70 - 8,61 (m, 1H), 8,50 - 8,40 (m, 1H), 8,25 - 8,03 (m, 3H), 7,80 - 7,55 (m, 3H), 7,31 - 7,10 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H)
231	[2-chinolin-4-yl-1 -(4-trifluórmetyl-fenyl)-ety lidén] -hydrazín	‘H NMR (CDClj) δ: 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,20 - 8,05 (m, 2H), 7,85 - 7,60 (m, 5H), 7,30 - 7,10 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H)
232	[l-(4-chlór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,79 - 8,7 (m, 1H), 8,22 - 8,15 (d, 1H), 8,13 - 8,03 (d, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,6 - 7,52 (d, 2H), 7,38 - 7,25 (m, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,4 (s, 2H)
233	[l-(3-chlór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,79 - 8,7 (m, 1H), 8,22 - 8,00 (m, 3H), 7,8 - 7,69 (m, 2H), 7,84 - 7,42 (m, 1H), 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,10 - 6,98 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,40 (s, 2H)
234	[l-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-2-chino- lin-4-yl-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,20 - 8,05 (m, 2H), 7,85 - 7,70 (m, 3H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,40 (s, 2H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
235	(l-fenyl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydra- zín	'H NMR (CDClj) δ: 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 2H), 7,80 - 7,60 (m, 4H), 7,40 - 7,15 (m, 4H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (s, 2H)
236	[2-(2-chlór-chinolin-4-yl)-1 -pyridin-2-yl-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,50 - 8,45 (m, 1H), 8,20 - 8,00 (m, 3H), 7,80 - 7,60 (m, 3H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H)
237	[2-(6,8-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,70 - 8,65 (m, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,7 - 6,65 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)
238	[ 1 -(6-bróm-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,25 - 8,00 (m, 3H), 7,85 - 7,60 (m, 3H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H)
239	[2-(6,8-dimetoxy-chinolin-4-yl)-1 -pyridin-2-yl-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,69 - 8,50 (m, 2H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
240	[ 1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-ety lidén] -hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,75 - 8,68 (m, 1H), 8,27 - 8,20 (d, 1H), 8,19 - 8,1 (d, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
241	[2 - [ 1,10]fenantrolin-4-yl-1 -pyridin-2-yl-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 9,20 - 9,05 (m, 2H), 8,85 - 8,80 (m, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 3H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 2H), 5,60 (br s, 2H), 4,90 (s, 2H)
242	[l-(3-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dén]-hydrazín	*H NMR (CDClj) δ: 8,75 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,32 (s, 2H)
243	[l-(2-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dén]-hydrazín	’H NMR (CDCI3, 1 : 1 zmes rotamérov): δ: 8,73 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 4,30 (m, 2H)
244	[ 1 -(4-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazín	MS vypočítané 279; MS (Cl) (M+l) 280
245	[2-chino lin-4-y 1-1 -(3 -trifluórmetoxy-fenyl)-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,78 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H)
246	(2-chinolin-4-yl-l-chinolin-2-yl-etylidén) -hydrazín	MS vypočítané 312; MS (APCI) (M+l) 313
247	[l-(4-etyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etylidénl-hydrazín	MS vypočítané 290; MS (APCI) (M+l) 291
248	(1 -[ 1,8]naftyridín-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazín	MS vypočítané 313; MS (APCI) (M+l) 314
249	[l-(6-chlórpyridín-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etylidén]-hydrazín	MS vypočítané 296; MS (APCI) (M+l) 297
250	[l-(4-chlórpyridín-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etylidén]-hydrazín	MS vypočítané 296; MS (APCI) (M+l) 297
251	[ 1 -(2-fluór-3 -trifluórmetyl-feny l)-2-chinolin-4-yl-etylidén]-hydrazín	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 (m, 1H), 7,95 - 8,20 (m, 2H), 7,40 - 7,80 (m, 4H), 7,00 - 7,30 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,54 (s, 2H)

Príprava 252

4-Benzyl-1 -(1 -pyrídin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón

Zmes (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazidu kyseliny 3-benzyl-4-brómmaslovej (príprava

70, 0,8 g, 1,6 mmol) v tetrahydrofuráne (26 ml) sa pri teplote 0 °C spracováva pomocou NaH (60 % 5 v minerálnom oleji, 0,086 g, 2,2 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa počas 2 hodín. Pridá sa nasýtený chlorid amónny (2 ml) a prchavé zložky sa odstránia vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na

SiO₂ (90 % etylacetát/hexán nasleduje zmes dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny/ 94 : 5 : 1) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,4 g (45 %) vo forme žltkavej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,86 - 8,82 (m, 1H), 8,70 - 8,60 (m, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 3H), 7,80 - 7,30 (m, 4H), 7,30 10 7,20 (m, 5H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 5,20 - 4,85 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 2H).

Použitím v zásade uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
253	l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etyli- dénamino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,70 (m, 2H), 8,20 - - 8,00 (m, 3H), 7,80 - 7,66 (m, 3H), 7,60 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 3,00 - 3,85 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,40 -2,10 (m, 6H)
254	4-fenyl-1 -(1 -pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidién-amino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,75 - 8,61 (m, 2H), 8,27 - - 8,00 (m, 2H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 6H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,7 - - 2,48 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 1H)
255	l-[2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetylfe- nyl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,98 (s, 1H), 8,72 - 8,80 (m, 1H), 8,20 - 8,25 (m, 1H), 8,00 - 8,10 (m, 2H), 7,60 - 7,88 (m, 3H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 6,78 - 6,90 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 2,00- 2,20 (m, 2H)
256	1 -[2-chinolin-4-yl-1 -(4-trifluórmetyl-fenyl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,00 (m, 1H), 8,20 - - 8,10 (m, 2H), 8,00 - 7,60 (m, 5H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 1,80- 1,65 (m, 2H)
257	1 -(1 -fenyl-2-chinolin-4-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, 1H), 8,15 - - 8,00 (m, 2H), 7,80 - 7,50 (m, 3H), 7,40 - 7,10 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 2,30 - - 2,20 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H)
258	1 -[2-(2-chlór-chinolin-4-yl)-1 -pyridin-2-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,70 - 8,60 (m, 1H), 8,20 - - 7,95 (m, 2H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,60 - 7,10 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,10 - 3,50 (m, 2H), 2,25 - - 2,15 (m, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 2H)
259	l-[2-(6,8-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l-(6- -metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-py- rolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,70 - 8,65 (m, 1H), 7,90 - - 7,83 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,9 - 6,87 (m, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95 - - 2,87 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H)
260	1 - [ 1 -(6-bróm-pyridin-2-y l)-2-chino lin-4 -yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, 1H), 8,15 - - 8,10 (m, 2H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,70 - 7,45 (m, 4H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,10 - - 3,00 (m, 2H), 2,20 - 2,15 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 2H)
261	l-[2-(6,8-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l-pyri- din-2-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,7 - 8,4 (m, 3H), 7,83 - - 7,70 (m, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 2H), 6,9 - 6,87 (m, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,10 - - 3,80 (m, 7H), 3,7 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 2H)
262	l-[l-(3-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dénamino]-pyrolidin-2-ón	MS APCI+m/e 348 (M+1)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
263	l-[l-(2-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dénamino]-pyrolidin-2-ón
264	l-[l-(4-fluór-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etyli- dénamino]-pyrolidin-2-ón	MS APCI+m/e 348 (M+l)
265	l-[2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluórmetoxy-fe- nyl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,75 (m, IH), 8,15 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,48 (m, IH), 7,12 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,63 (m, 2H)
266	4-[2-(4-fluór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro- -pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yll-chinolín	MS APCI+m/e 344 (M+l)
267	1 -(2-chinolin-4-yl-1 -chinolin-2-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	MS APCI+m/e381 (M+l)
268	l-[l-(6-chlór-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4- -yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS APCI+m/e 365 (M+l)
269	1 -[1 -(4-chlór-pyrídin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS APCI+ m/e 365 (M+l)
270	1 -[1 -(2-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,70 - 8,80 (m, IH), 8,00 - 8,20 (m, 2H), 7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,00 - 7,30 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 - 2,40 (m, 2H), 1,75 -2,00 (m, 2H)
271	1 -(benzhydryl idén-amino)-pyro lidin-2 -ón	'H NMR (CDClj) δ: 1,80 (q, J = 9 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 8H), 7,50 (m, 2H)
272	l-(benzhydrylidén-amino)-4-(4-fluór-fe- nyl)-pyrolidin-2-ón	‘H NMR (CDClj) δ: 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 - 7,50 (m, 10H), 6,95 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 7,9 Hz, IH), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 9, 17 Hz, IH), 2,45 (dd, J = 7, 17 Hz, IH)
273	1 -(benzhydrylidén-amino)-4-(3 -metoxy-fenyl)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDC13) δ: 7,60 (m, 2H), 7,22 - 7,45 (m, 9H), 6,75 (dd, J = 2, 5,8 Hz, IH), 6,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, IH), 3,30 - 3,45 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 9, 17 Hz, IH), 2,45 (dd, J = 9, 17 Hz, IH)
274	l-(benzhydrylidén-amino)-S-(terc-butyl- -dimetyl-silyloxymetyl)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDC13) δ: 7,50 - 7,60 (m, 5H), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 3,95 (dd, J = 4, 10,5 Hz, IH), 3,70 - 3,80 (m, IH), 3,60 (dd, J = 4, 10,5 Hz, IH), 2,30 - 2,45 (m, IH), 2,10 - 2,25 (m, IH), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H)
275	1 -[1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénaminol-pyrolidin-2-ón	MS APCI+ m/e 346 (M+l)
276	1 -[2-(6,7-dimetoxy-chinolin-4-yl)-l -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e405 (M+l)
278	1 -(1 -pyrazin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 9,39 (s, IH), 8,77 (m, IH), 8,65 (m, IH), 8,58 (m, IH), 8,13 (m, IH), 7,96 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,51 (m, IH), 7,18 (m, IH), 4,84 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,47 (m, 2H)
279	4-metyl-l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl- -etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDC13) δ: 8,80 - 8,73 (m, IH), 8,70 - - 8,63 (m, IH), 8,20 - 8,00 (m, 3H), 7,81 - 7,68 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, IH), 7,40 - 7,35 (m, IH), 7,21 - 7,18 (m, IH), 5,17 - 5,07 (m, IH), 4,80 - 4,72 (m, IH), 3,07 - 2,99 (m, IH), 2,90 - - 2,82 (m, IH), 2,39 - 2,23 (m, IH), 1,87 - 1,55 (m, 2H), 0,79 - 0,67 (m, 3H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
280	1 -[ 1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-(6-trifluórmetyl-chinolin-4-yl)-etylidénamino]-pyrolidín-2-ón	‘H NMR (CDClj) δ: 8,89 - 8,80 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 2H)
281	(S)-1 -(benzhydrylidén-amino)-5-benzyloxy-metyl-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,24 - - 7,46 (m, 13H), 4,55 - 4,72 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 1,95 - 2,39 (m, 4H)
282	4-(benzhydrylidén-amino)-5-oxo-pyrolidin-3-yl]-benzoová kyselina, etylester	'H NMR (CDClj) δ: 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,0, J = 0,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,54 (m, 10H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 3,46 - 3,63 (m, 1H), 3,36 (dd, J = = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 17,0, 6,9 Hz, 1H), 1,39 (t, J = = 7,1 Hz, 3H)
283	l-(benzhydrylidén-amino)-4,4-dimetyl- -pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,27 - 7,64 (m, 10H), 3,03 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 0,97 (s, 6H)
284	(R)-1 -(benzhydrylidén-amino)-5 -benzyloxy-metyl-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,24 - 7,46 (m, 13H), 4,55 - 4,72 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 1,95 - 2,39 (m, 4H)
285	l-(benzhydrylidén-amino)-4-(4-chlór-fe- nyl)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,61 (m, 2H), 7,21 - 7,47 (m, 10H), 6,93 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 9,2, 7,9 Hz, 1H), 3,25 - 3,48 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 17,2, 9,0 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H)
285a	l-[l-(4-metyl-tiazol-2-yl)-2-chinolin-4-yl- -etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	ES MS+351,4 (M+l)
285b	1 -[ 1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS (ES) m/e 334,4 (M+)
285c	1 -[2-(4-fluór-fenyl)-1 -(4-mety l-tiazol-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS (ES) m/e 318,4 (M+)
285d	l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanón	ES MS+ 249 (M+l)
285e	l-(2-chinolin-4-yl-l-tiazol-2-yl-etylidén- amino)-pyrolidin-2-ón	MS (ES) m/e 337 (M+)
285f	1 -[ 1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS (ES) m/e 334 (M+)
285g	l-[2-(6,7-dichlór-chinolin-4-yl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyroli- din-2-ón	MS ES+m/e413 (M+l)

Príprava 286

4-(3-Etoxy-fenyl)-l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón

Roztok l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etanónu (0,25 g, 1 mmol) a pyridínu (0,242 ml, 3 mmol) v kyseline octovej (2 ml) sa pridá do l-amino-4-(3-metoxyfenyl)-pyridin-2-ónu (0,2 g, 1 mmol) pri teplote okolia pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa mieša 18 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (2 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 0,25 g (57 %) vo forme žltej peny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,70 - 8,20 (m, 3H), 7,20 - 7,60 (m, 3H), 6,70 - 6,85 (m, 3H), 6,40 - 6,55 (m, 3H), 5,25 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,70 (s,

3H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 8, 9,3 Hz, 1H), 2,25 - 2,80 (m, 3H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nieje uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
287	1 -[ 1 -(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) 8: 8,70 (d, J = 4 Hz, IH), 8,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,80 - 7,95 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8 Hz, IH), 7,55 (t, J = 8 Hz, IH), 7,00 - 7,20 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,45 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 7 Hz, 2H)
288	l-[l-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-chino- lin-4-yl-etylidénamino]-4-(3-metoxy-fenyl)- -pyrolidin-2-ón	lH NMR (CDClj) δ: 8,80 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,65 - 8,00 (m, 4H), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,55 - 6,80 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,15 (m, IH), 2,75 (dd, J = 8,5, 17 Hz, IH), 2,50 (dd, J = 8,5, 17 Hz, IH)
289	4-(4-fluór-fenyl)-1 -(1 -pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,00 - 8,25 (m, 3H), 7,60 - 7,90 (m, 2H), 7,45 - 7,60 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,75 - 6,85 (m, 3H), 5,20 (d, J = = 16,8 Hz, IH), 4,70 (d, J = 16,8 Hz, IH), 3,30 (t, J = 9 Hz, IH), 3,15 (t, J = 9 Hz, IH), 2,70 (m, IH), 2,55 (dd, J = 9, 16,8 Hz, IH), 2,25 (dd, J = 9, 16,8 Hz, IH)
290	5-hydroxymetyl-l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin- -4-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,70 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,00 - 8,15 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, IH), 7,15 - 7,75 (m, 6H), 4,95 (d, J = 16,5 Hz, IH), 4,85 (d, J = 16,5 Hz, IH), 3,25 - 3,45 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, IH), 2,10 - 2,40 (m, 3H), 1,20 - 1,60 (m, 2H)
291	4-(4-fluór-fenyl)-1 -[ 1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2- -ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,85 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,95 - 8,25 (m, 3H), 7,20 - 7,60 (m, 5H), 6,80 - - 6,90 (m, 4H), 5,25 (d, J = 16,6 Hz, IH), 4,70 (d, J = 16,6 Hz, IH), 3,10 - 3,35 (m, 2H), 2,60 - - 2,70 (m, IH), 2,40 - 2,50 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 2,20 - 2,40 (m, IH)
292	3-benzyl-1 -[ 1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénaminol-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e421 (M+l)
293	3-etyl-1 -[ 1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 359 (M+l)
294	1 -(1 -pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidénamino)-piperidin-2,6-dión	MS ES+m/e 359,0 (M+l)
295	l-[2-(7-chlórchinolin-4-yl)-l-(pyridin-2-yl)- -etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	Teplota topenia 87- 91 °C MS ES+ m/e 283 (M+l), 285 (M+3)
296	1 -[2-(7-chlórchinolin-4-yl)-1 -(6-metylpyridín-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	Teplota topenia 151 -153 °C EA pre C21H19N4O: Vypočítané: C 66,58; H 5,06 N 14,79 Nájdené: C 66,48; H 5,15; N 14,42
297	1 - [2-(7-etoxychinolin-4-y 1)-1 -(6-metylpyridín-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 390 (M+2)
298	l-[2-(4-fluórfenyl)-l-pyridin-2-yl-etylidén- amino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 298,1 (M+l)
299	1 -[2-(4-metoxyfenyl)-1 -pyridin-2-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 310,1 (M+l)
300	1 -[2-(4-fluórfenyl)-1 -(6-metylpyridin-2-yl)-etylidénaminol-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 312,1 (M+l)
301	l-[2-(4-metoxyfenyl)-l-(6-metylpyridin-2- -yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 324,1 (M+l)
302	1 -(2-chinolin-4-yl-l -tiofén-2-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 336,1 (M+l)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
303	4-(2-furan-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre Ci9H16N3O (p+1): m/z = 302,1293. Nájdené: 302,1312.
304	1 -[ 1 -(6-propylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 373,1 (M+l)
305	1 -[ 1 -(6-izopropylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 373,1 (M+l)
306	l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén- amino)-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 330,9 (M+l)
307	3-metyl-l-[(pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-me- tylén)-amino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 345 (M+l)
308	6-[l-(2-oxo-pyrolidin-l-ylimino)-2-chinolin-4-yl-etyl]pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester	MS ES+m/e 389 (M+l)
309	6-[l-(2-oxo-pyrolidin-l-ylimino)-2-chinolin-4-yl-etyl]pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester	MS ES+m/e 389 (M+l)
310	l-pyridin-2-yl-2-chinolin-6-yl-etanón	MS ES+m/e 249 (M+l)
311	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-6-yl-eta- nón	MS ES+m/e263 (M+l)
312	2-naftalen-2-yl-1 -pyridin-2-yl-etanón	MS ES+ m/e 248 (M+l)
313	l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-naftalen-2-yl-eta- nón	MS ES+m/e262 (M+l)
314	1 -[2-(4-fluór-fenyl)-1 -(6-trifluórmetylpyridin-2-yl)etylidénamino]pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 366 (M+l)
315	1 -[2-(6-bróm-chinolin-4-yl)-1 -pyridin-2-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 408,7 a 410,7 (M+l)
316	1 -(2-pyridin-4-yl-1 -pyridin-2-yl-etylidénamino)-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 281,3 (M+l)
317	l-[l-(6-metylpyridin-2-yl)-2-p-tolyl-etylidén- aminol-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 308 (M+l)
318	1 -[2-(6-metylpyridin-2-yl)-1 -chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 245 (M+l)
319	1 -[ 1 -(6-metylpyridin-2-yl)-2-naftalen-1 -yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 344 (M+l)
320	l-[l-(6-metylpyridin-2-yl)-2-pyridin-3-yl- -etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 295 (M+l)
321	l-[2-(4-fluórfenyl)-l-(3-fluórfenyl)-etylidén- amino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e315 (M+l)
323	1 -[2-(4-fluómaftalen-1 -yl)-1 -(6-metylpyridín-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 362 (M+l)
324	1 - [2-(3,4-difluórfenyl)-1 -(6-metylpyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+ m/e 329,9 (M+l)
325	1 -[2-(4-metánsulfonylfenyl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 372 (M+l)
326	l-[2-(7-metoxy-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl- -etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e361 (M+l)
327	l-[2-(7-benzyloxy-6-metoxy-chinolin-4-yl)- -l-pyridin-2-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2- -ón	MS ES+m/e 467 (M+l)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
328	l-[2-(6-bróm-chinolin-4-yl)-l-(6-metyl-py- ridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,74 - 8,70 (m, IH), 8,39 - - 8,35 (m, IH), 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,87 - 7,72 (m, IH), 7,64 - 7,56 (m, IH), 7,34 - 7,28 (m, IH), 7,21 - 7,15 (m, IH), 4,80 (s, 2H), 3,34 - - 3,27 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 2H)
329	l-[2-(3-chlór-4-fluór-fenyl)-l-(6-metyl-py- ridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,89 - 7,87 (m, IH), 7,62 - 7,57 (m, IH), 7,30 - 7,27 (m, IH), 7,19 - 7,17 (m, IH), 7,10 - 7,07 (m, IH), 7,01 - 6,95 (m, IH), 4,38 (s, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 1,93 - 1,88 (m, 2H)
340	1 -[2-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,62 - 8,61 (m, IH), 7,90 - 7,87 (m, IH), 7,60 - 7,55 (m, IH), 7,30 - 7,25 (m, IH), 7,14 - 7,02 (m, IH), 6,86 - 6,80 (m, IH), 4,44 (s, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 1,94 - 1,86 (m, 2H)
341	l-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2- -ón	'H NMR (CDClj) δ: 7,89 - 7,87 (m, IH), 7,62 - - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, IH), 7,28 - 7,19 (m, IH), 7,16 - 7,01 (m, IH), 4,43 (s, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,46 - 2,41 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 2H)
342	l-[l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-(2,4,5-trifluór- fenyl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,63 - 8,61 (m, IH), 7,91 - 7,88 (m, IH), 7,65 - 7,58 (m, IH), 7,31 - - 7,14 (m, IH), 6,87 - 6,78 (m, IH), 4,32 (s, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 - - 2,44 (m, 2H), 2,04 - 1,99 (m, 2H)
343	1 -[2-(8-fluór-chinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 7,95 - - 7,85 (m, 2H), 7,70 - 7,60 (m, IH), 7,45 - 7,20 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,20 - 2,15 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H)
344	1 -[2-(7-bróm-chinolin-4-yl)-l -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamíno]-pyrolidin-2-ón	‘H NMR (CDClj) δ: 8,72 (m, IH), 8,28 (m, IH), 8,00 - 7,90 (m, 2H), 7,70 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 6,20 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,20 - 2,15 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H)
345	1 -[2-(6-trifluórmetoxy-chinolin-4-yl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,75 (m, IH), 8,22 (m, IH), 7,98 (s, IH), 7,86 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,35 (m, IH), 7,20 - 7,10 (m, IH), 4,82 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,52 (m, 2H)
346	l-[2-(7-trifluórmetyl-chinolin-4-yl)-l-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2- -ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,80 - 8,75 (m, IH), 8,35 (s, IH), 8,22 - 8,18 (m, IH), 7,90 - 7,85 (m, IH), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 - 2,15 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H)
347	l-[2-(7-metoxy-chinolin-4-yl)-l-(6-metyl-py- ridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,62 (m, IH), 7,94 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,41 (m, IH), 7,21 (m, IH), 7,12 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H)
348	l-[2-(7-bróm-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl- -etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDClj) δ: 8,72 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,15 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, IH), 7,95 (d, J = = 9,0 Hz, IH), 7,80 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, IH), 7,58 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 7,40 (dd, J = 4,5, 7,8 Hz, IH), 7,20 (m, IH), 4,90 (s, 2H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
349	l-[2-(2-chlór-pyridin-4-yi)-l-pyridin-2-yl- -etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDC13) δ: 8,63 (m, IH), 8,22 (d, J = = 4,5 Hz, IH), 8,11 (m, IH), 7,75 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, IH), 7,36 (m, IH), 7,16 (m, IH), 7,07 (m, IH), 4,54 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7,0 Hz, IH), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,87 (m, 2H)
350	5-hydroxymetyl-1 -[1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	‘H NMR (CDCb) δ: 8,65 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,00 - 8,15 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,40 - 7,75 (m, 3H), 7,20 - 7,35 (m, 2H), 4,80 - 5,00 (m, 2H), 3,20 - 3,50 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, IH), 2,55 (s, 3H), 2,10 - 2,40 (m, 2H), 1,20- 1,60 (m, 2H)
351	l-[2-(7-bróm-chinolin-4-yl)-l-(6-metyl-pyri- din-2-yl)-etylidénamino]-5-hydroxymetyl- -pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDCb) δ: 8,75 (d, J = 4,4 Hz, IH), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,15 - 7,75 (m, 4H), 4,95 (d, J = 15 Hz, IH), 4,85 (d, J = 15 Hz, IH), 3,30 - 3,60 (m, 2H), 3,10 - 3,21 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 2,05 - 2,40 (m, 2H), 1,30 - 1,70 (m, 2H)
352	1 -[ 1 -(6-chlór-pyridin-2-yl)-chinolin-4-yl-etylidénamino]-4-(4-fluór-fenyl)-pyrolidin-2-ón	‘H NMR (CDCb) δ: 8,85 (d, J = 4,4 Hz, IH), 8,00 - 8,25 (m, 3H), 7,40 - 7,80 (m, 3H), 7,05 - - 7,35 (m, 6H), 5,25 (d, J = 16,6 Hz, IH), 4,75 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 3,10 - 3,45 (m, 2H), 2,70 - - 2,95 (m, 2H), 2,35 - 2,55 (m, IH)
353	(S)-5-benzyloxymetyl-l-[l-(6-chlór-pyridin- -2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-pyro- lidín-2-ón	'H NMR (CDCb) δ: 8,68 (d, J = 4,4 Hz, IH), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,95 - 8,00 (m, 2H), 7,62 - 7,71 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, IH), 7,15 - 7,38 (m, 7H), 4,82 - 4,86 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,42 - 3,50 (m, 1 H), 3,05 - 3,12 (m, 2H), 2,32 - 2,44 (m, IH), 2,08 - 2,15 (m, IH), 1,45 -1,65 (m, 2H)
354	(S)-5-benzyloxymetyl-l-[2-(7-chlór-chinolin- -4-yl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénami- no]-pyrolidin-2-ón	'H NMR (CDCb) δ: 8,77 (d, J = 4,4 Hz, IH), 8,01 - 8,11 (m, 2H), 7,15 - 7,88 (m, 10H), 4,86 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 4,50 - 4,60 (m, IH), 4,33 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,15 - 2,42 (m, 2H)
355	4- {1 -[ 1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-2-chinolin-4-yl-etylidénamino]-5-oxo-pyrolidin-3-yl}-benzoová kyselina, etylester	'H NMR (CDCb) δ: 8,76 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,50 - 7,75 (m, 5H), 7,15 - 7,25 (m, IH), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 16,6 Hz, IH), 4,72 (d, J = 16,6 Hz, IH), 4,35 (q, J = = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 8,8 Hz, IH), 3,16 (t, J = 8,8 Hz, IH), 2,51 - 2,78 (m, 4H), 2,32 (dd, J = 9,2, 17,0 Hz, IH), 1,45 - 1,55 (m, IH), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
356	1 -(benzhydrylidén-amino)-3 -benzyl-pyrolidin-2-ón	MS ES+m/e 355 (M+l)
357	l-(benzhydrylÍdén-amino)-3-etyl-pyrolidin-2- -ón	MS ES+m/e 293 (M+l)

Príprava 358 (R)-5-Benzyloxymetyl-l-[2-(4-fluór-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón

Eterát fluoridu boritého (0,25 ml, 1,98 mmol) sa pridá do roztoku 2-(4-fluórfenyl)-l-(6-metyl-pyridin-25 -yl)-etanónu (0,45 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuráne (6,6 ml) pod dusíkovou atmosférou a mieša sa počas 30 minút. Pridá sa roztok (R)-l-amino-5-benzyloxymetyl-pyrolidin-2-ónu (0,43 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuráne (1,0 ml) a vzniknutá zmes sa mieša počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chroma62 tografuje na SiO₂ kolóne (30 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 380 mg (45 %) vo forme žltej peny.

‘H NMR (CDClj) δ: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 - 4,43 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,39 - 3,51 (m, 2H), 2,51 - 2,63 (m, 4H), 2,23 - 2,41 (m, 1H), 1,86 - 2,04 (m, 2H).

Príprava 359

4-(4-Chlór-fenyl)-l-[2-(4-fluór-fenyl)-l-(6-metylpyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón

Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 358, s výnimkou použitia l-amino-4-(4-chlór-fenyl)-pyrolidin-2-ónu (1,47 g, 7,0 mmol) sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 1,56 g (53 %) vo forme žltej peny.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,15 - 7,45 (m, 7H), 6,89 - 7,07 (m, 3H), 4,61 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,54 - 3,71 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 1H), 2,75 - 2,89 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46 2,56 (m, 1H).

Príprava 360 (S)-5-benzyloxymetyl-l-[2-(4-fluórfenyl)-l-(6-metylpyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón

Zmes (S)-l-amino-5-benzyloxymetyl-pyrolidin-2-ónu (0,5 g, 2,27 mmol) a 2-(4-fluór-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-etanónu (0,52 g, 2,27 mmol) v toluéne (2,5 ml) v banke vybavenej Dean-Starkovým prístrojom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (40 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 500 mg (52 %) vo forme svetložltého oleja.

'H NMR (CDClj) δ: 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 - 4,43 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,39 - 3,51 (m, 2H), 2,51 - 2,63 (m, 4H), 2,23 - 2,41 (m, 1H), 1,86 - 2,04 (m, 2H).

Príprava 361

4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propoxy]-chinolín

7-(3-Chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín (0,060 g, 0,148 mmol), 2-merkaptopyrimidín (0,033 g, 0,296 mmol, 2,0 ekviv.) a jodid draselný (0,010 g, 0,120 mmol, 0,80 ekviv.) sa skombinujú v N,N-dimetylformamide (1,0 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 72 hodín. Zmes sa umiestni do kolóny 10 g živice SCX. Živica sa premýva postupne zmesou 9 : 1 dichlórmetán : metanol (2 x 120 ml), zmesou 4 : 1 dichlórmetán : metanol (2 N čpavok) (2 x 125 ml) a metanolom (2 N čpavok) (125 ml). Čpavková zložka sa odparí do sucha a rezíduum sa vystaví chromatografii na silikagéli (20 g, 99 : 1 dichlórmetán : metanol (2 N čpavok)) kvôli získaniu 0,054 g (76 %) požadovaného produktu vo forme čokoládovohnedej pevnej látky.

MS ES⁺m/e 482 (M+l).

Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nieje uvedené inak):
Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
362	7-[3-( 1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolof 1,2-blpyrazoi-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e484 (M+l)
363	7-[3-(4-chlór-fenylsulfanyl)-propoxy]-4-(2-py- ridín-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol- -3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 514 (M+l)
364	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(4-pyrimidín-2-yl-piperazin-1-yl)-propoxyl-chinolín	MS ES+m/e 534 (M+l)
365	7-{3-[4-(2-metoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-pro- poxy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro- lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 562 (M+l)
366	pyridin-2-yl- {3 -[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -amín	MS ES+m/e463 (M+l)
367	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetylsulfanyl)- -propoxyj-chinolín	MS ES+m/e 495 (M+l)

Príprava 368

Kyselina 2-(l-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-karboxylová, etylester

Roztok etylesteru kyseliny (6-metyl-pyridin-2-yl)-propínovej (3 g, 15,9 mmol) a 3aH-pyrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-ónu (2 g, 15,9 mmol) sa zahrieva v xyléne (50 ml) pri teplote 150 °C počas 48 hodín. Zmes sa ochladí a koncentruje sa vo vákuu. Surové rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,6 g (37 %) vo forme hnedej pevnej látky.

MS ES⁺ m/e 272 (M+l).

Príprava 369

Kyselina 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-karboxylová

Roztok etylesteru kyseliny 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-karboxylovej (1,6 g, 5,9 mmol) a 2 N hydroxidu sodného (6 ml, 29 mmol) v absolútnom etanole (50 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa suspenduje vo vode a okyslí sa na pH 5 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Organické extrakty sa skombinujú, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,4 g (97 %) vo forme bielej pevnej látky.

MS ES'm/e 242 (M-l).

Príprava 370

3-Bróm-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

Roztok kyseliny 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-karboxylovej (1,4 g,

5,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa spracováva pomocou N-brómsukcínamidu (1 g, 5,6 mmol) a mieša sa pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a premýva sa trikrát vodou, raz soľným roztokom, suší sa (síran sodný), fdtruje sa a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,5 g (94 %) vo forme svetložltej pevnej látky.

MS ES⁺m/e 278 (M+l).

Príprava 371

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová

Monohydrát hydroxidu lítneho (0,65 g, 15,6 mmol) sa pridáva do roztoku metylesteru kyseliny 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylovej (1,44 g, 3,89 mmol) v zmesi 2 : 1 tetrahydrofurán/voda (30 ml), mieša sa pri teplote okolia počas 18 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa čistí SCX živicou (2 N čpavku v metanole) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,22 g (88 %) vo forme čokoládovohnedej pevnej látky.

'H NMR (DMSO-d₆) δ: 8,91 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,48 - 7,85 (m, 7H), 7,41 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).

Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
372	6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, dihydrochlorid	MS ES+ m/e 357 (M+l)
373	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina	'H NMR (CDClj) δ: 8,85 - 8,79 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 7,35 - - 7,23 (m, 3H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,93 - - 6,84 (m, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 3,29 - - 3,18 (m, 2H), 2,90 - 2,76 (m, 4H), 2,75 - - 2,60 (m, 2H), 2,29 (s, 3H)

Príprava 374 (S)-6-Benzyloxymetyl-3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol Spôsob podobný spôsobu použitému v príprave 360, s výnimkou použitia (S)-5-benzyloxymetyl-l-[2-(4-fluór-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)etylidénamino]-pyrolidin-2-ónu (0,5 g, 1,16 mmol), sa použije na získanie zlúčeniny z názvu, 325 mg (68 %) vo forme svetlohnedého oleja.

'H NMR (CDClj) δ: 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,47 (m, 8H), 6,96 - 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, 1H), 2,68 - 3,05 (m, 4H), 2,54 (s, 3H).

Príprava 375

5-Chlórmetyl-2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol

Roztok (2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-metanolu (1,0 g, 5,32 mmol) v tetrachlórmetáne (10,6 ml) sa pridáva pri teplote okolia do trifenylfosfínu na polymerizačnom nosiči (3,5 g, 3 mmol/g, 10,6 mmol). Reakč5 ná zmes sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 80 °C, ochladí sa na teplotu okolia, filtruje sa a pevné látky sa premývajú dichlórmetánom. Filtrát sa koncentruje vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,79 g (72 %), vo forme číreho oranžového oleja.

MS CI⁺ m/e 207 (M+l).

Použitím v zásade uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak);

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
376	4-[2-(6-chlórmetyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS ES+m/e361 (M+l)
377	3-chlórmetyl-pyrolidin-l -karboxylová kyselina, benzylester	MS CI+ m/e 254 (M+l)

Príprava 378

Metánsulfónová kyselina, 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-6-ylmetylester

Roztok [2-(6-metyi-pyridin-2-yI)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanolu (30 mg, 0,07 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (katalytické množstvo) v pyridíne (0,2 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a spracováva sa metánsulfonylchloridom (8 ml, 0,105 mmol) a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút, zriedi sa etylacetátom (20 ml), premýva sa vodou a soľným roztokom, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu,

30 mg (86 %) vo forme žltého oleja.

'H NMR (CDClj) δ: 8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,70 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 2H), 7,05 - 7,30 (m, 3H), 4,80 - 4,90 (m, 2H), 4,65 - 4,75 (m, 1H), 2,65 - 3,05 (m, 7H).

Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
379	(R)-metánsulfónová kyselina, 3-(benzhy- drylidén-hydrazinokarbonyl)-l-benzyl- oxymetyl-propylester	'H NMR (CDClj) δ: 8,63 (bs, 1H), 7,22 - 7,63 (m, 15H), 4,95 - 5,14 (m, 1H), 4,52 - 4,65 (m, 2H), 3,68 - 3,73 (m, 2H), 3,00 - 3,13 (m, 5H), 2,05 - 2,28 (m, 2H)
380	4-[2-(benzhydrylidén-hydrazinokarbonyl)-1 -metánsulfonyloxymetyl-etyl]benzoová kyselina, etylester	‘H NMR (CDClj) δ: 8,32 (s, 1H), 8,02 (d, J = = 8,3 Hz, 2H), 7,17 - 7,57 (m, 12H), 4,49 (dd, J = 6,5, 1,9 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 - 3,90 (m, 1H), 3,31 - 3,43 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
381	metánsulfónová kyselina, 3-(benzhydry- lidén-hydrazinokarbonyl)-2,2-dimetyl- -propylester	'H NMR (CDClj) δ: 8,35 (bs, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 10H), 4,20 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,18 (s, 6H)
382	(S)-metánsulfónová kyselina, 3-(benzhydrylidén-hydrazinokarbonyl)-1 -benzyloxymetyl-propylester	‘H NMR (CDClj) δ: 8,63 (bs, 1H), 7,22 - 7,63 (m, 15H), 4,95 - 5,14 (m, 1H), 4,52 - 4,65 (m, 2H), 3,68 - 3,73 (m, 2H), 3,00 - 3,13 (m, 5H), 2,05 - 2,28 (m, 2H)
383	metánsulfónová kyselina, 3-(benzhydry- lidén-hydrazinokarbonyl)-2-(4-chlór-fe- nyl)-propylester	'H NMR (CDClj) δ: 8,32 (bs, 1H), 7,15 - 7,57 (m, 14H), 4,41 - 4,52 (m, 2H), 3,71 - 3,81 (m, 1H), 3,24 - 3,36 (m, 2H), 2,88 (s, 3H)
384	(R)-metánsulfónová kyselina, 3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]-pyrazol-6-ylmetylester	'H NMR (CDClj) δ: 7,40 - 7,51 (m, 1H), 6,92 - 7,25 (m, 6H), 4,58 - 4,79 (m, 3H), 2,81 - 3,18 (m, 6H), 2,61 - 2,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H)
385	metánsulfónová kyselina, 5-chlórpentylester	'H NMR (DMSO-d6) δ: 4,22 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,81 (m, 4H), 1,55 (m, 2H)

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
386	metánsulfónová kyselina, tetrahydrofurán-2-ylmetylester	'H NMR (DMSO-d6) δ: 4,21 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,84 - 2,05 (m, 3H), 1,68 (m, 1H)

Príprava 387

Kyselina 4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-piperidin-l-karboxylová, terc-butylester

Do suspenzie 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) v N,N-dimetylformamide (15 ml) sa pridá terc-butylester kyseliny 4-brómpiperidín-l-karboxylovej (0,29 ml, 2,28 mmol) a uhličitan cézny (1,5 g, 4,57 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 48 hodín a koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v dichlórmetáne, premýva sa vodou a soľným roztokom, suší nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Čistenie okamžitou chromatografiou (SiO₂, 7 % metanol v dichlórmetáne) poskytne zlúčeninu z názvu, 262 mg (61 %) vo forme žltého oleja.

MS ES⁺m/e 512 (M+1).

Použitím v zásade uvedených spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
388	4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-piperidin-1-karboxylová kyselina, terc-butylester	MS ES+m/e 560 (M+1)
389	7-(5-chlór-pentyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo [ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-chinolín	MS APC+m/e 433 (M+1)
390	3-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymetyl]-piperidin-1-karboxylová kyselina, benzylester	MS APC+m/e 546 (M+1)
391	dimetyl- {5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]pentyl}amín	Teplota topenia 115 - 118 °C MS APC+m/e 424 (M+1)
392	metyl-{ 5-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]- pentyljamín	MS APC+m/e 428 (M+1)
393	l,3-bis-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl} -1,3-dihydrobenzoimidazol-2-ón	MS APC+m/e 872 (M+1)

Príprava 394

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-karboxylová, etylester a kyselina4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolin-2-karboxylová, etylester

Zmes 3a H-pyrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-ónu (28 mg, 0,22 mmol) a etylesteru kyseliny 4-pyridín-2-yletinyl-chinolin-2-karboxylovej (0,11 g, 0,33 mmol) v xyléne (2,2 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku v olejovom kúpeli počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (0 až 1 % metanol v chloroforme s 3 kvapkami hydroxidu amónneho na 150 ml rozpúšťadla) kvôli získaniu 9,1 mg regioizoméru 1 a 28,6 g regioizoméru 2.

Regioizomér 1: ’H NMR (CDC1₃) δ: 8,26 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,47 (kvartet, 2H), 4,31 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (quintet, 2H), 1,40 (t, 3H).

MS ES⁺m/e385 (M+1).

Regioizomér 2: 'H NMR (CDC1₃) δ: 8,39 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,70 (quintet, 2H), 1,38 (t, 3H).

MS ES⁺m/e 385 (M+l).

Príprava 395

2-(2-Hydroxyetyl)-3-hydroxymetyl-5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-pyrazol

Do roztoku 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin-4-ónu (0,50 g, 1,46 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá LiAlH₄ (0,50 g, 13,1 mmol) pri teplote okolia. Zmes sa mieša počas 2 hodín a reakcia sa zastaví pomocou 1 N roztoku hydroxidu sodného a rozdelí sa medzi dichlórmetán a vodu. Organická časť sa suší (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,35 g (70 %) vo forme sivobielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂₀H₁₉N₄O₂ (p+1): m/z = 347,1508. Nájdené: 347,1496.

Použitím uvedených spôsobov sa v zásade pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nieje uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
396	(2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-metanol	‘H NMR (DMSO-d6) δ: 7,18 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,61 (m, 2H)

Príprava 397

3-Etoxykarbonyl-5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-pyrazol

Roztok 2-chinolin-4-yl-l-pyridin-2-yl-etanónu (1,00 g, 4,0 mmol) a monohydrátu hydrazínu (1,0 ml) v etanole (200 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu do sucha, rezíduum sa rozpustí v pyridíne (50 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a spracováva sa po kvapkách etyloxalylchloridom (0,60 ml, 5,4 mmol) v priebehu 20 minút. Zmes sa zahreje na teplotu okolia, mieša sa počas 2 hodín a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická časť sa suší (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,6 g (44 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa kryštalizuje z éteru. 'H NMR (CDCb) δ: 12,43 (br s, 1H), 9,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,17 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 1H).

MS ES⁺ m/e 345,0 (M+l).

Príprava 398

5-Pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-2H-pyrazol-3-ol

Do roztoku (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-yl-etylidén)-hydrazínu (2,0 g, 7,6 mmol) v pyridíne (20 ml) sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá etyl-chlórmravčan (2 ml). Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa počas 2 hodín. Roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 12 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa spracováva pomocou zmesi dichlórmetán/metanol a precipitát sa izoluje podtlakovou filtráciou. Precipitát sa rozotrie s etanolom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 300 mg (13 %) vo forme bielej pevnej látky. MS ES⁺ m/e 288,9 (M+l).

Príprava 399

Kyselina {2-metyl-2-({4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karbonyl}-amino)-propyl]-karbamová, terc-butylester

Do roztoku kyseliny 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylovej (0,16 g, 0,43 mmol), terc-butylesteru kyseliny (2-amino-2-metylpropyl)-karbamovej (0,09 g, 0,47 mmol), EDC (0,09 g, 0,47 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,06 g, 0,47 mmol) v dichlórmetáne (8,6 ml) sa pridá N,N-diizopropyletylamín (0,25 ml, 1,29 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v etylacetáte, premýva sa vodou a nasýteným vodným chloridom sodným, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (metanol/dichlórmetán 2 : 98) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 0,21 g (91 %) vo forme bielej pevnej látky.

'H NMR (CDCb) δ: 8,93 - 8,86 (m, 1H) 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 1H), 5,32 - 5,20 (m, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 2H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,54 - 1,41 (m, 15H).

Použitím uvedených spôsobov sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nieje uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
400	6-terc-butoxykarbonyl-amino-2- {[4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4H-pyro lo [ 1,2-b]pyrazo 1-3 -yl)-chinolin-7-karbonyl]-amino}-hexánová kyselina, metylester	MS APC+m/e599 (M+l)

Príprava 401

Kyselina 4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-piperidin-l-karboxylová, terc-butylester

Do suspenzie 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) v N,N-dimetylformamide (15 ml) sa pridá terc-butylester kyseliny 4-brómpiperidín-l -karboxylovej (0,29 ml, 2,28 mmol) a uhličitan cézny (1,5 g, 4,57 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 48 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v dichlórmetáne, premýva sa vodou a nasýteným vodným chloridom sodným, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (7 % metanol v dichlórmetáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 262 mg (61 %) vo forme žltého oleja. MS ES⁺m/e 512 (M+l).

Použitím uvedených spôsobov sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
402	4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo [l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-piperidín-1-karboxylová kyselina, terc-butylester	MS ES+m/e 560 (M+l)

Príprava 403

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-octová

Do roztoku etylesteru kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxyj-octovej (250 mg, 0,6 mmol) v metanole (4 ml) sa pri teplote okolia sa pridá 1 N hydroxid lítny (1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa vyberie vo vode a okyslí sa na pH = 6 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje päťkrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia (síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 150 mg (65 %) vo forme sivobielej pevnej látky.

MS ES’ m/e 385 (M-l).

Príprava 404

4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(tetrahydrofuran-2-ylmetoxy)-chinolín

Zmes tetrahydrofuran-2-ylmetylesteru kyseliny metánsulfónovej (0,70 g, 3,66 mmol, 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (400 mg, 1,22 mmol) a uhličitanu cézneho (2,38 g, 7,32 mmol) v N,N-dimetylformamide (2,5 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 42 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografúje kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 79 mg (15 %) vo forme čokoládovohnedej pevnej látky.

MS APC⁺m/e413 (M+l).

Použitím uvedených spôsobov sa pripraví nasledujúca zlúčenina, pokiaľ nie je uvedené inak:

Príp.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
405	l,5-bis-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-oxy)-pen- tán	Teplota topenia: 154 - 156 °C MS APC+m/e 725 (M+l)

Príklad 1

6-Bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

Do suspenzie hexánom premývaného hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 347 mg, 50 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá l-[2-(6-bróm-chinolin-4-yl)-l-pyridin-2-yl-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón (2,2 g, 5,37 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 80 - 85 °C pod dusíkovou atmosférou počas 18 hodín. pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 2 a neutralizuje sa pevným uhličitanom sodným. Produkt sa extrahuje etylacetátom, suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až 2 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu bezfarebnej pevnej látky, 1,145 g (54 %).

MS ES⁺ m/e 391,2 a 393,2 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
2	3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol	MS ES+m/e 262,3 (M+l)
3	2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre Cl9H20N3 (p+1): m/z = 290,1657. Nájdené: 290,1667
4	4-[3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl]-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C2IH19N4 (p+1): m/z = 327,1609. Nájdené: 327,1628
5	2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4H-pyro lo [ 1,2-b]pyrazo 1	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C22H20N3 (p+1): m/z = 326,1657. Nájdené: 326,1666
6	2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3 -pyridin-3 -yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,7Hi7N4 (p+1): m/z = 277,1453. Nájdené: 277,1452
7	4-[5-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- -chinolín	MS APCI+m/e421 (M+)
8	3-(4-fluór-naftalen-l-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C22H,9FN3 (p+1): m/z = 344,1563. Nájdené: 344,1548
9	3-(3,4-difluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C18H16F2N3 (p+1): m/z = 312,1312. Nájdené: 312,1309
10	1 -[2-(4-metánsulfonyl-fenyl)-1 -(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre Ci9H20N3O2S (p+1): m/z = 354,1276. Nájdené: 354,1281
11	7-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C2iH19N40 (p+1): m/z = 343,1559. Nájdené: 343,1574
12	7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C28H25N4O2 (p+1): m/z = 449,1978. Nájdené: 449,1994
13	6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e313 (M+l)
14	6-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-blpyrazol-3-yll-chinolín	MS ES+m/e 327 (M+l)
15	3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolof 1,2-b]pyrazol	MS ES+m/e 312 (M+l)
16	2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3 -naftalen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	MS ES+m/e 326 (M+l)
17	3-(4-fluórfenyl)-2-(6-trifluórmetyl-pyridin-2- y l)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazoI	MS ES+m/e 348 (M+l)
18	4-(chinolin-4-yl)-3-(5-fluórpyridin-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	Teplota topenia 62 - 66 °C. MS ES+m/e331 (M+l)
19	4-(7-brómchinolín-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	Teplota topenia 214 - 216 °C. MS ES+ m/e 391 (M+l), 393 (M+3)
20	(chinolin-4-yl)-3-(2,4-difluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol	Teplota topenia 76 - 83 °C. MS ES+m/e 348 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
21	4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS (Cl, metán) m/e 314 (M+1)
22	4-(5-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro- lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 327 (M+1)
23	6-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 405/407 (M+1)
24	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluórmetyl-chino- lín	MS APCI+ m/e 395 (M+1)
25	3-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	MS (Cl, metán) 328 (M+1)
26	3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	MS (Cl, metán) 328 (M+1)
27	3-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-(6-metyl-py- ridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2blpyrazol	MS (Cl, metán) 362 (M+1)
28	2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluór-fenyl)- -5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol	MS (Cl, metán) 330 (M+1)
29	8-fluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 345 (M+1)
30	7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 405/407 (M+1)
31	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluórmetoxy-chi- nolín	MS APCI+m/e411 (M+1)
32	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-trifluórmetyl-chino- lín	MS APCI+ m/e 395 (M+1)
33	7-metoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 357 (M+1)
34	3-(2-chlór-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	MS APCI+ m/e 297 (M+1)
35	[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-meta- nol	MS APCI+m/e 357 (M+1)
36	[3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]- -metanol	MS APCI+ m/e 435/437 (M+1)
37	4-[2-(6-chlór-pyridin-2-yl)-5-(4-fluórfenyl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chino- lín	MS APCI+ m/e 441 (M+1)
38	4-[2-(6-etoxy-pyridin-2-yl)-5-(4-fluórfenyl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chino- lín	MS APCI+m/e451 (M+1)
39	(S)-4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- -7-chlór-chinolín	MS APCI+m/e481 (M+1)
40	(S)-4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-chlór-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- -chinolín	MS APCI+m/e467 (M+1)
41	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina, etylester	MS APCI+ m/e 475 (M+1)
42	3-(4-fluórfenyl)-5,5-dimetyl-2-(6-metyl-pyridin- -2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]-pyrazol	MS APCI+ m/e 322 (M+1) Teplota topenia 117-118 °C

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
43	(R)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol	MS APCI+m/e 414 (M+l)
44	4-(4-chlórfenyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-py- ridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyra- zol	MS APCI+ m/e 404 (M+l)
45	4-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro- -pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e 394 (M+l)
46	4-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro- -pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+ m/e 394 (M+l)
47	4-[2-(4-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e 360 (M+l)
48	4-[2-(3-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e 360 (M+l)
49	4-[2-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b|pyrazol-3-yľ]-chinolín	MS APCI+m/e 398 (M+l)
50	4-[2-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-te- trahydro-pyrazolo[l,5-a]-pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e 412 (M+l)
51	4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 326 (M+l)
52	4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolof 1,5 -alpyridin-3-y 1) f 1,10]fenantrolín	MS APCI+ m/e 378 (M+l)
53	4-[2-(4-fluórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+ m/e 344 (M+l)
54	4-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahy- dro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e 410 (M+l)
55	4-[2-(2-fluórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolof 1,5-a|pyridin-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 344 (M+l)
56	4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolof 1,5-a]pyridin-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 377 (M+l)
57	4-[2-(4-etyl-pyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-py- razolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín	MS APCI m/e 355 (M+l)
58	4-(2-chinolin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 363 (M+l)
59	2-(3-chinolin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolofl ,5-a]pyridin-2-yl)-[l ,81-naftyridín	MS APCI+ m/e 378 (M+l)
60	4-[5-(4-fluórfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yľ]-chinolín	MS APCI+ m/e 407 (M+l)
61	4-(6-hydroxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 343 (M+l)
62	4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-2-yl)-chinolín	MS ES+m/e313 (M+l)
63	4-(4-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 327 (M+l)
64	4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+m/e 403 (M+l)
65	4-(5-fenetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro lo[ 1,2-b]pyrazo 1-3 -y l)-chino lín	MS APCI+ m/e 417,4 (M+l)
66	4-(5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro- lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+m/e 399 (M+l)
67	4-[2-(3-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 380 (M+l)
68	4-[2-(4-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCI+ m/e 380 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
69	4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyra- zol-3-yl)-chinolín	MS APCI+m/e 312 (M+1)
70	2-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro- lo|T,2-b]pyrazol-3-yľ)-chinolín	MS APCI+ m/e 347 (M+1)
71	6,8-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chino- lín	MS APCT m/e 387 (M+1)
72	4-[2-(6-bróm-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS vypočítané 391; MS (M+1) 391, 393
73	6,8-dimetoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 373 (M+1)
74	3-(4-ťluórfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol	MS ES+m/e 280,1 (M+1)
75	3-(4-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre CigHisNjO (p+1): m/z = 292,1450. Nájdené: 292,1466
76	3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C18H17N3F (p+1): m/z = 294,1047. Nájdené: 294,1416
77	3-(4-metoxyfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,9H20N3O (p+1): m/z = 306,1606. Nájdené: 306,1584
78	4-(2-tiofen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,9H16N3S (p+1): m/z = 318,1065. Nájdené: 318,1051
79	4-[2-(6-propylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C23H23N4 (p+1): m/z = 355,1923. Nájdené: 355,1909
80	4-[2-(6-izopropylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C23H23N4 (p+1): m/z = 355,1923. Nájdené: 355,1912
81	4-[2-(6-etyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyro- lo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C22H2iN4 (p+1): m/z = 341,1766. Nájdené: 341,1766
82	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolofl,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS ES+m/e 327 (M+1)
83	4-[2-(3-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b)pyrazol-3-yľ)-chinolín	MS APCT m/e 330 (M+1)
84	4-[2-(2-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 330 (M+1)
85	4-[2-(4-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-blpyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 330 (M+1)
86	4-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 396 (M+1)
87	4-[2-(4-chlór-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e347 (M+1)
88	4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 398,3 (M+1)
89	4-[2-(2-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 398,1 (M+1)
90	4-[5-(3-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCT m/e 419 (M+1)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
91	4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5-(3-meto- xyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol- -3-yl]-chinolín	MS APCI+ m/e 504 (M+l)
92	4-(7-chlór-chinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-blpyrazol	Teplota topenia 178 - 182 °C. MS ES+m/e 361 (M+l)
93	4-(7-etoxychinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	Teplota topenia 164 - 166 °C. MS ES+ m/e 371 (M+l), 372 (M+2)
94	6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]-pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, hydrochlorid	'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,65 (quintet, 2H), 2,89 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,85 - 8,00 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,11 (d, 1H)
95	6,7-difluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	ESIMS m/e 363 (M+l)
96	6,7-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chino- lín	MS ES+m/e 387 (M+l)
97	4-[2-(6-Ch,6-dihydro-4H-pyrolo-pyridin-2-yl)- -5-[l,2-b]pyrazol-3-yl]chinolín	MS vypočítané 346; MS (APCI) (M+l) 347
98	6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester	MS ES+m/e371 (M+l)
99	4-(7-chlór-chinolin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol	Teplota topenia 208 - 211 °C. Vypočítané: C 68,67, H 4,55, N 15,50 Nájdené: C 68,96, H 4,30, N 15,28
100	4-(2-furan-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	TOF MS+ presná hmotnosť vypočítaná pre C,9Hi6N3O (p+1): m/z = 302,1293. Nájdené: 302,1312
101	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, metylester	MS APCI+m/e411 (M+l)
102	4-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyro- lori,2-blpyrazol-3-yll-chinolín	ES MS+ 333,4 (M+l)
103	3-(4-fluórfenyl)-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol	MS (ES) m/e 300,4 (M+l)
104	4-[2-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yll-chinolín	MS (ES) m/e 316,4 (M+)
105	4-(2-tiazol-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl)-chinolín	MS (ES) m/e 319 (M+)
106	4-[2-( 1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-blpyrazol-3-yll-chinolín	MS (ES) m/e 316 (M+)
107	6,7-dichlór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS ES+m/e395 (M+l)
108	(S)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(6-me- tyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol	MS CI+m/e 414 (M+l)

Príklad 109

3-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

Zmes 3-bróm-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazolu (99 mg, 0,36 mmol), kyseliny 3,4-metyléndioxyfenylboritej (65 mg, 0,39 mmol), (PPh₃)₄Pd (20 mg, 0,02 mmol), 1 N vodného roztoku uhličitanu sodného (500 μΐ, 0,5 mmol) v toluéne (5 ml) a metanol (1 ml) sa prefukuje argónom počas 10 minút a zahrieva sa na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou počas 30 hodín. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi vodu a etylacetát a organická časť sa premýva vodou a soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Surové rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 10 mg (9 %) vo forme žltej pevnej látky.

MS ES⁺ m/e 320 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
110	6-(4-fluórfenyl)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e 421 (M+l)
111	6-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]- -chinolín	MS APCI+ m/e 447 (M+l)
112	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo|T,2-blpyrazol-3-yľ]-6-tiofen-2-yl-chinolín	MS APCI+ m/e 409 (M+l)
113	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolín	MS APCI+m/e403 (M+l)
114	8-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS (ES) m/e 327 (M+)
115	3-benzo[b]tiofén-2-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	MS (ES) m/e 332 (M+)

Príklad 116

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová, metylester

MeO

Do zmesi octanu sodného (0,84 g, 10,2 mmol) a [l,ľ-bis-(difenylfosfino)ferocén]-dichlórpaládia (II): CH₂C1₂ (42 mg, 0,05 mmol) v metanole (40 ml) sa pridá 6-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín (1,0 g, 2,56 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C za tlaku 68 psi oxidu uhoľnatého počas 24 hodín. Zmes sa ochladí, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Produkt sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až zmes 2 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu pevnej látky, 918 mg (97 %).

MS ES⁺m/e 371,2 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
117	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-díhydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, metylester	MS APCI+ m/e 385 (M+1)
118	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester	MS APCI+m/e 417 (M+1)
119	4- [2-pyridin-2 -yl - 5,6-dihydro-4H-pyrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester	MS APCI+m/e371 (M+1)

Príklad 120

2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolín

Do roztoku 2-(2-hydroxyetyl)-3-hydroxymetyl-5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-pyrazolu (0,10 g, 0,29 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) ochladenom na teplotu 0 °C sa pridá NaH (0,04 g, 50 % v minerálnom oleji). Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote okolia a po kvapkách sa pridáva metánsulfonylchlorid (0,065 g, 0,57 mmol) v priebehu 30 minút. Reakcia sa zastaví vodou a zmes sa extrahuje v etylacetáte. Organická vrstva sa premýva vodou, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 31 mg (33 %) vo forme bielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre Ο₂₀Η,₆Ν₄Ο (p+1) m/z = 329,1402. Nájdené: 329,1409.

Príklad 121

2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin-4-ón

Zmes 3-etoxykarbonyl-5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-pyrazolu (0,35 g, 1,00 mmol), 2-brómetanolu (0,15 g, 1,12 mmol) a uhličitanu cézneho (0,50 g, 1,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vleje do etylacetátu (60 ml). Organická časť sa premýva vodou, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (etylacetát/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 110 mg (32 %).

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂₀H|₅N₄O₂ (p+1) m/z = 343,1195. Nájdené: 343,1179.

Príklad 122

Dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín

Roztok 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (54 mg, 0,13 mmol), jodidu sodného (5 mg, 0,03 mmol) a 2 N dimetylamínu v tetrahydrofuráne (3 ml, 6 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 48 hodín. Zmes sa ochladí a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (100 % etylacetát až 10 % metanol v etylacetáte) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 41 mg (74 %) vo forme hnedej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂₅H2₈N₅O (p+1) m/z = 414,2294. Nájdené: 414,2313.

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
123	{3-[6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-díhydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -dimetyl-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C26H3oN502 (p+1): m/z = 444,2399. Nájdené: 444,2391
124	cyklopropylmetyl-propyl-{ 3-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxyl-propyl} -amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C30H36N5O (p+1): m/z = 482,2920. Nájdené: 482,2934
125	dietyl- {3 -[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]- -propyl}-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C37H32N5O (p+1): m/z = 442,2607. Nájdené: 442,2609
126	etylmetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy] -propyl} -amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C26H30N5O (p+1): m/z = 428,2450. Nájdené: 428,2470
127	3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo- -[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-pro- pylamín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C23H24N5O (p+1): m/z = 386,1981. Nájdené: 386,1994
128	7-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propoxy]-4-(2- -pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]py- razol-3-yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C28H33N6O (p+1): m/z = 469,2716. Nájdené: 469,2735
129	benzyl-metyl-{ 3-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy] -propyl} -amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C3,H32N5O (p+1): m/z = 490,2607. Nájdené: 490,2629
130	7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C28H32N5O (p+1): m/z = 454,2607. Nájdené: 454,2602
131	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-bjpyrazo 1-3 -y 1)-7-(3 -pyrol idin-1 -y 1-propoxy)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C27H3oN50 (p+1): m/z = 440,2450. Nájdené: 440,2468
132	7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C29H34N5O (p+1): m/z = 468,2763. Nájdené: 468,2762
133	7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre Ο26Η25Ν6Ο (p+1): m/z = 437,2090. Nájdené: 437,2096
134	7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolín	MS ES+m/e 437 (M+l)
135	l'-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -[ 1,4 'jbipiperidinyl	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C33H4|N6O (p+1): m/z = 537,3342. Nájdené: 537,3321
136	cyklopropyl-(l-metyl-piperidin-4-yl)-{ 3-(4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-di hydro-4H-pyro lo [ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolm-7-yloxyl-propyl}-amm	MS ES+m/e 523 (M+l)
137	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-pro- poxy)-chinolín	MS ES+m/e 438 (M+l)
138	dimetyl-(3-(4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin- -7-yloxy}-propyl)-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C26H30N5O (p+1): m/z = 428,2450. Nájdené: 428,2464

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
139	dietyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propyl)-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C28H34N5O (p+1): m/z = 456,2763. Nájdené: 456,2785
140	cyklopropylmetyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3- -yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)-propyl-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C31H38N5O (p+1): m/z = 496,3076. Nájdené: 496,3094
141	etyl-metyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propyl)-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C27H32N5O (p+1): m/z = 442,2607. Nájdené: 442,2615
142	dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín	MS ES+m/e400 (M+l)
143	dietyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]- -etyl}-amín	MS ES+m/e 428 (M+l)
144	7-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolín	MS ES+m/e 440 (M+l)
145	etyl-metyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl- oxyl-etyl}-amín	MS ES+m/e 414 (M+l)
146	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2- -b]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)- -chinolín	MS ES+m/e 426 (M+l)
147	7-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etoxy]-4-(2-py- ridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyra- zol-3-yl)-chinolín	MS ES+ m/e 455 (M+l)
148	dimetyl- {3-[ 1 -oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxyl-propyl} -amín	MS ES+m/e430 (M+l)
149	7-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 359,1 (M+l)
150	7-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+ m/e 373,2 (M+l)
151	6-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+ m/e 359,1 (M+l)
152	7 -benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+ m/e 435,4 (M+l)
153	3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo- -[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]- -propán-l-ol	MS ES+m/e 403,1 (M+l)
154	dimetyl- {2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-chinolin-7-yl-sulfanyll-etyl}-amín	MS ES+m/e 416,2 (M+l)
155	dimetyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl-me- tyl]-amín	MS ES+m/e 370 (M+l)
156	7-(2-propoxy-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e415 (M+l)
157	N,N-dimetyl-N '-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-etán-l,2-diamín	MS APC+m/e 349 (M+l)
158	N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-propán-1,3 -diamín	MS CI+m/e363 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
159	3 - {3 - [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -oxazolidin-2-ón	MS APC+m/e 456 (M+l)
160	1 - {3 - [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -imidazolidin-2-ón	MS APC+m/e455 (M+l)
161	3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -3H-benzooxazol-2-ón	MS APC+ m/e 504 (M+l)
162	dimetyl-(2-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-pyridin-2-ylsulfanyl} -etyl)-amín	MS APC+ m/e 366
163	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-blpyrazol-3-yl)-2-pyrolidin-l-yl-chinolín	MS APCI+m/e 382 (M+l)
164	2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+m/e 421 (M+l)
165	2-morfolin-4-yl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 398 (M+l)
166	2-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+m/e 373 (M+l)
167	fenyl-[4-(2-pyridin-2-y]-5,6-dihydro-4H-pyro- lo|T,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl]-amín	MS APCI+m/e 404 (M+l)
168	2-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 344 (M+l)
169	2-etoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 357 (M+l)
170	4-[2-(6-fenylsulfanyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCI+m/e421 (M+l)
171	fenyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-py- rolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-amín	MS CI+m/e 404 (M+l)
172	4-{2-[6-(4-metoxy-fenyl)-pyridin-2-yl]-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[T,2-b'|pyrazol-3-yl}-chinolín	MS APCI+m/e419 (M+l)
173	4-[2-(6-fenyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolof 1,2-blpyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+m/e 389 (M+l)
174	4-[2-(6-morfolin-4-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrolofl,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 398 (M+l)
175	4-[2-(6-pyrolidin-1 -yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+ m/e 382 (M+l)
176	4-[2-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín	MS APCI+ m/e 343 (M+l)
177	7-benzyloxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chi- nolín	MS CI+m/e 433 (M+l)

Príklad 178

2-{3-[4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-izoindol-l,3

-dión

4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), N-(3-brómpropyl)ftalimid (0,163 g, 0,609 mmol, 2,0 ekviv.) a uhličitan cézny (0,248 g, 0,761 mmol, 2,50 ekviv.) sa skombinujú v Ν,Ν-dimetylformamide (1,0 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (1 ml) a rozdelí sa medzi etylacetát (6 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva sa odstráni a vloží sa do kolóny 10 g živice SCX. Živica sa premýva postupne dichlórmetánom (20 ml) a 4 : : 1 zmesou dichlórmetán/2 N čpavok v metanole (125 ml). Posledná frakcia sa odparí do sucha a rezíduum sa vystaví chromatografíi na silikagéli (20 g) (9 : 1 etylacetát: metanol (2 N čpavok) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme čokoládovohnedej pevnej látky, 0,117 g (75 %).

MS ES⁺m/e 516 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nieje uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
179	7-(3-fluór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 389 (M+l)
180	7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C23H22C1N4O (p+1): m/z = 405,1482. Nájdené: 405,1483
181	7-(3-chlór-propoxy)-6-metoxy-4-(2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3- -yl)-chinolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C24H24C1N4O2 (p+1): m/z = 435,1588. Nájdené: 435,1595
182	7-(3-chlór-propoxy)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3- -yl]-chinolín	MS ES+ m/e 419 (M+l)
183	(1 - {3 -[7-(2-chlór-etoxy)-chinolin-4-yl]-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl}-pro- penyl)-metylén-amín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C22H20ClN4O (p+1): m/z = 391,1325. Nájdené: 391,1339
184	N,N-dietyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- -yloxyj-acetamid	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C26H28N5O2 (p+1): m/z = 442,2243. Nájdené: 442,2251
185	7-[2-((2R)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4- -(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APC+m/e 440 (M+l)
186	dimetyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl- oxy]-butyl}-amín	MS CI+m/e378 (M+l)
187	l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo [ 1,2-b]pyrazo 1-3 -yl)-pyridin-2-yloxy] -propyl } -pyrolidin-2-ón	MS APC+ m/e 404 (M+l)
188	7-(l-metyl-piperidin-3-ylmetyl)-4-(2-pyridin- -2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3- -yl)-chinolín	MS CI+ m/e 440 (M+l)
189	7-(3-N,N-dimetylamino-2-metyl-propyloxy)- -4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APC+m/e 428 (M+l)
190	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chino- lín	MS APCI+ m/e 385 (M+l)
191	4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-metyl-pyridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3- -ylj-chinolín	MS CI+m/e 447 (M+l)
192	{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, metylester	MS APCI+m/e415 (M+l)
193	7-izopropoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chi- nolín	MS APCI+ m/e 385 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
194	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolin-4- -yl-propoxy)-chinolín	MS APCI+m/e 470 (M+l)
195	4-(6-benzyloxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazoi-6-yl)-chínoIín	MS ES+m/e 433,7 (M+l)
196	7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l ,5-a]piperidín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C28H25N4O (p+1): m/z = 433,2028. Nájdené: 433,2008
197	2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo- [l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acet- amid	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C22H2oN502 (p+1): m/z = 444,2399. Nájdené: 444,2391
198	7-(5-fenyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazo 1-3 -y l)-chinolín	MS APC+m/e 487 (M+l)
199	7-(2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetoxy)- -4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolín	Teplota topenia 185 - 187 °C MS APC+m/e 410 (M+l)
200	7-[2-((2S)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4- -(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS APC+m/e440 (M+l)

Príklad 201

5-[4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymetyl]-pyrolidin-2-ón

Roztok (R)-(-)-5-(hydroxymetyl)-2-pyrolidinónu (315 mg, 2,74 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa spracováva pomocou metánsulfonylchloridu (320 mg, 2,74 mmol) a zahrieva sa na teplotu 60 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa zriedi Ν,Ν-dimetylformamidom (1 ml) a pridá sa 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro10 -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol (200 mg, 0,91 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 60 °C ďalších 16 hodín, ochladí sa na teplotu okolia a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická časť sa premýva trikrát vodou, raz soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Surové rezíduum sa chromatografúje na SiO₂ (89 % dichlórmetán 10 % metanol 1 % koncentrovaný hydroxid amónny) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 32 mg (8 %) vo forme svetločervenej pevnej látky.

MS ES⁺ m/e 426 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
202	4-(6-fenoxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolori,2-blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS CI+m/e 419 (M+l)
203	4-(6-metylén-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS CI+ m/e 325 (M+l)
204	3-(4-fluórfenyl)-6-metylén-2-(6-metyl-pyri- din-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyra- zol	MS APCI+ m/e 306 (M+l)
205	7-(l-metyl-piperidin-2-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín, hydrochlorid	MS ES+m/e441 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
206	7-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín hydrochlorid	MS ES+m/e 441 (M+l)

Príklad 207

4-[2-(6-Metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, 1-oxid

O

Do roztoku 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolínu (133 mg, 0,41 mmol) v dichlórmetáne sa pridá kyselina m-chlórperoxybenzoová (248 mg, 1,44 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša počas 3 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a premýva sa dvakrát nasýteným vodným roz10 tokom hydrogenuhličitanu sodného, raz soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 140 mg (96 %) vo forme bielej peny.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂iHi₉N₄O₂ (p+1) m/z = 359,1508. Nájdené: 359,1516.

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
208	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, 1-oxid,	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C21H19N4O (p+1): m/z = 343,1559. Nájdené: 343,1566
209	4-[2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chi- nolín	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypočítaná pre C2IH19N4O. Nájdené: 343,1564
210	7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, 1-oxid	MS ES+m/e421 (M+l)
211	7-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chi- nolín	MS ES+m/e 391,1 (M+l)
212	3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-l-oxy-pyridin- -2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	MS ES+ m/e 310 (M+l)
213	4-(chinolín-N-1 -oxid-4-y l)-3 -(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol	Teplota topenia 235 - 238 °C MS ES+m/e 377 (M+l)
214	6-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chi- nolín	MS ES+m/e 391,1 (M+l)
215	7-etánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihy- dro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 405,4 (M+l)
216	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro- lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2- -sulfonylj-propoxyl-chinolín	MS ES+m/e 514 (M+l)
217	7- [3 -(1 -metyl-1 H-imidazo l-2-sulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b jpyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e 516 (M+l)
218	7-[3-(4-chlór-benzénsulfonyl)-propoxy]-4- -(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo- [l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+ m/e 546 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
219	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro- lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-yl- metán-sulfonyl)-propoxy]-chinolín	MS ES+m/e 527 (M+l)
220	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetán-sulfinylj-propoxyl-chinolín	MS ES+m/e511 (M+l)
221	4-(chinolín-1 -N-oxid-4-yl)-3 -(6-metylpyridin-2-yl-l-N-oxid)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol	Teplota topenia 240 - 242 °C MS ES+m/e 393 (M+l)
222	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yI)-chinoIín, 1-oxid	MS ES+m/e 329 (M+l)

Príklad 223

- {4-[2-(6-Metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl]-chinolin-7-yl} -akrylová kyselina, metylester

Dusík sa prebubláva roztokom 7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]chinolínu (0,050 g, 0,12 mmol), tributylamínu (0,032 ml, 0,17 mmol), metylakrylátu (0,027 ml, 0,24 mmol) a N,N-dimetylformamidu (0,5 ml) v toluéne (1,0 ml) počas 20 minút. Pridá sa Pd(OAc)₂ (0,002 g, 0,006 mmol) a tri(o-tolyl)fosfín (0,007 g, 0,021 mmol) a dusík sa prebubláva reakčnou zmesou počas 10 minút. Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 24 hodín. Pridá sa ďalšia dávka Pd(OAc)₂ (0,002 g, 0,006 mmol) a tri(o-tolyl)fosfínu (0,007 g, 0,021 mmol) a zahrievanie pokračuje ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (2 % metanol v metylénchlori15 de) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,49 g (97 %) vo forme žltkavej pevnej látky.

MS APCI⁺m/e 411 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
224	3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl]-chinolin-7-yl} -1 -piperidin-1 -yl-propenón	MS ES+m/e464 (M+l)
225	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, metylester	MS APCI+m/e411 (M+l)
226	N,N-dimetyl-3 - {4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin- -7-yl}-akrylamid	MS ES+ m/e 424 (M+l)

Príklad 227

4-[2-Etyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolín

Dusík sa prebubláva roztokom 7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolínu (0,050 g, 0,14 mmol) a tributyl-vinyl-cínu (0,079 ml, 0,22 mmol) v toluéne (2,0 ml) počas 20 minút Pridá sa Pd(PPh₃)₂Cl2 a dusík sa prebubláva reakčnou zmesou ďalších 10 minút. Zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 24 hodín, koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (vymývanie zmesou 2 % metanol v metylénchloride) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,030 g (61 %) vo forme žltkavej pevnej látky.

MS APCI⁺m/e 353 (M+1).

Príklad 228

4-[2-(6-Benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

Chlorid zinočnatý (0,34 ml, 1,0 M roztok, 0,34 mmol) sa pri teplote okolia a za miešania pridá do roztoku benzylchloridu horečnatého (0,15 ml, 2,0 M roztok, 0,31 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Po uplynutí 15 minút sa pridá Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5,4 mg, 0,0076 mmol), nasleduje roztok 4-[2-(6-bróm-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolínu (60 mg, 0,153 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a reakcia sa zastaví nasýteným vodným chloridom amónnym (1 ml). Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, filtruje sa a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (20 - 50 % acetón/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 33,4 mg (54 %) vo forme bielej pevnej látky.

MS (CDC1, metán) m/e 403 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
229	7-benzyl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yll-chinolín	MS APCI+m/e 417 (M+1)

Príklad 230

Kyselina 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová

Do roztoku etylesteru kyseliny 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylovej (250 mg, 0,6 mmol) v metanole (4 ml) sa pri teplote okolia pridá 1 N hydroxid lítny (1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a koncentruje sa vo vákuu. Zmes sa zriedi vodou a okyslí sa na pH 6 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje päťkrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia (síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 150 mg (65 %) vo forme sivobielej pevnej látky.

MS ES' m/e 369 (M-l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
231	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina	MS APCI m/e 371 (M+l)
232	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina	MS APCI+m/e 397 (M+l)
233	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl]-chinolin-7-yl} -propiónová kyselina	MS APCI m/e 399 (M+l)
234	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina	MS APCI m/e 447 (M+l)

Príklad 235

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová, cyklopentylamid

Zmes hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (53 mg, 0,30 mmol), HOBT (24 mg, 0,28 mmol), cyklopentylamínu (0,03 ml, 0,30 mmol) a kyseliny 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo10 [l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylovej (90 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiÔ₂ kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 31 mg (31 %) vo forme bielej pevnej látky.

MS APC m/e 424 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nieje uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
236	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-etyl)-amid	MS ES m/e 469 (M+l)
237	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(lH-imidazo 1-4-y l)-ety 1] -amid	MS ES m/e 450 (M+l)
238	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metylaminoetyl)-amid	MS ES m/e 413 (M+l)
239	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-metylaminopropyl)-amid	MS ES m/e 427 (M+l)
240	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid	MS ES m/e 427 (M+l)
241	(4-metyl-piperazin-1 -yl)-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolori,2-blpyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metanón	MS ES+m/e 439 (M+l)
242	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid	MS APC m/e 410 (M+l)
243	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid	MS APC m/e 396 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
244	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (1-etyl-propyl)amid	MS APO m/e 426 (M+l)
245	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, etylamid	MS APC+m/e384 (M+l)
246	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izobutylamid	MS APC+m/e 412 (M+l)
247	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc-butylamid	MS APC+m/e412 (M+l)
248	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izopropylamid	Teplota topenia 240 - 242 °C MS APC+m/e398 (M+l)
249	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid	Teplota topenia 107 - 110 °C MS APC+ m/e 398 (M+l)
250	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metyl-butyl)-amid	Teplota topenia 126 - 128 °C MS APC+ m/e 426 (M+l)
251	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((2S)-2-metyl-butyl)-amid	Teplota topenia 120 - 122 °C MS APC+m/e 426 (M+l)
252	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S)-sek-butylamid	Teplota topenia 229 - 231 °C MS APC+m/e 412 (M+l)
253	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2R)-sek-butylamid	Teplota topenia 229 - 231 °C MS APC+m/e412 (M+l)
254	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((lR)-l,2-dimetyl-propyl)-amid	Teplota topenia 115-117 °C MS APC+m/e 426 (M+l)
255	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-4-ylmetyl)-amid	MS APC+m/e 447 (M+l)
256	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-3-ylmetyl)-amid	MS APC+ m/e 447 (M+l)
257	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmetyl)-amid	MS APCI+ m/e 447 (M+l)
258	6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, amid	MS ES+ m/e 356 (M+l)

Príklad 259 l-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxyj-etanón

Do roztoku kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-octovej (150 mg, 0,39 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá oxalylchlorid (490 mg, 3,9 mmol) a 1 kvapka

Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 5 hodín, koncentruje sa vo vákuu a reziduálne rozpúšťadlá sa odstránia spoločným odparením trikrát s chloroformom kvôli získaniu [4-(2-pyridin-2-yl85

-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetylchloridu vo forme žltej pevnej látky. Do roztoku [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetylchloridu (50 mg, 0,12 mmol) v dichlórmetáne sa pri teplote okolia pridá 1-metylpiperazín (62 mg, 62 mmol) a zmes sa mieša počas 2,5 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická časť sa suší (síran sodný), fil5 truje sa a koncentruje sa vo vákuu. Surové rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (89 % dichlórmetán 10 % metanol 1 % koncentrovaný hydroxid amónny) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 28 mg (48 %) vo forme svetlohnedej pevnej látky.

MS ES* m/e 469 (M+1).

Vyššie uvedeným spôsobom sa v zásade pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
260	N-(2-dimetylamino-etyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl- oxy]-acetamid	MS ES* m/e 457 (M+1)
261	N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chino- lin-7-yloxyl-acetamid	MS ES* m/e 471 (M+1)
262	N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benz- amid	MS ES* m/e 475,8 (M+1)
263	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid	MS ES+m/e 356 (M+1)
264	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid	MS ES* m/e 441 (M+1)
265	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-metyl-amid	LCMS ES* m/e 454 (M+)
266	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimetylamid	LCMS ES* m/e 383 (M+)
267	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid	MS ES* m/e 370 (M+1)
268	4-(2-pyrídin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid	LCMS ES* m/e 433 (M+)
269	N-(2,2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-ylj-chinolin-7-yl} -propiónamid	MS Cl* m/e 483 (M+1)

Príklad 270

Kyselina 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová, (2-dimetylamino-etyl)-amid

Roztok metylesteru kyseliny 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylovej (0,055 g, 0,14 mmol) v 2-N,N-dimetylaminoetylamíne (1,5 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 24 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (100 % etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,045 g (74 %) vo forme žltkavej pevnej látky.

MS APCI* m/e 441 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
271	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid	MS APCI+m/e 455 (M+1)
272	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo [ 1,2-b]pyrazo 1-3 -yl] -chino lin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-etyl)-amid	MS APCI+m/e 483 (M+1)
273	l-[2-(chinolin-4-yl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, N,N-dimetylaminoetylamid	Teplota topenia 148 - 152 °C MS ES+m/e441 (M+1)
274	4-[2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-yl-etyl)-amid	Teplota topenia 173 - 175 °C MS ES+m/e481 (M+1)
275	N-(2-dimetylamino-etyl)-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2b]pyrazol-3-yl]chino 1 in-7-y 1} -propiónamid	MS APCI+m/e 469 (M+1)
276	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid	MS APCI+ m/e 469 (M+1)
277	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-amid	MS APCI+m/e481 (M+1)
278	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolín-4-yl-propyl)-amid	MS APCI1 m/e 497 (M+1)
279	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid	MS APCI+ m/e 398 (M+1)
280	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid	MS ES+m/e 427,2 (M+1)
281	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid	MS ES+m/e 469,3 (M+1)
282	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina	MS ES+m/e 357,1 (M+1)
283	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid	MS ES+m/e 371,1 (M+1)
284	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid	MS ES+m/e 412,3 (M+1)
285	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-metylamino-propyl)-amid	MS ES+m/e 427,3 (M+1)
286	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid	MS ES+m/e 356,1 (M+1)
287	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid	MS ES+ m/e 400,2 (M+1)
288	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chínolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid	MS ES+ m/e 370,8 (M+1)
289	4-(2-pyridín-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid	MS ES+ m/e 372,3 (M+1)
290	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-etyl)-amid	MS ES+m/e 399,0 (M+1)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
291	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid	MS ES+ m/e 399,8 (M+l)
292	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid	MS ES+m/e 370 (M+l)
293	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid	MS CI+m/e441 (M+l)
294	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid	MS ES+m/e455 (M+l)

Príklad 295

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová, amid

Molekulárny chlór sa prebubláva roztokom 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (190,2 mg, 0,44 mmol) vo vode (0,3 ml) a ľadovej kyseline octovej (1,8 ml) počas 10 minút. Výsledný roztok sa rozdelí do šiestich 4 ml nádobiek a každý sa koncentruje. Jedna ná10 doba sa spracováva pomocou 7 M čpavku v metanole počas 10 minút. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán, 2 % a 5 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu požadovaného produktu (17 mg) vo forme bezfarebného oleja.

MS ES⁺ m/e 392,3 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
296	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, metylamid	MS ES+m/e 406,3 (M+l)
297	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dimetylamid	MS ES+m/e 420,4 (M+l)
298	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid	MS ES+ m/e 476,9 (M+l)
299	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dietylamid	MS ES+ m/e 448,4 (M+l)
300	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-piperidin-l-yl-etyl)-amid	MS ES+ m/e 503,6 (M+l)
301	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid	MS ES+ m/e 436,4 (M+l)

Príklad 302

4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamín

Roztok 7-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (135,0 mg, 0,34 mmol), terc-butoxidu sodného (64,0 mg, 0,62 mmol) a benzofenónimínu (91,0 mg, 0,51 mmol) v toluéne (3 ml) sa zbavuje plynov pomocou dusíka počas 20 minút. Do tohto roztoku sa pridáva tri(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (1,0 mg, 0,0011 mmol) a 2,2'-bis(difenylfosfín)-l,ľ-binaftyl (1,5 mg, 0,0024 mmol) a zmes sa zbavuje plynov pomocou dusíka ďalších 10 minút. Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 24 hodín, ochladí sa na teplotu okolia, reakcia sa zastaví nasýteným chloridom amónnym a extrahuje sa chloroformom. Spojené organické podiely sa premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa (síran sodný) a koncentrujú sa vo vákuu. Rezíduum sa rozpustí v 1 M kyseline chlorovodíkovej (5 ml) a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2,5 hodiny. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa neutralizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Výsledná zmes sa extrahuje chloroformom a organické extrakty sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky, 96,5 mg (85 %).

MS ES⁺m/e 327,9 (M+l).

Príklad 303

2-Dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid

Zmes dimetylamino-acetylchloridu (620,0 mg, 13,33 mmol), 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamínu (75 mg, 0,23 mmol) a 4-N,N-dimetylaminopyridínu (10,2 mg, 0,09 mmol) v bezvodom pyridíne (1 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 72 hodín. Zmes sa spracováva pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premýva soľným roztokom, suší sa (síran sodný), koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (5 % až 20 % metanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu žltého oleja, 62,3 mg (67 %).

MS ES⁺m/e 413,1 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
304	3-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-pro- piónamid	MS ES+ m/e 427,1 (M+l)
305	N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metánsulfónamid	MS ES+ m/e 406,1 (M+l)
306	N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yľ]-acetamid	MS ES+m/e 370,0 (M+l)
307	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamino-etyl)-amid	MS ES+ m/e 440,9 (M+l)

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
308	N- {3 - [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-metán- sulfónamid	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypo- čítaná pre C24H26N50jS (p+1): m/z = 464,1756. Nájdené: 464,1766
309	1-metyl-lH-imidazol-4-sulfónová kyselina, [3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3 -yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -amid	TOF MS ES+ presná hmotnosť vypo- čítaná pre C27H28N7O3S (p+1): m/z = 530,1974. Nájdené: 530,1992
310	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l -metyl-etyl)-amid	MS CI+m/e455 (M+1)

Príklad 311 l-(2-Dimetylamino-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina

Do zmesi 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamínu (38,1 mg, 0,11 mmol) a 4-N,N-dimetylaminopyridínu (4,2 mg, 0,034 mmol) v bezvodom pyridíne (1 ml) sa pridá 20 % fosgén v toluéne (80 μΐ, 0,76 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 18 hodín, spracováva saN,N-dimetyletyléndiamínom (0,5 ml) a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi etylacetát a soľný roztok. Organická vrstva sa suší (síran sodný), filtruje sa, koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % metanol v dichlórmetáne až voda/metanol/dichlórmetán 0,5 : 3 : 7) kvôli získaniu požadovaného produktu, 14,2 mg (29 %).

MS ES⁺m/e 442,1 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
312	l-(3-dimetylamino-propyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- -ylj-močovina	MS ES+ m/e 456,2 (M+1)
313	l-(2-hydroxy-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močo- vina	MS ES+ m/e 415,1 (M+1)
314	[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, metylester	MS ES+ m/e 386,0 (M+1)
315	[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, 2-hydroxy-etylester	MS ES+m/e 416,4 (M+1)
316	[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, 2-metoxy-etylester	MS ES+ m/e 430,4 (M+1)
317	l,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina	MS ES+ m/e 681,1 (M+1)
318	dimetyl-karbámová kyselina, 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinoiin-7-ylester	MS ES+ m/e 399,9 (M+1)

Príklad 319

7-Bróm-2-izopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

M roztok izopropylchloridu horečnatého v tetrahydrofuráne (65 μΐ, 0,13 mmol) sa pridá do roztoku 7-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (50,0 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) pri teplote okolia s miešaním počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa trietylamín (21,4 μΐ, 0,154 mmol) a metánsulfonylchlorid (11 μΐ, 0,14 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu okolia a nechá sa na pokoji 18 hodín. Zmes sa spracováva pomocou vody, extrahuje sa etylacetátom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až 75 % etylacetát/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky, 4,5 mg (9 %).

MS ES⁺ m/e 433,1 a 435,1 (M+l).

Príklad 320

2-{4-[2-(6-Metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol

Roztok metylesteru kyseliny 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylovej (0,06 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa ochladí na teplotu -78 °C a zbaví sa plynov pomocou dusíka počas 20 minút. Do tohto roztoku sa pridá 3 M metylchlorid horečnatý v tetrahydrofuráne (0,17 mmol, 0,06 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Zmes sa spracováva pomocou vodného nasýteného chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premývajú soľným roztokom, sušia sa (bezvodý síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (100 % etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 17 mg (28 %) vo forme sivobielej peny.

MS APCI⁺m/e 385 (M+l).

Príklad 321

7-(3-Chlór-propylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín

Do roztoku z prípravy 2 l,3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ylsulfanyl]-propan-l-olu (25,0 mg, 0,062 mmol) v bezvodom pyridíne (0,1 ml) sa pridá toluén-sulfonyl-chlorid (60,0 mg, 0,31 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 72 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutý roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premýva soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Čistenie rezídua na SiO₂ (5 % až 10 % metanolu v dichlórmetáne) poskytne požadovaný produkt, 11,2 mg (43 %).

MS ES⁺m/e 421,1 (M+l).

Príklad 322

7-Bróm-4-(4-chlór-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

Roztok 1 M sulfurylchloridu v dichlórmetáne (20 ml, 20 mmol) sa pridá do roztoku 7-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (2,2 g, 5,62 mmol) v bezvodom pyridíne (50 ml). Zmes sa mieša počas 18 hodín a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený chlorid sodný. Organická vrstva sa suší (síran sodný), filtruje sa, koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až 20 % metanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme červenej pevnej látky, 1,8 g (75 %).

MS ES⁺ m/e 424,7 a 426,7 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
323	8-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol	MS ES+m/e 363,2 (M+l)
324	8-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol	MS ES+ m/e 406,8 a 408,8 (M+l)

Príklad 325

3-(7-Bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-ol

Roztok 7-bróm-4-(4-chlór-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (765,0 mg, 1,80 mmol) v 15 % (obj./obj.) vodnom N-metylpyrolidinóne (15 ml) sa zahrieva na teplotu 120 °C počas 18 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až 20 % metanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu žltej pevnej látky, 408,0 mg (60 %).

MS ES⁺ m/e 406,8 a 408,8 (M+l).

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
326	7-bróm-4-(4-metoxy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+ m/e 421,0 a 423,0 (M+1)
327	[3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-yl]-metyl-amín	MS ES+ m/e 420,0 a 422,0 (M+l)

Príklad 328

3-(7-Bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrolo-[l,2-b]pyrazol-4-ón

Do roztoku 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-4-olu (89,0 mg, 0,22 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa pridá Dess-Martinov jodinan (301,0 mg, 0,71 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša počas 18 hodín. Reakčná zmes sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až 20 % metanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu žltej pevnej látky, 78 mg (88 %).

MS ES⁺ m/e 404,7 a 406,7 (M+1).

Príklad 329

3-[4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzonitril

a

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid

Zmes 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-olu (1,42 g, 4,30 mmol), 3-fluórbenzonitrilu (550,0 mg, 4,5 mmol), 18-koruna-6 (80,0 mg, 0,37 mmol) a 37 % (hmôt.) fluoridu draselného na oxide hlinitom (3,5 g) v dimetylsulfoxide (12 ml) sa zahrieva na teplotu 140 °C počas 18 hodín. Re25 akčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, filtruje sa a pevné látky sa premývajú chloroformom. Organický filtrát sa premýva soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (dichlórmetán až 20 % metanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu žltého oleja.

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzonitril

MS ES⁺ m/e 430,1 (M+1).

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid MS ES⁺m/e 447,8 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
330	7-(6-metyl-pyridazín-3-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	ESMS: 420,2
331	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -7-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-butoxy]chinolín	ESMS: 546,3
332	7-{3-[4-(2-metoxy-fenyl)-piperazín-l-yl]-propoxy)-4-(2-py- ridín-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín	ESMS: 560,3
333	pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -blpyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín	ESMS: 462,2

Príklad 334

N,N-Dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-tiobenzamid

Lawassonovo činidlo (1,01 g, 2,49 mmol) sa pridá do roztoku N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamidu (0,72 g, 1,51 mmol) v toluéne (10 ml). Vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 120 °C počas 45 minút. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO? (dichlórmetán až 20 % metanol v dichlórmetáne) kvôli získaniu červenej pevnej látky, 556 mg (75 %).

MS ES⁺ m/e 491,8 (M+l).

Príklad 335

Dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}-amín

Do zmesi Raneyovho niklu a monohydrátu hydrazínu (0,5 ml, 10,17 mmol) v metanole (5 ml), zahrieva20 nej na teplotu spätného toku, sa pridá N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]tiobenzamid (311,0 mg, 0,63 mmol) v metanole (20 ml). Zmes sa mieša 10 minút, ochladí sa na teplotu okolia, filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje pomocou

HPLC (C[₈ kolóna) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 60,2 mg (20 %).

MS ES⁺m/e 462,0 (M+l).

Príklad 336

4-[2-(6-Metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-lH-chinolin-2-ón

Do roztoku 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-l-oxidu (103 mg, 0,30 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (3 ml) sa pridá trifluóracetanhydrid (425 μΐ, 3,0 mmol). Zmes sa mieša počas 40 hodín, vleje sa do vody a pH sa upraví na 8 nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premývajú trikrát vodou a raz soľným roztokom, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Rezíduum sa rozotrie so zmesou 10 % acetón/90 % dichlórmetán a filtruje. Pevná látka sa suší vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 11,6 mg (10%) vo forme žltej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C23H22CIN4O2 (p+1): m/z = 343,1559. Nájdené: 343,1550.

Príklad 337

4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol

Do roztoku 7-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu (53 mg,

0,16 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (3 ml) sa pri teplote okolia pridá etántiolát sodný (133 mg, 1,6 mmol). Roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín, ochladí sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa rozpustí v metanole a vloží sa do kolóny s obsahom SCX. Kolóna sa premýva vodou, metanolom a 7 N čpavkom v metanole. Zodpovedajúce frakcie sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 28 mg (56 %) vo forme žltej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C20H17N4O (p+1): m/z = 329,1402. Nájdené: 329,1413.

Uvedeným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
338	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ol	MS APCI+ m/e 403 (M+l)

Príklad 339

6-Metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol

Do zmesi 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolínu 30 (17 mg, 0,04 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (3 mg) v absolútnom etanole (2 ml) sa pridá 1,4-cyklohexadién (100 mg, 1,2 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín, spracováva sa metanolom (500 μΐ) a zahrieva sa na teplotu 60 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, fdtruje sa a vloží sa do kolóny s obsahom SCX. Kolóna sa premýva vodou, metanolom a 7 N čpavkom v metanole. Zodpovedajúce frakcie sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 10 mg (77 %) vo forme žltej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂|H|₉N₄O₂ (p+1): m/z = 359,1508. Nájdené: 359,1520.

Príklad 340

Kyselina 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová, metylester

Do roztoku metylesteru kyseliny 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylovej (0,041 g, 0,1 mmol) v metanole (1 ml) sa pridá 10 % Pd/C (0,1 g). Vzniknutá zmes sa umiestni pod vodíkovú atmosféru a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa filtruje a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (2 % metanol v dichlórmetáne) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky, 0,035 g (85 %).

MS APCI⁺m/e413 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
341	4-(6-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2- -b|pyrazol-3-yl)-chinolín	MS APCI+ m/e 327 (M+l)
342	3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propiónová kyselina, metylester	MS APCI+m/e 413 (M+l)

Príklad 343

7-Amino-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

Zmes 7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolínu (1,35 g,

3,34 mmol), terc-butoxidu sodného (0,64 g, 6,68 mmol), benzofenónimínu (0,91 g, 5,01 mmol) v toluéne (30 ml) sa zbavuje plynov pomocou dusíka počas 20 minút. Do zmesi sa pridá Pd₂(dba)₃ (0,008 g, 0,008 mmol) a BINAP (0,012 g, 0,019 mmol) a ďalej sa zbavuje plynov pomocou dusíka počas 10 minút. Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 24 hodín. Pridá sa nasýtený chlorid amónny (30 ml) a zmes sa extrahuje chloroformom. Spojené organické podiely sa premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa (síran sodný) a koncentrujú vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v zmesi 1 : 1 metanol/1 N kyselina chlorovodíková (50 ml) a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa rozdelí medzi nasýtený hydrogenuhličitan sodný a chloroform. Spojené organické vrstvy sa premývajú vodou a soľným roztokom, sušia sa (síran sodný), filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Rezíduum sa precipituje z dichlórme30 tánu s hexánom (100 ml) a izoluje sa filtráciou kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 1,10 g (96 %) vo forme žltej pevnej látky.

MS APCI⁺m/e 342 (M+l).

Príklad 344

N,N-Dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid

Do roztoku metylesteru kyseliny 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónovej (0,30 g, 0,73 mmol) a 2M dimetylamínu v metanole (1,05 ml, 2,1 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá 2 M trimetylalumínium v hexáne (1,64 ml, 3,25 mmol). Roztok sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 48 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (150 ml), spracováva sa nasýteným vínanom draselno-sodným (30 ml) a mieša sa 18 hodín. Organická časť sa separuje a premýva sa vodou a soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografúje na SiO₂ (10 % metanol v dichlórmetáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,29 g (89 %) vo forme žltej peny.

MS APCI⁺m/e 426 (M+l).

Príklad 345

N-{3-[4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-acetamid

Do roztoku 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamínu (25 mg, 0,06 mmol) v pyridíne (1 ml) pri teplote okolia sa pridáva acetanhydrid (500 μΐ, 5,3 mmol). Zmes sa mieša počas 2 hodín, koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografúje na SiO₂ (89 % dichlórmetán 10 % metanol 1 % koncentrovaný hydroxid amónny) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 12 mg (47 %) vo forme svetlohnedej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C25H26N5O2 (p+1): m/z = 428,2086. Nájdené: 428,2095.

Uvedeným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
346	N-acetyl-N-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl)-acetamid	MS APCI+m/e 426 (M+l)

Príklad 347

2-Pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidin-7-ol

l-(l-aza-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-prop-l-enyl)-piperidin-2,6-dión bez rozpúšťadla (0,64 g, 1,8 mmol) sa zahrieva na teplotu 180 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa rezíduum nechá chladné, rozpustí sa v dichlórmetáne (15 ml), ochladí sa na teplotu -70 °C a spracováva sa po kvapkách pomocou 1,0 M roztoku DIBAL-H v toluéne (1,9 ml, 1,9 mmol). Zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, studený kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická časť sa premýva vodou a soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa precipituje z etylacetátu s hexánom kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,58 g (62 %) vo forme bielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂iH|₈N₄O (p+1): m/z = 343,1559. Nájdené: 343,1570.

Príklad 348

7-Acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidin

Roztok 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidín-7-olu (0,04 g, 0,12 mmol) a acetanhydridu (0,2 ml) v pyridíne (2 ml) sa pri teplote okolia mieša počas 24 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická časť sa premýva vodou a soľným roztokom, suší sa (síran sodný), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (5 % metanol/dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 0,41 g, (91 %) vo forme bielej pevnej látky.

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C₂3H_2]N₄O₂ (p+1): m/z = 385,1665. Nájdené: 385,1668.

Príklad 349

Metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín

Roztok terc-butylesteru kyseliny metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-karbámovej (100 mg, 0,2 mmol) v kyseline trifluóroctovej (3 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 6 hodín. Zmes sa koncentruje vo vákuu a stopové zvyšky kyseliny trifluóroctovej sa odstránia opakovaným odparovaním s chloroformom. Rezíduum sa vloží do SCX kolóny, ktorá sa premýva vodou, metanolom a 7 N čpavkom v metanole. Koncentrácia zodpovedajúcej frakcie poskytne zlúčeninu z názvu, 40 mg (50 %) vo forme žltého oleja.

MS ES⁺m/e400 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
350	7-(piperidín-4-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yl)-chinolín	MS ES+m/e412 (M+l)
351	4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-1,1 -dimetyl-etyl)-amid	MS APC+m/e469 (M+l)

Príklad 352 {6-[3-(4-Fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-metanol

Roztok 3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazolu (82 mg, 0,27 mmol) v chloroforme (2 ml) sa spracováva pomocou prebytku trifluóracetanhydridu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín a potom sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa spracováva pomocou prebytku pevného uhličitanu draselného v metanole za zahrievania na teplotu spätného toku počas 30 minút. Zmes sa koncentruje, potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová časť sa koncentruje a rezíduum sa čistí na patróne oxidu kremičitého (10 % pyridínetylacetát) kvôli získaniu 24 mg (29 %) zlúčeniny z názvu vo forme žltej peny.

MS EI⁺m/e 310 (M+l).

Príklad 353 [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-metanol

Do roztoku metylesteru kyseliny 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylovej (0,550 g, 1,48 mmol) v metanole (20 ml) sa pridáva bórhydrid lítny (35,5 mg, 1,63 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu, pridá sa dodatočný bórhydrid lítny (35,5 mg, 1,63 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Pomaly sa pridáva 4 N kyselina chlorovodíková (3 ml) a vzniknutá zmes sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v metanole (10 ml) a rozdelí sa medzi etylacetát (150 ml) a nasýtený uhličitan draselný (150 ml). Organická časť sa premýva soľným roztokom (150 ml), suší sa (síran horečnatý) a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa precipituje z etylacetátu s hexánom kvôli získaniu 296 mg (58 %) zlúčeniny z názvu.

MS ES m/e 342 (M+l).

Príklad 354

4-[2-(6-Metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-fenol

Do roztoku 3-(4-metoxy-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazolu (72 mg, 0,24 mmol) v metylénchloride (1 ml) sa pridá bromid boritý (0,3 ml). Roztok sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín, potom sa reakcia zastaví metanolom. Zmes sa koncentruje vo vákuu na načervenalú pevnú látku. Pevná látka sa nechá prechádzať cez silikagélovú patrónu (metylénchlorid, etylacetát, potom acetón). Zodpo5 vedajúce metylénchloridové frakcie sa koncentrujú vo vákuu kvôli získaniu 4 mg (5,8 %) zlúčeniny z názvu. Polámejšie frakcie sa koncentrujú vo vákuu a potom sa spracovávajú vodným chloridom amónnym a metanolom. Zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa čistí na patróne oxidu kremičitého vymývajúc uvedeným spôsobom. Zodpovedajúce frakcie sa skombinujú a koncentrujú sa vo vákuu kvôli získaniu dodatočných 49 mg (71 %) zlúčeniny z názvu.

MS ES⁺m/e 292 (M+l).

Príklad 355

7-(l-Metyl-pyrolidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

H,C

Do 1 M roztoku hydridu lítno-hlinitého v tetrahydrofuráne (0,60 ml, 0,59 mmol) sa pridá roztok benzylesteru kyseliny 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymetyl]-pyrolidín-1-karboxylovej (215 mg, 0,39 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C po20 čas 2 hodín, ochladí sa na teplotu 0 °C a zriedi sa nasýteným vodným roztokom vinanu sodno-draselného. Zmes sa extrahuje chloroformom a organická časť sa chromatografuje na SiO₂ kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 112 mg (67 %) vo forme žltej peny.

MS APC⁺m/e 426 (M+l).

Uvedeným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
356	7-(l-metyl-piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chi- nolín	MS ES+ m/e 440 (M+l)

Príklad 357

4-[2-(6-Metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimety lamino-1,1 -dimetyl-etyl)-amid

Zmes (2-amino-1,1 -dimetyl-etyl)-amidu kyseliny 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylovej (0,12 g, 0,27 mmol), kyanobórhydridu sodného (0,038 g, 0,6 mmol) a kyseliny octovej (0,077 ml, 1,3 mmol) v metanole (5 ml) sa ochladí na teplotu 0 °C a mieša sa počas

10 minút. Po kvapkách sa pridá 37 % vodný roztok formaldehydu (0,086 ml, 3,1 mmol) v metanole (2 ml).

Zmes sa nechá zahriať sa na teplotu okolia a mieša sa počas 1 hodiny. Reakcia sa zastaví nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v chloroforme, premýva sa vodou a soľným roztokom, suší sa (síran sodný) a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (8 % metanol/92 % dichlórmetán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 33 mg (27 %) vo forme bielej peny.

MS APC⁺ m/e 504 (M+1).

100

Príklad 358 (S)-[3-(4-Fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-6-yl]-metanol

Do roztoku (S)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazolu (0,3 g, 0,73 mmol) v chloroforme (1,0 ml) sa pridá trimetylsilyljodid (0,173 ml, 1,21 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny, zriedi sa metanolom (10 ml), mieša sa 10 minút a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v etylacetáte (50 ml), premýva sa vodným tiosulfátom sodným (2 x 50 ml), nasýteným rozto10 kom hydrogenuhličitanu sodného a soľným roztokom. Vzniknutý roztok sa suší (síran horečnatý), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (3 % metanol/etylacetát) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 149 mg (64 %) vo forme svetložltej pevnej látky.

MS APCI* m/e 324 (M+1); rozmedzie topenia: 142 - 144 °C.

Uvedeným spôsobom sa v zásade pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
359	(R)-[3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol	MS APCI* m/e 324 (M+1)

Príklad 360 (S)-[3-(4-Fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-6-yl]-acetonitril

Zmes kyanidu draselného (44 mg, 0,67 mmol), tetrabutylamónium-jodidu (katalytické množstvo) a 3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl-metylesteru kyseliny (S)-metánsulfónovej (54 mg, 0,135 mmol) v N,N-dimetylformamide (0,35 ml) a vody (0,13 ml) sa zahrieva na teplotu 70 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí, vyberie sa v etylacetáte (20 ml), premýva sa vodou a soľným roztokom, suší sa (síran horečnatý), filtruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (2 % metanol/chloroform) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 25 mg (56 %).

MS APCI* m/e 333 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
361	(R)-[3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril	MS APCI* m/e 333 (M+1)

101

Príklad 362

4-(3-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolín

Do roztoku (0,230 g, 1 mmol) 4-(2-(2-pyridyl)etinyl)-chinolínu v xyléne (2 ml) sa pridá 3a H-pyrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-ón (0,252 g, 2 mmol) a vzniknutý roztok sa zahrieva v olejovom kúpeli na teplotu spätného toku pod argónovou atmosférou počas 48 hodín, koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (0 až 1 % metanolu v chloroforme s 3 kvapkami hydroxidu amónneho na 150 ml rozpúšťadla) kvôli získaniu 18 mg zlúčeniny z názvu vo forme oleja.

MS ES⁺m/e313 (M+1).

Príklad 363

Dioxylátová soľ 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-pyrazolo[5,l-b]oxazol-7-yl)-chinolínu

Do roztoku 5-pyridin-2-yl-4-chinolin-4-yl-2H-pyrazol-3-olu (50 mg, 0,17 mmol), etylénglykolu (15 mg, 0,24 mmol) a tri-n-butylfosfínu (100 mg, 0,50 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidín (120 mg, 0,48 mmol). Roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín, ochladí sa a filtruje sa na patróne SCX. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (15 : 1 dichlórmetán : metanol). Produkt, rezíduum sa premení na dioxylátovú soľ kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 40 mg (46 %).

'H NMR (CDClj) δ: 8,81 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,3 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H).

MS ES⁺m/e 315,0 (M+1).

TOF MS ES⁺ presná hmotnosť vypočítaná pre C,₉H₁₅N₄O (p+1): m/z = 315,1246. Nájdené: 315,1248.

Príklad 364

3-(4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidin-2-ón

102

Do roztoku 2-hydroxy-etylesteru kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámovej (40,2 mg, 0,097 mmol) a trifenylfosfínu (35,0 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote okolia pridá dietyl 40 % azodikarboxylát v toluéne (50 μΐ, 0,11 mmol). Zmes sa mieša 18 hodín, filtruje sa a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (2 % až 15 % me5 tanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu požadovaného produktu, 15,2 mg (40 %).

MS ES⁺m/e 398,0 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
365	l-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo- [1,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yll-imidazolidin-2-ón	MS ES+m/e 397,4 (M+1)

Príklad 366

4-(2-Pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-chinolín

4-(2-Pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), trife15 nylfosfín (0,080 g, 0,305 mmol) a 4-pyridylkarbinol (0,033 g, 0,305 mmol) sa skombinujú v toluéne (1,0 ml) a spracovávajú sa diizopropyl-azodikarboxylátom (0,062 g, 0,305 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 18 hodín. Zmes sa zriedi tetrahydrofuránom a zahrieva sa na teplotu 75 °C počas 24 hodín. Zmes sa vloží do kolóny s obsahom 10 g živice SCX, ktorá sa premýva postupne dichlórmetánom (120 ml), metanolom (60 ml) a zmesou 4 : 1 dichlórmetán/2 N čpavok v metanole (125 ml). Posledná frakcia sa kon20 centruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (9 : 1 etylacetát : 2 N čpavok v metanole) kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme čokoládovohnedej pevnej látky, 0,035 g (27 %).

MS ES⁺m/e 420 (M+1).

Uvedeným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina (pokiaľ nie je uvedené inak):

Pr.	Produkt (chemické meno)	Fyzikálne dáta
367	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl)-7-(3-pyridin-3-yl-propoxy)-chinolín	MS ES+m/e448 (M+1)

Príklad 368

7-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín

Etylénediam (45 ml, 0,67 mmol) sa pridáva po kvapkách do miešaného roztoku 2,0 M trimetylalumínia v toluéne (0,5 ml, 1,0 mmol) a metylesteru kyseliny 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylovej (250,0 mg, 0,675 mmol) pri teplote 0 °C. Zmes sa zahreje na teplotu okolia, potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Roztok sa ochladí a zriedi sa vodou (0,5 ml) a metanolom (1 ml). Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 10 minút, ochladí sa, filtruje sa, extrahuje sa v chloroforme a organická časť sa premýva soľným roztokom. Organická vrstva sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na SiO₂ (10 % až 30 % metanolu v dichlórmetáne) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 46 mg (18 %) vo forme žltého oleja.

MS ES⁺m/e 381,0 (M+1).

103

Príklad 369

4-[5-(4-Fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

(Enantiomér A)

Racemický 4-[5-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín (110 mg, 0,26 mmol) sa separuje na čisté enantioméry preparatívnou HPLC s kolónou Chiralcel OD (50 x 500 mm) (25 : 75 izopropanol/heptán a detektor na vlnovej dĺžke 220 nm). Frakcie obsahujúce prvú vymývajúcu sa zlúčeninu sa skombinujú a koncentrujú kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 44 mg (40 %) vo forme sivobielej peny.

Ή NMR (CDClj) δ: 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (td, J = = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1, 5, 8 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 4H), 6,85 - 7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, J = 8,4, 11 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,4, 16 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).

MS APCI⁺ m/e 421 (M+l).

Príklad 370

4-[5-(4-Fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín

Racemický 4-[5-(4-fluórfenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín (110 mg, 0,26 mmol) sa separuje na čisté enantioméry preparatívnou HPLC s kolónou Chiralcel OD (50 x 500 mm) (25 : 75 izopropanol/ heptán a detektor na vlnovej dĺžke 220 nm). Frakcie obsahujúce druhú vymývajúcu zlúčeninu sa skombinujú a koncentrujú kvôli získaniu zlúčeniny z názvu, 59 mg (54 %) vo forme sivobielej peny.

Ή NMR (CDClj) δ: 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (td, J = = 1, 5, 8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1, 5, 8 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 4H), 6,85 - 7,10 (m, 4H) 4,80 (dd, J = 8,4, 11 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,4, 16 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).

MS APCI⁺m/e 421 (M+l).

Príklad 371

4-[2-(6-Vinyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

104

Tributylvinylcín (0,059 ml, 0,19 mmol) sa pridá do roztoku 4-[2-(6-chlór-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolínu, príklad 101 (59 mg, 0,7 mmol) v toluéne (0,7 ml) pri teplote okolia. Do reakčnej zmesi sa počas 5 minút prebubláva dusík a pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)-paládium (0) (10 mg, 0,0085 mmol). Do reakčnej zmesi sa počas ďalších 2 minút prebubláva dusík a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a čistí sa okamžitou kolónovou chromatografiou (SiO₂, 20 - 40 % acetón/hexán) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (35 mg, 62 %) vo forme bielej pevnej látky.

MS vypočítané 338; MS (APCI) (M+l) 339.

Príklad 372

Kyselina 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová

HO

Metylester kyseliny 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylovej (0,040 g, 0,1 mmol) sa rozpustí v zmesi metanol/voda (3 : 1,2 ml). Pridá sa hydroxid lítny (0,010 g, 0,25 mmol) a zmes sa mieša počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a rezíduum sa vymýva na kolóne živice SCX metanolom. Kolóna sa vymýva metanolom (50 ml) a potom zmesou 2 N čpavok/metanol kvôli získaniu požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky 0,036 g (92 %).

MA APCI m/e 397 (M+l).

Zlúčeniny tu opísané sa testovali použitím nasledujúcich protokolov na inhibíciu TGF, ako je opísané ďalej v definícii protokolov. Takto získané dáta sú uvedené ďalej.

Čistenie TGF-β receptorov I a II a in vitro kinázové reakcie

Pre receptory TGF-β typu I (RIT204D) a typu II (RII WT):

Cytoplazmová kinázová oblasť každého receptora označená pomocou 6X-H1S sa exprimovala a čistila z lyzátov hmyzích buniek Sf9, ako je stručne opísané ďalej:

Bunkové pelety sa po 48 - 72 hodinách infekcie lyžovali v lyzovom pufri (LB: 50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0,5 % NP40 s čerstvo pridaným 20 mM β-merkaptoetanolom, 10 mM imidazolom, 1 mM PMSF, IX EDTA - bez úplného proteázového inhibítora (Boehringer Mannheim).

Bunkové lyzáty sa prečistili centrifúgáciou a 0,45 μΜ filtrovali pred čistením pomocou Ni/NTA afinitnou chromatografiou (Qiagen).

Chromatografícký protokol:

Vyváženie pomocou 10 CV LB pufra, vloženie vzorky, premývanie pomocou 10 C V R1PA pufra (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 1 mM EDTA, 0,25 % deoxycholát sodný, pridal sa čerstvý 20 mM β-merkaptoetanol, 1 mM PMSF), premývanie pomocou 10 CV LB pufra, premývanie pomocou 10 CV lx KB (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl₂, 1 mM NaF, 2 mM merkaptoetanolu), vymývanie lineárnym gradientom lx KB pufra obsahujúceho 200 mM imidazol.

Oba enzýmy boli približne 90 % čisté a mali autofosforylačnú aktivitu.

Reakcia: 170 - 200 nM enzýmu v lx KB, riedenie zlúčeniny v lx KB/16 % DMSO (20 μΜ až 1 nM konečná koncentrácia so 4 % konečnou koncentráciou DMSO), reakcie sa iniciujú pridaním zmesi ATP (4 μΜ ATP/1 gCi ³³P-0-ATP konečnej koncentrácie) v lx KB.

Reakcie sa inkubovali pri teplote 30 °C počas 1 hodiny pre RIT204D alebo 40 minút pre RII WT. Reakcie sa zastavili a kvantifikovali použitím štandardnej TCA/BSA precipitácie na Millipore FB filtračných doštičkách zo sklených vláken a kvantifikáciou pomocou kvapalinového scintilačného počítača MikroBeta JET.

Reprezentatívne dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s RIT204D IC₅₀ < 20,00 (μΜ) sú uvedené v tabuľke I.

105

TGF-β receptor I

Tabuľka I

Meno zlúčeniny

7-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

4-(2-tiofen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

4-[2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benz- amid

4-(2-(3-chlór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín

N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyrídin-2-yl]-propán- -1,3-diamín

dimetyl-{ 4-(4-(2 -pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-butyl}amín

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-metyl-amid

4-f2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, metylester

3-(4-metoxyfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid

N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]propyl}-acet- amid

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid

dimetyl-{ 3-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín

N-(2-dimetylamino-etyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxyl acetamid

dimetyl-{2-|4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín

Reprezentatívne dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s RII WTIC₅₀ < 20,00 (μΜ) sú uvedené v tabuľke II.

TGF-β receptor II Tabuľka II

Meno zlúčeniny

dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}- -amín

N-(2-dimetylamino-etyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7- -yloxyl-acetamid

dimetyl-) 2-(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl) -amín

7-bróm-2-izopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

4-(2-(3-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolín

4-(chinolín-4-yl)-3-(5-fluórpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metyl-butyl)-amid

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid

4-(5-(3-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

(3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol

7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yl)-chinolín

2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidin-7-ol

106

Meno zlúčeniny_

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid_

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamín_

3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina_

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidín-2-ón_

3- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl]-propan-l-ol_

4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid_ etyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}amín

MV ÍLU p3TP-LUX test

Stabilný MvlLU kloň (Cl) obsahujúci p3TP-Lux reportérovu skupinu, bol vytvorený štandardnou transfekciou a puromycínovým selekčným protokolom. Tento stabilný kloň sa použil na hodnotenie zlúčenín z príkladov pre ich schopnosť inhibovať TGF-β závislé vytváranie luciferázy ďalej opísaným spôsobom.

1. MvlLu Cl bunky sa vložia na Wallac Black izodoštičky.

2. Cez noc sa bunky nechajú priľnúť.

3. Médiá sa odstránia a nahradia sa 0,5 % FBS DMEM médiom.

4. Pridajú sa zriedenia zlúčeniny v 0,5 % FBS/DMEM obsahujúcim 1 % DMSO tak, že konečná koncentrácia 10 zlúčeniny je v rozmedzí od 20 μΜ až 0,1 nM a konečná koncentrácia DMSO bola 0,2 %.

5. Inkubácia pri teplote 37 °C/5 % CO₂ počas 2 hodín.

6. Pridá sa 0,5 % FBS/DMEM ako kontrola alebo TGF-β 1 zriedený v 0,5 % FBS/DMEM (konečná koncentrácia 10 pM) do ± TGF-β jamiek.

7. Inkubuje sa 16 - 20 hodín pri teplote 37 °C a s 5 % CO₂.

8. Odstráni sa médium a preplachuje sa lx pomocou PBS.

9. Odstráni sa PBS a bunky sa lyžujú lx pasívnym lyzovacím pufrom (Promega) pri teplote okolia.

10. Počíta sa relatívna aktivita luciferázy na MikroBeta JET s injekciou Luciferase Test Reagent 11 (PROMEGA).

Použitie uvedeného testu na meranie TGF-β aktivity je opísané vo Wrana a kol., Celí, 71, 1003 - 1014 20 (1992).

Reprezentatívne dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s p3TP-LUX IC₅₀ < 20,00 (μΜ) sú uvedené v tabuľke III.

MV1LU p3TP-LUX test 25 Tabuľka III

Meno zlúčeniny

4-[5-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín (enantiomér B)

3-(2-chlór-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid

2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

2-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propan-2-ol

6-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chi- nolín

8-fluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín

5-(4-chlór-fenyl)-3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

4-(6-hydroxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, metylester

N,N-dimetyl-3-(4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}- -propiónamid

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-yl-etyl)-amid

7-(3-chlór-propoxy)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[L2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

107

Meno zlúčeniny_ [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-metanol_

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid p38 a in vitro kinázový test

Aktívna p38a/SAPK2a bola zakúpená od spoločnosti Upstate Biotechnology (kat. č. 14-251). Známy p38a substrát z EGFR. sa použil v teste (Young a kol. (1997), JBC, 272, 12 116 - 12 121).

Reakcie sa vykonávali v lx kinázovom pufri (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM glycerofosfátu, 2 mM

DTT, 0,1 mM Na₃PO₄, 10 mM Cl₂, 1 μΜ Microcystín) s 5 nM p38a, 62,5 μΜ substrátu, 40 μΜ až 0,2 nM riedenie zlúčeniny v lx KB/16 % DMSO (konečná koncentrácia 4 % DMSO). Reakcie sa iniciovali pridaním 100 μΜ ATP (konečná koncentrácia) s 1 μθί ³³P-gama-ATP v lx KB a inkubovali pri teplote 30 °C počas 40 minút. Reakcie sa zastavili pomocou H₃PO₄ a kvantifikovali na doštičkách s fosfocelulózovými filtrami Mil10 lipore pH pomocou kvapalinového scintilačného počítača MikroBeta JET.

Reprezentatívne dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s p38a IC₅₀ < 20,00 (μΜ) sú uvedené v tabuľke IV.

p38a/SAPK2a

Tabuľka IV

Meno zlúčeniny

3-benzo[ 1,31dioxo-5-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-blpyrazol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid

3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

3-r4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-ol

6-(4-fluór-fenyl)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-blpyrazol-3-yl]-chinolín

7-[3-(4-metyl-piperazín-l-yl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolín

7-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

4-[2-(4-fluór-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín

7-amino-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yll-chinolín

6-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyroIo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín

4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-amid

(R)-[3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril

2-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acet- amid

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina

Čistenie KDR (VEGFR2) a in vitro kinázový test

Cytoplazmové kinázové oblasti KDR označené 6X-HIS sa exprimovali a čistili z lyzátov hmyzích buniek Sť9, ako je opísané skôr s nasledujúcimi modifikáciami: lx kinázový pufer na chromatografícké premývanie a vymývanie sa zamenil za 100 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl₂ a 5 mM β-merkaptoetanol. Vzniknutý materiál bol približne 40 % čistý a mal tyrozínovú autofosforylačnú aktivitu.

Reakcia: 1 pg enzýmu v lx KB, riedenie zlúčeniny v lx KB/16 % DMSO (20 μΜ až 1 nM konečná koncentrácia s konečnou koncentráciou 4 % DMSO), reakcie sa iniciovali pridaním zmesi ATP (1 μΜ ATP/ 1 pCi ³³P-ATP konečnej koncentrácie) v lx KB.

Reakcie sa inkubovali pri teplote 30 °C počas 20 minút. Reakcie sa zastavili a kvantifikovali pomocou štandardnej TCA/BSA precipitácie na doštičkách zo sklenených vláken Millipore FC a odčítali kvapalinovým scintilačným počítačom MikroBeta JET.

Reprezentatívne dáta pre zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s KDR IC₅₀ < 20,00 (μΜ) sú uvedené v tabuľke V.

108

KDR (VEGFR2)

Tabuľka V

Meno zlúčeniny

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolof l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[l,2,3]-triazol-l-yl-propoxy)-chinolín

benzyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-pro- pyl}-amín

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)- -chinolín

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-yl-propoxy)-chinolín

N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benz- amid

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylaminoetyl)-amid

4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo|T,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamín

4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-pyrazolo[5,l-b]oxazol-7-yl)-chinolín

(l-{3-[7-(2-chlór-etoxy)-chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl}-propenyl)-metylén- amín

4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester

dietyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}- -propyl)-amín

4-(7-etoxychinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol

Podmienky „charakterizované zvýšenou TGF-β aktivitou“ zahrnujú podmienky, za ktorých sa TGF-β syntéza stimuluje tak, že TGF-β je prítomný vo zvýšených hladinách alebo keď TGF-β latentný proteín, je nežiaducim spôsobom aktivovaný alebo premenený na aktívny účinný TGF-β proteín, alebo keď TGF-β receptory sa zvýšene regulujú, alebo keď TGF-β proteín vykazuje zvýšenú väzbu k bunkám alebo mimobunkového matrix v miestach ochorenia. V každom prípade teda „zvýšená aktivita“ znamená ľubovoľný stav, za ktorého je biologická aktivita TGF-β nežiaducim spôsobom vysoká bez ohľadu na príčinu.

Rad chorôb je spojený s nadprodukciou TGF-β 1. Inhibítory TGF-β vnútrobunkovej signálnej dráhy sú použiteľné pri liečení fibroproliferatívnych ochorení. Špecificky fibroproliferatívne ochorenia zahrnujú poruchy obličiek, súvisiace s preregulovanou aktivitou TGF-β a nadmerne zvýšenou fibrózou vrátane glomerulonefntídy (GN), ako je mezangiálny proliferatívny GN, imunitný GN a krescenčný GN. Ďalšie obličkové stavy zahrnujú diabetickú nefŕopatiu, obličkovú intersticiálnu fibrózu, obličkovú fibrózu u pacientov po transplantácii, ktorým sa podáva cyklosporín a nefŕopatiu súvisiacu s HIV. Kolagénové vaskuláme poruchy zahrnujú progresívnu systémovú sklerózu, polymyozitídu, sklerodermiu, dermatomyozitídu, eozinofilnú fascitídu, morfeu alebo stavy súvisiace s výskytom Raynaudovho syndrómu. Pľúcne fibrózy pochádzajúce z nadmernej aktivity TGF-β zahrnujú respiračný distress syndróm dospelých osôb, idiopatickú pulmonámu fibrózu a intersticiálnu pulmonámu fibrózu, často súvisiace s autoimunitnými poruchami, ako je systémový lupus erythematosus a sklerodermia, kontakt s chemickými látkami alebo alergie. Ďalšia autoimunitná porucha súvisiaca s fibroproliferatívnymi charakteristikami je reumatoidná artritída.

Očné ochorenia súvisiace s fibroproliferatívnymi stavmi zahrnujú chirurgické zákroky kvôli retinálnemu zachyteniu, sprevádzané proliferatívnou vitreoretinopatiou, extrakciou kataraktov s intraokulámou implantáciou šošovky a postglaukómové drenážne chirurgické zákroky súvisiace s nadprodukciou TGF-β 1.

Fibrotické ochorenia súvisiace s nadprodukciou TGF-βΙ sa môžu rozdeliť na chronické stavy, ako je fíbróza obličiek, pľúc a pečene a akútnejšie stavy, ako sú kožné jazvy a restenóza (Chamberlain, J., Cardiovascular Drug Reviews, 19, 4, 329 - 344). Syntéza sekrécie TGF-β 1 nádorovými bunkami môže tiež viesť k imunosupresii, ako ju je možné pozorovať u pacientov s agresívnymi nádormi mozgu alebo prsníka (Arteaga a kol., 1993, J. Clin. Invest., 92, 2569 - 2576). Priebeh Leishmanovskej infekcie u myši sa drasticky zmení TGF-βΙ (Barral - Netto a kol. (1992), Science, 257, 545 - 547). TGF-β 1 exacerbuje ochorenie, zatiaľ čo protilátky proti TGF-β 1 zastavujú postup ochorenia u geneticky náchylných myší. Geneticky odolné myši sa

109 stanú náchylné na Leishmanovskú infekciu po podávaní TGF-βΙ.

Zásadné účinky TGF-βΙ na ukladanie mimobunkového matrixu boli tiež opísané (Rocco a Ziyadeh (1991) v Contemporary Issues in Nephrology, zv. 23, Hormones, autocoids and the kidney, editor Jay Stein, Churchill Livingston, New York, str. 391 - 410; Roberts a kol. (1988), Rec. Prog. Hormone Res., 44, 157 - 197) a zahrnujú stimuláciu syntézy a inhibíciu degradácie zložiek mimobunkového matrixu. Pretože glomeruláma štruktúra a filtračné vlastnosti sú do veľkej miery určené zložením mimobunkového matrixu v mezangiu a glomerulámej membráne, neprekvapuje, že TGF-βΙ má závažné účinky na ľadviny. Nahromadenie mezangiálného matrixu pri proliferatívnej glomerulonefritíde (Border a kol. (1990), Kidney Int., 37, 689 - 695) a diabetickej nefropatii (Mauer a kol. (1984), J. Clin. Invest., 74, 1143 - 1155) sú jasné a dominantné patologické znaky týchto ochorení. Hladiny TGF-βΙ sa zvýšia u ľudskej diabetickej glomerulosklerózy (pokročilá neuropatia) (Yamamoto a kol. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 1814 - 1818). TGF-β 1 je dôležitý mediátor pri vzniku obličkovej fibrózy v rade zvieracích modelov (Phan a kol. (1990), Kidney Int., 37, 426; Okuda a kol. (1990), J. Clin. Invest., 86, 453). Potlačenie experimentálne indukovanej glomerulonefritídy u krýs sa demonštrovalo pomocou antiséra proti TGF-βΙ (Border a kol. (1990), Náture, 346 - 371) a proteínu mimobunkového matrixu, dekorínu, ktorý je schopný väzby TGF-β 1 (Border a kol. (1992), Náture, 360,361 - 363).

Príliš veľa TGF-β 1 vedie k vytvoreniu dermálneho jazvového tkaniva. Preukázalo sa, že injekcia neutralizujúcich protilátok proti TGF-β 1 do okrajov liečiacich sa zranení u krýs inhibuje vytváranie jaziev bez toho, aby sa ovplyvnila rýchlosť hojenia sa zranenia alebo napätia v rane (Shah a kol. (1992), Lancet, 339, 213 -214). Súčasne s tým sa znížila angiogenéza, znížil počet makrofágov a monocytov v rane a znížila úroveň dezorganizovaného ukladania kolagénových vláken v tkanive jazvy.

TGF-β 1 môže byť faktorom pri progresívnom zosilňovaní stien artérií, ktoré vedie k proliferácii buniek hladkého svalstva a ukladaniu mimobunkového matrixu v artérií po balónovej angioplastike. Priemer restenóznej artérie sa môže znížiť o 90 % týmto zosilňovaním, a pretože väčšia časť zníženia priemeru je spôsobená mimobunkovým matrixom skôr ako telami buniek hladkého svalstva, môže byť možné zvýšiť priesvitnosť týchto ciev o 50 % jednoduchým znížením úrovne nadbytočného ukladania mimobunkového matrixu. V nezrazených prasačích artériách transfektovaných in vivo génom TGF-β 1 súvisela expresia génu TGF-β 1 tak so syntézou mimobunkového matrixu, ako i s hyperpláziou (Nabel a kol. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10 759 - 10 763). Pomocou TGF-βΙ indukovaná hyperplázia nebola tak zvýšená ako pri indukcii pomocou PDGF-BB, ale mimobunkový matrix bol vyšší u TGF-β 1 transfektantov. Žiadne ukladanie mimobunkového matrixu súviselo s hyperpláziou indukovanou FGF-1 (a s vylučovanou formou FGF) v tomto prasačom modeli prenosu génu (Nabel (1993), Náture, 362, 844 - 846).

Existuje niekoľko typov rakoviny, kde TGF-β 1 produkovaný nádorom môže byť škodlivý. Bunky rakoviny prostaty krýs MATLyLu (Steiner a Barrack (1992), Mol. Endocrinol. 6, 15 - 25) a bunky ľudskej rakoviny prsníka MCF-7 (Arteaga a kol., (1993), Celí Growth and Differ., 4, 193 - 201) sa stávajú viac nádorogénne a metastatické po transfekcii vektorom exprimujúcim myšie TGF-βΙ. TGF-βΙ sa uvádzal do súvislosti s angiogenézou, metastázami a zlou prognózou u ľudskej rakoviny prostaty a pokročilou rakovinou žalúdka (Wikstrom, P. a kol. (1998), Prostate, 37, 19 - 29; Saito, H. a kol. (1999), Cancer, 86, 1455 - 1462). U rakoviny prsníka zlá prognóza súvisí so zvýšenou hladinou TGF-β (Dickson a kol. (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 837 - 841; Kasid a kol. (1987), Cancer Res., 47, 5733 - 5738; Daly a kol. (1990), J. Celí Biochem., 43, 199 - 211; Barrett - Lee a kol. (1990), Br. J. Cancer, 61, 612 - 617; King a kol. (1989), J. Steroid Biochem., 34, 133 - 138; Welch a kol. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7678 - 7682; Walker a kol. (1992), Eur. J. Cancer, 238, 641 - 644) a indukcia TGF-βΙ pri liečení tamoxifénom (Butta a kol. (1992), Cancer Res., 52, 4261 - 4264) sa dávala do súvislosti s neúspechom pri liečení rakoviny prsníka tamoxifénom (Thompson a kol. (1991), Br. J. Cancer, 63, 609 - 614). Protilátky proti TGF-βΙ inhibujú rast ľudských buniek rakoviny prsníka MDA-231 u atymických myší (Arteaga a kol. (1993), J. Clin. Invest., 92, 2569 2576) a liečba sa koreluje s nárastom aktivity prirodzených zabíjačských buniek pankreasu. CHO bunky transfektované latentným TGF-β 1 tiež vykazovali zníženú NK aktivitu a zvýšený rast nádorov u holých myší (Wallick a kol. (1990), J. Exp. Med., 172, 1777 - 1784). TGF-β vylučovaný nádormi prsníka teda môže spôsobovať endokrinnú imunitnú supresiu. Ukázalo sa, že vysoké plazmové koncentrácie TGF-β 1 indikujú zlú prognózu pre pokročilú rakovinu prsníka u pacientok (Anscher a kol. (1993), N. Engl. J. Med., 328, 1592 1598). Pacientky s vysokou hladinou TGF-β v obehu pred vysokými dávkami chemoterapie a autológna transplantácia kostnej drene sú pod vysokým rizikom hepatického veno - okluzívneho ochorenia (15 - 50 % všetkých chorých s pomerom mortality až 50 %) a idiopatickej intersticiálnej pneumonitídy (40 - 60 % všetkých chorých). Závery z týchto poznatkov sú:

1. zvýšené hodnoty TGF-βΙ v plazme sa môžu použiť na identifikáciu rizikových pacientov a

2. zníženie hladiny TGF-β 1 môže znížiť morbiditu a mortalitu u týchto bežných spôsobov liečby chorých

110 s rakovinou prsníka.

Mnoho tnalígnych buniek vylučuje transformujúci rastový faktor β (TGF-β), silné imunosupresívne činidlo, čo naznačuje, že tvorba TGF-β môže predstavovať významný mechanizmus, ktorým nádor uniká pred imunitnou ochranou hostiteľa. Vytvorenie leukocytovej subpopulácie s prerušením TGF-β signálov u hostiteľa postihnutého rakovinou prináša potenciálne prostriedky na imunoterapiu rakoviny. Transgénny zvierací model s prerušenými TGF-β signálmi v T bunkách je schopný zničiť normálne letálnu nadmernú expresiu TGF-β v lymfómovom nádore EL4 (Gorelik a Flavell, (2001), Náture Medicine, 7, 10, 1118 - 1122). Regulácia vylučovania TGF-β k nižším hodnotám v nádorových bunkách vedie k opätovnému ustaveniu imunogenicity u hostiteľa, zatiaľ čo necitlivosť T buniek na TGF-β vedie k zrýchlenej diferenciácii a autoimunite, ktorej prvky sa môžu požadovať na zvládnutie nádorov exprimujúcich vlastný antigén u tolerizovaného hostiteľa. Imunosupresívne účinky TGF-β sa tiež objavujú v subpopuláciách HIV pacientov s nižšou ako predpovedanou imunitnou reakciou založenou na počítaní CD4/CD8 T buniek (Garba a kol., J. Immunology (2002), 168, 2247 - 2254). Protilátky neutralizujúce TGF-β boli schopné zvrátiť účinok v kultúre, čo naznačovalo, že inhibítory signálov TGF-β môžu byť užitočné na zvrátenie imunitnej supresie, ku ktorej dochádza u tejto triedy HIV pacientov.

V priebehu počiatočných štádií karcinogenézy môže TGF-β 1 pôsobiť ako silný supresor nádorov a môže sprostredkovať pôsobenie niektorých chemopreventívnych činidiel. V niektorom okamihu vývoja a postupu malignant neoplazmov však sa zdá, že nádorové bunky uniknú inhibícii rastu spôsobenej TGF-β súčasne s objavením sa biologicky aktívneho účinného TGF-β v mikroprostredí. Duálne pôsobenie TGF-β ako supresného činidla a podporujúceho činidla bolo najjasnejšie ozrejmené v transgénnom systéme nadmernej expresie TGF-β keratinocytoch. Zatiaľ čo transgénne objekty boli náchylnejšie na vytvorenie benígnych kožných lézií, rýchlosť metastatickej premeny u transgénnych objektov sa dramaticky zvýšila (Cui a kol. (1996), Celí, 86, 4, 531 - 542). Zdá sa, že tvorba TGF-βΙ malígnymi bunkami v primárnych nádoroch rastie s pokračujúcimi štádiami postupu nádoru. Štúdie vykonané pre veľa hlavných epitelových rakovín naznačujú, že zvýšená tvorba TGF-β pri ľudskej rakovine nastáva ako relatívne neskorá udalosť pri postupe nádoru. Okrem toho tento s nádorom súvisiaci TGF-β prináša nádorovým bunkám selektívnu výhodu a podporuje postup nádoru. Účinky TGF-β na interakcie bunka - bunka a bunka - stroma vedú k väčšej propenzite, k invázii a metastázam.

S nádorom súvisiace TGF-β môže umožniť nádorovým bunkám uniknúť imunitnej kontrole, pretože je to silný inhibítor klonovej expanzie aktivovaných lymfocytov. Tiež sa ukázalo, že TGF-β inhibuje tvorbu angiostatínu. Terapeutické modality rakoviny, ako je radiačná terapia a chemoterapia indukujú tvorbu aktivovaného TGF-β v nádore, čím dochádza k voľbe nadmerného rastu malígnych buniek, ktoré sú rezistentné na účinky TGF-β ako rastového inhibítora. Preto tieto protirakovinové liečby zvyšujú riziko vývoja nádorov so zvýšeným rastom a invazivitou. Za tejto situácie môžu byť činidlá cielené na prenos signálov pomocou TGF-β veľmi účinnou terapeutickou stratégiou. Ukázalo sa, že odolnosť nádorových buniek proti TGF-β ničí mnoho z cytotoxických účinkov radiačnej terapie a chemoterapie a od liečby závislá aktivácia TGF-β v strome môže byť dokonca škodlivá, pretože môže spôsobiť, že mikroprostredie je viac náchylné na postup nádoru a prispieva k poškodeniu tkaniva vedúcemu k fibróze. Je pravdepodobné, že vývoj inhibítorov prenosu TGF-β signálov bude mať priaznivé účinky pri liečení pokročilej rakoviny samotný i v kombinácii s ostatnými terapiami.

Zlúčeniny sú použiteľné na liečenie rakoviny a ďalších chorobných stavov ovplyvňovaných TGF-β prostredníctvom inhibície TGF-β u pacientov, ktorí ich potrebujú, podávaním uvedenej zlúčeniny alebo zlúčenín uvedenému pacientovi. TGF-β môže tiež byť užitočný proti ateroskleróze (T. A. McCaffrey: TGF-β's a TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews, 2000, 11, 103 - 114) a pri Alzheimerovej chorobe (Masliah, E., Ho, G., Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Trangenic Mice. Neurochemistry International, 2001, 39, 393 - 400). Farmaceutické kompozície

Kompozície podľa predloženého vynálezu sú terapeuticky účinné množstvá antagonistov TGF-β, opísané skôr. Kompozície sa môžu vytvoriť pomocou bežných excipientov, riedidiel alebo nosičov a lisovať do tabliet alebo pripraviť ako elixíry alebo roztoky na výhodné orálne podávanie alebo sa môžu podávať intramuskulámou a intravenóznou cestou. Zlúčeniny sa môžu podávať transdermálne a môžu sa vytvoriť ako prípravky s trvalým uvoľňovaním a podobne.

Spôsob liečby ľudského pacienta spôsobom podľa predloženého vynálezu zahrnuje podávanie TGF-β antagonistov. TGF-β antagonisty sú upravené vo forme prípravkov, ktoré sa môžu podávať orálnou a rektálnou cestou, topicky, parenterálne, napríklad injekciou a kontinuálnou alebo diskontinuálnou intra - arteriálnou infúziou, napríklad vo forme tabliet, oplátok, sublinguálnych tabliet, vreciek, toboliek, elixírov, gélov, suspenzií, aerosólov, mastí, napríklad obsahujúcich od 1 do 10 % hmotn. aktívnej účinnej zlúčeniny vo vhodnej balil ze, v mäkkých a tvrdých želatínových kapsulách, čapíkoch, injektovateľných roztokoch a suspenziách vo fyziologicky prijateľných médiách a v sterilné balených práškoch adsorbovaných na materiál nosiča kvôli vytvoreniu injektovateľných roztokov. Výhodne na tieto účely kompozícia sa môže poskytnúť v jednotkovej dávkovej forme, výhodne každá jednotková dávka obsahuje od asi 5 do asi 500 mg zlúčeniny (od asi 5 do 50 mg v prípade parenterálneho alebo inhalačného podávania a od asi 25 do 500 mg v prípade orálneho alebo rektálneho podávania). Dávky od asi 0,5 do asi 300 mg/kg za deň, výhodne od 0,5 do 20 mg/kg, aktívnej účinnej zložky sa môžu podávať, hoci je okamžite zrejmé, že množstvo zlúčeniny, ktoré sa bude skutočne podávať, určí lekár v závislosti od relevantných okolností, ktoré zahrnujú liečený stav, voľbu zlúčeniny, ktorá sa bude podávať a voľbu cesty podávania, a preto uvedené výhodné dávky sa nemyslia ako obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom.

Prípravky použiteľné na oddelené podávanie TGF-β antagonistov normálne zahrnujú aspoň jednu zlúčeninu zvolenú zo súboru, zahrnujúceho zlúčeniny tu špecifikované, ktoré sa zmiešajú s nosičom alebo zriedia nosičom alebo uzatvoria alebo enkapsulujú požívateľným nosičom vo forme kapsuly, vrecka, tobolky, papierového obalu alebo iného obalu alebo v obale na jedno použitie, ako je ampulka. Nosič alebo riedilo môžu byť pevný, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý slúži ako vehikulum, excipient alebo médium pre aktívnu účinnú terapeutickú látku. Niektoré príklady riedidiel alebo nosičov, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, propylénglykol, kvapalný parafín, biely mäkký parafín, kaolín, dymový oxid kremičitý, mikrokryštalická celulóza, kremičitan vápenatý, oxid kremičitý, polyvinylpyrolidón, ketostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, kakaové maslo, etoxylované estery, olej teobroma, podzemnicový olej, algináty, tragakant, želatína, sirup, metylcelulóza, polyoxyetylén sorbitan monolaurát, etyllaktát, metyl- a propylhydroxybenzoát, sorbitan trioleát, sorbitan seskvioleát a oleylalkohol a pohonné látky, ako sú trichlórmonofluórmetán, dichlórdifluórmetán a dichlórtetrafluóretán. V prípade tabliet sa môže použiť lubrikant na prevenciu lepenia a väzby práškových zložiek na steny matrice a na razidlo tabletovacieho stroja. Na takéto účely sa môžu použiť napríklad stearan hlinitý, horečnatý alebo vápenatý, mastenec alebo minerálny olej.

Výhodnými farmaceutickými formami podľa predloženého vynálezu sú kapsuly, tablety, čapíky, injektovateľné roztoky, krémy a masti. Obzvlášť výhodné sú prípravky na inhalačné aplikácie, ako sú aerosóly, prípravky pre injekcie a orálne požitie.

Claims (12)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca:

v ktorom:

je Stvor-, päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh a X je C, O alebo S;

R-i je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín N-oxid; nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyridín, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazín, furyl, nesubstituovaný alebo substituovaný tiazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný imidazolyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrazolyl; alebo nesubstituovaný alebo substituovaný tiofenyl; kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C,-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C,-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C|-C₆)alkyltio, (C,-C₆)alkylsulfinyl, (C_t-C₆)alkylsulfonyl, (C,-C₆)alkylamino, di-[(C_rC₆)alkyl]amino, (C,-C₆)alkoxykarbonyl, N-(C,-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C|-C₆)alkyl]-karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoyl112 amino, N-(Ci -C₆)alkyl-(C₂-C_Ď)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(Ci -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(C, -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, N-(C i -C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(C i-C₆)alkyljsulfamoyl, (C_rC₆)alkánsulfonyl-amino, N-(C|-C₆)alkyl-(Ci-C6)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, tiofenyl, aminofenyl, trifluórmetyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, (Ci-C₄)dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl,

R₂ je nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný naftalén, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridin, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridín N-oxid, nesubstituovaný alebo substituovaný chinazolín, nesubstituovaný alebo substituovaný cinolín, nesubstituovaný alebo substituovaný benzodioxol, nesubstituovaný alebo substituovaný benzodioxán, nesubstituovaný alebo substituovaný pyrimidín, nesubstituovaný alebo substituovaný benzotiofén, alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenantrolén; kde substitúcia môže byť nezávisle jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C|-C₆)alkylhalogenid, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C,-C₆)alkyltio, (Cj-Qjalkylsulfinyl, (C_rC₆)alkylsulfonyl, (Ci-Côjalkylamino, di-[(C_rC₆)alkyljamino, (C,-C₆)alkoxykar-bonyl, N-(C,-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C_rC₆)alkyl]karbamoyl, aminooxy, N-(C_rC₆)alkyl aminooxy, N,N-di-[(C|-C_ô)alkyl]aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(C i -C₆)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(C i -C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoyl-amino, N-(C|-C6)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, sulfamoyl, N-jCrC^alkylsulfamoyl, N,N-di-[(C|-C_Ď)alkyl]sulfamoyl, (C|-C₆)alkánsulfonylamino, N-(Ci-C_Ď)alkyl-(Ci-C_Ď)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogénu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metoxy, 6-metyl-pyridazin-3-yloxy, [5-oxo-2-pyrolidinyl)metoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), Ν,Ν-dialkylkarbamoyl-oxy, 1-hydroxy-l-metyletyl, 4-fluórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

- X—(CH₂)_nC(CH₂)_mQ₁

R-te kde X, je O, N, S, SO₂, NR₎₃, C(O) alebo väzba; Q, je atóm vodíka, fenyl, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ alebo pyridyl, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhé nemôže byť 0, sú nezávisle 0 až 2; Qi je ORn, NR11R12, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-N'R,₃, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidínylpiperidín), SO₂R,₄, SOR,₄, NHSO₂Ri₅, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di-(C,-C₄)alkylamino(Ci-C₄)alkoxy, N-benzimidazolino; pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0; Q₅ je hydroxy, metoxy, amino, dietylamino, dimetylamino; Ri₀ je atóm vodíka, atóm halogénu, (C|-C₆)alkyl; R,, a R,₂ sú nezávisle atóm vodíka, (Cj-Côjalkyl, (Ci-C₆)alkoxy, arylalkyl, (C₃-C₈)cykloalkyl, (C₃-C₈)cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo R,, a R,_o môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo Rn a R|₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R,₃ je atóm vodíka, (Ci-Cô)alkyl, 2-metoxyfenyl, 2-pyrimidinyl; Ri₄ je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl; R|₅ (C)-C₆)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, R₎₆ je atóm vodíka, atóm halogénu, arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorca:

R»

- CN(CH₂)_oC(CH₂)_pQ₂

R20 R22 v ktorom: Q₂ je atóm vodíka, 4-imidazolyl alebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nie je 0; R₂₀ je atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl; R₂, je atóm vodíka, (C₍-C_Ď)alkyI alebo R?i a R₂o môžu spoločne vytvárať 4-, ll3

5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₂ je atóm vodíka, (Ci-Côjalkyl, arylalkyl, aryl alebo R₂i a R₂₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6-, 7-členný kruh; R₂₃ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₂₄ je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl alebo R₂₄ a R₂₅ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R₂₄ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh; R₂5 je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

II

- cnr₃₁ v ktorom R₃₀ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₃₁ je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino alebo hydroxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom R₃₂ a R₃₃ sú každý nezávisle atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, acetyl, (C,-C₄)alkylsulfonyl alebo R₃₂ a R₃₃ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

NCX2(CH₂)_qQ₃ v ktorom X₂ je CH₂, O alebo N; q je 2 až 3 s výnimkou, že keď Q₃ je väzba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ alebo OR₃₈, a R₃₅ je atóm vodíka alebo R₃₅ a Q₃ môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃₈ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimetylkarboxamid, Ν,Ν-dimetyltiokarboxamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorca:

II v ktorom Q₆ je NR₄₍R₄₂; r je 2 až 3, Rio je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl, R₄₍ a R|₂ predstavujú atóm vodíka, (C[-C₆)alkyl alebo Ru a R₄₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

114

II v ktorom Q₇ je hydroxy, metoxy, dimetylamino alebo N-piperidinyl, ale s podmienkou, že pokiaľ jeden z R, alebo R₂ je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, potom druhý z nich nemôže byť nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl alebo tiofén-2-yl; a ale s podmienkou, že pokiaľ R₂ je chinolin-4-yl, substitúcia v polohe 7 na chinolínovom kruhu nemôže zahrňovať aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl alebo kondenzovaný heteroaryl, k je 1 až 8, R₃ je jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C_rC₄)alkyl, (Ci-C₄)alkylhydroxy, hydroxy, N,N-di(Ci-C₄)alkylamino(C_rC₄)alkoxy, benzyloxy-metyl, fenyloxymetyl, oxo, karboxyl, (C_rC₄)alkylaryl, benzyloxy, acetoxy, amino(Ci-C₄)alkyl, (C₂-C₄)alkenyl, atóm halogénu, -O-(C_rC₄)alkyl, chlórfenetyl, acetonitril, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C,-C₆)alkoxy, atóm halogénu, karboxy alebo (C_rC₆)alkoxykarbonyl;

a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:

R6'

R1 (Π), v ktorom:

je päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh,

R, je definované ako v nároku 1,

R₂' je atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, (C_rC₆)alkyltio, (C_rC₆)alkoxy, atóm halogénu, tiofenyl, aminofenyl, N-pyrolidino, N-morfolino,

R/ a Ry' sú nezávisle jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl, (C₂-Cô)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (C!-C₆)alkylhalogenid, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C_rC₆)alkyltio, (Ci-C_ô)alkylsulfinyl, (Ci-Côjalkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di-[(C|-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, N-(Ci-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C|-C₆)alkyl]karba-moyl, aminooxy, N-(C[-C₆)alkyl aminooxy, N,N-di-[(C|-C_Ď)alkyl] aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(C,-C₆)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(C₁-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, sulfamoyl, N-(C_rC₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(C_rC₆)alkyljsulfamoyl, (Ci-C₆)alkánsulfonylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogénu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metoxy, 6-metyl-pyridazín-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrolidinyljmetoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy, 1 -hydroxy- 1-metyletyl, 4-fluórfenyl, 3,4-metylén-dioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

-X,—(CH^CÍCH^Q,

115 v ktorom Xi je O, N, S, SO₂, NRi₃, C(O) alebo väzba; Qi je atóm vodíka, fenyl, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ alebo pyridyl, pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhé nemôže byť 0; Qi je ORn, NRi|R,₂, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-N'Ri₃, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidín), SO₂Ri₄, SOR,₄, NHSO₂Ri5, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di-(Ci-C₄)alkylamino (C|-C₄)alkoxy, N-benzimidazolino; pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0; Q_s je hydroxy, metoxy, amino, dietylamino, dimetylamino; R₁₀ je atóm vodíka, atóm halogénu, (Ci-C₆)alkyl; R, i a Ri₂ sú nezávisle atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, (C|-C₆)alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo Rn a R,_o môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo Rn a R,₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₁₃ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, 2-metoxyfenyl; R|₄ je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl; R15 je (Ci-C₆)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, R,_ó je atóm vodíka, atóm halogénu, arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorca:

—CN<CH₂)_oC(CH₂)_pQ₂ ^20 ^RZ2 v ktorom Q₂ je atóm vodíka, 4-imidazolyl alebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂5 alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nie je 0; R₂₀ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₂i je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl alebo R₂₁ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₂ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, arylalkyl, aryl alebo R₂i a R₂₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₃ je atóm vodíka alebo (C[-C₆)alkyl; R₂₄ je atóm vodíka, (C_r -C₆)alkyl alebo R₂₄ a R₂₅ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R₂₄ a R₂₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh; R₂₅ je atóm vodíka, (Cý-CJalkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

—CNR„

I

R30 v ktorom R₃₀ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₃ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino alebo hydroxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NR₃₂R₃₃, v ktorom R₃₂ a R₃₃ sú každý nezávisle atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl alebo R₃₂ a R₃₃ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

—NCX₂(CH₂)_qQ₃

I

Ras ktorom X₂ je CH₂, O alebo N; q je 2 až 3 s výnimkou, že keď Q₃ je väzba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇, OR₃₈ alebo väzba; R₃₅ je atóm vodíka alebo R₃₅ a Q₃ (pokiaľ Q₃ je väzba) môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃₈ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo (Ci-C₆)alkyl,

116 alebo skupina všeobecného vzorca:

X v ktorom X₃ je kyano, karboxamid, Ν,Ν-dimetylkarboxamid, Ν,Ν-dimetyltiokarboxamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorca:

II v ktorom Q₍, je NR41R42; ^r je 2 až 3, R₄₍₎ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl, R₄| a R₄₃ predstavujú atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl alebo Rt, a R₄₀ môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom Q₇ je hydroxy, metoxy alebo N-piperidinyl, k je 1 až 8, R₃ je jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C[-C₄)alkyl, (C[-C₄)alkylhydroxy, hydroxy, N,N-di(Ci-C₄)alkylamino(Ci-C₄)alkoxy, benzyloxymetyl, fenyloxymetyl, oxo, karboxyl, (C[-C₄)alkylaryl, benzyloxy, acetoxy, amino-(C|-C₄)alkyl, (C2-C₄)alkenyl, atóm halogénu, -O-(C|-C₄)alkyl, chlórfenetyl, acetonitril, fenyl, alebo prípadne substituovaný fenyl, kde substitúcia môže byť jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C_rC₆)alkoxy, atóm halogénu, karboxy alebo (C,-C₆)alkoxykarbonyl; s podmienkou, že R₇' nemôže byť aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl, alebo kondenzovaný heteroaryl, a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:

(R₃)

R1

R4 (III), v ktorom:

je päť- alebo šesťčlenný kruh,

117

Ri je definované ako v nároku 1,

R₃” je atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetyl,

R₄ je atóm vodíka, atóm halogénu, (C,-C₆)alkyl, (C_rC₆)alkoxy, hydroxy, (C|-C₆)alkylsulfonyl, k a R₃ sú definované ako v nároku 1, a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.

4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:

R6

R2 (IV), v ktorom:

je päť- alebo šesťčlenný kruh,

R,, môže byť jedna alebo viacero z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, (C|-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C|-C₆)alkyltio, (C|-C₆)alkylsulfinyl, (C_r -C_Ď)alkylsulfonyl, (C|-C₆)alkylamino, di-[(C_rC₆)alkyI]amino, (C,-C₆)alkoxykarbonyl, N-(C!-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(C_rC₆)alkyl]karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)al-kanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(Ci-C_Ď)alkyl-(C₂-C6)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C_Ď)alkyl]sulfamoyl, (C]-C₆)alkánsulfonylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₁-C₆)alkán-sulfonylamino, karboxamid, etylén, tiofenyl, aminofenyl, trifluórmetyl, atóm halogénu, trifluórmetoxy, hydroxymetyl, N-pyrolidino, N-morfolino, fenyltio, dialkylaminometyl, metoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyi, arylalkyl,

R₂ je nesubstituovaný alebo substituovaný chinolin-8-yl, nesubstituovaný alebo substituovaný chinolin-6-yl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1-naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 2-naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 3,4-metyléndioxyfenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 3,4-etyléndioxyfenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný benzotiofen-2-yl, kde substitúcia môže byť nezávisle jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami: (C_rC₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkinyl, (Ci-Cô)alkylhalogenid, (C_rC₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkinyloxy, (C|-C₆)alkyltio, (C_rC₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (C|-C₆)alkylamino, di-[(C|-C₆)alkyl]amino, (C,-C₆)alkoxykarbonyl, N-(C_rC₆)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, aminooxy, N-(Ci-Cô)alkylaminooxy, N,N-di-[(Ci-C₆)alkyl]-aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₂-C6)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkinoylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkinoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(C_rC₆)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C₆)alkánsulfonylamino, N-(Ci-C₆)alkyl-(C|-C₆)alkánsulfonylamino, karboxamid, etylén, fenyi, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, atóm halogénu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, N-pyrolidino, N-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-metoxy, 6-metyl-pyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrolidinyl) metoxy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), Ν,Ν-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1-metyletyl, 4-fluórfenyl, 3,4-metyléndioxyfenyl, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

Xi (CFI₂)_nC(CH₂)_mQ₁ v ktorom X) je O, N, S, SO₂, NR,₃, C(O) alebo väzba; Q) je atóm vodíka, fenyi, 5-(2,2-difluór-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ alebo pyridyl, pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, s výnimkou, že pokiaľ jedno je 0, potom druhé nemôže byť 0; Q! je OR,,, NR_HRi₂, atóm halogénu, N-morfolino, N-piperazino-N'R|₃, N118

-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidín), SO₂R]₄, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, N-benzoxazolidino, N-pyrolidinonyl, N-(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di-(C|-C₄)alkylamino (C_rC₄)alkoxy, N-benzimidazolino; pokiaľ m a n sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z m alebo n nie je 0; Q₅ je hydroxy, metoxy, amino, dietylamino, dimetylamino; R,o je atóm vodíka, atóm halogénu, (C_rC₆)alkyl; R,, a R_l2 sú nezávisle atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, (C_t-C₆)alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl alebo R, 1 aR,₀ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R,, a R|₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R13 je atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl, 2-metoxyfenyl; Ri₄ je 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridylmetyl; R15 je (C|-C₆)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl, R_[6 je atóm vodíka, atóm halogénu, arylkalkyl, aryl, alebo skupina všeobecného vzorca:

O

II '21 —CN(CH₂)₀C(CH₂)_pQ₂ zo '22 v ktorom Q₂ je atóm vodíka, 4-imidazolyl alebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ alebo N-morfolino, pokiaľ o a p sú nezávisle 0 až 2, ale jedno alebo druhé z o alebo p nie je 0; R₂₀ je atóm vodíka alebo (Ci-C^jalkyl; R₂i je atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl alebo R₂i a R₂o môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₂ je atóm vodíka, (Ci-C₆)alkyl, arylalkyl, aryl alebo R_2i a R₂₂ môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh; R₂₃ je atóm vodíka alebo (C,-C₆)alkyl; R₂₄ je atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl alebo R₂₄ a R₂s môžu spoločne vytvárať 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh alebo R₂₄ a R₂q môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh; R₂₅ je atóm vodíka, (C_rC₆)alkyl alebo acetyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

O

II

-CNR₃₁ '30 v ktorom R₃₀ je atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl; R₃, je atóm vodíka, (C_t-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino alebo hydroxy, alebo skupina všeobecného vzorca:

-NR₃₂R₃3, v ktorom R₃₂ a R₃₃ sú každý nezávisle atóm vodíka, (C,-C₆)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl alebo R₃₂ a R₃₃ môžu spoločne vytvárať 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

—NCX₂(CH₂)qQ₃ v ktorom X₂ je CH₂, O alebo N; q je 2 až 3 s výnimkou, že keď Q₃ je väzba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇, OR₃₈ alebo väzba; R₃₅ je atóm vodíka alebo R₃₅ a Q₃ (pokiaľ Q₃ je väzba) môžu spoločne vytvárať 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃₈ sú každý nezávisle atóm vodíka alebo (C_rC₆)alkyl, alebo skupina všeobecného vzorca:

ll9 *3 v ktorom X₃ je kyano, karboxamid, N,N-dimetylkarboxamid, Ν,Ν-dimetyltio-karboxamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metyl-piperazin-l-yl-metyl alebo karboxylát, alebo skupina všeobecného vzorca:

v ktorom Q₆ je NR41R42; r je 2 až 3, R40 je atóm vodíka alebo (C_t-C₆)alkyl, R₄₁ a R₄₂ predstavujú atóm vodíka, (C 1 -C₆)alkyl alebo Ru a R40 môžu spoločne vytvárať 6- alebo 7-členný kruh, alebo skupina všeobecného vzorca:

H cq₇ v ktorom Q₇ je hydroxy, metoxy, dimetylamino alebo N-piperidinyl, k je 1 až 8; R₃ je atóm vodíka; a jej farmaceutický prijateľné soli.

5. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo súboru, zahrnujúceho nasledujúce zlúčeniny:

a) 6-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

b) 3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

c) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

d) 4-[3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl]-chinolín,

e) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

f) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

g) 3-(4-fluór-naftalen-l-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

h) 3-(3,4-difluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

i) l-[2-(4-metánsulfonyl-fenyl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-etylidénamino]-pyrolidin-2-ón,

j) 7-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

k) 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

l) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

m) 6-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

n) 3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

o) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-naftalen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

p) 3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-trifluórmetyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

q) 4-(chinolín-4-yl)-3-(5-fluórpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

r) 4-(7-brómchinolin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

s) (chinolin-4-yl)-3-(2,4-difluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

t) 4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl-chinolín,

u) 4-(5-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

v) 6-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

w) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluórmetyl-chinolín,

x) 3-(3-chIór-4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

y) 3-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

z) 3-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, aa) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluór-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, bb) 8-fluór-4-[2-(6-metyl-pyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, cc) 7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

120 dd) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-trifluórmetoxy-chinolín, ee) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-trifluórmetyl-chinolín, ff) 7-metoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, gg) 3-(2-chlór-pyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, hh) [2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-6-yl]-metanol, ii) [3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, jj) 4-[2-(6-chlór-pyridin-2-yl)-5-(4-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, kk) 4-[2-(6-etoxy-pyridin-2-yl)-5-(4-fluór-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín,

II) (S)-4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-7-chlór-chinolín, mm) (S)-4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-chlór-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, nn) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina, etylester oo) 3-(4-fluór-fenyl)-5,5-dimetyl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, pp) (R)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, qq) 5-(4-chlór-fenyl)-3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, ss) 4-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, tt) 4-[2-(4-chlór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, uu) 4-[2-(3-chlórfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, vv) 4-[2-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ww) 4-[2-(3-fluór-5-trifluórmetyl-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-aJ-pyridin-3-yl]-chinolín, xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-chinolín, yy) 4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-[l,10]fenantrolín, zz) 4-[2-(4-fluór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, aaa) 4-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, bbb) 4-[2-(2-fluór-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, ccc) 4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)-chinolín, ddd) 4-[2-(4-etyl-pyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]-chinolín, eee) 4-(2-chinolin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, fff) 2-(3-chinolin-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-[l,8]-naftyridín, ggg) 4-[5-(4-fluór-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhh) 4-(6-hydroxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolín, jjj) 4-(4-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

III) 4-(5-fenetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, mmm) 4-(5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnn) 4-[2-(3-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ooo) 4-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ppp) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqq) 2-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, rrr) 6,8-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, sss) 4-[2-(6-bróm-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ttt) 6,8-dimetoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, uuu) 3-(4-fluórfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, vvv) 3-(4-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, www) 3-(4-fluórfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, xxx) 3-(4-metoxyfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, yyy) 4-(2-tiofén-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, zzz) 4-[2-(6-propylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, aaaa) 4-[2-(6-izopropylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, bbbb) 4-[2-(6-etyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, cccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, dddd) 4-[2-(3-fluórfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, eeee) 4-[2-(2-fluór-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ffff) 4-[2-(4-fluór-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

121 gggg) 4-[2-(3-trifluórmetoxy-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhhh) 4-[2-(4-chlór-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiii) 4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiii) 4-[2-(2-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, kkkk) 4-[5-(3-metoxy-fenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

1111) 4-[2-(4-fluór-3-trifluórmetyl-fenyl)-5-(3-metoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, mmmm) 4-(7-chľór-chinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, nnnn) 4-(7-etoxychinolín-4-yl)-3-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol, oooo) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, hydrochlorid, pppp) 6,7-difluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, qqqq) 6,7-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, rrrr) 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, ssss) 6-(4-fluór-fenyl)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, tttt) 6-benzo[l,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, uuuu) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-tiofén-2-yl-chinolín, vvvv) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenyl-chinolín, wwww) 8-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, xxxx) 3-benzo[b]tiofen-2-yl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, metylester, zzzz) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, metylester, aaaaa) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester, bbbbb) 4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester, ccccc) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolín, ddddd) 2-pyridín-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolín-4-ón, eeeee) dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, fffff) {3-[6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-dimetyl-amín, ggggg) cyklopropylmetyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, hhhhh) dietyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, iiiii) etyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, jjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamín, kkkkk) 7-[3-(4-metyl-piperazín-l-yl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)chinolín,

11111) benzyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, mmmmm) 7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-yl-propoxy)-chinolín, ooooo) 7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ppppp) 7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqq) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, rrrrr) 1 '-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-[l,4']bipiperidinyl, sssss) cyklopropyl-(l-metyl-piperidin-4-yl)-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, ttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-propoxy)-chinolín, uuuuu) dimetyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl122 oxy} -propyl)-amín, vvvvv) dietyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propyl)-amín, wwwww) cyklopropylmetyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín-7-yloxy}-propyl)-propylamín, xxxxx) etyl-metyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propyl)-amín, yyyyy) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyroIo[l,2-b]pyrazoI-3-yl)-chinoIin-7-yloxy]-etyl}-amín, zzzzz) dietyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín, aaaaaa) 7-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, bbbbbb) etyl-metyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]etyl}-amín, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-chinolín, dddddd) 7-[2-(4-metyl-piperazín-l-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, eeeeee) dimetyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chínolín-7-yloxy]-propyl}-amín, ffffff) 7-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, gggggg) 7-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hhhhhh) 6-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, jjjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-propán-l-ol, kkkkkk) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-etyl}-amín,

111111) dimetyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl-metyl]amín, mmmmmm) 7-(2-propoxy-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnnnnn) N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-etán-1,2-diamín, oooooo) N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yl]-propán-l,3-diamín, pppppp) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-oxazolidín-2-ón, qqqqqq) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-imidazolidín-2-ón, rrrrrr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-3H-benzooxazol-2-όη, ssssss) dimetyl-(2-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-pyridin-2-ylsulfanyl}-etyl)-amín, tttttt) 4-(2-pyrídin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-2-pyrolidin-l-yl-chinolín, uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvvvvv) 2-morfolin-4-yl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, wwwwww) 2-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, xxxxxx) fenyl-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl]-amín, yyyyyy) 2-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, zzzzzz) 2-etoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, aaaaaaa) 4-[2-(6-fenylsulfanyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, bbbbbbb) fenyl-[6-(3-chínoIin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyrídin-2-yl]-amín, ccccccc) 4-{2-[6-(4-metoxy-fenyl)-pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl}-chinolín, ddddddd) 4-[2-(6-fenyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, eeeeeee) 4-[2-(6-morfolin-4-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, ffffffí) 4-[2-(6-pyrolidin-l-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, ggggggg) 4-[2-(6-metoxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-izoindol-l,3-dión, iiiiiii) 7-(3-fluór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, jjjjjjj) 7-(3-fluór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyroIo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

123 kkkkkkk) 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín,

1111111) 7-(3-chlór-propoxy)-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, mmmmmmm) 7-(3-chlór-propoxy)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, nnnnnnn) (l-{3-[7-(2-chlór-etoxy)-chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-2-yl}-propenyl)-metylénamín, ooooooo) N,N-dietyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, ppppppp) 7-[2-((2R)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqqqq) dimetyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-butyl}-amín, ηττητ) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloxy]-propyl}-pyrolidín-2-ón, sssssss) 7-(l-metyl-piperidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ttttttt) 7-(3-N,N-dimetylamino-2-metyl-propyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, uuuuuuu) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chinolín, vvvvvvv) 4-[6-benzyloxymetyl-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, wwwwwww) {4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, metylester, xxxxxxx) 7-izopropoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yI]-chinolín, yyyyyyy) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolín-4-yl-propoxy)-chinolín, zzzzzzz) 4-(6-benzyloxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-6-yl)-chinolín, aaaaaaaa) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo-[l,5-a]piperidín, bbbbbbbb) 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, dddddddd) 7-(2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, eeeeeeee) 7-[2-((S)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ffffffff) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymetyl]-pyrolidin-2-ón, gggggggg) 4-(6-fenoxymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hhhhhhhh) 4-(6-metylén-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, iiiiiiii) 3-(4-fluór-fenyl)-6-metylén-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, jjjjjjjj) 7-(l-metyl-piperidin-2-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hydrochlorid, kkkkkkkk) 7-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín hydrochlorid,

11111111) 4-[2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, 1-oxid, mmmmmmmm) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, 1-oxid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, oooooooo) 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, 1-oxid, pppppppp) 7-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqqqqq) 3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-l-oxy-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, rrrrrrrr) 4-(chinolín-N-l-oxid-4-yl)-3-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, ssssssss) 6-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, tttttttt) 7-etánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidín-2-sulfonyl)-propoxy]-chinolín, vvvvvvvv) 7-[3-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

124 wwwwwwww) 7-[3-(4-chlór-benzénsulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetánsulfonyl)-propoxy]-chinolín, yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetánsulfinyl)-propoxyj-chinolín, zzzzzzzz) 4-(chinolín-l-N-oxid-4-yl)-3-(6-metylpyridín-2-yl-l-N-oxid)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, aaaaaaaaa) 3-J4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, metylester, bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-l-piperidín- 1 -yl-propenón, ccccccccc) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl)-akrylová kyselina, metylester, ddddddddd) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolín, eeeeeeeee) 4-[2-(6-benzyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, fffffffff) 7-benzyl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, ggggggggg) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, hhhhhhhhh) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, jjjjjjjjj) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina, kkkkkkkkk) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-5-yl]-benzoová kyselina,

111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopentylamid, mmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-amid, ooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metylamino-etyl)-amid, ppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3 -mety lamino-propyl)-amid, qqqqqqqqq) 4-(2-pyridín-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid, rrrrrrrrr) (4-metyl-piperazín-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metanón, sssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid, ttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid, uuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (1 -etylpropy l)-amid, vvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chino!in-7-karboxylovú kyselina, etylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc-butylamid, yyyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izopropylamid, zzzzzzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylatnid, aaaaaaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina,

125 (2-metyl-butyl)-amid, bbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((2S)-2-metyl-butyl)-amid, cccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S)-sek-butylamid, dddddddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2R)-sek-butylamid, eeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((1 R)-1,2-dimety 1-propy l)-amid, ffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-4-ylmetyl)-amid, gggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-3 -ylmetyl)-amid, hhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmetyl)-amid, iiiiiiiiii) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, amid, jjjjjjjjjj) 1-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etanón, kkkkkkkkkk) N-(2-dimetylamino-etyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín-7-yloxy]-acetamid,

1111111111) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, mmmmmmmmmm) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridín-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, nnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid, pppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolm-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-metyl-amid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimetylamid, ππτητιτ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid, ssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid, tttttttttt) N-(2,2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid, vvvvvvvvvv) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, wwwwwwwwww) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid, xxxxxxxxxx) l-[2-(chinolín-4-yl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín-7-karboxylová kyselina, Ν,Ν-dimetylaminoetylamid, yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolÍn-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l -yl-etyl)-amid, zzzzzzzzzz) N-(2-dimetylamino-etyl)-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl} -propiónamid, aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3 -dimetylamino-propyl)-amid, bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-amid, ccccccccccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolín-4-yl-propyl)-amid, ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid,

126 eeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl) -chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid, fffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolín-4-yl-etyl)-amid, ggggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hhhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid, jjjjjjjjjjj) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-metylamino-propyl)-amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, amid,

11111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, mmmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-etyl)-amid, ppppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, qqqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, amid, ητπτητπ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, metyl am i d, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dimetylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dietylamid, vvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-piperidin-l -yl-etyl)-amid, wwwwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylamín, yyyyyyyyyyy) 2-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, zzzzzzzzzzz) 3-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-propiónamid, aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metánsulfónamid, bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamino-etyl)-amid, dddddddddddd) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} -metánsulfónamid, eeeeeeeeeeee) 1 -metyl-lH-imidazol-4-sulfónová kyselina, {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín-7-yloxy]-propyl}-amid, ffffffffffff) l-(2-dimetylamino-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, gggggggggggg) l-(3-dimetylamino-propyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, hhhhhhhhhhhh) l-(2-hydroxy-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina,

127 iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, metylester, j j j j j j j j j j j j) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, 2-hydroxy-etylester, kkkkkkkkkkkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, 2-metoxy-etylester,

111111111111) l,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, mmmmmmmmmmm) dimetyl-karbámová kyselina, 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylester, nnnnnnnnnnnn) 7-bróm-2-izopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, oooooooooooo) 2-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propán-2-ol, pppppppppppp) 7-(3-chlór-propylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, qqqqqqqqqqqq) 7-bróm-4-(4-chlór-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, πτπτπτπτ) 8-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ssssssssssss) 8-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, tttttttttttt) 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-bróm-4-(4-metoxy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvvvvvvvvvvv) [3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-yl]-metyl-amín, wwwwwwwwwwww) 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrolo-[l,2-b]pyrazol-4-ón, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, yyyyyyyyyyyy) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-tiobenzamid, zzzzzzzzzzzz) dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}-amín, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-lH-chinolin-2-ón, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, ccccccccccccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ol, ddddddddddddd) 6-metoxy-4-(2-pyridin-2_ľyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina, metylester, fffffffffffff) 4-(6-(metyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-propiónová kyselina, metylester, hhhhhhhhhhhhh) 7-amino-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiiiiiiiiiiii) N,N-dimetyl-3 -14-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid, jjjjjjjjjjjjj) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chínolin-7-yloxy]-propyl}-acetamid, kkkkkkkkkkkkk) N-acetyl-N-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl} -acetamid,

1111111111111) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidín-7-ol, mmmmmtnmmmmmmm) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazol[l,5-a]piperidín, nnnnnnnnnnnn) metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl)-amín, ooooooooooooo) 7-(piperidín-4-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ppppppppppppp) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,l-dimetyl-etyl)-amid, qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-(4-fluór-fenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[ 1,2-b]pyrazo 1-2-y 1]-pyridin-2-y 1} -metanol, rrrrrrrrrrriT) [6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-metanol, sssssssssssss) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-fenol, ttttttttttttt) 7-(l-metyl-pyrolidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-metyl-piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol128

-3-yl)-chinolín, vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l,l-dimetyl-etyl)-amid, wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyrídin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[I,2-b]pyrazoI-6-yl]-acetonitril, zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril, aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-chinolín, bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-pyrazolo[5,l-b]oxazol-7-yl)-chinolín, cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidín-2-ón, dddddddddddddd) l-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-imidazolidín-2-ón, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-chinolín, ffffffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyridin-3-yl-propoxy)-chinolín, gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, (enantiomér A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, (enantiomér B), j jjjjjj jjjjjjj) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolín, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vinyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

11111111111111) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6-yl}-akrylová kyselina, mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-metyl-pyridin-3-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-butoxy]-chinolín, oooooooooooooo) 7-{3-[4-(2-metoxy-fenyl)-piperazín-l-yl]-propoxy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, pppppppppppppp) pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-y loxyj-propyl} -amín, qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l-metyl-etyl)-amid, πτητηιιτητ) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3 -dimetylamino-propy lj-amid, tttttttttttttt) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid, uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl} -akrylamid, vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, 1-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-chlór-6-dihydro-4H-pyrolopyridín-2-yl)-5-[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboxylová kyselina, metylester, zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-chlórchinolín-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-furan-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-6129

-yl}-akrylová kyselina, metylester, ccccccccccccccc) 4-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, ddddddddddddddd) 3-(4-fluór-fenyl)-2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, fffffffffffffff) 4-(2-tiazol-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ggggggggggggggg) 4-[2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-dichlór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-benzyloxymetyl-3-(4-fluór-fenyl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol, jjjjj jjjjjjjjjj) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylamid a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.

6. Zlúčenina podľa nároku 2 zvolená zo súboru, zahrnujúceho nasledujúce zlúčeniny:

a) 7-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolm,

b) 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

c) 7-bróm-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

d) 7-metoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

e) [3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol,

f) 4-(7-brómchinolín-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol,

g) 4-(7-chlór-chinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-díhydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol,

h) 6,7-difluór-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

i) 6,7-dimetoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

j) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylester,

k) dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín,

l) }3-[6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-bjpyrazol-3-yl)-chmolin-7-yloxy]-propyl}-dimetyl-amín,

m) cyklopropylmetyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín,

n) dietyl-]3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín,

o) etyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín,

p) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propylamín,

q) 7-[3-(4-metyl-piperazín-l-yl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)chinolín,

r) benzyl-metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín,

s) 7-(3-piperidin-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín,

t) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrolidin-l-yl-propoxy)-chinolín,

u) 7-(3-azepan-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín,

v) 7-(3-imidazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín,

w) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín,

x) 1 '-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl} [1,4'jbipiperidinyl,

y) cyklopropyl-(l-metyl-piperidin-4-yl)-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxyj-propyl} -amín,

z) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-propoxy)-chinolín, aa) dimetyl-} 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl}-amín, bb) dietyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-propyl)-amín, cc) cyklopropylmetyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propy l)-propyl-amín, dd) etyl-metyl-(3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy} -propyl)-amín, ee) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín,

130 ff) dietyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etyl}-amín, gg) 7-(2-piperidin-l-yl-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín, hh) etyl-metyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]etyl}-amín, ii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-chinolín, jj) 7-[2-(4-metyl-piperazín-l-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, kk) dimetyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín,

II) 7-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, mm) 7-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nn) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, oo) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-propán-l-ol, pp) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-sulfanyl]-etyl}-amín, qq) 7-(2-propoxy-etoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, rr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-oxazolidin-2-ón, ss) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-imidazolidín-2-ón, tt) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-3H-benzooxazol-2-όη, uu) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-izoindol-1,3-dión, vv) 7-(3-fluór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ww) 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, xx) 7-(3-chlór-propoxy)-6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, yy) 7-(3-chlór-propoxy)-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, zz) (l-{3-[7-(2-chlór-etoxy)-chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl}-propenyl)-metylénamín, aaa) N,N-dietyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, bbb) 7-[2-((2R)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ccc) 7-(l-metyl-piperidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ddd) 7-(3-N,N-dimetylamino-2-metyl-propyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, eee) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoxy-chinolín, fff) J4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-bjpyrazol-3-yl]-chinolin-7-yloxy}-octová kyselina, metylester, ggg) 7-izopropoxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, hhh) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolín-4-yl-propoxy)-chinolín, iii) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo-[l,5-a]piperidín, jjj) 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, kkk) 7-(5-fenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

III) 7-(2,2-difluór-benzo[l,3]dioxol-5-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, mmm) 7-[2-((2S)-l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, nnn) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxymetyl]-pyrolidin-2-ón, ooo) 7-(l-metyl-piperidin-2-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, hydrochlorid, ppp) 7-[2-(l-metyl-pyrolidin-2-yl)-etoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín hydrochlorid, qqq) 7-(3-chlór-propoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, 1-oxid, rrr) 7-metánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín,

131 sss) 7-etánsulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidín-2-sulfonyl)-propoxy]-chinolin, uuu) 7-[3-(l-metyl-lH-imidazol-2-sulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvv) 7-[3-(4-chlór-benzénsulfonyl)-propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, www) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetánsulfonyl)-propoxy]-chinolín, xxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-ylmetánsulfinyl)-propoxy]-chinolín, yyy) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, metylester, zzz) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-7-vinyl-chinolín, aaaa) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-l-piperidín-1-yl-propenón bbbb) 7-benzyl-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín, cccc) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, dddd) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylová kyselina, eeee) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina, ffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopentylamid, gggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl-etyl)-amid, hhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-amid, iiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metylamino-etyl)-amid, jjjj) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-metylamino-propyl)-amid, kkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-amid,

1111) (4-metyl-piperazín-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metanón, mmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid, nnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid, oooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (1-etylpropyl)-amid, pppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, etylamid, qqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izobutylamid, rrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, terc-butylamid, ssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, izopropylamid, tttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid, uuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-metyl-butyl)-amid, vvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((2S)-2-metyl-butyl)-amid, wwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2S)132 sek-butylamid, xxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2R)-sek-butylamid, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, ((1R)-1,2-dimetyl-propyl)-amid, zzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-4-ylmetyl)-amid, aaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-3-ylmetyl)-amid, bbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmetyl)-amid, ccccc) l-(4-metyl-pÍperazín-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-etanón, ddddd) N-(2-dimetylamino-etyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, eeeee) N-(2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-acetamid, fffff) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, ggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, hhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid, iiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-metyl-amid, jjjjj) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, dimetylamid, kkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, metylamid,

11111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid, mmmmm) l-[2-(chinolín-4-yl)-l-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín-7-karboxylová kyselina, N,N-dimetylaminoetylamid, nnnnn) 4-[2-(6-metylpyridín-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l -yl-etyl)-amid, ooooo) N-(2-dimetylamino-etyl)-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-y 1} -propiónamid, ppppp) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, qqqqq) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrolidin-l-yl-propyl)-amid, rrrrr) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolín-4-yl-propyl)-amid, sssss) 3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónamid, ttttt) N-(2,2-dimetylamino-etyl)-N-metyl-3-14-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-díhydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl)-propiónamid, uuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, vvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid, wwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-etyl)-amid, xxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, yyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, amid, zzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, metylamid, aaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dimetyl133 amid, bbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, dietylamid, dddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-piperidin-1 -yl-etyl)-amid, eeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-sulfónová kyselina, (2-hydroxy-etyl)-amid, ffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl-amín, gggggg) 2-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, hhhhhh) 3-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-propiónamid, iiiiii) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-metánsulfónamid, jjjjjj) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-acetamid, kkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylamíno-etyl)-amid,

111111) N-(3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-metánsulfónamid, tnmmmmm) l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónová kyselina, {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amid, nnnnnn) l-(2-dimetylamino-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, oooooo) l-(3-dimetylamino-propyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, pppppp) l-(2-hydroxy-etyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, qqqqqq) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, metylester, rrrrrr) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, 2-hydroxy-etylester, ssssss) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-karbámová kyselina, 2-metoxy-etylester, tttttt) l,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-močovina, uuuuuu) dimetyl-karbámová kyselina, 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ylester, vvvvvv) 7-bróm-2-izopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-chinolín, wwwwww) 7-(3-chlór-propylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin, xxxxxx) 7-bróm-4-(4-chlór-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, yyyyyy) 8-chlór-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, τςςςςζ) 8-bróm-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, aaaaaaa) 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-ol, bbbbbbb) 7-bróm-4-(4-metoxy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ccccccc) [3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-yl]-metyl-amín, ddddddd) 3-(7-bróm-chinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-pyrolo[l,2-b]pyrazol-4-ón, eeeeeee) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzamid, fffffff) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-tiobenzamid, ggggggg) dimetyl-} 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-benzyl}-amín, hhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, iiiiiii) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-ol, jjjjjjj) 6-metoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-ol, kkkkkkk) 3-}4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-propiónová kyselina, metylester,

1111111) 7-atnino-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolín,

134 mmmmmmm) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl} -propiónamid, nnnnnnn) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-acetamid, ooooooo) N-acetyl-N-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-acetamíd, ppppppp) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidín-7-ol, qqqqqqq) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazol[l,5-a]piperidín, rrrrrrr) metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yloxy]-propyl}-amín, sssssss) 7-(piperidín-4-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, ttttttt) 4-[6-(metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-1,1 -dimetyl-etyl)-amid, uuuuuuu) 7-(l-metyl-pyrolidin-3-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, vvvvvvv) 7-(l-metyl-piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, wwwwwww) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l,l-dimetyl-etyl)-amid, xxxxxxx) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-pyrazolo[5,l-b]oxazol-7-yl)-chinolín, yyyyyyy) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-oxazolidín-2-ón, zzzzzzz) l-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-yl]-imidazolidín-2-ón, aaaaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-chinolín, bbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyridin-3-yl-propoxy)-chinolín, cccccccc) 7-(4,5-dihydro-ÍH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolín, dddddddd) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-l-metyl-etylj-amid, eeeeeeee) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, fffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimetylamino-propyl)-amid, gggggggg) 4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimetylamino-etyl)-metyl-amid, hhhhhhhh) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yI}-akryIamid, iiiiiiii) 7-benzyloxy-4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolín, jjjjjjjj) N,N-dimetyl-3-(4-[2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-chinolin-7-yl}-akrylamid a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.

7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo ester spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo ester na liečbu ľudského alebo zvieracieho tela alebo terapiu.

9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo esteru na výrobu liečiva na liečbu rakoviny, fibrózy, restenózy, hojenie zranenia, HIV infekcie, Alzheimerovej choroby a/alebo aterosklerózy.

10. Použitie podľa nároku 9 zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo esteru na výrobu liečiva na liečenie rakoviny.

11. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo esteru v kombinácii s ľubovoľným iným protirakovinovým činidlom na výrobu liečiva na liečbu rakoviny.

12. Zlúčenina, ktorou je 3-bróm-2-(6-metyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[l,2-b]pyrazol.