PL221339B1 - Nowe pochodne pirolu jako środki farmaceutyczne - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne pirolu i ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, w szczególności ich zastosowanie jako inhibitorów przetwarzania sygnału TGF-beta.

Polipeptydowe transformujące czynniki wzrostu-beta (TGF-Beta) („TGF-β”) wpływają na wzrost, różnicowanie i ekspresję genów w wielu typach komórka. Pierwszy polipeptyd z tej rodziny, który został zbadany, TGF-βΙ ma dwa identyczne 112-aminokwasowe podjednostki kowalencyjnie związane. TGF-βΙ to wysoce konserwatywne białko, z tylko jedną aminokwasową różnicą pomiędzy człowiekiem i myszą. Istnieją dwa inne elementy rodziny genów TGF-β, które ulegają ekspresji u ssaków. TGF^2 jest w 71% homologiczna względem TGF^1 (de Martin, i in. (1987) EMBO J. 6: 3673-3677), podczas gdy TGF^3 jest w 80% homologiczna względem TGF^1 (Derynck, i in. (1988) EMBO J 7: 3737-3743). Strukturalne cechy TGF-1 β określone metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (Archer, i in. (1993) Biochemistry 32: 1164-1171) zgadzają się z krystaliczną strukturą TGF^2 (Daopin, i in. (1992) Science 257: 369-374; Schlunegger i Grutter (1992) Nature 358: 430-434).

Istnieją co najmniej trzy różne pozakomórkowe receptory TGF-β, typ I, II i III, które są zaangażowane w biologiczne funkcje TGF-βΤ -β2 i -β3 (Przegląd podają Derynck (1994) TIBS 19: 548-553 i Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6: 597-641). Receptory typu I i typu II są przezbłonowymi kinazami serynowo/treoninowymi, które w obecności TGF-β tworzą heteromeryczny kompleks sygnalizacyjny (Wrana, i in. (1992) Cell 71: 1003-1014).

Wyjaśniono mechanizm aktywacji heteromerycznego kompleksu sygnalizacyjnego na powierzchni komórki (Wrana, i in. Nature 370: 341-347). TGF-β najpierw wiąże receptor typu II, który jest konstytucyjnie czynną przezbłonową kinazą serynowo/treoninową. Receptor typu I jest z kolei rekrutowany do kompleksu, fosforylowany na domenie GS i aktywowany do fosforylowania dalszych elementów sygnalizacyjnych (np. białek Smad) dla rozpoczęcia międzykomórkowej kaskady sygnalizacyjnej. Wykazano, że konstytucyjnie aktywny receptor typu I (mutant T204D) skutecznie przetwarza odpowiedzi TGF^3, tak więc omija potrzebę TGF-β i receptora typu II (Wieser, i in. EMBO J 14: 2199-2208). Chociaż nie odkryto sygnalizacyjnej funkcji dla receptora typu III, zwiększa on powinowactwo TGF^2 do receptora typu II czyniąc go zasadniczo równie silnym jak TGF^1 i TGF^3 (Lopez-Casillas, i in. (1993) Cell 73: 1435-1444).

Komórki śródbłonka naczyń są pozbawione receptora typu III. Zamiast tego komórki śródbłonka wydzielają strukturalnie pokrewne białko nazywane endogliną (Cheifetz, i in. (1992) J. Biol. Chem. 267: 19027-19030), które tylko wiąże TGF^1 i TGF^3 z wysokim powinowactwem. Tak więc, względna siła TGF-β odzwierciedla typ receptorów wydzielanych przez komórkę i system narządów. Poza regulacją składników wieloczynnikowego szlaku sygnalizacyjnego, rozmieszczenie syntezy polipeptydów TGF-β również wpływa na funkcję fizjologiczną. Rozmieszczenie TGF^2 i TGF^3 jest bardziej ograniczone (Derynck, i in. (1988) EMBO J 7: 3737-3743) niż TGF-βΤ np., TGF^3 jest ograniczony do tkanek pochodzenia mezenchymalnego, podczas gdy TGF^1 występuje w tkankach pochodzenia mezenchymalnego i nabłonkowego.

TGF^1 jest wielofunkcyjną cytokiną istotną dla naprawy tkanki. Wysokie stężenia TGF^1 pojawiają się w miejscach uszkodzenia dzięki agregatom płytek (Assoian i Sporn (1986) J. Cell Biol. 102: 1217-1223). TGF^1 inicjuje serię zdarzeń, które sprzyjają gojeniu, w tym chemotaksję komórek takich jak leukocyty, monocyty i fibroblasty, oraz regulację czynników wzrostu i cytokin związanych z angiogenezą, podziałem komórkowym powiązanym z naprawą tkanek i reakcjami zapalnymi. TGFβ1 stymuluje również syntezę składników pozakomórkowej matriks (Roberts, i in. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 4167-4171; Sporn, i in. (1983) Science 219: 1329-1330; Massague (1987) Cell 49: 437-438) i, co najważniejsze dla zrozumienia patofizjologii TGF-βΤ TGF^1 autoreguluje własną syntezę (Kim, i in. (1989) J. Biol. Chem. 264: 7041-7045).

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze

PL 221 339 B1 w którym: R6 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, karboksyamid, aminofenyl, atom halogenu, hydroksymetyl, N-pirolidyno, N-morfolino, dialkiloaminometyl, metoksyfenyl, karboksyl, fenyl, fenylotio lub benzyl; R3 oznacza: atom wodoru, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenyl, (C1-C4)alkilohydroksy, hydroksy, benzyloksymetyl, fenoksymetyl, okso, acetoksy, amino(C1-C4)alkil, atom halogenu, (C1-C4)alkoksy, benzyl, fenetyl, (C1-C4)alkoksykarbonylofenyl, karboksyfenyl, fenyl lub ewentualnie podstawiony fenyl; przy czym podstawnikiem może być jedna lub większa liczba następujących grup: atom halogenu lub (C1-C4)alkoksy; k wynosi 1; R2' oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkoksy, atom halogenu, fenylotio, aminofenyl, N-pirolidyno, N-morfolino; R6' i R7' oznaczają niezależnie: atom wodoru, (C2-C6)-alkenyl, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkilosulfonyl, atom halogenu, benzyl, karboksyl, benzyloksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, 4-fluorofenyl, tiofenyl, fenyl, (C1-C6)alkoksykarbonyl, [5-fenylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy, karboksyamid, N-(C1-C6)alkilokarbamoil, N,N-di[(C1-C6)alkilo]karbamoil, sulfamoil, N-(C1-C6)alklosulfamoil, N,N-di-[(C1-C6)alkilo]sulfamoil, amino, hydroksyl, (C1-C6)alkanosulfonyloamino, (C2-C6)alkanoiloamino, 6-metylopirydazyn-3-yloksy, etylen, N,N-dialkilokarbamoiloksy, 1-hydroksy-1-metyloetyl, benzylotio, benzo[1,3]dioksol-5-il, (2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy), 1-metylopiperydyn-3-ylometoksy, piperydyn-4-yloksy, 1-metylopirolidyn-3-ylo-metoksy, 1-metylopiperydyn-4-ylometoksy, 1-metylopiperydyn-2-ylometoksy, pirydyn-4-ylometoksy, 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-il), (pirolidyn-2-on)metoksy, N,N-[dialkiloamino(C1-C6)alkilo]sulfamoil, N-[(2-piperydyn-1-yloetylo)]sulfamoil, N-(2-hydroksyetylo)sulfamoil, N,N-dialkiloamino(C2-C6)alkanoiloamino, metoksykarbonyloamino lub N-acetylo-N-alkanoiloamino, lub grupę o wzorze:

w którym: Q7 oznacza metoksy, hydroksy, N-piperydynyl lub di-[(C1-C6)alkilo]amino; lub grupę o wzorze:

^Rio

-X—(CH^CiCH^A i

^R16 w którym: X1 oznacza O, S lub wiązanie; Q1 oznacza atom wodoru, C(O)Q5, pirydyl gdy m i n wynoszą niezależnie 0-2, poza tym, że gdy jedna wynosi 0, to druga nie może wynosić 0; Q1 oznacza NR11R12, OR11, atom halogenu, SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-piperazyno-N'R13, N-morfolino, N-imidazolil, N-pirazolil, N-triazolil, N-piperydynyl, N-pirolidynyl, N-azepanyl, [1,4']bipi-perydynyl, oksazolidyn-2-on, imidazolidyn-2-on, 3H-benzooksazol-2-on, izoindolo-1,3-dion, 1-metylo-pirolidyn-2-yl, 4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-yl; n i m wynoszą niezależnie 0-2, lecz jedna lub druga spośród m lub n nie wynosi 0; R10 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil; R16 oznacza atom wodoru; R11 i R12 oznaczają niezależnie atom wodoru, (C1-C6)alkil, cykloalkilometyl, benzyl, cykloalkil, 4-(N-metylopiperydynyl) lub pirydyl; R13 oznacza (C1-C6)alkil lub 2-metoksyfenyl; R14 oznacza 2-pirymidynyl, N-metylo-2-imidazolil, 4-chlorofenyl lub 2-pirydylometyl; Q5 oznacza dimetyloamino, amino, metoksy, hydroksy lub dietyloamino; R15 oznacza (C1-C6)alkil lub N-metylo-4-imidazolil; lub grupę o wzorze:

w którym: Q2 oznacza atom wodoru, 4-imidazolil gdy o i p wynoszą niezależnie 0-2; Q2 oznacza OR23, NR24R25 lub N-morfolino, gdy o i p wynoszą niezależnie 0-2 ale jedna lub druga

PL 221 339 B1 spośród o lub p nie wynosi 0; R20 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil; R21 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil; R22 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil; R23 oznacza atom wodoru; R24 oznacza (C1-C6) alkil lub atom wodoru; R25 oznacza (C1-C6) alkil, atom wodoru lub acetyl; lub R21 i R22 mogą tworzyć razem (C3-C6) cykloalkil; lub R20 i R24 mogą tworzyć razem 4-metylopiperazyn-1-yl; lub R24 i R25 mogą tworzyć razem pirolidynyl lub piperydynyl; lub grupę o wzorze:

ο

ΪΙ

-NC^CH^Os w którym: X₂ oznacza CH₂, 0 lub N; q wynosi 2-3 z wyjątkiem tego, że gdy Q₃ oznacza wiązanie, q wynosi 0-3; Q₃ oznacza NR₃₆R₃₇, OR₃₈ lub wiązanie; R₃₅ oznacza atom wodoru lub R₃₅ i Q₃ (gdy Q₃ oznacza wiązanie) mogą tworzyć razem oksazolidyn-2-on lub imidazolidyn-2-on; R36, R37 i R38 oznaczają niezależnie atom wodoru lub (C1-C6) alkil; lub grupę o wzorze:

'-O^'-CN(CH₂)_rQ₆

I f%a w którym: Q6 oznacza NR41R42; R40 oznacza (C1-C6) alkil lub atom wodoru; R41 i R42 oznaczają niezależnie atom wodoru lub (C1-C6) alkil; lub R41 i R40 tworzą razem 4-metylopiperazyn-1-yl; r wynosi 2-3; lub grupę o wzorze:

O il

-cnr₃₅

I

F30 w którym: R30 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil; R31 oznacza atom wodoru, (C1-C6) alkil, 2-pirydyl, pirydylometyl, amino lub hydroksy; lub grupę o wzorze:

w którym: X3 oznacza N,N-dimetylokarboksyamid, cyjano, karboksyamid, N,N-dimetylotiokarboksyamid lub N,N-dimetyloaminometyl; pod warunkiem że R7' nie może oznaczać 4-fluoro-fenylu, tiofenylu, fenylu, benzo[1,3]dioksol-5-ilu; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie związek wybiera się z grupy obejmującej:

a) 7-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

c) 7-bromo-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

d) 7-metoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

e) [3-(7-bromochinolin-4-ylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]metanol,

h) 6,7-difluoro-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

i) 6,7-dimetoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

j) ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego,

k) dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

l) {3-[6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}dimetyloaminę,

m) cyklopropylometylopropylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

PL 221 339 B1

n) dietylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-propylo}aminę,

o) etylometylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

p) 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo-aminę,

q) 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

r) benzylometylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

s) 7-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilochinolinę,

t) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinolinę,

u) 7-(3-azepan-1-ylopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

v) 7-(3-imidazol-1-ilopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

w) 7-(3-pirazol-1-ilopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[2,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

x) 1'-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}[1,4']bipiperydynyl,

y) cyklopropylo-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

z) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-[1,2,3]triazol-1-ilopropoksy)chinolinę, aa) dimetylo-(3-(4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, bb) dietylo-(3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, cc) cyklopropylometylo-(3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)propyloaminę, dd) etylometylo-(3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, ee) dimetylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, ff) dietylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, gg) 7-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, hh) etylometylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, ii) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinolinę, jj) 7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, kk) dimetylo-{3-[1-oksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę, ll 7-metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, mm) 7-etylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, oo) 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylosulfanylo]propan-1-ol, pp) dimetylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylosulfanylo]etylo}aminę, qq) 7-(2-propoksyetoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, rr) 3-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}oksazolidyn-2-on,

PL 221 339 B1 ss) 1-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}imidazolidyn-2-on, tt) 3-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}-3H-benzooksazol-2- on, uu) 2-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}izoindolo-1,3-dion, vv) 7-(3-fluoropropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ww) 7-(3-chloropropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, xx) 7-(3-chloropropoksy)-6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, yy) 7-(3-chloropropoksy)-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, zz) (1-{3-[7-(2-chloroetoksy)chinolin-4-ylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo}propenylo)metylenoaminę, bbb) 7-[2-((2R)-1-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ccc) 7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ddd) 7-(3-N,N-dimetyloamino-2-metylopropyloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, eee) 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-propoksychinolinę, ggg) 7-izopropoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo] chinolinę, hhh) 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolinę, kkk) 7-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, mmm) 7-[2-((2S)-1-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, nnn) 5-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksymetylo]pirolidyn-2-on, ooo) chlorowodorek 7-(1-metylopiperydyn-2-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) chinoliny, ppp) chlorowodorek 7-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinoliny, rrr) 7-metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, sss) 7-etanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ttt) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirymidyno-2-sulfonylo)propoksy]chinolinę, uuu) 7-[3-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylo)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, vvv) 7-[3-(4-chlorobenzenosulfonylo)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, www) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirydyn-2-ylometanosulfonylo)propoksy]chinolinę, xxx) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)propoksy]chinolinę, yyy) ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}akrylowego, zzz) 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-winylochinolinę, aaaa) 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-1-piperydyn-1-ylopropenon, bbbb) 7-benzylo-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, cccc) kwas 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowy, dddd) kwas 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}akrylowy,

PL 221 339 B1 eeee) kwas 3-(4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionowy, ffff) cyklopentyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, gggg) (2-morfolin-4-yloetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, hhhh) [2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7- karboksylowego, iiii) (2-metyloaminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, jjjj) (3-metyloaminopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, kkkk) (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, llll) (4-metylopiperazyn-1-ylo)-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]metanon, mmmm) cyklobutyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, nnnn) cyklopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, oooo) (1-etylopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, pppp) etyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, qqqq) izobutyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, rrrr) tert-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, ssss) izopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, tttt) propyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, uuuu) (2-metylobutylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, vvvv) ((2S)-2-metylobutylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, wwww) (2S)-sec-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, xxxx) (2R)-sec-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, yyyy) ((1R)-1,2-dimetylopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, zzzz) (pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, aaaaa) (pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, bbbbb) (pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, ccccc) 1-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etanon, ddddd) N-(2-dimetyloaminoetylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]acetamid, eeeee) N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]acetamid, fffff) N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]benzamid,

PL 221 339 B1 ggggg) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, hhhhh) (2-dimetyloaminoetylo)metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, iiiii) (3-dimetyloaminopropylo)metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, jjjjj) dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksy-lowego, kkkkk) metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, lllll) pirydyn-2-yloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, mmmmm) N,N-dimetyloaminoetyloamid kwasu 1-[2-(chinolin-4-ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, nnnnn) (2-piperydyn-1-yloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo] chinolino-7-karboksylowego, ppppp) (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, qqqqq) (3-pirolidyn-1-ylopropylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, rrrrr) (3-morfolin-4-ylopropylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, sssss) 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-propionoamid, uuuuu) hydrazyd kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, vvvvv) hydroksyamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, wwwww) (2-aminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, xxxxx) (2-hydroksyetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, yyyyy) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, zzzzz) metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, aaaaaa) dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, cccccc) dietyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, ffffff) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloaminę, hhhhhh) 3-dimetyloamino-N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]propionoamid, iiiiii) N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]metano sulfo namid, jjjjjj) N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]acetamid, kkkkkk) (2-acetyloaminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, llllll) N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo)metanosulfonamid, mmmmmm){3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}amid kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego, nnnnnn) 1-(2-dimetyloaminoetylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, oooooo) 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik,

PL 221 339 B1 pppppp) rrrrrr) ssssss) tttttt) uuuuuu) vvvvvv) wwwwww) xxxxxx) aaaaaaa) bbbbbbb) ddddddd) eeeeeee) fffffff) ggggggg) hhhhhhh) iiiiiii) jjjjjjj) kkkkkkk) lllllll) mmmmmmm) nnnnnnn) ooooooo) rrrrrrr) sssssss) ttttttt) uuuuuuu) vvvvvvv) wwwwwww) yyyyyyy)

1-(2-hydroksyetylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, ester 2-hydroksyetylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]karbaminowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]karbaminowego,

1,3-bis-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, ester 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7- ylowy kwasu dimetylo-karbaminowego,

7-bromo-2-izopropylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(3-chloropropylosulfanylo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-bromo-4-(4-chloro-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

3-(7-bromochinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-4-ol,

7-bromo-4-(4-metoksy-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

3-(7-bromochinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydropirolo[1,2-b]pirazol-4-on,

3- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]benzamid,

N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-tiobenzamid, dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7yloksy]benzylo}aminę,

4- (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ol, 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ol,

6- metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ol, ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionowego,

7- amino-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

N,N-dimetylo-3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionamid,

N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}acetamid,

N-acetylo-N-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}acetamid, metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

7-(piperydyn-4-yloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, (2-amino-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]-pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, 7-(1-metylopirolidyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, (2-dimetyloamino-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo] oksazolidyn-2-on

PL 221 339 B1 zzzzzzz) 1-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo] imida zolidyn-2-on, bbbbbbbb) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirydyn-3-ylopropoksy)chinolinę, dddddddd) (2-dimetyloamino-1-metyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, eeeeeeee) amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, ffffffff) (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, gggggggg) (2-dimetyloaminoetylo)metyloamid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, iiiiiiii) 7-benzyloksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny zawierający określony powyżej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Przedmiotem wynalazku jest określony powyżej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do leczenia ciała człowieka lub zwierzęcia.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego powyżej związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia raka, zwłóknienia, nawrotu zwężenia, gojenia ran, infekcji HIV, choroby Alzheimera i/lub miażdżycy tętnic.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonego powyżej związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w kombinacji z dowolnym innym środkiem przeciwrakowym do wytwarzania leku do leczenia raka.

Przedmiotem wynalazku jest związek, którym jest 3-bromo-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-]pirazol.

Termin „skuteczna ilość” stosowany np. w „skutecznej ilości związku o wzorze I” odnosi się do ilości związku według niniejszego wynalazku zdolnej do inhibicji TGF-beta.

Ogólne chemiczne terminy użyte w wynalazku mają swoje zwykłe znaczenia. Np., stosowany w wynalazku termin „C1-C4 alkil”, sam lub w kombinacji, oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-C4 alkilową złożoną z atomów węgla i wodoru, przykładami której są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, i tym podobne. Termin „geminalny dimetyl” oznacza dwie grupy metylowe związane w tej samej pozycji podstawienia. Termin C3-C6 cykloalkil” odnosi się do grupy C3-C6 cykloalkilowej jak zdefiniowano powyżej związanej z atomem węgla przez wiązanie spiro.

Termin „C1-C4 alkoksyl”, sam lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano wcześniej, która jest związana przez atom tlenu, taką jak, np., metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, t-butoksyl, i tym podobne. Termin „C1-C4 alkilotio”, sam lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową jak zdefiniowano wcześniej i związaną przez atom siarki, i obejmuje metylotio, etylotio, izobutylotio, i tym podobne.

Stosowany w wynalazku termin halo lub halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Termin hydroksyl, sam lub w kombinacji, oznacza ugrupowanie -OH. Termin karboksy lub karboksyl odnosi się do kwasu karboksylowego. Termin karboksamid odnosi się do karbonylu podstawionego ugrupowaniem -NH2. Termin okso odnosi się do grupy karbonylowej.

Stosowany w wynalazku termin heteroaryl oznacza ugrupowanie arylowe, które zawiera 1-5 heteroatomów wybranych spośród O, S, i N. Przykłady grup heteroarylowych obejmują pirolil, pirazolil, piranyl, tiopiranyl, furanyl, imidazolil, pirydyl, tiazolil, triazynyl, ftalimidyl, indolil, purynyl i benzotiazolil.

Stosowany w wynalazku termin aryl oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl lub naftyl.

Aryl może być ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup niezależnie wybranych spośród hydroksylu, karboksylu, C1-C6 alkoksylu, C1-C6 alkilu, halogenu, karboksamidu, trifluorometylu, hydroksymetylu i hydroksy(C1-C4)alkilu.

Termin C3-C8 cykloalkil odnosi się do cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cykloheksylu, cykloheptylu i cyklooktylu. Termin ewentualnie podstawiony C3-C8 cykloalkil odnosi się do C3-C8 cykloalkilu jak zdefiniowano w wynalazku niepodstawionego lub podstawionego jedną lub większą

PL 221 339 B1 liczbą grup niezależnie wybranych spośród hydroksylu, karboksylu, C1-C6 alkoksylu, C1-C6 alkilu, halogenu, karboksamidu, trifluorometylu, hydroksymetylu i hydroksy(C1-C4)alkilu.

Stosowany w wynalazku termin nasycony heterocykl ma oznaczać 4-9-członowy pierścień zawierający azot i ewentualnie jeden inny atom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki. Termin ewentualnie podstawiony nasycony heterocykl ma oznaczać nasycony heterocykl jak zdefiniowano w wynalazku niepodstawiony lub podstawiony jedną lub większą liczbą grup niezależnie wybranych spośród hydroksylu, karboksylu, C1-C6 alkoksylu, C1-C6 alkilu, halogenu, karboksamidu, trifluorometylu, hydroksymetylu i hydroksy(C1-C4) alkilu.

Stosowany w wynalazku termin C1-C6 alkil odnosi się do prostych lub rozgałęzionych, jednowartościowych, nasyconych alifatycznych łańcuchów mających 1 do 6 atomów węgla i obejmuje, między innymi, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, i heksyl. Termin C1-C6 alkil obejmuje definicją terminy C1-C4 alkil i C1-C3 alkil.

C1-C6 alkenyl odnosi się do prostego lub rozgałęzionego, dwuwartościowego, nienasyconego alifatycznego łańcucha mającego 1 do 6 atomów węgla i obejmuje, między innymi, metylenyl, etylenyl, propylenyl, izopropylenyl, butylenyl, izobutylenyl, t-butylenyl, pentylenyl, izopentylenyl, heksylenyl.

C1-C6 alkoksykarbonyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C6 alkoksylowy, jak zdefiniowano powyżej, połączony przez atom tlenu z ugrupowaniem karbonylowym. Typowe grupy C1-C6 alkoksykarbonylowe obejmują metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl i tym podobne.

Termin di(C1-C6 alkilo)amino odnosi się do grupy o wzorze:

R /

— _N \

R w którym każda grupa R niezależnie oznacza grupę C1-C6 alkilową, jak zdefiniowano powyżej.

Ewentualnie podstawiony fenyl oznacza pierścień fenylowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony 1 do 5 podstawników, korzystniej 1 do 3 podstawników, np.: halogen, C1-C6 alkil,

C1-C6 alkoksyl, C1-C6 alkiloamino, trifluorometyl, nitro i cyjano.

Ewentualnie podstawiony benzyl oznacza pierścień benzylowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony 1 do 5 podstawników, korzystniej 1 do 3 podstawników, np.: halogenem, C1-C6 alkilem,

C1-C6 alkoksylem, trifluorometylem, nitro i cyjano.

Fenoksykarbonyl odnosi się do grupy: fenylo-O-C(O)-. Aryl odnosi się do nienasyconej aromatycznej karbocyklicznej grupy mającej 6 do 14 atomów węgla, mającej pojedynczy pierścień (np. fenyl) lub wiele skondensowanych pierścieni (np., naftyl lub antracenyl).

Jeśli nie ograniczono inaczej definicją podstawnika arylowego, takie grupy arylowe mogą ewentualnie być podstawione 1 do 5 podstawników, korzystniej 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, acetyl, nitro, cyjano, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksyl, fenyl, di(C1-C6 alkilo)amino, trifluorometyl, trifluorometoksyl, -S(O)m(C1-C6 alkil), i -S(O)m-(fenyl), gdzie m może wynosić 0, 1 lub 2.

Aryloalkil odnosi się do grup arylowych związanych z grupami alkilowymi, korzystnie mających 1 do 6 atomów węgla w ugrupowaniu alkilowym i 6 do 10 atomów węgla w ugrupowaniu arylowym. Takie grupy aryloalkilowe są ilustrowane benzylem, fenetylem i tym podobnymi.

Jeśli nie ograniczono inaczej definicją aryloalkilu, takie grupy aryloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione 1 do 5 podstawników, korzystniej 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, nitro, cyjano, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksyl, di(C1-C6 alkilo)amino, trifluorometyl, trifluorometoksyl, karbamoil, pirolidynyl, -S(O)m-(C1-C6 alkil), i -S(O)m-(fenyl), gdzie m może wynosić 0, 1 lub 2. Grupy aryloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione na ugrupowaniu arylowym, ugrupowaniu alkilowym, lub ugrupowaniu arylowyrn i alkilowym.

Termin heterocykl oznacza niepodstawiony lub podstawiony 5- do 7-członowy monocykliczny, lub 7- do 11-członowy bicykliczny heterocykliczny pierścień, który jest nasycony lub nienasycony i który składa się z atomów węgla i jednego do pięciu heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom azotu, tlenu lub siarki, i obejmuje bicykliczną grupę, w której dowolne powyżej zdefiniowane heterocykliczne pierścienie są skondensowane z pierścieniem benzenowym dając inny heterocykl, jak zdefiniowano powyżej.

PL 221 339 B1

Termin heteroaryle oznacza powyżej zdefiniowane pierścienie heterocykliczne, które są skondensowane z pierścieniem benzenowym dając inny heterocykl, jak zdefiniowano powyżej.

Jeśli nie ograniczono inaczej definicją dla heterocyklicznego podstawnika, takie heterocykle mogą być ewentualnie podstawione 1 do 8 podstawników wybranych z grupy obejmującej halogen, nitro, cyjano, hydroksyl, acetyl, C₁-C₆ alkil, C₁-C₆ alkoksyl, C₃-C₁₀ cykloalkil ewentualnie podstawiony fenyl, fenetyl, fenoksyl, fenoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony benzyl, 1,1-difenylometyl, okso, C1-C6 alkoksykarbonyl, (C1-C6 alkoksy) C1-C6 alkil-, trifluorometyl, pirydyl, (pirolidynylo) C1-C6 alkili (pirydylo)C1-C6 alkil-, di(C1-C6 alkilo)amino, trifluorometyl, trifluorometoksyl, -S(O)m- (C1-C6alkil), i -S(O)m- (fenyl), gdzie m może wynosić 0, 1 lub 2.

Przykłady takich heterocykli obejmują azepinyl, azetydynyl, benzazepinyl, benzimidazolil, benzoazolil, benzodioksolil, benzodioksanyl, benzopiranyl, benzotiazolil, benzotienyl, dihydropirazoloksazynyl, dihydropirazoloksazolil, furyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, indolinyl, indolil, izoindolinyl, izochinolinyl, izotiazolidynyl, izotiazolil, izoksazolidynyl, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydydynyl, oksadiazolil, oksazolil, oksazolidynyl, ftalimidyl, piperazynyl, piperydynyl, pirazynyl, pirydyl, pirazynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirolidynyl, pirolopirazolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, tiazolil, tiazolinyl, tiazolidynyl, tiadiazolil, tienyl, tiomorfolinyl, triazolil, i tym podobne.

Korzystnie heterocykle obejmują: benzodioksolil, dihydropirolopirazolil, pirydyl, chinolinyl.

Związki zilustrowane zgłoszeniem obejmują następujące związki:

a) 6-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

b) 3-pirydyn-4-ylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

c) 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-p-tolilo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

d) 4-[3-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ylo]chinolinę,

e) 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-naftalen-1-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

f) (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-pirydyn-3-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

g) 3-(4-fluoro-naftalen-1-ylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

h) 3-(3,4-difluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

i) 1-[2-(4-metanosulfonylo-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino]pirolidyn-2-on,

j) 7-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

k) 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

l) 6-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

m) 6-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

n) 3-naftalen-2-ylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

o) 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-naftalen-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

p) 3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

q) 4-(chinolin-4-ylo)-3-(5-fluoropirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

r) 4-(7-bromochinolin-4-ylo)-3-(pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

s) (chinolin-4-ylo)-3-(2,4-difluorofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

t) 4-(2-pirazyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

u) 4-(5-metylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

v) 6-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę,

w) 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-6-trifluorometylochinolinę,

x) 3-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

y) 3-(2-chloro-4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol,

z) 3-(4-fluoro-3-trifluorometylo-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, aa) 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-(2,4,5-trifluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, bb) 8-fluoro-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę, cc) 7-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę, dd) 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-6-trifluorometoksychinolinę, ee) 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-trifluorometylochinolinę, ff) 7-metoksy-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę,

PL 221 339 B1 gg) 3-(2-chloro-pirydyn-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, hh) [2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]metanol, ii) [3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-metanol, jj) 4-[2-(6-chloro-pirydyn-2-ylo)-5-(4-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, kk) 4-[2-(6-etoksy-pirydyn-2-ylo)-5-(4-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, ll) (S)-4-[6-benzyloksymetylo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-chloro-chinolinę, mm) (S)-4-[6-benzyloksymetylo-2-(6-chloro-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]chinolinę, nn) ester etylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-5-ilo]benzoesowego, oo) 3-(4-fluoro-fenylo)-5,5-dimetylo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, pp) (R)-6-benzyloksymetylo-3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, qq) 5-(4-chloro-fenylo)-3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol, rr) 4-[2-(3-trifluorometylo-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, ss) 4-[2-(4-trifluorometylo-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, tt) 4-[2-(4-chloro-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-chinolinę, uu) 4-[2-(3-chloro-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-chinolinę, vv) 4-[2-(3-fluoro-5-trifluorometylo-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, ww) 4-[2-(3-fluoro-5-trifluorometylo-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, xx) 4-(2-fenylo-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-chinolinę, yy) 4-(2-pirydyn-2-ylo-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo)-[1,10]fenantrolinę, zz) 4-[2-(4-fluoro-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, aaa) 4-[2-(3-trifluorometoksy-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, bbb) 4-[2-(2-fluoro-fenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, ccc) 4-(2-chinolin-2-ylo-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-pirydyn-3-ylo)chinolinę, ddd) 4-[2-(4-etylo-pirydyn-2-ylo)-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]chinolinę, eee) 4-(2-chinolin-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, fff) 2-(3-chinolin-4-ylo-4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)-[1,8]naftyrydynę, ggg) 4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, hhh) 4-(6-hydroksymetylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, iii) 4-(3-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ylo)-chinolinę, jjj) 4-(4-metylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-pirazol-3-ilo)-chinolinę, kkk) 4-(5-benzylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, lll) 4-(5-fenetylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, mmm) 4-(5-fenylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, nnn) 4-[2-(3-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę, ooo) 4-[2-(4-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę, pppp) 4-(2-fenylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, qqq) 2-chloro-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, rrr) 6,8-dimetoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, sss) 4-[2-(6-bromo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, ttt) 6,8-dimetoksy-4-[2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, uuu) 3-(4-fluorofenylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, vvv) 3-(4-metoksy-fenylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, www) 3-(4-fluorofenylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, xxx) 3-(4-metoksyfenylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ydo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, yyy) 4-(2-tiofen-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, zzz) 4-[2-(6-propylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

PL 221 339 B1 aaaa) 4-[2-(6-izopropylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, bbbb) 4-[2-(6-etylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, cccc) 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, dddd) 4-[2-(3-fluorofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, eeee) 4-[2-(2-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, ffff) 4-[2-(4-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, gggg) 4-[2-(3-trifluorometoksy-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, hhhh) 4-[2-(4-chloro-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, iiii) 4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometylo-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chino linę, jjjj) [2-(2-fluoro-3-trifluorometylo-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pirazol-3-ilo]-chinolinę, kkkk) 4-[5-(3-metoksy-fenylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę, llll) 4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometylo-fenylo)-5-(3-metoksy-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę, mmmm) 4-(7-chloro-chinolin-4-ylo)-3-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, nnnn) 4-(7-etoksychinolin-4-ylo)-3-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, oooo) chlorowodorek kwasu 6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyno-2-karboksylowego, pppp) 6,7-difluoro-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, qqqq) 6,7-dimetoksy-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, rrrr) 3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, ssss) 6-(4-fluoro-fenylo)-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, tttt) 6-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, uuuu) 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-6-tiofen-2-ylo-chinolinę, vvvv) 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-6-fenylo-chinolinę, wwww) 8-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, xxxx) 3-benzo[b]tiofen-2-ylo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, yyyy) ester metylowy kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-6-karboksylowego, zzzz) ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-6-karboksylowego, aaaaa) ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, bbbbb) ester metylowy kwasu 4-[2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego ccccc) 2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[5,1-c]morfolinę, ddddd) 2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[5,1-c]morfolin-4-on, eeeee) dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}aminę, fffff) {3-[6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}dimetylo-aminę, ggggg) cyklopropylometylo-propylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-aminę, hhhhh) dietylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}aminę, iiiii) etylo-metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]propylo}aminę, jjjjj) 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propyloaminę, kkkkk) 7-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

PL 221 339 B1 lllll) mmmmm) nnnnn) ooooo) ppppp) qqqqq) rrrrr) sssss) ttttt) uuuuu) vvvvv) wwwww) xxxxx) yyyyy) zzzzz) aaaaaa) bbbbbb) cccccc) dddddd) eeeeee) ffffff) gggggg) hhhhhh) iiiiii) jjjjjj) kkkkkk) llllll) mmmmmm) benzylo-metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

7-(3-piperydyn-1-ylo-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinolinę,

7-(3-azepan-1-ylo-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(3-imidazol-1-ilo-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(3-pirazol-1-ilo-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-ilo)-chinolinę,

1'-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-propylo}-[1,4']-bipiperydynyl, cyklopropylo-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-[1,2,3]-triazol-1-ilo-propoksy)-chinolinę, dimetylo-(3-(4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, dietylo-(3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, cyklopropylometylo-(3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy}propylo)propyloaminę, etylo-metylo-(3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, dimetylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, dietylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7yloksy]etylo}aminę,

7-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pirazol-3-ilo)chinolinę, etylo-metylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) chinolin-7-yloksy]etylo}aminę,

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-chinolinę,

7-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, dimetylo-{3-[1-oksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-propylo}-aminę,

7-metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

7-etylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

6- metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7- benzylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo-sulfanylo]propan-1-ol, dimetylo-{(2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylosulfanylo]etylo}aminę, dimetylo-[6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyn-2-ylo-metylo]aminę,

7-(2-propoksy-etoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

PL 221 339 B1 nnnnnn) oooooo) pppppp) qqqqqq) rrrrrr) ssssss) tttttt) uuuuuu) vvvvvv) wwwwww) xxxxxx) yyyyyy) zzzzzz) aaaaaaa) bbbbbbb) ccccccc) ddddddd) eeeeeee) fffffff) ggggggg) hhhhhhh) iiiiiii) jjjjjjj) kkkkkkk) lllllll) mmmmmmm) nnnnnnn) ooooooo) ppppppp)

N,N-dimetylo-N'-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-ylo]-etano-1,2-diaminę,

N,N-dimetylo-N'-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-ylo]-propano-1,3-diaminę,

3-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}oksazolidyn-2-on,

1- {3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}imidazolidyn-2-on,

3- (3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-3H-benzooksazol-2-on, dimetylo-(2-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-pirydyn-2-ylosulfanylo}-etylo-aminę,

4- (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-2-pirolidyn-1-ylo-chinolinę,

2- fenylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

2-morfolin-4-ylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

2-etylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, fenylo-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-2-ylo]aminę,

2-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

2-etoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

4-[2-(6-fenylosulfanylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, fenylo-[6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyn-2-ylo]aminę,

4-{2-[6-(4-metoksy-fenylo)-pirydyn-2-ylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo}chinolinę,

4-[2-(6-fenylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

4-[2-(6-morfolin-4-ylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę,

4-[2-(6-pirolidyn-1-ylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

4-[2-(6-metoksy-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę

2-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}izoindolo-1,3-dion,

7-(3-fluoro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

7-(3-fluoro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(3-chloro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(3-chloro-propoksy)-6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo- [1,2-b] pirazol-3-ilo)-chinolinę,

7-(3-chloro-propoksy)-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-ilo]-chinolinę, (1-{3-[7-(2-chloro-etoksy)-chinolin-4-ylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2ilo}propenylo)metylen-aminę,

N,N-dietylo-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]acetamid,

7-[2-((2R)-1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę

PL 221 339 B1 qqqqqqq) rrrrrrr) sssssss) ttttttt) uuuuuuu) vvvvvvv) wwwwwww) xxxxxxx) yyyyyyy) zzzzzzz) aaaaaaaa) bbbbbbbb) cccccccc) dddddddd) eeeeeeee) ffffffff) gggggggg) hhhhhhhh) iiiiiiii) jjjjjjjj) kkkkkkkk) llllllll) mmmmmmmm) nnnnnnnn) oooooooo) pppppppp) qqqqqqqq) rrrrrrrr) ssssssss) dimetylo-{4-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-yloksy]-butylo}-aminę,

1- {3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-yloksy]-propylo}pirolidyn-2-on,

7-(1-metylo-piperydyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(3-N,N-dimetyloamino-2-metylo-propyloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-propoksy-chinolinę,

4-[6-benzyloksymetylo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, ester metylowy kwasu {(4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy-octowego,

7-izopropoksy-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)chinolinę,

4- (6-benzyloksymetylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo)chinolinę,

7-benzyloksy-2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydynę,

2- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]acetamid,

7-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

7-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

7-[2-((2S)-1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

5- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksymetylo]pirolidyn-2-on,

4-(6-fenoksymetylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

4-(6-metylen-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

3- (4-fluoro-fenylo)-6-metyleno-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol, chlorowodorek 7-(1-metylo-piperydyn-2-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny, chlorowodorek 7-[2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinoliny,

1-tlenek 4-[2-(6-metylo-1-oksy-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny,

1-tlenek 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinoliny,

4- [2-(6-metylo-1-oksy-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

1-tlenek 7-(3-chloro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinoliny,

7-metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

3- (4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-1-oksy-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol,

4- (chinolin-N-1-oksyd-4-ylo)-3-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol,

6- metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę

PL 221 339 B1 tttttttt) uuuuuuuu) vvvvvvvv) wwwwwwww) xxxxxxxx) yyyyyyyy) zzzzzzzz) aaaaaaaaa) bbbbbbbbb) ccccccccc) ddddddddd) eeeeeeeee) rrrrrrrrt\ fffffffff) ggggggggg) hhhhhhhhh) iiiiiiiii) jjjjjjjjj) kkkkkkkkk) lllllllll) mmmmmmmmm) nnnnnnnnn) ooooooooo) ppppppppp) qqqqqqqqq) rrrrrrrrr) sssssssss) ttttttttt) uuuuuuuuu)

7-etanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirymidyno-2-sulfonylo)-propoksy]-chinolinę,

7-[3-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylo)-propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

7-[3-(4-chloro-benzenosulfonylo)-propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę,

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirydyn-2-ylometanosulfonylo)propoksy]chinolinę,

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)propoksy]chinolinę,

4-(chinolin-1-N-oksyd-4-ylo)-3-(6-metylopirydyn-2-ylo-1-N-oksydo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}akrylowego,

3- {4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-1-piperydyn-1-ylo-propenon, ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-6-ylo}akrylowego,

4- [2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-winylochinolinę,

4-[2-(6-benzylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

7-benzylo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowy, kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowy, kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-akrylowy, kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionowy, kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-5-ilo]-benzoesowy, cyklopentyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, (2-morfolin-4-ylo-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,

[2-(1H-imidazol-4-ylo)-etylo]-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, (2-metyloamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, (3-metyloamino-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, (4-metylo-piperazyn-1-ylo)-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-metanon, cyklobutyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, cyklopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, (1-etylo-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,

PL 221 339 B1

vvvvvvvvv)	etyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) chinolino-7-karboksylowego,
wwwwwwwww)	izobutylo-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
xxxxxxxxx)	t-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- -ilo)chinolino-7-karboksylowego,
yyyyyyyyy)	izopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
zzzzzzzzz)	propyloamid kwas 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) -chinolino-7-karboksylowego,
aaaaaaaaaa)	(2-metylo-butylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b] -pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
bbbbbbbbbb)	((2S)-2-metylo-butylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego,
cccccccccc)	(2S)-s-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
dddddddddd)	(2R)-s-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
eeeeeeeeee)	((1R)-1,2-dimetylo-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H -pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
ffffffffff)	(pirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo- [1,2-b]- pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
gggggggggg)	(pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo- [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
hhhhhhhhhh)	(pirydyn-2-ylometylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo- [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
iiiiiiiiii)	amid kwasu 6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo) pirydyno-2-karboksylowego,
jjjjjjjjjj)	1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]- pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-etanon,
kkkkkkkkkk)	N-(2-dimetyloamino-etylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pira- zol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetamid,
llllllllll)	N-(2-dimetyloamino-etylo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-piro- lo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetamid,

mmmmmmmmmm) N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)

	chinolin-7-yloksy]-benzamid,
nnnnnnnnnn)	amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chino lino-7-karboksylowego,
oooooooooo)	(2-dimetyloamino-etylo)-metylo-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego,
pppppppppp)	(3-dimetyloamino-propylo)-metylo-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro- -4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
qqqqqqqqqq)	dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3 -ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
rrrrrrrrrr)	metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo) -chinolino-7-karboksylowego,
ssssssssss)	pirydyn-2-yloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
tttttttttt)	N-(2,2-dimetyloamino-etylo)-N-metylo-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihy- dro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}propionamid,
uuuuuuuuuu)	(2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro -4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego,
vvvvvvvvvv)	(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6- dihyro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego,

wwwwwwwwww) (2-morfolin-4-ylo-etylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro

-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego,

PL 221 339 B1 xxxxxxxxxx) N,N-dimetyloaminoetyloamid kwasu 1-[2-(chinolin-4-ylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego yyyyyyyyyy) (2-piperydyn-1-ylo-etylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, zzzzzzzzzz) N-(2-dimetyloamino-etylo)-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}propionamid, aaaaaaaaaaa) (3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego, bbbbbbbbbbb) (3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego, ccccccccccc) (3-morfolin-4-ylo-propylo)-amid kwasu 4-(2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego, ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo)propionamid, eeeeeeeeeee) (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego, fffffffffff) (2-morfolin-4-ylo-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego, ggggggggggg) kwas 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6karboksylowy, hhhhhhhhhhh) hydrazyd kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-6-karboksylowego, iiiiiiiiiii) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego, jjjjjjjjjjj) (3-metyloamino-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego, kkkkkkkkkkk) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego, lllllllllll) (2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego, mmmmmmmmmmm) hydrazyd kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego, nnnnnnnnnnn) hydroksyamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego, ooooooooooo) (2-amino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, ppppppppppp) (2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, qqqqqqqqqqq) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, rrrrrrrrrrr) metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro 4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, sssssssssss) dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihy dro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, ttttttttttt) (3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, uuuuuuuuuuu) dietyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, vvvvvvvvvvv) (2-piperydyn-1-ylo-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, wwwwwwwwwww) (2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo-aminę, yyyyyyyyyyy) 2-dimetyioamino-N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]-acetamid,

PL 221 339 B1

zzzzzzzzzzz)	3-dimetyloamino-N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolin-7-ylo]propionamid,
aaaaaaaaaaaa)	N-[4-(2-pirydyn-2-yio-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-me- tanosulfonamid
bbbbbbbbbbbb)	N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]ace- tamid,
cccccccccccc)	(2-acetylamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo- [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
dddddddddddd)	N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo- ksy]propylo}metanosulfonamid,
eeeeeeeeeeee)	{3-[4-(2-pirydyn-2-yio-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo-ksy]propylo}amid kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego,
ffffffffffff)	1-(2-dimetyloamino-etylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pi- razol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-mocznik,
gggggggggggg)	1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]- pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-mocznik,
hhhhhhhhhhhh)	1-(2-hydroksy-etylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolin-7-ylo]mocznik,
iiiiiiiiiiii)	ester metylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-ylo]karbaminowego,
jjjjjjjjjjjj)	ester 2-hydroksy-etylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b] pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-karbaminowego,
kkkkkkkkkkkk)	ester 2-metoksy-etylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-karbaminowego,
llllllllllll)	1,3-bis-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7- -ylo]mocznik,

mmmmmmmmmmmm) ester 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)

	chinolin-7-ylowy kwasu dimetylo-arbaminowego,
nnnnnnnnnnnn)	7-bromo-2-izopropylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)chinolinę,
oooooooooooo)	2-{4-(2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chino- lin-6-ylo}-propan-2-ol,
pppppppppppp)	7-(3-chloro-propylosulfanylo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pira- zol-3-ilo)-chinolinę,
qqqqqqqqqqqq)	7-bromo-4-(4-chloro-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolinę,
rrrrrrrrrrrr) ssssssssssss) tttttttttttt)	8-chloro-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol, 8-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol, 3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6 dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol- -4-nl
uuuuuuuuuuuu)	-4-ol, 7-bromo-4-(4-metoksy-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolinę,
vvvvvvvvvvvv)	[3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol- -4-ylo]-metylo-aminę,

wwwwwwwwwwww) 3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-pirolo[1,2-b]pirazol

-4-on,

xxxxxxxxxxxx)	3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo-ksy]- benzamid,
yyyyyyyyyyyy)	N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- lin-7-yloksy]-tiobenzamid,
zzzzzzzzzzzz)	dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7- yloksy]benzylo}aminę,

aaaaaaaaaaaaa) 4-(2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-1H-chinolin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2- b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol,

PL 221 339 B1

ccccccccccccc)	4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chi- nolin-7-ol,
ddddddddddddd)	6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)- -chinolin-7-ol,
eeeeeeeeeeeee)	ester metylowy kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-propionowego,
fffffffffffff)	4-(6-(metylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chi- nolinę,
ggggggggggggg)	ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-6-ylo}propionowego,
hhhhhhhhhhhhh)	7-amino-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pira- zol-3-ilo]-chinolinę,
iiiiiiiiiiiii)	N,N-dimetylo-3-{4-(2-metylo-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]- pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}propionamid,
jjjjjjjjjjjjj)	N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin- -7-yloksy]propylo}acetamid,
kkkkkkkkkkkkk)	N-acetylo-N-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b- pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}acetamid,
lllllllllllll)	2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydyn-7-ol,

mmmmmmmmmmmmm) 7-acetoksy-2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydynę,

nnnnnnnnnnnnn)	metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-
ooooooooooooo)	-chinolin-7-yloksy]propylo}aminę, 7-(piperydyn-4-yloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-
ppppppppppppp)	pirazol-3-ilo)-chinolinę, (2-amino-1,1-dimetylo-etylo)-amid kwasu 4-(6-(metylo-2-pirydyn-2-ylo)
qqqqqqqqqqqqq)	-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego, {6-[3-(4-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo]-pirydyn- 2-ylo}-metanol,
rrrrrrrrrrrrr)	[6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)-pirydyn-2- -ylo]-metanol,
sssssssssssss)	4-(6-(metylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- -fenol,
ttttttttttttt)	7-(1-metylo-pirolidyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-
uuuuuuuuuuuuu)	-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-hinolinę, 7-(1-metylo-piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-
vvvvvvvvvvvvv)	-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, (2-dimetyloamino-1,1-dimetylo-etylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylo-
wwwwwwwwwwwww)	wego, (S)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-piro-
xxxxxxxxxxxxx)	lo[1,2-b]pirazol-6-ilo]metanol, (R)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-piro-
yyyyyyyyyyyyy)	lo[1,2-b]pirazol-6-ilo]metanol, (S)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-piro-
zzzzzzzzzzzzz)	lo[1,2-b]pirazol-6-ilo]acetonitryl, (R)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-piro-
aaaaaaaaaaaaaa) bbbbbbbbbbbbbb) cccccccccccccc)	lo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-acetonitryl, 4-(3-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)chinolinę, 4-(6-pirydyn-2-ylo-2,3-dihydro-pirazolo[5,1-b]oksazol-7-ilo)chinolinę, 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-
dddddddddddddd)	ylo]-oksazolidyn-2-on, 1-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-
eeeeeeeeeeeeee)	-7-ylo]- imidazolidyn-2-on, 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(pirydyn- -4-ylometoksy)chinolinę,

PL 221 339 B1

ffffffffffffff)	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirydyn- -3-ylo-propoksy)chinolinę,
gggggggggggggg)	7-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo- [1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę
hhhhhhhhhhhhhh)	4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[12-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę (Enancjomer A),
iiiiiiiiiiiiii)	4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę (Enancjomer B),
jjjjjjjjjjjjjj) kkkkkkkkkkkkkk)	2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[5,1-c]morfolinę, 4-[2-(6-winylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolinę,
llllllllllllll)	kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]- pirazol-3-ilo]-chinolin-6-ylo}akrylowy,

mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-metylo-pirydyn-3-yloksy)-4-(2-pirydyn-2-yl-5,6-dihydro-4H

	-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,
nnnnnnnnnnnnnn)	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[4-(4-pirymi- dyn-2-ylo-piperazyn-1-ylo)-butoksy]chinolinę,
oooooooooooooo)	7-[3-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperazyn-1-ylo]-propoksy}-4-(2-pirydyn-2-ylo- -5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-pirazol-3-ilo)chinolinę,
pppppppppppppp)	pirydyn-2-ylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol- -3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,
qqqqqqqqqqqqqq)	(2-dimetyloamino-1-metylo-etylo)-amid kwasu 4-(6-(metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego,
rrrrrrrrrrrrrr)	amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6 dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego,
ssssssssssssss)	(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego,
tttttttttttttt)	(2-dimetyloamino-etylo)-metylo-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego,
uuuuuuuuuuuuuu)	N,N-dimetylo-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2- -b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-akrylamid,
wwwwwww)	1-tlenek 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chi- noliny,
wwwwwwwwwwwwww)	7-benzyloksy-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]- pirazol-3-ilo]-chinolinę,
xxxxxxxxxxxxxx)	4-(2-(6-chloro-6-dihydro-4H-pirolo-pirydyn-2-ylo)-5-[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolinę,
yyyyyyyyyyyyyy)	ester metylowy kwasu 6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyno-2-karboksylowy,
zzzzzzzzzzzzzz)	4-(7-chlorochinolin-4-ylo)-3-(pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]- pirazol,
aaaaaaaaaaaaaaa) bbbbbbbbbbbbbbb)	4-(2-furan-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolinę, ester metylowy kwasu 3-{4-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-6-ylo}akrylowego,
ccccccccccccccc)	4-[2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo] chino
ddddddddddddddd)	linę, 3-(4-fluoro-fenylo)-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]- pirazol,
eeeeeeeeeeeeeee)	4-[2-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolinę,
fffffffffffffff) ggggggggggggggg)	4-(2-tiazol-2-ilo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, 4-[2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolinę,
hhhhhhhhhhhhhhh)	6,7-dichloro-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]- pirazol-3-ilo]-chinolinę,

PL 221 339 B1 iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-benzyloksymetylo-3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol, jjjjjjjjjjjjjjj) N,N-dimetylo-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}akrylamid ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry i przedleki.

Związki ujawnione w wynalazku można wytwarzać zgodnie z następującymi schematami i przykładami.

Specjalista zauważy, że wprowadzenie pewnych podstawników spowoduje asymetrię w związkach o wzorze (I). Niniejszy wynalazek uwzględnia wszystkie enancjomery i mieszaniny enancjomerów, w tym racematy. Korzystnie związki według wynalazku zawierające chiralne centra są pojedynczymi enancjomerami.

Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać stosując wiele procedur, z których pewne są zilustrowane na schematach poniżej. Specjalista w dziedzinie zauważy, że indywidualne etapy w poniższych schematach można zmieniać otrzymując związki o wzorze (I). Konkretny porządek etapów koniecznych do wytworzenia związków o wzorze (I) zależy od konkretnego syntetyzowanego związku, substratu i względnej labilności podstawianych ugrupowań.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać kilkoma sposobami syntezy.

Na schemacie I, sposoby A i B wykorzystują cyklizację odpowiednio podstawionego aikilidenoamino-pirolidyn-2-onu (1), sposób A, lub odpowiednio podstawionego alkanono-alkeno-hydrazydu (2), sposób B. Specjalista w dziedzinie doceni również sposób C, kondensację odpowiednio podstawion ego alkinu (3) z podstawionym syntonem (4) z wytworzeniem związków o wzorze (I).

Etap a przedstawia a cyklizację związku o wzorze (1) lub podstawionego związku o wzorze (2), gdzie grupa (grupy) R mogą być dowolnymi grupami, poprzednio zdefiniowanymi jak podano dla R1,

PL 221 339 B1

R2 lub R3 o wzorze (I) od tego miejsca. Typowo, odpowiedni zwiazek o wzorze (1) styka się z odpowiednią zasadą, która może tworzyć anion hydrazony, taki jak diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, bis(trimetylosililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, wodorek sodu, wodorek litu, wodorek potasu, alkoholany sodu (wodorotlenek sodu, metanol an sodu, lub etanol an sodu) lub alkoholany potasu (wodorotlenek potasu, metanol an potasu, t-butanolan potasu lub etanol an potasu), z wodorkiem sodu lub będącym korzystną zasadą. Reakcjęprowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub toluen, korzystnie N,N-dimetyloformamid w temperaturze około 0 do 100°C. Produkty można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie takimi jak strącanie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja. Ewentualnie, odmiana etapu b schematu I, może być odpowiednia dla tworzenia pochodnych 4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyny, gdy n wynosi 2, z wytworzeniem odpowiednich pochodnych o wzorze (I), jak pokazano w sposobie B.

Inną odmianą, jaką zauważy specjalista, w sposobie C tworzenia związku o wzorze (I), na schemacie I, jest etap b, który jest znany i doceniany w dziedzinie (Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, tetrahedron Lett., 1983, 1067-1070). Np., alkin (3) poddaje się reakcji ze związkiem (4) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub toluen, ksylen, korzystnie ksylen w temperaturach około 0 do 150°C. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Schemat II, etap c, przedstawia acylowanie odpowiedniego aromatycznego i/lub heteroaromatycznego związku o wzorze (5) i odpowiedniego estru karbonylowego o wzorze (6) z wytworzeniem związku o wzorze (7). Aromatyczne i/lub heteroaromatyczne związki o wzorze (5) są dostępne w handlu lub mogą być wytworzone przez kondensację-cyklizację z użyciem odpowiednio podstawionej arylo-heteroarylo-aminy o wzorze (8), gdzie R jest poprzednio opisana jako podstawienie dla grup R2 o wzorze (I). Na przykład, metylowinyloketon można poddać reakcji ze wzorem (8) w obecności kwasu z wytworzeniem aromatycznych-heteroaromatycznych-metylowych związków o wzorze (5). Acylowanie związku o wzorze (5) wymaga, aby X, o wzorze (6), był odpowiednią grupą opuszczającą, taką jak C1-C6 alkoksyl, dipodstawiony amino, halogen, C1-C6 tioeter lub arylotio, korzystnie dipodstawiony amino. Reakcję typowo prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, która może wytworzyć anion związku o wzorze (5), takiej jak diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, bis(trimetylosililo)amidek

PL 221 339 B1 litu, bis(trimetylosililo)amidek sodu, wodorek sodu, wodorek litu, wodorek potasu, alkoholany sodu (metanolan sodu, lub etanolan sodu) lub alkoholany potasu (metanolan potasu, t-butanolan potasu lub etanolan potasu), z bis(trimetylo-sililo)amidkiem potasu jako korzystną zasadą. Ogólnie, reakcję prowadzi się w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran i toluen lub ich kombinacja, w temperaturach od około -78°C do temperatury otoczenia. Produkt, związek o wzorze (7), można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak strącanie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia, i rekrystalizacja. Inną odmianą etapu acylowania c, jest użycie związku nitrylowego o wzorze (10) w miejsce aromatycznych lub heteroaromatycznych metylowych związków o wzorze (5). Produkt, związek o wzorze (11), można przekształcić w związek o wzorze (7) przez hydrolizę grupy nitrylowej i następnie dalszą dekarboksylacji. Ogólnie, związek o wzorze (11) rozpuszcza się w roztworze kwasu halogenowodorowego, korzystnie chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w temperaturach od temperatury pokojowej do wrzenia przez około 24 godziny. Ten typ reakcji jest dobrze znany i doceniany w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 993). Związki o wzorze (10) można otrzymywać przez traktowanie odpowiednio podstawionej grupy aromatyczno- lub heteroaromatyczno-metylowej reagentem halogenującym, takim jak N-halogenosukcynimidy, korzystnie N-bromosukcynimid w tetrachlorku węgla i z kolei reakcje aromatyczno-halogenometylenowego związku pośredniego ze źródłem nitrylu, takim jak cyjanek litu, cyjanek potasu lub cyjanek trimetylosililu, korzystnie cyjanek sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia przez około 24 godziny, jak pokazano w etapie d, z wytworzeniem związków acetonitrylowych o wzorze (10), (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 313; Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321).

Na schemacie II, etap f, związek o wzorze (7) kontaktuje się z odpowiednim związkiem o wzorze (9), ten typ związku jest znany i doceniany w dziedzinie (Taylor, Edward C.; Haley, Neil F.; Clemens, Robert J., J. Amer. Chem. Soc., 1981, 7743-7752), z wytworzeniem związku o wzorze (1). Typowo, reakcję prowadzi się w kwasowym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy i odpowiednim zmiataczem kwasu, takim jak pirydyna, lub trietyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturach od około 60°C do otoczenia przez 4-24 godziny. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Schemat III:

Inną odmianę, jaką doceni specjalista, w tworzeniu związku o wzorze (I), pokazano na schemacie III.

Schemat III, etap g, przedstawia kondensację Claisena dwu odpowiednio podstawionych estrów karbonylowych, gdzie X dla obu związków o wzorze (6) i wzoru (13) oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, jak opisano poprzednio, korzystnie grupę C1-C6 alkoksylową. Kondensacja Claisena

PL 221 339 B1 jest dobrze znana i doceniana w dziedzinie (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 437-439). Produkty o wzorze (14) można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Na schemacie III, warunki etapu f można zastosować do związku o wzorze (14) z odpowiednim związkiem o wzorze (9), z wytworzeniem związku o wzorze (15). Typowo, reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, N-metylopirolidynon lub pirydyna z pirydyną jako korzystnym rozpuszczalnikiem. Reakcję prowadzi się w temperaturach około 60°C do otoczenia przez 4-24 godziny. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Etap c, jak opisano wyżej, przedstawia cyklizację związku o wzorze (15) z wytworzeniem ewentualnie podstawionego związku o wzorze (16). Typowo, odpowiedni związek o wzorze (15) poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, która może tworzyć anion hydrazonu, z wodorkiem sodu jako korzystną zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie w temperaturach od około 0 do 100°C. Ewentualnie można przeprowadzić hydrolizę estru karboksylowego o wzorze (16). Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Etap h przedstawia przekształcenie kwasu karboksylowego, związku o wzorze (16), do halogenku o wzorze (17). To przekształcenie jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 741-742). Halogenek o wzorze (17) można stosować jako grupę opuszczającą w kombinacji z podstawionym kwasem lub estrem arylo- lub heteroaryloborowym w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, korzystnie tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), i odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu, otrzymując związki o wzorze (I) (reakcja Suzuki, patrz: Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the presence of Bases. Synth. Commun., 1981, 513-518).

Schemat IV, etap j, przedstawia reakcję karbonylowania tworzenia związków o wzorze (6) i (20), gdzie X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą opisaną jak powyżej, korzystnie halogen. Związki o wzorze (18) i (19) stosuje się do tworzenia związków o wzorze odpowiednio (6) i (20). Grupę karbony- lową o wzorze (6) i (20) można następnie poddać syntetycznemu przekształceniu dla włączenia grupy opuszczającej X, gdzie X jest taka, jak opisano poprzednio. Grupa Y może być aromatycznym lub heteroaromatycznym halogenkiem i reakcję można prowadzić w obecności monotlenku węgla, odpowiedniego nukleofilu, takiego jak amina lub alkohol, z katalizatorem z palladu (0) lub palladu (II), takim jak 1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno-dichloropalladu (II):dichlorometan, tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0), chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) lub octan palladu (II), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), tris-(benzylideno-acetono)dipalladu (0), dichlorek palladu, bis(trifluorooctan) palladu, lub korzystnie 1,1'-bis(difenylofosfino)-ferroceno]dichloropallad (II): dichlorometan. Wszystkie reagenty łączy się w odpowiednim rozpuszczalniku, typowo tetrahydrofuranie, toluenie lub eterze dimetylowym glikolu etylenowego, miesza w temperaturach około 0 do 80°C. Wszystkie produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

PL 221 339 B1

Schemat V

(26) (24) (25)

Schemat V przedstawia konwersję ewentualnie podstawionych heteroaryli do ewentualnie podstawionych pochodnych kwasu karboksylowego. Sekwencje reakcji tego typu są dobrze znane i doceniane w dziedzinie (Fife, Wilmer K., J. Org. Chem., 1983, 1375-1377). Reprezentatywne przykłady tych reakcji są jak następuje. Np., w etapie k, ewentualnie podstawiony związek pirydynowy o wzorze (21), gdzie R jest taka, jak opisano poprzednio jak podstawienia dla R1 lub R2 związku o wzorze (I), traktuje się nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym, w temperaturze wrzenia. Związek o wzorze (23) wytwarza się z surowego związku pośredniego o wzorze (22), i powstaje przez usuwanie rozpuszczalnika w etapie k, dodanie źródła nitrylu, korzystnie cyjanku trimetylosililu z dwupodstawionym halogenkiem karbamylu, takim jak chlorek dimetylokarbamylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia przez około 24 godziny. Wszystkie produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Schemat V, etap e, związki nitrylowe o wzorze (23) są hydrolizowane przez kwas z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze (24). Ogólnie, związek o wzorze (23) rozpuszcza się w roztworze kwasu halogenowodorowego, korzystnie chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w temperaturach od temperatury otoczenia do refluksu przez około 24 godziny. Ten typ reakcji jest dobrze znany i doceniany w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 993). Związek o wzorze (24) można następnie przekształcić w odpowiednią karbonylową grupę opuszczającą, gdzie X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą opisaną powyżej, jak pokazano w etapie m. Ta konwersja jest dobrze znana i doceniana w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 966).

Alternatywnie, kwas karboksylowy o wzorze (24) można zredukować do odpowiedniego alkoholu borowodorem w tetrahydrofuranie i następnie przekształcić w grupę opuszczającą. Te przekształcenia są dobrze znane i doceniane w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 552 redukcja; str. 335 konwersja do grupy opuszczającej). Żądane produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

PL 221 339 B1

Schemat VI, etap o, przedstawia hydrazynowanie związku o wzorze (7) dające związek hydrazonowy o wzorze (27). Typowo reakcję prowadzi się z odpowiednim źródłem hydrazyny, korzystnie bezwodną hydrazynę w kwasowym roztworze złożonym z alkoholu, takiego jak metanol, etanol, lub propanol, i kwasu halogenowodorowego, korzystnie chlorowodoru, stosuje się jako rozpuszczalnik. Produkt można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej. Związki o wzorze (28) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać przez otwieranie pierścienia odpowiednich podstawionych cykliczny estrów karbonylowych. Etap p przedstawia takie otwieranie pierścienia, którego można dokonać przez kwasową hydrolizę stosując takie jak; bromowodór z kwasem octowym lub trimetyloglinem może dać odpowiednie pochodne kwasu karboksylowego do dalszego przekształcenia z wytworzeniem związku o wzorze (28).

Schemat VI, etap c opisany poprzednio, przekształca hydrazony o wzorze (27) w hydrazydy o wzorze (2), przez acylowanie związkami o wzorze (28). Związek o wzorze (28) może być odpowiednią pochodną kwasu karboksylowego, gdzie X może być grupą opuszczającą opisaną poprzednio, korzystnie halogenem, najkorzystniej chlorkiem, i gdzie n i m mogą oznaczać 1 lub 2 atomy węgla. Reakcję prowadzi się w obecności zmiatacza kwasu, takiego jak pirydyna lub trietyloamina. Reagenty łączy się i produkty wydziela i oczyszcza technikami opisanymi powyżej. Konwersja amin do amidów przez acylowanie jest dobrze znana i doceniana w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 979).

Schemat VII:

γ

Specjalista w dziedzinie doceni wytwarzanie związku o wzorze (3) w katalizowanej palladem reakcji sprzęgania alkinu i aromatycznego halogenu. Taka reakcja jest znana i doceniana w dziedzinie (Reisch, Jahannes; Gunaherath, G. M. Kamal B., J. Heterocycl. Chem., 1993; 1057-1060, Inouye, Masahiko; Miyake, Toshiyuki; Furusyo, Masaru; Nakazumi, Hiroyuki, J. Amer. Chem., 1995; 1241612425). Np., na schemacie VII, etap q, odpowiedni podstawiony alkil o wzorze (29) i nie podstawiony związek o wzorze (30), gdzie R' i R'' opisano poprzednio jak podstawienia dla grup R1 i R2, odpowiednio, dla wzoru (I) i gdzie Y może być odpowiednią grupą opuszczającą taką jak halogenek i grupa (grupy) R może być jedną lub większą liczbą grup jak opisano poprzednio. Typowo, reakcję prowadzi się przez łączenie związku o wzorze (30) z katalizatorem, palladem (0) lub palladem (II), jak opisano poprzednio, korzystnie chlorkiem bis(trifenylofosfino)palladu (II) z odpowiednią zasadą, taką jak trialki30

PL 221 339 B1 loamina lub pirydyna, korzystnie trietyloamina, wraz z halogenkiem miedzi (I) dla ułatwienia sprzęgania ze związkiem o wzorze (29). Wszystkie reagenty są łączone w odpowiednim rozpuszczalniku, typowo terahydrofuranie, toluenie lub eterze dimetylowym glikolu etylenowego, mieszane w temperaturach około 0 do 80°C. Wszystkie produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Schemat VIII przedstawia włączanie heteroatomu w acykliczną część pierścienia o wzorze (1). W etapie r, odpowiedni związek o wzorze (27) poddaje się reakcji z monoalkilową estrową pochodną kwasu szczawiowego, taką jak chlorek etylooksalilu z wytworzeniem związku o wzorze (31). Ogólnie, reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, w temperaturach od temperatury pokojowej do refluksu. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

W reakcji etapu s, związek o wzorze (31) przekształca się w lakton o wzorze (32), w ciągu reakcji. Odpowiedni związek o wzorze (31) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran , N,N-dimetyloformamid, lub toluen, korzystnie N,N-dimetyloformamid w temperaturach od około 0 do 80°C. Odpowiednią zasadę, taką jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan cezu, wodorowęglan cezu, węglan litu, węglan potasu, korzystnie węglan cezu, stosuje się w ilości 1-3 molowych równoważników, z odpowiednim reagentem alkilującym, takim jak halogenoalkohol, korzystnie 2-bromo-etanol. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Etap t przedstawia otwieranie pierścienia i redukcję związku o wzorze (32) z wytworzeniem} di-alkoholowego związku o wzorze (33). Typowo, reakcję prowadzi się z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodorowy (borowodorek sodu, kompleks borowodoru z siarczkiem metylu lub borowodorek potasu), lub wodorki glinu (wodorek glinowo-litowy, wodorek glinowosodowy lub wodorek glinowo-potasowy, korzystnie wodorek glinowo-litowy). Wszystkie reagenty łączy się w odpowiednim rozpuszczalniku, typowo dichlorometanie, chloroformie, tetrahydrofuranie, dioksanie, lub eterze di etylowym i miesza się od 1 do 72 godzin w temperaturze od pokojowej do bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Żądany produkt można wydzielać i oczys zczać technikami opisanymi powyżej.

Reakcja w etapie u przedstawia tworzenie pierścienia w związku o wzorze (33) z wytworzeniem związku o wzorze (34), pochodnej związku o wzorze (I). Di-hydroksylowy związek o wzorze (33) miesza się z odpowiednią zasadą, taką jak wodorek sodu, wodorek potasu, typowo w ilości

PL 221 339 B1 w przybliżeniu 2-4 molowych równoważników zasady na molowy równoważnik di-alkoholu. Odpowiedni środek sulfonylujący, taki jak chlorek p-toluenosulfonylu, chlorek p-nitro-benzenosulfonylu, bezwodnik trifluorometanosulfonowy, lub korzystnie chlorek metanosulfonylu, dodaje się do reakcji dla przekształcenia grupy hydroksylowej o wzorze (33) w odpowiednią grupę opuszczającą. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran, dioksan lub eter dietylowy, korzystnie tetrahydrofuran, i miesza przez 1 do 24 godzin w temperaturze od około 0°C do otoczenia. Żądany produkt można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Schemat IX pokazuje szczegółowo podstawienie grup R1 i R2 związku o wzorze (I). Reprezentatywne przekształcenie pokazuje etap v, nukleofilowa addycja do odpowiednich związków owzorze (35) i (36), gdzie Z oznacza halogenek, taki jak chlor, brom, lub jod, lub pochodną estru sulfonowego podstawioną gdziekolwiek w pierścieniu aromatycznym, które mogą ulec nukleofilowemu podstawieniu odpowiednimi nukleofilami, gdzie grupa (grupy) R jest jak opisano powyżej, z wytworzeniem związków o wzorze odpowiednio (37) i (38). Typowo reakcję prowadzi się w obecności C1-C6 alkoholanu lub różnie podstawionej aminy samych lub w N,N-dimetyloformamidzie, toluenie lub ksylenie, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie w temperaturach od około 100°C do refluksu. Alternatywnie można stosować, metaliczny nukleofil, taki jak trialkilostannyle, lub borowodory z odpowiednią zasadą, taką jak alkoholany sodu (metanolan sodu, lub etanolan sodu) lub alkoholany potasu (metanolan potasu, lub etanolan potasu) z katalizatorem palladowym, poprzednio opisanym, korzystnie tetrakis(trifenylofosfino)palladem (0). Specjalista może też zastosować jako metaliczny nukleofil reagent magnezohalogenowy (reagent Grignarda) z katalizatorem palladowym, dla dalszego uzyskania arylowych podstawników na pozycjach C3 i C4 pirazolu o wzorze (I). Wszystkie reagenty łączy się w odpowiednim rozpuszczalniku, typowo tetrahydrofuranie, toluenie lub eterze dimetylowym glikolu etylenowego, miesza w temperaturach od temperatury pokojowej do refluksu. Wszystkie produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

PL 221 339 B1

Schemat X przedstawia przekształcenia hydroksy-arylowych związków o wzorze (40) dla dokonania alkilowania i przekształceń do zakresu niniejszego wynalazku, gdzie grupa (grupy) R są takie, jak opisano poprzednio. Reprezentatywne przekształcenia pokazano na schemacie X.

Etap w przedstawia odbezpieczanie zabezpieczonej aromatyczno-hydroksylowej grupy o wzorze (39) z wytworzeniem związku o wzorze (40), gdzie Pg może być alkoholanem. Odbezpieczanie jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie (Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, copyright 1991, John Wiley and Sons, Inc., str. 146-149). Produkt o wzorze (40) można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi poprzednio.

Etap x przedstawia tworzenie aryloeterowego związku o wzorze (40) z wytworzeniem związków o wzorze (I). Tworzenie aryloeteru jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie (March,

PL 221 339 B1

J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 342-343, 589, i Mundy, B. P., Ellerd, M. G. Name Reactions and Reagents In Organic Synthesis, copyrig ht 1988, John Wiley and Sons, Inc., str. 242, 530; Sawyer, J. S., Schmittling, E. A., Palkowitz, J. A., Smith, III, W. J., J. Org. Chem., 1998, 63, 6338-6343). Produktu można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Etap y przedstawia alkilowanie związku o wzorze (40) z wytworzeniem różnie podstawionego związku o wzorze (41). Gdy grupa (grupy) opuszczające Lg i Lg mogą obejmować takie grupy opuszczające, jak między innymi, halogenki, jony oksoniowe, nadchlorany alkilu, estry amonioalkanosulfonianowe, alkilofluorosulfoniany, perfluorobutanosulfoniany, trifluoroetanosulfoniany, trifluorometanosulfoniany, oraz estry sulfonowe, korzystnie mesylan lub tosylan, jeśli Lg i Lg nie są taką samą grupą. Typowo, odpowiedni związek o wzorze (40) poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, która może tworzyć anion fenolowy, taką jak z węglanem cezu jako korzystną zasadą, w obecności związku o wzorze (42). Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid lub toluen, korzystnie N,N-dimetyloformamid w temperaturach około 0 do 100°C. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Etap z przedstawia nukleofilowe podstawienie grupy opuszczającej Lg, przez nukleofil, z wytworzeniem związku o wzorze (43). Nukleofilowe podstawienie jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 255-446). Typowo, związek o wzorze (41) poddaje się reakcji z nukleofilem o wzorze (44), który jest typowo, między innymi, pierwszorzędowymi aminami, drugorzędowymi aminami, alkoholami lub tiolami. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid lub toluen, korzystnie N,N-dimetyloformamid w temperaturach około 0 do 100°C. Produkty można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.

Specjalista doceni reakcje utleniania związków o wzorze (I) dla uzyskiwania związków z zakresu niniejszego wynalazku. Reprezentatywne przykłady pokazano na schemacie XI. Np., związek zawierający siarkę lub azot można utlenić do tlenku (azotu lub siarki) lub bis-tlenku (siarki) reagentami utleniającymi. Typowo, związek o wzorze (I) styka się z utleniaczem, którym jest typowo, między innymi, nadtlenek wodoru, nadtlenek acetylu, nadtlenek benzoilu, nadtlenek t-butylu, ozon, Oxone®, korzystnie Oxone®, w obecności kwasu, którym jest typowo, między innymi, kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, korzystnie kwas octowy. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, woda, alkohol, taki jak, między innymi,

PL 221 339 B1 etanol, lub metanol, korzystnie mieszanina wody i tetrahydrofuranu w temperaturach około 0 do 100°C. Utlenianie jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 1089-1090).

Specjalista doceni katalizowane palladem reakcje sprzęgania dla uzyskiwania związków z zakresu niniejszego wynalazku, jak pokazano na schemacie XII.

Podstawienie arylem można prowadzić stosując halogenową lub sulfonylową grupę opuszczająca X, w kombinacji z podstawionym arylo- lub heteroarylo-borowym kwasem lub estrem w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego i odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu, jak opisano poprzednio na schemacie III. Inną katalizowaną palladem reakcję stanowiącą podstawienie alkenylowe można prowadzić w reakcji odpowiedniego halogenku arylu z alkenem w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, katalizatora palladowego i odpowiedniego ligandu, takiego jak trifenylofosfina. Powstały alken można zredukować przez uwodornienie z wytworzeniem podstawionej związanej z alkanem pochodnej (reakcja Hecka, patrz: Whitcombe, N. J.; Hii, K. K.; Gibson, S. E. Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides, Tetrahedron, 2001, 57 (35), 7449 -7476) .

Specjalista doceni również karbonylowanie z użyciem aromatycznego halogenku z katalizatorem palladowym i w atmosferze tlenku węgla w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, jak poprzednio opisano na schemacie IV.

Schemat XIII również opisuje wytwarzanie związku o wzorze (I) dla dalszego uzyskiwania związków z zakresu niniejszego wynalazku. Przekształcenie benzylotio-arylu w sulfonamid przedstawiono w etapie aa. Typową reakcją jest traktowanie benzylotio-arylu chlorem cząsteczkowym w wodnym roztworze kwasu octowego z usuwaniem rozpuszczalnika, następnie sprzęganie produktu z odpowiednio podstawiona aminą. Specjalista w dziedzinie doceni również konwersję halogenku arylu o wzorze (I) w odpowiednią aminę, pokazaną w etapie bb. Np., halogenek arylu traktuje się iminą benzofenonu i odpowiednią zasadą, taką jak metanolan sodu, izopropanolan sodu lub korzystnie t-butanolan sodu, stosując również katalizator palladowy jak opisano poprzednio, korzystnie

PL 221 339 B1 bis(dibenzylidenoacetono)pallad z odpowiednim ligandem, takim jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl; ten typ aminowania jest dobrze znany i doceniany w dziedzinie (Prashad, M.; Hu, B.; Lu, Y.;

Draper, R.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T. J., J. Org. Chem., 2000, 65, 2612-1614).

Etap cc, przedstawia cyklizacje estru hydroksyetylo-karbaminowego, z wytworzeniem oksazolidynonu. Ten typ cyklizacji jest dobrze znany w dziedzinie (Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1-28).

Etap dd przedstawia przekształcenie estru arylokarboksylowego w 4,5-dihydro-1H-imidazol przez zastosowanie kwasu Lewisa, takiego jak trimetyloglin. Ten typ przekształcenia jest dobrze znany w dziedzinie (Neef, G.; Eder, U.; Sauer, G.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2824-2826).

Wiele związków według niniejszego wynalazku jest nie tylko inhibitorami kinazy receptora TGF-beta, lecz są również przydatnymi związkami pośrednimi do wytwarzania dodatkowych związków według niniejszego wynalazku. Np., ugrupowania estrowe można zredukować lub hydrolizować do odpowiednich alkoholi lub kwasu karboksylowego (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1959-1968). Te alkohole można następnie aktywować i rugować wieloma nukleofilami z wytworzeniem innych związków według wynalazku (patrz Larock, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, John Wiley & Sons, New York, str. 779-780 (1999)).

Dodatkowo, dla podstawienia pochodnych alkoholowych odpowiednią aminą, specjalista zauważy, że potrzebne związki pośrednie będą obejmowały pewne odpowiednie grupy opuszczające. Takie grupy opuszczające obejmują między innymi halogenki, jony oksoniowe, nadchlorany alkilu, estry amonioalkanosulfonianowe, alkilofluorosulfoniany, perfluorobutanosulfoniany, trifluoroetanosulfoniany, trifluorometanosulfoniany, oraz estry sulfonowe, korzystnie mesylan lub tosylan. Techniki wprowadzania tych grup są również dobrze znane specjaliście; patrz, np., March, Advanced Organic Chemistry, wyd. 5, John Wiley and Sons, New York, str. 445-449 (2001). Specjalista zauważy, że drugorzedowe aminowe ugrupowanie można poddać reakcji z odpowiednim reagentem dla wprowadzenia odpowiedniej grupy zabezpieczającej grupę aminową Pg, takiej jak grupa formylowa, grupa acetylowa, lub korzystnie grupa t-butoksy-karbonylowa. Te grupy zabezpieczające można usuwać w dowolnym dogodnym punkcie w syntezie związków według niniejszego wynalazku. Sposoby tworzenia i usuwania grupy zabezpieczającej grupę aminową są dobrze znane w dziedzinie; patrz, np., Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 3, John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999).

Np., drugorzędowe aminy można acylować, alkilować lub sprzęgać z prostymi karboksylowymi kwasami lub aminokwasami w standardowych warunkach, w obecności reagentu sprzęgania peptydów, ewentualnie w obecności katalizatora. Odpowiednie reagenty sprzęgania peptydów obejmują

PL 221 339 B1

N,N'-karbonylo-diimidazol (CDI), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC), i 1-(3-(1-pirolidynylo)propylo)-3-etylokarbodiimid (PEPC). Opisano naniesione na polimery postaci EDC (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) i PEPC (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5792763), i są one bardzo przydatne do wytwarzania związków według niniejszego wynalazku. Odpowiednie katalizatory dla reakcji sprzęgania obejmują N,N-dimetylo-4-amino-pirydynę (DMAP). Takie reakcje sprzęgania są dobrze znane i doceniane w dziedzinie (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1941-1949). Również specjalista w dziedzinie zauważy traktowanie drugorzędowej aminy fosgenem, z odpowiednią zasadą, taką jak pirydyna, i gaszenie reakcji amina lub alkoholem z wytworzeniem odpowiednich moczników i karbaminianów o wzorze (I) (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 370-371).

Specjalista zauważy kilka innych przekształceń, które można stosować do procesu syntezy do wytwarzania przydatnych i reaktywnych związków pośrednich. Takie przekształcenia obejmują między innymi do alkilowania lub acylowania odpowiedniej aminy, O-alkilowania hydroksylowych związków pośrednich, lub wymiany hydroksyl-halogen (Larock, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, John Wiley & Sons, New York, str. 689-697 (1999)).

Specjalista zauważy również, że nie wszystkie podstawniki w związkach o wzorze (I) będą tolerowały pewne warunki reakcji stosowane w syntezie związków. Takie ugrupowania można wprowadzać w dogodnym punkcie syntezy, lub można zabezpieczać i następnie odbezpieczać jak to potrzebne lub pożądane. Ponadto, specjalista zauważy, że w wielu okolicznościach, kolejność wprowadzania ugrupowań nie jest istotna.

Specjalista zauważy, że związki o wzorze (I) w sposobach A, B lub C można przekształcać w sole addycyjne kwasów stosując farmaceutycznie dopuszczalne kwasy. Tworzenie soli addycyjnych kwasów jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie.

Poniższe preparaty i przykłady dodatkowo ilustrują wytwarzanie związków według niniejszego wynalazku i nie powinny być interpretowane w żaden sposób jako ograniczenie jego zakresu. Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że można dokonywać różnych modyfikacji bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku. Wszystkie publikacje wspomniane w opisie wskazują na poziom specjalistów w dziedzinie, do której należy wynalazek.

Wytwarzanie 1

Ester etylowy kwasu 4,5-dihydroksy-pentanowego

Roztwór pent-4-enianu etylu (11,7 g, 91,3 mmol) w tetrahydrofuranle (420 ml) i wodzie (40 ml) traktuje się czterotlenkiem osmu (1,0 g, 4,2 mmol) i N-tlenkiem 4-metylomorfoliny (32,5 ml, 50% w wodzie) w temperaturze pokojowej i miesza przez 3 godziny, po którym to czasie nie wykrywa się już substratu według TLC (SiO2, 2% metanol/dichlorometan, Rf=0,40). Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na SiO2 (2% metanol/octan etylu) otrzymując tytułowy związek 14,37 g (96%) jako bezbarwny olej.

¹H NMR (CDCI₃): δ 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 7,11 Hz, 1H), 3,00 (bs, 2H), 2,45 (dd, J = 1,3, 7 Hz, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).

Wytwarzanie 2

Ester etylowy kwasu 5-(t-butylo-dimetylo-sililoksy)-4-hydroksy-pentanowego

Roztwór estru etylowego kwasu 4,5-dihydroksy-pentanowego, (7 g, 43,2 mmol) i 4-dimetyloamino-pirydyny (0,2 g, 1,73 mmol) w dichlorometanie (145 ml) w temperaturze pokojowej pod azotem traktuje się chlorkiem t-butylo-dimetylo-sililu (7,8 g, 51,85 mmol) i trietyloaminą (6,9 ml, 47,52 mmol) i miesza 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (100 ml), przemywa wodą (100 ml), nasyconym roztworem chlorku amonu i solanką. Roztwór przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 11,85 g (99%), jako bezbarwny olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Wytwarzanie 3

Ester t-butylowy kwasu (2-amino-2-metylo-propylo)karbaminowego

Diwęglan di-t-butylu (2,5 g, 11,3 mmol) dodaje się porcjami do roztworu 2-metylo-propano-1,2-diaminy (3,0 g, 34,0 mmol) w 1,4-dioksanie (50 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatoPL 221 339 B1 grafii rzutowej (metanol/dichlorometan (5:95)) i otrzymuje tytułowy związek 2,47 g (40%) jako białą substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3) δ 5,07-4,87 (m, 1H), 3,08-2,92 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 9H), 1,09 (s, 6H). Wytwarzanie 4

1-benzyloksy-4-fenylo-butan-2-ol

Benzyloksy-acetaldehyd (3,0 g, 20 mmol) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (200 ml), ochłodzonym do -78°C. Ten roztwór traktuje się chlorkiem fenyloetylomagnezu (1,0M w tetrahydrofuranie, 24 ml, 24 mmol), i miesza przez godzinę. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez 4 godziny. Mieszaninę traktuje się kwasem chlorowodorowym (1M, 40 ml) i ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemywa się wodą i solanką, osusza nad siarczanem sodu, i przesącza. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 4,0 g (80%), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,37-7,10 (m, 10H), 4,56 (s, 2H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,5-3,41 (m, 1H),

3,39-3,29 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H).

Wytwarzanie 5

1-benzyloksy-4-fenylo-butan-2-on

Do roztworu 1-benzyloksy-4-fenylo-butan-2-olu, (8,4 g, mmol) w dichlorometanie (400 ml) dodaje się mieszaninę chlorochromianu pirydyniowego (14,1 g, 65,6 mmol) z SiO2 (14 g) i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesącza się przez warstwę SiO2 i zatęża otrzymując tytułowy związek, 5,7 g (68%) jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,4-7,14 (m, 10H), 4,6 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,9-2,82 (m, 2H), 2,8-2,72 (m, 2H). Wytwarzanie 6

Ester metylowy kwasu 4-acetoksy-3-fenylo-masłowego

Mieszaninę estru metylowego kwasu 4-acetoksy-3-fenylo-but-2-enowego, (1,0 g, 4,27 mmol), 10% wagowych palladu na węglu aktywowanym (1,0 g), kwasu octowego (10 ml) wytrząsa się w atmosferze wodoru na wytrząsarce Parra®. Mieszaninę przesącza się przez warstwę Celite® i przepłukano metanolem. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,93 g (92%) tytułowego związku.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,10 (m, 5H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,802,50 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).

Wytwarzanie 7

Ester 2-okso-2-fenylo-etylowy kwasu octowego

Roztwór 2-hydroksyacetofenonu (10 g, 73,4 mmol), pirydyny (17,4 g, 220,2 mmol), dichlorometanu (734 ml), 3 kryształy 4-dimetyloaminopirydyny ochładza się do 78°C. Do tego roztworu dodaje się bezwodnik octowy (13,9 ml, 146,9 mmol) następnie ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę przemywa się wodą (200 ml) i solanką (200 ml) następnie osusza nad siarczanem sodu. Mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 13 g (99%), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) 7,9-7,2 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).

Wytwarzan ie 8

4-(3-metoksy-fenylo)-5H-furan-2-on

Kwas 3-metoksy-fenylo-borowy (2,16 g, 14,2 mmol) i ester 5-okso-2,5-dihydro-furan-3-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego (3 g, 12,92 mmol) w tetrahydrofuranie (110 ml) rozpuszcza się i odgazowuje przez 15 minut. Do tego roztworu dodaje się węglan sodu (3,42 g, 32,3 mmol) w wodzie (10 ml) i tetrakis-trifenylofosfino-pallad (0) (0,75 g, 0,646 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem przez 45 minut, ochładza do temperatury pokojowej, rozcieńcza eterem (50 ml) i przesącza przez warstwę Celite®. Przesącz przemywa się wodą i solanką, osusza nad siarczanem magnezu, przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (3:7 octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, 1,9 g (71%), jako biała krystaliczną substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,35 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

1) Grigg, R.; Kennewell, P.; Savic, V. Tetrahedron, 1994, 5489-5494.

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 9

4-(4-fluoro-fenylo)-5H-furan-2-on

Sposób podobny do wytwarzania 7, jednak z użyciem kwasu 4-fluoro-fenyloborowego, stosuje się otrzymując tytułowy związek jako białą krystaliczną substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,50-7,60 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,20 (s, 2H).

Wytwarzanie 10

4-(3-metoksy-fenylo)-dihydro-furan-2-on

Do roztworu 4-(3-metoksy-fenylo)-5H-furan-2-onu, (1,9 g, 10 mmol) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodaje się nikiel Raneya (7,6 g, 50% zawiesina w wodzie). Mieszaninę miesza się pod wodorem (ciśnienie otoczenia) przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesącza się przez Celite® i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek 1,54 g (80%), jako białą krystaliczną substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,25 (m, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 4,65 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 8,7, 17,5 Hz, 1H), 2,65 (dd, 1H, J = 8,7, 17,5 Hz).

Wytwarzanie 11

4-(4-fluoro-fenylo)-dihydro-furan-2-on

Sposób podobny do wytwarzania 9, jednak z użyciem 4-(4-fluoro-fenylo)-5H-furan-2-onu, (1,4 g, 7,86 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 1,38 g (97,6%), jako białą krystaliczną substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,15-7,35 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 4,65 (dd, J = 7,8, 9 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,8, 9 Hz, 1H), 3,70-3,90 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 9, 17,5 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 9, 17,5 Hz, 1H).

Wytwarzanie 12 4-benzylo-dihydro-furan-2-on

Mieszaninę kwasu 3-benzoilopropionowego (18 g, 101 mmol), węglanu potasu (10 g, 75 mmol), wody (45 ml) i formaldehydu (36% w wodzie, 7,8 ml, 101 mmol) miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 dni, ogrzewa do 30°C i miesza przez 3 dni. Do tej mieszaniny dodaje się stężony kwas chlorowodorowy (10 ml) do pH 5,0, ogrzewa w temperaturze 50°C przez 30 min. i ochładza do temperatury pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się chloroformem (4x 200 ml) i połączone organiczne ekstrakty przemywa węglanem sodu (10% w wodzie, 3x 100 ml). Roztwór osusza się bezwodnym siarczanem sodu i przesącza. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-benzoilo-dihydrofuran-2-on (12 g) jako bezbarwną ciecz.

Do roztworu 4-benzoilo-dihydro-furan-2-onu (5 g) w metanolu (250 ml) w reaktorze Parra® dodaje się chlorek palladu (0,25 g). Mieszaninę wytrząsa się pod wodorem (50 psi) przez 3 godziny.

Mieszaninę przesącza się przez warstwę Celite® (40 g) i przesącz zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% octan etylu/heksany, następnie 30% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, (2,5 g, 34% z kwasu 3-benzoilopropionowego), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,05 (m, 5H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H).

Wytwarzanie 13 4-fenetylo-dihydro-furan-2-on

Mieszaninę estru metylowego kwasu 3-benzyloksymetylo-5-fenylo-pent-2-enowego, (3,2 g, 13,5 mmol), 10% wagowych palladu na węglu aktywowanym (3,2 g), i kwasu octowego (40 ml) umieszcza się w wytrząsarce Parra® pod wodorem (45 psi) i wytrząsa przez 4 godziny. Mieszaninę przesącza się przez warstwę Celite® i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w toluenie (30 ml), traktuje kwasem p-toluenosulfonowym (0,1 g), ogrzewa pod refluksem przez 2 godziny i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% octan etylu/heksany następnie 50% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek 1,2 g (62%) jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,38-7,15 (m, 5H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H).

Wytwarzanie 14 4-metylo-dihydro-furan-2-on

Sposób podobny do wytwarzania 13, jednak z użyciem 4-metylo-5H-furan-2-onu (3 g, 30,6 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 3,06 g (100%) jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 4,45-4,37 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,20-1,99 (m, 1H), 1,21-1,09 (m, 3H).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 15 4-fenylo-dihydro-furan-2-on

Roztwór estru metylowego kwasu 4-acetoksy-3-fenylo-masłowego, (4,5 g, 19,2 mmol) w 1,4-dioksanie (29 ml) i kwasie siarkowym (29 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie ogrzewa w temperaturze 45°C przez 18 godzin. Lotne rozpuszczalniki odparowuje się i pozostałość ekstrahuje się toluenem. Połączone organiczne ekstrakty ekstrahuje się wodą i solanką, przesącza i zatęża otrzymując tytułowy związek, 2,2 g (71%), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,38-7,1 (m, 5H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,3-4,22 (m, 1H), 3,85-3,7 (m, 1H), 3,02,9 (m, 1H), 2,75-2,55 (m, 1H).

Wytwarzanie 16 (R) -5-benzyloksymetylo-dihydro-furan-2-on

Do roztworu (R)-5-hydroksymetylo-dihydro-furan-2-onu (5 g, 43,06 mmol) w tetrahydrofuranie (130 ml) dodaje się wodorek sodu (2,58 g, 60% olejowa dyspersja, 64,59 mmol) i jodek tetrabutylamoniowy (szpatułka) i miesza przez 30 minut. Do mieszaniny dodaje się bromek benzylu (6,18 ml, 51,67 mmol) ogrzewa pod refluksem przez 3 godziny. Mieszaninę ochładza się i rozcieńcza octanem etylu (150 ml), przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu (150 ml) i solanką. Mieszaninę osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 8,87 g (100%), jako bladożółty olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,25-7,40 (m, 5H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 2,04-2,68 (m, 4H).

Wytwarzanie 17 (S) -5-benzyloksymetylo-dihydro-furan-2-on

Sposób podobny do wytwarzania 16, jednak z użyciem (5)-5-hydroksymetylo-dihydro-furan-2-onu (4,0 g, 34 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 7,1 g (>98%), jako bezbarwny olej.

¹H NMR (CDCI3): 7,25-7,40 (m, 5H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J=10,7, 4,0 Hz, 1H), 2,04-2,68 (m, 4H).

Wytwarzanie 18

Ester etylowy kwasu 4-(5-metoksy-tetrahydro-furan-3-ylo)-benzoesowego

Roztwór azotynu sodu (1,67 g, 24,2 mmol) w wodzie (14 ml) dodaje się kroplami do lodowatej mieszaniny 4-amino-benzoesanu etylu (4,0 g, 24,2 mmol) i kwasu tetrafluoroborowego (7,8 ml, 48%, 59,78 mmol) i miesza przez 30 min. Dodaje się metanol (28,5 ml), 2,5-dihydrofuran (3,66 ml, 48,4 mmol) octan palladu (II) (70 mg, 0,31 mmol) i mieszaninę ogrzewa pod refluksem przez 30 minut. Mieszaninę przesącza się przez warstwę Celite® i przesącz rozcieńcza dichlorometanem (100 ml). Warstwę organiczną oddziela się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, 2,45 g (42%), jako białą substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,39 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 3H), 3,61-3,87 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,28-2,70 (m, 1H), 1,91-2,18 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Wytwarzanie 19

4-(4-chloro-fenylo)-2-metoksy-tetrahydro-furan

Sposób podobny do wytwarzania 18, jednak z użyciem 4-chloroaniliny (10,0 g, 78,4 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 6,7 g (40%), jako bladożółty olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,13-7,28 (m, 4H), 5,14 (m, 1H), 4,14-4,31 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 2H), 3,323,41 (m, 3H), 2,28-2,63 (m, 1H), 1,87-2,08 (m, 1H).

Wytwarzanie 20

Ester etylowy kwasu 4-(5-okso-tetrahydro-furan-3-ylo)-benzoesowego

Do 75% roztworu kwasu 3-chloronadbenzoesowego (2,7 g, 76 mmol) w dichlorometanie (35 ml) dodaje się siarczan magnezu (2,0 g, 16,6 mmol) i mieszaninę miesza przez 30 minut. Substancje stałe usuwa się przez filtracje i przesącz traktuje eteratem trifluorku boru (0,5 ml, 3,92 mmol) i estrem etylowym kwasu 4-(5-metoksy-tetrahydro-furan-3-ylo)-benzoesowego (2,45 g, 9,8 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozcieńcza eterem (200 ml) i przemywa 10% roztworem tiosiarczynu sodu (150 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (150 ml) i solanką. Mieszaninę osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (elucja 20% octanem etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, 2,2 g (96%), jako białawą substancję stałą.

PL 221 339 B1 ¹H NMR (CDCI3): δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H), 4,26-4,42 (m, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 17,5, 8,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 17,5, 8,7 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Wytwarzanie 21

4-(4-chloro-fenylo)-dihydro-furan-2-on

Sposób podobny do wytwarzania 20, jednak z użyciem 4-(4-chloro-fenylo)-2-metoksy-tetrahydro-furanu (6,78 g, 32 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 6,2 g (98%), jako białawą substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, 1H), 3,70-3, 84 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, 1H).

Wytwarzanie 22

Benzhydrylideno-hydrazyd kwasu 4-hydroksy-3-(3-metoksy-fenylo)-masłowego

Trimetyloglin (12 ml, 2M w heksanie, 24 mmol) dodaje się kroplami do roztworu hydrazonu benzofenonu (1,57 g, 8 mmol) w dichlorometanie (20 ml) w temperaturze pokojowej i pod azotem. Mieszaninę miesza się przez 30 minut, dodaje się 4-(3-metoksy-fenylo)-dihydro-furan-2-on, (1,54 g, 8 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod refluksem przez 5 godzin, ochładza do temperatury pokojowej i rozcieńcza dichlorometanem (30 ml). Mieszanina traktuje się 4N wodorotlenkiem sodu (30 ml) i miesza przez godzinę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką i osusza nad siarczanem magnezu. Mieszaninę przesącza się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii na SiO2 (2% metanol/dichlorometan) otrzymując tytułowy związek, 2,25 g (73%) jako bladożółty olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,35 (bs, 1H), 7,15-7,60 (m, 11H), 6,75-6,95 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,6 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 2H), 2,15 (m, 1H).

Wytwarzanie 23

Benzhydrylideno-hydrazyd kwasu 3-(4-fluoro-fenylo)-4-hydroksy-masłowego

Sposób podobny do wytwarzania 22, jednak z użyciem 4-(4-fluoro-fenylo)-dihydro-furan-2-onu (1,38 g, 7,67 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 2,8 g (90%), jako białą krystaliczną substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,30 (bs, 1H), 7,15-7,60 (m, 12H), 6,95-7,15 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H),

3,40-3,60 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 3H).

Wytwarzanie 24

Benzhydrylideno-hydrazyd kwasu 5-(t-butylo-dimetylo-sililoksy)-4-hydroksy-pentanowego

Sposób podobny do wytwarzania 22, jednak z użyciem estru etylowego kwasu 5-(t-butylodimetylo-sililoksy)-4-hydroksy-pentanowego (6,41 g, 23,2 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 6,2 g (63%), jako żółtą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,30 (bs, 1H), 7,20-7,60 (m, 10H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2, 80 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,70-2,00 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Wytwarzanie 25

Ester 3-(benzhydrylideno-hydrazynokarbonylo)-2-(3-metoksy-fenylo)propylowy kwasu metanosulfonowego

Roztwór benzhydrylidenohydrazydu kwasu 4-hydroksy-3-(3-metoksy-fenylo)-masłowego (1,7 g, 4,38 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (26 mg, 0,22 mmol) w pirydynie (15 ml) ochładza się do 0°C traktuje chlorkiem metanosulfonylu (0,4 ml, 5,25 mmol) i miesza 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (30 ml) i przemywa 1N kwasem chlorowodorowym (30 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Mieszaninę osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii na SiO2 (2% metanol/d ichlo rometan) otrzymując tytułowy związek, 1,64 g (80%), jako żółtą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,35 (bs, 1H), 7,15-7,60 (m, 10H), 6,75-6,95 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 26

Ester 3-(benzhydrylideno-hydrazynokarbonylo)-2-(4-fluoro-fenylo)propylowy kwasu metanosulfonowego

Sposób podobny do wytwarzania 25, jednak z użyciem benzhydrylideno-hydrazydu kwasu 3-(4-fluoro-fenylo)-4-hydroksy-masłowego (2,78 g, 7,4 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 2,1 g (62%), jako żółtą pianę. ¹H NMR (CDCI3): δ 8,30 (bs, 1H), 7,20-7,70 (m, 12H), 6,90-7,10 (m, 2H),

4,40-4,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).

Wytwarzanie 27

Ester 3-(benzhydrylideno-hydrazynokarbonylo)-1-(t-butylo-dimetylo-sililoksymetylo)propylowy kwasu metanosulfonowego

Sposób podobny do wytwarzania 25, jednak z użyciem benznydrylideno-hydrazydu kwasu 5-(t-buty-lo-dimetylo-sililoksy)-4-hydroksy-pentanowego (5,55 g, 13 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 6,08 g (93%), jako żółtą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,30 (bs, 1H), 7,50-7,60 (m, 5H), 7,30-7,40 (m, 5H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Wytwarzanie 28

1-amino-4-(3-metoksy-fenylo)-pirolidyn-2-on

Stężony kwas chlorowodorowy (0,35 ml) dodaje się do zawiesiny 1-(benzhydrylideno-amino)-4-(3-metoksy-fenylo)-pirolidyn-2-onu, (0,8 g, 2,16 mmol) w wodzie (17 ml) i ogrzewa pod refluksem przez godzinę. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i wodę usuwa się azeotropowo stosując etanol i toluen. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (5 ml) wprowadza na żywicę SCX (5 g). Żywicę przemywa się metanolem i 2M roztworem amoniaku w metanolu. Odpowiednie frakcje zatęża się otrzymując tytułowy związek, 402 mg (92%), jako białą krystaliczną substancję stała.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 4,20 (bs, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,17 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,17 Hz, 1H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
29	(S)-1 -amino-5-benzyloksymetylopirolidyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 7,26-7,37 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,89 (bs, 2H), 3,68-3,89 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 1H), 2,26-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H),
30	ester etylowy kwasu 4-(1-amino- 5-oksopirolidyn-3-ylo)- benzoesowego	1H NMR (CDCI3): δ 8,02 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (bs, 2H), 3,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 3,51-3,68 (m, 2H), 2,87 (dd, J = 17,0, 9,0 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 17,0, 7,8 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
31	1-amino-4,4-dimetylo-pirolidyn- -2-on	1H NMR (CDCI3): δ 4,20 (bs, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,22 (s, 6H),
32	(R)-1-amino-5-benzyloksymetylo- -pirolidyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 7,26-7,37 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,89 (bs, 2H), 3,68-3,89 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 1H), 2,26-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H),
33	1-amino-4-(4-chloro-fenylo)-piroli- dyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 7,31-7,41 (m, 4H), 4,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,72-3,88 (m, 1H), 3,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,4, 8,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 17,4, 8,9 Hz, 1H),
34	1-amino-4-(4-fluoro-fenylo)-piroli- dyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 7,15-7,30 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 4,20 (bs, 2H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,3, 23,6 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 8,4, 23,6 Hz, 1H),
35	1-amino-5-hydroksymetylo-piroli- dyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 4,20 (bs, 2H), 4,00 (dd, J = 2,4, 12 Hz, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4,4, 12 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,302,55 (m, 2H), 2,00-2,15 (m,1H), 1,75-1,90 (m, 1H),
36	chlorowodorek 1-amino-3-metylopirolidyn-2-onu	1H NMR (CDCI3): δ 1,21 (d, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 7,10 (bd s, 1H) MS ES+ m/e 115 (M+1).
37	chlorowodorek 1-amino-3-benzylopirolidyn-2-onu	1H NMR (DMSO-d6): δ 1,66 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 5H).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 38

Chlorowodorek 1-aminopirolidyn-2-onu

Chlorek 4-chlorobutyrylu (57 ml, 510 mmol) dodaje się do roztworu hydrazonu benzofenonu (100 g, 510 mmol) i pirydyny (41 ml, 510 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (520 ml) pod azotem z szybkością utrzymującą łagodny refluks wskutek dodawania. Mieszaninę miesza się przez 0,5 godziny i wylewa do wody (1 l). Warstwy oddziela się i warstwę organiczną przemywa solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując benzhydrylidenohydrazyd kwasu 4-chloro-masłowego jako pozostałość.

MS ES⁺ m/e 303,1 (M+1).

Pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (1,5 l), ochładza na łaźni lodowo-wodnej, traktuje porcjami 60% wodorku sodu w zawiesinie w oleju mineralnym (20 g, 498 mmol) i miesza przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonu (1 l) i octan etylu (1 l). Warstwy oddziela się i organiczny roztwór przemywa solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1-(benzhydrylideno-amino)pirolidyn-2-on jako pozostałość.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,58-7,62 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 4H) 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,91 (kwintet, J = 7 Hz, 2H); MS ES⁺ m/e 267,1 (M+1).

Pozostałość zawiesza się w wodzie (3 l), traktuje stężonym kwasem chlorowodorowym (80 ml), i ogrzewa do refluksu przez 1,5 godziny. Roztwór ochładza się do temperatury pokojowej i ekstrahuje dwukrotnie dichlorometanem. Część wodną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie azeotropowo usuwa wodę trzema porcjami absolutnego etanolu i trzema porcjami toluenu otrzymując tytułowy związek, 56 g (81%), jako białą substancję stałą.

¹H NMR (DMSO-d6): δ 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,04 (kwintet, J = 7 Hz, 2H), TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C4H8N2 (p+1): m/z = 100,0637. Znaleziona: 100,0641.

Wytwarzanie 39 (L)-N-nitrozoprolina

Roztwór 30 g L-proliny w 100 ml wody i 20 ml stężonego kwasu chlorowodorowego ochładza się na łaźni lodowej i traktuje 25 g azotynu sodu w czasie 10 min. Mieszanina miesza się przez godzinę i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem z minimalnym ogrzewaniem. Mieszaninę rozcieńcza się 1N kwasem chlorowodorowym (100 ml) i ekstrahuje chloroformem (150 ml) i dichlorometanem (2x 200 ml). Organiczne części łączy się, osusza (siarczan magnezu) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z dichlorometanu-heksanu otrzymując 5,58 g (L)-N-nitrozoproliny.

MS ES + m/e 145 (M+1), MS ES^- m/e 143 (M-1).

Wytwarzanie 40

3a H-pirolidyno[1,2-C]1,2,3-oksadiazolin-3-on (L)-N-nitrozoprolinę (1,08 g, 7 mmol) rozpuszcza się w eterze (180 ml). Ten roztwór dodaje się do bezwodnika trifluorooctowego (1,5 ml) ochłodzonego na łaźni lodowej. Mieszaninę miesza się przez 6 godzin na łaźni lodowej, odparowuje z minimalnym ogrzewaniem i poddaje chromatografii na SiO2 (0 do 100% octanu etylu w heksanie) otrzymując (0,75 g, 85%) tytułowego związku jako oleju.

MS ES+ m/e 127 (M+1).

Wytwarzanie 41

1-(benzylideno-amino)-3-metylo-pirolidyn-2-on

Do ochłodzonego lodem roztworu wody (48 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (20,4 ml) dodano, z mieszaniem, roztwór azotynu sodu (16,5 g, 240 mmol) rozpuszczonego w wodzie (48 ml) w czasie 20 minut. Roztwór azotynu sodu dodaje się do roztworu 3-metylopirolidynonu (10,11 g, 102 mmol) w wodzie (60 ml) w czasie 30 minut z oziębianiem mieszaniny reakcyjnej na łaźni solnolodowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się 3 godziny na łaźni solno-lodowej i ekstrahuje chlorkiem metylenu (2x 300 ml). Warstwy organiczne łączy sie, osusza (siarczan magnezu) i odparowuje otrzymując 9,22 g, (71%) pośredniego N-nitrozowego związku jako oleju. Tworzenie produktu potwierdza TLC (5% metanol w chloroformie). Surowy produkt N-nitrozowy (9,22 g, 72,0 mmol) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (37,5 ml) i ochładza na łaźni lodowej. Pył cynkowy (17,5 g, 270 mmol) dodaje się tak, że temperatura reakcji nie przekracza 21°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (125 ml) przez godzinę, przesącza i sole cynku przemywa wodą (25 ml). Benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) dodaje się do przesączu i mieszaninę miesza przez 2 godziny. Biały osad zbiera się przez przesączenie i przemywa wodą otrzymując tytułowy związek.

MS ES+ m/e 203 (M+1).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 42 1-chlorometylo-4-fluoronaftalen

Roztwór 1-fluoronaftalenu (5,5 g, 37,6 mmol), paraformaldehydu (2,5 g, 83 mmol), lodowatego kwasu octowego (3,5 ml), kwasu fosforowego (2 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i ekstrahuje trzy razy dichlorometanem. Organiczne ekstrakty łączy się i przemywa wodą i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza, i odparowuje otrzymując tytułowy związek, 6,53 g (98%, jako żółtą substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,12-8,19 (m, 2H), 7,67 (ddd, J = 8,7, 1 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,7, 1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H).

Wytwarzanie 43

2-(benzyloksy)-1-metoksy-4-nitrobenzen

Roztwór 2-metoksy-5-nitrofenolu (54,3 g, 321 mmol), bromku benzylu (26,5 ml, 223 mmol) i węglanu cezu (73 g, 223 mmol) miesza się w N,N-dimetyloformamidzie (250 ml) przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę dzieli się pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwy oddziela się i warstwę organiczną przemywa trzy razy wodą, raz solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i odparowuje otrzymując surową substancję stałą. Surowy produkt rekrystalizuje się z octanu etylu otrzymując tytułowy związek, 56,4 g (68%), jako białą krystaliczną substancję stałą.

MS ES+ m/e 260 (M+1).

Wytwarzanie 44

3-benzyloksy-4-metoksy-fenyloamina

Do roztworu 2-(benzyloksy)-1-metoksy-4-nitrobenzenu (35,35 g, 136 mmol) w mieszaninie 1:1 octan etylu:etanol (640 ml) w temperaturze 80°C dodaje się hydrat chlorku cyny (II) w porcjach w czasie 25 minut. Mieszaninę ogrzewa się w tej temperaturze przez 5 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i miesza przez 2 dni. Mieszaninę wylewa się do wody (1 l) i zobojętnia stałym wodorowęglanem sodu. Mieszaninę ekstrahuje się trzy razy octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemywa się wodą i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i odparowuje otrzymując tytułowy związek jako ciemnobrunatny olej.

MS ES^- m/e 230 (M+1).

Wytwarzanie 45

2-bromo-5-fluoropirydyna

To wytwarzanie prowadzi się w sposób podobny do opisanego przy wytwarzaniu 2-bromopirydyny z 2-aminopirydyny w Org. Syn. Cell. tom 3, str. 136, z tym wyjątkiem, że stosuje się 2-amino-5-fluoropirydynę otrzymując tytułowy związek, 47,5 g (55%), jako czerwony olej.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,3 (ddd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H),

Wytwarzanie 46

5-fluoropirydyn-2-karboksylan etylu

Mieszaninę 2-bromo-5-fluoropirydyny (5,00 g, 28,4 mmol), octan sodu (9,33 g, 114 mmol) i 1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu (II): CH2CI2 (0,464 g, 0,57 mmol) w etanolu (80 ml) w wysokociśnieniowym stalowym reaktorze Parrota umieszcza się w atmosferze 50 psi tlenku węgla i ogrzewa w temperaturze 80-100°C przez 4 godziny. Reaktor ochładza się, części lotne usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość dzieli pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakt octanu etylu przemywa się wodą i solanką, osusza nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje otrzymując ciemną substancję stałą. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek 2,8 g (58%) jako białą substancję stałą, którą rekrystalizuje się z heksanów otrzymując białe kryształy: temperatura topnienia 61-63°C.

Wytwarzanie 47

Ester metylowy kwasu 6-metylo-pirydyn-2-karboksylowego

Do zawiesiny kwasu 6-metylo-pirydyn-2-karboksylowego (10 g, 72,9 mmol) w chlorku metylenu (200 ml) ochłodzonej do 0°C dodaje się metanol (10 ml), 4-dimetyloaminopirydynę (11,6 g, 94,8 mmol) i EDC (18,2 g, 94,8 mmol). Mieszanina miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, przemywa wodą i solanką, i osusza nad siarczanem sodu. Mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (50% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, 9,66 g (92%), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,93-7,88 (m, 1H), 7,75-7,7 (m, 1H), 7,35-7,3 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 48

Kwas 6-propylopirydyn-2-karboksylowy

Roztwór 6-propylo-pirydyno-2-karbonitrylu (9,1 g, 61,9 mmol) w 6N kwasie chlorowodorowym ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dzieli się pomiędzy dichlorometan i wodę. Część wodną ustawia się na pH 6 nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje pięć razy dichlorometanem. Organiczne ekstrakty łączy się, osusza (siarczan sodu), przesącza zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 8,32 g (81%), jako białą substancję stałą. TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C9H12NO2 (p+1): m/z = 166,0868.

Znaleziona: 166,0874.

Wytwarzanie 49

Kwas 6-izopropylopirydyn-2-karboksylowy

Sposób podobny do wytwarzania 48, jednak z użyciem 6-izopropylo-pirydyno-2-karbonitrylu (6,35 g, 43,4 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 6,62 g (92%), jako białą substancję stałą. TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C9H12NO2 (p+1): m/z = 166,0868.

Znaleziona: 166,0867.

Wytwarzanie 50

Chlorowodorek kwasu 6-etylopirydyn-2-karboksylowy

Stosuje się sposób podobny do wytwarzania 48 jednak z użyciem 6-etylopirydyno-2-karbonitrylu (7,94 g, 60,1 mmol) w 6N kwasie chlorowodorowym (150 ml), ogrzewając w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, ochładzając do temperatury pokojowej, zatężając mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem, i odparowując z toluenem cztery razy, otrzymując tytułowy związek, 12,5 g (72%), jako białą substancję stałą. TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C8H10NO2 (p+1): m/z = 152,0712. Znaleziona: 152,0701.

Wytwarzanie 51

3-fluorobenzoesan metylu

Roztwór kwasu 3-fluorobenzoesowego (3,0 g, 21,4 mmol) w metanolu (71 ml) w temperaturze 0°C traktuje się kroplami chlorkiem tionylu (3,1 ml, 42,8 mmol). Roztwór miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, i 2 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu (150 ml). Organiczny roztwór przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2x 100 ml), solanką (100 ml) i osusza nad siarczanem sodu. Roztwór dekantuje się i zatęża otrzymując tytułowy związek, 2,61 g (79%), jako przejrzysty bezbarwny olej.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
52	2-fluorobenzoesan metylu	IR NMR (CDCI3): δ 7,91 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 {m, 2H), 4,32 (s, 3H)
53	4-fluorobenzoesan metvlu	XH NMR (CDCI3): δ 8,03 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H)
54	chinolino-2-kar- boksylan metylu	!h NMR (CDC13): Ó 8,28 {m, 2H), 8,10 (m, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 4,03 {s, 3H)
55	4-etylopirydyno- 2-karboksylan metylu	ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,58 {m, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,32 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,21 (m, 3H)

PL 221 339 B1

56	1,8-naftyrydyno- 2-karboksylan metylu	1h MMR (CDC13): δ 9,18 (m, 1H) , 8,22 <m, 3H) , 7,51 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H)
57	6-chloropikoli- nian metylu	1h NMR (CDC13): δ 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,42 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H)
58	4-chloropikoli- nian metylu	lH NMR (CDCI3): (NMR pokazuje 2 rotamery w stosunku 4:1; dane dla głównego konformeru) δ 8,53 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,41 (nt, 1H) , 3,92 (s, 3H)
59	ester metylowy kwasu 4-fluoro-3- trifluorometylobenzoesowego	lH NMR (CDCI3): δ 8,30-8,50 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H)
60	ester metylowy kwasu 2-fluoro-3- trifluorometylo- benzoesowy	XH NMR (CDCI3): δ 8,15 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H)
61	Ester metylowy kwasu 6-propylopirydyno-2-karboksylowego	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla CioH]_4N02 (p+1): m/z = 180,1025 Znaleziona: 180,1030
62	Metoksymetyloamid kwasu 6-izopropy- lopirydyn-2-kar- boksylowego	łH NMR (CDCI3): δ 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,81 (br s, 3H) , 3,41 (br s, 3H) , 3,10 (septet, J = 7 Hz, 1H) , 1,30 (d, J = 7 Hz, 2H)
63	Metoksymetyloamid kwasu 6-etylopirydyno-2-karboksylowego	i-H NMR (CDCI3) : δ 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,78 (br s, 3H) , 3,40 (br s, 3H) , 2,86 (q, J = 8 Hz, 2H) , 1,31 (t, J - 8 Hz, 3H)
65	Metoksy-metylo- amid kwasu 6-me- tylo-pirydyn-2karboksylowego	MS ES m/e 181 (M+l)

PL 221 339 B1

Wytwarzan ie 66

Metoksy-metylo-amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego Do roztworu kwasu pirazyno-2-karboksylowego (2,0 g, 16,1 mmol) w chlorku metylenu (54 ml) w temperaturze 0°C dodaje się chlorek oksalilu (7,1 ml, 80,6 mmol) i N,N-dimetyloformamid (0,12 ml, 1,6 mmol). Łaźnię chłodzącą usuwa się po 10 minutach i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszcza się w chlorku metylenu (54 ml) i traktuje chlorowodorkiem N,O-dimetylohydroksylaminy (2,36 g, 24,15 mmol) i trietyloaminą (11,2 ml, 80,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i rozcieńcza chlorkiem metylenu. Powstałą mieszaninę przemywa się wodą (50 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu (50 ml), i solanka (100 ml), i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 2,35 g (88%), jako brunatny olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

MS (Cl, metan) m/e 168 (M+1).

Powyższym sposobem podobnie wytworzono następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
67	Metoksy-metylo-amid kwasu 6-chloro-pirydyn-2-karboksylowego	1H NMR (CDCI3) δ 7,75 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 3H)
68	Metoksy-metylo-amid kwasu 6-metylo-pirydyn-2-karboksylowego	1H NMR (CDCI3) δ 7,67 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (s, 3H)

Wytwarzan ie 69

Ester metylowy kwasu 3-benzyloksymetylo-5-fenylo-pent-2-enowego (Trifenylofosforanylidieno)-octan metylu (1 równoważnik) i 1-benzyloksy-4-fenylobutan-2-on (1 równoważnik) łączy się w toluenie i ogrzewa pod refluksem przez 18 godzin. Dodaje się dodatkowy (trifenylofosforanylidieno)-octan metylu i ogrzewa pod refluksem przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawiesza w heksanach i przesącza. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,4-7,1 (m, 10H), 6,08 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,9-2,55 (m, 4H)

Powyższym sposobem podobnie wytworzono następujący związek (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
70	Ester metylowy kwasu 4-acetoksy-3-fenylo-but-2-enowego	1H NMR (CDCI3) δ 7,4-7,1 (m, 5H), 6,05-5,59 (m, 1H), 4,84,77 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,1 (s, 3H)

Wytwarzan ie 71 (4-fluoronaftalen-1 -ylo)acetonitryl

Roztwór 1-chlorometylo-4-fluoronaftalenu(5,45 g, 5,66 mmol), cyjanku sodu (333 mg, 6,79 mmol), i wody (2 ml) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) miesza się przez 8 godziny, następnie ogrzewa w temperaturze 70°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i dzieli pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu. Część organiczną przemywa się trzema porcjami wody, jedną częścią solanki, osusza (siarczan sodu), przesącza i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (30% octan etylu/heksan) otrzymując tytułowy związek, 4,67 g (90%), jako jasnobrunatną substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,7, 1 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,7, 1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).

Powyższym sposobem podobnie wytworzono następujący związek (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
72	(4-metanosulfonylo-fenylo)-acetonitryl	MS ES+ m/e 196 (M+1)

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 73 Chinolin-6-ylo-acetonitryl

Roztwór 6-metylo-chinoliny (3,00 g, 20,6 mmol), N-bromosukcynimid (3,96 g, 22,0 mmol), i nadtlenek benzoilu (0,51 g, mmol) w tetrachlorku węgla (100 ml) miesza się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, następnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu (50 ml). Fazę organiczną przepuszcza się przez 30 g SiO2 (2x) eluujac dichlorometanem, następnie eterem dietylowym. N,N-dimetyloformamid (83 ml) dodaje się do połączonych organicznych frakcji i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając tylko mieszaninę reakcyjną w N,N-dimetyloformamidzie. Do mieszaniny reakcyjnej w N,N-dimetyloformamidzie dodaje się cyjanek sodu (1,22 g, 24,9 mmol) i wodorowęglan potasu (2,51 g, 24,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylewa się do buforu pH 7 (75 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2x 100 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), osusza nad stałym chlorkiem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszcza się metodą normalnofazowej chromatografii rzutowej (120 g Biotage KP-Sil 40L: 10% octan etylu w heksanach przez 5 minut, 20% octan etylu w heksanach przez 20 minut, 40% octan etylu w heksanach przez 20 minut, 60% octan etylu w heksanach przez 20 minut, następnie 60-100% octan etylu w heksanach gradient w czasie 20 minut) otrzymując 645 mg (18%) tytułowego związku.

MS ES⁺ m/e 169 (M+1).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
74	6-propylo-pirydyno-2-karbonitryl	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C9H10N2 (p+1): m/z= 146,0844. Znaleziona: 146,0832.
75	6-izopropylopirydyno-2-karbonitryl	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C9H10N2 (p+1): m/z = 146,0844. Znaleziona: 146,0849
76	6-etylopirydyno-2-karbonitryl	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla CaHaN (p+1): m/z = 132,0687. Znaleziona: 132,0691.

Wytwarzanie 77 2-etynylo-6-metylo-pirydyna

Roztwór 2-bromo-6-metylopirydyny (0,5 g, 2,9 mmol) i (trimetylosililo)acetylenu (0,29 g, 2,9 mmol) w trietyloaminie (15 ml) przedmuchuje się argonem, Dodaje się jodek miedzi (11 mg, 0,06 mmol) i (PPh3)2PdCl2 (42 mg, 0,06 mmol) i reakcję miesza się pod argonem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i wodzie (50 ml). Część organiczną oddziela się i przemywa solanką. Rozpuszczalnik usuwa się otrzymując ciemny olej. Olej rozcieńcza się w metanolu (50 ml) i traktuje 1N roztworem wodorotlenku sodu (10 ml) i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Wodny roztwór zobojętnia się 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym, ciśnieniem otrzymując ciemny olej, który oczyszcza się metodą kolumnowej chromatografii na SiO2 otrzymując 1,16 g (24%) tytułowego związku jako jasnożółtego oleju. MS ES+ m/e 118 (M+1).

Wytwarzanie 78

Ester etylowy kwasu (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-propionowego

Roztwór 2-etynylo-6-metylo-pirydyny (0,5 g, 4,3 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) ochładza się do -78°C i traktuje 1,6M N-butylolitem w heksanach (2,9 ml, 4,7 mmol) i miesza przez 0,5 godziny. Ten roztwór traktuje się następnie chloromrówczanem etylu (2,85 ml, 30 mmol) i miesza przez 3 godziny z ogrzewaniem roztworu do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymuje się nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa się otrzymując 0,67 g (83%) żądanego produktu jako jasnożółtego oleju. MS ES⁺ m/e 190 (M+1).

Wytwarzanie 79

4-(2-(2-pirydylo)etynylo)chinolina

Mieszaninę tlenku trifenylofosfiny (5,56 g, 10 mmol) w 1,2-dichloroetanie (30 ml) ochładza się na łaźni lodowej. Bezwodnik trifluorometanosulfonowy (1,57 ml, 10 mmol) dodaje się kroplami w cza48

PL 221 339 B1 sie 15 minut. Do tej mieszaniny dodaje się roztwór 1-(2-pirydylo)-2-(4-chinolilo)etan-1-onu (2,5 g, 10 mmol) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) i trietyloaminie (2,84 ml, 20 mmol). Łaźnię lodową usuwa się i mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (100 ml) i przemywa wodą (3x 100 ml), osusza (siarczan magnezu), przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatografii na SiO2 (0 do 100% heksanu w octanie etylu) otrzymując 1 g tytułowego związku jako oleju.

MS ES⁺ m/e 231 (M+1).

Wytwarzanie 80

Ester etylowy kwasu 4-pirydyn-2-yloetynylo-chinolino-2-karboksylowego

Mieszaninę 4-bromochinolino-2-karboksylanu etylu (2,80 g, 10,0 mmol, J. Org. Chem. 1947, 12, 456), trietylo-aminy (1,7 ml, 12 mmol), chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0,561 g, 0,80 mmol), Cul (0,114 g, 0,60 mmol) i 2-etynylopirydyny (1,11 g, 10,8 mmol) w CH3CN (80 ml) ogrzewa się w temperaturze 75-80°C przez 18 godzin w zamkniętej probówce. Dodaje się dodatkową trietyloaminę (0,85 ml, 6,1 mmol), chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0,23 g, 0,40 mmol), Cul (0,055 g, 0,29 mmol) i mieszaninę ogrzewa jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i dzieli pomiędzy wodę i chloroform. Ekstrakty chloroformowe przemywa się solanką i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (50% octan etylu/heksany) otrzymując 1,52 g (50%) żółtej substancji stałej. Strącanie z octanu etylu dało tytułowy związek jako żółte kryształy: temperatura topnienia 129-131°C; MS ES⁺ m/e 303 (M+1).

Wytwarzanie 81

Kwas 3-benzylo-4-bromo-masłowy

Mieszaninę 4-benzylo-dihydrofuran-2-onu (1,0 g, 5,6 mmol), kwasu octowego (1,7 ml), HBr (33% w kwasie octowym, 2,0 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, wylewa do lodu z wodą (20 ml) i ekstrahuje chloroformem (2x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemywa się wodą i solanką, osusza bezwodnym siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 3-benzylo-4-bromomasłowy, 1,5 g (99%), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,30-7,12 (m, 5H), 3,58-3,35 (m, 2H), 2,80-2,38 (m, 5H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
82	kwas 3-bromofenylo-5-fenylo-pentanowy	1H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,852,50 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H)
83	kwas 4-bromo-3-fenylo-masłowy	1H NMR (CDCI3) δ 11,3-10,5 (br s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 3,7-3,42 (m, 3H), 3,1-2,98 (m, 1H), 2,8-2,68 (m, 1H)
84	Kwas 4-bromo-3-metylo-masłowy	1H NMR (CDCI3) δ 3,55-3,33 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 1H), 2,412,21 2H), 1,17-1,02 (m, 3H)

Wytwarzanie 85 (1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etylideno)-hydrazyd kwasu 3-benzylo-4-bromo-masłowego

Mieszaninę kwasu 3-benzylo-4-bromo-masłowego (2,0 g, 7,78 mmol) i chlorku tionylu (6,0 mmol) ogrzewa się do 80°C przez 2 godziny. Chlorek tionylu odparowuje się otrzymując chlorek 3-benzylo-4-bromo-butyrylu, 2,1 g (99%), jako bezbarwną ciecz.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,25-7,11 (m, 5H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H).

Roztwór (1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etylideno)-hydrazyny (2,25 g, 8,40 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) i pirydynie (1,81 ml, 22,4 mmol) ochładza się do -78°C, traktuje roztworem chlorku 3-benzylo-4-bromo-butyrylu (2,1 g, 7,8 mmol) w dichlorometanie (10 ml) i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę traktuje się metanolem (3 ml), miesza przez 10 minut i rozcieńcza nasyconym roztworem chlorku amonu (30 ml). Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (300 ml), przemywa wodą (2x 50 ml) i solanką (50 ml), osusza bezwodnym siarczanem sodu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość strąca się z eteru otrzymując tytułowy związek, 2,3 g (60%), jako bladożółtawą substancję stałą.

PL 221 339 B1 ¹H NMR (CDCI3) δ 8,88-8,82 (m, 1H), 8,68-8,60 (m, 2H), 8,30-8,15 (m, 2H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 7H), 7,00-6,92 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
86	(l-pirydyn-2-ylo- 2-chinolin-4-ylo- etylideno)hydrazyd kwasu 3-ben- zylo-4-bromo-ma- slowego	łH NMR (CDC13) δ 8,70-8,65 (m, 1H), 8,50-8,55 (m, 1H) , 8,30-8,12 (m, 3H), 1,88-7,60 (m, 4H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,82 (s, 2H) , 3,70-3,50 (m, 2H), 3,203,05 (m, 1H), 2,90-2,10 (m, 6H)
87	(l-pirydyn-2-yio2-chinolin-4-ylo- etylodieno)hydrazyd kwasu 4- bromo-3-fenylo- masłowego	1h NMR (CDCI3) 8,75-8,61 (m, 2H) , 2,27-8,0 (m, 2H) , 7,8-7,6 (m, 2H) , 7, 53-7,45 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 6H) , 6,88-6,8 (m, 1H) , 5,25-5,2 (m, 1H) , 4,78-4,7 (m, 1H), 3,4-3,33 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,7-2,48 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 1H)
88	[2-chinolin-4- ylo-1-(3-trifluorometylo-fenylo)-etylideno]- hydrazyd kwasu 4- chloro-masłowego	t-H NMR (CDCI3) δ 8, 82-8,86 (m, 1H) , 8,12-8,18 (m, 1H) , 7,81-7,60 (m, 3H), 7, 36-7,46 (m, 2H) , 7,20-7,40 (m, 3H), 4,3-4,38 (m, 2H), 2,602,86 (m, 4H)
89	[2-chinolin-4- ylo-1-(4-trifluorometylo-fenylo)- etylideno]-hydrazyd kwasu 4- chloro-masłowego	l-Η NMR (CDCI3) δ 9,10-9,00 (s, 1H) , 9, 80-9, 70 (m, 1H) , 8,22-8, 00 (m, 2H) , 7, 85-7, 55 (m, 6H) , 6,90-6,80 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H)
90	[2-chinolin-4- ylo-1-(3-trifluorometylo-fenyio)etylideno]-hydrazyd kwasu 5-chlo- ro-pentanowego	1h NMR (CDCI3) δ 8,75-8, 70 (s, 1H) , 8,30-8,05 (m, 2H), 7,98-7,60 (m, 6H) , 6, 95-6,90 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 3,60-3,50 (m, 2H) , 2,85-2,75 (m, 2H) , 2,00-1,70 (m, 4H)
91	(2-chinolin-4- ylo-1-(4-trifluorometylo-feny-	!h NMR (CDCI3) δ 8,75-8, 70 (s, 1H) , 8,20-7,95 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H) , 7,15-7,05 (m, 1H) , 6,90-6,80

PL 221 339 B1

	lo)-etylideno]hydrazyd kwasu 5chloro-pentano- we go	(m, 1H), 4,50 £s, 2H) , 3,60-3,50 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,001,70 <m, 4H)
92	[I-{4-chloro-fe- nylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyd kwasu 5chloro-pentano- wego	LH NMR (CDC13) δ 8,9-8,7 (m, 1H) , 8,25-8,0 im, 3H) , 7,85-7,5 (m, 4H) , 7,34-7,15 (nt, 1H), 6, 97-6, 87 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,63-3,4 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 3,37-2,3 (m, 2H), 1,9-1,5 (m, 2H)
93	[1- (3-chloro-fenyło)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyd kwasu 5- ohloro-pentano- wego	IR NMR (CDCI3) δ 8,9-8,7 (m, 1H) , 8,25-8,1 (m, 1H) , 8,05-7,95 (m, 2H), 7,82-7,65 im, 2H), 7,5-7,45 (m, (m, 1H) , 7,35-7,2 (m, 2H) , 6,9- 6,85 {m, 1H) , 4,45 (s, 2H), 3,7 {s, 1H) , 3,6-3,4 (m, 2H) , 2,8-2,7 (m, 2H), 2,37-2,3 (m, 2H) , 1,9-1,5 (m, 2H)
94	[ 1 — (3-fluoro-5- trifluorometylofenylo)-2-chinolin-4-ylo-etylideno]-hydrazyd kwasu 4-chloro- masłowego	i-H NMR £CDCł3) 9,15-9,05 (s, 1H) , 8, 80-8,70 (m, 1H) , 8,26-8,20 {m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H) , 7,85-7,60 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 1H) , 6,906,85 (m, 1H), 4,50 (s, 2H) , 3,603,50 (nt, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H)
95	[2-chinolin-4ylo-1- (3-fluoro5-trifluorometylo-fenylo)-etyli- deno] hydrazyd kwasu 5-chloro- pentanowego	lH NMR (CDCI3) δ 8,75-8, 70 (s, 1H) , 8,30-8,05 (m, 2H) , 7, 98-7, 60 (m, 6H), 6,95-6,90 (m, 1H) , 4,50 (s, 2H), 3,60-3,50 im, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,00-1,70 £m, 4H)
96	(1-fenylo-2-chinolin- 4- ylo-etylideno)-hydrazyd kwasu 5-chloro- pentanowego	!h NMR (CDCI3) δ 8, 80-8,70 (m, 1H) , 8,25-8,05 im, 2H) , 7,95-7,65 (m, 4H), 7,45-7,40 (m, 3H) , 7,00-6,90 {m, 1H) , 4,50 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,0-1,80 (m, 4H)

PL 221 339 B1

97	(l-fenylo-2-chi- nolin-4-ylo-ety- lideno)-hydrazyd kwasu 4-chloro- maslowego	NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, 1H) , 8,15-7,95 (m, 2H) , 7, 80-7,50 (m, 4H), 7,40-7,10 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H)
98	(2-(1,10]fenan- trolin-4-ylo-l- pirydyn-2-ylo- etylideno)-hydrazyd kwasu 5-chlo- ro-pentanowego	*Η NMR (CDCI3) δ 9,2-9,12 (m, 1H) , 9,0-8,9 (m, 2H) , 8, 45-8, 38 (m, 1H) , 8.3- 8,1 (m, 3H), 7,9-7,6 (m, 3H), 7.3- 7,2 (m, 1H), 7,1-7,03 (m, 1H) , 3,6-3,45 (m, 2H), 2,5-2,43 (m, 2H) , 1,9-1,63 (m, 4H)
99	[2-(2-chloro-chi- nolin-4-ylo)-1pirydyn-2-ylo- etylideno]-hydrazyd kwasu 4- chloro-maslowego	iH NMR (CDCI3) δ 8, 90-8, 80 (s, 1H) , 8,55-8,50 (m, 1H) , 8,30-8,10 (m, 3H), 7,90-7,65 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 3,70-3,60 (m, 2H}, 3,10-3,00 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H)
100	[2-(6,8-dimeto- ksy-chinolin-4- ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)etylideno]-hydrazyd kwasu 4- chloro-maslowego	1h NMR (CDCI3) δ 8, 70-8, 65 (m, 1H) , 7,97-7,9 (κι, 1H), 7, 75-7, 60 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,77-6,67 (m, 1H) , 4,7 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,6-2,45 (m, 5H) , 2,18-1,98 (m, 2H)
101	[1-(6-bromo-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-ety- lideno]hydrazyd kwasu 4-chioro- masłowego	łH NMR (CDCI3) δ 9,20-9,0 (br, 1H), 8,80-8,75 (m, 1H), 8,22-8,10 (m, 2H), 7,80-7,55 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,956,90 (m, 1H), 4,75 (s, 2H) , 3,653,45 (m, 2H) , 3, 00-2, 90 (m, 2H) , 2,10-2,00 (m, 2H)
102	[2-(6,8-dimeto- ksy-chinolin-4ylo)-l-pirydyn-2ylo-etylideno]- hydrazyd kwasu 4- chloro-maslowego	Ir NMR (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H), 8,658,50 (m, 2H) , 7,8-7,7 (m, 1H) , 7,35-7,2 (m, 2H) , 7,0-6,93 (m, 1H) , 6,8-6,7 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 65-3, 55 (m, 2H) , 2,55-2,45 (m, 2H) , 2,18-1,98 (m, 2H)

PL 221 339 B1

103	[1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2chinolin-4-ylo- etylideno]-hydrazyd kwasu 5-chlo- ro-pentanowego	ł-H NMR (CDCI3) δ 8,95-8,88 (m, 1H) , 8, 60-8,55 (m, 1H) , 8,38-8,30 (m, 1H) 8,2-8,12 (m, 1H), 8,0-7,90 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H) , 7,17-7,08 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H}, 2,63 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 4H)
104	[1-(3—fluoro-fenylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyd kwasu 4chloro-masłowego	MS APCI+ m/e 384 (M+l)
105	[1-(2-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyd kwasu 4- chloro-masłowego	MS APCI+ m/e 384 (M+l)
106	[1-(4-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]- hydrazyd kwasu 4- chloro-maslowego	MS APCI m/e 384 (M+l)
107	[2-chinolin-4ylo-1- (3-trifluorometoksy-feny- lo)etylideno]-hydrazyd kwasu 4- chloro-masłowego	MS APCI + m/e 450 (M+l)
108	[1-(4-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyd kwasu 5- chloro-pentano- wego	MS APCI+ m/e 398 (M+l)
109	[2-chinolin-4ylo-1-(3-trifluorometoksy-feny- lo)etylideno]-hy-	MS APCI+ m/e 464 (M+l)

PL 221 339 B1

	drazyd kwasu 5- chloro-pentano- wego
110	[1-(2-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin- 4-ylo-etylideno] hydrazyd kwasu 5- chloro-pentano- wego	MS APCT + m/e 398 (M+1)
111	(2-chinolin-4- ylo-l-chinolin-2 ylo-etylideno)hydrazyd kwasu 5- chloro-pentano- wego	MS APC1 + m/e 431 (M+1)
112	[1-(4-etylo-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-ety- lideno]-hydrazyd kwasu 5-chloro- pentanowego	MS APCI + m/e 409 (M+1)
113	(2-chinolin-4- ylo-l-chinolin-2- ylo-etylidemo) - hydrazyd kwasu 4- chloro-masłowego	MS APCI+ m/e 417 (M+1)
114	(1—[1,8]naftyry- dyn-2-ylo-2-chi- nolin-4-ylo-etylideno)-hydrazyd kwasu 5-chloro- pentanowego	MS APCI+ m/e 432 (M+1)
115	ester metylowy kwasu 4-(4-piry- dyn-2-ylo-3-chinolin- 4- ylo-lH- pirol~2~ilo)-ma- słowego	MS APCI+ m/e 373 (M+1)

PL 221 339 B1

116	(1-(6-chloro-pi- rydyn-2-ylo)-2- chinolin-4-ylo- etylideno]hydrazyd kwasu 4- chlora-masłowego	MS APCI+ m/e 402 (M+l)
117	[1-(4-chloro-pi- rydyn-2-ylo)-2cłiinolin~4-ylo~ etylideno] hydrazyd kwasu 4- chloro-masłowego	MS APCI+ m/e 401 (M+l)
118	Benzhydrylideno- hydrazyd kwasu 4- chloro-ntasiowego	1H NMR (CDCl3): δ 2,20 (q, J = 9 Hz, 2H) , 3,00 (t, J = 9 Hz, 2H) , 3,70 (t, J - 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 2H! , 7,50 (m, 6H) , 8,50 f «l„ i i )
119	(1-(2-fluoro-3- tri fluorometylo- fenylo)-2-chino- 1in-4_ylo-etyli- deno]-hydrazyd kwasu 4-chloro- maslowego	NMR (CDC13) : 6 8,80 (m, 1H) , 8,00-8,20 (m, 1H), 7,50-7,82 (m, 3H) , 6, 80-7,40 (m, 5H), 4,60 (s, 2H) , 3,45-3,75 (m, 2H) , 2,80 {m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H)
120	N-fl-aza-2-(6-me- tylo-pirydylo-2ylo)-3-(4-chino- lilo)prop-l-eny- lo]-4-chlorobuta- namid	MS ES+ m/e 381 (M+l), i MS ES-m/e 379 (M-l)
121	1-(2-(6,7-dime- toksychinolin-4- ylo)-1-(6-metylo- pirydyn-2-ylo) etylidenoamino]pi rolidyn-2-on	MS ES+ m/e 405 (M+l)
122	(X ” p i, rs. zyn2 — y 1 o” 2“Chinoliri“4-“yio etylideno)-hydra-	MS APCI+ m/e 264 (M+l)

PL 221 339 B1

123	(l-pirazyn-2-ylo- 2-chinolin-4-ylo- etylidenoΪ-hydrazyd kwasu 4- bromo-masłowego	MS APCI+ m/e 412/414 (M+l)
124	(1-pirydyn-2-ylo~ 2”chinolin-4-ylo- etyłideno)-hydrazyd kwasu 4- bromo-3-metylo- masłowego	lH NMR (CDC13) δ 9,21 (s, 1H), 8,738,70 (m, 1H) , 8,52-8,47 (m, 1H) , 8,27-8,11 (m, 3H), 7,80-7,62 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 1H) , 6,92-6,87 (m, 1H), 4,82 (s, 2H) , 3,41-3,32 (m, 2H) , 2,98-2,85 (m, 1H) , 2,672,52 (m, 1H), 2,28-2,12 fm, 1H) , 1,04 0, 98 (m, 3H)
125	Benzhydrylidenohydrazyd kwasu (R>-5-benzyloksy4-hydroksy-penta- nowego	lfl ϊφ1κ (CDC]_3) . § 3,40 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,20-7,40 (m, 10H) , 4,55 (s, 2H) , 3,90-4,00 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 9,5,3,9 Hz, 1H) , 3,45 (dd, J = 9,5,7,2 Hz, 1H) , 3,00-3,10 (m, 2H) , 2,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H)
126	Ester etylowy kwasu 4-[2-(benzhydryl ideno-hy- drazynokarbonylo) -1-hydroksymety- lo-etylo]-benzoesowego	1H NMR (000X3): δ 8,36 (bs, 1H), 8,02 (d, J - 8,3 Hz, 2H) , 7,18-7,54 (m, 12H), 4,36 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 3,85-3, 95 (m, 2H) , 3, 55-3,65 (m, 1H), 3,25-3,38 (m, 2H) , 2,18 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
127	Benzhydrylidenohydrazyd kwasu 4hydroksy~3,3-dimetylo-masłowego	i-H NMR (CDCI3): δ 8,44 (bs, 1H) , 7,22-7,58 (m, 10H), 3,42 (s, 1H> , 2,89 (s, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,09 (2, 6H).
12 8	Benzhydrylideno- hydrazyd kwasu (S)-5-benzyloksy- 4-hydroksy-penta- nowego	i-H NMR (00013): δ 8,40 (s, 1H) , 7,45-7,55 (m, 5H) , 7,20-7,40 (m, 10H) , 4,55 (3, 2H) , 3, 90-4,00 (m, 1H) , 3, 55 {dd, J = 9,5, 3, 9 Hz, 1H) , 3, 45 (dd, J = 9,5, 7,2 Hz, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H) , 2,95 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 1, 90-2,05 (m, 2H)

PL 221 339 B1

129

Benzhydrylideno- hydrazyd kwasu 3- (4-chloro-fenylo)-4-hydroksy- masłowego

TH NMR (CDC13): δ 8,35 (bs, 1H), 7,17-7,55 (m, 14H), 3,86 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,18-3,38 (m, 2H)

Wytwarzanie 130 7-metylo-4-metylo-chinolina

Roztwór 3-metylo-fenyloaminy (1 równoważnik), 1,4-dioksanie miesza się i ochładza do w przybliżeniu 12°C. Kwas siarkowy (2 równoważniki) powoli dodaje się i ogrzewa w temperaturze wrzenia. Metylowinyloketon (1,5 równoważnika) dodaje się kroplami do wrzącego roztworu. Roztwór ogrzewa się przez 1 godzinę po zakończeniu dodawania. Roztwór reakcyjny odparowuje się do suchej masy i rozpuszcza w chlorku metylenu. Odczyn pH roztworu ustawia się na 8 1M węglanem sodu i ekstrahuje trzy razy wodą. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (70/30 heksan/octan etylu) otrzymując tytułowy związek.

MS ES⁺ m/e = 158,2 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw.

Nr

131

Produkt (nazwa chemiczna? 7-etoksy-4-metylo-chinolina

Dane fizyczne

132

6,7-dimetoksy-4metyło-chinolina

133

6-etoksy-4-metylo-chinolina

4

135

6.7- dichloro-4me tyło---chinolina

6.7- difluoro-4metylo-chinolina

4-metylo-chinolln-6-yloamina 7-metoksy-4-mety lo~ chinolina 7 —fluoro-4 —me— tylo-chinolina

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C₁₂H₁₄NO (p+1): m/z = 188,1075 _Znaleziona: 188, 1059_

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla Ο]_2Η]_₄ΝΟ2 (p+1): m/z = 204, 1025 _Znaleziona: 204, 1010_

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C|2^h14ⁿO (p+1): m/z = 188,1075. Znaleziona: 188,1079 MS ES⁺ m/e 212 (M+l)

MS ES⁺ m/e 178 (M+l)

MS ES+ m/e 159 (M+l)

MS ES⁺ m/e 174 (M+l)

MS ES⁺ m/e 162 (M+l)

136

137

138

PL 221 339 B1

139	8-metoksy-4-mety Io- chinolina	MS ES m/e 174 (M+1)
140	8-etoksy-4-mety lo- chinolina	MS ES+ m/e 188 (M+1)
141	4,7~dimetylo“chi- nolina	MS ES+ m/e 158 (M+1)
142	6-bromc-4~metylo- chino1iH3	1H NMR (CDC13) δ 8,78-8,75 (m, 1H), 8,16-8,11 (m, 1.H) , 7,99-7,91 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 2,67 (s, 3H)
143	8-fluoro-4-mety lo-chinolina	1H NMR (CDC13) δ 8,80-8,75 (m, 1H) , 7, 85-7, 80 (m, 3H) , 7,60-7,30 (m, 3H), 3,70 (s, 3H)
144	7-bromo-4-metylo- chinolina	LH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, 1H) , 8,30 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H) , 7, 70-7,65 (m, 1H) , 7,25-7,20 (m, 1H), 2,65 (s, 3H)
145	6-trifluorometo- ksy-4-metylo-chi- nolina	1H NMR {CDCI3) δ 8,81 (m, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,80 (br s, 1H) , 7,58 (m, 1H), 7,30 (m, 1H) , 2,70 (s, 3H)
146	7-trifluorometyło- 4 -mety lochino- lina	NMR (CDC13) δ 8,80-8,75 (m, 1H) , 8,15-8,10 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7, 60-7,55 (m, 1H) , 7,30-7,27 (m, 1H), 2,70 (s, 3H)
147	7-metoksy-4-mety- lochinolina	NMR (CDC135 δ 8, 80-8,75 (m, 1H) , 7,90-7,85 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H) , 7, 10 7,08 (m, 1H), 4,00 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H)

Wytwarzanie 148

1-(2-pirydylo)-2-(4-chinolilo)etan-1-on

W trójszyjnej trzylitrowej kolbie okrągło dennej wyposażonej w dwa wkraplacze rozpuszcza się lepidynę (10,0 ml, 75,63 mmol) w tetrahydrofuranie (200 ml). Do jednego wkraplacza wprowadza się pikolinian etylu 920,43 ml, 151,26 mmol) i drugiego 0,5M bis(trimetylosililo)amidek potasu (166,4 ml, 83,19 mmol) w toluenie. Roztwór ochładza się do -78°C i zasadę dodaje do mieszaniny reakcyjnej kroplami w czasie 40 min. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze 1,5 godziny i dodaje się szybko pikolinian etylu. Łaźnię lodową usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Reakcję zatrzymuje się wodą (20 ml) i po 5 minutach dodaje kwas mrówkowy do pH nieco mniejszego niż 7. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i dzieli pomiędzy octan etylu (300 ml) i mieszaninę solanka-wodorowęglan sodu (300 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką i wodorowęglanem sodu, osusza nad siarczanem sodu i zatęża. Produkt poddaje się chromatografii na SiO2 (27-30% acetonu w heksanie) otrzymując 15,31 g (82%) żółto-brunatnej substancji stałej.

MS ES+ m/e 249 (M+1).

PL 221 339 B1

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
149	1-pirydyn-2-ylo2-chinolin-4-ylo- etanon
150	2-chinolin-4-yl οΙ- (3-trifluorome- tylo-fenylo)-eta-	NMR (CDCI3) δ 8,8 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,12-8,28 (ro, 2H), 7,807,90 (m, 2H), 7,59-7,78 (m, 3H),

152

2-chinolin-4-yΙοί- (4-chloro-fenylo)etanon t-H NMR (CDC1₃) δ 8,9-3,85 (d, 1H) , 8,21-8,15 (d, 1H), 8,0-7,9 (d, 2Hj , 7,85-7,78 (d, 1H), 7,73-7,69 <t, 1H> , 7,55-7,5 (t, 1H), 7,46-7,4 (d, 2H) , 7,25-7,19 (d, 1H), 4,7 (s, 2H)

153

1-f3-chloro-fenylo)—2-chinolin—

4-ylo-etanon t-H NMR (CDC1₃) δ 8,9-8,85 (ro, 1H) , 8,21-8,15 (m, 1H), 8,0-7,9 (m, 2H) , 7,85-7,78 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,55-7,5 (ro, 1H), 7,46-7,4 (m, 2H) , 7,25-7,19 {ro, 1H) , 4,7 (s, 2H)

154

1- (3~fluoro-5trifluorometylofenylo)-2-chinolin-4-ylo-etanon !h NMR {CDCI3) δ 8,90-8, 88 (m, 1H) , 8,22-8,12 (m, 2H), 7, 98-7,75 (m, 3H}, 7,60-7,52 (m, 2H), 7,30-7,25 (ro, 1H), 4,78 (s, 2H>

155 l-fenylo-2-chinolin- 4-ylo-etanon !h NMR (CDCI3) 5 8,80-8, 75 (m, 1H) , 8,20-8,12 (ro, 3H), 7,80-7,52 (ro, 3H) , 7, 35-7,05 (m, 4H), 4,78 (s,2H)

156

2- (2-chloro-chinolin-4-ylo) -1pirydyn-2-yloetanon

J-H NMR (CDCI3J δ 8,90-8, 88 (m, 1H)

8,10-7,80 (ro, 3H), 7,65-7,75 (ro, 1H) , 7,60-7,52 (η, 2H) , 7,40 (s,

1H), 5,00 (s, 2H)

157

2-{6,8-dimetoksychinolin-4-ylo)1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanon

1h NMR (CDC1₃) δ 8,70-8,65 (ro, 1H), 7,87-7,8 (m, 1H), 7,75-7,67 (m, 1H) , 7,40-7,3 (m, 2H), 6,9-6,85 (ro, 1H) , 6,70-6,65 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

158

1-i 6-bromo-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-etanon ^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,90-8, 85 (m, 1H) , 8,20-8, 00 (ro, 3 H) , 7,80-7,40 (m, 5H), 4,98 (s, 2H)

2-(6,8-dimetoksychinolin-4-ylo)l-pirydyn-2-yloetanon !h NMR (CDCI3) δ 8, 80-8, 68 (ro, 2H) , 8,1-8,01 (m, 1H) , 7,9-7,8 (m, 7,55-7,48 im, 1H), 7,42-7,38

1H), 6,9-6,85 (m, 1H) , 6,70-6,65 (m, 1H), 4,9 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)

1H) ,

[m,

159

PL 221 339 B1

160	1-i 6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-2-chino lin- 4 -- ylo-e ta™ non	1H NMR (CDC13) δ 8,85-8,8 (m, 1H) , 8,1-8,0 (m, 2H) , 7, 85-7,87 (m, 1H) , 7,73-7,6 (m, 2H) , 7,50-7,43 im, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H) , 5,00 <s, 2H) , 2,70 (s, 3H)
161	2-[l,10]fenantro1in-4-ylo-1-pirydyn- 2-y lo~etanon	1H NMR iCDCl3) δ 9,20-9,10 (m, 2H) , 8,80-8,75 im, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,05-7,95 <m, 2H), 7,90-7,75 (m, 2H) , 7,65-7,50 (m, 3H) , 5,20 (s, 2H)
162	2-chinolin-4-ylo1-tiofen-2-ylo- etanon	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C15H12 N0S ip+l): m/z = 254,0640 Znaleziona: 254,0657
163	l-furan-2-ylo-2- chinalin-4-ylo- etanon	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C15H12NO2 ip+1j : m/z = 238,0868 Znaleziona: 238,0888
164	1-{6-propylopiry- dyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-eta- non	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla d_l gil i gN2O ip+1): m/z = 291,1497 Znaleziona: 291,1504
165	1- (6-izopropylopirydyn-2-ylo}-2- chinolin-4-ylo- Θ13ΩΟΠ	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C]_gH]_9N2O ip+l) : ια/z = 291, 1497 Znaleziona: 291,1496
166	1-(6-etylopiry- dyn-2-ylo)-2-chi- nolin-4-ylo-eta- non	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C18H17N2O ip+1): m/z = 277,1341 Znaleziona: 277,1339; Analiza, obliczone dla C18H1 6N2O: C, 78,24; H, 5,84; N, 10,14. Znalezione: C, 77, 67; H, 5,92; N, 10,16
167	1- (3-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin- 4-ylo-etanon	1H NMR (CDCI3) : δ 8,87 (m, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 7,83 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) , 7,42 im, 2H), 4,72 (s, 2H)
168	1-(4-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin- 4-ylo-etanon	MS CI+ 266 (M+l)

PL 221 339 B1

169	2-(chinolin-4- ylo)-1“<3-triflu- orometoksy-feny- lo)-etanon	MS APCI + m/e 332 (M+l)
170	1- chinolin-2-ylo- 2- chinołin-4-ylo- etanon	MS APCI+ m/e 299 (M+l)
171	1-(4-etylo-piry- dyn-2-ylo)-2-chi- nolin-4-ylo-eta- non	MS APCI+ m/e 277 (M+l)
172	1-[1,3 jnaftyry- dyn-2-ylo-2-chinolin- 4-ylo-eta- non	MS APCI ' m/e 300. (M+)
173	1-(6-chloro-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-eta- non	1h NMR (CDC13): δ 8,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (m, 2H) , 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (ία, 1H) , 4,94 (s, 2H)
174	1- (4-chloro-pirydyn-2-ylo)-2-chino lin- 4- ylo-eta- non	MS APCI+ m/e 283 (M+l)
175	1- (2-fluoro-3- trifluorometylofenylo)-2-chinolin-4-ylo-etanon	ςΗ NMR (CDC13): δ 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,958,10 (m, 1H), 7, 60-7, 80 (m, 3H) , 7,50 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H)
176	1-(4-fluoro-3- fcrifluorometylo- fenylo)-2-chinolin-4-ylo-etanon	NMR (CDCI3): δ 8,85 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,15 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,70 (s, 2H)
177	6-[2-(4-chinoli- lo)acetylo]piny- dylo-2-karboksylan dimetylu	MS ES” m/e 305 (M-l)

PL 221 339 B1

178	2-chinolin-4-ylo- 1-(3-trifluorome- tylofenylo)-eta- non	MS ES + m/e 315,9 (M+l)
179	1- (5-chloropirydyn-2-ylo)-2- (chinolin-4-ylo)- etanon	temperatura topnienia 123-125°C.
180	1-(5-fluoropirydyn-2-yło)-2- (chinolin-4- ylo)etanon	MS ES + m/e 267 (M+l)
181	1-(pirydyn-2ylo)-2-(7-chlorochinolin-4-ylo)- etanon	temperatura topnienia 87-91°C MS ES+ m/e 283 (M+l), 285 (M+3)
182	1-(6-metylopirydyn-2-ylo)-2-(7- chlorochinolin-4- ylo)etanon	temperatura topnienia 88~90°C EA Obliczone dl a C]_ 3CIN2O: C, 68,81; H, 4,41; 0, 9,44; Znale- zione: C, 48,48; H, 4,38; N, 9,63
183	1-(6-metylopirydyn-2-ylo)-2-(7etoksychinolin-4ylo)etanon	MS ES+ m/e 308 (M+2)
184	2-{4-fluoronafta- len-l-ylo)-1-(6metylo-pirydyn-2- ylo)-etanon	MS ES+ m/e 280 (M+l)
185	2-chinolin-4-ylo- 1-(4-trifluorome- tylo-fenylo)-etanon	i-H NMR (CDCI3! 6 8,80 (m, 1H) , 8,208,12 (m, 3H) , 7, 90-7,52 (m, 5H) , 7, 25-7,30 (m, 1H) , 4,78 (s, 2H)
186	1- (2-fluoro-feny- lo)-2-chinolin-4- yloetanon	MS Cl+ 266 (M+l)

PL 221 339 B1

187	Ester metylowy kwasu 6-(2-chino- lin-4-ylo-acetyło) -pirydyno-2- karboksylowego	MS ES m/e 305 (M-l)
188	2- (6-bromo-chino- lin-4-ylo)-1-pi- rydyn-2-ylo-eta- non	MS ES+ m/e 326,9 i 328,9 (M+1).
189	1- pirydyn-2-ylo- 2- pirydyn-4-ylo- etanon	MS ES+ m/e = 199,2 (M+1)
190	2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-1-chin.olin-4-ylo-eta- non	MS ES+ m/e 308 (M+1)
191	2- (7-metoksy-chi- nolin-4-ylo)-1- pirydyn-2-ylo- etanon	MS ES m/e 279 (M+1)
192	2- {7-benzyloksy- 6-metoksychinolin-4-ylo)-1-pirydyn-2-ylo-eta- non	MS ES+ m/e 385 (M+1)
193	l-pirazyn-2-ylo- 2-chinolin-4-ylo- etanon	MS APCI+ m/e 250 (M+1)
194	2-(6-bromo-chino- lin-4-ylo)-l-(6- metylo-pirydyn-2- ylo)-etanon	Ir NMR (CDC13) δ 8,89-8,81 (m, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8, 03-7,99 (m, 1H) , 7,90-7, 85 (m, 1H) , 7,79-7,67 (m, 2H) , 7, 49-7, 38 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,71 (s, 3H)
195	1-(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-2-(6- trifluorometylo- chinolin-4-ylo)- etanon	NMR (CDC13) δ 8,97-8,94 (m, 1H) , 8,55-8,51 (m, 1H) , 8,25-8,20 (m, 1H) , 7,98-7, 93 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H) , 7,77-7, 69 (m, 1H), 7,547,50 (m, 1H) , 7,41-7,32 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 2,69 (s, 3H)

PL 221 339 B1

196	2- {8-fluoro-chi- nolin-4-ylo)-1(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-etanon	łH NMR (CDC13) δ 8,90-8,85 (m, 1H) , 7,90-7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 3H), 5,05 (s, 2H) , 2,70 (s, 3H)
197	2-{7-bromo-chino- lin-4-ylo)-1-(6- metylo-pirydyn-2- ylo)-etanon	łH NMR (CDCI3) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H) , 8,00-7,60 (m, 4H), 7,457,35 (m, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 2,65 (s, 3H) .
198	2- ( 6-trifluorome- toksy-chinolin-4- ylo)-1-(6-metylo- pirydyn-2-ylo)- etanon	*H NMR (CDCI3) δ 8,92 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,88 (m, 1H) , 7,80-7, 70 (hi, 2H) , 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 2, 64 (s, 3H) .
199	2- (7-trifluorome- tylo-chinolin-4ylo)-1-(6-metylo- pirydyn-2-ylo)- etanon	NMR (CDCI3) δ 8,88 (m, 1H), 8,158,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,987,80 (m, 2H) , 7,75-7,65 (m, 1H), 7,50 (nt, 1H) , 7,35-7,33 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
200	2- (7-inetoksy-chi- nolin-4-ylo)-1(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-etanon	!h NMR (CDCI3) Ó 8,88 (m, 1H), 8,158,10 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,987,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7, 35-7,33 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
201	2-(7-bromo-chino- lin-4-ylo)-1-pirydyn-2-ylo-etanon	1h NMR (CDCI3) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00-7,60 (m, 4H), 7,457,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
202	2- {2-chloro-piry- dyn-4-ylo)-1-pi- rydyn-2-ylo-etanon	!h NMR (CDCI3) δ 8,85 (m, 1H), 8,30 (s, 1H) , 8,00-7, 60 (m, 4H), 7,457,35 {m, 3H), 5,05 (s, 2H)
203	1- (6-chloro-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-etanon	łH NMR (CDCI3): δ 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97-8,02 (m, 2H), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,99 (s, 2H)

PL 221 339 B1

204	1-(6-metyło-piry- dyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-eta- non	łH NMR (CDCI3): δ 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,86 (m, 2H) , 7,54 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 2,67 (s, 3H) .
204a	2-chinolin-4-ylo- l-tiazol-2-ilo- etanon	ES MS 269,3 (M+l)
204b	1-(1-metylo-lH- imidazol-2-ilo)- 2-chinolin-4-ylo- etanon	MS (ES) m/e 252,3 (M+)
204c	2- (4-fluoro-feny- lo)-1-(5-metylo4H-pirol-2-ilo)- etanon	MS (ES) m/e 236,3 (M+)
204d	l-pirydyn-2-ylo- 2-chinolin-4-ylo- etanon	ES MS 249 (M+l)
204e	2-chinolin-4-ylo- l-tiazol-2-ilo- etanon	MS (ES) m/e 255 (M+)
204f	1-(l-metyło-1H- imidazol-2-ilo)- 2-chinolin-4-ylo- etanon	MS (ES) m/e 252 (M+)

Wytwarzanie 205

2-(4-fluoro-fenylo)-3-okso-3-(6-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-propionitryl Roztwór 4-fluorofenyloacetonitrylu (0,12 ml, 1,0 mmol w suchym tetrahydrofuranie (2 ml) traktuje się kroplami bis(trimetylosililo)amidkiem potasu (0,5M toluen, 3,0 ml, 1,5 mmol) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się przez 10 minut, następnie dodaje się w całości ester S-(4-chloro-fenylowy) kwasu 6-trifluorometylo-pirydyn-2-karbotiolowego. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie ogrzewa do refluksu przez 10 minut, kiedy to reakcja kończy się według TLC (chlorek metylenu). Mieszaninę pozostawia się dc ochłodzenia, następnie wylewa do 10% kwasu cytrynowego i ekstrahuje do chlorku metylenu. Roztwór chlorku metylenu osusza się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym przygotowanym z heksanem, następnie eluuje chlorkiem metylenu otrzymując 204 mg (66%) 2-(4-fluoro-fenylo)-3-okso-3-(6-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-propionitrylu. MS ES m/z 307 (M-1).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 206

2-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanon

Dyspersję wodorku sodu, (60% w oleju mineralnym, 0,7 g, 17,7 mmol) dodaje się do etanolu (25 ml). Gdy przestaje się wydzielać gaz, dodaje się 3-chloro-4-fluorofenyloacetonitryl (Fluorochemicals, 2,0 g, 11,8 mmol) i ester metylowy kwasu 6-metylo-pirydyn-2-karboksylowego (1,8 g, 11,8 mmol). Mieszaninę ogrzewa się pod refluksem przez 2,5 godziny i ustawia pH na 7 1N kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Stężony kwas chlorowodorowy (50 ml) dodaje się do mieszaniny, po czym ogrzewa się pod refluksem przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylewa się na lód i ustawia pH 8 5N wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu i organiczne części osusza nad bezwodnym siarczanem sodu. Mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 2,1 g (68%), jako żółtawą substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,86-7,83 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,26-7,04 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
207	2-(2-chloro-4-fluorofenylo)-1-(6-metylo- -pirydyn-2-ylo)etanon	1H NMR (CDCI3) δ 7,87-7,85 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,27-7,14 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
208	1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-(2,4,5-tri- fluoro-fenylo)etanon	1H NMR (CDCI3) δ 7,87-7,85 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)
209	2-(4-fluoro-3-trifluoro-metylofenylo)-1- -(6-metylo-pirydyn-2-ylo)etanon	1H NMR (CDCI3) δ 7,86-7,84 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
210	2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn- -2-ylo)etanon	1H NMR (CDCI3) δ 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 6,95-7,05 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).

Wytwarzanie 211

1-(6-metylopirydyn-2-ylo)-2-p-tolilo-etanon

Do zawiesiny opiłków magnezu (406 mg, 16,7 mmol) w toluenie (10 ml) dodaje się chlorek 4-metylobenzylu (10 mg, 0,06 mmol) kroplami w tetrahydrofuranie (0,2 ml). Dodaje się dwie krople 1,2-dibromoetanu, mieszanine ogrzewa do 50°C i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Ten proces powtarza się do rozpoczęcia reakcji. Chlorek 4-metylobenzylu (1,5 g, 10 mmol) w tetrahydrofuranie (7 ml) dodaje się powoli utrzymując wewnętrzna temperaturę poniżej 32°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodaje się kroplami w czasie 5 minut do roztworu metoksy-metylo-amidu kwasu 6-metylo-pirydyno-2-karboksylowego (Wytwarzanie 250,1 g, 5,6 mmol) w toluenie (5 ml). Mieszaninę miesza się jeszcze przez 45 minut. Reakcję zatrzymuje się 1N kwasem chlorowodorowym i miesza przez 30 minut. Warstwę wodną zobojętnia się nasyconym wodorowęglanem sodu i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemywa się solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (50% octan etylu/heksan do 75% octan etylu/heksan) otrzymując tytułowy związek, 633 mg (25%), jako brunatny olej.

MS ES⁺ m/e 226 (M+1)

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki: (jeśli nie podano inaczej)

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
212	1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-naftalen-1-ylo-etanon	MS ES+ m/e 262 (M+1)

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 213

2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)etanon Zawiesinę 2-(4-fluoro-fenylo)-3-okso-3-(6-trifluorometylo-pirydyn-2-ylo)-propionitrylu (1,4 g, 4,4 mmol) w 48% HBr ogrzewa się do refluksu przez 8 godziny, odstawia w temperaturze otoczenia na 16 godzin, następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę ekstrahuje się eterem, traktuje małą ilością wodorowęglanu sodu, ekstrahuje eterem, alkalizuje stałym wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje ponownie eterem. Eterowe ekstrakty łączy się, osusza nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do ciemnego oleju. Pozostały olej oczyszcza się na żelu krzemionkowym otrzymanym z heksanem, następnie eluuje z chlorkiem metylenu otrzymując 816 mg (65%) tytułowego związku jako ciemnego oleju.

MS ES^-m/z 282 (M-1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
214	1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-6-ylo-etanon	MS ES+ m/e 249 (M+1)
215	1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-6-ylo-etanon	MS ES+ m/e 263 (M+1)
216	2-naftalen-2-ylo-1-pirydyn-2-ylo-etanon	MS ES+ m/e 248 (M+1)
217	1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-naftalen-2-ylo-etanon	MS ES+ m/e 262 (M+1)
218	2-(4-metanosulfonylo-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)- etanon	MS ES+ m/e 290 (M+1)
219	1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-pirydyn-3-ylo-etanon	MS ES+ m/e 213 (M+1)
220	1-(3-fluorofenylo)-2-(4-fluoro-fenylo)-etanon	MS ES+ m/e 233 (M+1)
221	2-(4-fluoro-naftalen-1 -ylo)-1 -(6-metylo-pirydyn-2-ylo)etanon	MS ES+ m/e 280 (M+1)
222	2-(3,4-difluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanon	MS ES+ m/e 248 (M+1)
223	2-(4-metoksyfenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanon	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C9H10N2 (p+1): m/z = 146,0844. Znaleziona: 146,0832.
224	2-(4-fluorofenylo)-1-pirydyn-2-ylo-etanon	MS FAB+ m/z = 216,1 (M+1)
225	2-(4-metoksyfenylo)-1-pirydyn-2-ylo-etanon	MS ES+ m/e 228,1 (M+1)
226	2-(4-flurofenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanon	MS ES+ m/e 230,1 (M+1)
227	2-(4-metoksyfenylo)-3-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-okso- propionitryl	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C16H15N2O2 (p+1): m/z = 267,1134. Znaleziona: 267,1125
228	1-pirydyn-2-ylo-2-(4-trifluorometylo-fenylo)-etanon	MS ES+ m/e 266,1 (M+1)

Wytwarzanie 229

[2-chinolin-4-ylo-1-(3-trifluorometylo-fenylo)-etylideno]-hydrazyna Roztwór 2-chinolin-4-ylo-1 -(3-trifluorometylo-fenylo)-etanonu (1,0 g, 3,2 mmol) w etanolu (13 ml) ochładza się do 0°C i traktuje hydrazyną (0,6 g, 19 mmol) i stężonym kwasem chlorow odorowym (0,13 ml, 1,6 mmol). Mieszaninę ogrzewa się pod refluksem przez 2 godziny i zateża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa nasyconym wodorowęglanem sodu (30 ml), wodą (2x 30 ml), i solanką (30 mi). Roztwór osusza się nad bezwodnym siarczanem sodu i przesącza. Przesącz zatęża się otrzymując tytułowy związek, 1,0 g (97%), jako bladożółtą piane.

¹H NMR (CDCI3) δ 8,80 (m, 1H), 8,28-8,05 (m, 3H), 7,90-7,40 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,45 (m, 2H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

PL 221 339 B1

Dane fizyczne

Wytw.

Nr

230

31

232

Produkt (nazwa chemiczna) (l-pirydyn-2-ylo2-chinolin-4-yloetylideno)-hydrazyna

[ 2-chinolin-4ylo-1-(4-trifluorometylo-fenylo)etylideno]-hydrazyna

[1- (4-chloro-fenylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyna

233

[1-(3-chloro-fenylo)-2-chinolin4-ylo-etylideno]hydrazyna

234

235

[1-(3-fIuoro~5trif luroiuetylofenylo)-2-chinolin-4-ylo-etylideno j-hydrazyna (l-fenylo-2-chinolin-4-ylo-etylideno)-hydrazyna (2-(2-chloro-chinolin-4-ylo)-1pirydyn-2-yloetylideno]hydrazyna

IR NMR (CDC1₃) δ 8,70-8,61 (m, 1H) , 8,50-8,40 (m, 1H) , 8,25-8,03 (m, 3H), 7,80-7,55 {m, 3H), 7,31-7,10 (m, 2H), 5,50 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) NMR (CDC1₃) δ 8, 82-8, 78 (m, 1H) , 8, 20-8, 05 (m, 2H) , 7,85-7, 60 (m, 5H) , 7,30-7,10 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H) ¹H NMR (CDC1₃) 5 8, 79-8, 7 (m, 1H) ,

8,22-8,15 id, 1H) , 8,13-8,03 (d, 2H), 7,84-7,75 (ra, 232 1H), 7,727,63 (m, 1H) , 7,6-7,52 (d, 2H) , 7,38-7,25 (m, 1H) , 7,1-7,0 (m, 1H), 5,45 (s, 2H) , 4,4 (s, 2H)_

NMR (CDCI3) δ 8,79-8,7 (m, 1H) ,

8,22-8, 00 (m, 3H) , 7,8-7,69 (m,

2H), 7,84-7,5-7,42 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H) , 7,10-6,98 (m, 1H) , 5,50 _(s, 2H), 4,40 ?s, 2H)_

Ir NMR (CDCI3) δ 8,82-8,78 (m, 1H) , 8,20-8,05 (m, 2H), 7,85-7,70 Em, 3H), 7, 55-7, 48 (m, (m, 1H) , 7,307,22 <m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H) ,

5,60 (s, 2H), 4,40 (3, 2H)

NMR	(CDC13)	δ 8,82-8,78 (m,	1H) ,
8,30-	8,05 (m,	2H) , 7,80-7,60	(m,
4H) ,	7,40-7,15 (m, 4H) , 5,40	(s,
	2H) , 4	,50 (s, 2H)
NMR	(CDCI3)	δ 8,50-8, 45 (m,	1H) ,
8,20-	8,00 (m,	3H), 7,80-7,60	Cm,
3H) ,	7,25-7,li	3 (m, 1H), 7,00	(s,
1H) ,	5,60 (s,	2H) , 4,70 (5,	2H)

236

PL 221 339 B1

237	[2-(6,8-dimeto- ksy-chinolin-4ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)etylideno]-hydrazyna	lH NMR (CDC13) δ 8,70-8, 65 (m, 1H) , 7, 87-7,80 (m, 1H) , 7,75-7, 67 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H) , 7,10-7,03 (KI, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H) , 6,76,65 (m, 1H) , 5,50 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H), 4,05 (s, 3H5 , 3,85 (s, 3H3, 2,70 (s, 3H)
238	[1-(δ-bromo-pirydyn-2-ylo)-2-chinolin-4-ylo-etylideno]-hydrazyna	lH NMR (CDCI3) δ 8, 82-8,78 (m, 1H) , 8,25 8, 00 (m, 3H) , 7,85-7,60 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, 1H}, 7,10-7,05 (m, 1H) , 5,55 (s, 2H>, 4,70 (s, 2H)
239	[2- (6,8-dimeto- ksy-chinolin-4ylo)-l-pirydyn-2ylo-etylideno]hydrazyna	NMR (CDCI3) δ 8, 69-8,50 (m, 2H) , 8,10-8,01 (m, 1H) , 7,75-7, 67 (m, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H) , 6,90-6,85 (m, 1H), 6,70-6, 65 (m, 1H} , 5,57 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H} , 4,05 (S, 3H) , 3,85 (3, 3H)
240	[ 1- (6-metylo-pi- rydyn-2-ylo)-2- chinolin-4-yloetylidero]-hydrazyna	lH NMR (CDClg) 5 8, 75-8, 68 (m, 1H) , 8,27-8,20 (d, 1H} , 8,19-8,1 (d, 1H) , 7,90-7,82 (m, 1H) , 7,80-7,69 (m, 2H), 7, 65-7,50 (m, 1H) , 7,107,00 (m, 2H), 5,50 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
241	(2-[1,10]fenan- trolin-4-ylo-l- pirydyn-2-ylo- etylideno)-hydrazyna	lH NMR (CDCI3) δ 9, 20-9, 05 (m, 2H) , 8,85-8,80 (m, 1H) , 8, 45-8,40 (m, 1H), 8,30-8,05 (m, 3H), 7,90-7,75 (m, 2H) , 7, 65-7,50 (m, 2H) , 5,60 (br s, 2H) , 4,90 (s, 2H}
242	[1- (3-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin4-ylo-etylidenojhydrazyna	3-H NMR (CDCI3) : δ 8,75 (m, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 3H) , 6,93 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H), 5,45 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H)
243	[1- (2-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin- 4-ylo-etylideno]- hydrazyna	NMR (CDCI3, mieszanina 1:1 rotamerów): δ 8,73 (m, 1H), 8,07 (m, 2H) , 7,51 (m, 2H) , 6,81 (m, 2H) , 5,38 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H)

PL 221 339 B1

244	(1- (4-fluoro-fe- nylo)-2-chinolin- 4-ylo-etylideno]- hydrazyna	MS Obliczone 279; MS (CI) (M+l) 280
245	[2-chinolin-4- ylo-1-(3-trifluorometoksy-fe- nylo)-etylideno]- hydrazyna	fH NMR (CDC13): δ 8,78 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H)
246	(2-chinolin-4- ylo-l-chinolin-2ylo-etylideno)- hydrazyna	MS Obliczone 312; MS (APCI) (M+l) 313
247	[1-(4-etylo-pirydyn-2-ylo)-2-chi- nolin-4-ylo-etylideno] -hydrazyna	MS Obliczone 290; MS (API) (M+l) 291
248	(1-(1,8]naftyry- dyn-2-ylo-2-chinolin- 4 -ylo-e tyli deno) -hydrazyna	MS Obliczone 313; MS (APCI) (M+l) 314
249	[1-(6-chloropirydyn-2-ylo)-2-chi- nolin-4-ylo-ety- lideno]-hydrazyna	MS Obliczone 296; MS (APCI) (M+l) 297
250	(1-(4-chloropirydyn-2-ylo)-2-chino.lin-4-ylo-etyli deno] -hydrazyna	MS Obliczone 296; MS (APCI) (M+l) 297
251	[1- (2-fluoro-3- trifluorometylo- fenylo)-2-chinolin-4-ylo-etylideno]-hydrazyna	1H NMR (CDCI3) : δ 8,80 (κι, 1H), 7,95-8,20 (m, 2H) , 7,40-7, 80 (m, 4H), 7,00-7,30 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H)

Wytwarzanie 252

4-benzylo-1-(1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etylideno-amino)-pirolidyn-2-one Mieszaninę (1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etylideno)-hydrazydu kwasu 3-benzylo-4-bromomasłowego (Wytwarzanie 70, 0,8 g, 1,6 mmol) w tetrahydrofuranie (26 ml) w temperaturze 0°C traktuje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,086 g, 2,2 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 2 godziny. Dodaje się nasycony chlorek amonu (2 ml) i części lotne usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (90% octan etylu/heksany, a następnie dichlorometan:metanol:wodorotlenek amonu/94:5:1) otrzymując tytułowy związek, 0,4 g (45%), jako żółtawą pianę.

PL 221 339 B1 ¹H NMR (CDCI3) δ 8,86-8,82 (m, 1H), 8,70-8,60 (m, 1H), 8,30-8,05 (m, 3H), 7,80-7,30 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,20-4,85 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki:

Wytw. Nr

253

254

255

256

257

Produkt (nazwa ch.sin.rc zna)

Dane fizyczne

1- (l-pirydyn-2ylo-2~chinołin-4ylo-pirolidyn-2on

4-fenylo-ł-(1-pirydyn-2-ylo-2~ chinolin-4~yloetylidienoamino) pirolidyn-2-on ł-[2-chinolin-4ylo-1-{3-trifluoronetyłofenyio)etyl idenoartiino]pi rolidyn~2-on

1-(2-chinolin-4ylo-1-{4-fcrifluorometyło-fenylo)-etylidenoamino]-pirolidyn-2on

1-(l-fenylo-2chinolin-4-yloetyiidenoamino) pirolidyn-2-ση

1-[2-(2-chlorochinolin-4-ylo)ł-pirydyn-2-yioetylidenoamino]pirolidyn-2-on ^łH NMR (CDC1₃) 5 8,80-8,70 (m, 2H) , 8,20-8,00 Em, 3H), 7,80-7,66 (m, 3H), 7,60-7,40 Em, 1H), 7,30-7,10 Em, 5H), 6,95-6, 90 {m, IHi , 5,205,10 (m, Em, 1H), 4,80-4, 70 {m, 1H), 3,00-3,85 Em, 2H) , 2,70-2,60 (m, IR), 2,40-2,10 (m, 6H)

IR NMR ECDC1₃) S 8,75-8,61 Em, 2H) , 2,27-8,00 (κι, 2H), 7,80-7, 60 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,-20-7,10 (m, 6H), 6,B8-6,80 {m, 1H), 5,255,20 (m, 1H), 4,78-4,70 {m, 1H) ,

3, 40-3,33 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H) , 2,7-2,48 Em, 2H), 2,40-2,30 (m, IR)

NMR fCDCl₃) δ 8,98 Es, 1H), 8,728,80 (m, 1H), 8,20-8,25 Em, 1H), 8,00-8,10 fm, 2H), 7,60-7,88 (m, 3H), 7,40-7,50 {m, 1H), 6,78-6,90 Em, 1H), 4,51 {s, 2H), 3,55-3,65 im, 2H) , 2,88-2,98 {m, 2H), 2,002,20 (m, 2H) ifi NMR (CDC1₃) 5 8, 80-8,00 im, 1H) , 8,20-8,10 (m, 2H), 8,00-7, 60 (m, 5H), 7,25-7,10 im, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,35-2,25 Em, 2H), 1,801,65 (m, 2H)

Ir NMR ECDCI3} δ 8, 80-8, 75 (m, 1H) , 8,15-8,00 Sm, 2H) , 7,-80-7,50 (m, 3H), 7,40-7,10 im, 5H) , 4,60 [s, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H) , 1,70-1,60 (m, 2H) i-H NMR (CDCI3) S 8,70-8, 60 (m, 1H), 8,20-7, 95 im, 2H) , 7,80-7,65 im, 2H), 7,60-7,10 (m, 4H> , 4,90 2H), 3,10-3,50 (ra, 2H), 2,25-2,15 {m, 2H), 1,60-1,40 im, 2H)

258

PL 221 339 B1

260

261

262

263

264 :65

1-f2-(6,8-dimetoksy-chinolin-4ylo) -1- (6-metylopirydyn-2-ylo)etylideno-amino]pirolidyn-2-on

1— £ 1— (6-bromo-pirydyn-2-ylo)-2chinołin-4-yloetylidenoamino] pirolidyn-2-on

1-[2- (6,8-dimetoksy-chinolin-4ylo)-l-pirydyn-2ylo-etylidenoamina]-piroiidyn2-on

1- [1-(3-fluorofenylo)-2-chinolin-4-ylo-etylidenoamino]pirolidyn-2 -on

1-[1-(2-fluorofenylo)—2—chino— 1 s _n-.ę.. y ] _C; ~_ery g g . .. . denoamino]pirolidyn-2-cn

1-[1-{4-fluorofcnyioi-2-chinolin-4-ylo-etylidenoamino] pi ro lidyn-2-on

1-[2-chinolin-4~ ylo-1-(3-trifluorometoksy-fenylo)-etylidenoamino]-pirolidyn-2on lH NMR (CDClg) δ 8,70-8,65 (m, 1H) , 7,90-7,83 im, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H) , 7,25-7,15 (m, 2H) , 6,9-6,87 (m, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H) , 4,80 is, 2H), 4,00 is, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,60 (s,

3H) , 2,20-2,08 im, 2H}, 1,4-1,3 (m, 2H) ¹H NMR (CDClg) 5 8,80-8,75 {m, 1H) , 8,15-8,10 (in, 2H) , 7,95-7, 90 (m, 1H), 7,70-7,45 ίκι, 4H) , 7,20-7,15 (m, IHj , 4,85 (s, 2H) , 3,10-3,00 im, 2HJ , 2,20-2,15 (m, 2H) , 1,501,30 (m, 2H) lH NMR (CDCI3) δ 8,7-8,4 (m, 3H) , 7,83-7,70 (m, 1H), 7,4-7,2 (ra, 2H) , 6,9-6,87 (m, 1H) , 6,67-6,63 im, 1H), 4,80 (s, 2H) , 4,10-3,80 (m, 7H), 3,7 {s, 3H), 2,20-2,08 {m, 2H)

MS APCI ⁺ m/e 34S (M+l)

MS APCI + m/e 348 (M+l) ^ΧΗ NMR (CDCI3; : δ 8,75 (m, III), 8,15 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,48 im, 1H), 7,12 im, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,44 {m, 2H), 2,24 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H).

PL 221 339 B1

266	4-[2-(4-fluoro- fenylo)-4,5,6,7tetrahydro-pira- zolo[1,5-a]piry- dyn-3-ylo]-chinolina	MS APCX+ m/e 344 (M+l)
267	1- (2-chinolin-4- ylo-l-chinolin-2ylo-etylidenoamino)-pirolidyn-2- on	MS APCI+ m/e 381 (M+l)
268	1-(1-(6-chloro- pirydyn-2-ylo)-2- chinolin-4-ylo- etylidenoamino]pi rolidyn-2-on	MS APCI + m/e 365 (M+l)
269	1-[1-(4-chloro- pirydyn-2-ylo)-2- chinolin-4-ylo- etylidenoamino]pi rolidyn-2-on	MS APCI+ m/e 365 (M+l)
270	1-[1-(2-fluoro-3- trifluorometyΙοί enylo) -2-chino- lin-4-ylo-etylidenoamino]piroli- dyn-2-on	1H NMR (CDCI3) : δ 8,70-8, 80 (m, 1H) , 8,00 8,20 (m, 2H) , 7,50-7,70 (m, 4H), 7, 00-7,30 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 2,10-2,40 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 2H)
271	1- (benzhydrylideno- amino)-pirolidyn- 2-on	lH NMR (CDCI3): δ 1,80 (q, J = 9 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7,30 (π, 8H), 7,50 (m, 2H)
272	1-(benzhydryli- deno-amino)-4-(4- fluoro-fenylo)- pirolidyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,20-7,50 (m, 10H) , 6,95 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 7,9 Hz, 1H) , 3,25-3,50 (m, 2H) , 2,75 (dd, J = 9,17 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 7,17 Hz, 1H)

PL 221 339 B1

273	1-(benzhydryli- deno-amino) -4- (3- metoksy-fenylo)- pirolidyn-2-on	-H NMR (CDC13): δ 7,60 (m, 2H) , 7,22-7,45 (m, 9H), 6,75 (dd, J= 2,5, 8Hz, 1H) , 6,60 (m, 2H) , .3,80 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 2H), 2,85 (dd, J - 9,17 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 9,17 Hz, 1H)
274	1-(benzhydryli- deno-amino)-5-(t- butylo-dimetylośililoksymetylo) pirolidyn-2-on	iH NMR (CDCI3) : δ 7,50-7, 60 (m, 5H) , 7,30-7,40 (m, 5H), 3,95 (dd, J = 4, 10,5 Hz, IH) , 3, 70-3, 80 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4, 10,5 Hz, 1H) , 2,30 2,45 (m, 1H), 2,10-2,25 <m, IH) , 1,90-2,05 (m, 2H) , 0,90 (s, 9H) , 0,10 (s, 6H)
275	1 — [ 1 —(6-metylopirydyn-2-ylo) -2- chinolin-4-ylo- etylidenoamino]pi rolidyn-2-on	MS APCI + m/e 346 (M+1)
276	1-(2-(6,7-dimeto- ksychinolin-4- ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)etylidenoamino]pirolidyn-2-on	MS ES+ m/e 405 (M+1)
278	1-(l-pirazyn-2- ylo-2-chinolin~4“ ylo-etylidenoami~ no)-pirolidyn-2- on	!h NMR {CDCI3) : δ 9,39 (s, IH) , 8,77 (ra, IH) , 8,65 (m, 1H) , 8,58 (m, IH), 8,13 (m, IH), 7,96 (m, IH), 7,72 (m, IH) , 7,51 (m, IH) , 7,18 (m, IH) , 4,84 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 2,21 (hi, 2H) , 1,47 (m, 2H)
279	4-metylo-l-(1-pi- rydyn-2-ylo-2~ chinolin-4-yloetylidenoamirio} pirolidyn-2-on	d! NMR (CDCI3) δ 8,80-8,73 <m, IH) , 8,70-8, 63 (m, ΊΗ), 8,20-8,00 (m, 3H) , 7,81-7,68 (m, 2H), 7,55-7,47 (ra, IH), 7,40-7,35 (m, IH) , 7,217,18 (m, IH) , 5,17-5,07 (m, IH) , 4,80-4,72 (m, IH), 3,07-2,99 (m, IH), 2,90-2,82 (m, IH), 2,39-2,23 im, IH), 1,87-1,55 (ra, 2H), 0,79- 0,67 (m, 3H)

PL 221 339 B1

280	1-{1- (6-metylo- pirydyn-2-ylo)-2(6-trifluoromety- lo-chinolin-4- ylo)-etylidenoamino]-pirolidyn-	!h NMR (CDC13) δ 8,89-8,80 (m, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,24-8,17 (m, 1H) , 7,91-7,78 im, 2H) , 7,65 7,55 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,49 (s, 3H) , 2,37-2,29 (m, 2H>, 1,72-1,57 (m, 2H)
281	{S)-1-(benzhydry- lideno-amino)-5- benzyloksy-mety- lo-pirolidyn-2-on	1H NMR (CDCI3): δ 7, 56-7,60 (m, 2H) , 7,24-7,46 (m, 13H), 4,55-4,72 (m, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H) , 3,60 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 1,95-2,39 (m, 4H)
282	Ester etylowy kwasu 4”[l-(benz- hydrylideno-amino) -5-okso-pirolidyn-3-ylo]-benzoesowego	iH NMR [CDC.I3) : δ 7,93 (d, J - 8,0 Hz, 2H) , 7,63 (dd, J = 8,0, J = 0,7 HZ, 2H), 7,29-7,54 £m, 10H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,78 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H), 3, 46-3, 63 {m, 1H) , 3,36 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, 17,0, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (dd, J= 17,0, 6,9 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7, ł Hz, 3H)
283	1- (ben zhydrylideno- amino 5-4,4-dime- tylo-pirolidyn-2- on	i-H NMR (CDCI3): δ 7,27-7,64 (m, 10H), 3,03 (s, 2H) , 2,14 (s, 2H), 0,97 (s, 6H)
284	(R)-1-(benzhydry- 1ideno-amino)-5- benzyloksy-amino) -5-benzyioksy- metylo-pirolidyn- 2-on	Ih NMR {CDCI3) : δ 7,56-7,60 (m, 2H) , 7,24-7,46 (m, 13H), 4,55-4,72 (m, 2H), 3,90 (m, 1H) , 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H], 1,95-2,39 (m, 4H)
235	1-(benzhydryli- denc-amino)-4-(4- chlorofenylo)-pirolidyn-2-on	łH NMR (CDCI3S : δ 7,61 (m, 2H), 7,21-7,47 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 9,2, 7,9 Hz, 1H) , 3, 25-3,48 (m, 2H) , 2,78 (dd, J = 17,2, 9,0 Hz, 1H) , 2,40 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H)

PL 221 339 B1

285a	1-[1-(4-metylo- tiazol-2-ilo)-2- chinolin-4-yletylidenoamino]- piroiidyn-2-on	ES MS 351,4 (M+l)
285b	1-[1-(1-metylo- lH-imidazol-2- ilo)-2-chinolin- 4-ylo-etylideno- amino]pirolidyn- 2-on	MS (ES) m/e 334,4 (M+)
285c	1- [2- (4-fluoro- fenylo)-1-(4-me- tylo-tiazol-2ilo)etyłidenoaminoj pirolidyn-2-on	MS (ES) m/e 318,4 (M+)
285d	l-pirydyn-2-ylo- 2-chinolin-4-ylo- etanon	ES MS 249 (M+l)
285e	1-(2-chinolin-4- ylo-l-tiazol-2ilo-etylidenoamino)pirolidyn-2-on	MS (ES) m/e 337 (M+)
285f	1- [ 1- (1-metylo- lH-imldazol-2- ilo!-2-chinołin- 4-ylo-etylideno- amino]pirolidyn- 2-on	MS (ES) m/e 334 (M+)
285g	1- [2- (6,7-dichlo- ro-chinolin-4- ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)- etylidenoamino]pirolidyn-2-on	MS ES+ m/e 413 (M+l)

Wytwarzanie 286

4-(3-etoksy-fenylo)-1-(1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etylidenoamino)-pirolidyn-2-on Roztwór 1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etanonu, (0,25 g, 1 mmol) i pirydyny (0,242 ml, 3 mmol) w kwasie octowym (2 ml) dodaje się do 1-amino-4-(3-metoksyfenylo)-pirolidyn-2-onu, (0,2 g, 1 mmol)

PL 221 339 B1 w temperaturze pokojowej pod azotem. Mieszaninę miesza się przez 18 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (2% metanol/dichlorometan) otrzymując tytułowy związek, 0,25 g (57%), jako żółtą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,70-8,20 (m, 3H), 7,20-7,60 (m, 3H), 6,70-6,85 (m, 3H), 6,40-6,55 (m, 3H), 5,25 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 8, 9,3 Hz, 1H), 2,25-2,80 (m, 3H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
287	I-[1-(4-fluoro-3- trifluorometyłofenylo)-2-chinolin-4-ylo-etyli- denoamino]-piro- lidyn-2-on	3-H NMR (CDC13) : δ 8,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,807,95 (m, 2H) , 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J - 8 Hz, 1H), 7,007,20 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,45 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 7 Hz, 2H)
288	1-[i-(4-fluoro-3- trifluorometylo- fenylo)-2-chinolin-4-ylo-etyli- denoamino]-4-(3- metoksv-fenylo)pirolidyn-2-on	1H NMR (CDCI35 : δ 8,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 65-8,00 (m, 4H) , 7,00-7,40 (ία, 4H), 6,55-6,80 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H), 3,75 (m, 5H), 3,15 (m, 1H) , 2,75 (dd, J = 8,5, 17 Hz, 1H) , 2,50 (dd, J - 8,5, 17 Hz, 1H)
289	4-(4-fluoro-fe- nyło)-1-(1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin- 4-ylo-ety- lidenoamino)-pirolidyn-2-on	1h NMR (CDCI3) : 6 8,80 (d, J - 4,5 Hz, IB), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,00-8,25 (ffl, 3H) , 7, 60-7,90 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2E) , 7,15-7,25 (πι, 2H), 6,75-6,85 (m, 3H) , 5,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 9 Hz, łH), 2,70 (m, 1H) , 2,55 (dd, J = 9, 16,8 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 9, 16,8 Hz, 1H)
290	5-hydroksymetyΙοί- (l-pirydyn-2- ylo-2-chinołin-4ylo-etylidenoamino)-pirolidyn-2- on	lH NMR (CDC13): S 8,70 (d, J - 4,5 Hz, 1H), 8,00-8,15 (ra, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,15-7,75 (κι, 6H), 4,95 (d, J - 16,5 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 3,253,45 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,10-2, 40 (m, 3H) , 1,20 1, 60 (m, 2H)

PL 221 339 B1

291	4- (4-fluoro-fe~ nylo)-1-[1-{6-me- tylo-pirydyn-2ylo)-2-chinołin4-ylo-etylidenoamino]-pirolidyn- 2-on	^•H NMR (CDCI3): δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,95-8,25 (m, 3H), 7,207,60 {m, 5H) , 6, 80-6, 90 (m, 4H) , 5,25 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,10-3,35 (m, 2H), 2, 60-2,70 (m, IH) , 2,40-2,50 ( (m, IH) , 2,55 (s, 3H), 2,20-2,40 im, IH)
292	3-benzylo-l- [1- (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-chinol i η-4-ylo-etylidenoamino]-pi- rolidyn-2-on	MS ES+ m/e 421 (M+1)
293	3- etylo-l-[l~(6- me t ylo ~p i rydyn-2 ylo)-2-chinolin- 4- ylo-etylideno- amino]-pirolidyn- 2-on	MS ES+ m/e 359 (M+1)
294	1-(l-pirydyn-2ylo-2-chinolin-4ylo-etylidenoami- no)-piperydyno- 2,6-dion	MS ES+ m/e 3 59, 0 (M+1)
295	1-[2-(7-chloro- chinolin-4-ylo)1-(pirydyn-2ylo)etylideno- amino]pirolidyn- 2-on	temperatura topnienia 87“91°C MS ES+ m/e 283 (M+1), 285 (M+3)
296	1-[2-(7-chlorochinolin-4-ylo)1-(6-metylopirydyn-2-ylo)etylidenoaminojpiroli- dyn-2-on	temperatura topnienia 151-153°C EA Obliczone dla C23H39N4O: C, 66,58; H, 5,06; N, 14,79; Znaleziona: C, 66, 48; H, 5,15; N, 14,42

PL 221 339 B1

297	1- [2-(7-etoksy- chinolin-4-ylo) 1-{6-metylopiry- dyn-2-ylo)etylidenoamino] piroli- dyn-2-on	MS ES m/e 390 (M+2)
298	1- [2- (4-fluorofe- nyio)-1-pirydyn- 2- ylo-etylidenoamino]pirclidyn- 2-on	MS ES+ m/e 298,1 (M+l)
299	1-[2-(4-metoksy- fenylo)-1-piry- dyn-2-ylo-etyli- denoaminoipiroli- dyn-2-on	MS ES+ m/e 310,1 (M+l)
300	1- [2- (4-fluorofe- nylo)-1-(6-mety- lopirydyn-2-ylo)etylidenoamino]pi rolidyn-2-on	MS E3~ m/e 312,1 (M+l)
301	1-[2-(4-metoksy- fenylo)-1-(5-me- tylopirydyn-2- ylo)etylidenoamino 1 pirol i dyn- 2-on	MS ES+ m/e 324,1 (M+l)
302	1-(2-chinolin-4~ ylo-l-tiofen-2ylo-etylidenoami- no5 pirolidyn-2-on	MS ES+ m/e 335,1 (M+l)
303	4-(2~furan~2-ylo- 5,6-dihydro~4Hpirolo[1,2-b]pi razol-3-ilo)-chi- no 1 ina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla CjgHjgN^O (p+1.) : m/z = 302,1293. Znaleziona: 302,1312
304	I-[1-(6-propylo- pirydyn-2-ylo)-2- chinolin-4-ylo- etylidenoamino]pi rolidyn-2-on	MS ES+ m/e 373,1 (M+l)

PL 221 339 B1

305	1-[1- {6-izopropylopirydyn-2-ylo)- etylidenoamino]pirolidyn- 2 -on	MS ES+ m/e 373,1 (M+l)
306	1- (l-pirydyn-2ylo-2-chinolin-- 4ylo-etylidenoamino)-pirolidyn- 2-on	MS ES+ m/e 330,9 (M+l)
307	3-metylo-l-[(pirydyn-2-ylo-chinolin-4-ylo-mety- leno)-amino}-pi- rolidyn-2-on	MS ES+ m/e 345 (M+l)
308	Ester metylowy kwasu 6-[l-{2- okso-pirolidyn-1yloimino)-2-chinolin-4-yloetylo]-pirydyno2-karboksylowego	MS ES+ m/e 389 (M+l)
309	Ester metylowy kwasu 6-[l-(2- okso-pirolidyn-1yloimino)-2-chinolin-4-ylo- etylo]pirydyno-2karboksylowego	MS ES+ m/e 389 (M+l)
310	l-pirydyn-2-ylo- 2-chinolin-6-ylo- etanon	MS ES+ m/e 249 (M+l)
311	1- (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-2-chi— nolin-6-ylo-eta- non	MS ES + m/e 263 (M+l)
312	2-naftalen-2-yΙοί -pirydyn- 2-y lo- etanon	MS ES+ m/e 248 (M+l)

PL 221 339 B1

313	1-(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-2-naf- talen-2-ylo-eta- non	MS ES+ m/e 262 (M+l)
314	1-[2-(4-fluoro- fenyio)-1-(6-tri- fluorometylo-pi- rydyn-2-ylo)-ety- lidenoamino]-pi- rolidyn-2-on	MS ES+ m/z 366 (M+l)
315	1- [2- (6-broino- chinolin-4-ylo)- l-pirydyn-2-yloetylidenoamino]piroiidyn-2-on	MS ES+ m/e 408,7 i 410,7 (M+l)
316	1-(2-pirydyn-4- ylo-1-pirydyn-2- ylo-etylidenoamino)-pirolidyn-2- on	MS ES+ m/e 281,3 (M+l)
317	!-[!-(6-metylopirydyn-2-ylo)-2-p- tolilo-etylideno- amino] -p i roi i dyn- 2-on	MS ES+ m/e 308 (M+l)
318	1- [ 2- (6-metylopi-- rydyn-2-ylo)-1- chinolin-4-ylo- etylidenoainino] pirolidyn-2-on	MS ES+ m/e 245 (M+l)
319	1- [1-(6-metylopirydyn~2-ylo)-2- naf talen.-1-ylo- etylidenoamino]pirolidyn-2-on	MS ES+ m/e 344 (M+l)

PL 221 339 B1

325

MS ES' m/e 372 (M+1)

1-[2-(4-metanosulfonylo-fenyle· ; -1-{6-metylo pirydyn-2-ylo) etylidenoamino] pirołidyn-2-on

1- [2- (7-metoksychinolin-4-ylo)l-piryćyn-2-y.toetylidenoamino ] pirolidyn-2-on

MS ES⁺ m/e 361 (M+1)

326

PL 221 339 B1

327

1-(2-E7-benzyloksy-6-metoksychinolin-4-ylo)-1pirydyn-2-yΙος ty i. ideno amino ] piroIidyn-2-on

MS ES ⁺ We 4 67 (M+1)

328

1-[2-(6-bromochinolin-4-ylo)1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoaminoj -pirolidyn-2-on ^lH NMR (CDC1₃) δ 8, 74-8,70 (m, IH) , 8,39-8,35 im, IH), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,78-7,72 (ta, IH) , 7,64-7,56

IH) ,	7,34-7,28	(m,	IH) , 7,21-
Em,	IH), 4,80	Es,	2H) , 3,34-
Em,	2H), 2,54	(s,	3H) , 2,38™
0 {ra,	2H), 1,73	-1/	59 (m, 2H)

329

1-[2-{3~chloro-4~ fluorofenylo)-ΙΕ 6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino)-pirolidyn-2-on

NMR (CDCI3) δ 7, 89-7,87 (m, IH) ,

7, 62-7,57 Em, IH) , 7,30-7,27 Era,

IH), 7,19	-7,17	Era,	IH) ,	7,
(ra, IH),	7, 01-	6, 95	Era,	1 U) 1 U /
(s, 2H),	3,4 9-	3, 44	Era,	2H)
Es, 3H),	2,4 6-2	>,40	Era,	2H)
	1, 88	Era,	2H)

340

1- [2- (2chloro-4fluorofenylo)-ΙΕ 6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino]-pirolidyn- 2 -on ^]H NMR (CDCI3) δ 8,62-8,61 (m, 1H) ,

7,90-7,87	Era, 1H),	7,60-7,55 Era,
IH) ,	7,30-	'7,25 Em,	IH) ,	7,14-7,02
Era,	IH) ,	6, 86-6, 80	Era,	IH), 4,44
{S,	2H) ,	3,52-3,47	Era,	2H), 2,52
(s,	3H), 2,42-2,36	Era,	2H) , 1,94-
		1,86 (m,	2H)

1-[2-(4-fluoro~3trifluorometyΙοί enylo) -1-{6-metylo-pirydyn-2ylo)-etylidenoarnino]-pirolidyn2-on !h NMR {CDC.I3) δ 7,89-7,87 (ra, IH) ,

7,62-7,53 (ra,	2H), 7,45-7,41 (m,
IH) ,	7,28-7,19	Em, IH),	7,16-7,01
(ra,	IH), 4,43	(S, 2H),	3,52-3,47
(ra,	2H) , 2,56	(S, 3H),	2,46-2,41
	(ra, 2H), 1,	98-1,90	(m, 2H)

341

PL 221 339 B1

342	1-[1-(6-metylo- pirydyn-2-ylo]-2- (2, 4,5-trifluoro- fenylo)-etylidenoamino]-piroli- dyn-2-on	ΤΗ NMR (CDC13) δ 8,63-8,61 (m, 1H) , 7,91-7,88 (m, 1H] , 7, 65-7,58 (m, 1H), 7,31-7,14 (m, 1H) , 6,87-6,78 (m, 1H), 4,32 (s, 2H) , 3,59-3,55 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,50-2,44 (nt, 2H) , 2,04-1,99 (m, 2H)
343	1- [2- (8-fluoro- chinolin-4-ylo)- 1-(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-etylidenoamino]-piro- lidyn-2-on	1H NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, 1H), 7, 95-7,85 (nt, 2H) , 7, 70-7,60 (m, 1H), 7,45-7,20 (nt, 4H) , 4,90 (s, 2H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,20-2,15 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H).
344	1-[2-(7-bromo- chinolin-4-ylo) 1-(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-etylidenoamino]-piro- lidyn-2-on	!h NMR (CDCI3) δ 8,72 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 2H) , 7,707,55 (nt, 2H) , 7,30-6, 20 (m, 2H) , 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H) , 1,48-1,35 (m, 2H)
345	1- [2- (6-triflu- orometoksychinolin-4-ylo)-1-(6metylo-pirydyn-2ylo)-etylideno- amino]-pirolidyn- 2-on	ΧΗ NMR (CDC13) δ 8,75 (m, 1H), 8,22 (m, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H), 7,35 (nt, 1H) , 7,20-7,10 (m, 1H) , 4,82 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,52 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H)
346	1- [2- (7-trifluorometylochinolin4-ylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-etylidenoamino]-pirolidyn- 2-on	!h NMR (CDCI3) δ 8, 80-8,75 (nt, 1H) , 8,35 (s, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 7,90-7, 85 (nt, 1H) , 7, 65-7,52 (m, 2H) , 7,25-7,10 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H], 1,48-1,35 (nt, 2H)
347	1- [2-(7-metoksychin.olin-4-ylo) 1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino]-piro- lidyn-2-on	1H NMR (CDCI3) δ 8,62. (m, 1H) , 7,94 (nt, 2H] , 7,62 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H), 7,21 (nt, 1H) , 7,12 (nt, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,05 (10, 2H] , 2,55 (s, 3H) , 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H).

PL 221 339 B1

348	1-[2-(7-bromo- chinolin-4-ylo)l-pirydyn-2-yloetylidenoamino]piroiidyn-2-on	1h NMR (CDCI3) δ 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8, 60 (d, J = 4, 5 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 {dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0,9,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 4,5, 7,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,44 (q, J = 6, 8 Hz, 2H)
349	1- [2-(2-chloro- pirydyn-4-ylo)-1pirydyn-2-yloetylidenoamino]pirolidyn-2-on	NMR (CDC13) δ 8,63 (m, 1H) , 8,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,11 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 4,45 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H) , 1,87 (m, 2H)
350	5-hydroksymetyΙοί- [1-(6-metylo- pirydyn-2-ylo)-2- chinolin-4-ylo- e tyl rdenoaiamo ] — pirolidyn-2-on	!h NMR (CDCI3) : δ 8, 65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,00-8,15 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7, 75 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 4,80-5,00 (m, 2H) , 3,20-3, 50 (m, 2H) , 3,10 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,10-2,40 (ra, 2H) , 1,20-1,60 (m, 2H)
351	1—[2—(7-bromo- chinolin-4-ylo)- 1-(6-metylo-piry- dyn-2-ylo)-etyli- denoaniinoj —5 hy— droksymetylo-pirolidyn-2-on	2H NMR (CDCI3) : Ó 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H] , 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H|, 7,15-7,75 (m, 4H), 4,95 (d, J - 15 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3,30-3, 60 fm, 2H) , 3,10-3,21 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,05-2,40 (m, 2H) , 1,30 1,70 <m,2H).

PL 221 339 B1

352

353

1- [1-(6-chloropirydyn-2-ylo)-2chinolin-4-yloetylidenoamino]4-(4-fluorofenylo)-pirolidyn-2on (S)-5-benzyloksymetylo-1-[1-(6chloro-pirydyn-2ylo)-2-chinolin1h NMR (CDCI3): δ 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00-8,25 (m, 3H), 7,407,80 (m, 3H) , 7, 05-7, 35 (m, 6H) , 5,25 (d, J = 16,6 Hz, 1H} , 4,75 (d, O = 16,6 Hz, 1H), 3,10-3,45 (m, 2H), 2,70-2,95 (m, 2H), 2,35-2,55 _(m, 1H) _ lH NMR (CDCI3): Ó 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,42-7, 50 (m, 1H) , 7,15-7,38

354

355

4-ylo-etylidenoamino]-pirolidyn2-on (S)-5-benzyloksymetylo-1-[2-(7chloro-chinolin4-ylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-etylidenoamino]-pirolidyn(m, 7H), 4,82-4,86 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,42-3, 50 (m, 1H) , 3,053,12 (m, 2H) , 2,32-2, 44 (m, 1H) ,

2,08-2,15 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, ___2H)__ lH NMR <CDC1₃): δ 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,01-8,11 (m, 2H), 7,157,88 (m, 10H) , 4,86 (d, J = 2, 9 Hz, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H) , 4,33 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,70-3,90 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 2,47 (s, 3H),

2,15-2,42 (m, 2H)

2-on

Ester etylowy kwasu 4-{l-[l-{6metyło-pirydyn-2ylo)-2-chinolin4-ylo-etyłidenoamino]-5-oksopirolidyn-3-ylo}benzoesowego

Ir NMR (CDC1₃): δ 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,

8, 09	(d,	J -	= 8,3 Hz, 1H), 7,97	(d,
J =	7,9	Hz,	1H), 7,85 (d,	J -	8, 3
Hz,	1H) ,	7,	50-7,75 (m, 5H)	, 7,	15-
7,25	(m,	1H)	, 6, 93 (d, J =	8,3	Hz,
2H3	, 5,	24	(d, J = 16, 6 Hz	, 1H	) ,
4,72	(d,	j =	16,6 Fi z f X Pi) f	4,35	(q
j =	7,1	Hz,	2H), 3,35 (t,	J =	8, 8

Hz, 1H) , 3,16 (t, J - 8,3 Hz, 1H) , 2,51-2,78 (m, 4H), 2,32 (dd, J= 9,2,17,0 Hz, 1H), 1,45-1, 55 (m, 1H), 1,40 {t, J = 7,1 Hz, 3H).

PL 221 339 B1

356	1-(benzhydrylideno-amino)-3-ben- zylo-pirolidyn,-2- on	MS ES+ m/e 355 (M+1)
357	1-(benzhydrylideno-aiaino) -3-etylo-’pirolidyn-2-on	MS ES+ m/e 293 (M+1)

Wytwarzanie 358 (R)-5-benzyloksymetylo-1-[2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)etylidenoamino]-pirolidyn-2-on

Eterat trifluorku boru (0,25 ml, 1,98 mmol) dodaje się do roztworu 2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanon (0,45 g, 1,98 mmol) w tetrahydrofuranie (6,6 ml) pod azotem i miesza przez 30 min. Dodaje się roztwór (R)-1-amino-benzyloksymetylo-pirolidyn-2-onu (0,43 g, 1,98 mmol) w tetrahydrofuranie (1,0 ml) i powstałą mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na kolumnie z SiO2 (30% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, 380 mg (45%), jako żółtą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30-4,43 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 2H).

Wytwarzanie 359

4-(4-chloro-fenylo)-1-12-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino]-pirolidyn-2-on

Sposób podobny do wytwarzania 358, jednak z użyciem 1-amino-4-(4-chloro-fenylo)-pirolidyn-2-onu (1,47 g, 7,0 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 1,56 g (53%), jako żółtą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,55-7,66 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 7H), 6,89-7,07 (m, 3H), 4,61 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,54-3,71 (m, 2H), 3,26-3,42 (m, 1H), 2,75-2,89 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,56 (m, 1H).

Wytwarzanie 360 (5)-5-benzyloksymetylo-1-[2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino]-pirolidyn-2-on

Mieszaninę (S)-1-amino-5-benzyloksymetylo-pirolidyn-2-onu (0,5 g, 2,27 mmol) i 2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etanonu (0,52 g, 2,27 mmol) w toluenie (2,5 ml) w kolbie okrągłodennej wyposażonej w aparat Deana-Starka ogrzewa się pod refluksem przez 1 godzinę. Mieszanine zateża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (40% octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek, 500 mg (52%), jako bladożółty olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30-4,43 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 2H).

Wytwarzanie 361

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirymidyn-2-ylo-sulfanylo)propoksy]-chinolina

7-(3-chloro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ylo)-chinolinę (0,060 g, 0,148 mmol), 2-merkaptopirymidynę (0,033 g, 0,296 mmol, 2,0 równoważnika) i jodek potasu (0,010 g, 0,120 mmol, 0,80 równoważnika) łączy się w N,N-dimetyloformamidzie (1,0 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 72 godziny. Mieszaninę umieszcza się na kolumnie z 10 g żywicy SCX. Żywicę przemywa się po kolei mieszanina 9:1 dichlorometan:metanol (2x 120 ml), 4:1 dichlorometan:metanol (2N amoniak) (2x 125 ml), i metanol (2N amoniak) (125 ml). Popłuczyny amoniaku odparowuje się do suchej masy i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g, 99:1 dichlorometan:metanol (2N amoniak)) otrzymując 0,054 g (76%) żądanego produktu jako brązowej substancji stałej.

MS ES + m/e 482 (M+1).

PL 221 339 B1

Podobnym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
362	7-[3~(l~metylO”lH~imidazol-2-ilosulfa~ nylo)-propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2~b]pirazol-3-ilo)- chinolina	MS ES+ m/e 484 (M+l)
363	7-[3-(4-chloro-fenylosulfanylo)-propoksy ] -4- (2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolina	MS ES+ m/e 514 (M+l)
364	4-(2-pirydyn-2~yło-5, 6~dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo-7-[3-{4-pirymidyn~2~ylo~-piperazyn-l-ylo) -propoksy] - chinolina	MS ES+ m/e 534 (M+l)
365	7—{3—[4- (2-metoksy-fenylo)-piperazyn-1ylo]-propoksy}-4-(2-pirydyn-2-yłc~5, 6dihydro-4H-pirolo(1,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolina	MS ES+ m/e 562 (M+l)
366	Pirydyn-2-ylo-(3-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-amina	MS ES+ m/e 463 (M+l)
367	4-(2-pirydyn-2-ylo-5/6-dihydro-4H-piroio[1,2-b]pirazol~3-ilo~7-[3-(pirydyn2-ylometylosulfanylo)-propoksy]-chinolina	MS 75- m/e 495 (M+l)

Wytwarzanie 368

Ester etylowy kwasu 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolo-3-karboksylowego Roztwór estru etylowego kwasu (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-propynowego (3 g, 15,9 mmol) i 3a

H-pirolidyno[1,2-C]-1,2,3-oksadiazolin-3-onu (2 g, 15,9 mmol) ogrzewa się w ksylenie (50 ml) w temperaturze 150°C przez 48 godzin. Mieszaninę ochładza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (octan etylu) otrzymując tytułowy związek, 1,6 g (37%), jako brunatną substancję stałą.

MS ES⁺ m/e 272 (M+1).

Wytwarzanie 369

Kwas 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolo-3-karboksylowego Roztwór estru etylowego kwasu 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolo-3-karboksylowego (1,6 g, 5,9 mmol) i 2N wodorotlenku sodu (6 ml, 29 mmol) w absolutnym etanolu (50 ml) ogrzewa się pod refluksem przez 5 godzin. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w wodzie i zakwasza do pH 5 1N kwasem chlorowodorowym. Roztwór wodny ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Organiczne ekstrakty łączy się, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 1,4 g (97%), jako białą substancję stałą.

MS ES^- m/e 242 (M-1).

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 370

3-bromo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol Roztwór kwasu 2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolo-3-karboksylowego (1,4 g, 5,8 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) traktuje się N-bromosukcynamidem (1 g, 5,6 mmol) i miesza w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i przemywa trzy razy wodą, raz solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 1,5 g (94%), jako jasnożółtą substancję stałą.

MS ES+ m/e 278 (M+1).

Wytwarzanie 371

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego kwasu Monohydrat wodorotlenku litu (0,65 g, 15,6 mmol) dodaje się do roztworu estru metylowego kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1 ,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego (1,44 g, 3,89 mmol) w mieszaninie 2:1 tetrahydrofuran/woda (30 ml), miesza w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na żywicy SCX, (2N amoniak w metanolu), otrzymując tytułowy związek, 1,22 g (88%), jako brązową substancję stałą.

¹H NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,48-7,85 (m, 7H), 7,41 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).

Podobnym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
372	Dichlorowodorek kwasu 6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-di-hydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyno-2-karboksylowego	MS ES+ m/e 357 (M+1)
373	Kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-propionowy	1H NMR (CDCI3) δ 8,85-8,79 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 4,41-4,28 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 2H), 2,902,76 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,29 (s, 3H)

Wytwarzanie 374 (5)-6-benzyloksymetylo-3-(4-fluoro-fenyIo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Sposób podobny do wytwarzania 360, jednak z użyciem (S)-5-benzyloksymetylo-1-[2-(4-fluoro-fenylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino]pirolidyn-2-onu (0,5 g, 1,16 mmol), stosuje się otrzymując tytułowy związek, 325 mg (68%), jako bladobrunatny olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17-7,47 (m, 8H), 6,96-7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, 1H), 2,68-3,05 (m, 4H), 2,54 (s, 3H).

MS APCI⁺ m/e 414 (M+1).

Wytwarzanie 375

5-chlorometylo-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol

Roztwór (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-metanolu (1,0 g, 5,32 mmol) w tetrachlorku węgla (10,6 ml) dodaje się do zawieszonej na polimerze trifenylofosfiny (3,5 g, 3 mmol/g, 10,6 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 80°C, ochładza do temperatury pokojowej, przesącza, i części stałe przemywa dichlorometanem. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 0,79 g (72%), jako przejrzysty, pomarańczowy olej.

MS CI⁺ m/e 207 (M+1).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
376	4-[2-(6-chlorometylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS ES+ m/e 361 (M+1)
377	Ester benzylowy kwasu 3-chlorometylo-pirolidyno-1-karboksylowego	MS CI+ m/e 254 (M+1)

PL 221 339 B1

Wytwarzanie 378

Ester 2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilometylowy kwasu metanosulfonowego

Roztwór [2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]metanolu (30 mg, 0,07 mmol) i 4-dimetyloaminopirydyny (katalityczny) w pirydynie (0,2 ml) ochładza się do 0°C i traktuje chlorkiem metano-sulfonylu (8 ml, 0,105 mmol), i miesza przez 30 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńcza octanem etylu (20 ml), przemywa wodą i solanka, osusza nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 30 mg (86%) jako żółty olej.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,05-7,30 (m, 3H), 4,80-4,90 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 2,653,05 (m, 7H).

Podobnym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
379	Ester 3-(benzhydrylideno-hydrazynokarbonylo)-l-benzylok~ symetylo-propylowy kwasu (R)-metanosul- fonowego	1H NMR (CDC13) : δ 8,63 {bs, IH) , 7,22-7,63 (m, 15H) , 4,95-5,14 <m, IH), 4,52-4,65 (m, 2H) , 3,68-3,73 (a, 2H) , 3,00-3,13 (m, 5H) , 2,052,28 {ra, 2H)
380	Ester etylowy kwasu 4-[2-(benzhydrylideno-hydrazynokarbonylo)-l-metanosulfonyloksyraetylo- etylol-benzoesowego	lH NMR (CDCI3): δ 8,32 (s, IH), 8,02 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,177,57 (m, 12H) , 4,49 {dd, J = 6, 5, 1,9 Hz, 2H) , 4,36 {q, J = 7,1 Hz, 2H), 3, 67-3, 90 (m, IH) , 3,31 3,43 {ra, 2H) , 2,86 (s, 3H), 1,38 <t, J = 7, 1 Hz, 3H)
381	Ester 3-{benzhydry- lideno-hydrazyno- karbonylo)-2,2-dimetylo-propylowy kwasu metanosultonowego	!h NMR (CDCla); δ 8,35 (bs, IH), 7,22-7,61 (m, 10H), 4,20 (s, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2,92 (s, 2H) , 1,18 (s, 6H)
382	Ester 3-(benzhydry- lideno-hydrazynokar- bonylo)-l-benzyloksymetyło-propylowy kwasu (S)-metanosul- fonowego	J-H NMR {CDCI3) : δ 8,63 (bs, IH) , 7,22-7,63 {m, 15H), 4,95-5,14 (m, IH), 4, 52-4,65 (m, 2H) , 3,68-3,73 (m, 2H) , 3,00-3,13 {m, 5H) , 2,052,28 (m, 2H)

PL 221 339 B1

383	Ester 3-(benzhydry- lideno-hydrazynokar- bonylo)-2-(4-chloro- fenylo)-propylowy kwasu metanosulfonowego	-H NMR (CDC13); 6 8,32 (bs, 1H) , 7,15-7,57 (m, 14H) , 4,41-4,52 (m, 2H) , 3/71-3,81 (m, 1H) , 3,24-3,36 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H)
384	Ester 3-(4-fluoro- fenylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5, 6- dihydro-4H-piro- lo[1,2-b]pirazol-6- ilometylowy kwasu (R)-metanosultonowego	XH NMR (CDC13): δ 7,40-7,51 (m, 1H), 6, 92-7,25 (m, 6H) , 4,58-4,79 (m, 3H) , 2,81-3,18 (m, 6H), 2,612,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H)
385	Ester 5-chloropenty- lowy kwasu metano- sulfonowego	ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 4,22 (m, 2H), 3,53 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 1,81 (m, 4H) , 1,55 (m, 2H)
386	Ester tetrahydrofu- ran-2-ylometyłowy kwasu metanosulfono- wego	1H NMR (DMSO-dg): δ 4,21 (m, 3H), 3,82 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 1,842, 05 (m, 3H) , 1,68 (m, 1H)

Wytwarzanie 387

Ester t-butylowy kwasu 4-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-piperydyno-1-karboksylowego

Do zawiesiny 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dinydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodaje się ester t-butylowy kwasu 4-bromopiperydyno-1-karboksylowego (0,29 ml, 2,28 mmol) i węglan cezu (1,5 g, 4,57 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 48 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, przemywa wodą i solanką, osusza nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (SiO2, 7% metanol w dichlorometanie) daje tytułowy związek, 262 mg (61%,) jako żółty olej.

MS ES⁺ m/e 512 (M+1).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
388	Ester t-butylowy kwasu 4~[4~ (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-piperydyno- 1-karboksylowego	MS ES+ m/e 560 (M+ł)

PL 221 339 B1

389	7-(5-chloro-pentyloksy)-4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H- pirolo [1,2-b]pirazol-3~ilo)- chinolina	MS APC+ m/e 433 (M+1)
390	Ester benzylowy kwasu. 3-(4-(2pirydyn-2-ylo-5,5-dihydro-4Hpirolo[1,2-bJpirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksymetylo]-piro- lidyno-1-karboksylowego	MS APC+ m/e 546 (M+1)
391	Dimetylo-[5-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-pentylo)-amina	temperatura topnienia: 115-118°C MS APC+ m/e 424 (M+1)
392	Metylo-[5-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- blpirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-pentylo}-amina	MS APC+ m/e 428 (M+1)
393	1,3-bis-{3-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-propylo}-1, 3-dihydro- benzoimidazol-2-on	MS APC+ m/e 872 (M+1)

Wytwarzanie 394

Ester etylowy kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylc-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-2-karboksylowego i ester etylowy kwasu 4-(3-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)-chinolino-2-karboksylowego

Mieszaninę 3a H-pirolidyno[1,2-C]-1,2,3-oksadiazolin-3-onu (28 mg, 0,22 mmol) i estru etylowego kwasu 4-pirydvn-2- yloetynylo-chinolino-2-karboksylowego (0,11 g, 0,33 mmol) w ksylenie (2,2 ml) ogrzewa się pod refluksem na łaźni olejowej przez 96 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (0 do 1% metanol w chloroformie z 3 kroplami wodorotlenku amonu na 150 ml rozpuszczalnika) otrzymując 9,1 mg regioizomeru 1 i 28,6 mg regioizomeru 2.

PL 221 339 B1

Regioizomer 1: ¹H NMR (CDCI3) δ: 8,26 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,47 (kwartet, 2H), 4,31 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (kwintet, 2H), 1,40 (t, 3H);

MS ES⁺ m/e 385 (M+1).

Regioizomer 2: ¹H NMR (CDCI3) δ: 8,39 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,70 (kwintet, 2H), 1,38 (t, 3H);

MS ES⁺ m/e 385 (M+1).

Wytwarzanie 395

2-(2-hydroksyetylo)-3-hydroksymetylo-5-pirydyn-2-ylo-4-chinolin-4-ylo-pirazol Do roztworu 2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[5,1-c]morfolin-4-onu (0,50 g, 1,46 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się LiAlH4 (0,50 g, 13,1 mmol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, zalewa 1N roztworem wodorotlenku sodu, i dzieli pomiędzy dichlorometan i wodę. Część organiczną osusza się (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% metanol/dichlorometan) otrzymując tytułowy związek, 0,35 g (70%), jako białawą substancję stałą.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C20H19N4O2 (p+1): m/z = 347,1508. Znaleziona: 347,1496.

Powyższym sposobem zasadniczo wytworzono następujący związek (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
396	(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilo)-metanol	1H NMR (DMSO-d6): δ 7,18 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,61 (m, 2H)

Wytwarzanie 397

3-etoksykarbonylo-5-pirydyn-2-ylo-4-chinolin-4-ylo-pirazol

Roztwór 2-chinolin-4-ylo-1-pirydyn-2-yloetanonu (1,00 g, 4,0 mmol) i monohydratu hydrazyny (1,0 ml) w etanolu (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, pozostałość rozpuszcza w pirydynie (50 ml), ochładza do 0°C, i traktuje chlorkiem etylooksalilu (0,60 ml, 5,4 mmol) kroplami w czasie 20 minut. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, miesza przez 2 godziny i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszanine zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dzieli pomiędzy dichlorometan i wodę. Część organiczną osusza się (siarczan sodu), przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 0,6 g (44%,) jako białą substancję stałą, którą krystalizuje się z eteru.

¹H NMR (CDCI3): δ 12,43 (br s, 1H), 9,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,17 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 1H).

MS ES⁺ m/e 345,0 (M+1).

Wytwarzanie 398

5-pirydyn-2-ylo-4-chinolin-4-ylo-2H-pirazol-3-ol

Do roztworu (1-pirydyn-2-ylo-2-chinolin-4-ylo-etylideno)-hydrazyny (2,0 g, 7,6 mmol) w pirydynie (20 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami chloromrówczan etylu (2 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 2 godziny. Roztwór ogrzewa się pod refluksem przez 12 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się dichlorometanem/metanolem i osad zbiera metodą filtracji próżniowej. Osad uciera się z etanolem otrzymując tytułowy związek, 300 mg (13%), jako białą substancję stałą.

MS ES⁺ m/e 288,9 (M+1).

Wytwarzanie 399

Ester t-butylowy kwasu [2-metylo-2-((4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karbonylo}-amino)-propylo]-karbaminowego

Do roztworu kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego (0,16 g, 0,43 mmol), estru t-butylowego kwasu (2-amino-metylopropylo)karbaminowego (0,09 g, 0,47 mmol), EDC (0,09 g, 0,47 mmol), 1-hydroksybenzotriazolu (0,06 g,

PL 221 339 B1

0,47 mmol) w dichlorometanie (8,6 ml) dodaje się N,N-diizopropyloetyloaminę (0,25 ml, 1,29 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osusza nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (metanol/dichlorometan/2:98) otrzymując tytułowy związek 0,21 g (91%) jako białą substancję stałą.

¹H NMR (CDCI3) δ 8,93-8,86 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,39-7,23 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 1H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,54-1,41 (m, 15H).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
400	Ester metylowy kwasu 6-t-butoksykabonyloamino-2-{[4-(2- -pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino- -7-karbonylo]-amino}heksanowego	MS APC+ m/e 599 (M+1)

Wytwarzanie 401

Ester t-butylowy kwasu 4-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-piperydyno-1-karboksylowego

Do zawiesiny 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodaje się ester t-butylowy kwasu 4-bromopiperydyn-1-karboksylowego (0,29 ml, 2,28 mmol) i węglan cezu (1,5 g, 4,57 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 48 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, przemywa wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osusza nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (7% metanol w dichlorometanie) otrzymując tytułowy związek, 262 mg (61%), jako żółty olej.

MS ES⁺ m/e 512 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujący związek (jeśli nie podano inaczej):

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
402	Ester t-butylowy kwasu 4-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H- -pirolo-[1,2-b]-pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-piperydyno-1-karboksy- lowego	MS ES+ m/e 560 (M+1)

Wytwarzanie 403

Kwas [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]octowy Do roztworu estru etylowego kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-octowego (250 mg, 0,6 mmol) w metanolu (4 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się 1N wodorotlenek litu (1,2 ml, 1,2 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowei i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i zakwasza do pH = 6 1N kwasem chlorowodorowym. Roztwór wodny ekstrahuje się dichlorometanem 5 razy. Połączone organiczne ekstrakty osusza się (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 150 mg (65%), jako białawą substancję stałą.

MS ES^- m/e 385 (M-1).

Wytwarzanie 404

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(tetrahydro-furan-2-ylometoksy)-chinolina

Mieszaninę estru tetrahydro-furan-2-ylometylowego kwasu metanosulfonowego (0,70 g, 3,66 mmol), 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-olu 10 (400 mg, 1,22 mmol), i węglanu cezu (2,38 g, 7,32 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (2,5 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 42 godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii otrzymując tytułowy związek, 79 mg (15%), jako brązową substancję stałą.

MS APC⁺ m/e 413 (M+1).

PL 221 339 B1

Powyższym sposobem wytwarza się nastepujące związki, jeśli nie podano inaczej.

Wytw. Nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
405	1,5-bis-(4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol- -3-ilo)-chinolin-7-oksy)-pentan	temperatura topnienia: 154-156°C MS APC+ m/e 725 (M+1)

P r z y k ł a d 1

6-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

Do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 347 mg, 50 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodaje się 1-[2-(6-bromo-chinolin-4-ylo)-1-pirydyn-2-ylo-etylidenoamino]-pirolidyn-2-on (2,2 g, 5,37 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80-85°C w atmosferze azotu przez 18 godzin. Reakcję zakwasza się do pH 2 i zobojętnia stałym węglanem sodu. Produkt ekstrahuje się octanem etylu, osusza nad siarczanem sodu, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 2% metanol/dichlorometan) otrzymując bezbarwną substancję stałą, 1,145 g (54%).

MS ES⁺ m/e 391,2 i 393,2 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz . nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
2	3-pIrydyn-4-ylo-2-pirydyn-2-ylo5, 6-dihydro-4H-pirolo [1,2b]pirazol	MS ES+ m/e 262,3 (M+l)
3	2-(6-metyło-pirydyn~2-ylo) -3-p-tolilo-5, 6-dihydro--4H-pirolo [ 1,2bjpirazol	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C19H20N3 (p+1): m/z = 290,1657 Znaleziona: 290,1667
4	4-(3-(6-metylo-pirydyn-2-ylo) -5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2ilo]-chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C21H19N4 : m/z = 327,1609. Znaleziona: 327,1628
5	2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-naftalen-l-yło-5,6-dihydro-4H-pi~ rolo[1,2-b]pirazol	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla c22H20N3 (P+1): z = 326,1657. Znalezioną: 326,1666

PL 221 339 B1

6	2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-3-pirydyn-3-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C17H17N4 (p+1): m/z = 277,1453. Znaleziona: 277,1452
7	4-[5-(4-fluorofenylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 421 (M+)
8	3-(4-fluoro-naftalen-l-ylo)-2-(6metylo-pirydyn-2-ylo]-5, 6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol	TOF MS ES + dokładna masa obliczona dla C22H19EN3 (p+1) m/z = 344,1563 Znaleziona: 344,1548
9	3-(3,4-difluorofenylo)-2- (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C18H16F2N3 (p+1): m/z = 312,1312. Znaleziona: 312,1309
10	1-[2-(4-metanosulfonylo-fenylo)-1- (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-etylidenoamino] -pirolidyn-2-on	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C19H20N3O2S (P+1)! m/z = 354,1276. Znaleziona: 354,1281
11	7-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla c21h19n4° (P+D :m/z = 343,1559. Znaleziona: 343,1574
12	7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ^28^25^4^2 (P+1): m/z = 449,1978. Znaleziona: 449,1994

PL 221 339 B1

13	6-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro-4H~ pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES + m/e 313 (M+l)
14	6—[2 ~(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolina	MS ES + m/e 327 (M+l)
15-	3-naftalen-2-ylo-2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2bjpirazol	MS ES+ m/e 312 . (M+l)
16	2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo) -3-naftalen-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol	MS ES+ m/e 326 (M+l)
17	3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6trifluorometylopirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol	MS ES + m/e 348 (M+l)
18	4-(chinolin-4-ylo)-3-(5fluoropirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro- 4H-pirolo[1,2-b]pirazol	temperatura topnienia 62-66°C; MS ES+ m/e 331 (M+l)
19	4-(7-bromochinolin-4-ylo)-3(pirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro-4H- pirolo[1,2-b]pirazol	temperatura topnienia 214216flC; MS ES+ m/e 391 (M+l), 393 (M+3)
20	(chinolin-4-ylo)-3-(2,4- difluorofenylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol	temperatura topnienia 76-83°C; MS ES+ m/e 348 (M+l)
21	4-(2-pirazyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H- pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolina	MS (Cl, metan) m/e 314 (M+l).
22	4-(5-metylo-2-pirydyn-2-y±o-5, 6- dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolina	MS APCI + m/e 327 (M+l)
23	6-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI+ m/e 405/407 (M+l).
24	4- [2- ( 6-icietylo-pirydyn-2-ylo) -5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-6-trifluorometylo-chinolina	MS APCI + m/e 395 (M+l)

PL 221 339 B1

25	3-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-2-(6metylo-pirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol	MS (CI, metan) 328 (M+1)
26	3-(2-chloro-4-fluoro-fenylo) -2-(6metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro- 4H-pirolo[1,2-b]pirazol	MS (CI, metan) 328 (M+1)
27	3-(4-fluoro-3-trifluorometylo- fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol	MS (CI, metan) 362 (M+1)
28	2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3(2,4,5-trifluorofenylo)-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol	MS (CI, metan) 330 (M+1)
29	8-fluoro-4-[2-(6-metylopirydyn-2ylo)-5, 6-dihydro-4H~pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 345 (M+1)
30	7-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI + m/e 405/407 (M+1)
31	4 - [2 - (6-metylo-pirydyn-2-ylo) -5,6dihydro-4H-piroio[1,2-b]pirazol-3ilo]-6-trifluorometoksy-chinolina	MS APCI + m/e 411 (M+1)
32	4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo) -5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-7-trifluorometylo-chino1ina	MS APCI+m/e 395 (M+1)
33	7-metoksy-4-[2-(6-metylo-pirydyn- 2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 357 (M+1)
34	3-(2-chloro-pirydyn-4-ylo)-2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H- pirolofl,2-b]pirazol	MS APCI m/e 297 (M+1)
35	[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol-6-iio]-metanol	MS APCI + m/e 357 (M+1)
36	[3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-(6- metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]- metanol	MS APCI+ m/e 435/437 (M+1)

PL 221 339 B1

37	4-[2-(6-chloro-pirydyn-2-ylo)-5(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI+ m/e 441 (M+l)
38	4-[2-(6-etoksy-pirydyn-2-yloi-5(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI + m/e 451 (M+1)
39	(S)-4-[6-benzyloksymetylo~2-(6metylopi rydyn-2-ylo)-5,6-dihyćro4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo]-7- chloro-chinolina	MS APCI+ m/e 481 (M+l)
40	(S)-4-[6-benzyloksymetylo-2-(6chloropirydyn-2-ylo) -5, 6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI+ m/e 467 (M+l)
41	Ester etylowy kwasu 4-[2-(6 metylo-pirydyn-2-ylo)- 3-chinolin4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-5-ylo]-benzoesowego	MS APCI4- m/e 475 (M+l)
42	3-(4-fluoro-fenylo)-5,5-dimetylo2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol	MS APCI+ m/e 322 (M+l) temperatura topnienia: 117118°C
43	(R)-6-benzyloksymetyło-3-(4fluorofenylo)-2-(6-metylo-pirydyn2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol	MS APCI+ m/e 414 (M+l)
44	4-(4-chloro-fenylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol	MS APCI+ m/e 404 (M+l)
45	4-[2-(3-trifluorometylo-fenylo)4,5,6,7-tetrahydro-pirasolo[1, 5a]pirydyn-3-ylo]chinolina	MS APCI+ m/e 394 (M+l)
46	4-[2-(4-trifluorometylo-fenylo)4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1, 5a]pirydyn-3-ylo]chinolina	MS APCI+ m/e 394 (M+l) .
47	4-[2-(4-chlorofenylo)-4,5, 6,7tetrahydropirazolo[1,5-a]pirydyn3-yio]-chinolina	MS APCI+ m/e 360 (M+l)

PL 221 339 B1

48	4-[2-(3-chlorofenylo)-4,5, 6, Ί~ tetrahydropirazolo [1, 5-alpirydyn3-ylo]-chinolina	MS APCI + m/e 360 (M+L)
49	4-[2-(3-fluoro-S-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2bJpirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI + m/e 398 (M+l)
50	4-[2-(3-fluoro-5~trifluorometylofenylo)-4,5,6,7-tetrahydropirazolo [1,5-a]pirydyn-3-ylo] - chinolina	MS APCI+ m/e 412 (M+l)
51	4-(2-fenylo-4,5,6,7-tetrahydropirazolo [1,5-a]pirydyn-3-ylo)- chinolina	MS APCI+ m/e 326 (M+l)
52	4-(2-pirydyn-2-ylo-4,5,6,7tetrahydropirazolo[1,5-a]pirydyn3-ylo)-[1,10]fenantrolina	MS APCI+ m/e 378 (M+l)
53	4-[2-(4-fluoro-fenylo!-4,5,6,7tetrahydropirazolo[1,5-a]pirydyn3-ylo]-chinolina	MS APCI+ m/e 344 (M+l)
54	4- [2- (3-trifluorom.etoksy-f enylo) 4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5a]pirydyn-3-ylo]chinolina	MS APCI+ m/e 410 (M+l)
55	4-[2-(2-fluoro-fenylo)-4,5,6,7tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pi rydyn3-ylo]-chinolina	APCI+ m/e 344 (M+l)
56	4-(2-chinolin-2-ylo-4,5,6,7tetrahydropirazolo[1,5-a]pirydyn3-ylo)-chinolina	MS APCI+ m/e 377 (M+l)
57	4-[2-(4-etylo-pirydyn-2~ylo!4,5,6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5a]pirydyn-3-ylo]-chinolina	MS APCI+ m/e 355 (M+l)
58	4- (2-chlnolin-2-ylo-5,6-dihydra4H-pirolo(1,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolina	MS APCI+ m/e 363 (M+l)
59	2- (3-chinolin~4-yla-4,5,6,7tetrahydropirazolo[1,5-a]pirydyn2-ylo)-[1,Θ]naftyrydyna	MS APCI+ m/e 378 (M+l)

100

PL 221 339 B1

60	4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-pirydyn2-ylo-5,6-dihydro-4H-piroło[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APCI + m/e 407 (M+l)
61	4-( 6-hydroksymetylo-2”pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APCI + m/e 343 (M+l)
62	4-(3-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo [1,2-b]pirazol-2-ilo)- . chinolina	MS ES+ m/e 313 (M+l)
63	4-(4-metylo-2-pirydyn~2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolina	MS ES m/e 327 (M+l)
64	4-(5-benzylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolina	MS APCI+ m/e 403 (M+1)
65	4-{5-fenetylo-2-pirydyn-2-ylo-5, 6- dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolina	MS APCI + m/e 417,4 (M+l)
66	4-(5-fenylo-2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo!-chinolina	MS APCI + m/e 3 99 (M+l)
67	4-[2-(3-trifluorometylofenyio)5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 380 (M+l)
68	4-[2-(4-trifluorometylofenylo)5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol~3-ilo]chinolina	MS APCI + m/e 380 (M+l)
69	4-(2-fenylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)- chinolina	MS APCI+ m/e 312 (Μ>1)
70	2-chloro-4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[ł,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolina	MS APCI m/e' 347 (M+l)
71	6,8-dimetok5y~4-[2~(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolina	MS APCI + m/e 387 (M+l)
72	4-[2-(6-bromo-pirydyn-2~ylo)-5, 6- dihydro-4H-piroio[ 1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolina	MS obliczone 391; MS (M+l) 391,393 j,

PL 221 339 B1

101

73	6, 8-dimetoksy-4-[2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H~pirolo[l, 2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 373 (M+1)
34	3-(4-fluorofenylo)-2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1, 2b]pirazol	MS ES+ m/e 280,1 (M+1)
75	3-(4-metoksy-fenylo}-2-pirydyn-2yio-5,6-dihydro-4H-pirolo(1,2b]pirazol	T0F MS ES+ dokładna masa obliczona dla C18Hi8N3O iF+lH nt/ z 292, 1450 . Znaleziona; 292,1466.
76	3- (4-fluorofenylo)-2-(6ir.etylopirydyn-2-yło) -5, 6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ^18^17^3^ : m/z 294, 1047. Znaleziona: 294,1416.
77	3-(4-metoksyfenylo)-2-(6metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazol	TOF MS ES + dokładna masa obliczona dla Ci9H20N3° <P+1) : m/z 306,1606. Znaleziona: 306,1584.
78	4-(2-tiofen-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)chinolina	TOF MS ΕΞ+ dokładna masa obliczona dla c19h16n3s iP+D ' m/z = 318,1065 m/z = 318,1065 Z naX & z i. 0 π & * 318,1051
-y 9	4-[2-(6-propylopirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol- 3ilo]-chinolina	TOF MS ESł dokładna masa obliczona dla 023^23-^4 (p+1) t m/z 355,1923 Znaleziona: 355,1909
80	4-Γ2-i6-izonroovlocirydvn-2-ylo) - 5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C23H23N4 (p+1): m/z 355,1923 Znaleziona: 355,1912

102

PL 221 339 B1

81	4-[2-(6-etylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ^22^21^4 (P+1)· m/z 341,1766 Znaleziona: 341,1766
82	4-(2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolina	MS ES+ m/e 327 (M+l)
83	4-[2-(3-fluorofenylo)-5,6-dihydro4H-pirolo(1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolina	MS APCI m/e 330 (M+l)
84	4-[2-(2-fluoro-fenylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo]-chinolina	MS APCI + m/e 330 (M+l)
85	4-(2-(4-fluoro-fenylo) -5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolina	MS APCI m/e 330 (M+l)
86	4-[2-(3-trifluorometoksy-fenylo)5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI + m/e 396 (M+l)
87	4-[2-(4~chloro-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 347 (M+l)
88	4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI+ m/e 398,3 (M+l)
89	4-[2-(2-fluoro-3-trifluorometyłofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]-pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 398,1 (M+l)
90	4-[5-(3-metoksy-fenylo)-2-pirydyn2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI+ m/e 419 (M+l)
91	4-[2-i4-fluoro-3-trifluorometylo-	MS APCI+ m/e 504

(M+l!

fenylo)-5-(3-metoksy-fenyle5-5,6dihydro-4H-piroio[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolina

4- p-chloro~chinolin-4-ylo) -3- (6* metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4K~pirolo[l,2-b]pirazol temperatura topnienia 178-182°C

MS ES+ m/e 361 (M+l)

PL 221 339 B1

103

93	4-(7-etoksychinolin-4-ylo) -3-{6metylopirydyn-2-ylo) -5, 6-dihydro4H-piroloE1,2-b]pirazol	temperatura topnienia 164-166°C MS ES+ m/e 371 (M+1), 372 (M+2)
94	Chlorowodorek kwasu 6-(3-chinolin- 4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-2-ilo)-pirydyn-2- karboksylowego	łH NMR (DMSO-dg) δ: 2,65 {kwintet, 2H), 2,89 {m, 2H), 4,33 ft, 2H), 7,59 (t, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 7,59 (t, 2H), 7,72 (d, IH), 7,84 (d, IH) , 7,85-8,00 (m, 2H), 8,06 (d, 1H5, 8,22 (m, IH), 8,40 Cd, IH) , 9,11 Cd, IH)
95	6,7-difluoro-4-[2-(6-metylo- pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolina	ESIMS m/e 363 (M++1)
96	6, 7-dimetoksy-4-[2-E 6-metylcpirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolina	MS ES+ m/e 387 (M+1}
97	4-[2-(6-Ch,6-dihydro-4H-pirolo loro-rd rydyn-2-y1o)-5[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS Obliczone 346; MS (APCI) (M+i) 347
98	Ester metylowy kwasu 6- (3- chin..lin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-piroło[l,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyno-2karboksylowego	MS ES+ m/e 371 (M+1)
99	4-(7-chlorochinolin-4-ylo)-3-	temperatura tąpnie-

	(pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pi~ rolo[1,2-b]pirazol	nia 208-211°C C, 68,67; H, 4,55; K, 15,50; Znaleziona: C, 68,96; H, 4,30; N, 15,28
100	(4-£2-furan-2~ylo~5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	TOF MS dokładna masa obliczona dla Cl9H16N3O (p+1): m/z = 302,1293 Znaleziona; 302,1312

104

PL 221 339 B1

101	Ester metylowy kwasu 3—{4—[2—(€— metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]chinolin-6-ylo)-akrylowego	MS APCI + m/e 411 (M+l)
102	4-[2-(2-metylo-tiazol~4-iło)-5, 6dihydro~4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolina	ES MS 333,4 (M+l)
103	3„(4-fluoro-fenylo)-2-(2-metylotiazol-4-ilo)-5,6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol	MS (ES) m/e 300,4 (M+l)
104	4-[2-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS (ES) m/e 316, 4 (M+)
105	4-(2-tiazol~2-ilo~5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS (ES) m/e 319 (M+)
105	4-[2 - {l-metylo-lH-imidazol-2-ilo)- 5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS (ES) m/e 316 (M+)
107	6,7-dichloro-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS ES+ m/e 395 (M+ł)
108	(S) -6-benzyloksymetylo-3- < 4-f luoro-f enylo) -2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydra-4H-pirolo[1,2b]pirazol	MS CI+ m/e 414 (M+l)

Przykład 109

3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Mieszaninę 3-bromo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolu (99 mg, 0,36 mmol), kwasu 3,4-metylendioksyfenyloborowego (65 mg, 0,39 mmol), (PPh3)4Pd (20 mg, 0,02 mmol), 1N wodnego roztworu węglanu sodu (500 pi, 0,5 mmol) w toluenie (5 ml) i metanolu (1 ml)

PL 221 339 B1

105 przedmuchuje się argonem przez 10 minut i ogrzewa w temperaturze 80°C pod azotem przez 30 godzin. Mieszaninę ochładza się i dzieli pomiędzy wodę i octan etylu, i część organiczną przemywa woda i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (octan etylu) otrzymując tytułowy związek, 10 mg (9%), jako żółtą substancję stałą.

MS ES⁺ m/e 320 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz.

nr

Produkt (nazwa chemiczna)

Dane fizyczne

110

6-(4-fluoro-fenyło)-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H~pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina

111

6-benzo[1,3]dioksoł-5~ilo-4-[2 - {6metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]MS APCI ⁺ m/e 447 (M+l)

112

113

114

115 _chinolina_

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-yio)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-6-tiofen-2-ylo-chinolina

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)~5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3_ilo]-6-fenylo-chinolina_

8-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5, 6dihydro-4H- pirolo[1,2-b]pirazol_3-ilo]-chinolina_

3-benzo[b]tiofen-2-ylo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol

MS APCI ⁺ m/e 409 (M+l)

MS APCI + m/e 403(M+l)

MS (ES) m/e 327 (M+)

MS (ES) m/e 332 (M⁺)

Przykład 116

Ester metylowy kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego

Do mieszaniny octanu sodu (0,84 g, 10,2 mmol) i [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu (II):CH2Cl2 (42 mg, 0,05 mmol) w metanolu (40 ml; dodaje się 6-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina (1,0 g, 2,56 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w tempe106

PL 221 339 B1 raturze 90°C pod ciśnieniem 68 psi tlenku węgla przez 24 godziny. Mieszanine ochładza sie, przesączą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt dzieli się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną osusza się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 2% metanolu/dichlorometanu) otrzymując substancję stałą, 918 mg (97%). MS ES⁺ m/e 371,2 (M+1).

Powyższym sposobem, wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
117	Ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego	MS APCI+ m/e 385 (M+1)
118	Ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS APCI+ m/e 417
119	Ester metylowy kwasu 4-[2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS APCI+ m/e 371 (M+1)

Przykład 120

2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[5,1-c]morfolina

Do roztworu 2-(2-hydroksyetylo)-3-hydroksymetylo-5-pirydyn-2-ylo-4-chinolin-4-ylo-pirazolu, (0,10 g, 0,29 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) ochłodzonego do 0°C dodaje się NaH (0,04 g, 50% w oleju mineralnym). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i dodaje się kroplami chlorek metanosulfonylu (0,065 g, 0,57 mmol) w czasie 30 minut. Reakcję zatrzymuje się wodą i ekstrahuje do octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% metanol/dichlorometan) otrzymując tytułowy związek, 31 mg (33%), jako białą substancję stałą. TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C20H16N4O (p+1): m/z = 329,1402. Znaleziona: 329,1409.

Przykład 121

2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[5,1-c]morfolin-4-on

Mieszaninę 3-etoksykarbonylo-5-pirydyn-2-ylo-4-chinolin-4-ylo-pirazolu (0,35 g, 1,00 mmol), 2-bromoetanolu (0,15 g, 1,12 mmol), i węglanu cezu (0,50 g, 1,5 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i wylewa do octanu etylu (60 ml). Część organiczną przemywa się wodą, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (octan etylu/heksan) otrzymując tytułowy związek, 110 mg (32%).

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C20H15N4O2 (p+1): m/z = 343,1195. Znaleziona: 343,1179.

PL 221 339 B1

107

Przykład 122

Dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}-amina

Roztwór 7-(3-chloro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (54 mg, 0,13 mmol), jodku sodu (5 mg, 0,03 mmol) i 2N dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (3 ml, 6 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 48 godzin. Mieszaninę ochładza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (100% octan etylu do 10% metanolu w octanie etylu) otrzymując tytułowy związek, 41 mg (74%), jako brunatną substancję stałą.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C25H28N5O (p+1): m/z = 414,2294 Znaleziona: 414,2313

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz . nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
123	{3-[6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin—7yloksy] -propylo}-dimetylo--amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla c26h30n5°2 śp+!): m/z = 444,2399 Znaleziona: 444,2391
124	Cyklopropylometylo-propylo-{3- [4(2~pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro~4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C30H36N5O (P+D: m/z - 482,2920 Znaleziona: 482,2934
125	Dietylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-propylo}-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C37H32N5° (P+1): m/z = 442,2607 Zna- leziona: 442,2609
126	Etylo-metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-propylo}-amina	TOF MS ES + dokładna masa obliczona dla C2gHsoN50 (p+1): m/z = 428,2450 Znaleziona: 428,2470

108

PL 221 339 B1

127	3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-bjpirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-propyloamina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C23H24N5O (p+1): m/z = 386,1981 Znaleziona: 386,1994
128	7-[3-(4-metylo-piperazyn-l-yło)propoksy]“4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-pirazol-3ilo)-chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C2aH33N6° (P+1·) : t>] m/z = 469,2716 Znaleziona: 469,2735
129	Benzylo-metylo-3-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yioksy}-propylo}-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C31H32N5O (p+1) : m/z = 490,2607 Znaleziona: 490,2629
130	7-(3-piperydyn-l-ylo-propoksy)-4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C28H32n5O (P+1) m/z = 454,2607 Znaleziona: 454,2602
131	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3pirolidyn-l-ylo-propoksy)-chino- lina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C27H30N5O (p+1): m/z = 440,2450 Znaleziona: 440,2468
132	7-(3-azepan-1-ylo-propoksy)-4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b(pirazol-3-ilo)-chinolina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla c29h34n5° <P+1> : m/z = 468,2763 Znaleziona: 468,2762
133	7-(3-inidazol-l-ilo-propoksy)-4{2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4HDirolo i 1,2-blpirazol-3-ilo)-chino-	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C^H^NgO (p+1):

	lina	m/z = 437,2090 Znaleziona: 437,2096
134	7- (3-pirasol-l-ilo-propoksy)-4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- lina	MS ES+ m/e 437 (M+1)

PL 221 339 B1

109

135	1’3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazoi-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}[1,4'(bipiperydynyl	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C33H41N€O (p+1): m/z = 537,3342 Znaleziona: 537,3321
136	Cyklopropylo-{1-metylo-piperydyn4-ylo)-(3-(4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6™ dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazoł-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo (amina	MS ES+ m/e 523 (M+1)
137	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H~ piroio[l,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3[1,2,3] triazol-l-ilo-propoksy)- chinolina	MS ES+ m/e 438 (M+1)
138	Dimetylo-¢3-(4-(2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydrc-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy)-propylo) -amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C26H30N5O <P+1> : m/z = 428,2450 Znaleziona: 428,2464
139	Dietylo-(3-{4-[2-{6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro~4H-pirolo[1,2-bjpirazol-3-ilo]-chinolin-7-yloksy)-propylo)-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C28H34N5° (P+1): m/z = 456,2763 Zna-; leziona: 456,2785
140	Cyklopropylometylc-(3-(4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylc)-5,6-dihydro4H~pirolo[1,2~b]pirazol-3-ilejchinołin.-7-yI.oksy]-propylo) -propylo-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C31H38N5O (p+1): m/z = 496,3076 Znaleziona: 496,3094
141	Etylo-metylo-(3-(4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pi~ rolo [1,2-b] pirazol-3-ilo]--chinolin-7-yloksy]-propylo)-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla c27h32n5° (P+1): m/z = 442,2607 Znaleziona: 442,2615
142	Dimetylo-(2-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-etylo}-amina	MS ES+ m/e 400 (M+1)

110

PL 221 339 B1

143	Dietylo-{2- [4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]etylo[-amina	MS ES+ m/e 428 (M+l)
144	7-(2-piperydyn-l-ylo-etoksy) -4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 440 (M+l)
145	Etylo-metylo-{2-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]etylo]-amina	MS ES+ m/e 414 (M+l)
146	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-7-{2piroiidyn-l-ylo-eteksy)-chinolina	MS ES + m/e 426 (M+l)
147	7-[2-(4-metylo-piperazyn-l-ylo) etoksy]-4- (2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro- 4H-pirolo[ 1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 455 (M+l)
148	Dimetylo-{3-[l-oksy-4-(2-pirydyn2-y1o-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-propylo}-amina	MS ES + m/e 430 (M+l)
149	7-metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES m/e 359,1 (M+l)
150	7-etylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina MS ES m/e 373,2 (M+l)
151	6-metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 359,1 (M+l)
152	7-benzylsulfanylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 435,4 (M+l)

PL 221 339 B1

111

153	3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylosulfanylo]-propan-Ιοί	MS ES+ m/e 403,1 [M+l)
154	Dimetylo-(2-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylosulfanylo]-etylo}-amina	MS ES+ m/e 416,2 (M+l)
155	Dimetylo-[6-(3-chinolin-4-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2ilo)-pirydyn-2-ylo-metylo]amina	MS ES+ m/e 370 (M+l)
156	7-(2-propoksy-etoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 415 (M+l)
157	N, N-dimetylo-N'-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-ylo]etano-1,2-diamina	MS APC + m/e 349 (M+l)
158	N,N-dimetylo-N'-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)pirydyn-2-ylo]propano-1,3-diamina	MS CI+ m/e 363 (M+l)
159	3-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}- oksazolidyn-2-on	MS APC+ m/e 456 (M+l)
160	1-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}imidazolidyn-2-on	MS APC+ m/e 455 (M+l)
161	3 — {3 —[4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo[i,2-b]pirazol~3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo]- 3H-benzooksazol-2-on	MS APC+ m/e 504 (M+l)
162	Dimetylo-(2-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-pitydyn2-ylosulfanylo]-etylo-amina	MS APCI+ m/e 366 (M+l)

112

PL 221 339 B1

163	4-(2-pirydyn.-2-yIo-5,6-dihydrc-4il·pirolo[1,2-b]pirazoi~3-ilo)~2~pi~ rolidyn~l~yło-chinolina	MS APCI* m/e 382 (M+l)
164	2-fenylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo(1, 2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APCI* m/e 421 (M+l).
165	2-morfolin-4-ylo-4-S2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro~4H-pirolo[1,2™ bj pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APCI* m/e 398 (M+l)
166	2-etylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2— b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APCI* m/e 373 (M+l)
167	Fenylo-[4-(2-pirydyn-2-ylo~5,6-dihydro-lH-pirolo[1,2-b]pirazol-3~ ilo)-chinolin-2-ylo]amina	MS APCI* m/e 404 (M+l)
168	2-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolina	MS APCI m/e 344 (M+1}
169	2-etoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6- dihydro~4H_pirolo[l,2-b]pirazol-3~ ilo)-chinolina	MS APCI* m/e 357 (M+l)
170	4-[2-(6-fenylosulfanylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI* m/e APCI* m/e 421 (M+l)
171	Fenylo-[6-(3-chinolin-4-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2ilo)-pirydyn-2-ylo]amina	MS CI + m/e 404 (M+l)
172	4—{2—[6—(4-metoksy-fenylo)-pirydyn-2-ylo]-5,6-dihydro-4K-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo}-chino-	MS APCI* m/e 419 (M+l)
173	4-[2-(6-fenylo-pirydyn-2-ylo) -5, 6dihydro-4H-pirolo [ 1,2-b]pi razoi-3ilo)-chinolina	MS APCI* m/e 389 (M+l)
174	4-[2-(6-morfołin-4-ylo~pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-iło]-chinolina	MS APCI* m/e 398 (M+l)

PL 221 339 B1

113

175	4-[2-(6-pirolidyn-l-ylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro~4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS APCI + m/e 382 (M+l)
176	4-[2-(6-metoksy-pirydyn-2-ylo)- 5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo]-chinolina	MS APCI+ m/e 343 (M+l)
177	7-benzyloksy-4~[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina	MS CI+ m/e 433 (M+l)

Przykład 178

2-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-izoindolo-1,3-dion

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), N-(3-bromopropylo)-ftalimid (0,163 g, 0,609 mmol, 2,0 równoważnika) i węglan cezu (0,248 g, 0,761 mmol, 2,50 równoważnika) łączy się w N,N-dimetyloformamidzie (1,0 ml) i mieszanine ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą (1 ml) i dzieli pomiędzy octan etylu (6 ml) i wodę (5 ml). Warstwę organiczną usuwa się i umieszcza na kolumnie z 10 g żywicy SCX. Żywicę przemywa się po kolei dichlorometanem (20 ml) i 4:1 dichlorometan/2N amoniakiem w metanolu (125 ml). Ostatnie frakcje odparowuje się do suchej masy i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g) (9:1 octan etylu:metanol (2N amoniak)) otrzymując żądany produkt jako brązową substancję stałą, 0,117 g (75%).

MS ES+ m/e 516 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
179	7-(3-fluoro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	ΜΞ ES+ m/e 389 (M+l)

114

PL 221 339 B1

180	7-(3-chłoro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazoi-3-ilo)-chino- lina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ®2 3-^22®1^4® (P+1) : m/z - 405,1432. Znaleziona: 405,1483.
181	7- (3-chloro-propoksy) -6-m.etoksy-4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- lina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C24H24CłN4O2 (p+1) : m/z = 435,1538. Znaleziona: 435,1595.
182	7-(3-chloro-propoksy)-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazoł-3ilo]chinolina	MS ES+ m/e 419 (M+l)
183	(1—{3—[7-(2-chloro-etoksy)-chinolin-4-ylo]~5r6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo}-propenylo)-metyleno-amina	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ®22^20®1^4® (p+1) · m/z = 391,1325. Znaleziona: 391,1339.
184	N, N-dietylo-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-acetamid	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ®26^28N5®2 (P+D : m/z = 442,2243.

	Znaleziona: 442,2251.
1.85	7-[2-((2R)-l~metylo-pirolidyn-2~ ylo) -etoksy] -4- {2~pirydyn-2-ylo~ 5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APC+ m/e 440 (M+l)
186	Dimetylo-{4-[4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2- yloksy]butylo}-amina	MS CI+ m/e 378 (M+l)

PL 221 339 B1

115

187

188

189

190

191

192

193

194

195

1—{3—[4-(2-pirydyn-2-vlo~5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-pirydyn~2-yloksyj-propylo}_pirolidyn-2-on_

7-{i-metylo-piperydyn-3-ylometylo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolina

7- (3-N, N-dimetyloaiaino-2-metylopropyloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol~3-ilo)-chinolina

4-[2-(6-metylo~pirydyn-2-ylo)-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-7-propoksy-chinolina

4-[6-benzyloksymetylo-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina

Ester metylowy kwasu {4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H~pirolo[1,2~b]pirazol-3-ilo]_chinolin-7-yloksy}octowego_

7-izopropoksy-4- [2- (6-metyio-piry™ dyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

4-(2-(6-metylc-pirydyn-2-yio)-5,6dihydro-4H-plrolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolina

4-(6-benzyloksymetylo-2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b] pirazol-6~-ilo)-chinolina

7-benzyloksy-2-pirydyn-2-ylo-3chinolin-4-ylo~pirazolo[1,5a]piperydyna

MS APC+ m/e 404 (M+l)

MS CI⁺ m/e 440 (M+l)

MS APC+ m/e 428 (M+l)

MS APCI⁺ m/e 385 (M+l)

MS CI⁺ m/e 447 (M+l)

MS APCI+ m/e 415 (M+l)

MS APCI+ m/e 385 (M+l)

MS APC1⁺ m/e 470 (M+l)

MS ES⁺ m/e 433,7 (M+l)

TOF MS ES* dokładna masa obliczona dla C₂₈H25N₄O (p+1):

m/z = 433,2028 Znaleziona: 433,2008

196

116

PL 221 339 B1

197	2-[4-{2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro4H-piroło[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-acetamid	TOF MS ES + dokładna masa obliczona dla C22H20N5O2 (P+l) = m/z = 444,2399 Znaleziona: 444,2391
198	7-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3- ilometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APC+ m/e 487 (M+1)
199	7-¢2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksoL- 5-ilometoksy)-4-(2-pirydyn-2-yIo5,6-dihydro~4H-pirolo[l,2b]pirazol-3-iio)-chinolina	temperatura topnienia: 185~187°C MS APC+ m/e 410 (M+1)
200	7-[2-((23)-l-metylo-pirolidyn-2ylo)-etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo~ 5,6-dihydro-4H“pirolo[l,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS APC+ m/e 440 (M+1)

Przykład 201

5-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksymetylo]-pirolidyn-2-on

Roztwór (R)-(-)-5-hydroksymetylo)-2-pirolidynonu (315 mg, 2,74 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) traktuje się chlorkiem metanosulfonylu (320 mg, 2,74 mmol) i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się N,N-dimetyloformamidem (1 ml) i dodaje się 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol (200 mg, 0,91 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C jeszcze przez 16 godzin, ochładza do temperatury pokojowej i dzieli pomiędzy octan etylu i wodę. Część organiczną przemywa się trzy razy wodą, raz solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (89% dichlorometan 10% metanol 1% stężony wodorotlenek amonu) otrzymując tytułowy związek, 32 mg (8%), jako jasnoczerwoną substancję stałą.

MS ES+ m/e 426 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

PL 221 339 B1

117

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
202	4-(6-fenoksymetylo-2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS CI+ m/e 419 (M+l)
203	4-(6-metyleno-2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolina	MS CI+ m/e 325 (M+l)
204	3-(4-fluoro-fenylo)-6-metylen-2- (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol	MS APCI + m/e 306 (M+l)
205	Chlorowodorek 7-(1-metylo-piperydyn-2-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinoliny	MS ES+ m/e 441 (M+l)
206	Chlorowodorek 7- [2-(1-metylo-pirolidyn-2-ylo)-etoksy]-4-(2-pirydyn2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinoliny	MS ES m/e 441 (M+l)

Przykład 207

1-tlenek 4-[2-(6-metylo-1-oksy-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny

Do roztworu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinoliny (133 mg, 0,41 mmol) w dichlorometanie dodaje się kwas m-chloronadtlenobenzoesowy (248 mg, 1,44 mmol) i powstałą mieszaninę miesza przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, raz solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 140 mg (96%), jako białą pianę.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C21H19N4O2 (p+1): m/z = 359,1508. Znaleziona: 359,1516.

118

PL 221 339 B1

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki: (jeśli nie podano inaczej)

Prz .

nr

208

Produkt (nazwa chemiczna)

Dane fizyczne

209

210

211

212

213

214

215

216

1-tlenek 4-(2-(6-metylo-pirydyn-2 ylo)-5,6-dihydro-4H-piroło[1,2— b]pirazol-3-ilo]-chinoliny

4-[2-(6-metylo-l-oksy-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]chinolina

1-tlenek 7-(3-chloro-propoksy)-4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolod, 2-b]pirazol-3__ilo)chinoliny_

7-metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2_b]pirazcl-3-ilo)-chinolina

3- (4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-loksy- pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro_4H-pirolo[1,2-b]pirazol_

4- (chinolin-N-l-oksyd-4-ylo)-3-(6metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro_4H-pirolo[1,2-b]pirazol_

6- metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-piroło[1,2blpirazol-S-ilo)chinolina

7- etanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro~4H-pirolo[1, 2b]pirazol-3-ilo)chinolina

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3(pirym.idyno-2-sulfonylo) -pro_poksy]-chinolina_

- [3- (l-raetylo-lH-imidazolo-2-sulfonylo)-propoksy]-4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C₂iH₁₉N₄O (p+1): m/z = 343,1559 Znaleziona: 343,1566 TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla Ο₂1^19^4θ Znaleziona: 343,1564 MS ES⁺ m/e 421 (M+1)

MS ΕΞ+ m/e 391,1 (M+1)

MS ES m/e 310 (M+1) temperatura topnienia: 235-238°C; MS ES⁴- m/e 377 (M+1) MS ES⁺ m/e 391,1 (M+1)

MS ES^4- m/e 405,4 (M+1)

MS ES + m/e 514 (M+1)

MS ES⁺ m/e 516 (M+1)

217

PL 221 339 B1

119

218	7-[3-(4-chloro-benzenosulfonyld)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol~3ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 546 [M+l)
219	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo}-7-[3(pirydyn-2-ylometanosulfonylo)propoksy]-chinolina	MS ES+ m/e 527 (M+l)
220	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3(pirydyn-2-ylometanosulfinylo) - propoksy]-chinolina	MS ES m/e 511 (M+l)
221	4-(chinolin-l-N-oksyd-4-ylo)-3-(6metylopirydyn-2-ylo-l-N-tlenek)- 5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol	temperatura topnienia: 240-242°C; MS ES+ m/e 393 (M+l)
222	1-tlenek 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinoliny	MS ES+ m/e 329 (M+l)

Przykład 223

Ester metylowy kwasu 3-(4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-

Azot barbotuje się przez roztwór 7-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny (0,050 g, 0,12 mmol), tributylaminy (0,032 ml, 0,17 mmol), akrylanu metylu (0,027 ml, 0,24 mmol) i N,N-dimetyloformamidu (0,5 ml) w toluenie (1,0 ml) przez 20 minut. Dodaje się Pd(OAc)2 (0,002 g, 0, 006 mmol) i tri(o-tolilo)fosfinę (0,007 g, 0,021 mmol) i azot barbotuje przez mieszaninę reakcyjną przez 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się do 80°C przez 24 godziny. Dodaje się jeszcze Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,006 mmol) i tri(o-tolilo)fosfinę (0,007 g, 0,021 mmol) i ogrzewa przez 24 godziny. Mieszaninę ochładza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (2% metanol w chlorku metylenu) otrzymując tytułowy związek, 0,49 g (97%), jako żółtawą substancję stałą.

MS APCI+ m/e 411 (M+1).

120

PL 221 339 B1

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz . nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
224	3-{4-[2-{6-metylopirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1, 2b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-1- piperydyn-l-ylo-propenon	MS ES+ m/e 464 (M+l)
225	Ester metylowy kwasu 3—{4—[2—{6— metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydrc4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]- chinolin-6-ylo}-akrylowego	MS APCI+ m/e 411 (M+l)
226	N, N-dimetylo-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1, 2-b]pirazol-3-ilo]-chino- lin-7-ylo}-akrylamid	MS ES+ m/e 424 (M+l)

Przykład 227

4-[2-etylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-winylo-chinolina

Azot barbotuje się przez roztwór 7-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny (0,050 g, 0,14 mmol) i tributylowinylocyny (0,079 ml, 0,22 mmol) w toluenie (2,0 ml) przez 20 minut. Dodaje się Pd(PPh3)2Cl2 i azot barbotuie przez mieszaninę reakcyjną jeszcze przez 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się do 90°C przez 24 godziny, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (elucja 2% metanolu w chlorku metylenu) otrzymując tytułowy związek, 0,030 g (61%), jako żółtawą substancję stałą.

MS APCI⁺ m/e 353 (M+1).

Przykład 228

4-2-(6-benzylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

Chlorek cynku (II) (0,34 ml, 1,0 M roztwór, 0,34 mmol) dodaje się, w temperaturze pokojowej z mieszaniem, do roztworu chlorku benzylomagnezu (0,15 ml, 2,0 M roztwór, 0,31 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml). Po 15 minutach, dodaje się Pd(PPh3)2Cl2 (5,4 mg, 0,0076 mmol) a następnie roztwór 4-[2-(6-bromo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny (60 mg, 0,153 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i zalewa nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (1 ml). Mieszaninę reakcyjną zatęPL 221 339 B1

121 ża się pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącza i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (20-50% aceton/heksany) otrzymując tytułowy związek, 33,4 mg (54%), jako białą substancję stałą.

MS (Cl, metan) m/e 403 (M+1).

Powyższym sposobem, wytworzono istotnie następujące związki, jeśli nie podano inaczej.

Pr z. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne j
229	7-benzylo-4-(2-(6-metylo-pirydyn2-yio) 5, 6-dihydro-4H-pirolo [ 1,2blpirazol-3-iloi-chinolina	MS APCI* m/e 417 I (M+l).

Przykład 230

Kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego

Do roztworu estru etylowego kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego (250 mg, 0,6 mmol) w metanolu (4 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się 1N wodorotlenek litu (1,2 ml, 1,2 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i zakwasza do pH 6 1N kwasem chlorowodorowym. Roztwór wodny ekstrahuje się dichlorometanem 5 razy. Połączone organiczne ekstrakty osusza się (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 150 mg (65%), jako białawą substancję stałą. MS ES^- m/e 369 (M-1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
231	Kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6~dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowy	MS APCI+ m/e 371 (M+l)
232	Kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo)akrylowy	MS APCI m/e 397 (M+l)
233	Kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2- ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b)pirazol-3-ilo]-chinolin-7ylo Jpropionowy	MS APCI + m/e 399 (M+l)
234	Kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-5- ilo]benzoesowy	MS APCI + m/e 447 (M+l)

122

PL 221 339 B1

Przykład 235

Cyklopentyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

Mieszaninę chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, (53 mg, 0,30 mmol), HOBT, (24 mg, 0,28 mmol), cyklopentyloaminy (0,03 ml, 0,30 mmol) i kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego (90 mg, 0,25 mmol) w dichlorometanie (1 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 otrzymując tytułowy związek, 31 mg (31%,) jako białą substancję stałą.

MS APC⁺ m/e 424 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
236	(2-morfolin-4-ylo-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES m/e 469 (M+l)
237	(2-(lH-imidazol-4-ilo)-etylo]-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 450 (M+l)
238	(2-metylamino-etylo)-amid kwasu 4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 413 (M+l)
239	(3-metylamino-propylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo~5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 427 (M+l)
240	(2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 427 (M+l)

PL 221 339 B1

123

241	(4-metylo-piperazyn-l-ylo)-[4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-metanon	MS ES+ m/e 439 (M+l)
242	Cyklobutyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolino-7-karboksylowego	MS APC+ m/e 410 (M+l)
243	Cyklopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolino- 7 -karboksylowego	MS APC+ tn/e 396 (M+l)
244	(1-etylo-propylo)-amid kwasu 4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo(1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS APC+ m/e 426 (M+l)
245	Etyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ylo)-chinolino-7-karboksylowego	MS APC+ m/e 384 (M+l)
246	Izobutylo-amid kwasu 4- (2-pirydyn2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo(1,2b]pirazol-3-ylo)-chinolino-7-karboksylowego	MS APC+ m/e 412 (M+l)
247	t-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-kar- boksylowego	MS APC+ m/e 412 (M+l)
248	Izopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn2-ylo-S,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	temperatura topnienia 240-242°C MS APC+ m/e 398 (M+l)
249	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- lino-7-karboksylowego kwasu propy- loamid	temperatura topnienia 107-110°C MS APC+ m/e 398 (M+l)

124

PL 221 339 B1

250	(2-metylo-butylo)-amid kwasu 4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino- 7 -karboksylowego	temperatura topnienia: 126-128°C MS APC+ m/e 426 (M+1)
251	((2S)-2-metylo-butylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- lino-7-karboksylowego	temperatura topnienia: 120-122°C MSAPC+ m/e 426 (M+1)
252	(2S)-s-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo(l,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- lino-7-karboksylowego	temperatura topnienia: 229-231°C MS APC+ m/e 412 (M+1)
253	(2R)-s-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo}-chinolino-7-karboksylowego	temperatura topnienia: 229-231°C MS APC+ m/e 412 (M+1)
254	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1, 2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego kwasu ((IR)— 1,2-dimetylo-propylo)-amid	temperatura topnienia: 115-117°C MS APC+ m/e 426 (M+1)
255	(pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-chino1ino-7-karboksylowego	MS APC+ m/e 447 (M+1)
256	(pirydyn-3-ylometylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[ 1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino- 7 -karboksylowego	MS APC+ m/e 447 (M+1)
257	(pirydyn-2-ylometylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino- 7 -karboksylowe go	MS APCI m/e 447 (M+1) 447 (M+1)
258	Amid kwasu 6-(3-chinolin-4-ylo5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-2-ilo)-pirydyn-2-karboksylowego	MS ES+ m/e 356 (M+1).

PL 221 339 B1

125

Przykład 259

1-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-etanon

Do roztworu kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-octowego (150 mg, 0,39 mmol) w dichlorometanie (3 ml) dodaje się chlorek oksalilu (490 mg, 3,9 mmol) i 1 kroplę N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałe rozpuszczalniki usunięto przez współodparowanie trzy razy z chloroformem otrzymując chlorek [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetylu jako żółtą substancję stałą. Do roztworu chlorku [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetylu (50 mg, 0,12 mmol) w dichlorometanie w temperaturze pokojowej dodaje się 1-metylo-piperazynę (62 mg, 62 mmol) i mieszaninę miesza przez 2,5 godziny. Mieszaninę dzieli się pomiędzy dichlorometan i wodę, część organiczną osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (89% dichlorometan 10% metanol 1% stężony wodorotlenek amonu) otrzymując tytułowy związek, 28 mg (48%), jako jasnobrunatną substancję stałą.

MS ES⁺ m/e 469 (M+1).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki: (jeśli nie podano inaczej)

Prz . nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
260	N-(2-dimetyloamino-etylo)-2-[4- (2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pi- rolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetamid	MS ES+ m/e 457 (M+l)
261	N-(2-dimetyloamino-etylo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetamid	MS ES+ m/e 471 (M+l)
262	N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2- ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-benzamid	MS ES+ m/e 475, 8 (M+l)
263	Amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6- dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 356 (M+l)

126

PL 221 339 B1

264	(2-dimetyloamino-etylo)-metyloamid kwasu 4- (2-pirydyn-2-ylo-5, 6- dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3- ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 441 (M+l)
265	(3-dimetyloaminopropylo)-metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6- dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3- ilo)-chinolino-7-karboksylowego	LCMS ES+ m/e 454 (M+)
266	Dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2- ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-kar- boksylowego	LCMS ES+ m/e 383 (M+)
2 67	Metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2- ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 370 (M+l)
268	Pirydyn-2-yloamid kwasu 4-(2-piry- dyn~2-ylo-5,6-dihydro-4H-pi- rol[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino- 7 -karboksylowego	LCMS ES+ m/e 433 (M+)
269	N-(2,2-dimetyloamino-etylo)-N-me- tylo-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2- ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}~ propionamid	MS CI+ m/e 483 (M+l)

Przykład 270 (2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-6-karboksylowego

Roztwór estru metylowego kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego (0,055 g, 0,14 mmol) w 2-N,N-dimetyloaminoetyloaminie (1,5 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (100% octan etylu) otrzymując tytułowy związek, 0,045 g (74%), jako żółtawą substancję stałą.

MS APCI⁺ m/e 441 (M+1).

PL 221 339 B1

127

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki: (jeśli nie podano inaczej)

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
271	(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazo1-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego	MS APCI* m/e 455 (M+l) .
272	(2-morfolin-4-ylo-etylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego	MS APCI* m/e 483 (M+l)
273	N,N-dimetyloaminoetyloamid kwasu 1-[2-(chinolin-4-ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo]chinolino-7-karboksylowego	temperatura topnienia 148-152°C; MS ES* m/e 441 (M+l).
274	{2-piperydyn-l-ylo-etylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazo1-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego	temperatura topnienia: 173-175°C; MS ES* m/e 481 (M+l)
275	N-{2-dimetyloamino-etylo)-3-{4—[2— (6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolin-7-ylo}-propionamid	MS APCI* m/e 469 (M+l)
276	(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazo1-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS APCI* m/e 469 (M+l)
277	(3-pirolidyn-l-ylo-propylo)-amid kwasu 4-[2-(metylo-pirydyn-2-ylo)5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS APCI* m/e 481 (M+l)

128

PL 221 339 B1

278	(3-morfolin-4-ylo-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2ylo) -5, 6-dihydro-4H-pirolo [1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS APCI+ m/e 497 (M+1)
279	3-[4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7ylo}propionamid	MS APCI+ m/e 398 (M+1)
280	(2-dimetyloamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6~dihydro-4Hpirolo [ 1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego	MS ES+ m/e 427,2 (M+1)
281	(2-morfolin-4-ylo-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro- 4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-6-karboksyłowego	MS ES+ m/e 469, 3 (M+1)
282	Kwas 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolino-6-karboksylowy	MS ES+ m/e 357,1 (M+1)
283	Hydrazyd kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo5,6-dihydro-4H~pirolo[1,2-	MS ES+ m/e 371, 1 (M+1)

	b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego
2 84	Amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-6-karboksylowego	MS ES+ m/e 412,3 (M+1)
285	(3-metyloamino-propylo)-amid kwasu 4-(2~pirydyn~2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo [ 1,2-b]pirazol-3-ilo)-chino- 1ino-6-karboksylowego	MS ES+ m/e 427, 3 (M+1)
286	Amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolino-6-karboksylowego	MS ES+ m/e 356,1 (M+1)
287	(2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4- (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H- piroio [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego	MS ES+ m/e 400,2 (M+1) .

PL 221 339 B1

129

288	Hydrazyd kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo5, 6-dihydro-4II-pi rolo [1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolino-^-karboksylowego	MS ES+ m/e 370,8 (M+l)
289	Hydroksyamid kwasu 4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H~pirolo[1,2- b]pirazoł-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 372,3 (M+l)
290	(2-aminoetylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn~2-ylo-5,6-dihydro-4H-pi- rolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 399,0 (M+l)
291	(2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 399,8 (M+l)
292	Amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn- 2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- bj pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS ES + m/e 370 (M+l)
293	(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4- (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihy- dro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS CI+ m/e 441 (M+l)
294	(2-dimetyloamino-etylo)-metyloamid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2 — b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 455 (M+l)

Przykład 295

Amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego

130

PL 221 339 B1

Cząsteczkowy chlor barbotuje się przez roztwór 7-benzylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (190,2 mg, 0,44 mmol) w wodzie (0,3 ml) i lodowatym kwasie octowym (1,3 ml) przez 10 minut. Powstały roztwór dzieli się na sześć fiolek 4 ml i każdą zatęża się. Jedną fiolkę traktuje się 7M amoniakiem w metanolu przez 10 minut. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (dichlorometan, 2%, i 5% metanol/dichlorometan) otrzymując żądany produkt, (17 mg), jako bezbarwny olej.

MS ES⁺ m/e 392,3 (M+1).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki, jeśli nie podano inaczej.

b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego _

297

Dimetyloamid kwasu 4- (2-pirydyn-2ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowego

MS ES⁺ m/e 420,4 (M+l)

298 (3-dimetyloamino-propylo) -amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo~5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-sulfonowy

MS ES+ m/e 476,9 (M+l)

299

Dietyloamid kwas 4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowy

MS ES⁺ m/e 448,4 (M+l)

300 (2-piperydyn-l-ylo-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihvdro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolino-7-sulfonowego_

MS ES+ m/e 503,6 (M+l)

301 (2-hydroksyetylo)-amid kwasu 4-(2pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b[pirazol-3-ilo)-chinolino-7-sulfonowy

MS ES+ m/e 436,4 (M+l)

Przykład 302

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloamina

PL 221 339 B1

131

Roztwór 7-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (135,0 mg, 0,34 mmol), t-butanolanu sodu (64,0 mg, 0,62 mmol) i benzofononoiminy (91,0 mg, 0,51 mmol) w toluenie (3 ml) odgazowuje się azotem przez 20 minut. Do tego roztworu dodaje się tri(dibenzylidenoacetono)-dipallad (0) (1,0 mg, 0,0011 mmol) i 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl (1,5 mg, 0,0024 mmol) i mieszaninę odgazowuje się azotem jeszcze przez 10 min. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 24 godziny, ochładza do temperatury pokojowej, zalewa nasyconym chlorkiem amonu i ekstrahuje chloroformem. Połączone organiczne części przemywa się wodą i solanką, osusza (siarczan sodu) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 1M kwasie chlorowodorowym (5 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zobojętnia nasyconym wodorowęglanem sodu. Powstałą mieszaninę ekstrahuje się chloroformem i organiczne ekstrakty zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany produkt jako żółtą substancję stałą, 96,5 mg (85%).

MS ES⁺ m/e 327,9 (M+1).

Przykład 303

2-dimetyloamino-N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-acetamid

Mieszaninę chlorku dimetyloamino-acetylu (620,0 mg, 13,33 mmol), 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloaminy (75 mg, 0,23 mmol) i 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (10,2 mg, 0,09 mmol) w suchej pirydynie (1 ml) ogrzewa się pod refluksem przez 72 godziny. Mieszaninę traktuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się solanką, osusza (siarczan sodu), zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (5% do 20% metanolu w dichlorometanie) otrzymując żółty olej, 62,3 mg (67%).

MS ES⁺ m/e 413,1 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
304	3-dimetyloamino-N-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7ylo] propionamid	MS ES+' m/e 427,1 (M+1).
305	N- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) chinolin-7-ylo]-metanosulfonamid	MS ES m/e 406,1 (M+1)
306	N-[4-(2-pirydyn~2~ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]-acetamid	MS ES4 m/e 370, 0 (M+1)

132

PL 221 339 B1

307	(2-acetyloamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo [1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego	MS ES+ m/e 440,9 (M+l)
308	N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}- metanosulfonamid	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla C24H26N5O3S (p+1): m/z = 464,1756 Znaleziona: 464,1766
309	{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro~4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}amid kwasu 1-metylo-lH-imidazolo-4-sulfonowego	TOF MS ES+ dokładna masa obliczona dla ®27H28^7®3S (p+1): m/z = 530,1974 Znaleziona: 530,1992
310	(2-dimetyloamino-l-metyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS CI+ m/e 455 (M+l)

Przykład 311

1-(2-dimetylamino-etylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-mocznik

Do mieszaniny 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloaminy (38,1 mg, 0,11 mmol) i 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (4,2 mg, 0,034 mmol) w suchej pirydynie (1 ml) dodaje się 20% fosgenu w toluenie (80 μ|, 0,76 mmol). Powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 18 godzin, traktuje N,N-dimetyloetylenodiaminą (0,5 ml) i miesza przez 4 godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dzieli pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę organiczną osusza się (siarczan sodu), przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (10% metanol w dichlorometanie do woda/metanol/dichlorometan: 0,5:3:7) otrzymując żądany produkt, 14,2 mg (29%).

MS ES⁺ m/e 442,1 (M+1).

PL 221 339 B1

133

Powyższym sposobem, wytwarza się istotnie następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz . nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
312	1-(3-dimetyloamino-propylo) —3—[4 — (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin- 7-ylo]mocznik	MS ES+ m/e 456,2 (M+1)
313	1-(2-hydroksy-etylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin- 7-ylo] mocznik	MS ES + m/e 415,1 (M+1)
314	Ester metylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolin-7-ylo]-karbaminowego	MS ES+ m/e 386,0 (M+1)
315	Ester 2-hydroksy-etylowy kwasu [4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolin-7-ylo]-karbaminowego	MS ES+ m/e 416,4 (M+1)
316	Ester 2-metoksy-etylowy kwasu [4(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-karbaminowego	MS ES+ m/e 430, 4 (M+1) 317
317	1,3-bis-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-ylo]-mocznik	MS ES+ m/e 681,1 (M+1)
318	Ester 4- (2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol-3ilo)-chinolin-7-ylowy kwasu dimetylo- karbaminowego	MS ES+ m/e 399,9 (M+1)

Przykład 319

7-bromo-2-izopropylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolina

134

PL 221 339 B1

2M roztwór chlorku izopropylomagnezu w tetrahydrofuranie (65 pi, 0,13 mmol) dodaje się do roztworu 7-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (50,0 mg, 0,13 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) w temperaturze pokojowej z mieszaniem przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się do -78°C i dodaje trietyloaminę (21,4 μ[ 0,154 mmol) i chlorek metanosulfonylu (11 μ[ 0,14 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i odstawia na 18 godzin. Mieszaninę traktuje się wodą, ekstrahuje octanem etylu, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 75% octanu etylu/dichlorometanu) otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą, 4,5 mg (9%).

MS ES⁺ m/e 433,1 i 435,1 (M+1).

Przykład 320

2-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-6-ylo}-propan-2-ol

Roztwór estru metylowego kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego (0,06 g, 0,16 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) ochładza się do -78°C i odgazowuje azotem przez 20 minut. Do tego roztworu dodaje się 3M chlorek metylomagnezu w tetrahydrofuranie (0,17 mmol, 0,06 ml) i powstała mieszaninę miesza w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę traktuje się wodnym nasyconym roztworem chlorek amonu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemywa się solanka, osusza (bezwodny siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (100% octan etylu) otrzymując tytułowy związek, 17 mg (28%), jako białawą pianę.

MS APCI⁺ m/e 385 (M+1).

Przykład 321

7-(3-chloro-propylosulfanylo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-

Do roztworu związku z wytwarzania 21, 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylosulfanylo]-propan-1-olu (25,0 mg, 0,062 mmol) w suchej pirydynie (0,1 ml) dodaje się chlorek toluenosulfonylu (60,0 mg, 0,31 mmol) i powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i powstały roztwór ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie pozostałości na SiO2 (5% do 10% metanolu w dichlorometanie) daje żądany produkt, 11,2 mg (43%).

MS ES⁺ m/e 421,1 (M+1).

Przykład 322

7-bromo-4-(4-chloro-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

PL 221 339 B1

135

Roztwór 1M chlorku sulfurylu w dichlorometanie (20 ml, 20 mmol) dodaje się do roztworu 7-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (2,2 g, 5,62 mmol) w suchej pirydynie (50 ml). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dzieli się pomiędzy chloroform i nasycony chlorek sodu. Warstwę organiczną osusza się (siarczan sodu), przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 20% metanol w dichlorometanie) otrzymując tytułowy związek jako czerwoną substancję stałą, 1,8 g (75%).

MS ES⁺ m/e 424,7 i 426,7 (M+1).

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki, jeśli nie podano inaczej.

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
323	8-chloro-4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolin-7-ol	MS ES+ m/e 363,2 (M+l)
324	8-bromo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolin-7-ol	MS ES+ m/e 406, 8 i 408, 8 (M+l)

Przykład 325

3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-4-ol

Roztwór 7-bromo-4-(4-chloro-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (765,0 mg, 1,80 mmol) w 15% (objętościowo) wodnym roztworze N-metylopirolidynonu (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 120°C przez 18 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 20% metanolu w dichlorometanie) otrzymując żółtą substancję stałą, 408,0 mg (60%).

MS ES⁺ m/e 406,8 i 408,8 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
326	7-bromo-4-(4-metoksy-2~pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo(1,2b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 421,0 i 423,0 (M+l)
327	[3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-4-ilo]-metyloamina	MS ES4' m/e 420, 0 i 422,0 (M+l)

136

PL 221 339 B1

Przykład 328

3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-pirolo[1,2-b]pirazol-4-on

Do roztworu 3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-4-olu (89,0 mg, 0,22 mmol) w suchym dichlorometanie (2 ml) dodaje się perjodynan Dessa-Martina (301,0 mg, 0,71 mmol) i powstałą mieszaninę miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddaje się chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 20% metanolu w dichlorometanie) otrzymując żółtą substancję stałą, 78 mg (88%).

MS ES⁺ m/e 404,7 i 406,7 (M+1).

Przykład 329

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-benzonitryl

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-benzamid

Mieszaninę 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ol (1,42 g, 4,30 mmol), 3-fluoro-benzonitryl (550,0 mg, 4,5 mmol), eteru 18-crown-6 (80,0 mg, 0,37 mmol), i 37% (wagowo) fluorku potasu na tlenku glinu (3,5 g) w dimetylosulfotlenku (12 ml) ogrzewa się w temperaturze 140°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, przesącza i części stałe przemywa się chloroformem. Organiczny przesącz przemywa się solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 20% metanolu w dichlorometanie) otrzymując żółty olej.

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1 ,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]benzonitryl;

MS ES⁺ m/e 430,1 (M+1).

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]benzamid;

MS ES+m/e 447,8 (M+1).

PL 221 339 B1

137

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
330	7- (6-metylo-pirydazyn-3-yloksy) -4(2-pirydyn-2-ylo-5,6~dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	ESMS: 420,2
331	4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-7-[4(4-pirymidyn-2-ylo-piperazyn-lylo)-butoksy]chinolina	ESMS: 546,3
332	7-{3-[4-(2-metoksy-fenylo)-piperazyn-l-ylo]-propoksy}-4-(2-pirydyn2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo)-chinolina	ESMS: 560,3
333	Pirydyn-2-ylo-{3-[4-(2-pirydyn-2ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazo1-3-ilo)-chinolin-7yloksy]-propylo}-amina	ESMS: 462,2

Przykład 334

N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-tiobenzamid

Reagent Lawessona (1,01 g, 2,49 mmol) dodaje się do roztworu N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]benzamid (0,72 g, 1,51 mmol) w toluenie (10 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 120°C przez 45 min. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (dichlorometan do 20% metanolu w dichlorometanie) otrzymując czerwoną substancję stałą, 556 mg (75%).

MS ES⁺ m/e 491,8 (M+1).

Przykład 335

Dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-benzylo}-amina

138

PL 221 339 B1

Do wrzącej mieszaniny niklu Raneya i monohydratu hydrazyny (0,5 ml, 10,17 mmol) w metanolu (5 ml) dodaje się N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-tiobenzamid (311,0 mg, 0,63 mmol) w metanolu (20 ml). Mieszaninę miesza się przez 10 minut i ochładza do temperatury pokojowej, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii metodą HPLC (kolumna C18) otrzymując tytułowy związek, 60,2 mg (20%).

MS ES⁺ m/e 462,0 (M+1).

Przykład 336

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-1H-chinolin-2-on

Do roztworu 1-tlenku 4-[2-(6-metyio-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinoliny (103 mg, 0,30 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodaje się bezwodnik trifluorooctowy (425 μ|, 3,0 mmol). Mieszaninę miesza się przez 40 godzin, wylewa do wody, i pH ustawia na 8 nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się trzy razy octanem etylu, połączone organiczne ekstrakty przemywa trzy razy wodą i raz solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość uciera się z 10% acetcnem/90% dichlorometanem i przesącza. Substancję stałą osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 11,6 mg (10%), jako żółtą substancję stałą.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C23H22CIN4O2 (p+1): m/z = 343,1559. Znaleziona: 343,1550.

Przykład 337

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol

Do roztworu 7-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (53 mg, 0,16 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się etanotiolan sodu (133 mg, 1,6 mmol). Roztwór ogrzewa się pod refluksem przez 4 godziny, ochładza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i wprowadza na kolumnę SCX. Kolumnę przemywa się wodą, metanolem i 7N amoniakiem w metanolu. Odpowiednią frakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 28 mg (56%), jako żółtą substancję stałą.

PL 221 339 B1

139

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C20H17N4O (p+1): m/z = 329,1402 Znaleziona:

329,1413.

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
338	4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo]-chinolin-7-ol	MS APCI+ m/e 403 (M+l)

Przykład 339

6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinclin-7-ol

Do mieszaniny 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinoliny (17 mg, 0,04 mmol) i 10% palladu na węglu aktywowanym (3 mg) w absolutnym etanolu (2 ml) dodaje się 1,4-cykloheksadien (100 mg, 1,2 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, traktuje metanolem (500 μΐ), i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochładza się, przesącza i wprowadza na kolumnę SCX. Kolumnę przemywa się wodą, metanolem i 7N amoniakiem w metanolu. Odpowiednią frakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek, 10 mg (77%), jako żółty stały.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C21H19N4O2 (p+1): m/z = 359,1508 Znaleziona: 359,1520.

Przykład 340

Ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-

Do roztworu estru metylowego kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-akrylowego (0,041 g, 0,1 mmol) w metanolu (1 ml) dodaje się 10% Pd/C (0,1 g). Powstałą mieszaninę umieszcza się pod ciśnieniem jednej atmosfery wodoru i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (2% metanol w dichlorometanie) otrzymując żądany produkt jako bladożółtą substancję stałą, 0,035 g (85%).

MS APCI⁺ m/e 413 (M+1).

140

PL 221 339 B1

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz . nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
341	4-(6-metylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6- cihydro-4H-pirolo~[1,2-b]pirazol3-ilo)-chinolina	MS APCI + m/e 327 (M+l)
342	Ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6metyło-pirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazol-3-iło]chinolin-6-ylo}-propionowego	MS APCI + m/e 413 (M+l)

Przykład 343

7-amino-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

Mieszaninę 7-bromo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny (1,35 g, 3,34 mmol), t-butanolanu sodu (0,64 g, 6,68 mmoi), benzofenoiminy (0,91 g, 5,01 mmol) w toluenie (30 ml) odgazowuje się azotem przez 20 minut. Do mieszaniny dodaje się Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,008 mmol) i BINAP (0,012 g, 0,019 mmol), i następnie odgazowuje azotem przez 10 min. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 24 godzin. Dodaje się nasycony chlorek amonu (30 ml) i mieszaninę ekstrahuje chloroformem. Połączone organiczne części przemywa się wodą solanką, osusza (siarczan sodu) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Poostałość rozpuszcza się w mieszaninie 1:1 metanol/1N kwas chlorowodorowy (50 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez godziny. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dzieli pomiędzy nasycony wodorowęglan sodu i chloroform. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość strąca się z dichlorometanu z heksanem (100 ml) i zebrano przez filtrację otrzymując tytułowy związek, 1,10 g (96%), jako żółtą substancję stałą

MS APCI⁺ m/e 342 (M+1).

Przykład 344

N,N-dimetylo-3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-

Do roztworu estru metylowego kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-propionowego (0,30 g, 0,73 mmol) i 2M dimetyloaminy w metanolu

PL 221 339 B1

141 (1,05 ml, 2,1 mmol) w dichlorometanie (1 ml) dodaje się 2M trimetyloglin w heksanie (1,64 ml, 3,25 mmol). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 40°C przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (150 ml), traktuje nasyconym winianem sodowo-potasowym (30 ml) i miesza przez 18 godzin. Część organiczną oddziela się i przemywa wodą i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% metanol w dichlorometanie) otrzymując tytułowy związek, 0,29 g (89%), jako żółtą pianę.

MS APCI⁺ m/e 426 (M+1).

Przykład 345

N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo-

Do roztworu 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-propyloaminy (25 mg, 0,06 mmol) w pirydynie (1 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się bezwodnik octowy (500 μ|, 5,3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, zateża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (89% dichlorometan 10% metanol 1% stężony wodorotlenek amonu; otrzymując tytułowy związek, 12 mg (47%) jako jasnobrunatną substancję stałą.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C25H26N5O2 (p+1): m/z = 428,2086. Znaleziona: 428,2095.

Powyższym sposobem wytwarza się następująca związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
346	N-acetylo-N-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo) -5, 6-dihydro~4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-acetamid	MS APCI+ m/e 426 (M+l)

Przykład 347

2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydyn-7-ol

1-(1-aza-2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-prop-1-enylo)piperydyno-2,6-dion bez rozpuszczalnika (0,64 g, 1,8 mmol) ogrzewa się w temperaturze 180°C przez 2 godziny. Pozostałość pozostawia się do ochłodzenia, rozpuszcza w dichlorometanie (15 ml), ochładza do -70°C i traktuje kroplami 1,0M roztworem DIBAL-H w toluenie (1,9 ml, 1,9 mmol). Mieszaninę miesza się przez 0,5 godziny, chłodzącą łaźnię usuwa i miesza jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę dzieli się pomiędzy octan etylu i wodę. Część organiczną

142

PL 221 339 B1 przemywa się wodą i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość strąca się z octanu etylu z heksanem otrzymując tytułowy związek, 0,58 g (62%), jako białą substancję stałą.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C21H18N4O (p+1): m/z = 343,1559. Znaleziona: 343,1570.

Przykład 348

7-acetoksy-2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydyna

Roztwór 2-pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydyn-7-olu (0,04 g, 0,12 mmol) i bezwodnika octowego (0,2 ml) w pirydynie (2 ml) w temperaturze pokojowej miesza się przez 24 godziny. Mieszaninę dzieli się pomiędzy octan etylu i wode. Część organiczną przemywa się wodą i solanką, osusza (siarczan sodu), przesącza, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (5% metanol/dichlorometan) otrzymując tytułowy związek, 0,41 g (91%), jako białą substancję stałą.

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C23H21N4O2 (p+1): m/z = 385,1665. Znaleziona: 385,1668.

Przykład 349

Metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-

Roztwór estru t-butylowego kwasu metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-karbaminowego (100 mg, 0,2 mmol) w kwasie trifluorooctowy (3 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i ślady kwasu trifluorooctowego usuwa przez powtarzane odparowanie z chloroformem. Pozostałość umieszcza się na kolumnie SCX i przemywa wodą, metanolem, i 7N amoniakiem w metanolu. Zatężanie odpowiedniej frakcji daje tytułowy związek, 40 mg (50%), jako żółty olej.

MS ES⁺ m/e 400 (M+1).

PL 221 339 B1

143

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
350	7-(piperydyn-4-yloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina	MS ES+ m/e 412 (M+1)
351	(2-amino-l,1-dimetylo-etylo)-amid kwasu 4-[2-E6-metylo-pirydyn-2ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2- b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego	MS APC m/e 469 (M+1)

Przykład 352 {6-[3-(4-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo]-pirydyn-2-ylo}-metanol

Roztwór 3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-1-oksy-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolu (82 mg, 0,27 mmol) w chloroformie (2 ml) traktuje się nadmiarem bezwodnika trifluorooctowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się nadmiarem stałego węglanu potasu w metanolu w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się, następnie dzieli pomiędzy octan etylu i wodę. Część octanu etylu zatęża się i pozostałość oczyszcza na wkładzie krzemionkowym (10% pirydyna w octanie etylu) otrzymując 24 mg (29%) tytułowego związku jako żółtej piany. MS, EI⁺ m/e 310 (M+1).

Przykład 353

[6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)-pirydyn-2-ylo]-metanol

Do roztworu estru metylowego kwasu 6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)pirydyno-2-karboksylowego (0,550 g, 1,48 mmol) w metanolu (20 ml) dodaje się borowodorek litu (35,5 mg, 1,63 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, dodaje jeszcze borowodorek litu (35,5 mg,1,63 mmol), i powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. 4 N kwas chlorowodorowy (3 ml) dodaje się powoli i powstałą mieszaninę zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i dzieli pomiędzy octan etylu (150 ml) i nasycony węglan potasu (150 ml). Część organiczną przemywa się solanką (150 ml), osusza (siar144

PL 221 339 B1 czan magnezu), i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość strąca się z octanu etylu z heksanami otrzymując 296 mg (58%) tytułowego związku. MS ES⁺ m/e 342 (M+1).

Przykład 354

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-yo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-fenol

Do roztworu 3-(4-metoksy-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolu (72 mg, 0,24 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) dodaje się tribromek boru (0,3 ml). Roztwór miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, następnie zalewa metanolem. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do czerwonawej substancii stałej. Substancję stałą przepuszcza się przez wkład z żelu krzemionkowego (chlorek metylenu, octan etylu, nastepnie aceton). Odpowiednie frakcje chlorku metylenu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4 mg (5,8%) tytułowego związku. Bardziej polarne frakcje zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie traktuje wodnym roztworem chlorku amonu i metanolu. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza na wkładzie krzemionkowym eluując jak powyżej. Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując dodatkowe 49 mg (71%) tytułowego związku. MS ES⁺ m/z 292 (M+1).

Przykład 355

7-(1-metylo-pirolidyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6- dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

Do 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (0,60 ml, 0,59 mmol) dodaje się roztwór estru benzylowego kwasu 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksymetylo]-pirolidyno-1-karboksylowego (215 mg, 0,39 mmol) w tetrahydrofuranie (2 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65°C przez 2 godziny, ochładza do 0°C i rozcieńcza nasyconym wodnym roztworem winianu sodowo-potasowego. Mieszaninę ekstrahuje się chloroformem i część organiczną poddaje chromatografii na SiO2 otrzymując tytułowy związek, 112 mg (67%), jako żółtą pianę. MS APC⁺ m/e 426 (M+1).

PL 221 339 B1

145

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
356	7-(l-metylo-piperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5, 6-dihydro-4H-pirolo [1,2-b]pirazol-3- ilo)-chinolina	MS ES + m/e 440 (M+l)

Przykład 357 (2-dimetyloamino-1,1-dimetylo-etylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego

Mieszaninę (2-amino-1,1-dimetylo-etylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego (0,12 g, 0,27 mmol), cyjanoborowodorku sodu (0,038 g, 0,6 mmol), i kwasu octowego (0,077 ml, 1,3 mmol) w metanolu (5 ml) ochładza się do 0°C i miesza przez 10 minut. Dodaje się kroplami wodny 37% roztwór formaldehydu (0,086 ml, 3,1 mmol) w metanolu (2 ml). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez godzinę. Reakcję zatrzymuje się nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chloroformie, przemywa wodą i solanką, osusza (siarczan sodu) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (8% metanol/92% dichlorometan) otrzymując tytułowy związek, 33 mg (27%), jako białą pianę.

MS APC⁺ m/e 504 (M+1).

Przykład 358 (S)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-metanol

Do roztworu (S)-6-benzyloksymetylo-3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolu (0,3 g, 0,73 mmol) w chloroformie (1,0 ml) dodaje się jodek trimetylosililu (0,173 ml, 1,21 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny, rozcieńcza metanolem (10 ml), miesza się 10 minut i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (50 ml), przemywa wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (2x 50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Powstały roztwór osusza się (siarczan magnezu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (3% metanol/octan etylu) otrzymując tytułowy związek, 149 mg (64%), jako bladożółtą substancję stałą.

MS APCI⁺ m/e 324 (M+1); zakres topnienia: 142-144°C.

146

PL 221 339 B1

Powyższym sposobem wytworzono istotnie następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt {nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
359	(R) -[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-metanol	MS APCI + m/e 324 (M+l).

Przykład 360 (S)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-acetonitryl

Mieszaninę cyjanku potasu (44 mg, 0,67 mmol), jodku tetrabutylamoniowego (katalityczny), i estru 3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilometylowego kwasu (S)-metanosulfonowego (54 mg, 0,135 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (0,35 ml) i wodzie (0,13 ml) ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochładza się, rozpuszcza w octanie etylu (20 ml), przemywa wodą i solanką, osusza (siarczan magnezu), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (2% metanol/chloroform) otrzymując tytułowy związek, 25 mg (56%).

MS APCI⁺ m/e 333 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujące związki (jeśli nie podano inaczej):

Prz, nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
361	(R) — [3 —(4~fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro4H-pirolo[l,2-b]pirazol-6-ilo]acetonitryl	MS APCI+ m/e 333 (M+l)

Przykład 362

4-(3-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)-chinolina

PL 221 339 B1

147

Do roztworu (0,230 g, 1 mmol) 4-(2(2-pirydylo)etynylo)chinoliny w ksylenie (2 ml) dodaje się 3a H-pirolidyno[1,2-C]-1,2,3-oksadiazolin-3-on (0,252 g, 2 mmol) i powstały roztwór ogrzewa na łaźni olejowej w temperaturze wrzenia pod argonem przez 48 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (0 do 1% metanolu w chloroformie z 3 kroplami wodorotlenku amonu na 150 ml rozpuszczalnika) otrzymując 13 mg tytułowego związku jako oleju.

MS ES⁺ m/e 313 (M+1).

Przykład 363

Diszczawian 4-(6-pirydyn-2-ylo-2,3-dihydro-pirazolo[5,1-b]oksazol-7-ilo)-chinoliny

Do roztworu 5-pirydyn-2-ylo-4-chinolin-4-ylo-2H-pirazol-3-ol (50 mg, 0,17 mmol), glikolu etylenowego (15 mg, 0,24 mmol) i tri-n-butylofosfiny (100 mg, 0,50 mmol) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodaje się 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (120 mg, 0,48 mmol). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, ochładza, i przesącza przez wkład SCX. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (15:1 dichiorometan:metanol). Pozostałość produktu przekształca się w diszczawian otrzymując tytułowy związek, 40 mg (46%).

¹H NMR (CDCI3): δ 8,81 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, 1H) 7,24-7,29 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H); MS ES⁺ m/e 315,0 (M+1).

TOF MS ES⁺ dokładna masa obliczona dla C19H15N4O (p+1): m/z = 315,1246. Znaleziona: 315,1248. Przykład 364

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1 ,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-oksazolidyn-2-on

Do roztworu estru 2-hydroksy-etylowego kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]-karbaminowego (40,2 mg, 0,097 mmol) i trifenylofosfiny (35,0 mg, 0,14 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się 40% azodikarboksylan dietylu w toluenie (50 pi, 0,11 mmol). Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, przesącza i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (2% do 15% metanolu w dichlorometanie) otrzymując żądany produkt, 15,2 mg (40%).

MS ES+ m/e 398,0 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujący związek (jeśli nie podano inaczej):

Prz. nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
365	1-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro4H-pirolo[l,2b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-imidazolidyn-2-on	MS ES m/e 397,4 (M+1)

148

PL 221 339 B1

Przykład 366

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(pirydyn-4-ylometoksy)-chinolina

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), trifenylofosfinę (0,080 g, 0,305 mmol) i 4-pirydylokarbinol (0,033 g, 0,305 mmol) łączy się w toluenie (1,0 ml) i traktuje azodikarboksylanem diizopropylu (0,062 g, 0,305 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się tetrahydrofuranem i ogrzewa w temperaturze 75°C przez 24 godziny. Mieszaninę umieszcza się na kolumnie z 10 g żywicy SCX, którą przemywa się po kolei dichlorometanem (120 ml), metanolem (60 ml) i mieszaniną 4:1 dichlorometan/2N amoniak w metanolu (125 ml). Ostatnią frakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na SiO2 (9:1 octan etylu:2N amoniak w metanolu) otrzymując żądany produkt jako brązową substancję stałą, 0,035 g (27%).

MS ES⁺ m/e 420 (M+1).

Powyższym sposobem wytwarza się następujący związek (jeśli nie podano inaczej):

Prz . nr	Produkt (nazwa chemiczna)	Dane fizyczne
367	4-(2-pirydyn-2-ylo~5, 6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3pirydyn-3-ylo-propoksy)-chinolina	MS ES+ m/e 448 (M+l)

Przykład 368

7-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

Etylenodiaminę (45 ml, 0,67 mmol) dodaje się kroplami do mieszanego roztworu 2,0M trimetyloglinu w toluenie (0,5 ml, 1,0 mmol) i estru metylowego kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego (250,0 mg, 0,675 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, następnie ogrzewa pod refluksem przez 3 godziny. Roztwór ochładza się i rozcieńcza wodą (0,5 ml) i metanolem (1 ml). Mieszanine ogrzewa się pod refluksem przez 10 minut, ochładza, przesącza, ekstrahuje do chloroformu i część organiczną przemywa solanką. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 (10% do 30% metanolu w dichlorometanie) otrzymując tytułowy związek, 46 mg (18%), jako żółty olej.

MS ES⁺ m/e 381,0 (M+1).

PL 221 339 B1

149

Przykład 369

4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

(Enancjomer A)

Racemiczną 4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolinę (110 mg, 0,26 mmol) rozdziela się na czyste enancjomery metodą preparatywnej HPLC z kolumną Chiralcel OD (50 x 500 mm) (25:75 izopropanol/heptan i detektor 220 nm). Frakcje zawierające pierwszy eluowany związek łączy się i zatęża otrzymując tytułowy związek, 44 mg (40%), jako białawą pianę.

¹H NMR (CDCl₃): δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,85-7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, J = 8,4, 11 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,4, 16 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 6,16 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H). MS APCI⁺ m/e 421 (M+ 1).

Przykład 370

4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

Racemiczny 4-[5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina (110 mg, 0,26 mmol) rozdziela się na czyste enancjomery metodą preparatywnej HPLC z kolumną Chiralcel OD (50 x 500 mm) (25:75 izopropanol/heptan i detektor 220 nm). Frakcje zawierające drugi eluujący związek łączy się i zatęża otrzymując tytułowy związek, 59 mg (54%), jako białawą pianę.

¹H NMR (CDCI3): δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,85-7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, J = 8,4, 11 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7,11 Hz, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,4, 16 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 6,16 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H). MS APCI⁺ m/e 421 (M+ 1).

Przykład 371

4-[2-(6-winylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

150

PL 221 339 B1

Dodać tributylowinylocynę (0,059 ml, 0,19 mmol) do roztworu 4-[2-(6-chloro-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinoliny, przykład 101, (59 mg, 7 mmol) w toluenie (0,7 ml) w temperaturze pokojowej. Barbotować azot do mieszaniny reakcyjnej przez 5 minut i dodać tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (10 mg, 0,0085 mmol). Barbotować azot do roztworu jeszcze przez 2 minuty i ogrzać mieszaninę do 100°C przez 18 godzin. Zatężyć mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyścić metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (SiO₂, 20-40% aceton/heksan) otrzymując tytułowy związek (35 mg, 62%) jako białą substancję stałą.

MS obliczone 338; MS (APCI) (M+1) 339.

Przykład 372

Kwas 3-(4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-6-ylo}-akrylowy

Rozpuścić ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-6-ylo}-akrylowego (0,040 g, 0,1 mmol) w metanolu/wodzie (3:1, 2 ml). Dodać wodorotlenek litu (0,010 g, 0,25 mmol) i mieszać mieszaninę przez 18 godzin. Usunąć rozpuszczalnik, następnie wprowadzić pozostałość na kolumnę z żywicą SCX z metanolem. Eluować kolumnę metanolem (50 ml) następnie 2N amoniakiem/metanolem otrzymując żądany produkt jako blado-żółtą substancje stałą, 0,036 g (92%).

MS APCI⁺ m/e 397 (M+1).

Związki ujawnione w wynalazku testowano według następujących protokołów inhibicji TGF-β, jak opisano poniżej w opisie protokołu. Dane tak zebrane pokazano poniżej.

Oczyszczanie receptora TGF-β I i II oraz reakcje kinazowe in vitro.

Dla receptorów TGF-β typu I (RIT204D) i typu II (RII WT): Znakowaną 6 X-HIS cytoplazmatyczną domenę kinazy każdego receptora poddano ekspresji i wyodrębniono z lizatów komórek owadzich Sf9, jak krótko opisano poniżej:

Grudki komórek po 48-72 godzinach infekcji poddano lizie w buforze lizy (LB: 50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0,5% NP40 ze świeżo dodanym 20 mM β-merkaptoetanolem, 10 mM imidazolem, 1 mM PMSF, 1X pełnym inhibitorem proteazy bez EDTA (Complete Protease Inhibitor) (Boehringer Mannheim).

Lizaty komórek oczyszczono przez odwirowanie i przesączono przez filtr 0,45 μm przed oczyszczaniem metodą chromatografii powinowactwa Ni/NTA (Qiagen).

Protokół chromatografii:

Zrównoważyć 10 CV (objętościami kolumny) LB, załadować próbkę, przemyć 10 CV buforu RIPA (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1 mM EDTA, 0,25% dezoksycholanu sodu, dodać świeży 20 mM β-merkaptoetanol, 1 mM PMSF), przemyć 10 CV LB, przemyć 10 CV 1X KB (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 1 mM NaF, 2 mM merkaptoetanolu), eluować liniowym gradientem 1X KB zawierającym 200 mM imidazolu.

Oba enzymy miały czystość w przybliżeniu 90% i aktywność autofosforylowania.

Reakcje: 170-200 nM enzymu w 1X KB, seryjne rozcieńczenia związku w 1X KB/16% DMSO (20 μM do 1 nM końcowego stężenia z końcowym stężenie 4% DMSO), reakcje rozpoczynane przez dodanie mieszanki ATP (końcowe stężenia 4 μM ATP/1 μφ ³³P-y ATP) w 1X KB.

Reakcje inkubowano w temperaturze 30°C przez 1 godzinę dla RIT204D lub 40 minut dla RII WI. Reakcje zatrzymano i oceniono ilościowo stosując standardowe strącanie TCA/BSA na płytki filtracyjne Millipore FB z włókna szklanego i metodą zliczania scyntylacji w cieczy licznikiem MicroBeta JET.

Reprezentatywne dane dla związków według niniejszego wynalazku z RIT204D, IC50 < 20,00 ^M) podano w tablicy 1.

PL 221 339 B1

151

TGF-β receptor I

Tablica I

Nazwa związku

7-metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

4-(2-tiofen-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

4-[2-(6-benzylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-pirydyn-3-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-benzamid

4-[2-(3-chloro-fenylo)-4,5,-6,7-tetrahydro-pirazolo[1,5-a]pirydyn-3-ylo]-chinolina

N,N-dimetylo-N'-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-ylo]-propano-1,3- -diamina

Dimetylo-{4-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-pirydyn-2-yloksy]-butylo}-amina

(3-dimetyloamino-propylo)-metylo-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

4-[2-(3-trifluorometoksy-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina

3-(4-fluorofenylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-akrylowego

3-(4-metoksyfenylo)-2-(6'-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}-acetamid

Propyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

Dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-amina

N-(2-dimetyloamino-etylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]- acetamid

Dimetylo-(2-[4-(2-piryayn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-etylo}-amina

Reprezentatywne dane dla związków według niniejszego wynalazku z RII WT, IC50 < 20,00 (μΙ^) podano w tablicy II.

TGF-β receptor II

Tablica II:

Nazwa związku

Dimetylo-(3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-amina

N-(2-dimetyloamino-etylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-acetamid

Dimetylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-etylo}-amina

7-bromo-2-izopropylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

4-[2-(3-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-6-fenylo-chinolina

4-(chinolin-4-ylo)-3-(5-fluoropirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol (2-metylo-butylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

Pirydyn-2-yloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

152

PL 221 339 B1

4-[5-(3-metoksy-fenylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina

[3-(7-bromo-chinolin-4-ylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-metanol

7-(3-chloro-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

2- pirydyn-2-ylo-3-chinolin-4-ylo-pirazolo[1,5-a]piperydin-7-ol

Cyklopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloamina

Kwas 3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-akrylowy

3- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]oksazolidyn-2-on 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylosulfanylo]propan-1-ol Metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego Etylo-metylo-(3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}-amina

Test MV1LU p3TP-LUX

Trwały klon Mv1Lu (C1) zawierajacy reporter p3TP-Lux wytworzono przez protokoły standardowej transfekcji i selekcji puromycyną. Tego trwałego klonu użyto do selekcji przykładowych związków na ich zdolność do hamowania zależnej od TGF-β produkcji lucyferazy, jak krótko opisano poniżej:

1. Umieścić na płytkach Wallac Black Isoplates komórki Mv1Lu Cl

2. Pozostawić komórki do przywierania przez noc.

3. Usunąć pożywki i zastąpić pożywką 0,5% FBS DMEM

4. Dodać seryjne rozcieńczenia związku w 0,5% FBS/DMEM zawierającym 1% DMSO, tak że końcowe stężenie związku wahało się od 20 μΜ do 0,1 nM i końcowe stężenie DMSO wynosiło 0,2%.

5. Inkubować w temperaturze 37°C/5% CO2 przez 2 godziny.

6. Dodać 0,5% FBS/DMEM jako kontrolę lub TGF-β rozcieńczony w 0,5% FBS/DMEM (końcowe stężenie 10 pM) do dołków -/+ TGF-β odpowiednio.

7. Inkubować przez 16-20 godzin w temperaturze 37°C/5% CO₂.

8. Usunąć pożywki i przepłukać 1x PBS.

9. Usunąć PBS i poddać komórki lizie 1x buforem Passive Lysis Buffer (Promega) w temperaturze pokojowej.

10. Zliczyć względną aktywność lucyferazy licznikiem MicroBeta JEI wstrzykując Luciferase Assay Reagent II (PROMEGA).

Użycie powyższego testu w pomiarze aktywności odpowiedzi TGF-β opisuje Wrana, i in. Celi 71: 1003-1014 (1992).

Reprezentatywne dane dla związków według niniejszego wynalazku z p3TP-LUX, IC₅₀ < 20,00 (μΜ) podano w tablicy III.

Test MV1LU p3TP-LUX

Tablica III:

Nazwa związku

4- [5-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina (Enancjomer B)

3- (2-chloro-pirydyn-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Hydrazyd kwasu 4-(2-pirvdyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-6-karboksylowego

2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-3-naftalen-1-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

2-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-6-ylo}-propan-2-ol

6-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

8-fluoro-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina

5- (4-chloro-fenylo)-3-(4-fluoro-fenyio)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

4- (6-hydroksymetylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ylo)-chinolina

PL 221 339 B1

153

Ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego

N,N-dimetylo-3-(4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolin-7-ylo}-propionamid (2-piperydyn-1-ylo-etylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego

7-(3-chloro-propoksy)-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina 7-(3-azepan-1-ylo-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina [6-(3-chinolin-4-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo)-pirydyn-2-ylo]-metanol (2-dimetyloamino-etylo)-metylo-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego

Test kinazowy p38cc in vitro

Aktywny p38a/SAPK2a zakupiono z Upstate Biotechnology (nr kat. 14-251). Znanego substratu p38a z EGFR użyto w teście (Young, i in. (1997) JBC 272: 12116-12121)

Reakcje przeprowadzono w 1X buforze kinazy (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM glicerofosforanu, 2 mM DTT, 0,1 mM Na₃VO₄, 10 mM MgCl₂, 1 μΜ Microcystin) z 5 nM p38a, 62,5 μΜ substratu, 40 μΜ do 0,2 nM seryjnego rozcieńczenia związku w 1X KB/16% DMSO (końcowe stężenie 4% DMSO. Re33 akcje rozpoczęto dodając 100 μM ATP (końcowe stężenie) z 1 μρφ Ρ-γ-ATP w 1X KB i inkubowano w temperaturze 30°C przez 40 minut. Reakcje zatrzymano H3PO4 i zliczono na fosfocelulozowych płytkach filtracyjnych Millipore PH przez zliczania scyntylacji w cieczy licznikiem MicroBeta JET.

Reprezentatywne dane dla związków według niniejszego wynalazku z p38a, IC₅₀ < 20,00 ^M) podano w tablicy IV.

p38a/SAPK2a

Tablica IV:

Nazwa związku

3-benzo[1,3]dioksol-5-ilo-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-H]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

3-naftalen-2-ylo-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylosulfanylo]propan-1-ol

6-(4-fluoro-fenylo)-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

7-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazoi-3-ilo)-chinolina

7-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dinydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

7-(3-imidazol-1-ilo-propoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

4-[2-(4-fluoro-fenylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolina

7-amino-4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolina

6-metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolina

Ester metylowy kwasu 4-[2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego

[2-(1H-imidazol-4-ilo)-etylo]-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego

(R)-[3-(4-fluoro-fenylo)-2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]-acetonitryl

2-dimetyloamino-N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ylo]-acetamid

Kwas 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowy

Oczyszczanie KDR (VEGFR2) i test kinazowy in vitro

Znakowaną 6X-HIS cytoplazmatyczną domenę kinazy KDR poddano ekspresji i wyodrębniono z lizatów komórek owadzich Sf9, jak opisano wyżej, z następującą modyfikacją:

154

PL 221 339 B1

Bufor 1X kinazowy do przemywania w chromatografii i elucji zmieniono na 100 mM HEPES pH 7,5, 10 ml MnCl2 i 5 mM p-merkaptoetanolu. Powstała substancja miała czystość w przybliżeniu 40% i aktywność autofosforylowania tyrozyny.

Reakcje: 1 μg enzymu w 1X KB, seryjne rozcieńczenia związku w 1X KB/16% DMSO (końcowe stężenia 20 μΜ do 1 nM z końcowym stężeniem 4% DMSO), reakcje rozpoczęto dodajac mieszankę ATP (końcowe stężenia 1 μΜ ATP/1 μφ ³³Ρ-γ-ΑΤΡ) w 1X KB.

Reakcje inkubowano w temperaturze 30°C przez 20 minut. Reakcje zatrzymano i oceniono ilościowo stosując standardowe strącanie TCA/BSA na płytki filtracyjne Millipore FB z włókna szklanego i metodą zliczania scyntylacji w cieczy licznikiem MicroBeta JET.

Reprezentatywne dane dla związków według niniejszego wynalazku z KDR, IC₅₀ < 20,00 ^M) podano w tablicy V.

KDR (VEGFR2)

Tablica V:

Nazwa związku

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-ol

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-[1,2,3]triazol-1-ilo-propoksy)-chinolina

Benzylo-metylo-(3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-propylo}- amina

4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-(3-morfolin-4-ylo-propoksy)-chinolina

(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-karboksylowego

4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirolidyn-1-ylo-propoksy)-chinolina

N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]-benzamid

(2-acetylamino-etylo)-amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karbo- ksylowego

Ester metylowy kwasu 4-[2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7-karboksylowego

3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propyloamina

4-(6-pirydyn-2-ylo-2,3-dihydro-pirazolo[5,1-b]oksazol-7-ilo)-chinolina

(1-{3-[7-(2-chloro-etoksy)-chinolin-4-ylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo}-propenylo)-metyleno-amina

Ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-7karboksylowego

Dietylo-(3-{4-[2-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}-propylo)- amina

4-(7-etoksychinolin-4-ylo)-3-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol

Warunki „charakteryzujące się polepszoną aktywnością TGF-β” obejmują te, w których synteza TGF-β jest stymulowana tak, że TGF-β występuje w zwiększonych ilościach lub w których latentne białko TGF-β jest niekorzystnie aktywowane lub przekształcone w czynne białko TGF-β lub w których receptory TGF-β są wyregulowane w górę lub w których białko TGF-β wykazuje polepszone wiązanie z komórkami lub pozakomórkową matriks w miejscu choroby. Tak więc, w dowolnym przypadku „polepszona aktywność” odnosi się do dowolnego stanu, w którym biologiczna aktywność TGF-β jest niekorzystnie wysoka, niezależnie od powodu.

Wiele chorób związano z nadprodukcją TGF-β. Inhibitory międzykomórkowego szlaku sygnalizacyjnego TGF-β są przydatną terapią dla chorób przerostu zwłóknienia. Specyficznie, choroby przerostu zwłóknienia obejmują zaburzenia nerkowe związane z nie wyregulowaną aktywnością TGF-β i nadmiernym zwłóknieniem, w tym zapalenie kłębuszków nerkowych (GN), takie jak mezangialne rozrostowe GN, odpornościowe GN, i szybko narastające GN. Inne stany nerkowe obejmują nefropatie cukrzycową, śródmiąższowe zwłóknienie nerek, zwłóknienie nerek u pacjentów z przeszczepami biorących cyklosporynę, i związanej z HIV nefropatii. Kolagenowe zaburzenia naczyniowe obejmują stwardnienie uogólnione, zapalenie wielomięśniowe, twardzinę skóry, zapalenie skórno-mięśniowe,

PL 221 339 B1

155 eozynochłonne zapalenie powięzi, ograniczoną twardzinę skóry, lub te związane z występowaniem choroby Raynauda. Zwłóknienie płuc wynikajace z nadmiernej aktywności TGF-β obejmują zespół wyczerpania oddechowego dorosłych, samoistne zwłóknienie płuc, i śródmiąższowe zwłóknienie płuc często związane z zaburzeniami autoodpornościowymi, takimi jak układowy liszaj rumieniowaty i twardzina skóry, kontakt chemiczny, lub alergie. Innym autoodpornościowym zaburzeniem związanym z przerostem zwłóknienia jest reumatoidalne zapalenie stawów.

Choroby oczu związane ze stanem przerostu włókien obejmują rozrostowo retynopatię ciałka szklistego towarzyszącą operacji przyczepienia siatkówki, ekstrakcji zaćmy z implantacją wewnątrzocznej soczewki, oraz drenażu pojaskrowego, i są związane z nadprodukcją TGF-βΗ

Choroby zwłóknieniowe związane z nadprodukcją TGF^1 można podzielić na przewlekłe stany, takie jak zwłóknienia nerek, płuc i wątroby i ostrzejsze stany, takie jak bliznowacenie skóry i nawrót zwężenia (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344). Synteza i sekrecja TGF^1 przez komórki nowotworowe może również prowadzić do tłumienia odporności, takiego jak spotykane u pacjentów z agresywnymi nowotworami mózgu lub piersi (Arteaga, i in. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). Przebieg infekcji ieiszmaniozowej u myszy jest silnie zmieniany przez TGF^1 (Barrai-Netto, i in. Science 257: 545-547). TGF^1 wzmacniał chorobę, podczas gdy przeciwciała TGF^1 zatrzymywały postępy choroby u genetycznie podatnych myszy. Genetycznie oporne myszy stały się podatne na leiszmaniozową infekcję po podaniu TGF-βΗ

Głęboki wpływ TGF^1 na odkładanie pozakomórkowej matriks omówiono (Rocco i Ziyadeh (1991) w Contemporary Issues in Nephrology tom 23, Hormones, autocoids and the kidney. red, Jay Stein, Churchill Livingston, New York str. 391-410; Roberts, i in. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) i obejmuje on stymulację syntezy i inhibicję degradacji składników pozakomórkowej matriks. Ponieważ struktura i właściwości filtracyjne kłębuszków nerkowych są silnie zdeterminowane przez budowę pozakomórkowej matriks w mezangium i błony kłębuszkowej, nie jest zaskakujące, że TGFβ1 ma głęboki wpływ na nerki. Akumulacja mezangialnej matriks w rozrostowym zapaleniu kłębuszków nerkowych (Border, i in. (1990) Kidney Int. 37: 689-695) i nefropatii cukrzycowej (Mauer, i in. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) jest jasną i dominującą patologiczną cechą chorób. Poziomy TGF^1 są podniesione u ludzi z cukrzycowym stwardnienie kłębuszków nerkowych (zaawansowana neuropatia) (Yamamoto, i in. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF^1 jest ważnym mediatorem w genezie zwłóknienia nerek w kilku modelach zwierzęcych (Phan, i in. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, i in. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). Tłumienie eksperymentalnie indukowanego zapalenia kłębuszków nerkowych u szczurów wykazała antysurowica przeciwko TGF^1 (Border, i in. (1990) Nature 346: 371) i białko pozakomórkowej matriks, dekoryna, które może wiązać TGF^1 (Border, i in. (1992) Nature 360: 361-363).

Zbyt wiele TGF-β 1 prowadzi do tworzenia skórnych blizn. Neutralizacja przeciwciał TGF^1 wstrzykniętych w krawędzie gojących się ran u szczurów okazała się hamować bliznowacenie bez wpływu na szybkość gojenia ran lub wytrzymałość rany na rozciąganie (Shah, i in. (1992) Lancet 339: 213-214). Jednocześnie występowała zmniejszona angiogeneza, zmniejszona liczba makrofagów i monocytów w ranie, i zmniejszona ilość odkładanych niezorganizowanych włókien kolagenu w tkance blizny.

TGF^1 może być czynnikiem w postępującym grubieniu ścianek naczyń, które wynika z rozrostu komórek mięśni gładkich i odkładania pozakomórkowej matriks w tętnicy po balonowej angioplastyce. Średnica zwężonej tętnicy może zmniejszyć się o 90% przez takie grubienie, a ponieważ większość redukcji średnicy jest spowodowana pozakomórkową matriks, a nie ciałami komórkowymi mięśni gładkich, może być możliwe otwarcie tych naczyń do 50% po prostu przez zmniejszenie nadmiernego odkładania pozakomórkowej matriks. W nieuszkodzonych tętnicach świń transferowanych in vivo genem TGF-βΤ ekspresja genu TGF^1 była związana z syntezą i rozrostem pozakomórkowej matriks (Nabel, i in. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10759-10763). Indukowany IGF^1 rozrost nie był tak szeroki jak indukowany PDGF-BB, lecz pozakomórkowa matriks była bardziej rozległa u osobników po transfekcji TGF-βΗ Żadnego odkładania pozakomórkowej matriks nie związano z indukowaną FGF^1 (wydzielaną formą FGF) hiperplazją w tym modelu przeniesienia genu u świni (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).

Istnieje kilka typów raka, w których TGF^1 wytwarzany przez nowotwór może być szkodliwy. Komórki raka stercza szczura MATLyLu (Steiner i Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) i komórki ludzkiego raka piersi MCF-7 (Arteaga, i in. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201) stały się bardziej nowotworogenne i przerzutowe po transfekcji wektorem ekspresji mysiego TGF-βΗ TGF^1

156

PL 221 339 B1 związano z angiogenezą, przerzutami i słabymi prognozami w ludzkim raku stercza i zaawansowanym raku żołądka (Wikstrom, P., i in. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito, H. i in. (1999) Cancer 86: 14551462). W raku piersi, złe prognozy są związane z podwyższonym poziomem TGF-31 (Dickson, i in. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837- 841; Kasid, i in. (1987) Cancer Res. 47; 5733-5738; Daly, i in. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee, i in. (1990) Br. J Cancer 61: 612-617; King, i in. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, i in. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 76787682; Walker, i in. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644) i indukcję TGF-31 przez terapię tamoksyfenem (Butta, i in. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) związano z nieudaną terapią tamoksyfenem raka piersi (Thompson, i in. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614. Przeciwciała przeciw TGF-31 hamują wzrost ludzkich komórek raka piersi MDA-231 u myszy bez grasicy (Arteaga, i in. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576), terapii skorelowanej ze wzrostem naturalnej aktywności białych krwinek w śledzionie. Komórki CHO transfekowane latentnym TGF-31 również wykazały zmniejszoną aktywność NK i zwiększony wzrost nowotworu u nagich myszy (Wallick, i in. (1990) J. Exp. Med. 172: 17771784). Tak więc, TGF-31 wydzielany przez nowotwory piersi mogą spowodować wewnątrzwydzielnicze tłumienie odporności. Wykazano, że wysokie stężenia w osoczu TGF-31 wskazują na słabe prognozy u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi (Anscher, i in. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 15921598). Pacjenci z wysokimi poziomami w krążeniu TGF-31 przed wysokodawkową chemioterapią i autoprzeszczepem szpiku kostnego są silnie zagrożeni zarastaniem żył wątroby (15-50% wszystkich pacjentów ze śmiertelnością do 50%) i idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (40-60% wszystkich pacjentów). Implikacje tych odkryć to 1) podwyższone poziomy w osoczu TGF-31 można stosować do identyfikacji zagrożonych pacjentów i 2) zmniejszenie poziomu TGF-31 powinno zmniejszać zachorowalność i śmiertelność z powodu tych pospolitych terapii pacjentów z rakiem piersi.

Wiele złośliwych komórek wydziela transformujący czynnik wzrostu-β (TGF-β), silny środek immunosupresyjny, sugerując, że wytwarzanie TGF-β może być znaczącymi mechanizmem ucieczki nowotworu spod nadzoru odpornościowego gospodarza. Ustalenie podzbioru leukocytów z zerwaną sygnalizacją TGF-β u mającego nowotwór gospodarza stanowi potencjalny środek immunoterapii raka. Model transgenicznego zwierzęcia z zerwaną sygnalizacją TGF-β w komórkach T może usunąć normalnie letalny chłoniak z nadekspresją TGF-β, EL4 (Gorelik i Flavell, (2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122). Regulacja w dół sekrecji TGF-β w komórkach nowotworu powoduje odtworzenie immunogenności gospodarza, podczas gdy niewrażliwość komórek T na TGF-β powoduje przyspieszone różnicowanie i autoimmunizację, których elementy mogą być konieczne do zwalczania nowotworów z samoekspresją antygenu u tolerancyjnego gospodarza. Wpływy immunosupresyjne TGF-β przyjęto również w podgrupie pacjentów z HIV z niższą niż spodziewana reakcją odpornościową w oparciu o ich zliczenia komórek T CD4/CD8 (Garba, i in. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Przeciwciało neutralizujące TGF-β mogło odwracać wpływ w kulturze, wskazując, że inhibitory sygnalizacji TGF-β mogą być przydatne w odwracaniu tłumienia odporności występującej w tej podgrupie pacjentów z HIV.

Podczas wcześniejszych etapów powstawania raka, TGF^1 może działać jako silny środek tłumiący nowotwór i może mediować działania pewnych chemicznych środków zapobiegawczych. Jednakże, w pewnym punkcie podczas rozwoju i postępów złośliwych nowotworów, komórki nowotworowe wydają się uciekać spod zależnej od TGF-β inhibicji wzrostu równolegle z pojawianiem bioaktywnego TGF-β w mikrośrodowisku. Podwójna rola tłumienia/promocji nowotworu TGF-β została nailepiej wyjaśniona w transgenicznych systemach z nadekspresją TGF-β w keratynocytach. Podczas gdy zwierzęta transgeniczne były bardziej odporne na tworzenie łagodnych uszkodzeń skóry, szybkość konwersji metastatycznej u zwierząt transgenicznych była silnie zwiększona (Cui, i in. (1996) Cell 86 (4): 531-42). Produkcja TGF^1 przez złośliwe komórki w pierwszorzędowych nowotworach wydaje się zwiększać w zaawansowanych stadiach postępów nowotworu. Badania wielu ważnych raków nabłonka sugeruje, że zwiększone wytwarzanie TGF-β przez ludzkie raki zachodzi jako względnie późne zdarzenie podczas rozwoju nowotworu. Ponadto taki związany z nowotworem TGF-β daje komórkom nowotworu selektywne korzyści i sprzyja postępom nowotworu. Wpływy TGF-β na oddziaływania komórka/komórka i komórka/zrąb daje większą skłonność do inwazji i przerzutów. Zwiazany z nowotworem TGF-β może pozwolić komórkom nowotworowym na ucieczkę spod odpornościowego nadzoru, ponieważ jest on silnym inhibitorem klonalnej ekspansji aktywowanych limfocytów. Wykazano także, że TGF-β hamuje wytwarzanie angiostatyny. Terapie przeciwrakowe, takie jak terapia radiacyjna i chemioterapia, indukują wytwarzanie aktywowanego TGF-β w nowotworze, tym samym dokonując selekcji potomstwa złośliwych komórek, które są oporne na działanie efektów hamowania wzroPL 221 339 B1

157 stu TGF-β. Tak więc, te przeciwrakowe terapie zwiększają ryzyko i przyspieszają rozwój nowotworów z polepszonym wzrostem i inwazyjnością. W tej sytuacji, środki nakierowane na mediowaną TGF-β transdukcję sygnałów może być bardzo skuteczną strategią leczniczą. Oporność komórek nowotworu na TGF-β okazała się zaprzeczać większości cytotoksycznych efektów terapii radiacyjnej i chemioterapii, i zależna od terapii aktywacja TGF-β w zrębie może nawet być szkodliwa, ponieważ może spowodować sprzyjanie przez mikrośrodowisko rozwojowi nowotworu i daje wkład do uszkodzenia tkanki prowadzącego do zwłóknienia. Opracowanie inhibitorów transdukcji sygnału TGF-β może prawdopodobnie być korzystne dla terapii postępującego raka oddzielnie i w kombinacji z innymi terapiami.

Związki są przydatne do leczenia raka i innych stanów chorobowych, na które wpływa TGF-β przez inhibicje TGF-β u pacjenta potrzebującego tego przez podawanie związku (związków) pacjentowi. TGF-β może być również przydatny przeciwko miażdżycy tętnic (T. A. McCaffrey: TGF-β^ and TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) i chorobie Alzeheimera (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injunry: Lessons from Trangenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400).

Kompozycje farmaceutyczne

Kompozycje według niniejszego wynalazku są terapeutycznie skutecznymi ilościami antagonistów TGF-β, wspomnianych powyżej. Kompozycja może być komponowana ze zwykłymi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami, i prasowana w tabletki, lub komponowane eliksiry lub roztwory do dogodnego doustnego podawania lub podawania domięśniowymi i dożylnymi drogami. Związki można podawać przezskórnie i można komponować jako postaci dawek do przedłużonego uwalniania i tym podobne.

Sposób leczenia ludzkiego pacjenta według niniejszego wynalazku obejmuje podawanie antagonistów TGF-β. Związki antagonistyczne TGF-β są komponowane w preparaty, które mogą być podawane drogami doustnymi i doodbytniczymi, miejscowo, pozajelitowo, np., przez iniekcję i ciągłą lub nieciągłą dotętniczą infuzję, w postaci np., tabletek, pastylek do ssania, podjęzykowych tabletek, saszetek, opłatków, eliksirów, żeli, zawiesin, aerozoli, maści, np., zawierających od 1 do 10% wagowych aktywnego związku w odpowiedniej podstawie, miękkich i twardych żelatynowych kapsułek, czopków, roztworów i zawiesin do wstrzykiwania w fizjologicznie dopuszczalnych mediach, i sterylnie zapakowanych proszków adsorbowanych na materiale nośnikowym do wytwarzania roztworów do wstrzykiwania. Korzystnie w tym celu kompozycje można dostarczać w postaci dawki jednostkowej, korzystnie każda dawka jednostkowa zawiera od około 5 do około 500 mg (od około 5 do 50 mg w przypadku pozajelitowego lub inhalacyjnego podawania, i od około 25 do 500 mg w przypadku doustnego lub doodbytniczego podawania) związków. Dawki od około 0,5 do około 300 mg/kg dziennie, korzystnie 0,5 do 20 mg/kg, składnika czynnego można podawać, chociaż, jak łatwo oczywiście zrozumieć, ilość związku istotnie podawanego będzie określana przez lekarza, w świetle wszystkich stosownych okoliczności obejmujących stan leczony, wybór podawanego związku i wybór drogi podawania, a więc powyższy korzystny zakres dawek nie ma ograniczać zakresu niniejszego wynalazku w żaden sposób.

Preparaty przydatne do odrębnego podawania antagonistów TGF-β będą się zwykle składały z co najmniej jednego związku wybranego spośród związków wymienionych w wynalazku zmieszanego z nośnikiem, lub rozcieńczanego nośnikiem, albo zamkniętych lub kapsułkowanych w trawionym nośniku w postaci kapsułki, saszetki, opłatka, papieru lub innego pojemnika lub jednorazowym pojemniku, takim jak ampułka. Nośnik lub rozcieńczalnik może być stałą, półstałą lub ciekłą substancją, która służy jako zaróbka, rozczynnik lub środowisko dla czynnej leczniczej substancji. Pewne przykłady rozcieńczalnika lub nośnika, który może być stosowany w kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, glikol propylenowy, ciekłą parafinę, białą miękką parafinę, kaolin, pylisty tlenek krzemu, mikrokrystaliczną celulozę, krzemian wapnia, krzemionkę, poliwinylopirolidon, alkohol cetostearylowy, skrobię, modyfikowaną skrobię, gumę arabską, fosforan wapnia, masło kakaowe, oksyetylenowane estry, olej kakaowy, olej arachidowy, alginiany, tragakant, żelatynę, syrop, metylocelulozę, polioksyetylenowany monolaurynian sorbitanu, mleczan etylu, hydroksybenzoesany metylu i propylu, trioleinian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu i alkohol oleilowy oraz propelenty, takie jak trichloromonofluorometan, dichlorodifluorometan i dichlorotetrafluoroetan. W przypadku tabletek, można dołączyć środek smarujący dla zapobiegania

158

PL 221 339 B1 przywieraniu wiązaniu sproszkowanych składników do form i stempla tabletkarki. W tym celu można stosować na przykład stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lub olej mineralny.

Korzystnymi farmaceutycznymi postaciami według niniejszego wynalazku są kapsułki, tabletki, czopki, roztwory do wstrzykiwania, kremy i maści. Zwłaszcza korzystne są preparaty do inhalacji, takie jak aerozol, do iniekcji i do spożywania doustnego.

Claims (7)

1. Związek o wzorze w którym:

R6 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, karboksyamid, aminofenyl, atom halogenu, hydroksymetyl, N-pirolidyno, N-morfolino, dialkiloaminometyl, metoksyfenyl, karboksyl, fenyl, fenylotio lub benzyl;

R3 oznacza: atom wodoru, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenyl, (C1-C4)alkilohydroksy, hydroksy, benzyloksymetyl, fenoksymetyl, okso, acetoksy, amino(C1-C4)alkil, atom halogenu, (C1-C4)alkoksy, benzyl, fenetyl, (C1-C4)alko-ksykarbonylofenyl, karboksyfenyl, fenyl lub ewentualnie podstawiony fenyl; przy czym podstawnikiem może być jedna lub większa liczba następujących grup: atom halogenu lub (C1-C4)alkoksy;

k wynosi 1;

R2' oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkoksy, atom halogenu, fenylotio, aminofenyl, N-pirolidyno, N-morfolino;

R6' i R7' oznaczają niezależnie: atom wodoru, (C2-C6)-alkenyl, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkilotio, (C1-C6)alkilosulfonyl, atom halogenu, benzyl, karboksyl, benzyloksy, trifluorometyl, trifluorometoksy, 4-fluorofenyl, tiofenyl, fenyl, (C1-C6)alkoksykarbonyl, [5-fenylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metoksy, karboksyamid, N-(C1-C6)alkilokarbamoil, N,N-di[(C1-C6)alkilo]karbamoil, sulfamoil, N-(C1-C6)alklosulfamoil, N,N-di-[(C1-C6)alkilo]sulfamoil, amino, hydroksyl, (C1-C6)alkanosulfonyloamino, (C2-C6)alkanoiloamino, 6-metylopirydazyn-3-yloksy, etylen, N,N-dialkilokarba-moiloksy, 1-hydroksy-1-metyloetyl, benzylotio, benzo[1,3]dioksol-5-il, (2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-ilometoksy), 1-metylopiperydyn-3-ylometoksy, piperydyn-4-yloksy, 1-metylopirolidyn-3-ylo-metoksy, 1-metylopiperydyn-4-ylometoksy, 1-metylopiperydyn-2-ylometoksy, pirydyn-4-ylometoksy, 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-il), (pirolidyn-2-on)metoksy,

N,N-[dialkiloamino(C1-C6)alkilo]sulfamoil, N-[(2-piperydyn-1-yloetylo)]sulfamoil, N-(2-hydroksyetylo)sulfamoil, N,N-dialkiloamino(C2-C6)alkanoiloamino, metoksykarbonyloamino lub N-acetylo-N-alkanoiloamino, lub grupę o wzorze:

w którym:

Q7 oznacza metoksy, hydroksy, N-piperydynyl lub di-[(C1-C6)alkilo]amino; lub grupę o wzorze:

PL 221 339 B1

159 ^R10 __Xrm(CH₂)_nC(CH₂)_RlQ₁ ^R16 w którym: X1 oznacza O, S lub wiązanie; Q1 oznacza atom wodoru, C(O)Q5, pirydyl gdy m i n wynoszą niezależnie 0-2, poza tym, że gdy jedna wynosi 0, to druga nie może wynosić 0; Q1 oznacza NR11R12, OR11, atom halogenu, SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-piperazyno-N'R13, N-morfolino, N-imidazolil, N-pirazolil, N-triazolil, N-piperydynyl, N-pirolidynyl, N-azepanyl, [1,4']bipi-perydynyl, oksazolidyn-2-on, imidazolidyn-2-on, 3H-benzooksazol-2-on, izoindolo-1,3-dion, 1-metylo-pirolidyn-2-yl, 4pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-yl; n i m wynoszą niezależnie 0-2, lecz jedna lub druga spośród m lub n nie wynosi 0; R10 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil; R16 oznacza atom wodoru; R11 i R12 oznaczają niezależnie atom wodoru, (C1-C6)alkil, cykloalkilometyl, benzyl, cykloalkil, 4-(N-metylopiperydynyl) lub pirydyl; R13 oznacza (C1-C6)alkil lub 2-metoksyfenyl; R14 oznacza 2-pirymidynyl, N-metylo-2-imidazolil, 4-chlorofenyl lub 2-pirydylometyl; Q5 oznacza dimetyloamino, amino, metoksy, hydroksy lub dietyloamino; R15 oznacza (C1-C6)alkil lub N-metylo-4-imidazolil; lub grupę o wzorze:

CN(CH₂)_oC(CH₂)„Q₂

I I ^R20 ^R22 w którym:

Q2 oznacza atom wodoru, 4-imidazolil gdy o i p wynoszą niezależnie 0-2;

Q2 oznacza OR23, NR24R25 lub N-morfolino, gdy o i p wynoszą niezależnie 0-2 ale jedna lub druga spośród o lub p nie wynosi 0;

R20 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil;

R21 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil;

R22 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil;

R23 oznacza atom wodoru;

R24 oznacza (C1-C6) alkil lub atom wodoru;

R25 oznacza (C1-C6) alkil, atom wodoru lub acetyl; lub

R21 i R22 mogą tworzyć razem (C3-C6) cykloalkil; lub

R20 i R24 mogą tworzyć razem 4-metylopiperazyn-1-yl; lub

R24 i R25 mogą tworzyć razem pirolidynyl lub piperydynyl; lub grupę o wzorze:

O fl

I ^R35 w którym:

X2 oznacza CH2, 0 lub N q wynosi 2-3 z wyjątkiem tego, że gdy Q3 oznacza wiązanie, q wynosi 0-3;

Q3 oznacza NR36R37, OR38 lub wiązanie;

R35 oznacza atom wodoru lub

R35 i Q3 (gdy Q3 oznacza wiązanie) mogą tworzyć razem oksazolidyn-2-on lub imidazolidyn-2-on; R36, R37 i R38 oznaczają niezależnie atom wodoru lub (C1-C6)alkil; lub grupę o wzorze:

160

PL 221 339 B1 ο

II ^O^CN(CH₂)_rą

I

R40 w którym:

Q6 oznacza NR41R42;

R40 oznacza (C1-C6) alkil lub atom wodoru;

R41 i R42 oznaczają niezależnie atom wodoru lub (C1-C6) alkil; lub R41 i R40 tworzą razem 4-metylopiperazyn-1-yl; r wynosi 2-3;

lub grupę o wzorze:

ο

II

-cnr_3! ^30 w którym:

R30 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil;

R31 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, 2-pirydyl, pirydylometyl, amino lub hydroksy; lub grupę o wzorze:

w którym:

X3 oznacza N,N-dimetylokarboksyamid, cyjano, karboksyamid, N,N-dimetylotiokarbo-ksyamid lub N,N-dimetyloaminometyl;

pod warunkiem że R7' nie może oznaczać 4-fluoro-fenylu, tiofenylu, fenylu, benzo[1,3]dioksol-5-ilu; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 1, który wybiera się z grupy obejmującej: a) 7-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

c) 7-bromo-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

d) 7-metoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

e) [3-(7-bromochinolin-4-ylo)-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-6-ilo]metanol,

h) 6,7-difluoro-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

i) 6,7-dimetoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

j) ester metylowy kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego,

k) dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}-aminę,

l) {3-[6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo-ksy]propylo}dimetyloaminę,

m) cyklopropylometylopropylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

n) dietylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

o) etylometylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo-ksy]propylo}aminę,

p) 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo-aminę,

q) 7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pirazol-3-ilo)chinolinę,

PL 221 339 B1

161

r) benzylometylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo-ksy]propylo}aminę,

s) 7-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

t) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinolinę,

u) 7-(3-azepan-1-ylopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

v) 7-(3-imidazol-1-ilopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

w) 7-(3-pirazol-1-ilopropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[2,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

x) 1'-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}[1,4']bipiperydynyl,

y) cyklopropylo-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

z) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-[1,2,3]triazol-1-ilo-propoksy)chinolinę, aa) dimetylo-(3-(4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, bb) dietylo-(3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, cc) cyklopropylometylo-(3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)propyloaminę, dd) etylometylo-(3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-yloksy}propylo)aminę, ee) dimetylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, ff) dietylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, gg) 7-(2-piperydyn-1-yloetoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, hh) etylometylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etylo}aminę, ii) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinolinę, jj) 7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, kk) dimetylo-{3-[1-oksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę, ll 7-metylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, mm) 7-etylosulfanylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, oo) 3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylosulfanylo]propan-1-ol, pp) dimetylo-{2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylosulfanylo]etylo}aminę, qq) 7-(2-propoksyetoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, rr) 3-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}oksazolidyn-2-on, ss) 1-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}imidazolidyn-2-on, tt) 3-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}-3H-benzooksazol-2- on, uu) 2-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}izoindolo-1,3-dion, vv) 7-(3-fluoropropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

162

PL 221 339 B1 ww) 7-(3-chloropropoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, xx) 7-(3-chloropropoksy)-6-metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, yy) 7-(3-chloropropoksy)-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, zz) (1-{3-[7-(2-chloroetoksy)chinolin-4-ylo]-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-2-ilo}propenylo)metylenoaminę, bbb) 7-[2-((2R)-1-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ccc) 7-(1-metylopiperydyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ddd) 7-(3-N,N-dimetyloamino-2-metylopropyloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, eee) 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-propoksychinolinę, ggg) 7-izopropoksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, hhh) 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinolinę, ккк) 7-(5-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-3-ilometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, mmm) 7-[2-((2S)-1-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, nnn) 5-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksymetylo]pirolidyn-2-on, ooo) chlorowodorek 7-(1-metylopiperydyn-2-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) chinoliny, ppp) chlorowodorek 7-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo) chinoliny, rrr) 7-metanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, sss) 7-etanosulfonylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, ttt) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirymidyno-2-sulfonylo)propoksy]chinolinę, uuu) 7-[3-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylo)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, vvv) 7-[3-(4-chlorobenzenosulfonylo)propoksy]-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, www) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirydyn-2-ylometanosulfonylo)propoksy]chinolinę, xxx) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-[3-(pirydyn-2-ylometanosulfinylo)propoksy]chinolinę, yyy) ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}akrylowego, zzz) 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-7-winylochinolinę, аааа) 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-1-piperydyn-1-ylopropenon, bbbb) 7-benzylo-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, cccc) kwas 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowy, dddd) kwas 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}akrylowy, eeee) kwas 3-(4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionowy, ffff) cyklopentyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, gggg) (2-morfolin-4-yloetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego,

PL 221 339 B1

163 hhhh) [2-(1H-imidazol-4-ilo)etylo]amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7- karboksylowego, iiii) (2-metyloaminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, jjjj) (3-metyloaminopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, kkkk) (2-dimetyloaminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, llll) (4-metylopiperazyn-1-ylo)-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]metanon, mmmm) cyklobutyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, nnnn) cyklopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, oooo) (1-etylopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, pppp) etyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, qqqq) izobutyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, rrrr) tert-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, ssss) izopropyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, tttt) propyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, uuuu) (2-metylobutylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, vvvv) ((2S)-2-metylobutylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol--3ilo)chinolino-7-karboksylowego, wwww) (2S)-sec-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, xxxx) (2R)-sec-butyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, yyyy) ((1R)-1,2-dimetylopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, zzzz) (pirydyn-4-ylometylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, aaaaa) (pirydyn-3-ylometylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, bbbbb) (pirydyn-2-ylometylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, ccccc) 1-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]etanon, ddddd) N-(2-dimetyloaminoetylo)-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dih,ydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]acetamid, eeeee) N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]acetamid, fffff) N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolin-7yloksy]Benzami, ggggg) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, hhhhh) (2-dimetyloaminoetylo)metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, iiiii) (3-dimetyloaminopropylo)metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego,

164

PL 221 339 B1 jjjjj) dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksy-lowego, kkkkk) metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, lllll) pirydyn-2-yloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, mmmmm) N,N-dimetyloaminoetyloamid kwasu 1-[2-(chinolin-4-ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, nnnnn) (2-piperydyn-1-yloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo] chinolino-7-karboksylowego, ppppp) (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, qqqqq) (3-pirolidyn-1-ylopropylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, rrrrr) (3-morfolin-4-ylopropylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, sssss) 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}-propionoamid, uuuuu) hydrazyd kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, vvvvv) hydroksyamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-chinolino-7-karboksylowego, wwwww) (2-aminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, xxxxx) (2-hydroksyetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, yyyyy) amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, zzzzz) metyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, aaaaaa) dimetyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, cccccc) dietyloamid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-sulfonowego, ffffff) 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloaminę, hhhhhh) 3-dimetyloamino-N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]propionoamid, iiiiii) N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]metanosulfonamid, jjjjjj) N-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]acetamid, kkkkkk) (2-acetyloaminoetylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, llllll) N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-propylo)metanosulfonamid, mmmmmm){3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}- amid kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego, nnnnnn) 1-(2-dimetyloaminoetylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, oooooo) 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, pppppp) 1-(2-hydroksyetylo)-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, rrrrrr) ester 2-hydroksyetylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]karbaminowego, ssssss) ester 2-metoksyetylowy kwasu [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]-pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]karbaminowego,

PL 221 339 B1

165 tttttt) uuuuuu) vvvvvv) wwwwww) xxxxxx) aaaaaaa) bbbbbbb) ddddddd) eeeeeee) fffffff) ggggggg) hhhhhhh) iiiiiii) jjjjjjj) kkkkkkk) lllllll) mmmmmmm) nnnnnnn) ooooooo) rrrrrrr) sssssss) ttttttt) uuuuuuu) vvvvvvv) wwwwwww) yyyyyyy) zzzzzzz) bbbbbbbb) dddddddd)

1,3-bis-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]mocznik, ester 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylowy kwasu dimetylokarbaminowego,

7-bromo-2-izopropylo-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3ilo)chinolinę,

7-(3-chloropropylosulfanylo)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-bromo-4-(4-chloro-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

3-(7-bromochinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-4-ol,

7-bromo-4-(4-metoksy-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

3-(7-bromochinolin-4-ylo)-2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydropirolo[1,2-b]pirazol-4-on,

3- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo ksy]benzamid,

N,N-dimetylo-3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]-tiobenzamid, dimetylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7yloksy]benzylo}aminę,

4- (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ol, 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ol,

6- metoksy-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ol, ester metylowy kwasu 3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionowego,

7- amino-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę,

N,N-dimetylo-3-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}propionamid,

N-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}acetamid,

N-acetylo-N-{4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolin-7-ylo}acetamid, metylo-{3-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-yloksy]propylo}aminę,

7-(piperydyn-4-yloksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, (2-amino-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo-[1,2-b]-pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, 7-(1-metylopirolidyn-3-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę,

7-(1-metylopiperydyn-4-ylometoksy)-4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolinę, (2-dimetyloamino-1,1-dimetyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego,

3- [4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo] oksa zolidyn-2-on

1-[4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolin-7-ylo]imidazolidyn-2-on,

4- (2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)-7-(3-pirydyn-3-ylopropoksy)chinolinę, (2-dimetyloamino-1-metyloetylo)amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego,

166

PL 221 339 B1 eeeeeeee) amid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, ffffffff) (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu 4-(2-pirydyn-2-ylo-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo)chinolino-7-karboksylowego, gggggggg) (2-dimetyloaminoetylo)metyloamid kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-7-karboksylowego, iiiiiiii) 7-benzyloksy-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolinę, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

3. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1, albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

4. Związek określony w zastrz. 1, albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do leczenia ciała człowieka lub zwierzęcia.

5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia raka, zwłóknienia, nawrotu zwężenia, gojenia ran, infekcji HIV, choroby Alzheimera i/lub miażdżycy tętnic.

6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, albo 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w kombinacji z dowolnym innym środkiem przeciwrakowym do wytwarzania leku do leczenia raka.

7. Związek, którym jest 3-bromo-2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo1,2-b]pirazol.