WO2020151749A1 - 作为TGF-βR1激酶抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物 - Google Patents
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Definitions
- Transforming growth factor- ⁇ (Transforming growth factor- ⁇ , TGF- ⁇ ) is a multifunctional growth factor superfamily with a wide range of biological activities. It participates in early embryonic development, cartilage and bone formation, synthesis of outer matrix, inflammation, Interstitial fibrosis, regulation of immune and endocrine functions, formation and development of tumors.
- TGF- ⁇ signals can be directly transduced from the cell membrane such as in the nucleus.
- the TGF- ⁇ /Smads signaling pathway plays an important role in the occurrence and development of tumors. .
- activated TGF- ⁇ first binds to TGF- ⁇ R2 on the cell membrane surface to form a heterodimeric complex, and TGF- ⁇ R1 recognizes and binds to the binary complex.
- TGF- ⁇ is obviously related to immune escape and has a greater impact on the anti-tumor immune response mediated by CD8+ T cells.
- patients with high TGF- ⁇ gene expression responded to PD-L1 monoclonal antibody and had a low simulated survival rate.
- the basic research of TGF- ⁇ monoclonal antibody also proved that when it is used in conjunction with PD-L1 monoclonal antibody, more CD8+ T cells infiltrate and play a role, revealing the blocking effect of TGF- ⁇ on immune activation and its mechanism. Due to the immunomodulatory effect of TGF- ⁇ , small molecule TGF- ⁇ R1 inhibitors alone or in combination with PD-(L)1 monoclonal antibody have great application prospects in the treatment of various solid tumors.
- R 1 and R 2 are connected with the carbon atoms to which they are connected, so that Selected from R 3 is C 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl And 5-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R c ;
- R a, R b, R e and R f are each independently H, -CH 3, -CH 2 CH 3, -CH 2 CH 2 CH 3 or -CH (CH 3) 2;
- the 5-6 membered heteroaryl group and the 5-6 membered heterocycloalkyl group respectively contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, -O- and -S-.
- R 1 and R 2 are each independently H, F, Cl, Br, -CN, -OCH 3 , -OCF 3 , -OCH 2 CH 3 , -CH 3 , -CF 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 Cl, Other variables are as defined in the present invention.
- R 1 , R 3 and R 4 are as defined in the present invention.
- each R c is independently H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH 3 , -CH 3 or -CH 2 CH 3 , and other variables are as in the present invention Defined.
- the above-mentioned compounds have structures represented by formulas (I-A1) to (I-A3):
- R c and R 4 are as defined in the present invention.
- each of the foregoing Rds is independently H, -CN, Other variables are as defined in the present invention.
- R 4 is R d and other variables are as defined in the present invention.
- the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid radical or a base by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
- enantiomer or “optical isomer” refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
- the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomer excess (ee value) is 80% .
- the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but can achieve the desired effect.
- the "effective amount” of one active substance in the composition refers to the amount required to achieve the desired effect when combined with another active substance in the composition.
- the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the specific active substance. The appropriate effective amount in a case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
- the "5-6 membered ring” includes, for example, phenyl, pyridyl, piperidinyl and the like; on the other hand, the term “5-6 membered heterocycloalkyl” includes piperidinyl and the like, but does not include phenyl.
- the term “ring” also includes a ring system containing at least one ring, where each "ring" independently meets the above definition.
- CDCl 3 stands for deuterated chloroform
- DMSO stands for dimethyl sulfoxide
- Boc stands for tert-butoxycarbonyl.
- Step B Compound 5-1 (1 g, 5.29 mmol, 1 equivalent) and compound 1-4 (834.20 mg, 6.34 mmol, 1.2 equivalent) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL) Add potassium carbonate (2.19 g, 15.86 mmol, 3 equivalents), and react at 120 degrees Celsius for 8 hours. Cool to 25 degrees Celsius, dilute with water (50 mL), extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), combine the organic phases, wash with saturated brine (50 mL), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate, and purify by column chromatography Compound 5-2 is obtained. MS(ESI) m/z: 301.1 [M+H + ].
- Step C Compound 5-2 (200 mg, 665.02 micromole, 1 equivalent), compound 3-1 (154.81 mg, 997.53 micromole, 1.5 equivalent), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (60.90 mg, 66.50 micromole, 0.1 equivalent), 4,5-bis(diphenylphosphine)-9,9-dimethylxanthene (76.96 mg, 133.00 micromole, 0.2 equivalent) and cesium carbonate (650.03 mg, 2.00 milli Mol, 3 equivalents) were sequentially added to dioxane (30 ml), replaced with nitrogen 3 times, and heated to 100 degrees Celsius and stirred for 12 hours.
- Step B The compound 5-2 (300 mg, 997.53 micromole, 1 equivalent), 11-2 (170.30 mg, 1.10 mmol, 1.1 equivalent), 4,5-bis(diphenylphosphine)-9,9 -Dimethylxanthene (115.44 mg, 199.51 micromole, 0.2 equivalent), cesium carbonate (975.04 mg, 2.99 mmol, 3 equivalent) and tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (91.35 mg, 99.75 micromole) , 0.1 equivalent) was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml). React at 100 degrees Celsius for 5 hours under a nitrogen atmosphere.
- Step A A solution of compound 12-1 (10 g, 69.65 mmol, 8.26 ml, 1 equivalent) in hydrazine hydrate (35.58 g, 696.52 mmol, 34.54 ml, 10 equivalent) was reacted at 120 degrees Celsius for 12 hours and concentrated to obtain Compound 12-2.
- Step B Dissolve compound 14-2 (8 g, 37.34 mmol, 1 equivalent) in a mixed solvent of acetic acid (50 mL) and water (50 mL), stir at 25 degrees Celsius for 1 hour, and add cyanoborohydride in batches Sodium (2.58 g, 41.07 mmol, 1.1 equivalent), react at 20 degrees Celsius for 2 hours. Adjust the pH to 7 with 1 mole per liter of sodium hydroxide aqueous solution, extract with dichloromethane (100 ml ⁇ 3), wash with saturated sodium bicarbonate aqueous solution (100 ml ⁇ 2), dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate to obtain compound 14 -3.
- Step E Compound 14-5 (1.1 g, 6.04 mmol, 1 equivalent) and compound 1-4 (873.44 mg, 6.64 mmol, 1.1 equivalent) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL) Add potassium carbonate (2.5 g, 18.11 mmol, 3 equivalents) and react at 90 degrees Celsius for 12 hours. Dilute with water (50 mL) and extract with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with saturated brine (100 ml ⁇ 3), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by column separation to obtain compound 14-6. MS(ESI) m/z: 294.1 [M+H + ].
- Step B Compound 16-1 (1.13 g, 5.43 mmol, 1 equivalent) and compound 1-4 (785.08 mg, 5.97 mmol, 1.1 equivalent) were dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL) Add potassium carbonate (2.25 g, 16.28 mmol, 3 equivalents) and react at 90 degrees Celsius for 8 hours. Cool, dilute with water (30 mL), and extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The organic phases were combined, washed with saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by column separation to obtain compound 16-2. MS(ESI) m/z: 320.0 [M+H + ].
- Step D Dissolve compound 16-3 (177 mg, 440.89 ⁇ mol, 1 equivalent) in ethanol (5 mL), add aqueous sodium hydroxide solution (1 mol per liter, 440.89 ⁇ l, 1 equivalent), dimethyl Sulfoxide (68.90 mg, 881.78 ⁇ mol, 68.90 ⁇ mol, 2 equivalents) and hydrogen peroxide (99.98 mg, 881.78 ⁇ mol, 84.73 ⁇ l, purity 30%, 2 equivalents) were reacted at 25 degrees Celsius for 4 hours.
- aqueous sodium hydroxide solution (1 mol per liter, 440.89 ⁇ l, 1 equivalent
- dimethyl Sulfoxide 68.90 mg, 881.78 ⁇ mol, 68.90 ⁇ mol, 2 equivalents
- hydrogen peroxide 99.98 mg, 881.78 ⁇ mol, 84.73 ⁇ l, purity 30%, 2 equivalents
- Step A 14-4 (3 g, 15.87 mmol, 1 equivalent) and 18-1 (2.60 g, 16.66 mmol, 89.55 ⁇ l, 1.05 equivalent) were dissolved in acetic acid (20 mL) at 80 degrees Celsius under nitrogen atmosphere React for 12 hours. Cool, concentrate, dilute with water (100 ml), adjust the pH of the solution to 7 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Dichloromethane (100 mL ⁇ 2) was added for extraction. The organic phases were combined, washed with water (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by column separation to obtain compound 18-2. MS(ESI) m/z: 209.0 [M+H + ].
- Step B Compound 18-2 (1 g, 4.8 mmol, 1 equivalent) and 1-4 (694.76 mg, 5.28 mmol, 1.1 equivalent) were dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL) , Potassium carbonate (2.65 g, 19.21 mmol, 4 equivalents) was added and reacted at 100 degrees Celsius for 4 hours. Dilute with water (100 mL) and extract with ethyl acetate (90 mL ⁇ 2). The organic phases were combined, washed with saturated brine (90 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by column separation to obtain compound 18-3. MS(ESI) m/z: 320.1 [M+H + ].
- Step C Compound 18-3 (300 mg, 938.13 ⁇ mol, 1 equivalent), 1-6 (121.91 mg, 1.03 mmol, 96.31 ⁇ l, 1.1 equivalent), 4,5-bis(diphenylphosphine) -9,9-Dimethylxanthene (54.28 mg, 93.81 ⁇ mol, 0.1 equivalent), cesium carbonate (916.98 mg, 2.81 mmol, 3 equivalents) and palladium acetate (21.06 mg, 93.81 ⁇ mol, 0.1 equivalents) Dissolve in dioxane (4 ml) and react at 100 degrees Celsius for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
- TGF ⁇ was purchased from PeproTech.
- the compound to be tested was diluted 5 times with a discharge gun to the 8th concentration, that is, diluted from 1 millimolar per liter to 12.8 nanomolar per liter, the final concentration of dimethyl sulfoxide was 100%, and a double-multi-hole experiment was set up.
- Add 2 microliters of inhibitors of each concentration gradient 18 microliters of TGF ⁇ (20 ng per milliliter), 180 microliters of cell suspension (140,000 cells per milliliter), and the final concentration gradient of the compound is 10 microliters.
- the mole per liter is diluted to 0.13 nanomole per liter.
- the cell plate was placed at 37 degrees Celsius in a 5% CO 2 incubator and continued for 24 hours.
- the compound of the present invention has excellent pSmad inhibitory activity. It is proved that the compound of the present invention can inhibit the TGF- ⁇ /SMAD signal pathway.
- the purpose of this experiment is to evaluate the pharmacokinetic behavior of the compound after single intravenous injection and intragastric administration, and to investigate the bioavailability after intragastric administration.
- the compound of the present invention Compared with compound A reported in the literature, the compound of the present invention has longer half-life, wider tissue distribution, and significantly improved bioavailability. It has significantly better pharmacokinetic properties than compound A.
- T max time to peak concentration
- F bioavailability
Abstract
本发明公开了一类作为TGF-βR1抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物，以及它们在制备TGF-βR1抑制剂药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。
Description
本申请主张如下优先权：
CN201910069936.2，申请日2019年01月24日。
本发明涉及一类作为TGF-βR1抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物，以及它们在制备TGF-βR1抑制剂药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。
转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。
TGF-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成，TGF-β是该家族的重要成员之一。在哺乳动物中TGF-β主要以TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种形式存在，它们位于不同的染色体上，其中TGF-β1在体细胞中所占比例最高(>90％)，它活性最强、功能最多，分布也最广泛。
TGF-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为Ⅰ型受体(TGF-βR1)、Ⅱ型受体(TGF-βR2)和Ⅲ型受体(TGF-βR3)，其中TGF-βR1又被称作活化素样受体5(activin receptor-like kinase 5，ALK5)。TGF-βR3缺乏内在活性，主要与TGF-β的储存有关。TGF-βR1和TGF-βR2属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，Ⅱ型受体能以较高的亲和力与TGF-β配体结合，并与Ⅰ型受体形成异源受体复合物，将Ⅰ型受体近膜的一段富含甘氨酸、丝氨酸残基的区域(GS结构域)磷酸化，启动细胞内信号联级反应。
Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导如细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGF-βR2结合，形成异源二聚体复合物，TGF-βR1识别并结合该二元复合物。
TGF-βR2将TGF-βR1胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，从而激活TGF-βR1；活化的TGF-βR1进一步磷酸化R-Smads(Smad2/Smad3)蛋白，后者再与Co-Smad(Smad4)结合成为异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内，与其他辅助活化因子(co-activator)和辅助抑制因子(co-inhibitor)协同作用，调节靶基因的转录。在TGF-β/Smads信号通路中任何一个环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常。
目前的研究表明，在肿瘤细胞中，TGF-β能直接影响肿瘤的生长(TGF-β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化和强化血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF-β的固有影响)。同时，TGF-β具有很强的纤维化诱导作用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原Ⅰ型和其他纤维化因子的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个环境会减少免疫应答，增加抗药性和强化肿瘤血管生成另外，在个体发育和肿瘤生长过程中，TGF-β影响血管生再生。例如，TGF-βR1型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺陷，证明TGF-β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。
近期的研究报道同时指出，TGF-β明显与免疫逃逸相关，对CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应影响较大。在针对转移型泌尿上皮癌的临床试验中，TGF-β基因高表达的患者对PD-L1单抗响应及模拟生存率低。TGF-β单抗的基础研究也证明，当其与PD-L1单抗协同使用时，更多CD8+T细胞浸润并发挥作用，揭示了阻断TGF-β对免疫的激活作用及其机理。由于TGF-β的免疫调节作用，小分子TGF-βR1抑制剂单药或与PD-(L)1单抗联用在多种实体瘤治疗上具有极大的应用前景。
礼来公司的专利申请WO2002094833A1报道了化合物A(即LY2157299或者Galunisertib)具有TGF-β抑制活性。该化合物能抑制肿瘤细胞侵袭和转移，同时抑制肿瘤细胞向血管內渗。目前有多个临床实验在进行，为该领域内进展最靠前的化合物。礼来公司的另一篇专利申请WO2016057278A1报道了化合物B(即LY3200882)，是该公司新研发的TGF-β小分子抑制剂。该化合物与PD-L1联用治疗实体瘤的临床一期实验正在进行中。
发明内容
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，R
1和R
2各自独立地为H、F、Cl、Br、-CN、
C
1-3烷氧基、C
1-3烷基或C
3-6环烷基，其中所述C
1-3烷氧基、C
1-3烷基和C
3-6环烷基任选被1、2或3个独立选自F或Cl的取代基所取代；
或R
1和R
2与它们相连的碳原子连接在一起，使
选自
R
3为C
1-6烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基，其中所述C
1-6烷基、5-6元杂芳基、苯基和5-6元杂环烷基任选被1、2或3个R
c所取代；
各R
c独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C
1-3烷氧基或C
1-3烷基；
R
4为5-6元杂芳基或苯基，其中所述5-6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个R
d所取代；
各R
d独立地为H、-CN、
C
1-6烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH
3、-CN和NH
2的取代基所取代的C
1-6烷基；
R
a、R
b、R
e和R
f各自独立地为H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2CH
3或-CH(CH
3)
2；
所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
在本发明的一些方案中，上述R
1和R
2各自独立地为H、F、Cl、Br、-CN、
-OCH
3、-OCH
2CH
3、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、
其中所述-OCH
3、-OCH
2CH
3、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、
任选被1、2或3个独立选自F或Cl的取代基所取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
1和R
2各自独立地为H、F、Cl、Br、-CN、
-OCH
3、-OCF
3、-OCH
2CH
3、-CH
3、-CF
3、-CH
2CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2CH
2Cl、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-A)所示结构：
其中，所述R
1、R
3和R
4如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-B)或(I-C)所示结构：
其中，所述R
3和R
4如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
c独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH
3、-CH
3或-CH
2CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3为C
1-3烷基、吡啶基、苯基或四氢-2H-吡喃基，其中所述C
1-3烷基、吡啶基、苯基和四氢-2H-吡喃基任选被1、2或3个R
c所取代，R
c及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3为-C(R
c)
3、-CH
2CH
2R
c、
R
c及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3为-CH
3、-CF
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH
2F、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-A1)～(I-A3)所示结构：
其中，所述各R
c、R
1和R
4如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-B1)～(I-B3)或(I-C1)～(I-C3)所示结构：
其中，所述各R
c和R
4如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
d独立地为H、-CN、
C
1-3烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH
3、-CN和NH
2的取代基所取代的C
1-4烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
d独立地为H、-CN、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4为吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，其中所述吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基任选被1、2或3个R
d所取代，R
d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4为
R
d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4为
R
d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4为
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4为
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-A4)～(I-A15)所示结构：
其中，所述各R
c、R
1和R
d如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-B4)～(I-B6)或(I-C4)～(I-C6)所示结构：
其中，所述各R
c和R
d如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
在本发明还提供了下式化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
另一方面，本发明提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备TGF-βR1抑制剂药物中的应用。本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备实体瘤药物中的应用。
再一方面，本发明提供了一种含有治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，和药学上可接受的载体的药物组合物。
技术效果
本发明化合物在细胞中展示出了对TGF-β下游信号的明显抑制，同时也具有优良的药代动力学、药效动力学性质和体内药效。
本发明化合物具备优良的体外pSmad抑制活性。同时，本发明化合物展现出了优异的药代动力学性质，无论在小鼠药代动力学体内实验还是连续给药体内药效试验中，均表现出极佳的系统暴露量，提示本发明化合物在临床上可以很好地被吸收及达到更高的暴露量，进一步提高靶点占有率及抑制率，进一步保证药效。在小鼠CT26模型中本发明化合物意外地展现出极佳的肿瘤生长抑制率，提示临床上本发明化合物将具有优异的药效。而且本发明化合物展现出极高的肿瘤组织药物浓度，提示本发明化合物具有更优的组织分布，在实体瘤的治疗上面更具优势。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而 引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。 例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1位和2位碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C
1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-6烷基包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6和C
5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C
1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-4烷基包括C
1-2、C
1-3和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-
3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳 原子的烷基基团。所述C
1-6烷氧基包括C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6、C
5、C
4和C
3烷氧基等。C
1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C
1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C
1-4烷氧基包括C
1-3、C
1-2、C
2-4、C
4和C
3烷氧基等。C
1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C
3-6环烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“C
5-6环烷基”表示由5至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C
5-6环烷基包括C
5和C
6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
5-6环烷基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“C
6-12芳环”和“C
6-12芳基”可以互换使用，术语“C
6-12芳环”或“C
6-12芳基”表示由6至12个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C
6-12芳基包括C
6-10、C
6-9、C
6-8、C
12、C
10和C
6芳基等。C
6-12芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，术语“C
6-10芳环”和“C
6-10芳基”可以互换使用，术语“C
6-10芳环”或“C
6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C
6-10芳基包括C
6-9、C
9、C
10和C
6芳基等。C
6-
10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6 个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1-
3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：CDCl
3代表氘代氯仿；DMSO代表二甲基亚砜；Boc代表叔丁氧羰基。
本发明化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述 了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1
步骤A：将化合物1-1(4.7克，38.47毫摩尔，1当量)和1-2(5.26克，40.40毫摩尔，5.10毫升，1.05当量)溶解于40毫升醋酸中，80摄氏度反应12小时。待反应完成，将混合液在真空中浓缩除去溶剂，加水(100毫升)稀释并使用饱和碳酸氢钠水溶液调整溶液的pH至7。乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物1-3。MS(ESI)m/z:189.1[M+H
+]。
步骤B：将1-3(1克，5.31毫摩尔，1当量)和1-4(768.70毫克，5.84毫摩尔，1.1当量)溶解于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.20克，15.94毫摩尔，3当量)，120摄氏度反应6小时。加水(60毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物1-5。MS(ESI)m/z:300.1[M+H
+]。
步骤C：将1-5(0.77克，2.57毫摩尔，1当量)，1-6(333.81毫克，2.83毫摩尔，96.31微升，1.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(148.63毫克，256.88微摩尔，0.1当量)，碳酸铯(2.51克，7.71毫摩尔，3当量)，醋酸钯(57.67毫克，256.88微摩尔，0.1当量)溶解于10毫升二氧六环中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(40毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1-7。MS(ESI)m/z:382.3[M+H
+]。
步骤D：将氢氧化钠(140.52毫克，3.51毫摩尔，1当量)溶解于2毫升水中，加入20毫升甲醇，再加入化合物1-7(1.34克，3.51毫摩尔，1当量)和二甲基亚砜(411.72毫克，5.27毫摩尔，411.72微升，1.5当量)。将过氧化氢(597.40毫克，5.27毫摩尔，506.27微升，浓度30％，1.5当量)溶解于0.5毫升水中，之后逐滴加入上述反应液中，25摄氏度反应2小时。加水(100毫升)稀释，二氯甲烷(100毫升×2)萃取。合并有机相，水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到化合物1。MS(ESI)m/z:400.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.23(s,1H),8.10(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.41(s,1H),7.39-7.29(m,4H),7.27(br d,J＝4.0Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),6.57(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(s,1H),2.32(s,3H),2.28-2.24(m,3H)。
实施例2：化合物2
步骤A：将化合物2-1(19克，148.94毫摩尔，16.24毫升，1当量)溶于水合肼(59.26克，1.16摩尔，57.53毫升，纯度98％，7.79当量)，氮气气氛下120摄氏度反应30小时。将反应液冷却至零下10摄氏度，有大量白色固体析出，过滤，收集滤饼，真空中干燥得到化合物2-2。MS(ESI)m/z:124.1[M+H
+]。
步骤B：将2-3(15.26克，181.48毫摩尔，15.11毫升，1.5当量)溶解于100毫升甲醇中，0摄氏度下逐滴加入2-2(14.9克，120.99毫摩尔，1当量)的甲醇(60毫升)溶液，25摄氏度反应4小时。冷却至25摄氏度，加水(100毫升)稀释，二氯甲烷(200毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2-4。MS(ESI)m/z:208.0[M+H
+]。
步骤C：将化合物2-4(13.6克，65.63毫摩尔，1当量)溶解于136毫升甲醇中，加入三乙胺(3.32克，32.81毫摩尔，4.57毫升，0.5当量)，70摄氏度反应8小时。真空浓缩除去溶剂，加水(100毫升)稀释，二氯甲烷(150毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(80毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物2-5。MS(ESI)m/z:176.0[M+H
+]。
步骤D：将2-5(1克，5.71毫摩尔，1当量)和1-4(825.91毫克，6.28毫摩尔，1.1当量)溶解于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，之后将碳酸钾(2.37克，17.12毫摩尔，3当量)加入反应液，120摄氏度反应12小时。加水(60毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物2-6。MS(ESI)m/z:287.0[M+H
+]。
步骤E：将2-6(414毫克，1.44毫摩尔，1当量)，1-6(187.64毫克，1.59毫摩尔，96.31微升，1.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(83.55毫克，144.39微摩尔，0.1当量)，碳酸铯(1.41克，4.33毫摩尔，3当量)和醋酸钯(32.42毫克，144.39微摩尔，0.1当量)溶于5毫升1,4-二氧六环中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(40毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。加乙酸乙酯(70毫升)溶解粗产品，加入1克巯基硅胶，25摄氏度搅拌1小时。过滤，滤液真空中浓缩得到化合物2-7。MS(ESI)m/z:369.1[M+H
+]。
步骤F：将氢氧化钠(77.31毫克，1.93毫摩尔，1当量)溶于0.9毫升水中，加8毫升乙醇，再加入化合物2-7(712毫克，1.93毫摩尔，1当量)和二甲基亚砜(226.51毫克，2.90毫摩，226.51微升，1.5当量)。将过氧化氢(328.66毫克，2.90毫摩尔，78.53微升，浓度30％，1.5当量)溶于0.3毫升水中，逐滴加入上述反应液中，25摄氏度反应2小时。加水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食 盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经制备高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到化合物2。MS(ESI)m/z:387.0[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.09(br s,1H),8.08(br d,J＝6.0Hz,1H),7.98(br s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.87-7.79(m,2H),7.70-7.52(m,3H),7.50-7.32(m,2H),7.18(br d,J＝7.2Hz,1H),6.71(br d,J＝5.2Hz,1H),6.48(br s,2H),2.25(br s,3H)。
实施例3：化合物3
步骤A：将化合物2-2(3克，24.36毫摩尔，1当量)和3-1(4.15克，24.36毫摩尔，3.91毫升，1当量)溶解于冰醋酸(30毫升)，120摄氏度反应1小时。加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物3-2。MS(ESI)m/z:230.0[M+H
+]。
步骤B：将化合物3-2(1克，4.36毫摩尔，1当量)和1-4(860.54毫克，6.54毫摩尔，1.5当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，氮气气氛下加入碳酸钾(1.81克，13.08毫摩尔，3当量)，保持氮气气氛120摄氏度反应16小时。加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物3-3。MS(ESI)m/z:341.1[M+H
+]。
步骤C：将化合物3-3(0.28克，821.58微摩尔，1当量)，1-6(97.06毫克，821.58微摩尔，1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(47.54毫克，82.16微摩尔，0.1当量)，碳酸铯(803.06毫克，2.46毫摩尔，3当量)和醋酸钯(18.45毫克，82.16微摩，0.1当量)溶于二氧六环(3毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物3-4。MS(ESI)m/z:423.0[M+H
+]。
步骤D：将化合物3-4(0.13克，307.71微摩尔，1当量)，二甲基亚砜(48.08毫克，615.41微摩尔，48.08微升，2当量)和氢氧化钠(6.15毫克，153.85微摩尔，0.5当量)溶于乙醇(2毫升)，逐滴加入双氧水(52.33毫克，461.56微摩尔，44.35微升，30％纯度，1.5当量)，25摄氏度反应2小时。加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到化合物3。MS(ESI)m/z:441.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 1.68-1.76(m,2H)1.78-1.86(m,2H)2.22(s,3H)2.35-2.41(m,2H) 2.65-2.70(m,3H)6.26-6.32(m,1H)6.46-6.53(m,1H)7.06-7.12(m,1H)7.22-7.32(m,2H)7.33-7.38(m,1H)7.45-7.50(m,1H)7.72-7.87(m,3H)8.00-8.04(m,1H)8.06-8.12(m,1H)9.11-9.16(m,1H)。
实施例4：化合物4
步骤A：将化合物2-2(10克，81.20毫摩尔，1当量)和丙酰乙酸乙酯(12.29克，85.26毫摩尔，1.05当量)溶于醋酸(100毫升)中，80摄氏度反应12小时。真空除去溶剂，加水(100毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得化合物4-1。MS(ESI)m/z:204.1[M+H
+]。
步骤B：向4-1(1克，4.92毫摩尔，1当量)和1-4(711.91毫克，5.41毫摩尔，1.1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中，加入碳酸钾(2.04克，14.76毫摩尔，3当量)，120摄氏度反应6小时。加水(60毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物4-2。MS(ESI)m/z:315.0[M+H
+]。
步骤C：将4-2(1.09克，3.46毫摩尔，1当量)，1-6(450.00毫克，3.81毫摩尔，96.31微升，1.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(200.37毫克，346.29微摩尔，0.1当量)，碳酸铯(3.38克，10.39毫摩尔，3当量)，醋酸钯(77.74毫克，346.29微摩尔，0.1当量)溶于二氧六环(10毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(40毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(70毫升)，加1克巯基硅胶，25摄氏度搅拌1小时。过滤，滤液浓缩得到化合物4-3。MS(ESI)m/z:397.2[M+H
+]。
步骤D：将氢氧化钠(181.61毫克，4.54毫摩尔，1当量)溶于水(2毫升)和甲醇(20毫升)中，加入化合物4-3(1.8克，4.54毫摩尔，1当量)和二甲基亚砜(532.11毫克，6.81毫摩尔，532.11微升，1.5当量)。将过氧化氢(772.09毫克，6.81毫摩尔，654.31微升，浓度30％，1.5当量)溶于水(0.6毫升)中，逐滴加入上述反应液中，25摄氏度反应2小时。加亚硫酸钠(0.5克)淬灭，加水(60毫升)稀释，二氯甲烷(80毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(70毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物4。MS(ESI)m/z:415.1[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.15(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.88-7.73(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.27(s,1H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5：化合物5
步骤A：将乙酰乙酸乙酯(3.33克，25.58毫摩尔，3.23毫升，1.05当量)溶于冰醋酸(30毫升)中，加入化合物2-2(3克，24.36毫摩尔，1当量)，80摄氏度反应8小时。冷却至25摄氏度，加水(50毫升)稀释，用氢氧化钠水溶液(4摩尔每升)调节pH值至6，冷却至0～5摄氏度，并搅拌15分钟。过滤，滤饼用水(10毫升×3)洗涤，减压干燥得到化合物5-1。MS(ESI)m/z:190.0[M+H
+]。
步骤B：将化合物5-1(1克，5.29毫摩尔，1当量)和化合物1-4(834.20毫克，6.34毫摩尔，1.2当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入碳酸钾(2.19克，15.86毫摩尔，3当量)，120摄氏度下反应8小时。冷至25摄氏度，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物5-2。MS(ESI)m/z:301.1[M+H
+]。
步骤C：将化合物5-2(200毫克，665.02微摩尔，1当量)，化合物3-1(154.81毫克，997.53微摩尔，1.5当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(60.90毫克，66.50微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(76.96毫克，133.00微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(650.03毫克，2.00毫摩尔，3当量)依次加入二氧六环(30毫升)中，置换氮气3次后加热至100摄氏度搅拌12小时。将体系温度降到25摄氏度，加入巯基硅胶(1克)并搅拌15分钟，过滤，滤液用盐酸(1摩尔每升)调pH值至4，加入水(20毫升)稀释，用乙酸乙酯(20毫升×3)洗涤。将水相的pH用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)调至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物5。MS(ESI)m/z:420.4[M+H
+]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.78(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),6.19(s,1H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.03(s,6H)。
实施例6：化合物6
步骤A：将化合物5-2(3.09克，10.27毫摩尔，1当量)，化合物1-6(1.82克，15.40毫摩尔，1.5当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(940.25毫克，1.03毫摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.19克，2.05毫摩尔，0.2当量)和碳酸铯(10.04克，30.80毫摩尔，3当量)加入1,4-二氧六环(90毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应8小时。冷却至25摄氏度，加水(100毫升)稀释，过滤，用盐酸(1摩尔每升)将滤液的pH调至4，乙酸乙酯(30毫升×3)洗涤。再用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)将水相的pH调至9，乙酸乙酯(60毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物6-1。MS(ESI)m/z:383.4[M+H
+]。
步骤B：将氢氧化钠水溶液(1摩尔每升，9.94毫升，1当量)加入乙醇(40毫升)中，加入化合物6-1(3.8克，9.94毫摩尔，1当量)和二甲基亚砜(1.55克，19.87毫摩尔，1.55毫升，2当量)。将双氧水(2.25克，19.87毫摩尔，1.91毫升，纯度：30％，2当量)溶于水(2毫升)中，于25～35摄氏度下缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后25摄氏度反应8小时。加入饱和亚硫酸钠水溶液(5毫升)和水(20毫升)，真空除去乙醇后，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物6。MS(ESI)m/z:401.1[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.16(s,1H),8.09(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.83–7.77(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.24(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例7：化合物7
将化合物5-2(200毫克，665.02微摩尔，1当量)，化合物7-1(138.85毫克，997.53微摩尔，1.5当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(60.90毫克，66.50微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(76.96毫克，133.00微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(650.03毫克，2.00毫摩尔，3当量)依次加入1,4-二氧六环(5毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应8小时。冷却至25摄氏度，加入巯基硅胶(0.1克)，搅拌15分钟，过滤，滤液用盐酸(1摩尔每升)调pH至4，加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)洗。用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)将水相的pH调至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物7。MS(ESI)m/z:404.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.76(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.18(s,1H),6.12(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(d,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.10–2.00(m,1H),0.81(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例8：化合物8
将化合物5-2(0.15克，498.77微摩尔，1当量)，8-1(56.92毫克，598.52微摩尔，1.2当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(28.86毫克，49.88微摩尔，0.1当量)，醋酸钯(11.20毫克，49.88微摩尔，0.1当量)和碳酸铯(487.52毫克，1.50毫摩尔，3当量)溶解于1,4-二氧六环(2毫升)中。氮气气氛下100摄氏度反应16小时。加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物8。MS(ESI)m/z:360.1[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.10-9.98(m,1H),9.07-8.94(m,1H),8.24-8.13(m,2H),8.11-8.05(m,1H),7.83-7.73(m,1H),7.56-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.14-7.05(m,1H),6.64-6.53(m,1H),6.23(s,1H),2.29(s,3H),2.23-2.18(m,3H)。
实施例9：化合物9
将化合物5-2(150毫克，498.77微摩尔，1当量)，化合物9-1(91.09毫克，598.52微摩尔，1.2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(45.67毫克，49.88微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(57.72毫克，99.75微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(487.52毫克，1.5毫摩尔，3当量)依次加入1,4-二氧六环(3毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应8小时。冷却至25摄氏度，加入巯基硅胶(0.1克)并搅拌15分钟，过滤，滤液用盐酸(1摩尔每升)调pH值至4，加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)洗涤。水相用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)调pH至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物9。MS(ESI)m/z:417.1[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.52(s,1H),8.20–8.16(m,3H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.25(s,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.40(s,6H)。
实施例10：化合物10
将5-2(200毫克，665.02微摩尔，1当量)，10-1(109.92毫克，864.53微摩尔，1.3当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(60.90毫克，66.50微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(76.96毫克，
133.00微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(650.03毫克，2.00毫摩尔，3当量)溶于4毫升二氧六环中，氮气气氛下100摄氏度反应5小时。冷却，加水(40毫升)稀释，二氯甲烷(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(三氟乙酸条件)纯化得到化合物10。MS(ESI)m/z:392.1[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.92(br s,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例11：化合物11
步骤A：将化合物11-1(1.1克，5.94毫摩尔，1当量)溶于甲醇(20毫升)中，加入湿钯碳(400毫克，10％)，用氢气置换，氢气气氛下25摄氏度反应2小时。过滤，浓缩得到化合物11-2。
步骤B：将化合物5-2(300毫克，997.53微摩尔，1当量)，11-2(170.30毫克，1.10毫摩尔，1.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(115.44毫克，199.51微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(975.04毫克，2.99毫摩尔，3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(91.35毫克，99.75微摩尔，0.1当量)溶解于1,4-二氧六环(10毫升)中。氮气气氛下100摄氏度反应5小时。加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(碱性条件)纯化得到化合物11。MS(ESI)m/z:420.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.22(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.41-6.37(m,1H),6.18-6.13(m,2H),4.65-4.60(m,1H),3.84(s,2H),3.32(s,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),1.03(s,6H)。
实施例12：化合物12
步骤A:将化合物12-1(10克，69.65毫摩尔，8.26毫升，1当量)的水合肼(35.58克，696.52毫摩尔，34.54毫升，10当量)溶液在120摄氏度下反应12小时，浓缩得到化合物12-2。
步骤B:向化合物12-2(16克，114.98毫摩尔，1当量)的醋酸(160毫升)溶液中加入化合物乙酰乙酸乙酯(17.96克，137.98毫摩尔，17.43毫升，1.2当量)，80摄氏度下反应12小时。冷却，用饱和碳酸钠溶液将pH调节至9，乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12-3。MS(ESI)m/z:206.1[M+H
+]。
步骤C:向化合物12-3(1克，4.87毫摩尔，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入1-4(769.16毫克，5.85毫摩尔，1.2当量)和碳酸钾(2.02克，14.62毫摩尔，3当量)，80摄氏度反应12小时。加乙酸乙酯(50毫升)稀释，饱和食盐水(50毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸体系)纯化得到化合物12-4。MS(ESI)m/z:317.0[M+H
+]。
步骤D:向化合物12-4(100毫克，315.71微摩尔，1当量)和1-6(55.95毫克，473.57微摩尔，1.5当量)的1,4-二氧六环(10毫升)溶液中加入碳酸铯(308.60毫克，947.14微摩尔，3当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(18.27毫克，31.57微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(28.91毫克，31.57微摩尔，0.1当量)，氮气气氛下100摄氏度反应12小时。加乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(30毫升×3)洗。将有机相加入到20毫升1摩尔每升的盐酸中，分液得到的水相用乙酸乙酯(20毫升)洗，再用饱和碳酸钠溶液调pH至9，乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12-5。MS(ESI)m/z:399.1[M+H
+]。
步骤E:化合物12-5(60毫克，150.60微摩尔，1当量)的乙醇(2毫升)和水(1毫升)溶液中加入二甲基亚砜(23.53毫克，301.19微摩尔，23.53微升，2当量)，氢氧化钠(12.05毫克，301.19微摩尔，2当量)和双氧水(34.15毫克，301.19微摩尔，28.94微升，纯度30％，2当量)，25摄氏度下反应12小时。加乙酸乙酯(20毫升)稀释，饱和亚硫酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸体系)纯化得到化合物12。MS(ESI)m/z:417.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.19(br s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.87–7.72(m,3H),7.40–7.15(m,4H),6.69(br s,1H),6.56(br s,1H),6.39(br s,1H),6.21(br s,1H),3.48(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例13：化合物13
步骤A：将化合物2-2(2克，16.24毫摩尔，1当量)和化合物13-1(2.54克，16.24毫摩尔，2.42毫升，1当量)溶解于乙醇(20毫升)中。25摄氏度反应0.5小时。浓缩得到化合物13-2。MS(ESI)m/z:262.1[M+H
+]。
步骤B：将化合物13-2(4克，15.31毫摩尔，1当量)和甲醇钠(1.65克，30.61毫摩尔，2当量)溶解于甲醇(40毫升)，80摄氏度反应1小时。加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物13-3。MS(ESI)m/z:216.1[M+H
+]。
步骤C：将化合物13-3(1.74克，8.08毫摩尔，1当量)和1-4(1.59克，12.13毫摩尔，1.5当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，在氮气氛围下加入碳酸钾(3.35克，24.25毫摩尔，3当量)，氮气气氛下120摄氏度反应16小时。加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物13-4。MS(ESI)m/z:327.1[M+H
+]。
步骤D：将化合物13-4(1.1克，3.37毫摩尔，1当量)，1-6(437.43毫克，3.70毫摩尔，1.1当量)，醋酸钯(75.57毫克，336.62微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(194.77毫克，336.62微摩尔，0.1当量)和碳酸铯(3.29克，10.10毫摩尔，3当量)溶解于二氧六环(15毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物13-5。MS(ESI)m/z:409.1[M+H
+]。
步骤E：将化合物13-5(1.2克，2.94毫摩尔，1当量)，二甲基亚砜(459.10毫克，5.88毫摩尔，459.10微升，2当量)和氢氧化钠(58.75毫克，1.47毫摩尔，0.5当量)溶解于乙醇(15毫升)。氮气氛围下将双氧水(499.66毫克，4.41毫摩尔，423.44微升，纯度30％，1.5当量)逐滴加入反应液，25摄氏度反应2小时。加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，有机相用饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到化合物13。MS(ESI)m/z:427.3[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.19-9.11(m,1H),8.11-8.06(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.86-7.73(m,3H),7.47-7.41(m,1H),7.38-7.22(m,3H),7.11-7.06(m,1H),6.53-6.48(m,1H),6.37-6.30(m,1H),2.73(s,2H),2.60-2.57(m,2H),2.42-2.37(m,2H),2.25-2.22(m,3H)。
实施例14：化合物14
步骤A：将化合物14-1(10克，99.88毫摩尔，1当量)溶于甲醇(150毫升)中，加入肼基甲酸叔丁酯(13.20克，99.88毫摩尔，1当量)，25摄氏度fanying 10小时。浓缩得到化合物14-2。
步骤B：将化合物14-2(8克，37.34毫摩尔，1当量)溶于醋酸(50毫升)和水(50毫升)的混合溶剂中，25摄氏度搅拌1小时，分批加入氰基硼氢化钠(2.58克，41.07毫摩尔，1.1当量)，20摄氏度反应2小时。用1摩尔每升氢氧化钠水溶液调pH至7，二氯甲烷(100毫升×3)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物14-3。
步骤C：将化合物14-3(7.2克，33.29毫摩尔，1当量)溶于甲醇(10毫升)，加入盐酸甲醇(4摩尔每升，40毫升)，20摄氏度反应4小时。浓缩得到化合物14-4。
步骤D：将化合物14-4(4.1克，35.30毫摩尔，1当量，2盐酸盐)和乙酰乙酸乙酯(9.19克，70.59毫摩尔，2当量)溶于醋酸(40毫升)中，氮气气氛下90摄氏度反应10小时。冷却，浓缩，制备级高效液相色谱(三氟乙酸条件)提纯得到化合物14-5。MS(ESI)m/z:183.1[M+H
+]。
步骤E：将化合物14-5(1.1克，6.04毫摩尔，1当量)和化合物1-4(873.44毫克，6.64毫摩尔，1.1当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入碳酸钾(2.5克，18.11毫摩尔，3当量)，90摄氏度反应12小时。加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物14-6。MS(ESI)m/z:294.1[M+H
+]。
步骤F：将化合物14-6(300毫克，1.02毫摩尔，1当量)，1-6(144.78毫克，1.23毫摩尔，1.2当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(118.19毫克，204.26微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(998.26毫克，3.06毫摩尔，3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(187.04毫克，204.26微摩，0.2当量)溶于二氧六环(10毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应12小时。加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物14-7。MS(ESI)m/z:376.1[M+H
+]。
步骤G：将化合物14-7(270毫克，718.19微摩尔，1当量)，氢氧化钠(719.19微升，2摩尔每升，2当量)和二甲基亚砜(112.39毫克，1.44毫摩尔，2当量)溶于乙醇(5毫升)。室温下将双氧水(163.09毫克，1.44毫摩尔，138.21微升，纯度30％，2当量)缓慢加入反应液，25摄氏度反应2小时。加水(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10毫升×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到化合物14。MS(ESI)m/z:394.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.26(s,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(t,J＝2.0Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.33-7.24(m,2H),6.57(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.20(tt,J＝4.0,11.6Hz,1H),3.90(br dd,J＝4.0,11.6Hz,2H),3.35(br s,2H),2.17(s,3H),1.99(dq,J＝4.4,12.3Hz,2H),1.76-1.67(m,2H)。
实施例15：化合物15
步骤A：将化合物14-4(1克，5.29毫摩尔，1.0当量)溶于冰醋酸(10毫升)，加化合物15-1(991.84毫克，6.88毫摩尔，972.39微升，1.30当量)，80摄氏度反应8小时。冷却，加水(20毫升)稀释，用氢氧化钠水溶液(4摩尔每升)调pH至7，二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(体积比3:1，30毫升×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物15-2。MS(ESI)m/z:197.1[M+H
+]。
步骤B：将化合物15-2(0.8克，4.08毫摩尔，1当量)和化合物1-4(589.83毫克，4.48毫摩尔，1.1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(1.69克，12.23毫摩尔，3当量)，90摄氏度反应8小时。冷却，加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物15-3。MS(ESI)m/z:308.1[M+H
+]。
步骤C：将化合物15-3(200毫克，649.83微摩尔，1当量)和化合物1-6(92.12毫克，779.79微摩尔，1.2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(59.51毫克，64.98微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(75.20毫克，129.97微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(635.18毫克，1.95毫摩尔，3当量)加入二氧六环(3毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应12小时。冷却，加巯基硅胶(0.1克)并搅拌15分钟，过滤，滤液用盐酸(1摩尔每升)调pH至4，加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)洗。将水相用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)调pH至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物15-4。MS(ESI)m/z:390.3[M+H
+]。
步骤D：将化合物15-4(252毫克，647.07微摩尔，1当量)溶解于乙醇(5毫升)中，加氢氧化钠水溶液(1摩尔每升，647.07微升，1当量)，二甲基亚砜(101.12毫克，1.29毫摩尔，101.12微升，2当量)和双氧水(146.73毫克，1.29毫摩尔，124.35微升，纯度30％，2当量)，25摄氏度反应4小时。加饱和亚硫酸钠水溶液(1毫升)和水(20毫升)，减压除去乙醇，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化 合物15。MS(ESI)m/z:408.4[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.25(s,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,2H),7.38-7.36(m,1H),7.32-7.27(m,2H),6.51(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.88(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),3.35(t,J＝11.2Hz,2H),2.12(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.72-1.67(m,5H)。
实施例16：化合物16
步骤A：将化合物13-1(1.02克，6.53毫摩尔，971.43微升，1.23当量)溶于甲醇(10毫升)中，加入化合物14-4(1克，5.29毫摩尔，1.0当量)，25摄氏度反应2小时。加甲醇钠(1.06克，19.62毫摩尔，3.7当量)，70摄氏度反应1小时。冷却，加水(20毫升)稀释，用氢氧化钠水溶液(4摩尔每升)调节pH至7，减压除去甲醇，二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(体积比3:1，30毫升×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16-1。MS(ESI)m/z:209.6[M+H
+]。
步骤B：将化合物16-1(1.13克，5.43毫摩尔，1当量)和化合物1-4(785.08毫克，5.97毫摩尔，1.1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加碳酸钾(2.25克，16.28毫摩尔，3当量)，90摄氏度反应8小时。冷却，加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物16-2。MS(ESI)m/z:320.0[M+H
+]。
步骤C：将化合物16-2(200毫克，625.42微摩尔，1当量)，化合物1-6(88.66毫克，750.50微摩尔，1.2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(57.27毫克，62.54微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(72.38毫克，125.08微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(611.32毫克，1.88毫摩尔，3当量)加入1,4-二氧六环(3毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应12小时。冷却，加入巯基硅胶(0.1克)并搅拌15分钟，过滤，滤液用盐酸(1摩尔每升)调pH至4，加水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)洗。水相用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)调pH至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16-3。MS(ESI)m/z:402.3[M+H
+]。
步骤D：将化合物16-3(177毫克，440.89微摩尔，1当量)溶于乙醇(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液(1摩尔每升，440.89微升，1当量)，二甲基亚砜(68.90毫克，881.78微摩尔，68.90微升，2当量)和双氧水(99.98毫克，881.78微摩尔，84.73微升，纯度30％，2当量)，25摄氏度下反应4小时。加饱 和亚硫酸钠水溶液(1毫升)和水(20毫升)，减压除去乙醇后，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物16。MS(ESI)m/z:420.1[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.25(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.38-7.37(m,1H),7.33-7.23(m,2H),6.56(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),3.92-3.88(m,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.43-2.39(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.75-1.71(m,2H)。
实施例17：化合物17
步骤A：将化合物14-4(520毫克，2.75毫摩尔，1.0当量)溶于甲醇(6毫升)中，加入化合物3-1(761.93毫克，4.48毫摩尔，718.80微升，1.63当量)，25摄氏度反应2小时。加入甲醇钠(724.74毫克，13.42毫摩尔，4.88当量)，70摄氏度反应1小时。冷却，真空除去甲醇，加水(20毫升)稀释，用盐酸(1摩尔每升)调pH至6，二氯甲烷/异丙醇(体积比3:1，20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物17-1。MS(ESI)m/z:223.2[M+H
+]。
步骤B：将化合物17-1(400毫克，1.80毫摩尔，1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入化合物1-4(260.37毫克，1.98毫摩尔，1.1当量)和碳酸钾(746.11毫克，5.40毫摩尔，3当量)，100摄氏度反应8小时。冷却，加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物17-2。MS(ESI)m/z:334.1[M+H
+]。
步骤C：将化合物17-2(273毫克，817.83微摩尔，1当量)，化合物1-6(107.16毫克，899.61微摩尔，1.1当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(74.89毫克，81.78微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(94.64毫克，163.57微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(799.39毫克，2.45毫摩尔，3当量)依次加入1,4-二氧六环(10毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应12小时。冷却，加入巯基硅胶(0.1克)并搅拌15分钟，过滤，滤液用盐酸(1摩尔每升)调pH值至4，加入水(20毫升)稀释，用乙酸乙酯(20毫升×3)洗涤。将水相的pH用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)调至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物17-3。MS(ESI)m/z:416.1[M+H
+]。
步骤D：将氢氧化钠水溶液(1摩尔每升，324.92微升，1当量)加入乙醇(5毫升)中，依次化合物17-3(135毫克，324.92微摩尔，1当量)、二甲基亚砜(50.77毫克，649.84微摩尔，50.77微升，2当量)和双氧水(73.68毫克，649.84微摩尔，62.44微升，纯度30％，2当量)，25摄氏度下反应2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(1毫升)和水(20毫升)，真空除去乙醇，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物17。MS(ESI)m/z:434.3[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.26(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.53(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.89(dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),3.34(s,2H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.03-1.92(m,2H),1.74-1.63(m,6H)。
实施例18:化合物18的三氟乙酸盐
步骤A：14-4(3克，15.87毫摩尔，1当量)和18-1(2.60克，16.66毫摩尔，89.55微升，1.05当量)溶于醋酸(20毫升)中，氮气气氛下80摄氏度反应12小时。冷却，浓缩，加水(100毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝7。加入二氯甲烷(100毫升×2)萃取。合并有机相，水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物18-2。MS(ESI)m/z:209.0[M+H
+]。
步骤B：将化合物18-2(1克，4.8毫摩尔，1当量)和1-4(694.76毫克，5.28毫摩尔，1.1当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(2.65克，19.21毫摩尔，4当量)，100摄氏度反应4小时。加水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(90毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(90毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物18-3。MS(ESI)m/z:320.1[M+H
+]。
步骤C：将化合物18-3(300毫克，938.13微摩尔，1当量)，1-6(121.91毫克，1.03毫摩尔，96.31微升，1.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(54.28毫克，93.81微摩尔，0.1当量)，碳酸铯(916.98毫克，2.81毫摩尔，3当量)和醋酸钯(21.06毫克，93.81微摩尔，0.1当量)溶于二氧六环(4毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(40毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物18-4。MS(ESI)m/z:402.3[M+H
+]。
步骤D：将氢氧化钠(39.85毫克，996.36微摩尔，1当量)溶解于0.5毫升水中，加入5毫升甲醇， 再加入化合物18-4(400毫克，996.36微摩尔，1当量)和二甲基亚砜(116.77毫克，1.49毫摩尔，116.77微升，1.5当量)。将过氧化氢(169.43毫克，1.49毫摩尔，143.59微升，30％纯度，1.5当量)溶解于0.15毫升水中，之后逐滴加入上述反应液中，25摄氏度反应2小时。加水(80毫升)稀释，二氯甲烷(80毫升×2)萃取。合并有机相，水(80毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相色谱(三氟乙酸条件)提纯得到化合物18的三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:420.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.85(br s,1H),8.70(br s,1H),8.12(d,J＝6.4Hz,1H),8.05-7.86(m,2H),7.73(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.29(m,2H),6.71(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(s,1H),4.21(tt,J＝4,11.6Hz,1H),3.91(br dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),3.46-3.33(m,2H),2.00(dq,J＝4.4,12.4Hz,2H),1.87(tt,J＝5.2,8.4Hz,1H),1.72(br dd,J＝2.4,12.4Hz,2H),0.93-0.82(m,2H),0.70-0.61(m,2H)。
实施例19：化合物19
步骤A：14-4(3克，15.87毫摩尔，1当量，2个盐酸盐)和19-1(2.64克，16.66毫摩尔，2.69毫升，1.05当量)溶于醋酸(20毫升)中，氮气气氛下80摄氏度反应12小时。冷却，浓缩，加水(100毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝7。加入二氯甲烷(100毫升×2)萃取。合并有机相，水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物19-2。MS(ESI)m/z:211.0[M+H
+]。
步骤D：将化合物19-2(0.872克，4.15毫摩尔，1当量)和1-4(600.03毫克，4.56毫摩尔，1.1当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入碳酸钾(2.29克，16.59毫摩尔，4当量)，100摄氏度反应2小时。加水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物19-3。MS(ESI)m/z:322.1[M+H
+]。
步骤E：将化合物19-3(300毫克，932.25微摩尔，1当量)，1-6(121.15毫克，1.03毫摩尔，96.31微升，1.1当量)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(53.94毫克，93.23微摩尔，0.1当量)，碳酸铯(911.24毫克，2.80毫摩尔，3当量)和醋酸钯(20.93毫克，93.23微摩尔，0.1当量)溶于二氧六环(4毫升)中，氮气气氛下100摄氏度反应3小时。加水(40毫升)稀释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物19-4。MS(ESI)m/z:404.3[M+H
+]。
步骤F：将氢氧化钠(39.66毫克，991.38微摩尔，1当量)溶解于0.5毫升水中，加入5毫升甲醇， 再加入化合物19-4(0.4克，991.38微摩尔，1当量)和二甲基亚砜(116.19毫克，1.49毫摩尔，116.19微升，1.5当量)。将过氧化氢(168.58毫克，1.49毫摩尔，142.87微升，纯度30％，1.5当量)溶解于0.15毫升水中，之后逐滴加入上述反应液中，25摄氏度反应2小时。加水(80毫升)稀释，二氯甲烷(80毫升×2)萃取。合并有机相，水(80毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相色谱(三氟乙酸条件)提纯得到化合物19。MS(ESI)m/z:422.2[M+H
+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.78(br s,1H),8.17-8.08(m,1H),7.97(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(br s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.54(br d,J＝8Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),6.68(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.92(s,1H),4.23(tt,J＝4.4,11.6Hz,1H),3.91(br dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.46-3.31(m,2H),2.84(J＝7.2Hz,1H),2.09-1.91(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.20(s,3H),1.18(s,3H)。
活性测试
实验例1：Smad磷酸化抑制活性实验
实验材料：
HEK-Blue-TGFβ细胞和Quanti-Blue试剂均购自Invivogen公司。TGFβ购自PeproTech。
实验方法：
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从1毫摩尔每升稀释至12.8纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为100％，设置双复孔实验。向微孔板中加入2微升抑制剂各浓度梯度，18微升TGFβ(20纳克每毫升)，180微升的细胞悬液(140000细胞每毫升)，此时化合物终浓度梯度为10微摩尔每升稀释至0.13纳摩尔每升。细胞板放置于37摄氏度，5％的CO
2培养箱继续培养24小时。反应结束后，每孔取出40微升细胞培养基上清至新的透明微孔板中，每孔加入160微升Quanti-Blue试剂，37度继续反应60分钟，结束反应后PerkinElmer Envision多标记分析仪读取630纳米吸收光。
数据分析：
原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。表1提供了本发明化合物对Smad磷酸化的抑制活性。
实验结果：见表1：
表1
| 化合物 | pSmad抑制IC 50(纳摩尔每升) |
| 化合物1 | 65.45 |
| 化合物2 | 246.8 |
| 化合物3 | 54.27 |
| 化合物4 | 53.83 |
| 化合物5 | 440.8 |
| 化合物6 | 79.15 |
| 化合物7 | 354.1 |
| 化合物8 | 683.9 |
| 化合物9 | 267.7 |
| 化合物10 | 354.7 |
| 化合物11 | 191 |
| 化合物12 | 432.3 |
| 化合物13 | 59.58 |
| 化合物14 | 335.5 |
| 化合物15 | 415.9 |
| 化合物16 | 165.7 |
| 化合物17 | 620.9 |
| 化合物18的三氟乙酸盐 | 282.9 |
| 化合物19 | 587 |
结论：本发明化合物具有优异的pSmad抑制活性。证明本发明化合物能够起到抑制TGF-β/SMAD信号通路的作用。
实验例2：盒式给药体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为1毫克每公斤和1.5毫克每公斤。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为5毫升每公斤；口服组通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为5毫升每公斤。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间：注射组为0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时，灌胃组为0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时。每个时间点通过隐静脉采集大约30μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO
2麻醉安乐死。采用WinNonlin
TMVersion 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
实验结果：PK性质评价结果见表2。
实验结论：
本发明化合物与文献报道化合物A相比，半衰期更长、组织分布更广，且生物利用度得到了明显提升。具有明显优于化合物A的药代动力学性质。
表2盒式给药体内药代动力学性质评价结果
T
1/2：半衰期；Vd
ss：分布容积；Cl：清除率；AUC
0-last：曲线下面积；C
max：最大浓度；
T
max：浓度达峰时间；F：生物利用度。
实验例3：小鼠结肠癌CT-26细胞BALB/c小鼠皮下同种移植瘤模型的体内抗肿瘤药效研究
实验目的：
本研究主要的目的是在CT26小鼠同种移植瘤模型上研究受测化合物的抗肿瘤药效。
实验操作：
细胞培养：小鼠结肠癌CT-26细胞体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，37摄氏度5％二氧化碳孵箱培养。一周两次用胰酶-乙二胺四乙酸(EDTA)进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：BALB/c小鼠，雌性，6～8周龄。
肿瘤接种：将0.1毫升含3×10
5个CT26细胞的DPBS细胞悬液皮下接种于每只小鼠的右侧腹股沟处，接种当天开始给药。
实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5L×W
2，L和W分别表示肿瘤的长径和短径。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表3。
实验结论：本发明化合物在小鼠结肠癌CT-26细胞BALB/c小鼠皮下同种移植瘤模型中具有明显的体内抗肿瘤药效。在相同剂量下(50毫克每公斤，每天两次)下表现出比化合物A明显更优的肿瘤抑制效果。
表3CT26同种异位移植实验结果
实验例4：体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为1毫克每公斤和2.5毫克每公斤。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为5毫升每公斤；口服组动物通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为10毫升每公斤。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间：注射组为0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时，灌胃组为0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时。每个时间点通过隐静脉采集大约30μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO
2麻醉安乐死。采用WinNonlin
TMVersion 6.3(Pharsight, Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。实验结果：PK性质评价结果见表4。
实验结论：
本发明化合物与文献报道化合物A相比，半衰期更长，且生物利用度得到了明显提升。具有明显优于化合物A的药代动力学性质。
表4体内PK性质评价结果
Claims (22)
- 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
其中，R 1和R 2各自独立地为H、F、Cl、Br、-CN、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基或C 3-6环烷基，其中所述C 1-3烷氧基、C 1-3烷基和C 3-6环烷基任选被1、2或3个独立选自F或Cl的取代基所取代；
或R 1和R 2与它们相连的碳原子连接在一起，使选自
R 3为C 1-6烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基、5-6元杂芳基、苯基和5-6元杂环烷基任选被1、2或3个R c所取代；各R c独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基；R 4为5-6元杂芳基或苯基，其中所述5-6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个R d所取代；各R d独立地为H、-CN、C 1-6烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH 3、-CN和NH 2的取代基所取代的C 1-6烷基；
R a、R b、R e和R f各自独立地为H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2；所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。 - 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 1和R 2各自独立地为H、F、Cl、Br、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、
其中所述-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、
任选被1、2或3个独立选自F或Cl的取代基所取代。
- 根据权利要求2所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 1和R 2各自独立地为H、F、 Cl、Br、-CN、-OCH 3、-OCF 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2Cl、
- 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I-A)所示结构：
其中，所述R 1、R 3和R 4如权利要求1所定义。 - 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I-B)或(I-C)所示结构：
其中，所述R 3和R 4如权利要求1所定义。 - 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述各R c独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH 3、-CH 3或-CH 2CH 3。
- 根据权利要求1～6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 3为C 1-3烷基、吡啶基、苯基或四氢-2H-吡喃基，其中所述C 1-3烷基、吡啶基、苯基和四氢-2H-吡喃基任选被1、2或3个R c所取代。
- 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 3为-C(R c) 3、-CH 2CH 2R c、
- 根据权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 3为-CH 3、-CF 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2F、
- 根据权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I-A1)～(I-A3)所示结构：
其中，所述各R c如权利要求1或6所定义；R 1如权利要求1～3任一项所定义；R 4如权利要求1所定义。 - 根据权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I-B1)～(I-B3)或(I-C1)～(I-C3)所示结构：
其中，所述各R c如权利要求1或6所定义；R 4如权利要求1所定义。 - 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述各R d独立地为H、-CN、C 1-3烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH、-OCH 3、-CN和NH 2的取代基所取代的C 1-4烷基。
- 根据权利要求12所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述各R d独立地为H、-CN、
- 根据权利要求1、4、5或10～13任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 4为吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或苯基，其中所述吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基任选被1、2或3个R d所取代。
- 根据权利要求14所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 4为
- 根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R 4为
- 根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I-A4)～(I-A15)所示结构：
其中，所述各R c如权利要求1或6所定义；R 1如权利要求1～3任一项所定义；R d如权利要求1、12或13所定义。 - 根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I-B4)～(I-B6)或(I-C4)～(I-C6)所示结构：
其中，所述各R c如权利要求1或6所定义；R d如权利要求1、12或13所定义。 - 下式化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
- 根据权利要求1～19任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备TGF-βR1抑制剂药物中的应用。
- 根据权利要求1～19任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备实体瘤药物中的应用。
- 一种含有治疗有效量的根据权利要求1～19任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，和药学上可接受的载体的药物组合物。
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