UA76461C2 - Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis - Google Patents
Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis Download PDFInfo
- Publication number
- UA76461C2 UA76461C2 UA20031110606A UA20031110606A UA76461C2 UA 76461 C2 UA76461 C2 UA 76461C2 UA 20031110606 A UA20031110606 A UA 20031110606A UA 20031110606 A UA20031110606 A UA 20031110606A UA 76461 C2 UA76461 C2 UA 76461C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrrolo
- pyridin
- pyrazol
- quinoline
- Prior art date
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 294
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 515
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- -1 acetamido- Chemical class 0.000 description 236
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 228
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 165
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 131
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 126
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 101
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 97
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 63
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 35
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 32
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 16
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 15
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 11
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YGAILVDTGIMZAB-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-3-ylidenepyrazole Chemical compound N1=NC=CC1=C1N=NC=C1 YGAILVDTGIMZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 8
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 8
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 150000007579 7-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 241000170545 Iago Species 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 5
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N carbamoyl cyanide Chemical compound NC(=O)C#N YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- KAUABWYBFARJAF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-ol Chemical compound OC=1C=NNC=1 KAUABWYBFARJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- OYODOQNYJLSLJE-UHFFFAOYSA-N pyrazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=C1 OYODOQNYJLSLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- FEECKXSWEAITAQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CBr)CC1=CC=CC=C1 FEECKXSWEAITAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 3
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBCICIRHFWCNAX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(CCl)C2=C1 MBCICIRHFWCNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- AJBPJQZDKCSHPT-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-yl-2-quinolin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJBPJQZDKCSHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCC1 VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYCVWKLNHCWIEH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-ylethynyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC=C1C#CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 IYCVWKLNHCWIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIQYQMCCZORPIM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)oxolan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2CC(=O)OC2)=C1 KIQYQMCCZORPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUMFVKVLCXLOE-UHFFFAOYSA-N 4-benzyloxolan-2-one Chemical compound C1OC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 YKUMFVKVLCXLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCUVISZQCCNAME-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-phenylmethoxybutan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(O)CCC1=CC=CC=C1 OCUVISZQCCNAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039160 Amiloride-sensitive amine oxidase [copper-containing] Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 2
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 2
- VTKPSXWRUGCOAC-GUBZILKMSA-N Met-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC VTKPSXWRUGCOAC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N Ovoic acid Chemical compound COc1cc(OC(=O)c2c(C)cc(O)cc2O)cc(C)c1C(=O)Oc1cc(C)c(C(O)=O)c(O)c1 BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylidenehydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NN)C1=CC=CC=C1 QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OEDMOCYNWLHUDP-UHFFFAOYSA-N bromomethanol Chemical compound OCBr OEDMOCYNWLHUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZIQIQOUPRHPOIT-UHFFFAOYSA-N cyclobutylazanide Chemical compound [NH-]C1CCC1 ZIQIQOUPRHPOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 1
- NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1=O NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical class C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMQNMXVVXHZCC-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-yl n,n-diethylcarbamodithioate Chemical compound C1=CC=C2SC(SC(=S)N(CC)CC)=NC2=C1 LFMQNMXVVXHZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,6s)-2,6-dihydroxycyclohexyl]-1-nitrosourea Chemical compound O[C@H]1CCC[C@@H](O)C1NC(=O)N(CCCl)N=O BQIFCAGMUAMYDV-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKFRIGTKBAJFL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2CC(=O)N(N)C2)=C1 ZKKFRIGTKBAJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1 CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZCAGWHZCZJLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonic acid Chemical compound CN1C=NC(S(O)(=O)=O)=C1 KSZCAGWHZCZJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CN(C)C RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPPXKMDOHDBGJ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazol-1-ylpyrazole Chemical compound C1=CC=NN1N1N=CC=C1 OMPPXKMDOHDBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDQCBHLUBZQFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)(O)C(O)=O GJDQCBHLUBZQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUUZKCUQVILTK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=C1C YHUUZKCUQVILTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLQSXQMKPXWBO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC(OC)=C1 XOLQSXQMKPXWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWLZRAFDAJEDV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=C(CC#N)C2=C1 PXWLZRAFDAJEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTYIKQTDNLOIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-oxo-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 ZNTYIKQTDNLOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYRPALGSNDUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetyl chloride Chemical compound CN(C)CC(Cl)=O VTYRPALGSNDUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKNYENBIKAEFT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC(F)(F)F)=CC=C21 QSKNYENBIKAEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUYEJNGHIOFOC-VVTVMFAVSA-N 2-[(z)-1-(4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-1-enyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C\CN1CCCC1 WYUYEJNGHIOFOC-VVTVMFAVSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMNSZYEIAFOTM-UHFFFAOYSA-N 2-bromopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1Br XCMNSZYEIAFOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical class N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUFOVPQUNXLVFW-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#C)=N1 RUFOVPQUNXLVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHEGACSTMZIQJY-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-ynylpyridine Chemical compound CC#CC1=CC=CC=N1 YHEGACSTMZIQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWSXTLXRHYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-2h-furan-5-one Chemical class COC1=CC=CC(C=2COC(=O)C=2)=C1 RGWSXTLXRHYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQGFUXSRIIEVCU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound OCC1CCOC1=O SQGFUXSRIIEVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQSNVSJMRVULT-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(CBr)CC1=CC=CC=C1 AEQSNVSJMRVULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMBYWOEYMBBGZ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethylquinoline Chemical compound CC1=CC=NC2=CC(C)=CC=C21 LOMBYWOEYMBBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWYRUQYECSEFI-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-pyrazol-5-yl)quinoline Chemical compound N1C=CC(C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)=N1 YYWYRUQYECSEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXHHSPCCIUBPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)oxolan-2-one Chemical compound C1OC(=O)CC1CCC1=CC=CC=C1 DQXHHSPCCIUBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIIHITUMSUKIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)oxolan-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)OC1 FJIIHITUMSUKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOUXOIZMNTERL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxolan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1COC(=O)C1 ZNOUXOIZMNTERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEKFCYVZDNGKJY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-phenylmethoxybutan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 WEKFCYVZDNGKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=N1 YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATNQCGERGDVDN-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpent-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CCCC1=CC=CC=C1 IATNQCGERGDVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CC=C[N]1 MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLQSJLSVPZCPPZ-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-ene Chemical compound C1C=CCC2OC12 QLQSJLSVPZCPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241001167018 Aroa Species 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100491335 Caenorhabditis elegans mat-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100064556 Caenorhabditis elegans pek-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 description 1
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 description 1
- 229910020647 Co-O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910020704 Co—O Inorganic materials 0.000 description 1
- SRUWWOSWHXIIIA-UKPGNTDSSA-N Cyanoginosin Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=C)N(C)C(=O)CC[C@H](C(O)=O)N(C)C(=O)[C@@H](C)[C@@H]1\C=C\C(\C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 SRUWWOSWHXIIIA-UKPGNTDSSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 description 1
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000153389 Diospyros oleifera Species 0.000 description 1
- 235000002256 Diospyros oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 101100438361 Drosophila melanogaster capu gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-pentenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=C PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- IJPPPIILHGDFRY-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)S(=O)=O Chemical compound FC(F)(F)S(=O)=O IJPPPIILHGDFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015842 Hesperis Nutrition 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032822 Homeodomain-interacting protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100284934 Homo sapiens HIPK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000063957 Hydria Species 0.000 description 1
- 102000004867 Hydro-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090001042 Hydro-Lyases Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000899793 Hypsophrys nicaraguensis Species 0.000 description 1
- 235000012633 Iberis amara Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000556692 Lipophrys pholis Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 101000831624 Locusta migratoria Locustatachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 244000241872 Lycium chinense Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 241001649947 Mestus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100023727 Mitochondrial antiviral-signaling protein Human genes 0.000 description 1
- 101710142315 Mitochondrial antiviral-signaling protein Proteins 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100133904 Mus musculus Nrk gene Proteins 0.000 description 1
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229910014245 MySi Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209490 Nymphaea Species 0.000 description 1
- 235000016791 Nymphaea odorata subsp odorata Nutrition 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241001400033 Omia Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030807 PELP1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZZPUGKGNHPTMGN-UHFFFAOYSA-N PPPPPPPPPPPPPPPP Chemical compound PPPPPPPPPPPPPPPP ZZPUGKGNHPTMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 description 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 241000287509 Piciformes Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241001057981 Puto Species 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OOPDAHSJBRZRPH-UHFFFAOYSA-L Pyrvinium pamoate Chemical compound C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](C)=C1C=CC(=C1C)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1.C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](C)=C1C=CC(=C1C)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1.C12=CC=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=C1CC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 OOPDAHSJBRZRPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- XIUMQSREFXCDGE-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)([O-])O.[Na+].[Cl-].[Na+] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])O.[Na+].[Cl-].[Na+] XIUMQSREFXCDGE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PQUGCKBLVKJMNT-UHFFFAOYSA-N SC560 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 PQUGCKBLVKJMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTCJVBFMMTZSS-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSSSSS RRTCJVBFMMTZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQPJUMVWHDCRQ-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSSSSSS ZBQPJUMVWHDCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000316986 Scutellathous comes Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910008455 Si—Ca Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920013624 Tylac Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000013447 Xanthosoma atrovirens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001781 Xanthosoma sagittifolium Species 0.000 description 1
- 101000577937 Xenopus laevis Midkine-A Proteins 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048245 Yellow skin Diseases 0.000 description 1
- 241001523432 Zale Species 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJGVVSLAPEVNH-UHFFFAOYSA-N [N].C[Al](C)C Chemical compound [N].C[Al](C)C OSJGVVSLAPEVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZEMOZGCDJJSLV-UHFFFAOYSA-N [S].CS(C)=O Chemical compound [S].CS(C)=O RZEMOZGCDJJSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CALQKRVFTWDYDG-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydroiodide Chemical compound [I-].CCCC[NH3+] CALQKRVFTWDYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005467 butylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N chromafenozide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N(NC(=O)C=2C(=C3CCCOC3=CC=2)C)C(C)(C)C)=C1 HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N desyl alcohol Natural products C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- AHMGOYHQXHQSQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 AHMGOYHQXHQSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- ZHOGHWVKKXUAPI-UHFFFAOYSA-N fluorooxy(phenyl)borinic acid Chemical compound FOB(O)C1=CC=CC=C1 ZHOGHWVKKXUAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004770 highest occupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZNVLYXBIIIOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluorobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 YXZNVLYXBIIIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067094 microcystin Proteins 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N neamine Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical class C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000767 polyaniline Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N pyrazolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNN1 NDGRWYRVNANFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNVOSBSLQPUBQ-UHFFFAOYSA-N quinolin-1-ium-7-sulfonate Chemical compound C1=CC=NC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FBNVOSBSLQPUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116736 romycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)[NH-] ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013529 tequila Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
або заміщений піразоліл; або незаміщений або Во заміщений тіофеніл; де згадані замісники (один або кілька) вибрані з групи, до якої входять: (Сі1- - хА-(снУс(СНо) по.
Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, /(С1-
Св)алкокси-, (С2-Св)алкенілокси-, (Се- Ве
Св)алкінілокси-, (С1і-Св)алкілтіогрупа, (С1- , х ,; ,
Св)алкілсульфініл, (С1і-Св)алкілсульфоніл, /(С1- во мод феніл 5-2 У дифто, (о або зв п оксопілу,
Св)алкіламіногрупа, ді-КСі-Св)алкіл|Іаміногрупа, СОЮ» або піридил " они т ва й чезалежно один (Сі-Св)алкоксикарбоніл, /-М-(С1-Св)алкілкарбамоїл, від одного мають значення 0-2. за винятком випа-
М, М-ді-((С1-Св)алкіл|Ікарбамоїл, (С2-Св)алканоїл, о І шт б бо (С2-Св)алканоїлокси-, (Со-Св)алканоїламіно-, М-(Сч1- дку коли один 6 С, то Інший не може бути б св
Св)алкіл-(С»-Св)алканоїламіно-, (Сз- Ов, МНН», галоід, М-морфоліногрупа, М.
Се)алкенотламіно-, М-(С1-Се)алкіл-(Сз- піперазино-М'Яиз, М-імідазоліл, М-піразоліл, М-
Се)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, / М-(С1- триазоліл, М-(4-піперидинілпіперидин), ЗОН,
Сев)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, М-(Сз- ЗОНА, МНЗО»НІв, ацетамідо-, М-фталімідо-, М-
Св)алкілсульфамоїл, М,М-ді-((С1-Се)алкіл|. сульфа- оксазолідино", М-імідазоліно-, М. мол, (С1-Св)алкансульфоніламіно-, М-(С1-Св)алкіл- бензоксазолідиногрупа, М-піролідиноніл, /М(М'- (С1-Св)алкансульфоніламіногрупа, карбоксамід, метилбензимідазоліно)-, М,М-ди(С1- етилен, тіофеніл, амінофеніл, трифторметил, га- Са)алкіламіно(С1-Са)алкокси», М- лоїд, трифторметоксигрупа, гідроксиметил, М- бензимідазоліногрупа; коли т та п незалежно піролідино-, М-морфоліно-, фенілтіогрупа, (Сі- один від одного є 0-2, але один чи інший з т або п
Са)ддіалкіламінометил, метоксифеніл, аміногрупа, не є 0; Ов є гідроксил, метокси-, аміно-, діетиламі- гідроксил, карбоксил, феніл, арилалкіл; но-, диметиламіногрупа; Ко є водень, галоїд, (С1-
Во - незаміщений або заміщений хінолін; незамі- Св)алкіл; кожен з Ки та Кі» незалежно від іншого є щений або заміщений хінолін-М-оксид; незаміще- водень, (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксигрупа, арилал- ний або заміщений феніл; незаміщений або замі- кіл, (Сз-Св)уциклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкілметил, 4- щений нафталін; незаміщений або заміщений (М-метилпіперидиніл), піридил, або Кі та Кіо мо- піридин; незаміщений або заміщений піридин-М- жуть спільно утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членний оксид; незаміщений або заміщений хіназолін; не- цикл, або Киї та Кі2 можуть спільно утворювати 3-, заміщений або заміщений цинолін; незаміщений 4-,5-, 6- або 7-членний цикл; Кіз є водень, (Сі- або заміщений бензодіоксол; незаміщений або Св)алкіл, 2-метоксифеніл, 2-піридимідиніл; Ка є 2- заміщений бензодіоксан; незаміщений або замі- піримідиніл, М-метил-2-імідазоліл, 4-хлорфеніл, 2- щений піримідин; незаміщений або заміщений піридилметил; ів є (Сі-Се)алкіл, М-метил-4- бензотіофен; або незаміщений або заміщений імідазоліл; Кв є водень, галоїд, арилалкіл, арил, фенантролен; де згадані замісники (один або кіль- або група формули ка) вибрані з групи, до якої входять: водень, (Сі1- о Ах
Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, галоїдза- ЇЇ міщений (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси-, /(Со- - С(СНО)С(СНо)О»
Св)алкенілокси-, (С2-Св)алкінілокси-, (Сі-
Св)алкілтіогрупа, (С1і-Св)алкілсульфініл, (Сі- в в
Св)алкілсульфоніл, /(С1-Св)алкіламіно-, ді-КС1- " - й ,
Св)алкіл|Іаміногрупа, (С1-Св)алкоксикарбоніл, /-М- де: 0» є водень, 4-імідазоліл або С(О)МЕК»аНев, ко- (С1-Св)алкілкарбамоїл, М,М-ді-((Сі- ли о та р незалежно один від одного є 0-2; С» є
Се)алкілікарбамогл, аміноокси-, М-(С1- ОПН2з, МАг«Ноз або М-морфоліногрупа, коли о та р
Се)алкіламіноокси-, М,м-ді-((С1- незалежно один від одного є 0-2, але або о, або р
Се)алкіл|амінооксигрупа, (Со-Св)алканоїл, /(Со- не є 0; Ко є водень або (С1-Сев)-алкіл; Кот є водень,
Св)алканоїлокси-, (Со-Св)алканоїламіно-, /-М-(Сі- (С1-Св)-алкіл або го та Каї спільно утворюють 4-,
Св)алкіл-(С2о-Се)алканоїламіно-, (Сз- 5Б-, 6- або 7-членний цикл; Ко є водень, (С1-Св)-
Се)алкеноїламіно-, М-(Сі-Се)алкіл-(Сз- алкіл, арилалкіл, арил, або ої та Кг» спільно ут-
Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, /М-(Сі- ворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл; Коз є
Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, сульфамоїл, водень або (Сі-Св)-алкіл; Кг: є водень, (С1-Св)-
М-(Сі-Се)алкілсульфамогл, М,М-ді-(Сі-Сезалкіл| алкіл, або Р24 та Е25 спільно утворюють 3, 4-, 5Б-, сульфамоїл, (С1-Св)алкансульфоніламіно-, М-(Сі- 6- або 7-членний цикл, або К24 та Кого спільно ут-
Се)алкіл-(Сі-Се)далкансульфоніламіногрупа, карбо- ворюють 6- або 7-членний цикл; К25 Є водень, (С1- ксамід, етилен, феніл, тіофеніл, амінофеніл, фені- Се)-алкіл або ацетил; лтіогрупа, галоїд, ціан, піридиніл, арилалкіл, гідро- або група формули ксил, М-піролідино-, М-морфоліногрупа, карбоксил, Ї
І5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-іл|метоксигрупа, 6- - СсМВ метилпіридазин-З3-ілоксигрупа, (5-оксо-2- ЗІ піролідиніл)метоксигрупа, 2-(4,5-дигідро-1 Н- імідазоліл), М,М-діалкілкарбамоїлоксигрупа, -/ 1- Аао , гідрокси-1-метилетил, 4-фторфеніл, 3,4- де: Рзо є водень або (Сі-Св)-алкіл; Рзі є водень, метилендіоксифеніл, трифторметил, трифторме- (С1-Св)-алкіл, 2-піридил, піридилметил, аміногрупа токсигрупа, або гідроксил; або група формули або група формули
-МНАоНз, (В3)к М-А-М де кожний з Кз2 та Кзз незалежно від іншого є во- хи Ві день, (С1-Св)-алкіл, ацетил, (С1-Са)- алкілсульфоніл, або Кз2 та Езз спільно утворюють не й 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл; в" к або група формули Мо тве
Її !
Формула (ІІ ! птроюісньно, де ула (І) в
Нав (то х де: Хг2 є СН», О або М; 4 є 2-3, за тим винятком, що коли Оз є зв'язок, а є 0-3; Оз є МЕзеНз7 або ОКзв і є п'яти- або шестичленний насичений цикл за умо-
Аз5 є водень, або Кз та Оз спільно утворюють 5- ви, що цей цикл є повністю насиченим вуглецевим членний цикл; кожний з Кзв, Нз7 та Кзв незалежно циклом; від інших є водень або (Сі-Св)-алкіл; Р1 відповідає визначенню за п. 1; або група формули В2/ є водень; (Сі-Св)алкіл;. (Сі-Св)алкілтіо-; (Счі-
Св)алкоксигрупа; галоїд; тіофеніл; амінофеніл; М-
Х піролідино-; М-морфоліногрупа;
Зо кожен з Кб' та К7' незалежно від іншого є одним де: Ха є ціан карбоксамід М- або кількома з таких замісників: водень, (Сі- ' . ' : | й Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, галоїдза- диметилкарбоксамід, М,М-диметилтіокарбоксамід, : - й : . міщений (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси-, / (Со-
М,М-диметиламінометил, 4-метилпіперазин-1- С : Й Со-Се)алкінілокси- (Сі- ілметил або карбоксилат; спалконілокомя Є с вал ще с. або група формули взалкілтіогрупа, (С1- в)алкілсульфініл, | (С1- о Св)алкілсульфоніл, (С1-Св)алкіламіногрупа, ді-КСч-
ІЇ Сев)алкіл|аміногрупа, (Сі-Се)алкоксикарбоніл, М- хо--сМ(СНО» (Сі1-Св)алкілкарбамоїл, М,М-ді-((С1-
Св)алкіл|карбамоїл, аміноокси-, М-(Сч-
Св)алкіламіноокси-, М, М-ді-(Сч-
Но , Св)алкіл|амінооксигрупа, (Со-Св)алканоїл, /(Со2- де: Ов є МКаї Ваг; г є 2-3; Нао є водень або (С1-Св)- Св)алканоїлокси-, (С2о-Св)алканоїламіно-, / М-(С1- алкіл; кожний з Каї та Каг2 незалежно від іншого є Св)алкіл-(Со-Св)алканоїламіно-, (Сз- водень, (С1-Св)-алкіл, або Каї та Као спільно утво- Св)алкеноїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(Сз- рюють 6- або 7-членний цикл; Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, М-(С1- або група формули Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, сульфамоїл, о М-(С1-Св)алкілсульфамоїл, М,М-ді-((С1-Св)алкіл
А сульфамоїл, (С1-Св)алкансульфоніламіно-, М-(С1- - Со, Св)алкіл-(С1-Св)алкансульфоніламіногрупа, карбо- де 07 є гідроксил, метоксигрупа, диметиламіногру- ксамід, етилен, феніл, тіофеніл, амінофеніл, фені- па або М-піперидиніл; лтіогрупа, галоїд, ціан, піридиніл, арилалкіл, гідро- за умови, що коли один з В1 та Р2 є незаміщений ксил, М-піролідино-, М-морфоліногрупа, карбоксил, або заміщений феніл, то другий не може бути не- (Б-феніл-1,2,4-оксадіазол-З-іл|метокси-, 6- заміщеним або заміщеним фенілом або тіофен-2- метилпіридазин-З3-ілокси-, (5-оксо-2- ілом; та за умови, що коли РБ2 є хінолін-4-іл, то піролідинілуметоксигрупа, 2-(4,5-дигідро-1Н- замісником при положенні 7 хіноліну не може бути імідазоліл), /М,М-діалкілкарбамоїлоксигрупа, / 1- арил, гетероарил, конденсований арил або кон- гідрокси-1-метилетил, 4-фторфеніл, 3,А- денсований гетероарил; метилендіоксифеніл, трифторметил, трифторме-
К є 1-8; КЗ є одна або кілька таких груп: водень; токсигрупа, (С1-Са)-алкіл; (С1-Са4)-алкілгідроксигрупа; гідроксил; або група формули
М,М-ді(С1-Са)-алкілалкіламіно(С1-Са)-алкоксигрупа; Но бензилоксиметил; фенілоксиметил; оксогрупа; карбоксил; (С1-Са)-алкіларил; бензилокси-; аце- УВК ХА З (сне С(СНо) о, токсигрупа; аміно(С1-Са)-алкіл; (С2-Са)-алкеніл; галоїд;. -О-(С1-С4)-алкіл; хлорфенетил; ацетоніт- Ве рил; незаміщений або заміщений феніл; причому , ? ; , замісниками можуть бути одна або кілька таких де: Хі є 0, М, 5, БО», МНіз, С(О) або зв'язок; С - груп: (С1-Св)-алкоксигрупа, галоїд, карбоксил або водень, феніл, 5-(2.2-дифтор-1,3-бензодіоксоліл), (С1-Св)-алкоксикарбоніл; та фармацевтично при- (ОО або піридил, коли т та п є незалежно один йнятні солі, складні ефіри та проліки такої сполуки. Від одного 0-2, за винятком випадку коли один є 0, 2. Сполука за п. 1 структури то інший не може бути 0; 01 є ОМ, МАВ», гало- їд, М-морфоліногрупа, М-піперазино-М'ЯВіз, /-М- імідазоліл, М-піразоліл, М-триазоліл, М-(4- піперидинілпіперидин), ЗО2Вч14, ЗОН 14, МНОО»В 5, ацетамідо-, М-фталімідо-, М-оксазолідино-, /М-
імідазоліно-, М-бензоксазолідиногрупа, М- зв'язок) можуть спільно утворювати 5-членний піролідиноніл, М(М'-метилбензимідазоліно)-, М,М- цикл; кожен з Кзв, Нз7 та Кзв незалежно від іншого ди(С1-Са)алкіламіно(С1і-Саалкокси-, М- є водень або (Сі-Св)алкіл, бензимідазоліногрупа; коли т та п є незалежно або група формули один від одного 0-2, але один чи інший з т або п не є 0; О5 є гідроксил, метокси-, аміно-, діетиламі- г» но-, диметиламіногрупа; Ко є водень, галоїд, (С1- о
Св)алкіл; кожен з Кі1 та Кі» незалежно від іншого є ; водень, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксигрупа, арилал- де: Хз Є ціан, карбоксамід, М,М- кіл, циклоалкіл, циклоалкілметил, 4-(М- диметилкарбоксамід, М,М-диметилтіокарбоксамід, метилпіперидиніл), піридил, або Вії та Ріо можуть М,М-диметиламінометил, 4-метилпіперазин-1- спільно утворювати 4-, 5-, 6-, або 7-членний цикл, ілметил або карбоксилат, або Кії та Кі?» можуть спільно утворювати 3-, 4-, або група формули 5-, 6-, або 7-членний цикл; Кіз є водень, (Сі- 19)
Св)алкіл, 2-метоксифеніл; Кі4 є 2-піримідиніл, М- К ри метил-2-імідазоліл, 4-хлорфеніл, 2-піридилметил; о СІЦ(СНО
Ві є (С1і-Св)алкіл, М-метил-4-імідазоліл; Ків Є во- день, галоїд, арилалкіл, арил; Во , або група формули де: Ов є МАліВаг; гоє 2-3; Вло є водень або (Сі- о п Св)алкіл; Балі та Кг є водень, (С1-Св)алкіл, або Ка
Ї | та Клао можуть спільно утворювати 6- або 7- - -ем (СН оС(СНо)О членний цикл, або група формули
Но 00 А» , ЇЇ де: О2 є водень, 4-імідазоліл або С(О)МЕ2аВг5, ко- бодт-ФО, ли о та р незалежно один від одного є 0-2; 2 є , Й
ОВгз, МАгаВ25, або М-морфоліногрупа, коли о та р дес 07 НИ гідроксил, метоксигрупа, або М- незалежно один від одного є 0-2, однак один або піперидиніл; й й що інший з о або р не є 0; Бго є водень, або (Сч- Кє 1-8; КЗ є один або кілька з таких замісників:
Св)алкіл; К2ії є водень, (С1-Св)алкіл, або Кі та Его водень; (С1-Са4) алкіл; (Сі-Са алкілгідроксигрупа, можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6-, або 7- гідроксил; | М,м-ди(С1-Са)алкіламіно(ст- членний цикл; К22 є водень, (С1-Св)алкіл, арилал- Са)апкоксигрупа; бензилоксиметил; фенілоксиме- кіл, арил, або Р2і та Р22 можуть спільно утворюва- тил; оксогрупа; карбоксил; (С1-Са)алкіларил; бен- ти 3-, 4-, 5-, 6-, 7-членний цикл; В2з є водень або зипокси-; ацетоксигрупа; аміно(С1-Сазалкіл; (С2- (Сі-Св)алкіл; В2а є водень, (Сі-Св)алкіл, або Во та Са)алкеніл; галоїд, -О4(С1-Сдалкіл; хлорфенетил;
Аг можуть спільно утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, або 7- ацетонітрил, феніл; або факультативно заміщений членний цикл, або Коа4 та Е2о можуть спільно утво- феніл; де згадані замісники (один або кілька) виб- рювати 6- або 7-членний цикл; В25 є водень, (С1- рані з групи, до якої входять: (С1-Се)алкоксигрупа,
Сеалкіл, або ацетил, галоїд, карбоксил або (С1-Св)алкоксикарбоніл; або група формули за умови, що К7" не може бути арилом; гетероа- о рилом; конденсованим арилом або конденсованим
ЇЇ гетероарилом, - ОМ В; та фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри та проліки такої сполуки.
З. Сполука за п. 1 структури
Во ; (Аз) ч--М де: Кзо є водень або (Сі-Св)алкіл; Кзі є водень, хі (С1і-Св)алкіл, 2-піридил, піридилметил, аміногрупа, ВІ або гідроксил, або група формули -МАз» з ва" де: кожен з Кзг2 та Кзз незалежно від іншого є во- ве , день, (С1і-Св)алкіл, ацетил, алкілсульфоніл, або Формула (ІІ)
ВАзг та Кзз можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6- або де 7-членний цикл, (Вк ; або група формули и (0);
М (сн.О є п'яти- або шестичленний насичений цикл за умо- гола ви, що цей цикл є повністю насиченим вуглецевим циклом;
Не й А! - відповідає визначенню за п. 1; де: Х2 є СН», О або М); 4 є 2-3 за винятком випадку, ВЗ" водень; галоїд; трифторметил; коли Оз є зв'язок, 4 є 0-3; Оз є МЕзв6Вз7, ОНзв або да" водень; галоїд; (Сі-Св)алкіл; (Сі- зв'язок; Кз5 є водень, або Кз5 та Оз (коли Оз є Се)алкоксигрупа; гідроксил; (С1-Св)алкілсульфоніл;
К та КЗ - відповідають визначенню за п. 1; 1,2,4-оксадіазол-З-іл|метокси-, б-метил-піридазин- та фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри З-ілокси-, (5-оксо-2-піролідиніл)метоксигрупа, 2- та проліки такої сполуки. (4,5-дигідро-1 Н-імідазоліл), М,М- 4. Сполука за п. 1 структури діалкілкарбамоїлоксигрупа, 1-гідрокси-1- (пз)к М- М метилетил, 4-фторфеніл, 3,4-метилендіоксифеніл,
А дор трифторметил, трифторметоксигрупа, і або група формули
Ве" , Но
Формула (ІМ) де -х- (СН С(СН) ко. (п3)К х
ІЗ я є п'яти- або шестичленний насичений цикл за умо- де: Хі є 0, М, 5, 50», МВіз, С(О) або зв'язок; О1 є ви, що цей цикл є повністю насиченим вуглецевим водень, феніл, 5-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксоліл), циклом; С(О)О5 або піридил, коли т та п незалежно один б може бути одним або кількома з таких замісни- від одного є 0-2, за винятком випадку коли один є ків: водень, (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со- О, то інший не може бути 0; Ої є ОКи, МАпі2,
Св)алкініл, (Сі-Св)алкокси-, (Со-Св)алкенілокси-, галоїд, М-морфоліногрупа, М-піперазино-М' Віз, М- (С2-Св)алкінілокси-, (Сі-Св)алкілтіогрупа, (/ (Счі- імідазоліл, М-піразоліл, М-триазоліл, - М-(4-
Св)алкілсульфініл, (С1і-Св)алкілсульфоніл, /(С1- піперидинілпіперидин), 5О2А14, ЗОН4, МНБЗО»2Вв,
Св)алкіламіногрупа, ді-(С1-Св)алкіл|аміногрупа, ацетамідо-, М-фталімідо-, М-оксазолідино-, /М- (С1-Св)алкоксикарбоніл, М-(С1-Св)алкілкарбамоїл, імідазоліно-, М-бензоксазолідиногрупа, М-
М, М-ді-(Сі-Св)алкіл|карбамоїл, (С2-Св)алканоїл, піролідиноніл, М(М'-метилбензимідазоліно)-, М,М- (С2-Св)алканоїлокси-, (С2-Св)алканоїламіно-, М-(С1- ди(С1-Са)алкіламіно(С1і-Са)алкокси-, М-
Св)алкіл-(С2-Св)алканоїламіно-, (Сз- бензимідазоліногрупа; коли т та п незалежно
Св)алкеноїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(Сз- один від одного є 0-2, але один чи інший з т або п
Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, М-(С1- не є 0; О5 є гідроксил, метокси-, аміно-, діетиламі-
Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, М-(Сч- но-, диметиламіногрупа; Ко є водень, галоїд, (С1-
Св)алкілсульфамоїл, М,М-ді-(С1-Св)алкіл| сульфа- Св)алкіл; кожен з Кі та К:і2 незалежно від іншого є моїл, (С1-Св)далкансульфоніламіно-, М-(С1-Св)алкіл- водень, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксигрупа, арилал- (С1-Св)далкансульфоніламіногрупа, карбоксамід, кіл, циклоалкіл, циклоалкілметил, 4-(М- етилен, тіофеніл, амінофеніл, трифторметил, га- метилпіперидиніл), піридил, або Кі1ї та К1іо можуть лоїд, трифторметоксигрупа, гідроксиметил, М- спільно утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл, піролідино-, М-морфоліно-, фенілтіогрупа, діалкі- або Кі та Кі?» можуть спільно утворювати 3-, 4-, ламінометил, метоксифеніл, аміногрупа, гідроксил, 5-, 6- або 7-членний цикл; Кіз є водень, (Сі1- карбоксил, феніл, арилалкіл; Св)алкіл, 2-метоксифеніл; Кі4 є 2-піримідиніл, М-
В2" є незаміщений або заміщений хінолін-8-іл; метил-2-імідазоліл, 4-хлорфеніл, 2-піридилметил; незаміщений або заміщений хінолін-б-іл; незамі- Вів є (С1-Св)алкіл, М-метил-4-імідазоліл; Ків є во- щений або заміщений 1-нафтил; незаміщений або день, галоїд, арилалкіл, арил, заміщений 2-нафтил; незаміщений або заміщений або група формули 3,4-метилендіоксифеніл; незаміщений або замі- о В. щений 3,4-етилендіоксифеніл; незаміщений або ДІЇ заміщений бензотіофен-2-іл; де згадані замісники --См(сну),с(СНа,О (один або кілька) вибрані з групи, до якої входять: | 2 Й 2вТе (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, гало- їдзаміщений (С1-Сє) алкіл, (С1і-Св)алкокси-, (Со- Но Но» ;
Св)алкенілокси-, (С2-Св)алкінілокси-, (Сі- де: О2 є водень, 4-імідазоліл або С(О)МЕ»2аВз2г5, ко-
Св)алкілтіогрупа, (С1і-Св)алкілсульфініл, (С1- ли о та р незалежно один від одного є 0-2; О2 є
Св)алкілсульфоніл, (С1-Св)алкіламіногрупа, ді-КС1- ОВ2з, МАгаАг5 або М-морфоліногрупа, коли о та р
Св)алкіл|Іаміногрупа, (С1-Св)алкоксикарбоніл, /-М- незалежно один від одного є 0-2, однак один або (С1і-Св)алкілкарбамоїл, М,М-ді-КСч1- інший з о або р - не 0; Кго є водень або (Сі-
Св)алкіл|карбамоїл, аміноокси-, М-(Сч- Св)алкіл; Б21 є водень, (Сі-Св)алкіл, або Ві та го
Св)алкіламіноокси-, М,М-ді-(С1-Св)алкіл|аміноокси-, можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6- або 7- (С2-Св)алканоїл, (С2-Св)алканоїлокси-, (Се- членний цикл; Кг є водень, (С1і-Св)алкіл, арилал-
Св)алканоїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(С2- кіл, арил, або К2ї та К22 можуть спільно утворюва-
Св)алканоїламіно-, (Сз-Св)алкеноїламіно-, М-(С1- ти 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ч-ленний цикл; К2з є водень або
Св)алкіл-(Сз-Св)алкеноїламіно-, (Сз- (Сі-Св)алкіл; Р2а є водень, (С1-Св)алкіл, або Ра та
Св)алкіноїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(Сз- Аг можуть спільно утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-
Св)алкіноїламіногрупа, сульфамоїл, М-(Сч1- членний цикл, або К24 та Его можуть спільно утво-
Св)алкілсульфамоїл, М,М-ді-(С1-Св)алкіл| сульфа- рювати 6- або 7-членний цикл; К25 є водень, (Сі1- моїл, (С1-Св)далкансульфоніламіно-, М-(С1-Св)алкіл- Св)алкіл або ацетил, (С1-Св)далкансульфоніламіногрупа, карбоксамід, або група формули етилен, феніл, тіофеніл, амінофеніл, фенілтіогру- па, галоїд, ціан, піридиніл, арилалкіл, гідроксил, М- піролідино-, М-морфоліно-, карбоксил, (|5-феніл-
о е) 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-нафталін-1-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|/1,2-б|піразол, - СМ У) 2-(б-метилпіридин-2-іл)-З-піридин-3-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол,
Азо 9) 3-(4-фторнафталін-1-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)- й ' ни 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, де со є водень або (Стою)алкі; Мебе водень; п) 3(3,4-дифторфеніл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)- (С1- валкіл, -піридил, піридилметил, аміногрупа Бв-дигідро-4Н-піроло/1,2-Б|піразол, або гідроксил, 04 то И. ; яд, або група формули ї) 1-(2-(4-метансульфонілфеніл)-1-(6 мв..В метилпіридин-2-іл)-етиліденаміно|-піролідин-2-он, 32 З3, |) 7-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- де: Кз2 та Кзз кожен незалежно від іншого є во- піроло(1,2-бІпіразол-З-іл)-хінолін, день, (Сі-Св)алкіл, ацетил, алкілсульфоніл, або К) 7-бензилокси-6б-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-
ВАзг та Кзз можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6- або дигідро-4Н-піроло|1,2-БІпіразол-З-іл)-хінолін, 7-членний цикл, І) 6-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- або група формули Б|піразол-З3-іл)-хінолін, о т) 6-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-
Ї піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, -МОХ(СНО)Оз п) З-нафталін-2-іл-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол,
Ав , о) 2-(б6-метилпіридин-2-іл)-3-нафталін-2-іл-5,6- де: Х2 є СН», О або М; д є 2-3 за винятком випадку, дигідро-4Н-піроло 1,2-Б|піразол, коли Оз є зв'язок, 4 є 0-3; Оз є МРзеАз?, ОНзв або р) 3-(4-фторфеніл)-2-(б-трифторметилпіридин-2- зв'язок; Кз5 є водень або Кз5 та Оз (коли Оз є іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, зв'язок) можуть спільно утворювати 5-членний а) 4-(хінолін-4-іл)-3-(5-фторпіридин-2-іл)-5,6- цикл; кожен з Рзв, Вз7 та Рзв незалежно від іншого дигідро-4Н-піроло| 1,2-Б|піразол, є водень або (Сі-Сев)алкіл, І) 4-(7-бромхінолін-4-іл)-3-(піридин-2-іл)-5,6- або група формули дигідро-4Н-піроло|1,2-р|піразол, 8) (хінолін-4-іл)-3-(2,4-дифторфеніл)-5,6-дигідро- х 4Н-піроло|(1,2-бІ|піразол,
Ко З У 4-(2-піразин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- ів) , р|піразол-3-іл)-хінолін, де: Хз Є ціан, карбоксамід, М,М- и) 4-(5-метил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- диметилкарбоксамід, М,М-диметилтіокарбоксамід, піроло(1,2-б|Іпіразол-3-іл)-хінолін,
М,М-диметиламінометил, 4-метилпіперазин-1- м) 6-бром-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- ілметил або карбоксилат, 4Н-піроло|1,2-В|Іпіразол-З-іл|-хінолін, або група формули м) 4-І(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- ів) піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-Є-трифторметилхінолін, щ | х) 3-(3-хлор-4-фторфеніл)-2-(в-метилпіридин-2-іл)- о ЗоМ(СНо) Ов 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, у) 3-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)-
Во 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол, де: Об є МРаліВаг; г є 2-3; Во є водень або (Сі- 2) З4АИ-фтор-З-трифторметил-феніл)-2-(6- но й метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
Св)алкіл; Валі та Каг є водень, (С1і-Св)алкіл, або Ка ріпіразол та Ка можуть спільно утворювати 6- або 7- аа) 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-(2 а Б- членний цикл, : й щу або група формули ат тролог 2- о ' . . .
ІЇ рр) 8-фтор-4-І(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-
Ссдт-СО 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін,
І 7, І сс) 7-бром-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- де: 07 є гідроксил, метоксигрупа, диметиламіног- АН-піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, рупа або М-піперидиніл; да) 4--2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-
К є 1-8; КЗ є водень; та фармацевтично прийнятні піроло|1,2-б|Іпіразол-3-іл|-6- солі такої сполуки. трифторметоксихінолін, 5. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає в ве) 4-І2-(в-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-АН- себе: | | | піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-7-трифторметилхінолін, а) 6-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н- Ю) 7-метокси-4-|(2-(в-метилпіридин-2-іл)-5,6- піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол-3-іл|-хінолін,
Б) З-піридин-4-іл-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- да) 3-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-піридин-2-іл-5,6- піроло|1,2-Б|піразол, дигідро-4Н-піроло(1,2-бІ|піразол, с) 2-(6-метилпіридин-2-іл)-3-р-толіл-5,6-дигідро- пп) (2-(в-метилпіридин-2-іл)-3-хінолін-4-іл-5,6- 4Н-піроло/1,2-БІпіразол, | дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-б-іл|-метанол, а) 4-І3-(в-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- її) (З3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)- піроло|1,2-Б|піразол-2-іл| -хінолін, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-0|піразол-б-іл|-метанол,
)Ї) 4-(2-(б-хлорпіридин-2-іл)-5-(4-фторфеніл)-5,6- ттт) 4-(5-феніл-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін,
КК) 4-2-(6-етоксипіридин-2-іл)-5-(4-фторфеніл)-5,6- ппп) 4--2-(З3-трифторметилфеніл)-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін,
І) (5)-4-І(6-бензилоксиметил-2-(6-метилпіридин-2- ооо) 4-(2-(4-трифторметилфеніл)-5,6-дигідро-4Н- іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-7- піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, хлорхінолін, ррр) 4-(2-феніл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- тт) (5)-4-І(6-бензилоксиметил-2-(б-хлорпіридин-2- Б|піразол-З-іл)-хінолін, іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|- ада) 2-хлор-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, пп) етиловий складний ефір 4-(2-(б-метилпіридин- г) 6,8-диметокси-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6- 2-іл)-3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, р|піразол-5-іл|-бензойної кислоти, 555) 4-(2-(6-бромпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- со) 3-(4-фторфеніл)-5,5-диметил-2-(6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- щ) 6,8-диметокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-
БІпіразол, піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, рр) (2)-6-бензилоксиметил-3-(4-фторфеніл)-2-(6- иши) 3-(4-фторфеніл)-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол,
БІпіразол, мум) 3-(4-метоксифеніл)-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- аа) 5-(4-хлорфеніл)-3-(4-фторфеніл)-2-(6- 4Н-піроло|1,2-б|піразол, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- мили) 3-(4-фторфеніл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-
БІпіразол, дигідро-4Н-піроло|/1,2-б|піразол, г 4-(2-(З3-трифторметилфеніл)-4,5,6,7- ххх) 3-(4-метоксифеніл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол, 855) 4-(2-(4--рифторметилфеніл)-4,5,6,7- ууу) 4-(2-тіофен-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, Б|піразол-З-іл)хінолін, щ) 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7- 777) А-І2-(6-пропілпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, ши) 4-(2-(З-хлорфеніл)-4,5,6,7- аааа) 4-І(2-(6-ізопропілпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З3-іліхінолін, мм) 4-(2-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-5,6- рррб) 4-(2-(б-етил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З3-іліхінолін, мли) 4-(2-(3-фтор-5-трифторметилфеніл)-4,5,6,7- сесс) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, хх) 4-(2-феніл-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- аааа) 4-(2-(3-фторфеніл)-5,6-дигідро-4Н- а|піридин-З-іл)-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, уу) 4-(2-піридин-2-іл-4,5,6,7- ееее) 4-І2-(2-фторфеніл)-5,6-дигідро-4Н- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл)- піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, 1,10|фенантролін, т) 4-(2-(4-фторфеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 77) А-І2-(4-фторфеніл)-4,5,6,7- БІпіразол-3-іл|-хінолін, тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, дода) 4-(2-(З-трифторметоксифеніл)-5,6-дигідро- ааа) 4--2-(З-трифторметоксифеніл)-4,5,6,7- 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін, тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, пп) 4-(2-(4-хлорпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- рр) 4-(2-(2-фторфеніл)-4,5,6,7- піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, її) 4-(2-(4-фтор-3-трифторметилфеніл)-5,6- сес) 4-(2-хінолін-2-іл-4,5,6,7- дигідро-4Н-піроло/1,2-б|Іпіразол-З-іліхінолін, тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл)-хінолін, 1) 4-(2-(2-фтор-3З-трифторметилфеніл)-5,6- аа) 4-(2-(4-етилпіридин-2-іл)-4,5,6,7- дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-З-іл|-хінолін, КККК) 4-І5-(3-метоксифеніл)-2-піридин-2-іл-5,6- еее) 4-(2-хінолін-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін,
Б|піразол-3-іл)-хінолін, ШО) 4-(2-(4-фтор-З-трифторметилфеніл)-5-(3-
НО 2-(3-хінолін-4-іл-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|1,5- метоксифеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- а|піридин-2-іл)-П1,8|Інафтиридин, З-іл|-хінолін, 999) 4-І5-(4-фторфеніл)-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- тттит) 4-(7-хлорхінолін-4-іл)-3-(б-метилпіридин-2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, пп) 4-(6-гідроксиметил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- пппп) 4-(7-етоксихінолін-4-іл)-3-(б-метилпіридин-2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, їїї) 4-(З-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- оооо) гідрохлорид 6-(3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н-
БІпіразол-г-іл)-хінолін, піроло(1,2-б|Іпіразол-2-іл)-піридин-2-карбонової ))) 4-(4-метил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- кислоти, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, рррр) 6,7-дифтор-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-
ККК) 4-(5-бензил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, піроло(/1,2-Б|піразол-3-іл)-хінолін, адада) 6,7-диметокси-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-
І) 4-(5-фенетил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, пт) З-бензої|1,3|діоксол-5-іл-2-(б-метилпіридин-2- іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол,
5555) 6-(4-фторфеніл)-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)- пт) 1-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-р|піразол-З-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу-
ЩО 6-бензо|1,З|діоксол-5-іл-4-(2-(б-метилпіридин- П.А Ідипіперидиніл, 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- 85555) циклопропіл-(1-метил-піперидин-4-іл)-(3-І4- хінолін, (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- ииши) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- З-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-амін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-б-тіофен-2-іл-хінолін, ЩО) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- муум) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- БІпіразол-3-іл)-7-(3-1,2,3)|гриазол-1-іл-пропокси)- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-6-фенілхінолін, хінолін, млимлм) 8-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- шими) диметил-(3-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7- хххх) З-бензо|(б|Ітіофен-2-іл-2-(б-метилпіридин-2- ілокси)-пропіл)-амін, іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, мумум) діетил-(3-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- уууу) метиловий складний ефір 4-(2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-6- ілокси)-пропіл)-амін, карбонової кислоти, млиммлм) циклопропілметил-(3-14-(2-(6- 7777) метиловий складний ефір 4-(2-(6- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- БІпіразол-З3-іл|-хінолін-7-ілокси)-пропіл)-пропіламін,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-б-карбонової кислоти, ххххх) етилметил-(3-(4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)- ааааа) метиловий складний ефір 4-(2-(6- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін-7- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ілокси)-пропіл)-амін,
Б|Іпіразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, ууууу) диметил-(2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- ррррБ) метиловий складний ефір 4-(2-піридин-2-іл- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілоксі|- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- етил)-амін, карбонової кислоти, 77777) діетил-(2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- сессс) 2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-ілпіразолої5,1- піроло|1,2-б|Іпіразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксі|-етил)- сморфолін, амін, аааада) 2-піридин-2-іл-3-хінолін-4-ілпіразолої|5,1- аааагаа) 7-(2-піперидин-1-ілетокси)-4-(2-піридин-2- с|морфолін-4-он, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін, еееее) диметил-/3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- рррррБ) етилметил-/2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- пропіл)-амін, ілоксі|)етил)-амін, т) (3-Іб-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- сесссс) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- БІ|Іпіразол-3-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-хінолін, диметиламін, аадада) 7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси)|-4-(2- 99999) циклопропілметилпропіл-(3-І4-(2-піридин-2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- іл)-хінолін, 7-ілокси|-пропіл)-амін, ееееєе) диметил-/3-11-окси-4-(2-піридин-2-іл-5,6- пп) діетил-/3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- ілокси|-пропіл)-амін, амін, ТА 7-метилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- її) етилметил-/3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-іл)-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- 999999) 7-етилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- амін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 1Ї))) 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- пп) 6б-метилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-Б5,6-
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіламін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін,
ККККК) 7-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси|-4-(2- її) 7-бензилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-Б5,6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, іл)-хінолін, 13) 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
ШІ) бензилметил-/3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- Б|Іпіразол-3-іл)-хінолін-7-ілсульфаніл|-пропан-1-ол, 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- КККККК) диметил-(2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- пропіл)-амін, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- ттттт) 7-(З-піперидин-1-іл-пропокси)-4-(2- ілсульфаніл|-етил)-амін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- ШІ) диметил (6-(З-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н- іл)-хінолін, піроло!1,2-б|Іпіразол-2-іл)-піридин-2-іл-метиліамін, ппппп) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- тттттт) 7-(2-пропоксіетокси)-4-(2-піридин-2-іл-
Б|піразол-3-іл)-7-(З-піролідин-1-іл-пропокси)- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, хінолін, пппппп) М, М-диметил-М'-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- ооооо) 7-(3-азепан-1-іл-пропокси)-4-(2-піридин-2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З3-іл)-піридин-2-іл|- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, етан-1,2-діамін, ррррр) 7-(З-імідазол-1-іл-пропокси)-4-(2-піридин-2- оооооо) М,М-диметил-М'-І4-(2-піридин-2-іл-Б5,6- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-піридин-2-іл|- адада) 7-(З-піразол-1-іл-пропокси)-4-(2-піридин-2- пропан-1,3-діамін, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, рррррр) 3-13-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу- оксазолідин-2-он,
ададад) 1-13-14-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 5555555) 7-(1-метилпіперидин-3З-ілметокси)-4-(2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- імідазолідин-2-он, іл)-хінолін, пли) 3-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ЩО 7-(3-М,М-диметиламіно-2-метилпропілокси)- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
ЗН-бензооксазол-2-он, Б|піразол-З3-іл)-хінолін, 8555555) ДиМетил-(2-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6- ишицими) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-піридин-2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-7-пропоксихінолін, ілсульфаніл)-етиламін, мумуммм) 4-(б6-бензилоксиметил-2-(б-метилпіридин- шщО) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н піроло(1,2- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|-
Б|піразол-3-іл)-2піролідин-1-іл-хінолін, хінолін, ишици) 2-фенілсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- млллалалалалм) метиловий складний ефір (4-(2-(6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- мумммм) 2-морфолін-4-іл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- БІпіразол-З3-іл|-хінолін-7-ілоксі)-оцтової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ххххххх) 7-ізопропокси-4-І(2-(б-метилпіридин-2-іл)- млаллаллм) 2-етилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ууууууу) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- хххххх) феніл-|4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-7-(З-морфолін-4- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-2-іл|-амін, ілпропокси)-хінолін, уууууу) 2-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6б-дигідро-4Н- тттттт7) А-(6-бензилоксиметил-2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-б-іл)-хінолін, 777777) 2-етокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- аааагаага) 7-бензилокси-2-піридин-2-іл-З-хінолін-4- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ілпіразоло(|1,5-а|піперидин, ааааааа) 4-(2-(6-фенілсульфанілпіридин-2-іл)-5,6- ррррррбб) 2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксі|- ррррррББ) феніл-|6-(3-хінолін-4-іл-5,б-дигідро-4Н- ацетамід, піроло(1,2-б|піразол-2-іл)-піридин-2-іл|-амін, сесссссс) 7-(5-феніл-|(1,2,4|оксадіазол-3- сессссс) 4-(2-І(6-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл|-5,6- ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-ілу-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, ааааада) 4-(2-(6-фенілпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- ааааадаада) 7-(2,2-дифторбензо(1,3|діоксол-5- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- еееееее) 4-(2-(6-морфолін-4-іл-піридин-2-іл)-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, ееєеееее) 7-І2-(25)-1-метилпіролідин-2-іл)- нич) 4-(2-(б-піролідин-1-іл-піридин-2-іл)-5,6- етокси)|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, Б|піразол-З3-іл)-хінолін, дададоо) 4-(2-(б-метоксипіридин-2-іл)-5,6-дигідро- ТА) 5-І(І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксиметилі|- припи) 2-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піролідин-2-он, піроло(/1,2-Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- дадада9о) 4-(6-феноксиметил-2-піридин-2-іл-5,6- ізоіндол-1,3-діон, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-іл)-хінолін, ій) 7-(3З-фторпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- припи) 4-(6-метилен-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін,
ІІ) 7-(3-фторпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- ій) 3-(4-фторфеніл)-6-метилен-2-(6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
ККККККК). 7-(З-хлорпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- Б|піразол, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 1))))) гідрохлорид 7-(1-метилпіперидин-2-
ПІ) 7-(З-хлорпропокси)-6б-метокси-4-(2-піридин-2- ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хіноліну, ттттттіт) 7-(З-хлорпропокси)-4-(2-(6- КККККККК) гідрохлорид 7-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- етокси)|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-
Б|піразол-3-іл|-хінолін, БІ|піразол-З3-іл)-хіноліну, ппппппп) (1-13-(7-(2-хлоретокси)-хінолін-4-іл|-5,6- ШІ) 1-оксид 4-(2-(6-метил-1-оксипіридин-2-іл)-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-ілу-пропеніл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хіноліну, метиленамін, тттттттт) 1-оксид 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)- ооооооо) М,М-діетил-2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хіноліну, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- пппппппп) 4-(2-(6-метил-1-оксипіридин-2-іл)-5,6- ілоксі|-ацетамід, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, ррррррр) 7-І2-(28)-1-метилпіролідин-2-іл)-етокси|- оооооооо) 1-оксид 7-(З-хлорпропокси)-4-(2- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-
Б|піразол-3-іл)-хінолін, іл)-хіноліну, ададада) диметил-(4-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- рррррррр) 7-метансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-піридин-2-ілокси|- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, бутил)-амін, адададач) 3-(4-фторфеніл)-2-(б-метил-1- плити) 1-43-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- оксипіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-піридин-2-ілокси|- Б|піразол, пропіл)-піролідин-2-он,
плити) 4-(хінолін-М-1-оксид-4-іл)-3-(6- оооооооо0) (2-метиламіноетил)-амід 4-(2-піридин- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-
БІпіразол, хінолін-7-карбонової кислоти, 55555555) б-метансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- ррррррррр) (З-метиламінопропіл)-амід 4-(2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-
ШО) 7-етансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, чадададад) (2-диметиламіноетил)-амід 4-(2- ишиииими) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-|ІЗ-(піримідин-2- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, сульфоніл)-пропокси|-хінолін, плити) (4-метилпіперазин-1-іл)-(4-(2-піридин-2-іл- муммммум) 7-І3-(1-метил-1Н-імідазол-2-сульфоніл)- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- пропокси)|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл|-метанон, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 555555555) циклобутиламід / 4-(2-піридин-2-іл-5,6- млимлмлалАмм). 7-І3-(4-хлорбензолсульфоніл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- пропокси)|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ШО) циклопропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- хххххххх) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-|ІЗ-(піридин-2- карбонової кислоти, ілметансульфоніл)-пропокси|-хінолін, ишиииници) (1-етилпропіл)-амід 4-(2-піридин-2-іл- уууууууу) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-|ІЗ-(піридин-2- карбонової кислоти, ілметансульфініл)-пропокси|-хінолін, мумумумум) етиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- тт) 4-(хінолін-1-М-оксид-4-ил)-3-(6- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової метилпіридин-2-іл-1-М-оксид)-5,6-дигідро-4ІН- кислоти, піроло(1,2-б|піразол, млуммлалимумлм) ізобутиламід 4-(2-піридин-2-іл-Б5,6- ааааааааа) метиловий складний ефір 3-(4-(2-(6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- карбонової кислоти,
Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-акрилової кислоти, ххххххххх) трет-бутиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- рррррррбб) 3-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іліхінолін-7-іл)-1- карбонової кислоти, піперидин-1-ілпропенон, ууууууууу) ізопропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- сессссссс) метиловий складний ефір 3-14-(2-(6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- карбонової кислоти,
Б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу-акрилової кислоти, 777777777) пропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ааааадаада) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-7-вінілхінолін, карбонової кислоти, ееєееееее) 4-І(І2-(6-бензилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- аааагаааага) (2-метилбутил)-амід 4-(2-піридин-2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-
НЕЮ) 7-бензил-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- 7-карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, ррррррЬБрБо) (25)-2-метилбутил)-амід 4-(2- дададча9о99) 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонова іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, кислота, сссосссссс) (25)-вторбутиламід /4-(2-піридин-2-іл- приппппНпи) 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-б-карбонова карбонової кислоти, кислота, ааааадаадаа) (2А8)-вторбутиламід 4-(2-піридин-2-іл- ій) 3-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-акрилова карбонової кислоти, кислота, еееееееевее) (1Н8)-1,2-диметилпропіл)-амід -4-(2- 1) 3-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піроло(|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонова іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, кислота, НААН) (піридин-4-ілметил)-амід 4-(2-піридин-2-іл-
ККККККККК) 4-І(2-(б-метилпіридин-2-іл)-3-хінолін-4- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-5-іл|- карбонової кислоти, бензойна кислота, 9а99999999) (піридин-З-ілметил)-амід 4-(2-
ПІ) циклопентиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, карбонової кислоти, ППП) (піридин-2-ілметил)-амід 4-(2- ттттттттт) (2-морфолін-4-ілетил)-амід 4-(2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, ійїїй) амід 6-(3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н- ппппппппп) (2-(1 Н-імідазол-4-іл)-етилІ|-амід 4-(2- піроло(1,2-б|Іпіразол-2-іл)-піридин-2-карбонової піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- кислоти, іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, 11)))) 1-«4-метилпіперазин-1-іл)-2-(4-(2-піридин-2- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- 7-ілоксі|-етанон,
КККККККККК). М-(2-диметиламіноетил)-2-|4-(2- ТАН) (2-морфолін-4-ілетил)-амід 4-(2-піридин-2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- іл)-хінолін-7-ілоксі|-ацетамід, б-карбонової кислоти,
ПІ) М-(2-диметиламіноетил)-М-метил-2-І4-(2- дадада9Ч9999) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-б6-карбонова кис- іл)-хінолін-7-ілоксі|-ацетамід, лота, тттттттттіт) М,М-диметил-3-І4-(2-піридин-2- пипПппппНи) гідразид 4-(2-піридин-2-іл-5,6- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-6- 7-ілокси|-бензамід, карбонової кислоти, пппппппппп) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ій) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової ки- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-б-карбонової ки- слоти, слоти, оооооооооо) (2-диметиламіноетил)-метиламід /4- 1)І)))) (З-метиламінопропіл)-амід 4-(2-піридин-2-іл- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-б-
НІпіразол-3-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, карбонової кислоти, рррррррррр) (З-диметиламінопропіл)-метиламід 4- ККККККККККК) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-б-карбонової ки-
НІпіразол-3-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, слоти, даддадада9) диметиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ШІ) (2-гідроксиетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-НІпіразол-З-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-6- карбонової кислоти, карбонової кислоти, птититу) метиламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- ттттттттттт) гідразид 4-(2-піридин-2-іл-5,6- 4Н-піроло(1,2-НІпіразол-З3-іл)-хінолін-7-карбонової дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- кислоти, карбонової кислоти, 5555555555) піридин-2-іламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ппппппппппп) гідроксіамід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- карбонової кислоти, карбонової кислоти, ши) М-(2,2-диметиламіноетил)-М-метил-3-14-(2- ооооооооооо0) (2-аміноетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- (б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-
БІпіразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонамід, карбонової кислоти, ишиичишими) (2-диметиламіноетил)-амід 2-(6- ррррррррррр) (2-гідроксіетил)-амід 4-(2-піридин-2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-б-карбонової кислоти, 7-карбонової кислоти, муммммумум) (З-диметиламінопропіл)-амід 4-(2-(6- ададададада)амід / 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-б-карбонової кислоти, сульфонової кислоти, млалалалалалалимим) (2-морфолін-4-ілетил)-амід -4-(2- пити) метиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- (б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-б-карбонової кислоти, сульфонової кислоти, хххххххххх) М,М-диметиламіноетиламід 1-(2- 855555555555) Диметиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- (хінолін-4-іл)-1-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової сульфонової кислоти, кислоти, ШО) (З-диметиламінопропіл)-амід 4-(2-піридин- уУУуУуууууу) (2-піперидин-1-ілетил)амід 4-(2-(6- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро4Н-піроло(1,2- хінолін-7-сульфонової кислоти,
БІпіразол-3-ілІ|хінолін-7-карбонової кислоти, ишиииицици) діетиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- тут) М-(2-диметиламіноетил)-3-14-(2-(6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- сульфонової кислоти,
БІпіразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонамід, мумумумммум) (2-піперидин-1-ілетил)-амід 4-(2- ааааааагаааа) (З-диметиламінопропіл)-амід 4-|2-(6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- іл)-хінолін-7-сульфонової кислоти,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, млалалалалалалалам) (2-гідроксіетил)-амід 4-(2- роррррррррбрб) (З-піролідин-1-ілпропіл)-амід 4-(2-(6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- іл)-хінолін-7-сульфонової кислоти,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, ххххххххххх) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ссссссссссс) (З-морфолін-4-ілпропіл)-амід 4-(2-(6- піроло(1,2-б|Іпіразол-З3-іл)-хінолін-7-іламін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ууууууууууу) 2-диметиламіно-М-І4-(2-піридин-2-іл-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- ааааааадава) 3-14--2-(6б6-метилпіридин-2-іл)-5,6- іл|-ацетамід, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу- тт ттт7) З-диметиламіно-М-(4-(2-піридин-2-іл- пропіонамід, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- еееееееееее) (2-диметиламіноетил)-амід 4-(2- іл|Іпропіонамід, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- аааааааааааа) М-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл)-хінолін-б-карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іл|- метансульфонамід,
рорррррррррбБб) -(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- тт тттт) диметил-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілІ-ацетамід, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- сссссссссссс) (2-ацетиламіноетил)-амід 4-(2- ілокси|-бензил)-амін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- ааааааагзааааа) 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-1 Н-хінолін-2- ааааададаааа) м-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- он, 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- роррррррррррБбрб) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- пропілу-метансульфонамід, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ол, ееееееесеееее) (3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- сесссссссссссс) 4-І(2-(б6-метилпіридин-2-іл)-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ол, амід 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти, аааадааададаад) б-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-
НААН) 1-(2-диметиламіноетил)-3-І4-(2-піридин-2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- еееееееееееее) метиловий складний ефір 3-(4-(2- 7-іл|-сечовина, (б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дадад9999999) 1-(З-диметиламінопропіл)-3-(4-(2- Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонової кислоти, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- ТЕН) 4-(6-метил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл)-хінолін-7-іл|-сечовина, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, прпппппипп) 1-(2-гідроксіетил)-3-(4-(2-піридин-2- дад9999999999) метиловий складний ефір 3-(4-(2- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- (б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 7-іл|- сечовина, БІпіразол-З3-іл|-хінолін-6-ілу-пропіонової кислоти, ії) метиловий складний ефір (4-(2-піридин-2- прпппппиппп) 7-аміно-4-(2-(б-метилпіридин-2- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- 7-іл|-карбамінової кислоти, хінолін,
ТІЇ) 2-гідроксіетиловий складний ефір 14-(2- ііі) М.М-диметил-3-14-(2-(6б-метилпіридин-2-іл)- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін-7- іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, ілу-пропіонамід,
КККККККККККК) 2-метоксіетиловий складний ефір (4- ТІ) М-13-І(І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу-
З-іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, ацетамід,
ТИШІ) 1,5-біс-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ККККККККККККК). М-ацетил-Ім-14-(2-(6б-метилпіридин- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|-сечовина, 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|- тттттттттттт) 4-(2-піридин-2-іл-5,6- хінолін-7-ілу-ацетамід, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- ІНШІ) 2-піридин-2-іл-3-хінолін-4-ілпіразоло|1,5- іловий складний ефір диметилкарбамінової кисло- а|піперидин-7-ол, ти, ттпттттттттттт) 7-ацетокси-2-піридин-2-іл- пппппппппппп) 7-бром-2-ізопропіл-4-(2-піридин-2- З-хінолін-4-ілпіразоло(1,5-а|Іпіперидин, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ппппппппппппп) метил-/3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6- оооооооооооо) 2-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу- ілокси|-пропіл)-амін, пропан-2-ол, оооооооооооо0) 7-(піперидин-4-ілокси)-4-(2- рррррррррррр) 7-(З-хлорпропілсульфаніл)-4-(2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл)-хінолін, іл)-хінолін, рорррррррррррр) (2-аміно-1,1-диметилетил)-амід 4- чададаададад) 7-бром-4-(4-хлор-2-піридин-2-іл- (2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, р|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, плити) 8-хлор-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- адададачачада) 16-І3-(4-фторфеніл)-5,6-дигідро- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-іл|-піридин-2-ілу- 555555555555) 8-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- метанол, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ол, готи) (6-(3-хінолін-4-іл-5,б-дигідро-4Н-
ШО) 3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл-Б5,6- піроло|1,2-б|Іпіразол-2-іл)-піридин-2-іл|-метанол, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-4-ол, 5555555555555) 4-І2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- шини) 7-бром-4-(4-метокси-2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-З3-іл|-фенол, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ШИН) 7-(1-метилпіролідин-З-ілметокси)-4-(2- мумуммумммум) І3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-піридин-2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-4-іл|- іл)-хінолін, метиламін, ишииииичици) 7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)- мли мм). 3-(7-бромхінолін-4-іл)-2- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піридин-2-іл-5,6-дигідропіроло(1,2-б|піразол-4-он, Б|піразол-З3-іл)-хінолін, хххххххххххх) 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- уммумумммУмум) (2-диметиламіно-1,1-диметилетил)- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|- амід 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- бензамід, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової кис-
УУУУУУУУУУУУ). М, М-диметил-3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- лоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- МЛМ МАЛА). (5)-(3-(4-фторфеніл)-2-(6- ілокси|-тіобензамід, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
БІпіразол-б-іл|-метанол,
ххххххххххххх) (Н)-І3-(4-фторфеніл)-2-(6- шими) М,М-диметил-3-14-(2-(6- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
Б|піразол-б-іл|-метанол, Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-акриламід,
УУУУУУУУУУУУУ) (5)-І3-(4-фторфеніл)-2-(6- МУМУУмУмУмММУм) 1-оксид 4-(2-піридин-2-іл-5,6- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін,
Б|піразол-б-іл|-ацетонітрил, мли малу) 7-бензилокси-4-(2-(6-
ХУтттттЕттттт) (Н)-І3-(4-фторфеніл)-2-(6- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- БІпіразол-3-іл|-хінолін,
Б|піразол-б-іл|-ацетонітрил, хххххххххххххх) 4-(2-(б-хлор-6-дигідро-4Н- аааааааааааааа) 4-(З-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піролопіридин-2-іл)-5-І11,2-р|піразол-З-іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-2-іл)-хінолін, уууууууууууууу) метиловий складний ефір 6-(3- роррррррррррррБб) 4-(6-піридин-2-іл-2,3- хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-2- дигідропіразолої5,1-Б|оксазол-7-іл)-хінолін, іл/піридин-2-карбонової кислоти, сесссссссссссс) 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- пІТТТТТттттттт) А-(7-хлорхінолін-4-іл)-3-(піридин-2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|-оксазолідин- іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, 2-он, ааааааааааааааа) 4-(2-фуран-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ааааааадаааааа) 1-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін, 4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-іл|- рорррррррррррррЬ) метиловий складний ефір 3-(4- імідазолідин-2-он, (2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- ееееееееееееее) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- БІпіразол-3-іл|-хінолін-б6-ілу-акрилової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(піридин-4-ілметокси)- сессссссссссссс) 4-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-5,6- хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, не) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ааадададададааа) 3-(4-фторфеніл)-2-(2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(З-піридин-3- метилтіазол-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ілпропокси)-хінолін, БІпіразол, дададаЧода9а9о) 7-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)- ееееееееееесеее) 4-(2-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-іл|-хінолін,
БІпіразол-З-іл)-хінолін, ТЕН 4-(2-тіазол-2-іл-5,6-дигідро-4Н- прпрппппппппИ) 4-(5-(4-фторфеніл)-2-(6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дадададоадоаЧо99о99) 4-(2-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)-
Б|піразол-3-іл|-хінолін (енантіомер А), 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, і) 4-(5-(4-фторфеніл)-2-(б-метилпіридин-2- пппрппппппппп) 6,7-дихлор-4-(2-(6- іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- (енантіомер В), БІпіразол-3-іл|-хінолін,
ТІ) 2-піридин-2-іл-З3-хінолін-4-ілпіразоло|5,1- Пій) (5)-6-бензилоксиметил-3-(4-фторфеніл)-2- с|морфолін, (б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
КККККККККККККК). 4-(2-(б-вінілпіридин-2-іл)-5,6- р|піразол, дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, ІІІ) М. М-диметил-3-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-
ТИ 3-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін-7- 4Н-піроло(|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу-акрилова ілу-акриламід, кислота, та фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри тттттттттттттт) 7-(б-метилпіридазин-3- та проліки цієї сполуки. ілокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- 6. Сполука за п. 2, вибрана з групи, яка включає в
Б|піразол-3-іл)-хінолін, себе: пппппппппппппп) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- а) 7-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-І4-(4-піримідин-2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, ілпіперазин-1-іл)-бутокси|-хінолін, р) 7-бензилокси-6-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6- ооооооооооооо0). 7-13-І4-(2-метоксифеніл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, піперазин-1-іл|-пропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- с) 7-бром-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл|-хінолін, ррррррррррорррр) піридин-2-іл-/3-(4-(2-піридин-2-іл- а) 7-метокси-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, ілокси|-пропіл)-амін, е) І3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)- адададаЧддадада) (2-диметиламіно-1-метилетил)- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-б-іл|-метанол, амід 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- У 4-(7-бромхінолін-4-іл)-3-(піридин-2-іл)-5,6- піроло(1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, лоти, 9) 4-(7-хлорхінолін-4-іл)-3-(б-метилпіридин-2-іл)- плити) амід 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7- НІ) 6,7-дифтор-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, 55555555555555) (З-диметиламінопропіл)-амід 4-(2- ї) 6,7-диметокси-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, |) метиловий складний ефір 4-(2-(6-метилпіридин-
ШИН) (2-диметиламіноетил)-метиламід 4-(2-(6- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- хінолін-7-карбонової кислоти,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти,
К) диметил-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- її) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- БІ|Іпіразол-3-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-хінолін, амін, |) 7-12-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси|-4-(2-
І) (3-(б-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- іл)-хінолін, диметиламін, КК) диметил-(3-|11-окси-4-(2-піридин-2-іл-5,6- т) циклопропілметилпропіл-/3-(4-(2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- ілокси|-пропіл)-амін, ілокси |-пропіл)-амін, І) 7-метилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- п) діетил-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- тт) 7-етилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- амін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, о) етилметил-/3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- пп) 7-бензилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, амін, оо) 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- р) 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- Б|Іпіразол-3-іл)-хінолін-7-ілсульфаніл|-пропан-1-ол,
БІпіразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси |-пропіламін, рр) диметил-/2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- а) 7-(З-(4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси |-4-(2- піроло!1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілсульфаніл|- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- етил)-амін, іл)-хінолін, аа) 7-(2-пропоксіетокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- г) бензилметил-(3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- г) 3-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- пропіл)-амін, Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- 8) 7-(З-піперидин-1-ілпропокси)-4-(2-піридин-2-іл- оксазолідин-2-он, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 85) 1-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6б-дигідро-4Н- 7 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-
Б|піразол-3-іл)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-хінолін, імідазолідин-2-он, и) 7-(3-азепан-1-ілпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- юю 3-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, БІпіразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-ЗН- м) 7-(3-імідазол-1-ілпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- бензооксазол-2-он, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ши) 2-13-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- мі) 7-(З-піразол-1-ілпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ізоіндол-1,3-діон, х) 1-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- му) 7-(3-фторпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси |-пропіл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін,
І1,4|дипіперидиніл, мли) 7-(З-хлорпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- у) циклопропіл-(1-метилпіперидин-4-іл)-(3-І4-(2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- хх) 7-(З-хлорпропокси)-6-метокси-4-(2-піридин-2-іл- іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-амін, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, 7) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2- уу) 7-(З-хлорпропокси)-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-
Б|піразол-3-іл)-7-(3-(1,2,3|триазол-1-ілпропокси)- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, хінолін, 72) (1-13-(7-(2-хлоретокси)-хінолін-4-іл|-5,6-дигідро- аа) диметил-(3-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-2-іл)-пропеніл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- метиленамін, ілокси)-пропіл)-амін, ааа) М,М-діетил-2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-
Бр) діетил-(3-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- ацетамід, ілокси)-пропіл)-амін, рр) 7-(2-(28)-1-метилпіролідин-2-іл)-етокси |-4-(2- сс) циклопропілметил-(3-(4-(2-(б-метилпіридин-2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|- іл)-хінолін, хінолін-7-ілокси)-пропіл)-пропіламін, ссс) 7-(1-метилпіперидин-З-ілметокси)-4-(2- да) етилметил-(3-(4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- іл)-хінолін, ілокси)-пропіл)-амін, аада) 7-(3-М,М-диметиламіно-2-метилпропілокси )-4- ее) диметил-/(2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- піроло(/1,2-Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксі|-етил)- З-іл)-хінолін, амін, еее) 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- т діетил-(2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-7-пропокси-хінолін, піроло(/1,2-Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксі|-етил)- ТІ) метиловий складний ефір 14-(2-(6- амін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 9а) 7-(2-піперидин-1-іл-етокси)-4-(2-піридин-2-іл- Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-ілокси)-оцтової кислоти, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 999) 7-ізопропокси-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6- пп) етилметил-/2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін, піроло(/1,2-Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксі|етил)- пп) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- амін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-7-(З-морфолін-4-іл- пропокси)-хінолін,
ії) 7-бензилокси-2-піридин-2-іл-З-хінолін-4- 9999) (2-морфолін-4-ілетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- ілпіразоло|1,5-а|піперидин, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-
Ії) 2-(І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- карбонової кислоти,
Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|-ацетамід, пп) (2-1 Н-імідазол-4-іл)-етил|-амід. 4-(2-піридин-
ККК) 7-(5-феніл-|1,2,4оксадіазол-З-ілметокси)-4-(2- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- хінолін-7-карбонової кислоти, іл)-хінолін, ії) (д-метиламіноетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-
І) 7-(2,2-дифторбензо|1,3|діоксол-5-ілметокси)-4- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- карбонової кислоти,
З-іл)-хінолін, ІЇ)) (З-метиламінопропіл)-амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ттт) 7-(2-(25)-1-метилпіролідин-2-іл)-етокси)-4- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- карбонової кислоти,
З-іл)-хінолін, КККК) (2-диметиламіноетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- ппп) 5-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксиметил|-піролідин-2- карбонової кислоти, он, ІІ) (4-метилпіперазин-1-іл)-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- ооо) гідрохлорид 7-(1-метилпіперидин-2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- метанон, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, тттлт) циклобутиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ррр) гідрохлорид 7-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- етокси|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- карбонової кислоти,
Б|піразол-3-іл)-хінолін, пппп) циклопропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ада) 1-оксид 7-(З-хлорпропокси)-4-(2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, карбонової кислоти, пт) 7-метансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- ооо) (1-етилпропіл)-амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 8585) 7-етансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- карбонової кислоти, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, рррр)етиламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- що 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової ки-
БІ|піразол-3-іл)-7-ІЗ-(піримідин-2-сульфоніл)- слоти, пропокси|-хінолін, дада) ізобутиламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6б-дигідро- иши) 7-І3-(1-метил-1Н-імідазол-2-сульфоніл)- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової пропокси|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- кислоти, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, піт) третбутиламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- мум) 7-ІЗ-(4-хлорбензолсульфоніл)-пропокси |-4-(2- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- кислоти, іл)-хінолін, 85555) ізопропіламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- мли) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової
Б|піразол-3-іл)-7-ІЗ-(піридин-2-ілметансульфоніл)- кислоти, пропокси|-хінолін, ШО) пропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ххх) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової ки-
БІ|піразол-3-іл)-7-ІЗ-(піридин-2-ілметансульфініл)- слоти, пропокси|-хінолін, циши) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ууу) метиловий складний ефір 3-(4-(2-(6- Б|Іпіразол-З3-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти /(2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- метилбутил)-амід,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-іл)-акрилової кислоти, мумм) (25)-2-метилбутил)-амід /4-(2-піридин-2-іл- 777) А-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-7-вінілхінолін, карбонової кислоти, аааа) 3-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- мумлалм) (25)-вторбутиламід / 4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)хінолін-7-іл)-1-піперидин- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 1-ілпропенон, карбонової кислоти, рЬББ) 7-бензил-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- хххх) (28)-вторбутиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- сесс) 4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонова кис- уууу) (18)-1,2-диметилпропіл)-амід 4-(2-піридин-2- лота, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- аааа) 3-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 7-карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-іл)-акрилова 7777) (піридин-4-ілметил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- кислота, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- ееее) 3-(4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонова ааааа) (піридин-3-ілметил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- кислота, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-
НИ) циклопентиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- карбонової кислоти, 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-карбонової рррБб) (піридин-2-ілметил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- кислоти, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- карбонової кислоти,
ссссс) 1-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(4-(2-піридин-2- ууууу) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-сульфонової 7-ілоксі|-етанон, кислоти, ааааа) мМ-(2-диметиламіноетил)-2-І4-(2-піридин-2- 77777) метиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-сульфонової 7-ілоксі|-ацетамід, кислоти, еееее) М-(2-диметиламіноетил)-М-метил-2-|4-(2- аааааа) диметиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- іл)-хінолін-7-ілоксі|-ацетамід, сульфонової кислоти,
НА) М, М-диметил-3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- рррррБ) (З-диметиламінопропіл)-амід 4-(2-піридин- 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- бензамід, хінолін-7-сульфонової кислоти, 99999) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- сссссс) діетиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- піроло(1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової ки- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- слоти, сульфонової кислоти, пп) (2-диметиламіноетил)-метиламід 4-(2- аадада) (2-піперидин-1-ілетил)-амід 4-(2-піридин-2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Н|Іпіразол-3- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, 7-сульфонової кислоти, іїїї) (З-диметиламінопропіл)-метиламід 4-(2- еееевєе) (2-гідроксіетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Н|Іпіразол-3- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, сульфонової кислоти,
Ії) диметиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- тА 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- піроло|1,2-Н|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової Б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іламін, кислоти, 999999) 2-диметиламіно-М-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-
ККККК) метиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- піроло|1,2-Н|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової ацетамід, кислоти, пп) З-диметиламіно-М-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-
І) піридин-2-іламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-карбонової іл|Іпропіонамід, кислоти, Ії) М-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ттттт) М,М-диметиламіноетиламід 1-|(2-(хінолін- БІпіразол-3-іл)-хінолін-7-іл|-метансульфонамід, 4-іл)-1-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 1) М-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-Б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- Б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іл|-ацетамід, лоти, КККККК) (2-ацетиламіноетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- ппппп) (2-піперидин-1-ілетил)амід 4-(2-(6- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- карбонової кислоти, р|піразол-З-іл)хінолін-7-карбонової кислоти, І) м-73-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ооо) М-(2-диметиламіноетил)-3-14-(2-(6- піроло!1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- метансульфонамід,
БІпіразол-3-іл|-хінолін-7-іл)-пропіонамід, тттттт) 1-метил-1 Н-імідазол-4-сульфонової ррррр) (З-диметиламінопропіл)-амід4-(2-(6- кислоти І3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, амід, адада) (З-піролідин-1-ілпропіл)-амід4-|(2-(6- пппппп) 1-(2-диметиламіноетил)-3-(4-(2-піридин-2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, 7-іл|-сечовина, пт) (З-морфолін-4-ілпропіл)-амід4-|(2-(6- оооооо) 1-(З-диметиламінопропіл)-3-(4-(2-піридин- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, хінолін-7-іл|-сечовина, 55555) 3-14-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- рррррр) 1-(2-гідроксіетил)-3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-іл)-пропіонамід, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- що) М-(2,2-диметиламіноетил)-М-метил-3-(14-(2-(6- сечовина, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ддддад) метиловий складний ефір (4-(2-піридин-2-
БІпіразол-3-іл|-хінолін-7-іл)-пропіонамід, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- ишиици) гідразид / 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 7-іл|-карбамінової кислоти, піроло(1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової ки- пт) 2-гідроксіеєтиловий складний ефір (|4-(2- слоти, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- мумум) гідроксіамід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-карбонової 8555555) 2-метоксіетиловий складний ефір 1Ц|4-(2- кислоти, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- мли) (2-аміноетил)-амід /4-(2-піридин-2-іл-5,6- іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- ЩО) 1,9-біс-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іл|-сечовина, ххххх) (2-гідроксіетил)-амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- шими) 4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-іловий склад- карбонової кислоти, ний ефір диметилкарбамінової кислоти,
мумммм) 7-бром-2-ізопропіл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- млалалалалалм) (2-диметиламіно-1,1-диметилетил)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, амід 4-(2-(б6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- млалалалалм) 7-(З-хлорпропілсульфаніл)-4-(2-піридин- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- лоти, хінолін, ххххххх) 4-(6-піридин-2-іл-2,3-дигідропіразолої5,1- хххххх) 7-бром-4-(4-хлор-2-піридин-2-іл-5,6- Б|оксазол-7-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ууууууу) 3-14-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- уууууу) 8-хлор-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло|!1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-іл|-оксазолідин- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, 2-он, 777777) 8-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- их) 1-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іл|- ааааааа) 3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл-5,6- імідазолідин-2-он, дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-4-ол, аааааааа) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ррррБББ) 7-бром-4-(4-метокси-2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(піридин-4-ілметокси)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, хінолін, ссссссс) І3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл-5,6- ррррррБб) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-4-іл|-метиламін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(З-піридин-З3-іл- ададаада) 3-(7-бромхінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл-5,6- пропокси)-хінолін, дигідропіроло(|1,2-б|піразол-4-он, сесссссс) 7-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-4-(2- еееееее) 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|- іл)-хінолін. бензамід, ааададад) (2-диметиламіно-1-метилетил)-амід -4-
НА) М.М-диметил-3-|(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- (2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- р|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, тіобензамід, ееееееее) амід 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- 9999999) диметил-(3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- 4Н-піроло(|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- карбонової кислоти, бензил)-амін, НА) (З-диметиламінопропіл)-амід 4-(2-піридин-2- пп) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, 7-карбонової кислоти, ії) 4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 9999999) (2-диметиламіноетил)-метиламід 4-|(2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ол, (б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 1ЇЇЇ)) б-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- Б|Іпіразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, припій) М,М-диметил-3-14-(2-(6-метилпіридин-2-
ККККККК) метиловий складний ефір 3-(4-(2-(6- іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- хінолін-7-ілу-акриламід,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-іл)-пропіонової кислоти, ій) 7-бензилокси-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-
ПІ) 7-аміно-4-(2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, 1) М,М-диметил-3-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)- ттттттт) М,М-диметил-3-(4-(2-(6- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-іл|-хінолін-7- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- іл)акриламід,
БІпіразол-3-іл|-хінолін-7-іл)-пропіонамід, та фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри ппппппп) М-/3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- та проліки цієї сполуки. піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- 7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку ацетамід, за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично при- ооооооо) М-ацетил-ч-14-(2-(б-метилпіридин-2-іл)- йнятну сіль, складний ефір чи проліки разом із 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- фармацевтично прийнятним розріджувачем або ілу-ацетамід, носієм. ррррррр) 2-піридин-2-іл-3-хінолін-4-ілпіразоло|1,5- 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармаце- а|піперидин-7-ол, втично прийнятна сіль, складний ефір чи проліки ададада) 7-ацетокси-2-піридин-2-іл-З-хінолін-4- для лікування людини або тварини. ілпіразоло|1,5-а|піперидин, 9. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-6 плити) метил-(3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- або її фармацевтично прийнятної солі, складного піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- ефіру чи проліків при виготовленні лікарського амін, засобу для лікування раку, фіброзу, рестенозу, 85555555) 7-(піперидин-4-ілокси)-4-(2-піридин-2-іл- загоєння ран, ВІЛ-інфекції, хвороби Альцгеймера 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, та/або атеросклерозу.
ШО) (2-аміно-1,1-диметилетил)-амід 4-(2-(6- 10. Спосіб лікування раку, який включає введення метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- в організм пацієнта, що потребує такого лікування,
Б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, терапевтично ефективної кількості сполуки за шими) 7-(1-метилпіролідин-3-ілметокси)-4-(2- будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийня- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- тної солі, складного ефіру чи проліків. іл)-хінолін, 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 муммммм) 7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси )-4-(2- або її фармацевтично прийнятної солі, складного піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- ефіру чи проліків в комбінації з будь-яким іншим іл)-хінолін,
протираковим агентом при виготовленні лікар- тної солі, складного ефіру чи проліків у комбінації з ського засобу для лікування раку. будь-яким іншим протираковим агентом. 12. Спосіб лікування раку, який включає введення 13. Сполука, яка являє собою: в організм пацієнта, що потребує такого лікування, З-бром-2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- терапевтично ефективної кількості сполуки за піроло(1,2-Б|-піразол. будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийня-
Цей винахід стосується нових похідних піразо- ВІ! та ТОБ-В3 |Лопес-Касільяс та інші -Іорег- лу та їх застосування як фармацевтичних агентів, Савіїаз єї а!., (1993) Сеї! 73:1435-1444). зокрема, їх застосування як інгібіторів передачі У клітинах ендотелію судин рецептор типу ЇЇ сигналу ТОаЕ-бета. відсутній. Натомість в ендотеліальних клітинах
Поліпептиди трансформуючого бета-фактора виражений структурно аналогічний протеїн, що росту ("ТОБ-В") впливають на ріст, диференціацію зветься ендогліном (Хейфец та інші - Спеїйеї єї та вираження генів у численних типах клітин. Пе- аі., (1992) 9. Віої. Спет. 267:19027-19030)|, який рший з ідентифікованих поліпептидів цього сімей- зв'язує тільки ТОБ-В1 та ТОБ-ВЗ з високою спорід- ства, ТОБ-В1, містить дві ідентичні субодиниці, неністю. Таким чином, відносна ефективність різ- кожна з яких складається з 112 ковалентно зв'яза- новидів ТОЕ-Д відображає типи рецепторів, вира- них амінокислот. ТОБ-В1 є протеїном дуже високо- жених у різних системах клітин та органів. Окрім го ступеня збереження, і його склад у людини та в регулювання компонентів багатофакторного шля- миші відрізняється лише на одну амінокислоту. У ху передачі сигналу, розподіл синтезу поліпептидів ссавців виражені ще два інших члена генного сі- ТОг-В впливає також на фізіологічні функції. Роз- мейства ТОБ-В. ТОБ-В2 є на 7195 гомологічним з поділ ТОБ-В2 та ТОБ-ВЗ3 більш обмежений (Дерінк
ТОаг-В1Їде Мартін та інші - де Мапіп еї аї. (1987) та інші - ЮОегупск еї аї. (1988) ЕМВО 9. 7:3737-
ЕМВО 9. 6:3673-3677|, в той час як ТОБ-рЗ є гомо- 3743), ніж розподіл ТОЕ-В1, наприклад, присут- логічним з ТОЕ-В1 на 8095 |Дерінк та інші - Оегупск ність ТОБ-ВЗ3 обмежена тканинами мезенхімного еї аІ. (1988) ЕМВО .). 7:3737-3743|. Структурні ха- походження, в той час як ТОЕ-В1 присутній у тка- рактеристики ТОБЕ-В1, визначені методом ядерно- нинах як мезенхімного, так і епітеліального похо- магнітного резонансу (Арчер та інші -АгсНег еї аї. дження. (1993) Віоспетівігу 32:1164-1171), узгоджуються з ТОБ-В1І є багатофункційним цитокіном, який кристалічною будовою ТОБЕ-82 |Даопін та інші - має вирішальне значення для відновлення тканин.
Огоріп еї аї. (1992) сіеєпсе 257:369-374; Шлунег- Високі концентрації ТОР-В1 постачаються до місця гер та Груттер - Зспіппеддег апа Споцег (1992) пошкодження гранулами тромбоцитів (Ассоіїян та
Машгте 358:430-434)|. Спорн - Аввоїап апа Зрогп (1986) 9. Сеї/ Віо|.
Існують щонайменше три різних позаклітинних 102:1217-1223|. ТОБ-В1 ініціює низку явищ, що рецептора ТОЕ-ВД типів І, ІІ та Її, які беруть участь сприяють загоєнню, в тому числі хемотаксис клі- у біологічних функціях ТОБЕ-Д1, -82 та -В83 (оглядові тин, таких як лейкоцити, моноцити та фібробласти, відомості дивись Дерінк - Оегупск (1994) ТІВ5 та регулювання факторів росту та цитокінів, які 19:548-553 та Массаг -Маззадие (1990) Апп. Неу. беруть участь в ангіогенезі, поділі клітин, пов'яза-
Сеї! Віої. 6:597-641). Рецептори І та ІІ типів є тран- ному з відновленням тканин, та запальних реакці- смембранними серин/греонін-кіназами, які в при- ях. ТОБ-В1 стимулює також синтез компонентів сутності ТОБ-В утворюють гетеромерний сигналь- позаклітинної матриці (Роберте та інші - НКобегів єї ний комплекс ІВрана та інші - М/гапа еї аї. (1992) а!. (1986) Ргос. Май). Асад. осі. ОБА 83:4167-4171;
Се! 71:1003-1014). Спорн та інші - рот сеї аї. (1983) Збсієпсе
З'ясовано механізм активації згаданого гете- 219:1329-1330; Массаг - Мавхзадиє (1987) Сеї ромерного сигнального комплексу на поверхні клі- 49:437-438|. ТОБ-В1 регулює також свій власний тин ІВрана та інші - МУгапа еї аї. (1994) Машге синтез, що має найважливіше значення для з'ясу- 370:341-347)|. Спочатку ТОБ-В зв'язує рецептор вання патофізіології ТОРБ-ВД1 (Кім та інші - Кіт еї аї. типу ІЇ, який є конститутивно активною трансмемб- (1989) у. Вісі. Спет. 264:7041-7045|. ранною серин/греонін-кіназою. Потім до комплексу Короткий опис винаходу Цей винахід стосуєть- залучається рецептор типу І. фосфорилюється в ся сполук структури: області 5 та активується щодо наступних у пос- (Взк м- лідовності сигнальних компонентів (наприклад, АХ протеїнів Зтаай) для ініціювання внутрішньоклітин- Х пі ного сигнального каскаду. Показано, що конститу- На тивно активний рецептор типу | (мутант Т2040) Формула (І) ефективно передає реакції ТОБ-В, тим самим де оминаючи необхідність у ТОБ-Д та рецепторі типу ще
І Візер та інші - Міезег еї а). (1995) ЕМВО 9. х 14:2199-2208|. Сигнальних функцій рецептора ти- ' я пу І не виявлено; однак він підвищує спорідне- 8 чотирьох, пяти: або шестичленний насиче- ність ТОБ-В2 до рецептора типу ІЇ, забезпечуючи ний цикліхХ є С, о або 5; й я но його практично однакову ефективність щодо ТОБ- В! є незаміщений або заміщений феніл; неза-
міщений або заміщений піридин; незаміщений або піролідиніл)метоксигрупа, 2-(4,5-дигідро-1 Н- заміщений піридин-М-оксид; незаміщений або за- імідазоліл), /М,М-діалкілкарбамоїлоксигрупа, -1- міщений хінолін; незаміщений або заміщений хі- гідрокси-1-метилетил, 4-фторфеніл, 3,4- нолін-М-оксид; незаміщений або заміщений наф- метилендіоксифеніл, трифторметил, трифторме- тиридин; незаміщений або заміщений піразин; токсигрупа, або група формули фурил; незаміщений або заміщений тіазоліл; не- То заміщений або заміщений імідазоліл; незаміщений або заміщений піразоліл чи незаміщений або за- -хРА-(снус(сн а, міщений тіофеніл; де згадані замісники (один або кілька) вибрані з групи, до якої входять: (Сі- вв
Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, /(Сі- де: Хі є О, М, 5, 50», МВіз, С(О), або зв'язок;
Св)алкокси-, (С2-Св)алкенілокси-, (Се2- О:і є водень, феніл, 5-(2,2-дифтор-1,3-
Св)алкінілокси-, (С1-Св)алкілтіогрупа, (С1- бензодіоксоліл), С(О)О5, або піридил, коли т та п
Св)алкілсульфініл, (Сі-Св)алкілсульфоніл, /(Сі- незалежно один від одного має значення 0-2, за
Св)алкіламіногрупа, ди-(С1-Св)алкіл|Іаміногрупа, винятком випадку, коли один є 0, то інший не може (Сі1-Св)алкоксикарбоніл, /М-(С1-Св)алкілкарбамоїл, бути 0; СО є СВ, МВАВВіг, огалоїд, М-
М,М-ди-Ї(С1-Св)алкіл|карбамоїл, (С2-Св)алканоїл, морфоліногрупа, М-піперазино-М'Віз, М-імідазоліл, (С2-Св)алканоїлокси-, (Со-Св)алканоїламіно-, М-(С1- М-піразоліл, М-триазоліл, М-(4-
Св)алкіл-(С2-Св)алканоїламіно-, о (Сз- піперидинілпіперидин), 5О2В4, 5ОВа, МНОЗО»В:в,
Св)алкеноїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(Сз- ацетамідо-, М-фталімідо-, М-оксазолідино-, /-М-
Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, М-(С1- імідазоліно-, М-бензоксазолідиногрупа, М-
Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, М-А(С1- піролідиноніл, /М(М'-метилбензимідазоліно)група,
Св)алкілсульфамоїл, М,М-ди-((С1-Св)алкіл| суль- М,М-ди(Сі-Са)алкіламіно(С1-Са)алкокси-, М- фамоїл, (С1-Св)алкансульфоніламіно-, /- МА(С1- бензимідазоліногрупа; коли т та п є незалежно
Св)алкіл-(С1-Св)алкансульфоніламіногрупа, карбо- один від одного числами 0-2, але один чи інший з ксамід, етилен, тіофеніл, амінофеніл, трифторме- т або п не є 0; О5 є гідроксил, метокси-, аміно-, тил, галоїд, трифторметоксигрупа, гідроксиметил, дієтиламіно-, диметиламіногрупа; Біо є водень,
М-піролідино-, М-морфоліно-, фенілтіогрупа, (С1- галоїд, (С1-Св)алкіл; кожен з Рч1 та Рі2 незалежно
Са)діалкіламінометил, метоксифеніл, аміногрупа, від іншого є водень, (Сі-Св)алкіл, /(Сі- гідроксил, карбоксил, феніл, арилалкіл; Св)алкоксигрупа, арилалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-
В2 є незаміщений або заміщений хінолін; не- Св)циклоалкілметил, 4-(М-метилпіперидиніл), піри- заміщений або заміщений хінолін-М-оксид; неза- дил, або Вії та Ріо можуть спільно утворювати 4-, міщений або заміщений феніл; незаміщений або 5-, 6-, або 7-членний цикл, або Вії та Ві2 можуть заміщений нафталін; незаміщений або заміщений спільно утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членний піридин; незаміщений або заміщений піридин-М- цикл; Віз є водень, (Сі-Св)алкіл, 2-метоксифеніл, заміщений або заміщений цінолін; незаміщений імідазоліл, 4-хлорфеніл, 2-піридилметил; Вів - (Сі1- або заміщений бензодіоксол; незаміщений або Сев)алкіл, М-метил-4-імідазоліл; Віє є водень, гало- заміщений бензодіоксан; незаміщений або замі- їд, арилалкіл, арил, щений піримідин; незаміщений або заміщений або група формули бензотіофен; чи незаміщений або заміщений фе- Ви нантролен; де згадані замісники (один або кілька) Ї вибрані з групи, до якої входять: водень, (с- -см(сну,с(СнуО;
Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, галоїдза- міщений (С1і-Сє) алкіл, (Сі-Св)алкокси-, (С2- йю А»
Св)алкенілокси-, (С2-Св)алкінілокси-, (С1- "
Св)алкілтіогрупа, (Сі-Св)алкілсульфініл, ( (Сі- де: С» є водень, 4-імідазоліл або С(О)МКоаНев,
Св)алкілсульфоніл, (С1-Св)алкіламіногрупа, ди- коли о та р незалежно один від одного мають зна-
І(Сі-Сев)алкіл| аміногрупа, (Сі-Св)алкоксикарбоніл, чення 0-2; 002 є ОКгз, МНАгаМНов, або М-
М-(Сі-Се)алкілкарбамоїл, М,М-ди-((Счі- морфоліногрупа, коли о та р незалежно один від
Се)алкілікарбамогл, аміноокси-, М-(Сі- одного мають значення 0-2, однак один або інший
Св)алкіламіноокси-, М,М-ди-((Сі- зо або р не є 0; Его є водень, або (С1-Св)алкіл; Кг
Св)алкіл|амінооксигрупа, (Со-Св)алканоїл, /(Со- є водень, (С1-Св)алкіл, або Мої та Кго можуть спі-
Св)алканоїлокси-, (Со-Св)алканоїламіно-, / М-(С1- льно утворювати 4-, 5-, 6-, або 7-членний цикл; Кг2
Сев)алкіл-(Со-Се)алканоїламіно-, (Сз- є водень, (С1-Св)алкіл, арилалкіл, арил, або Ка: та
Св)алкеноіламіно-, М-(С1і-Св)алкіл-(Сз- Нг2 можуть спільно утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, / М-(С1- членний цикл; К2з є водень або (Сі-Св)алкіл; Кга є
Св)алкіл-(Сз-Св)алкінотламіногрупа, сульфамоїл, водень, (Сі-Св)алкіл, або Ка та К25 можуть спільно
М-(Сі-Св)алкілсульфамоїїл, М,М-ди-|(Сі-Св)алкіл)| утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членний цикл, або сульфамоїл, (Сі-Св)алкансульфоніламіно-, М-(Сі- Нє та Кго можуть спільно утворювати 6- або 7-
Сев)алкіл-(С1і1-Св)алкансульфоніламіногрупа, карбо- членний цикл; К25 є водень, (С1і-Св)алкіл, або аце- ксамід, етилен, феніл, тіофеніл, амінофеніл, фені- тил, лтіогрупа, галоїд, ціан, піридиніл, арилалкіл, гідро- або група формули ксил, М-піролідино-, М-морфоліногрупа, карбоксил,
І5-феніл-1,2,4-оксадіазол-З-іл|метокси-, б-метил- піридазин-З3-ілокси-, (Б5-оксо-2-
о або кілька) вибрані з групи, до якої входять: (С1- -кви Св)алкоксигрупа, | галоїд, карбоксил, або (-
Сев)алкоксикарбоніл; та фармацевтично прийнят-
В них солей, фени ефірів та проліків цих сполук. , , ермін "ефективна кількість" у складі, напри- де: Нзо є водень, або (Сі-Св)алкіл; МКзі є во- клад, виразу "ефективна кількість сполуки дали" день, (С1-Св)алкіл, 2-піридил, піридилметил, аміно- ли І" означає кількість сполуки згідно з цим вина- група, або гідроксил, ходом, здатну інгібувати ТОБ-В. або група формули Загальні хімічні терміни вживаються в цьому --МК»з, описі в їхніх звичайних значеннях. Наприклад, де: кожен із Взг та Рзз незалежно від іншого є термін "Сі-Са-алкіл", вжитий в цьому описі окремо водень, (Сі-Се)алкіл, ацетил, (Сі- або в комбінації, означає С1-Са-алкільну групу лі-
Сг)алкілсульфоніл, або Рзо та Езз можуть спільно нійної або розгалуженої будови, що складається з утворювати 4-, 5-, 6-, або 7-ч-ленний цикл, або гру- атомів вуглецю та водню; прикладами таких груп є па формули метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, (о) трет-бутил тощо. Термін "гемінальний диметил"
ЇЇ означає дві метальні групи, приєднані як замісники --МОХ(СНІ Оз в одному й тому саме положенні. Термін "Сз-Св- ц циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, ци-
Зв , клопентил, циклогексил. Термін "спіро- де: Хг є СН», О, або М; 4 має значення 2-3 за конденсований Сз-Се-циклоалкіл" означає Сз-Св- винятком випадку, коли СОз є зв'язок, 4 має значен- циклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, ня 0-3; Оз є МЕз6Вз37, або ОРзв, та Ез5 є водень, або приєднаний до атома вуглецю зв'язком спіро-типу.
Нз5 та Оз можуть спільно утворювати 5-членний Термін "Сі-Са-алкокси(група)", вжитий окремо цикл; кожен із Кзв, Нз7, та Кзв незалежно від іншого або в комбінації, означає Сі-Са-алкіл згідно з по- є водень, або (Сі-Св)алкіл, даним вище визначенням, приєднаний через атом або група формули кисню, як, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси-, у ізопропокси-, бутокси-, трет-бутоксигрупа тощо. о Хе Термін "Сі1-С4-алкілтіо(група)", вжитий окремо або х в комбінації, означає Сі-Са-алкіл згідно з поданим де: Хз є ціан, карбоксамід, М,М- вище визначенням, приєднаний через атом сірки, і диметилкарбоксамід, М,М-диметилтіокарбоксамід, охоплює метилтіо-, етилтіо-, ізобутилтіогрупу то-
М,М-диметиламінометил, 4-метилпіперазин-1-іл- що. пиши . метил або карбоксилат, Термін галоїд" в цьому описі означає фтор, або група формули хлор, бром або йод. Термін гідрокси(л)", вжитий о окремо або в комбінації, означає групу -ОН. Термін пар ЦІ "карбокси" або "карбоксил" означає функціональну ол теженао, групу карбонової кислоти. Термін "карбоксамід" означає карбоніл, заміщений групою -МН»о. Термін
Не ; "оксо" стосується карбонільної групи. де: Оє є МКаїНа2г; г має значення 2-3; Нао є во- Термін "гетероарил" у значенні, вживаному в день, або (Сі-Св)алкіл; Ки та Ка2 є водень, (Сі- цьому описі, означає арильну групу, яка містить
Св)алкіл, або Ки та Кло можуть спільно утворюва- від 1 гетероатому до 5 гетероатомів, вибраних з ти 6- або 7-членний цикл, групи, до якої входять О, 5 та М. Прикладами ге- або група формули тероарилів є піроліл, піразоліл, піраніл, тіопіраніл, ц Ї фураніл, імідазоліл, піридил, тіазоліл, триазиніл, хаят-О0, фталімідил, індоліл, пуриніл та бензотіазоліл. шо | Термін "арил" у значенні, вживаному в цьому де: О; є гідроксил, метокси-, диметиламіногру- описі, означає заміщений або незаміщений феніл па, або М-піперидиніл; або нафтил. Арил може бути факультативно замі- за умови, що коли один з К1 або К2 є незамі- щений однією або кількома групами, вибраними щений або заміщений феніл, то інший не може незалежно одна від одної з групи, до якої входять бути незаміщеним або заміщеним фенілом або гідроксил, карбоксил, Сі-Св-алкоксигрупа, Счі-Св- тіофен-2-ілом; та за умови, що коли Ка є хінолін-4- алкіл, галоїд, карбоксамід, трифторметил, гідрок- іл, замісник при хіноліні в положенні 7 не може симетил та гідрокси(С1-Са)-алкіл. являти собою арил, гетероарил, конденсований Термін "Сз-Св-циклоалкіл" означає циклопро- арил, або конденсований гетероарил; піл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цикло-
К має значення 1-8; КЗ є один або кілька з та- гептил та циклооктил. Термін "факультативно за- ких замісників: водень; (Сі-Саалкіл; /(С1- міщений Сз-Св-циклоалкіл" стосується /Сз-Св-
Са)алкілгідроксигрупа; гідроксил; М,М-ди(Ст1- циклоалкілу згідно з поданим вище визначенням,
Са)алкіламіно(С1-Са)алкоксигрупа; бензилоксиме- який є незаміщеним або заміщений однією або тил; фенілоксиметил; оксогрупа; карбоксил; (С1- кількома групами, вибраними незалежно одна від
Са) алкіларил; бензилокси-; ацетоксигрупа; амі- одної з групи, до якої входять гідроксил, карбок- но(С1-Са)алкіл; (С2-Са)алкеніл; галоїд; -О-(С1- сил, С1і-Св-алкоксигрупа, С1і-Св-алкіл, галоїд, кар-
Са4)алкіл; хлорфенетил; ацетонітрил; незаміщений боксамід, трифторметил, гідроксиметил та гідрок- або заміщений феніл; де згадані замісники (один си(С1-Са4)-алкіл.
Термін "насичений гетероцикл" у значенні, факультативно заміщений замісниками в кількості вживаному в цьому описі, означає 4-9-ч-ленний від 1 до 5, у варіанті, якому віддається перевага, цикл, який містить азот та факультативно один від 1 до 3, вибраними з групи, до якої входять га- інший атом, вибраний з групи, до якої входять ки- лоїд, гідроксил, ацетил, нітрогрупа, ціан, С1-Св- сень, азот та сірка. Термін "факультативно замі- алкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, феніл, ди(С1-Св- щений насичений гетероцикл" означає насичений алкіл)ламіногрупа, трифторметил, трифторметокси- гетероцикл згідно з поданим вище визначенням, група, -5(О)т-(С1-Св)-алкіл та -5(О)т-феніл, де т який є незаміщеним або заміщений однією або може мати значення 0,1 або 2. кількома групами, вибраними незалежно одна від Термін "арилалкіл" стосується арилів, приєд- одної з групи, до якої входять гідроксил, карбок- наних до алкілів, які у варіанті, якому віддається сил, Сі-Св-алкоксигрупа, Сі-Св-алкіл, галоїд, кар- перевага, містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю боксамід, трифторметил, гідроксиметил та гідрок- в алкільному фрагменті і від 6 атомів до 10 атомів си(С1-Са4)-алкіл. вуглецю в арильному фрагменті. Прикладами та-
Термін "С1і-Св-алкіл" у значенні, вживаному в ких арилалкілів є бензил, фенетил тощо. цьому описі, стосується одновалентного насичено- За відсутності спеціальних обмежень у визна- го аліфатичного ланцюга лінійної або розгалуже- ченні арилалкілу такі арилалкіли можуть бути фа- ної будови, що містить від 1 атому до 6 атомів вуг- культативно заміщені замісниками в кількості від 1 лецю, і охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, до 5, у варіанті, якому віддається перевага, від 1 бутил, ізобутил, трет-бутші, пентил, ізопентил та до З, вибраними з групи, до якої входять галоїд, гексил, але не обмежений цими значеннями. Ви- гідроксил, нітрогрупа, ціан, Сі-Св-алкіл, Сі1-Св- значення терміну "Сі-Св-алкіл" охоплює терміни алкоксигрупа, Ди(С1-Св-алкіл)-аміногрупа, трифто- "Сі-Са-алкіл" та "С1-Сз-алкіл". рметил, трифторметоксигрупа, карбамоїл, піролі-
Термін "Сі-Св-алкеніл" стосується двовалент- диніл, -5(О)т-(С1-Св)-алюл та -5(О)т-феніл, де т ного ненасиченого аліфатичного ланцюга лінійної може мати значення 0, 1 або 2. Алкіларили можуть або розгалуженої будови, що містить від 1 атому бути факультативно заміщені при арильному фра- до 6 атомів вуглецю, і охоплює метиленіл, етиле- гменті, при алкільному фрагменті або як при ари- ніл, пропіленіл, ізопропіленіл, бутиленіл, ізобути- льному, так і при алкільному фрагментах. леніл, трет-бутилепіл, пентиленіл, ізопентиленіл, Термін "гетероцикл" означає незаміщену або гексиленіл, але не обмежений цими значеннями. заміщену 5-7-членну моноциклічну або 7-11-
Термін "Сі-Св-алкоксикарбоніл" означає С1-Св- членну біциклічну гетероциклічну групу, яка є на- алкоксигрупу лінійної або розгалуженої будови сиченою або ненасиченою і містить атоми вуглецю згідно з поданим вище визначенням, приєднану та від одного до п'яти гетероатомів, вибраних із через атом кисню до карбонільної групи. До типо- групи, до якої входять азот, кисень та сірка; термін вих Сі-Св-алкоксикарбонілів належать метоксика- охоплює також біциклічну групу, в якій будь-який з рбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопро- визначених вище гетероциклічних циклів конден- поксикарбоніл, бутоксикарбоніл, трет- сований з бензольним циклом або з іншим гетеро- бутоксикарбоніл тощо. циклом, що відповідає вищенаведеному визна-
Термін "ди(С1-Св-алкіл)аміно(група)"означає ченню. групу формули: Термін "гетероарили" означає визначені вище р; гетероциклічні цикли, конденсовані з бензольним - циклом або з другим гетероциклом, що відповідає
В вищенаведеному визначенню. ' й й За відсутності спеціальних обмежень у визна- де кожна група К означає Сі-Се-алкіл згідно з ченні гетероциклічного замісника такі гетероцикли пол фак вище визначенням. и й я можуть бути факультативно заміщені замісниками акультативно ТениМ Або феніл Є фенільний в кількості від 1 до 8, вибраними з групи, до якої цикл, який Є ло 5 асо заміщений замісни- входять галоїд, нітрогрупа, ціан, гідроксил, ацетил, ками в кількості від ї до 5, У варіанті, якому відда- Сі-Св-алкіл, С1і-Св-алкоксигрупа, Сз3-Сіо- ється перевага, від 1 до 3; замісниками можуть циклоалкіл, факультативно заміщений феніл, фе- бути, наприклад, "галоїд, Сі-Св-алкіл, Сі-Се- нетил, феноксигрупа, феноксикарбоніл, факульта- апкокси-, Сі-Сев-алкіламіногрупа, трифторметил, тивно заміщений бензил, 1,1-дифенілметил, оксо-
Ци та ціан. ! йб "єб група, Сі-Св-алкоксикарбоніл, (С1-Св-алкокси)С1- - пакультативно заміщений бо за є оензиль- Сев-алкіл-, трифторметил, піридил, (піролідиніл)С1- ний цикл, який Є ан п о заміщений за- Св-алкіл-, та (піридил)С:і-Св-алкіл-, ди(С1-Св- місниками В КІЛЬКОСТІ ВІД до Й У варіанті, якому алкіл)ламіногрупа, трифторметил, трифторметокси- віддається перевага, від 1 до З; замісниками мо- група, -5(О)т-(С1-Се-алкіл), та - З(О)т-(феніл), де т жуть бути, наприклад, галоїд, Сі-Се-алкіл, Сі-Св- може мати значення 0, 1, або 2. алкоксигрупа, трифторметил, нітрогрупа та ан о Прикладами таких гетероциклів є азепініл, со пдрнле о оніл" означає групу феніл-О- азетидиніл, бензазепініл, бензімідазоліл, бензоа- є )-. зрил означає ненасичену в атомів ло й золіл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензопіра- рооциклічну групу, яка собою Від 9 атомів до ніл, бензотіазоліл, бензотієніл, дигідропіразолоо- атомів рія ! являє сорою один цикл (напри- ксазиніл, дигідропіразолооксазоліл, фурил, клад, феніл) або збо а конденсованих циклів (на- імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, індолініл, приклад, нафтил а о антраценій). індоліл, ізоіндолініл, ізохінолініл, ізотіазолідиніл, за відсутності спеціальних о межень у ти ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолі- ченні арильного замісника такий арил може бути ніл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, окса-
золідиніл, фталімідил, піперазиніл, піперидиніл, Во піразиніл, піридил, піразолідиніл, піразолініл, піра- золіл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піроліди- -х;-(СН (СНО, ніл, піролопіразоліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хінуклідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, Кв ,; тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тіазо- де: Хі є О, М, 5, 50»; МВіз, С(О) або зв'язок; О1 ліл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіадіазоліл, тієніл, тіо- є водень, феніл, 5-(2,2-дифтор-1,3- морфолініл, триазоліл тощо. бензодіоксоліл), С(ФО)О5 або піридил, коли т та п
Гетероцикли, яким віддається перевага, вклю- незалежно один від одного мають значення 0-2, за чають: бензодіоксоліл, дигідропіролопіразоліл, винятком випадку, коли один є 0, то інший не може піридил, хінолініл. бути 05 01 є ОВ: МАчіВі2, огалоїд, М- // До варіантів здійснення цього винаходу, яким морфоліногрупа, М-піперазино-М'Віз, М-імідазоліл, віддається перевага, належать сполуки, описані М-піразоліл, М-триазоліл, М-(4- нижче. піперидинілпіперидин), ЗО2Вч14, ЗОН 14, МНОО»В 5,
Одним з варіантів здійснення цього винаходу, ацетамідо-, М-фталімідо-, М-оксазолідино-, /-М- якому віддається перевага, є сполуки структури: імідазоліно-, М-бензоксазолідиногрупа, М- (Кук ил ---М піролідиноніл, М(М'-метилбензимідазоліно)-, М,М-
І п ди(С1і-Са)алкіламіно(С1і-Са)алкокси-, М- по бензимідазоліногрупа; коли т та п незалежно ве. ще один від одного мають значення 0-2, але один чи пф | інший з т або п не є 0; 05 є гідроксил, метокси-, з М вх аміно-, діетиламіно-, диметиламіногрупа; Во є водень, галоїд, (Сі-Св)алкіл; кожен з Кії та Кіз» дела (1) незалежно від іншого є водень, (С1-Св)алкіл, (С1- (во Св)алкоксигрупа, арилалкіл, циклоалкіл, циклоал-
Зк й кілметил, 4-(М-метилпіперидиніл), піридил, або Кі11 та Кіо можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6-, або 7- членний цикл, або Вії та Кі2 можуть спільно утво- є п'яти- або шестичленний насичений цикл за рювати 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членний цикл; Віз - во- умови, що цей цикл є повністю насиченим вугле- день, (Сі-Се)алкіл, 2-метоксифеніл; Кіа є 2- цевим циклом; піримідиніл, М-метил-2-імідазоліл, 4-хлорфеніл, 2-
АТ відповідає визначенню, поданому в п.7 фо- піридилметил; Кі є (Сі-Св)алкіл, М-метил-4- рмули винаходу; імідазоліл; Кв є водень, галоїд, арилалкіл, арил,
Н2 є водень; (С1-Св)алкіл; (С1-Св)алкілтіо-; (С1- або група формули
Св)алкоксигрупа; галоїд; тіофеніл; амінофеніл; М- В. піролідино-; М-морфоліногрупа; о й кожен з Кб'та К7 незалежно від іншого є од- | ! ним або кількома з таких замісників: водень, (Сі1- Сен (СНО
Св)алкіл, (Со-Сб)алкеніл, (С2-Сб)алкініл, галоїдза- міщений (С1і-Сє) алкіл, (Сі-Св)алкокси-, (С2- Нею В» ;
Св)алкенілокси-, (С2-Св)алкінілокси-, (С1- де: СО» є водень, 4-імідазоліл, або С(ІО)МЕ»2аВгв,
Св)алкілтіогрупа, (С1-Св)алкілсульфініл, (Сі- коли о та р незалежно один від одного мають зна-
Св)алкілсульфоніл, (Сі-Св)алкіламіно-, ди-КСі- чення 0-2; 00» - ОВ2з, МАгаВо5, або М-
Св)алкіл|Іаміногрупа, (С1-Св)алкоксикарбоніл, -М- морфоліногрупа, коли о та р незалежно один від (С1і-Св)алкілкарбамоїл, М,М-ди-((С1- одного мають значення 0-2, однак один або інший
Св)алкіл|карбамоїл, амінооксигрупа, М-(С1- зоабор- не є 0; Его є водень, або (Сі-Св)алкіл;
Св)алкіламіноокси-, М,М-ди-((С1- Ві є водень, (Сі-Св)алкіл, або Б2і та го можуть
Св)алкіл|Іамінооксигрупа, (С2-Св)алканоїл, /(С2- спільно утворювати 4-, 5-, 6-, або 7-ч-ленний цикл;
Св)алканоілокси-, (С2-Св)алканоїламіно-, /- М-(С1- Вг2 є водень, (Сі-Се)алкіл, арилалкіл, арил, або
Св)алкіл-(С2-Св)алканоїламіно-, (Сз- Ві та Б22 можуть спільно утворювати 3-, 4-, 5-, в-,
Св)алкеноїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(Сз- 7-членний цикл; В2з є водень або (С1і-Св)алкіл; Ва
Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, /М-(С1- є водень, (Сі-Се)алкіл, або В24 та Б25 можуть спі-
Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, сульфамоїл, льно утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членний цикл,
М-(С1-Св)алкілсульфамоїл, / М,М-ди-(Сі1-Св)алкіл| або Р2а та Р2о можуть спільно утворювати 6- або 7- сульфамоїл, (С1-Св)алкансульфоніламіно-, М-(С1- членний цикл; Р25 є водень, (С1-Св)алкіл, або аце-
Св)алкіл-(С1-Св)далкансульфоніламіногрупа, карбо- тил, ксамід, етилен, феніл, тіофеніл, амінофеніл, фені- або група формули лтіогрупа, галоїд, ціан, піридиніл, арилалкіл, гідро- о ксил, М-піролідино-, М-морфоліногрупа, карбоксил,
І5-феніл-1,2,4-оксадіазол-З-іл|метокси-, б-метил- - СМ 5 піридазин-З-ілокси-, (Б-оксо-2- піролідиніл)метоксигрупа, 2-(4,5-дигідро- 1н- В, нллвво існу далкілкарбомоїкокситрута, де: оо є водень, або (Сі-Седалкіл; Ро: є во- метилендіоксифеніл, трифторметил, трифторме- група бор піридилметил, аміно- токсигрупа, або група формули або група формули
--МА оз, нок. "еВ во--м де: кожен з Нзг та Кзз незалежно від іншого є С Аа водень, (С1і-Св)алкіл, ацетил, алкілсульфоніл, або - 4
Азг2 та Кзз можуть спільно утворювати 4-, 5-, б6-, І г або 7-членний цикл, ри або група формули ку о ви
ЇЇ Формула (1), "похісндюь де в де: Хо є СН», О, або М; д має значення 2-3 за винятком випадку, коли Оз є зв'язок, 4 має значен- є п'яти- або шестичленний насичений цикл за ня 0-3; Оз є МЕзеНзу, ОАзв або зв'язок; Кз5 є во- умови, що цей цикл є повністю насиченим вугле- день, або Ез5 та Оз (коли Оз є зв'язок) можуть спі- цевим циклом; льно утворювати 5-ч-ленний цикл; кожен з Кзв, Нз7, А відповідає визначенню, поданому в п. 1 та Кзв незалежно від іншого є водень, або (Сі- формули винаходу;
Св)алкіл, або група формули ВЗ" є водень; галоїд; трифторметил;
ВА" є водень; галоїд; (С1і-Св)-алкіл; (С1-Св)- я алкоксигрупа; гідроксил; (С1-Св)-алкілсульфоніл;
Шк с) , К та КЗ відповідають визначенням, поданим в де: Хз є ціан, карбоксамід, /- М,М- п.1 формули винаходу; Й диметилкарбоксамід, М,М-диметилтіокарбоксамід, / та їхні фармацевтично прийнятні солі, складні
М,М-диметиламінометил, /4-метилпіперазин-1-іл- ефіритапроліки. метил або карбоксилат, Ще одним із варіантів здійснення цього вина- або група формули ходу, якому віддається перевага, є сполуки струк- о тури
Ми (Бз)ь М-м то СМСН,) Ов Дод і
Во Во" де: Ов є МРал1Ве2; г має значення 2-3; Вао є во- Формула (ГУ) день, або (Сі-Св)алкіл; Нлі та Каг2 є водень, (Сі- де
Св)алкіл, або Каї та Као можуть спільно утворюва- ти 6- або 7-членний цикл, (Вк ; або група формули в
Ге) «А є п'яти- або шестичленний насичений цикл за - со, умови, що цей цикл є повністю насиченим вугле- де: СО; є гідроксил, метоксигрупа, або М- цевим циклом; піперидиніл; Нв може бути одним або кількома з таких за-
К має значення 1-8; ВЗ - один або кілька з та- місників: водень, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2- ких замісників: водень; (Сі-Сдалкіл; /(Сі- Св)алкініл, (С1і-Св)алкокси-, (С2-Св)алкенілокси-,
Са)алкілгідроксигрупа; гідроксил; /М,М-ди(Сі- (С2-Св)алкінілокси-, (С1-Св)алкілтіогрупа, /(Сі-
Са)алкіламіно(С1-Са)алкоксигрупа; бензилоксиме- Се)алкілсульфініл, (С1-Св)алкілсульфоніл, /(С1- тил; фенілоксиметил; оксогрупа; карбоксил; (С1- Се)алкіламіно-,ди-І(С1-Св)алкіл|аміногрупа, /(С1-
Са)алкіларил; бензилокси-; ацетоксигрупа; амі- Сев)алкоксикарбоніл, М-(С1-Св)алкілкарбамоїл, М, М- но(С1-Са)алкіл; (Со-Са)алкеніл; галоїд; -О-(С1- ди-(Сі-Се)алкіл)карбамоїл, (Се2-Св)алканоїл, (Со-
Са)алкіл; хлорфенетил; ацетонітрил; феніл; або Св)алканоїлокси-, (Со-Св)алканоїламіно-, /М-(С1- факультативно заміщений феніл; де згадані заміс- Се)алкіл-(С2-Св)алканоїтламіно-, (Сз- ники (один або кілька) вибрані з групи, до якої вхо- Се)алкеноїламіно-, М-(С1-Св)алкіл-(Сз- дять: (С1-Св)алкоксигрупа, галоїд, карбоксил, або Се)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, /М-(С1- (Сі-Се)алкоксикарбоніл; Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, М-(С1- за умови, що В7" не може бути арилом; гете- Св)алкілсульфамоїл, М,М-ди-(Ст- роарилом; конденсованим арилом; або конденсо- Св)алкіл|сульфамоїл, (С1-Св)алкансульфоніламіно- ваним гетероарилом; М-(С1-Св)алкіл-(С1-Св)алкансульфоніламіногрупа, та фармацевтично прийнятні солі, складні карбоксамід, етилен, тіофеніл, амінофеніл, три- ефіри та проліки цих сполук. фторметил, галоїд, трифторметоксигрупа, гідрок-
Іншим варіантом здійснення цього винаходу, симетил, М-піролідино-, М-морфоліно-, фенілтіог- якому віддається перевага, є сполуки структури: рупа, діалкіламінометил, метоксифеніл, аміногрупа, гідроксил, карбоксил, феніл, арилал- кіл;
В2" є незаміщений або заміщений хінолін-8-іл; незаміщений або заміщений хінолін-б-іл; незамі- щений або заміщений 1-нафтил; незаміщений або заміщений 2-нафтил; незаміщений або заміщений
3,4-метилендіоксифеніл; незаміщений або замі- або група формули щений 3,4-етилендіоксифеніл; незаміщений або о В заміщений бензотіофен-2-іл; де згадані замісники ЇЇ (один або кілька) вибрані з групи, до якої входять: - с (сНооС(СНвО, (Сі-Св)алкіл, (С2о-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, гало- їдзаміщений (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкокси-, (Со2- Кю В» ,
Св)алкенілокси", (С2-Св)апкінілокси", (С- де: Ог є водень, 4-імідазоліл або С(О)МЕ24Вгв,
Се)алкілтіогрупа, (Сі-Сев)алкілсульфініл, (С1- коли о та р незалежно один від одного є 0-2; С» є
Се)алкілсульфоніл, (Сі-Св)алкіламіно-, ди-(Сі- ОВзз, МАгаВгв, або М-морфоліногрупа коли о та р
Се)алкіліаміногрупа, (Ст-Св)алкоксикарбоніл, -"М- незалежно один від одного мають значення 0-7, (Ск свапюлкарбамоїл, ММ. ден однак один або інший з о або р - не є 0; В2о є во- валкілікарбамоїл, аміноокси", с день, або (Сі-Св)алкіл; К2ї є водень, (Сі-Св)алкіл
Св)алкіламінооксигрупа, М, м-ди- ЦО або Р21 та Ро можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6-
Св)алкіл|Іамінооксигрупа, (Со-Св)алканоїл, /(Со- або 7-членний цикл; Б» є водень, (Сі-Св)алкіл
Се)алканоїлокси-, (Со-Св)алканоїламіно-, / М-(С1- арилалкіл, арил, або ої та Кг» можуть спільно
Сев)алкіл-(Сг-Св)алканоїламіно", о (сз- утворювати 3-, 4-, 5-, 6-, 7-членний цикл; В2з є во-
Св)алкеноїламіно", -МА(Сі-Свзалкіл (Ов; день або (Сі-Се)алкіл; Р2а4 є водень, (Сі-Се)алкіл,
Св)алкеноїламіно-, (Сз-Св)алкіноїламіно-, М-(С1- або Рог та Бо можуть спільно утворювати 3-, 4-
Св)алкіл-(Сз-Св)алкіноїламіногрупа, сульфамоїл, Б-, 8- або 7-членний цикл, або Ве та Рго можуть
М-(С1-Св)алкілсульфамоїл, / М,М-ди-((С1-Се)алкіл) спільно утворювати 6- або 7-членний цикл; В25 є сульфамоїл, (С1-Св)алкансульфоніламіно-, М-(С1- водень, (Сі-Се)алкіл або ацетил !
Св)алкіл-(С1-Св)алкансульфоніламіногрупа, карбо- або група формули ! ксамід, етилен, феніл, тіофеніл, амінофеніл, фені- о лтіогрупа, галоїд, ціан, піридиніл, арилалкіл, гідро- ЇЇ ксил, М-піролідино-, М-морфоліногрупа, карбоксил, -- СМ А 5
І5-феніл-1,2,4-оксадіазол-З-іл|метокси-, б-метил- І піридазин-З3-ілокси-, (Б5-оксо-2- Ко , піролідинілуметоксигрупа, 2-(4,5-дигідро-1 Н- де: Взо є водень, або (Сі-Се)алкіл; Рз1 є во- імідазоліл), /М,М-діалкілкарбамоїлоксигрупа, /1- день, (Сі-Св)алкіл, 2-піридил, піридилметил, аміно- гідрокси-1-метилетил, 4-фторфеніл, 3,4- група або гідроксил, метилендіоксифеніл, трифторметил, трифторме- або група формули токсигрупа, -МА Аа або Мч формули де: кожен з Нзг та Кзз незалежно від іншого є водень, (С1і-Св)алкіл, ацетил, алкілсульфоніл, або -х-(СНАкО(СНата Нзг та Рзз можуть спільно утворювати 4-, 5-, б-або 7-і-ленний цикл,
Вів | або група формули де: Хі є О, М, 5, 50», МВіз, С(О) або зв'язок; Ої1 ІІ
Є водень, феніл, 5-(2,2-дифтор-1,3- --МехХ (СН) бензодіоксоліл), С(Ф)О5 або піридил, коли т та п незалежно один від одного мають значення 0-2, за Кв ; винятком випадку коли один є 0, то інший не може де: Хо є СН», О, або М; 4 має значення 2-3 за бути 0; 01 є ОКи, МАгАіг2, галоїд, М- винятком випадку, коли Оз - зв'язок, 4 має значен- морфоліногрупа, М-піперазино-М'Віз, М-імідазоліл, ня 0-3; Оз є МЕзвВз7, ОВзв або зв'язок; Рз5 є во-
М-піразоліл, М-триазоліл, М-(4- день, або Ез5 та Оз (коли Оз - зв'язок) можуть спі- піперидинілпіперидин), ЗОг2Нта, ЗОНя, МНЗО»Н 5, льно утворювати 5-членний цикл; кожен з Рзє, Вз7 ацетамідо-, М-фталімідо-, М-оксазолідино-, /М- та Рзв незалежно від іншого є водень або (Сі- імідазоліно-, М-бензоксазолідиногрупа, М- Св)алкіл, піролідиноніл, М(М'-метилбензимідазоліно)-, М,М- або група формули ди(С1і-Са)алкіламіно(С1-Са)алкокси-, М- бензимідазоліногрупа; коли т та п незалежно Су» один від одного мають значення 0-2, але один чи Зо інший з т або п не є 0; О5 є гідроксил, метокси-, " й й аміно-, дієтиламіно-, диметиламіногрупа; Біо є де: Хз Є ціан, карбоксамід, /ММ- водень, галоїд, (Сі-Се)алкіл; кожен з Вії та Ві? диметилкарбоксамід, М,М-диметилтіокарбоксамід, незалежно від іншого є водень, (Сі-Се)алкіл, (Сі- М,М-диметиламінометил, 4-метилпіперазин-1-іл-
Св)алкоксигрупа, арилалкіл, циклоалкіл, циклоал- метил або карбоксилат, кілметил, 4-(М-метилпіперидиніл), піридил, або Кі11 або група формули та Біо можуть спільно утворювати 4-, 5-, 6-, або 7- Ї І членний цикл, або Кі: та Кі2 можуть спільно утво- о -омснда рювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл; Віз є во- | 5 день, (Сі-Св)алкіл, 2-метоксифеніл; Кі є 2- Во піримідиніл, М-метил-2-імідазоліл, 4-хлорфеніл, 2- , піридилметил; Віз є (Сі-Св)алкіл, М-метил-4- де: Оє є МКаїНаг; г є 2-3; Нао є водень, або (Сі- імідазоліл; Ріє є водень, галоїд, арилалкіл, арил, Св)алкіл; Балі та Каг є водень, (С1і-Св)алкіл, або Ка та Ко можуть спільно утворювати 6- або 7- БІпіразол, членний цикл, аа)2-(6б-метил-піридин-2-іл)-3-(2,4,5-трифтор- або група формули феніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол,
Ге) рр)8-фтор-4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-
ЇЇ дигідро-4Н-піроло|1,2-|піразол-З-іл|-хінолін,
Тоетт-со, | сс)7-бром-4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6- й Я Ні дигідро-4Н-піроло|1,2-|піразол-3-іл|-хінолін, ц огпоіна або пдроксил, метоксигрупа, диметиламі осаду 442-(6-метил-піридин-2-іл)-5,б-дигідро-4Н-
К має значення 1-8; КЗ є водень; та фармаце- піролог1,2-БІпіразол-З-ілІ-б-трифторметокси- втично прийнятні солі таких сполук. хнолін, 4-І2-(в-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-А4Н-
До прикладів сполук, які можуть бути застосо- Я 12-Юпі Я Я "-дигідро вані, належать перелічені нижче: піроло!1,2-В|Іпіразол-З-іл|- "трифторметил-хінолін, а) 000 в-бром-4-(2-піридин-?-іл-5,6-дигідро-4Н- 0 и-метокси 42 (б-метил-піридин-2-іл)-5,6- піроло(1,2-Б|Іпіразол-3-іл)-хінолін " дигідро-4Н-піроло|1 2-Б|піразол-З-іл|-хінолін,
Ь) З-піридин-4-іл-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 99) ди елхтор піридин пл) Я піридин-Ялло,в. піроло|1,2-б|піразол, дигідро-4Н-пірологі,2-БІпіразол, о, с) 2-(6-метил-піридин-2-іл)-3-п-толіл-5,6- пр) (2-(в-метил-піридин-2-іл)-З-хінолін-4-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-БІпіразол " дигідро-4Н-піроло| 2-Б|піразол-б-іл|-метанол, 9) 4-І3-(6-метил-піридин-2-іл)-5 в-дигідро-4Н- | її) І3-(7-бром-хінолін-4-іл)-2-(6-метил-піридин- піроло/1,2-бІпіразол-?-іл|-хінолін " 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-б-іл|- е) 2-(6-метил-піридин-2-іл)-З-нафталін-1-іл-5,6- метанол, й й й дигідро-дН-піролог 2 трав ? Й) 42 (б-хлор-піридин-2-іл)-5-(4-фторфеніл)-
В 2-(в-метил-піридин-2-іл)-З-піридин-3-іл-5 в- з,в-дигідро-4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл|-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол | КК) 4Ч2-(6'етокси-піридин-2-іл)-5-(4-фтор- 9) 3-(4-фтор-нафталін-1 Члу-2-(в-метил- феніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл|- . . й . Я хінолін піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, ' тв. ет. Й п). 3-(3,4-дифтор-феніл)-2-(6-метил-піридин-2- 1) 4 (5)-4-6 бензилоксиметил 2 (6 метил іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол, піридин-2-іл)-5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-рІпіразол-3- 14244-метансульфоніл-феніл)-1-(б-метил- КОР ле бензипоксиметил.2-/6-хлор- піридин-2-іл)-етиліденаміно|-піролідин-2-он, й ) й (5) | й я р
Ї) 7-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло| 1 2-В|піразол-3- піроло(1,2-бІпіразол-3-іл)- іл| хінолін, й о, хінолін, | пп) етиловий складний ефір 4-(2-(б6-метил-
Ю.Т бензипоконб метокои я (о-піридиніл ОО ореол бо очної испоти 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, й пої "за "феніл)-5,5-диметил-2-(В-метил-
І) 6-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- й о р : АН- "Д 1.2-Ю1Ппі ріпіразол-3-іл)-хінолін, піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- Іпіразол, т) 6-(2-(6б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- рр) (Н)-б-бензилоксиметил-З(4-фтор-феніл)-2- піроло/1,2-бІпіразол-З-іл|-хінолін " (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(|1,2- ' й Я й " Я Я БІпіразол, п З-нафталін-2-іл-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- й й ан-піболо о Іпіразол ще ши Я94) 0 5(й-хлорфеніл)-3-(4-фтор-феніл)-2-(6- о) 2-(6-метип-піридин-2-іл)-З-нафталін-2-іл-5,6- 0/Метил-піридин-?-іл)-5.б-дигідро-4Н-піроло1,2- й й й " БІпіразол, игідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, й й У 4 фтор -феніл) 2-(6-трифторметил- то «НеЗ' трифторметил-феніл)-4,5,6,7- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол тетрагідро-піразоло(1 з-а|піридин-З-ілІ-хінолін, 4) 4-(хінолін-4-іл)-3-(5-фторпіридин-2-іл)-5,6- вв) зе етрифторметил фен) тю, дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол, тетрагідро піразотої ; віпіридин слі хінолін, гро 4-(7-бромхінолін-4-іл)-3-(піридин-2-іл)-5,6- Ю в Че-(а-хлорфеніл) 4,5,6,7-тетрагідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол, піразологі, "віпридинтвллі іно 4 в) (хінолін-4-іл)-3-(2,4-дифторфеніл)-5,6- Ми) в Че-(З-хлорфеніл) 4,5,6,7-тетрагідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол, піразолої і свіпридин злі нон,
Що 4-(2-піразин-2-іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2- м) ан Те фтор зетрифторметил-феніл) 9,6: ріпіразол-3-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, ш) 4-(5-метил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-АН- мим) 4-2-(3-фтор-5-трифторметил-феніл).- піроло/1,2-бІпіразол-З-іл)-хінолін 4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|! 5-а|піридин-З-іл|- ' . Я олін м) 6-бром-4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6- хін шо но . спяпопі Й дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол-3-іл|-хінолін, зіпі ні тетрагідро-піразоло|1,5 м) 0 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- р й 4-(2-піри ин-2-іл-4.5.6.7-тетрагідро- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-Є-трифторметил-хінолін, с УУ 15 й рид 110 пи рагідр х) 3-(З-хлор-4-фтор-феніл)-2-(б-метил-піридин- піразологі, віпридин ЗЛ , ІФерантроли, 2-іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол, яов) о ' в і "рторфенл о, -"тетрагідро- у). 3-(2-хлор-4-фтор-феніл)-2-(б-метил-піридин- піразологі,5-а|піридин-З-ілІ-хінолін, Я 2-іл)у-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-бІпіразол аав) розлади
Й й о. тетрагідро-піразоло|1,5-а|піридин-3-іл|-хінолін, 7) 3-(4-фтор-3-трифторметил-феніл)-2-(6- : й п ялтов дописи лот Й роб) 4-(2-(2-фтор-феніл)-4,5,6,7-тетрагідро- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло| 1,2 піразоло|! 5-а|піридин-З-іл|-хінолін,
ссс) 4-(2-хінолін-2-іл-4,5,6,7-тетрагідро- ШІ) 0/4-(2-(2-фтор-З-трифторметил-феніл)-5,6- піразоло!|1,5-а|піридин-3-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, аада) 4-(2-(4-етил-піридин-2-іл)-4,5,6,7- КККК). 4-І5-(З-метокси-феніл)-2-піридин-2-іл-5,6- тетрагідро-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл|-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, еее) 4-(2-хінолін-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ШО (4-(2-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-5-(3- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, метокси-феніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- т 2-(3-хінолін-4-іл-4,5,6,7-тетрагідро- БІпіразол-З3-іл|-хінолін, піразоло(|1,5-а|піридин-2-іл)-1 8Інафтиридин, тттт) 4-(7-хлор-хінолін-4-іл)-3-(6- 999) 4-І5-(4-фтор-феніл)-2-піридин-2-іл-5,6- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, Б|піразол, пп) 4-(6-гідроксиметил-2-піридин-2-іл-5,6- пппп) 4-(7-етоксихінолін-4-іл)-3-(6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ії) 4-(З-тридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- БІпіразол,
БІпіразол-г-іл)-хінолін, ооо) гідрохлорид 6-(3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-
Ії) 4-(4-метил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 4Н-піроло|(1,2-б|піразол-2-іл)-піридин-2-карбонової піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, кислоти,
ККК). 4-(5-бензил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- рррр) 6,7-дифтор-4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін,
І) 4-(5-фенетил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- чада) 6,7-диметокси-4-(2-(б-метил-піридин-2- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- ттт) 4-(5-феніл-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- хінолін, 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін, п З-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(б-метил- ппп) 4-(2-(З-трифторметилфеніл)-5,6-дигідро- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, 4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін, 858555) 6-(4-фтор-феніл)-4-(2-(б-метил-піридин- ооо). 4-І(2-(4-трифторметил-феніл)-5,6-дигідро- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|- 4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін, хінолін, ррр) 4-(2-феніл-5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2- ЩО) б-бензо|1,3|діоксол-5-іл-4-І(2-(б-метил-
Б|піразол-3-іл)-хінолін, піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-5|піразол-3- дад) /2-хлор-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл|-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, цици) /4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- пт) 6,8-диметокси-4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)- 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл|-б-тіофен-2-іл-хінолін, 5,6-дигідро-4Н-піролої/1,2-р|піразол-З-іл|-хінолін, мммм) 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- 555). 4-(2-(6-бром-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-6-феніл-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, мила) 8-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-
ЦО) 6,8-диметокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- 4А4Н-піроло|1,2-В|Іпіразол-З-іл|-хінолін, 4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін, хххх) 3-бензо|б|гіофен-2-іл-2-(б-метил-піридин- ми) 3-(4-фторфеніл)-2-піридин-2-іл-5,6- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол, дигідро-4Н-піроло|/1,2-б|піразол, уууу) метиловий складний ефір 4-(2-піридин-2-
ММ) 3-(4-метокси-феніл)-2-піридин-2-іл-5,6- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, б-карбонової кислоти, мили). 3-(4-фторфеніл)-2-(б-метилпіридин-2-іл)- 7777) метиловий складний ефір 4-(2-(б6-метил- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-5|піразол-3- ххх) 3-(4-метоксифеніл)-2-(6-метилпіридин-2- іл|-хінолін-б-карбонової кислоти, іл)-5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, ааааа) метиловий складний ефір 4-(2-(6- ууу). 4-(2-тіофен-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
Б|піразол-3-іл)хінолін, р|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти, 777) А-(2-(6-пропілпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- ррррББ) метиловий складний ефір 4-|(2-піридин- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|- аааа) 4-(2-(6-ізопропілпіридин-2-іл)-5,6- хінолін-7-карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іліхінолін, ссссс) 2-піридин-2-іл-3-хінолін-4-іл- рррб) 4-(2-(6-етил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- піразоло|5,1-с|морфолін, піроло(1,2-б|піразол-З-ілі)хінолін, ааада) 2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-іл- сссс) 4-2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- піразоло!|5,1-с|Іморфолін-4-он, 4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін, еееее) диметил-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- ааада) 4-(2-(3-фторфеніл)-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, ілокси|-пропіл)-амін, ееее) 4-І2-(2-фтор-феніл)-5,6-дигідро-4Н- т) (3-(б-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-
І 4-(2-(4-фтор-феніл)-5,6-дигідро-4Н- пропіл)-диметил-амін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, 99999) циклопропілметил-пропіл-/3-(4-(2- 9999) 4-(2-(З-трифторметокси-феніл)-5,6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-амін, пп) 4-(2-(4-хлор-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- пп) діетил-/3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|- ій) //4-2-(4-фтор-З-трифторметил-феніл)-5,6- пропіл)-амін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іліхінолін, іїїїї) етил-метил-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-
дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- ілокси|-пропіл)-амін, ілокси|-пропіл)-амін,
Іі) 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- МН) 0 7-метилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, пропіламін, 9да9о999) 7-етилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-Б5,6-
ККККК). 7-І3-(4-метил-піперазин-1-іл)-пропокси|- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- пиппИйй) / б-метилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-
Б|піразол-3-іл)-хінолін, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін,
ШО); бензил-метил-/3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- ійй) /7-бензилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ілокси|-пропіл)-амін, 1) 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ттттт) 7-(З-піпервдин-1-іл-пропокси)-4-(2- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілесульфаніл|- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- пропан-1-ол, іл)-хінолін, КККККК) диметил-(2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- ппппп) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(З-піролідин-1-іл- ілсульфаніл|-етил)-амін, пропокси)-хінолін, ШІ) диметил (6-(3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н- ооооо) 7-(3-азепан-1-іл-пропокси)-4-(2-піридин- піроло!1,2-б|Іпіразол-2-іл)-піридин-2-іл-метиліамін, 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- тттттт) 7-(2-пропокси-етокси)-4-(2- хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- ррррр) 7-(3-імідазол-1-іл-пропокси)-4-(2- іл)-хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-б|піразол-3- пппппп). М, М-диметил-М'-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-піридин-2-іл|- 99999) 7-(З-піразол-1-іл-пропокси)-4-(2- етан-іІ,2-аіамін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-б|піразол-3- 000000) М,М-диметил-М'-(4-(2-піридин-2-іл-5,6- іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-піридин-2-іл|- пт) 1-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- пропан-1,3-діамін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- рррррр) /3-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 1,4дипіперидиніл, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу- 8585555) циклопропіл-(1-метил-піперидин-4-іл)- оксазолідин-2-он, (3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- чаадада) /1-13-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-амін, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу-
ЩО 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- імідазолідин-2-он, піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-7-(3-(11,2,3|гриазол-1-іл- пли 3-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- пропокси)-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу- шими) диметил-(3-14-(2-(б-метил-піридин-2-іл)- ЗН-бензооксазол-2-он, 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- 8555555) диметил-(2-4-(2-(б6-метил-піридин-2- ілокси)-пропіл)-амін, іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- муммм) діетил-(3-4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)- піридин-2-ілсульфаніл)-етил-амін, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- ЩО) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ілокси)-пропіл)-амін, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-2-піролідин-1-іл-хінолін, млллллалм) 0 циклопропілметил-(3-(4-І(2-(б-метил- циииии) 0 2-фенілсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-3- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, ілІ|-хінолін-7-ілокси)-пропіл)-пропіл-амін, мумммм) 2-морфолін-4-іл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- ххххх) етил-метил-(3-14-(2-(б-метил-піридин-2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|- млалалалалм) 2-етилсульфаніл-4-(2-піридин-2-іл- хінолін-7-ілокси)-пропіл)-амін, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, уУУУУУ) диметил-/2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6- ХХХХХХ) феніл-|4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-2-іл|-амін, ілокси|-етил)-амін, уУУУУУУ) 2-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6- 77777) діетил-(2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-іл)-хінолін, 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- тт) 2-етокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- етил)-амін, 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін, аааааа) 7-(2-піперидин-1-іл-етокси)-4-(2- ааааааа) 4-(2-(6-фенілсульфаніл-піридин-2-іл)- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, іл)-хінолін, рроррЬБоб) / феніл-І6-(З-хінолін-4-іл-5,6-дигідро- рроррБ) етил-метил-(2-|І4-(2-піридин-2-іл-5,6- 4Н-піроло|1,2-В|Іпіразол-2-іл)-піридин-2-іл|-амін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- ссссссос) /4-(2-І6-(4-метокси-феніл)-піридин-2- ілокси|етил)-амін, іл|-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)- сссссс) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(2-піролідин-1-іл- ааааада) 4-(2-(6-феніл-піридин-2-іл)-5,6- етокси)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, аааада) 7-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)-етокси|- еееееее) 4-(2-(6-морфолін-4-іл-піридин-2-іл)- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|Іпіразол-З-іл|-хінолін,
Б|піразол-3-іл)-хінолін, МО 4-(2-(6-піролідин-1-іл-піридин-2-іл)-5,6- ееееее) диметил-(3-|1-окси-4-(2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін,
9999999) 4-(2-(б-метокси-піридин-2-іл)-5,6- ееееееее) /7-І2-(25)-1-метил-піролідин-2-іл)- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, етокси)|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- припи) 2-13-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- БІпіразол-З3-іл)-хінолін, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- ТА 5-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ізоіндол-1,3-діон, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксиметилі|- іййй) 7-(3-фтор-пропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- піролідин-2-он, дигідро-А4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, дадоад9999) 4-(6-феноксиметил-2-піридин-2-іл-
І) 7-«3-фтор-пропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, припи) 4-(6-метилен-2-піридин-2-іл-5,6-
ККККККК). 7-(З-хлор-пропокси)-4-(2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ій) /3-(4-фтор-феніл)-6-метилен-2-(б-метил-
ТТ) 7-(3-хлор-пропокси)-6-метокси-4-(2- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- І) о гідрохлорид о / 7-(1-метил-піперидин-2- іл)-хінолін, ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ттттттт) 7-(3-хлор-пропокси)-4-|2-(6- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хіноліну, метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- КККККККК) гідрохлорид 7-(2-(1-метил-піролідин-
Б|піразол-3-іл|-хінолін, 2-іл)-етокси|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ппппппп) /((1-43-(7-(2-хлор-етокси)-хінолін-4-іл|- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хіноліну, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-ілу-пропеніл)- ШІ) 1-оксид /4-(2-(6-метил-1-окси-піридин-2- метилен-амін, іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- оо00000) М, М-діетил-2-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- хіноліну, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- тттттттт) 1-оксид 4-(2-(б-метил-піридин- ілокси|-ацетамід, 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|- ррррррр) 17-2-(28)-1-метил-піролідин-2-іл)- хіноліну, етокси|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- пппппппп) /4-(2-(6-метил-1-окси-піридин-2-іл)-
Б|піразол-3-іл)-хінолін, 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, ададада) диметил-/4-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- оо0000000) 1-оксид 7-(З-хлор-пропокси)-4-(2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-піридин-2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- ілокси|-бутил)-амін, іл)-хіноліну, плити 1-23-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- рррррррр) 7-метансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-піридин-2-ілокси|- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, пропіл)-піролідин-2-он, адададач). 3-(4-фтор-феніл)-2-(б-метил-1-окси- 85855555) 7-(1-метил-піпервдин-З3-ілметокси)-4- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- пот) 4-(хінолін-М-1-оксид-4-іл)-3-(6-
З-іл)-хінолін, метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- щщО) 7-(3-М,М-диметиламіно-2-метил- БІпіразол, пропілокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 55555555) б-метансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін, им) 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6- ШИ) 0/0 7-етансульфоніл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|/1,2-б|піразол-3-іл|-7-пропокси- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, хінолін, Лиш ши) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-
МУМММММ) 4-(б-бензилоксиметил-2-(б-метил- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-7-І(ІЗ-«піримідин-2- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-3- сульфоніл)-пропокси|-хінолін, іл|-хінолін, МУММММУМ) 7-ІЗ-(1-метил-1Н-імідазол-2- млллалалаллм) метиловий складний ефір 44-(2-(6- сульфоніл)-пропокси|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін,
Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілокси)-оцтової кислоти, млумлмлалАммМ) 7-І3-(4-хлор-бензолсульфоніл)- хххххххХ) 7-ізопропокси-4-(2-(б-метил-піридин- пропокси)|-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, хінолін, ХХХ) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ууУУУУУУ) 4-(І2-(б6-метил-піридин-2-іл)-5,6- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-7-ІЗ-(піридин-2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-7-(3- ілметансульфоніл)-пропокси|-хінолін, морфолін-4-іл-пропокси)-хінолін, ууууУуУУуУу) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 7777777) 4-(6-бензилоксиметил-2-піридин-2-іл- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-7-ІЗ-(піридин-2- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-б-іл)-хінолін, ілметансульфініл)-пропокси|-хінолін, аааааааа) 7-бензилокси-2-піридин-2-іл-3- тт) 4-(хінолін-1-М-оксид-4-іл)-3-(6- хінолін-4-іл-піразолої/1,5-а|Іпіперидин, метилпіридин-2-іл-1-М-оксид)-5,6-дигідро-4Н- ррррррЬБ) /2-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол, піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|- ааааааааа) метиловий складний ефір 3-14-(2- ацетамід, (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(|1,2- сссссссс) 7-(5-феніл-(1,2,оксадіазол-3- БІпіразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-акрилової кислоти, ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- рррррррор) о 3-4-(2-(б-метилпіридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, дигідро-4Н-піроло|1,2-р|піразол-З3-іл|хінолін-7-іл)-1- аааадаада) 7-(2,2-дифтор-бензої|1,3|діоксол-5- піперидин-1-іл-пропенон, ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ссссссссс) метиловий складний ефір 3-14-(2-(6- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
Б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу-акрилової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- ааааадаада) 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6- карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-7-вініл- аааааааааа) (2-метил-бутил)-амід 4-(2- хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- еееееееее) 4-(2-(6-бензил-піридин-2-іл)-5,6- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, ррррррЬрЬБ) (25)-2-метил-бутил)-амід 4-(2-
НА 7-бензил-4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-р|піразол-З-іл|-хінолін, іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, 999999999) 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6- ссссссосос) (25)-втор-бутиламід 4-(2-піридин- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- карбонова кислота, хінолін-7-карбонової кислоти, прппппппй) 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6- ааааадаааа) (2А8)-втор-бутиламід 4-(2-піридин- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- карбонова кислота, хінолін-7-карбонової кислоти, ій) 3-(4-І(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- ееееееееее) ((18)-1,2-диметил-пропіл)-амід 4- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-акрилова (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- кислота, З-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, 1) 3-14-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- ННІ) (піридин-4-ілметил)-амід 4-(2-піридин- 4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін-7-ілу- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- пропіонова кислота, хінолін-7-карбонової кислоти,
ККККККККК) 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-3- 9999999999) (піридин-З-ілметил)-амід 4-(2- хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-5- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл|-бензойна кислота, іл)-хінолін-7-карбонової кислоти,
ПШШІ) циклопентиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- пИПИПИПИИ) (піридин-2-ілметил)-амід 4-(2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, ттттттттт) (2-морфолін-4-іл-етил)-амід іййййй) амід /6-(3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-2-іл)-піридин-2-карбонової
Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, кислоти, ппппппппп) (2-1 Н-імідазол-4-іл)-етил|-амід 4- ТІ) 1-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-І(4-(2- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-
З-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-ілокси|-етанон, ооо000000) (2-метиламіно-етил)-амід /4-(2- КККККККККК) /М-(2-диметиламіно-етил)-2-|4-(2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-ілокси|-ацетамід, ррррррррр) (З-метиламіно-пропіл)-амід 4-(2- ШИ) /М-(2-диметиламіно-етил)-М-метил-2-|4- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, З-іл)-хінолін-7-ілокси|-ацетамід, чдададдада) (2-диметиламіне-етил)-амід 4-(2- тттттттттт) М,М-диметил-3-(4-(2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-ілокси|-бензамід, плити) (4-метил-піперазин-1-іл)-(4-(2-піридин- пппппппппп) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової хінолін-7-іл|І-метанон, кислоти, 555555555) Цциклобутиламід 4-(2-піридин-2-іл- оооооо0ооо0) (2-диметиламіно-етил)-метил- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін- 7- амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- карбонової кислоти, НІпіразол-3-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти,
ШИШЩО циклопропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- рррррррррр) /(З-диметиламіно-пропіл)-метил- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- амід //4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- карбонової кислоти, НІпіразол-3-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, ишиичишии) (1-етил-пропіл)-амід 4-(2-піридин- дададдад99) диметиламід 4-(2-піридин-2-іл- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Н|піразол-З3-іл)-хінолін-7- хінолін-7-карбонової кислоти, карбонової кислоти,
МУМУУМММММ) етиламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6- попити метиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-Н|Іпіразол-З-іл)-хінолін-7- карбонової кислоти, карбонової кислоти, млуммлалимумм) ізобутил-амід 4-(2-піридин-2-іл- 85555555555) піридин-2-іламід 4-(2-піридин-2-іл- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- карбонової кислоти, карбонової кислоти, ххххххххх) трет-бутиламід 4-(2-піридин-2-іл- ШЩЕННО) 0/М-(2,2-диметиламіно-етил)-Мм-метил-3- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- 14-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- карбонової кислоти, піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонамід, ууууууууу) ізопропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- и и) 2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б- карбонової кислоти, карбонової кислоти (2-диметиламіно-етил)-амід, 777777777) пропіламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- мумумумммм) (З-диметиламіно-пропіл)-амід 4-(2-
(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти,
Б|Іпіразол-3-іл|-хінолін-б-карбонової кислоти, адададааааа) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- млалалалалалалимим) (2-морфолін-4-іл-етил)-амід 4- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- сульфонової кислоти, піроло(1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін-б-карбонової кис- полити метиламід /4-(2-піридин-2-іл-5,6- лоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- хххххххххх) М,М-диметиламіноетиламід 1-(2- сульфонової кислоти, (хінолін-4-іл)-1-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- 855555555555) диметиламід 4-(2-піридин-2-іл- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- кислоти, сульфонової кислоти, уууууууууу) (2-піперидин-1-іл-етил)амід 4-|2-(6- ШЕЩНЩНЩО / (З-диметиламіно-пропіл)-амід -4-(2- метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро4Н-піроло|1,2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- р|піразол-З-іл|хінолін-7-карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-сульфонової кислоти, тттттттттт) 0 М-(2-диметиламіно-етил)-3-(4-(2- ишиииичицци) діетиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6- (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-
Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропюнамід, сульфонової кислоти, ааааааааааа) (З-диметиламіно-пропіл)-амід 4- мумумумммум) (2-піперидин-1-іл-етил)-амід 4-(2- (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- піроло|(1,2-Б|Іпіразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- іл)-хінолін-7-сульфонової кислоти, лоти, млалалалалалалалалм) (2-гідрокси-етил)-амід 4-(2- рррррррррбБб) (З-піролідин-1-іл-пропіл)-амід 4- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- іл)-хінолін-7-сульфонової кислоти, піроло(1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- ххххххххххх) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- лоти, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іламін, сссссссоссс) (3-морфолін-4-іл-пропіл)-амід 4- ууууууууууу) 2-диметиламіно-М-І4-(2-піридин- (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- піроло(1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- хінолін-7-іл|-ацетамід, лоти, тт) З-диметиламіно-М-І4-(2-піридин- ааааадаадада) /3-4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- хінолін-7-іл|Іпропіонамід, ілу-пропіонамід, аааааааааааа) -І4-(2-піридин-2-іл-5,6- еееееееееее) (2-диметиламіно-етил)-амід 4- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- метансульфонамід,
З-іл)-хінолін-б-карбонової кислоти, роррррррррБб) -І4-(2-піридин-2-іл-5,6-
НЕЮ (2-морфолін-4-іл-етил)-амід 4-(2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- піридин-2-іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-б|піразол-3- ацетамід, іл)-хінолін-б-карбонової кислоти, сссссссссссс) (2-ацетиламіно-етил)-амід 4-(2- дадада99999). 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-б-карбонова кис- іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, лота, аааааааааааа) М-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- пириппппипийй) гідразид 4-(2-піридин-2-іл-5,6- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-б- ілокси|-пропілууметансульфонамід, карбонової кислоти, ееееееееееее) 1-метил-1Н-імідазол-4- ій) оамід 4-(2-тридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- сульфонової кислоти /3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- піроло(1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін-б-карбонової ки- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- слоти, ілокси|-пропіл)-амід, 1) (З-метиламіно-пропіл)-амід 4-(2-піридин- ТЕРЕНИ 1-(2-диметиламіно-етил)-3-|4-(2- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- хінолін-б-карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-іл|-сечовина,
ККККККККККК) амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дададаЧ99999) 1-(З3-диметиламіно-пропіл)-3-|4- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-б-карбонової (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- кислоти, З-іл)-хінолін-7-іл|-сечовина,
ПИШНІ) (2-гідрокси-етил)-амід 4-(2-піридин-2-іл- прпппппипп) 1-(2-гідрокси-етил)-3-І4-(2- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-6- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- карбонової кислоти, іл)-хінолін-7-іл|-сечовина, ттттттттттт) гідразид 4-(2-піридин-2-іл- ійййййй) метиловий складний ефір І(4-(2-піридин- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)- карбонової кислоти, хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, ппппппппппп) гідроксіамід /4-(2-піридин-2-іл- ІІІ) 2-гідрокси-етиловий складний ефір (|4- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- карбонової кислоти, З-іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, оооооооооо0) (2-аміно-етил)-амід 4-(2-піридин- КККККККККККК) 2-метокси-етиловий складний 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- ефір |4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- хінолін-7-карбонової кислоти, Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти, ррррррррррр) (2-гідрокси-етил)-амід /-4-(2- І) 1,3-біс-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-іл|-сечовина,
тттттттттттт) 4-(2-піридин-2-іл-5,6- ацетамід, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7- ККККККККККККК) Мм-ацетил-М-14-(2-(б-метил- іловий складний ефір диметил-карбамінової кис- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-5|піразол-3- лоти, іл|-хінолін-7-ілу-ацетамід, пппппппппппп) 7-бром-2-ізопропіл-4-(2- ТИНУ 2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-іл- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- піразоло|1,5-а|піперидин-7-ол, іл)-хінолін, ттпттттттттттт) 7-ацетокси-2-піридин- оооооооо0000) 2-(4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)- 2-іл-3-хінолін-4-іл-піразоло|1,5-а|Іпіперидин, 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-6- ппппппппппппп) метил-(3-(4-(2-піридин-2-іл- ілупропан-2-ол, 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хінолін-7- рррррррррррр) /7-(З-хлор-пропілсульфаніл)-4- ілокси|-пропіл)-амін, (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- ооооооооо0оо00) 7-(піперидин-4-ілокси)-4-(2-
З-іл)-хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3- адачачададаа) /7-бром-4-(4-хлор-2-піридин-2- іл)-хінолін, іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, ррррррррррррр) /(2-аміно-1,1-диметил-етил)- плити) 8-хлор-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- амід 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- 555555555555) 8-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6- лоти, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ол, адададаадачад) 16-ІЗ3-(4-фтор-феніл)-5,6-
ШО 0 3-(7-бром-хінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-2-іл|-піридин-2-іл)- 5,6б-дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-4-ол, метанол, шини) 7-бром-4-(4-метокси-2-піридин- попити І6-(3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло П1,2-бІпіразол-3-іл)- піроло(1,2-б|піразол-2-іл)-піридин-2-іл|-метанол, хінолін, 5555555555555) 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-
МУММММУММММ) ІЗ-(7-бром-хінолін-4-іл)-2- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл|-фенол, піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-4- ШИНОЮ) 0 7-(1-метил-піролідин-З-ілметокси)-4- іл|-метиламін, (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол- млмллАЛАММ ММ) 0 3-(7-бром-хінолін-4-іл)-2- З-іл)-хінолін, піридин-2-іл-5,6-дигідро-піроло(1,2-б|піразол-4-он, ши и) 7-(1-метил-піперидин-4- хххххххххххХхХ) /3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- ілметокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси |- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, бензамід, мумумумммуммм) (2-диметиламіно-1,1-диметил- уУУУУУУУУУУУУ) /М.М-диметил-3-І4-(2-піридин-2- етил)-амід 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової 7-ілокси|-тіобензамід, кислоти,
ПЕТТТТТТТЕТЕ) диметил-/3-І4-(2-піридин-2-іл- МАЛА МЛАМААММАМ) (5)-І3-(4-фтор-феніл)-2- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(|1,2- ілокси|-бензил)-амін, БІпіразол-б-іл|-метанол, ааааааааааагаа) 4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)- ХХХХХХХХХХХХХ) (А)-ІЗ-(4-фтор-феніл)-2-(6- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-1 Н- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- хінолін-2-он, БІпіразол-б-іл|-метанол, рррррррррррЬБр) /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- уууууУУУУУУУУУ) (5)-ІЗ-(4-фтор-феніл)-2-(6- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол, метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- ссссссссссосс) 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6- БІпіразол-б-іл|-ацетонітрил, дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ол, ПІТТТТТТТТТІ т) (Я)-ІЗ-(4-фтор-феніл)-2-(6- ааааадададаада) /б-метокси-4-(2-піридин-2-іл- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- БІпіразол-б-іл|-ацетонітрил, ол, аааааааааааааа) 4-(З-піридин-2-іл-5,6-дигідро- еееееееееееее) метиловий складний ефір 3- 4А4Н-піроло|1,2-В|Іпіразол-2-іл)-хінолін, 14-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- роррррррррррррБ). 4-(б-піридин-2-іл-2,3-дигідро- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонової піразоло!|5,1-р|оксазол-7-іл)-хінолін, кислоти, сссссссссссссс) 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6- не) 4-(6-метил-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін, оксазолідин-2-он, да99999999999) метиловий складний ефір 3- ааааадададаааа) 1-І(4-(2-піридин-2-іл-5,6- 14-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-іл|- піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу-пропіонової імідазолідин-2-он, кислоти, ееееееееееееее) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- припппппппи) 7-аміно-4-(2-(б-метил-піридин- 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-7-(піридин-4- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- ілметокси)-хінолін, хінолін, ТЕРЕНИ) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-
Мій) М.М-диметил-3-(4-(2-(б6-метил-піридин- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-7-(З-піридин-З3-іл- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- пропокси)-хінолін, хінолін-7-ілу-пропіонамід, дадададодо9999). 7-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-
ТІ) о М-(3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- іл)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- Б|піразол-З3-іл)-хінолін,
прпрппппнпй й) 4-І5-(4-фтор-феніл)-2-(6- іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- хінолін,
Б|піразол-3-іл|-хінолін (енантіомер А), ТЕРЕНИ) 4-(2-тіазол-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ііі 4-І5-(4-фтор-феніл)-2-(б-метил- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін, піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- дадададодо99999) 4--2-(1-метил-1Н-імідазол- іл|-хінолін (енантіомер В), 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-р|піразол-З-іл|-
ТІ) 2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-іл- хінолін, піразоло!|5,1-с|морфолін, приппппрппипАиййй) С 6б,7-дихлор-4-(2-(6-метил-
КККККККККККККК) /4-(2-(б-вініл-піридин-2-іл)-5,6- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло |(1,2-Б|піразол- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, З-іл|-хінолін,
ТПП у 3-4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6- ііійййіїййїїїїї) (5)-6-бензилоксиметил-3-(4-фтор- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу- феніл)-2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- акрилова кислота, піроло|1,2-б|Іпіразол, тттттттттттттт) 7-(6-метил- 1) М. М-диметил-3-(14-(2-(б-метил-піридин- піридазин-3-ілокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- 2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-З-іл|- 4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін, хінолін-7-ілуяаакриламід, та фармацевтично при- пппппппппппппп) 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- йнятні солі, складні ефіри та проліки цих сполук. 4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-7-І4-(4-піримідин-2-іл- Перелічені вище сполуки є лише типовими піперазин-1-іл)-бутокси|-хінолін, прикладами речовин згідно з винаходом і жодним оооооо00000000) 7-13-І4-(2-метокси-феніл)- чином не обмежують його обсяг. піперазин-1-іл|-пропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- Сполуки, розкриті в цьому описі, можна одер- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, жати згідно з поданими нижче схемами та прикла- рррррррррррррр) піридин-2-іл-(3-(4-(2-піридин- дами. Приклади ні в якому разі не можуть розгля- 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- датися як такі, що будь-яким чином обмежують хінолін-7-ілокси|-пропіл)-амін, способи одержання сполук. аааддадачачаааа) (2-диметиламіно-1-метил- Для фахівця зрозуміло, що введення деяких етил)-амід 4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- замісників може спричинити асиметрію сполук Фо- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбонової рмули (І). Цей винахід охоплює всі енантіомери та кислоти, суміші енантіомерів, в тому числі рацемати. Серед плити) амід /4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)- сполук згідно з винаходом, які містять хіральні 5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін-7- центри, перевага віддається індивідуальним енан- карбонової кислоти, тіомерам. 855555555555555) (З-диметиламіно-пропіл)-амід Сполуки згідно з цим винаходом можуть бути 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- одержані за різноманітними методиками; деякі з
Б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти, них ілюстровані поданими нижче Схемами. Для
ШО) (2-диметиламіно-етил)-метил-амід 4- фахівця зрозуміло, що окремі стадії поданих ниж- (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- че схем можна варіювати з метою одержання спо- піроло(1,2-Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кис- лук Формули (І). Конкретна послідовність стадій, лоти, необхідних для одержання сполук Формули (1), и) М,М-диметил-3-(4-|(2-(6- залежить від конкретної сполуки, яку треба синте- метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- зувати, вихідної сполуки та відносної лабільності
Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-іл)-акриламід, заміщених фрагментів. мумммммммуммм) 1-оксид 4-(2-піридин-2-іл-5,6- Схема дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл)-хіноліну, Вих мумлалмлалалалал вла) 0 7-бензилокси-4-(2-(6- я я метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- й та р|піразол-З-іл|-хінолін, вро озажа
ХХХХХХХХХХХХХХ) 4-(2-(б-хлор-б-дигідро-4Н- Ша піроло-піридин-2-іл)-5 (1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін, киев В: | Ше уууууууууууууу) метиловий складний ефір 6- певних шк нац (3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол- з 'к ся у щі 2-іл)піридин-2-карбонової кислоти, | а веб іо р
ПпТТТЕТІттттт тт) 4-(7-хлорхінолін-4-іл)-3- шо вен й (піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол, фкомуда (Й ааааааааааааааа) 4-(2-фуран-2-іл-5,6-дигідро- сан 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін, яко, втяня вн рроррророороЬБЬро) метиловий складний ефір вано? Куй ств 3-14-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- хо піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-б-ілу-акрилової щу м кислоти, Сполуки Формули (І) можна одержати кількома сссссссссссосссс). 4-(2-(2-метил-тіазол-4-іл)-5,6- різними способами синтезу. Згідно зі Схемою І, в дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін, Способах А та В застосовується циклізація відпо- ааааадаааааааааа) 3-(4-фтор-феніл)-2-(2- відно заміщеного алкіліденаміно-піролідин-2-ону метил-тіазол-4-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- (1) (Спосіб А) або відповідно заміщеного алканон-
БІпіразол, алкен-гідразиду (2) (Спосіб В). Для фахівця зрозу- еееееееееееееее). 4-І(2-(2-метил-2Н-піразол-3- мілим є також Спосіб С - конденсація відповідно заміщеного алкіну (3) із заміщеним синтоном (4) матичні сполуки формули (5) є комерційно доступ- для одержання сполук Формули (1). ними або можуть бути одержані шляхом конден-
Стадія а відображає циклізацію сполуки фор- сації-циклізації із застосуванням придатного замі- мули (1) або заміщеної сполуки формули (2), де щеного арил-гетероариламіну формули (8), де К" групи Е можуть бути будь-якими групами, визна- має значення, описані вище як замісники К2 у Фо- ченими вище як групи К1, К2 або КЗ Формули (І). рмулі (І). Наприклад, метилвінілкетон можна ввес-
У типовому випадку відповідну сполуку формули ти в реакцію зі сполукою формули (8) у присутності (1) вводять в контакт із відповідною основою, яка кислоти для одержання метил-ароматичних або може утворювати аніон гідразону, наприклад, метил-гетероароматичних сполук формули (5). діізопропіламідом літію, біс--триметилсиліл)амідом Для ацилювання сполук формули (5) необхідно, калію, біс-«(триметилсиліллуамідом літію, біс- щоб група Х формули (6) являла собою придатну (триметилсиліл)амідом натрію, гідридом натрію, рухому групу, наприклад, Сі-Св-алкоксигрупу, дво- гідридом літію, гідридом калію, алкілатами натрію заміщений амін, галоїд, Сі-Св-тіоефір або арилтіо- (гідроксидом натрію, метилатом натрію або етила- групу; перевага віддається двозаміщеному аміну. том натрію) або алкілатами калію (гідроксидом Реакцію, як правило, проводять у присутності при- калію, метилатом калію, трет-бутилатом калію або датної основи, яка може утворювати аніон сполуки етилатом калію), причому перевага серед основ формули (5), наприклад, діїзопропіламіду літію, віддається гідриду натрію. Реакцію проводять у біс-(триметилсиліл)аміду калію, біс- відповідному розчиннику, наприклад, в тетрагід- (триметилсиліл)аміду літію, біс- рофурані, М,М-диметилформаміді, диметилсуль- (триметилсиліл)аміду натрію, гідриду натрію, гід- фоксиді або в толуолі, у варіанті, якому віддається риду літію, гідриду калію, алкілатів натрію (мети- перевага, в М,М-диметилформаміді, при темпера- лату натрію або етилату натрію) або алкілатів ка- турі приблизно від 0"С до 100"С. Одержані проду- лію (метилату калію, трет-бутилату калію або кти можна виділити та очистити добре відомими в етилату калію), причому перевага серед основ практиці способами, наприклад, осадженням, фі- віддається біс-(триметилсиліл)ламіду калію. Реак- льтруванням, екстракцією, випаровуванням, роз- цію проводять, як правило, у відповідному розчин- тиранням, хроматографією та перекристалізацією. нику, наприклад, в тетрагідрофурані, толуолі або
Факультативно можна застосувати варіант стадії р їх суміші, при температурі від приблизно -787С до за Схемою | для одержання похідних 4,5,6,7- температури навколишнього середовища. Одер- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридину, де п-2, з метою жаний продукт - сполуку формули (7) - можна ви- одержання відповідних похідних Формули (І), як ділити та очистити добре відомими в практиці спо- показано в Способі В. собами, наприклад, осадженням, фільтруванням,
Іншим варіантом одержання сполук Формули екстракцією, випаровуванням, розтиранням, хро- (І), зрозумілим для фахівця, є Спосіб С, стадія Б за матографією та перекристалізацією. Іншим варіан-
Схемою І, відома та поширена в практиці (Ранга- том ацилювання на стадії с є застосування замість натан та інші - Напдапаї ап, ОагзНнап; Вателаї, метил-ароматичних або метил-гетероароматичних
Зпакії, Теігапедгоп І ей., 1983, 1067-1070). Напри- сполук формули (5) нітрилу формули (10). Одер- клад, алкін (3) вводять в реакцію зі сполукою (4) у жаний продукт формули (11) можна перетворити в придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідро- сполуку формули (7) шляхом гідролізу нітрильної фурані, М,М-диметилформаміді, толуолі або кси- групи з подальшим відщепленням карбоксилу. Як лолі, у варіанті, якому віддається перевага, у кси- правило, сполуку формули (11) розчиняють в роз- лолі, при температурі приблизно від 0"С до 15070. чині галоїдоводневої кислоти, переважно хлоро-
Одержані продукти можна виділити та очистити водню. Реакцію виконують при температурах від вищезгаданими способами. приблизно температури навколишнього середо-
Схема ІІ вища до температури кипіння протягом приблизно а | т 24год. Цей тип реакції є добре відомим та поши- сту Я Я вул ШАНЯЯ 00 дуб! реним у практиці (Ларок - ВА.С.Іагос, в а о Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопе, соругпдні іо в | т пе 1989, МСН, с.993|Ї. Сполуки формули (10) можна ' Е ві ; одержати шляхом оброблення придатної метил- м став уеталів е ароматичної або метил-гетероароматичної сполу- к Ва : Ки агентом галоїдування, наприклад, М- п Кен ' 9, Шк галоїдсукцинімідами, у варіанті, якому віддається оитни ході Би перевага, М-бромсукцинімідом,- в чотирихлорис-
ФІ віче іву пе тому вуглеці та подальшої реакції одержаної гало- ма ; їдметил-ароматичної проміжної сполуки з джере- рт ставів Я ! лом нітрилу, наприклад, ціанідом літію, ціанідом т з калію або триметилсилілціанідом, у варіанті, якому
І см, віддається перевага, ціанідом натрію. Реакцію де проводять при температурі навколишнього сере- г) довища протягом приблизно 24год., як показано
Схема Ії, стадія с, ілюструє ацилювання при- для стадії а, і одержують похідні ацетонітрилу фо- датної ароматичної та/або гетероароматичної рмули (10) (Ларок - А.С. Гагос, Сотргепепвіме сполуки формули (5) придатним карбонільним Огдапіс Тгапетоптайнопе, соругідні 1989, МУСН, складним ефіром формули (6) з одержанням спо- с.313; Ешг. У. Огд. Спет. 1999, 2315-2321). луки формули (7). Ароматичні та/або гетероаро- Згідно зі схемою ІЇ, стадія 7 для одержання сполук формули (1) сполуку формули (7) вводять у Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеіоптайоп5, 2" Ев., контакт із придатною сполукою формули (9); цей соругідні 1999, допп Умієу апа бопв, сс.741-742|. тип сполук є добре відомим та поширеним у прак- Галоїд у формулі (17) може бути використаний як тиці (Тейлор та інші - Е.С. Тауїог, М.Р. Наїеу, Кк... рухома група в комбінації із заміщеною арил- або
СІетепв, У. Атег. Спет. бос. 1981, 7743-7752). Як гетероарилборною кислотою або її ефіром у при- правило, реакцію проводять в кислотному розчин- сутності придатного паладієвого каталізатора, у нику, наприклад, в оцтовій кислоті, та в присутнос- варіанті якому віддається перевага, тетра- ті придатного агента зв'язування кислоти, напри- кіс(трифенілфосфін)паладію(0), та придатної ос- клад, піридину або триетиламіну. Реакцію нови, наприклад, карбонату калію, для подальшо- проводять при температурах від приблизно 607С го одержання сполук Формули (І) (реакція Судзукі до температури навколишнього середовища про- описана в роботі Міряура та інших - Мігуацйга М., тягом 4-24год. Продукти реакції можна виділити та мападі Т., 5йи2,Ккі А. Тпе РаПадіит-Саїйаулей Сто55 очистити вищезгаданими способами. Соицріїпо о Аеасіоп ої РНепурогопіс Асій мн
Схема ЇЇ Наоагепез іп (Ше Ргезепсе ої Вазтевз. 5Бупій.
І о й в3 о Соттип., 1981, 513-518). "А, Яся ДОД ав, с, Схема ІМ й яз ві о -в) Я
Ф аз а їжа ав) 7 в! АХ, а" стадія с | й ставні) (6)
Ге, й ра о щи щит до в2 юю ех вв стадія! ву стадія ВВ оо (в) (20)
Схема ІМ, стадія |, ілюструє реакцію карбоні-
Формула) по го лювання для одержання сполук формул (6) та
Інший зрозумілий для фахівця варіант одер- (20), де Х є придатною рухомою групою, описаною жання сполук Формули (І) показано на Схемі ЇЇ. вище, у варіанті, якому віддається перевага, гало-
Схема І, стадія 9, ілюструє конденсацію за їзом. Для одержання сполук формули (6) та фор-
Кляйзеном двох придатних заміщених карбоніль- мули (20) використовують відповідно сполуки фо- них складних ефірів, де Х в обох сполуках форму- рмули (18) та формули (19). Карбонільну групу в ли (6) та формули (13) є придатною рухомою гру- формулі (6) та формулі (20) можна піддавати по- пою, описаною вище, у варіанті, якому віддається дальшому синтетичному перетворенню з метою перевага, Сі-Св-алкоксигрупою. Конденсація за введення рухомої групи Х, описаної вище. Група У
Кляйзеном широко відома та поширена в практиці може являти собою ароматичний або гетероаро-
ЇМарч - 9. Магсп, Адмапсед Огдапіс Спетівігу, матичний галоїдзаміщений фрагмент, і реакцію соругідтї 1985, допп У/пеу апа зопв, Іпс., сс.437- можна проводити в присутності монооксиду вугле- 439). Продукти формули (14) можна виділити та цю, придатного нуклеофілу, наприклад, аміну або очистити вищезгаданими способами. спирту, в присутності каталізатора на основі пала-
Згідно зі Схемою ЇЇ, умови стадії ї можна за- дію (0) або паладію (І), наприклад, 1,1- стосувати для реакції сполуки формули (14) із бісідифенілфосфін)фероцені|-дихлорпаладію(ії). - в придатною сполукою формули (9) для одержання дихлорметані, тетра- сполуки формули (15). Як правило, реакцію про- кісстрифенілфосфін)паладію(0), біс- водять у придатному розчиннику, наприклад, в (трифенілфосфін)паладію(Ії)-хлориду або пала- етанолі, М-метилпіролідиноні або піридині; перева- дій(І)-ацетату, трис-(бензиліденацетон)- га віддається піридину. Реакцію проводять при дипаладію(0), дихлориду паладію, паладій- температурах від приблизно 60"С до температури біс(трифторацетату), у варіанті, якому віддається навколишнього середовища протягом 4-24год. перевага, 1,1-бісідифенілфосфін)фероцені-
Продукти реакції можна виділити та очистити ви- дихлорпаладію(Ії) в дихлорметані. Усі реагенти щезгаданими способами. | | об'єднують у придатному розчиннику, як правило,
Стадія а, як описано вище, ілюструє цикліза- в тетрагідрофурані, толуолі або диметиловому цію сполуки формули (15) з одержанням факуль- ефірі етиленгліколю, і перемішують при темпера- тативно заміщеної сполуки формули (16). Як пра- турі від приблизно 02С до 802С. Усі продукти мож- вило, придатну сполуку формули (15) вводять у на виділити та очистити вищезгаданими способа- реакцію з придатною основою, яка може утворю- Ми. вати аніон гідразону, у варіанті, якому віддається Схема М перевага, з гідридом натрію, у придатному розчин- ко нику, у варіанті, якому віддається перевага, в М,М- вар лек | ек, отакі, у диметилформаміді, при температурі приблизно від п ! ще ! А 0"С до 100"С. Факультативно може бути викона- ву й па і п ний гідроліз складного ефіру карбонової кислоти : формули (16). Продукти реакції можна виділити та Іст я очистити вищезгаданими способами. і
Стадія п ілюструє перетворення карбонової А а з кислоти формули (16) в галоїдзаміщену сполуку у Конан ро сізлія та туя формули (17). Це перетворення добре відоме та Що М ек поширене в практиці |(Ларок - А.С. Іагос, ПА п А
Схема М ілюструє перетворення факультатив- нолу, та галоїдводневої кислоти, у варіанті, якому но заміщених гетероарилів у факультативно замі- віддається перевага, хлороводню. Одержаний щені похідні карбонових кислот. Послідовності продукт можна виділити та очистити вищезгада- реакцій такого типу добре відомі та поширені в ними способами. Сполуки формули (28) є комер- практиці (файф - МУ.К. Ріє, У. Огд. Спет. 1983, ційно доступними або можуть бути одержані шля- 1375-1377). Типовий приклад цих реакцій подано хом розкривання циклу відповідного заміщеного нижче. Наприклад, на стадії К факультативно за- циклічного складного ефіру. Стадія р ілюструє та- міщений піридин формули (21), де К має значен- ке розкривання циклу, яке можна виконати шляхом ня, описані вище для замісників К1 або К2 Форму- кислотного гідролізу із застосуванням, наприклад, ли (І), обробляють пероксидом водню в оцтовій бромоводню з оцтовою кислотою або триметила- кислоті при кипінні зі зворотним холодильником. люмінію, з одержанням відповідних похідних кар-
Сполуку формули (23) одержують із неочищеного бонових кислот, які потім можна перетворити в проміжного продукту формули (22) шляхом вида- сполуки формули (28). лення розчинника, використаного на стадії К, та На описаній вище стадії с, згідно зі Схемою МІ, додавання джерела нітрилу, у варіанті, якому від- гідразони формули (27) перетворюють у гідразиди дається перевага, триметилсилілціаніду, разом із формули (2) шляхом ацилювання сполуками фор- двозаміщеним галоїдкарбамілом, наприклад, ди- мули (28). Сполука формули (28) може являти метилкарбамілхлоридом. Реакцію проводять при собою придатну похідну карбонової кислоти, де Х - температурі навколишнього середовища протягом придатна рухома група, описана вище, у варіанті, приблизно 24год. Усі продукти можна виділити та якому віддається перевага, галоїд, найкраще хлор, очистити вищезгаданими способами. і де п та т можуть означати 1 атом або 2 атоми
За Схемою У, стадія є, нітрил формули (23) гі- вуглецю. Реакцію проводять у присутності агента дролізують кислотою і одержують карбонову кис- зв'язування кислоти, наприклад, піридину або лоту формули (24). Як правило, сполуку формули триетиламіну. Реагенти об'єднують, продукти ви- (23) розчиняють в розчині галоїдводневої кислоти, діляють та очищають вищезгаданими способами. у варіанті, якому віддається перевага, хлоровод- Перетворення амінів в аміди шляхом ацилювання ню. Реакцію проводять при температурах від при- добре відоме та поширене в практиці (Ларок - А.С. близно температури навколишнього середовища Іагос, СотргеНпепвзіме Огдапіс Тгапвеіоптацйопв, до температури кипіння протягом приблизно соругідні 1989, МОН, с.979). 24год. Цей тип реакції є добре відомим та поши- Схема МІ реним у практиці |(Ларок - А.С. їагос, - у
Сотргепепвіме Огдапіс Тгапезіоптайопе, соругідні с , Се стадія 4 во----- В 1989, МСН, с.993|. Сполуку формули (24), як пока- й к М зано на стадії т, можна потім перетворити в при- датну карбонільну сполуку з рухомою групою, де Х св) (о) (3 - придатна рухома група, описана вище. Це перет- Для фахівця зрозумілим є одержання сполуки ворення є добре відомим та поширеним у практиці формули (3) шляхом сполучення алкіну з арома-
Ларок - А.С. Іагос, Сотргепепвіме Огдапіс тичною галоїдною похідною в присутності паладію
Тгапеіогтаїйопв, соругідпї 1989, МОН, с.9661|. як каталізатора. Така реакція є добре відомою та
За альтернативним варіантом, карбонову кис- поширеною в практиці (Райш та інші - .). Неївзси, 0. лоту формули (24) можна відновити до відповідно- Сипадегайй, 9. Неїегосусі. Спет. 1993, 1057-1060; го спирту дією борану в тетрагідрофурані, а потім Іноуе та інші - М. Іпоцуе, Т. Міуаке, М. Ригизуо, Н. перетворити в сполуку з рухомою групою. Це пе- Макагиті, У. Атег. Спет. бос. 1995, 12416-12425). ретворення є добре відомим та поширеним у Наприклад, за Схемою МІ, стадія д, в реакцію практиці |(Ларок - А.С. Іагос, Сотргепепвіме вводять придатний заміщений алкін формули (29)
Огдапіс Тгапзіогтацйопв, соругіднпі 1989, МСН, с 552 та заміщену сполуку формули (30), де К' та Е" - відновлення; с.335 - перетворення в сполуку з описані вище як замісники відповідно КІ! та К2 в рухомою групою). Цільові продукти можна виділи- Формулі (І), М може бути придатною рухомою гру- ти та очистити вищезгаданими способами. пою, наприклад, галоїдом, а група КЕ може бути
Схема МІ однією або кількома групами, описаними вище. Як правило, реакцію проводять шляхом об'єднання с і ше НИВИ сполуки формули (30) з каталізатором на основі о мом 300 дном» й у паладію(0) або паладію), описаним вище, у варі- тб Тк анті, якому віддається перевага, з біс- т 2 св а (трифенілфосфін)паладій(ІЇ)-хлоридом, та придат- я ною основою, наприклад, триалкіламіном або пі- ридином, у варіанті, якому віддається перевага, ду? триетиламіном, разом із галогенідом міді(І) для з спрощення сполучення зі сполукою формули (29).
Схема МІ, стадія о, ілюструє гідразинування Усі реагенти об'єднують у придатному розчиннику, сполуки формули (7) з одержанням гідразону фо- як правило, в тетрагідрофурані, толуолі або диме- рмули (27). Як правило, реакцію проводять із за- тиловому ефірі етиленгліколю, і перемішують при стосуваням придатного джерела гідразину, у варі- температурі від приблизно 0"С до 80"С. Усі проду- анті, якому віддається перевага, безводного кти можна виділити та очистити вищезгаданими гідразину, в кислотному розчині, що складається зі способами. спирту, наприклад, метанолу, етанолу або пропа-
Схема МІЇ суміші додають придатний сульфонілувальний пі у Я щі Ун-н реагент, наприклад, п-толуолсульфонілхлорид, п- (тв сталія т ік сталія 5 ОКХ ен, нові нітробензолсульфонілхлорид, ангідрид трифтор- т от о та метансульфокислоти або, у варіанті, якому відда- ст як св) з) ється перевага, метансульфонілхлорид для пере- творення гідроксильної групи сполуки формули стація ц | (33) у придатну рухому групу. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, в дихлорме- 9 тані, хлороформі, тетрагідрофурані, діоксані або в шах діетиловому ефірі, у варіанті, якому віддається йо перевага, в тетрагідрофурані, і перемішують про- во тягом від год. до 24год. при температурі від при-
Схема МІ! ілюструє введення гетероатома в близно 0С до температури навколишнього сере- ациклічну частину циклу сполуки Формули (1). На довища. Цільовий продукт можна виділити та стадії г придатну сполуку формули (27) вводять в очистити вищезгаданими способами. реакцію з похідною моноалкілового складного ефі- Схема ІХ ру щавлевої кислоти, наприклад, з етилокса- За 3 лілхлоридом, і одержують сполуку формули (31). Тк ль
Як правило, реакцію проводять у придатному роз- ша не ва чиннику, наприклад, у піридині, при температурах спр те жвкт від температури навколишнього середовища до ще Ох Пд температури кипіння. Одержані продукти можна м виділити та очистити вищезгаданими способами. (35) 87
За реакцією стадії 5 сполуку формули (31) пе- кат яву ретворюють у лактон формули (32) шляхом послі- МАХ же Ше гне довності реакцій. Придатну сполуку формули (31) й і стадія є Баня розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, пе ТЕ Ка Кк у тетрагідрофурані, М,М-диметилформаміді або (38) (38) толуолі, у варіанті, якому віддається перевага, в Схема ІХ ілюструє заміщення груп БІ та Б2
М,М-диметилформаміді, при температурі приблиз- сполуки Формули (І). Типовим прикладом перетво- но від 0'С до 80"С. Використовують придатну ос- рення є стадія м - нуклеофільне приєднання при- нову, наприклад, карбонат натрію, бікарбонат на- датних сполук формули (35) та формули (36), де 7 трію, карбонат цезію, бікарбонат цезію, карбонат є галоїд, наприклад, хлор, бром або йод, або похі- літію, карбонат калію, у варіанті, якому віддається дна складного ефіру сульфонової кислоти, замі- перевага, карбонат цезію, в кількості 1-3 молярних щена в будь-якому положенні ароматичного циклу; еквівалентів, разом із придатним алкілювальним ці сполуки можна піддавати нуклеофільному замі- реагентом, наприклад, галоїідзаміщеним спиртом, щенню придатними нуклеофілами, де групи Е. у варіанті якому віддається перевага, з 2- описано вище, з одержанням відповідно сполук брометанолом. Одержані продукти можна виділи- формули (37) та формули (38). Як правило, реак- ти та очистити вищезгаданими способами. цію проводять у присутності Сі-Св-алкоголяту або
Стадія Її ілюструє розкриття циклу та віднов- аміну з різними замісниками без розчинника або в лення сполуки формули (32) з одержанням сполу- М,М-диметилформаміді, толуолі або ксилолі, у ки формули (33), яка містить дві спиртові групи. Як варіанті, якому віддається перевага, в М,М- правило, реакцію проводять із використанням диметилформаміді, при температурі від приблизно придатного відновлювального агента, наприклад, 1002С до температури кипіння. В альтернативному боранів (боргідриду натрію, комплексу борану з варіанті можна застосовувати сполуки нуклеофілів метилсульфідом або боргідриду калію) або гідри- з металами, наприклад, триалкілстаніли, або бо- дів алюмінію (алюмогідриду літію, алюмогідриду рани з придатними основами, наприклад, алкіла- натрію або алюмогідриду калію, у варіанті, якому тами натрію (метилатом натрію або етилатом на- віддається перевага, алюмогідриду літію). Усі зга- трію) чи алкілатами калію (метилатом калію або дані реагенти об'єднують у придатному розчинни- етилатом калію), в присутності паладієвих каталі- ку, як правило, в дихлорметані, хлороформі, тет- заторів, описаних вище, переважно тетракіс- рагідрофурані, діоксані або в діетиловому ефірі, і (трифенілфосфін)-паладію(0). Для подальшого перемішують протягом від год. до 72год. при те- введення замісників при атомах СЗ та СА піразо- мпературі від температури навколишнього сере- льного циклу сполуки Формули (І) фахівець може довища до температури кипіння розчинника. Ці- застосувати як сполуку нуклеофілу з металом маг- льовий продукт можна виділити та очистити ній-галоїдний реагент (реактив Гріньяра) разом із вищезгаданими способами. паладієвим каталізатором. Усі реагенти об'єдну-
Реакція стадії Ї ілюструє замикання циклу в ють у відповідному розчиннику, у варіанті, якому сполуці формули (33) з утворенням сполуки фор- віддається перевага, в тетрагідрофурані, толуолі мули (34), яка є похідною сполуки Формули (1). або диметиловому ефірі етиленгліколю, і перемі-
Дигідроксильну сполуку формули (33) змішують із шують при температурі від температури навколи- відповідною основою, наприклад, із гідридом на- шнього середовища до температури кипіння зі трію, гідридом калію, як правило, в кількості 2-4 зворотним холодильником. Усі продукти можна молярних еквівалента основи на один молярний виділити та очистити вищезгаданими способами. еквівалент дигідроксильної сполуки. До реакційної
Схема Х наприклад, із карбонатом літію, карбонатом на- зк-ц ра трію, карбонатом калію, карбонатом цезію, гідри-
СЕ ух С ва в дом натрію, гідридом літію, гідридом калію, причо-
Сон оооетвцічм род їз му перевага серед основ віддається карбонату реж пили С рев цезію, у присутності сполуки формули (42). Реак- "во й ой цію проводять у придатному розчиннику, напри- 5» я-це со) клад, в тетрагідрофурані, М,М-диметилформаміді,
ІЙ се ра диметилсульфоксиді, диметилацетаміді або толу- п у стадія у стадія х олі, у варіанті, якому віддається перевага, в М,М-
І І диметилформаміді, при температурі приблизно від
У ру ск ОС до 1007С. Одержані продукти можна виділити ї 15 АД ее та очистити вищезгаданими способами. 7 дк їх Стадія 2 ілюструє нуклеофільне заміщення ру- пи ве ах МИ Її й де хомої групи 4 нуклеофілом з утворенням сполуки воли формули (43). Нуклеофільне заміщення добре (5 Формула: (І) відоме та поширене в практиці (Марч - 9. Магсн,
Аймапседй Огдапіс Спетізігу, соругідні 1985, допп стадія з | Ме УМієу апа бопв, Іпс., сс.255-446). Як правило, спо- ща) луку формули (41) вводять в реакцію з нуклеофі- ? лами формули (44), які, як правило, є первинні с К аміни, вторинні аміни, спирти або тіоли, але не пу тільки такі сполуки. Реакцію проводять у придат- пай ях ному розчиннику, наприклад, в тетрагідрофурані, прин че М,М-диметилформаміді, диметилсульфоксиді, ди- метилацетаміді або толуолі, у варіанті, якому від-
Схема Х ілюструє спосіб оброблення гідроксі- дається перевага, в М,М-диметилформаміді, при арильних сполук формули (40) із метою подаль- температурі приблизно від 0"С до 100"С. Одержа- шого алкілювання та перетворень для одержання ні продукти можна виділити та очистити вищезга- додаткових сполук згідно з цим винаходом, де гру- даними способами. пи В відповідають поданим вище визначенням. Схема ХІ
Типові перетворення показано на Схемі Х. м-м ч Мк
Стадія м ілюструє відщеплення групи захисту и Охопе ви р від захищеного гідроксилу ароматичної сполуки А 7 меонно. р формули (39) з одержанням сполуки формули 1 ї що (40), де символ "Рд" може означати алкілат. Від- -- М б м щеплення групи захисту добре відоме та пошире- не в практиці (Гріні та Вутс - Т.МУ. Стгеепе, Р.а.М. Мм-М Мм-м
МУців, Ргоїесіме (горе іп Огдапіс зупіпевів, ра МОРВА фа соругідні 1991, допи УМіеу апа Зопв, Іпс., с.146- КИ о -к-т Ї я 149). Продукт формули (40) можна виділити та ЩІ 177 щ очистити вищезгаданими способами. зм М
Стадія х ілюструє утворення простого арило- І Що Щ о вого ефіру формули (40) з метою одержання спо- Для фахівця зрозумілі реакції окиснення спо- луки Формули (І). Одержання простого арилового лук Формули (І) із метою одержання подальших ефіру добре відоме та поширене в практиці ІМарч сполук згідно з цим винаходом. Типові приклади - У. Магсн, Адмапсед Огдапіс Спетівну, соругідні показано на Схемі ХІ. Наприклад, сполуку, яка 1985, Чопп УМпеу апа бопв, Іпс., сс.342-343, 589; містить сірку або азот, можна окиснити до оксиду
Манді, Еллерд - В.Р. Мипау, М.С. ЕЄПега, Мате (по азоту або по сірці) або до діоксиду (по сірці)
Веасіопе апа геадепіз іп Огдапіс Зупіневів, дією окиснювачів. Як правило, сполуку Формули (1) соругідні 1988, допп УМїєу апа бопв, Іпс., со.242, вводять у контакт з окиснювачем, яким може бути, 530; Сойєр та інші - У.5. Замжмуег еї аї, у. Огд. Спет. наприклад, пероксид водню, пероксид ацетоілу, 1998, 63, 6338-6343)|. Одержані продукти можна пероксид бензоїлу, пероксид трет-бутилу, озон, відділити та очистити вищезгаданими способами. реагент Охопе", у варіанті, якому віддається пере-
Стадія у ілюструє алкілювання сполуки фор- вага, Охопе?, але не тІЛЬКИ ЦІ сполуки, у присутно- мули (40) для одержання різноманітним чином СТІ КИСЛОТИ, якою може бути, наприклад, хлористо- заміщених сполук формули (41), де рухомі групи воднева, сірчана, азотна, фосфорна, оцтова, 9 та Іще можуть означати такі рухомі групи, як трифтороцтова кислота, у варіанті, якому відда- галоїди, іони оксонію, алкілперхлорати, складні ється перевага, оцтова кислота, але не тільки вка- ефіри амоніоалкансульфонатів, алкілфторсуль- зані кислоти. Реакцію проводять у придатному фонати, нонафлати, трезилати, трифлати та скла- розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, воді, дні ефіри сульфонових кислот, у варіанті, якому спирті, наприклад, в етанолі або метанолі, але не віддається перевага, мезилат або тозилат, але не тільки в цих спиртах, у варіанті, якому віддається тільки названі сполуки; при цьому 19 та /д' не є перевага, в суміші води з тетрагідрофураном, при однаковими групами. Як правило, придатну сполу- температурі приблизно від 0"С до 100". Окис- основою, яка здатна утворювати аніон фенолу, способом (Марч - у. Маси, Аймапсей Огдапіс
Спетівігу, соругпдні 1985, Чдопп УМієу апа 5опв, варіанті, якому віддається перевага,
Іпс., сс.1089-1090). біс(ідибензиліденацетон)- паладію, з придатним
Схема ХІЇ лігандом, наприклад, 2,2-бісідифенілфосфіно)- тку но 1,1їі-динафтилом. Цей тип амінування добре відо- ши ше Раюжав Ріне СК я Сов мий та поширений в практиці (Прашад та інші - М. ее НН спи я АЖ а Ргазпад, В. Ни, Б. Огарег еї аї., У. Огу. Спет., кет А А гра 2000, 65, 2612-2814).
Й І вт Схема ХІМ
Для фахівця зрозумілі реакції сполучення з ви- птн, шк користанням паладієвих каталізаторів із метою о СУ одержання подальших сполук згідно з цим вина- а СО стадія со й м ходом, показані на Схемі ХІЇ. ши ще тет ї оф
Заміщення арилів можна виконувати із засто- І с ше й суванням сульфонільної рухомої групи Х в комбі- нації із заміщеною арил- або гетероарилборною с Мет ра кислотою або її складним ефіром у присутності о І учи; 5 придатного паладієвого каталізатора та придатної зи сталій ча 0 5 основи, наприклад, карбонату калію, як описано шо ДЯ в А вище для Схеми І. Іншою реакцією, що викону- г (ФК й ється в присутності паладієвого каталізатора, є Для фахівця зрозумілими є також інші перет- введення алкенільних замісників, яку можна здійс- ворення гетероциклічних замісників, показані на нити шляхом взаємодії відповідного галоїдарилу з Схемі ХІМ. алкеном у присутності придатної основи, напри- Стадія сс ілюструє циклізацію гідроксіетилкар- клад, триетиламіну, паладієвого каталізатора та бамінового складного ефіру з одержанням оксазо- придатного ліганду, наприклад, трифенілфосфіну. лідинону. Цей тип циклізації добре відомий у прак-
Одержаний алкен можна відновити шляхом гідру- тиці (Міцунобу - О. Міївипори, бупіпевів, 1981, 1- вання і одержати алканову похідну (Реакція Гекка, 28). дивись Уїткомб та інші - МУ. М пісотрбе, К.К. Нії, Стадія ай ілюструє перетворення складного 9.Е. Нібзоп, Адмапсез іп Те Неск спетівігу ої агу! ефіру арилкарбонової кислоти в 4,5-дигідро-1 Н- рготідез апа спіопдев, Темапеайгоп, 2001, 57(35), імідазол із використанням кислоти Льюїса, напри- 7449-7476). клад, триметилалюмінію. Цей тип перетворення
Для фахівця зрозумілим є також карбонілю- добре відомий у практиці (Ніф та інші - С. Мееб |. вання із застосуванням галоїдароматичної сполуки Едег, С. Запег, у. Огд. Спет., 1981, 46, 2824-2826). з паладієвим каталізатором в атмосфері моноо- Багато сполук згідно з цим винаходом є не ксиду вуглецю в придатному розчиннику, напри- тільки інгібіторами кінази рецепторів ТОБ-В, але клад, в метанолі, описане вище для Схеми ІМ. також корисними проміжними продуктами для
Схема ХІЇ! одержання додаткових сполук згідно з цим вина-
ОО ходом. Наприклад, групи складного ефіру можна
ТО Сея не відновлювати або гідролізувати у відповідні спирти
ССЗ стадія ва ул або карбонові кислоти (Ларок Щ А.С. Іагос, с вия не стеж г Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптайопв, 2 Ед.,
С Ме; і я соругідні 1999, доп УМіеу апа бопв, се.1959-1968). ов Ці спирти можна потім активувати та замінювати численними нуклеофілами з метою одержання «тв дек щ інших сполук згідно з винаходом |Ларок - В.С. шо . ан Гагс, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвогптайопв, 279 ра стадія Во що Й Е9., допп Уміїєу апа Зопв, сс.779-780 (1999)).
КО в Далі, фахівцеві зрозуміло, що для заміщення
Вк й мл ня похідних спиртів відповідними амінами необхідні проміжні продукти мають містити певні відповідні
Схема ХІЇ! також ілюструє перетворення спо- рухомі групи. До таких рухомих груп належать га- лук Формули (І) з метою одержання подальших лоїди, іони оксонію, алкілперхлорати, складні ефі- сполук згідно з цим винаходом. Перетворення бе- ри амоніоалкансульфонатів, алкілфторсульфона- нзилтіосарилу в сульфамід показано стадією аа. ти, нонафлати, трезилати, трифлати та складні
Типовим способом є оброблення бензилтіоарилу ефіри сульфонових кислот, у варіанті, якому від- молекулярним хлором у водній оцтовій кислоті, дається перевага, мезилат або тозилат, але не видалення розчинника та подальше сполучення тільки названі сполуки. Способи введення цих груп продукту з придатним заміщеним аміном. Для фа- також добре відомі фахівцям; дивись, наприклад, хівця зрозумілим є також перетворення галоїдари- Марч |У. Магсй, Адуапсед Огдапіс Спетівігу, 5" лу Формули (І) У відповідний амін, показане стаді //єд, допп УМпеу ап бопе, Мем Хоїк, сс.445-449 єю Бр. Наприклад, галоїдзаміщений арил (2001)). Для фахівця зрозуміло, що вторинну амі- обробляють бензофеноніміном та придатною ос- ногрупу можна ввести в реакцію з відповідним реа- новою, наприклад, метилатом натрію, ізопропіла- гентом із метою введення групи захисту аміну Ро, том натрію або, у варіанті, якому віддається пере- наприклад, формілу, ацетилу або, у варіанті, яко- вага, трет-бутилатом натрію, із застосуванням му віддається перевага, трет-бутоксикарбонілу. Ці також паладієвого каталізатора, описаного вище, у групи захисту можна відщепити в будь-який зруч-
ний момент синтезу сполук згідно з цим винахо- Підготовчий синтез 1 дом. Способи введення та відщеплення груп захи- Етиловий складний ефір 4,5-дигідрокси- сту аміну добре відомі в практиці; дивись, напри- валеріанової кислоти клад, Гріні та Вутс (Т.МУ. Огеепе, Р.о.М. Муцїв, До розчину етилпент-4-еноату (11,7тг,
Ргоїесіїме Стгоимрз іп Огдапіс ЗупіНевів, 3 Ед., доп 91,3ммоль) в тетрагідрофурані (420мл) та воді
Уміеу апа 5оп5, Мем огкК, розділ 7 (1999). (40мл) додають чотириоксид осмію (1,0г,
Наприклад, вторинні аміни можна ацилювати, 4,2ммоль) та М-оксид 4-метилморфоліну (32,5мМл, алкілювати або сполучати з простими карбонови- 50905 розчин у воді) при кімнатній температурі і пе- ми кислотами або амінокислотами в стандартних ремішують протягом Згод.; по збіганні цього часу умовах, у присутності реагента пептидного сполу- хроматографія в тонкому шарі (ТШХ) (5іО», 295 чення, факультативно в присутності каталізатора. метанолу в дихлорметані, К-0,40) посвідчує від-
До придатних реагентів пептидного сполучення сутність вихідного матеріалу. Суміш концентрують належать М,М'-карбонілдімідазол (СОЇ), М,М'- у вакуумі, і хроматографують залишок на 51іОг (295 дициклогексилкарбодіїмід (0Сс), 1-(3- метанолу в етилацетаті). Одержують 14,37г (96905) диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід- вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвно- гідрохлорид (ЕС) та 1-(3-(1-піролідиніл)пропіл)-3- го масла. етилкарбодімід (РЕРС). Описані форми ЕС ІН ЯМР (СОСІз): б 4,10 (4, 9-7Гц, 2Н), 3,60- (Темапеадгоп І ецегз, 34(8), 7685 (1993)| та РЕРС 3,80 (т, 2Н), 3,45 (аа, 9-7, 11Гц, 1), 3,00 (р5, 2Н), (патент США Ме5,792,763|, дуже корисні для одер- 2,45 (ай, 91,3, 7Гц, 2Н), 1,70-1,85 (т, 2Н), 1,25 (ї, жання сполук згідно з цим винаходом. До придат- У-7Гу, ЗН). них каталізаторів сполучення належить М,М- Підготовчий синтез 2 диметил-4-амінопіридин (ОМАР). Такі реакції спо- Етиловий складний ефір 5-(трет-бутил- лучення добре відомі та поширені в практиці ІЛа- диметил-силілокси)-4-гідрокси-валеріанової /- кис- рок - А.С. Іагюс, Сотргепепвзіме Огодапіс лоти.
Тгапвзіоптайопе5, 279 Ей. доп УМПеу апа 5бопв, До розчину складного етилового ефіру 4,5- со.1941-1949 (1999)). Для фахівця зрозуміле також дигідроксивалеріанової кислоти (7г, 43,2ммоль) та оброблення вторинного аміну фосгеном із придат- 4 диметиламінопіридину (0,2г, 1,73ммоль) в дих- ною основою, наприклад, із піридином, із припи- лорметані (145мл) додають при кімнатній темпе- ненням реакції аміном або спиртом для одержання ратурі в атмосфері азоту трет-бутил- придатних похідних сечовини та карбаматів Фор- диметилсилілхлорид (7,8г, 51,85ммоль) та триети- мули (І) (Марч - у. Магси, Аймапсей Огодапіс ламін (6б,9мл, 47,52ммоль) і перемішують протягом
Спетівігу, соругпдні 1985, Чдопп УМієу апа 5опв, 18год. Розбавляють суміш дихлорметаном
Іпс., сс.370-3711|. (100мл), промивають водою (100мл), насиченим
Фахівцеві відомі також різноманітні інші перет- розчином хлориду амонію і розсолом. Розчин фі- ворення, які можна застосувати в процесі синтезу льтрують і концентрують у вакуумі. Одержують для одержання корисних та реакційноздатних 11,85г (9995) вказаної в заголовку сполуки у вигля- проміжних продуктів. До таких перетворень нале- ді безбарвного масла. жать алкілювання або ацилювання відповідних ІН ЯМР (СОСІз): б 4,05 (д, 9-7Гц, 2Н), 3,50- амінів, О-алкілювання гідроксильних проміжних 3,65 (т, 2Н), 3,30-3,40 (т, 1Н), 2,30-2,45 (т, ЗН), продуктів або обмін гідроксилу на галоїд |Ларок - 1,60-1,75 (т, 2Н), 1,20 (Ії, У-7Гу, ЗН), 0,90 (5, 9Н),
А.С. Іагос, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапезіоптаїйопв, 0,10 (в, 6Н). 279 Ей. удонп Уміеу апа бопв5, со.689-697 (1999)|, Підготовчий синтез З але не тільки ці реакції. Трет-бутиловяя складний ефір (2-аміно-2-
Фахівцеві зрозуміло також, що не всі замісники метил-пропіл)-карбамінової кислоти в сполуках Формули (І) є стійкими в певних умовах Ди-трет-бутилдикарбонат (2,5г, 11,З3ммоль) реакцій синтезу таких сполук. Ці фрагменти можна додають частинами до розчину 2-метилпропан- вводити в молекулу на будь-якому зручному для 1,2-діаміну (3,0г, 34,0ммоль) в 1,4-діоксані (50мл). цього етапі синтезу або, в разі необхідності або за Перемішують суміш при кімнатній температурі бажанням, приєднувати до них і потім відщеплю- протягом 18год., після чого концентрують у ваку- вати групи захисту. Крім того, фахівцеві зрозуміло, умі. Залишок очищають флеш-хроматографією що в багатьох випадках послідовність введення (метанол/дихлорметан, 5:95), і одержують 2,47г фрагментів не має істотного значення. (4095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої
Фахівцеві зрозуміло, що сполуки Формули (І) У твердої речовини. способах А, В або С можуть бути перетворені в ІН ЯМР (СОСІз): б 5,07-4,87 (т, 1Н), 3,08-2,92 форму солей з кислотами з використанням фар- (т, 2Н), 1,54-1,41 (т, 9Н), 1,09 (в, 6Н). мацевтично прийнятних кислот. Одержання солей Підготовчий синтез 4 з кислотами добре відоме та поширене в практиці. 1-бензилокси-4-феніл-бутан-2-ол
Описані нижче підготовчі синтези та приклади Бензилоксіоцтовий альдегід (3,0г, 20ммоль) додатково ілюструють одержання сполук згідно з розчиняють у тетрагідрофурані (200мл) і охоло- цим винаходом і не можуть розглядатися як такі, джують до -78"С. До цього розчину додають фені- що будь-яким чином обмежують обсяг винаходу. летилмагній-хлорид (1,0М в тетрагідрофурані,
Фахівцеві зрозуміло, що можливі різноманітні мо- 24мл, 24ммоль) і перемішують протягом год. Да- дифікації, які не виходять за межі обсягу винаходу. ють суміші нагрітися до кімнатної температури і
Усі публікації, згадані в цьому описі, відповідають перемішують протягом 4год. Додають до суміші рівню знань фахівців в галузі, якої стосується ви- хлористоводневу кислоту (1М, 40мл) і екстрагують нахід. етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти про-
мивають водою і розсолом, сушать над сульфатом промивають водою і розсолом, сушать над суль- магнію і фільтрують. фатом магнію, фільтрують і концентрують у ваку-
Фільтрат концентрують у вакуумі і одержують умі. Залишок хроматографують на 5іО»2 (етилаце- 4,0г (8095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді тат/гексан, 3:7) і одержують 1,9г (71905) вказаної в безбарвної рідини. заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної ре-
ІН ЯМР (СОСІзв): б 7,37-7,10 (т, ТОН), 4,56 (5, човини. 2Н), 3,85-3,72 (т, 1Н), 3,5-3,41 (т, 1Н), 3,39-3,29 ІН ЯМР (СОСІз): б 7,35 (т, 1Н), 7,00-7,20 (т, (т, 1Н), 2,9-2,6 (т, 2Н), 1,8-1,67 (т, 2Н). ЗН), 6,30 (в, 1Н), 5,20 (в, 2Н), 3,80 (5, ЗН).
Підготовчий синтез 5 Підготовчий синтез 9 1-бензилокси-4-феніл-бутан-2-он 4-(4-фтор-феніл)-5Н-фуран-2-он
До розчину 1-бензилокси-4-феніл-бутан-2-олу Продукт одержують, як описано в Підготовчо- (8,Аг, 32,9ммоль) у дихлорметані (400мл) додають му синтезі 7, але з використанням /-4- суміш хлорхромату піридинію (14,1г, 65, бммоль) із фторфенілборної кислоти; одержують вказану в
БІО» (14г) і перемішують при кімнатній температурі заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної ре- протягом Згод. Фільтрують суміш через шар 5іОг і човини. концентрують, одержуючи 5,7г (6890) вказаної в ІН ЯМР (СОСІз): б 7,50-7,60 (т, 2Н), 7,15-7,25 заголовку сполуки у вигляді безбарвної рідини. (т, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 5,20 (5, 2Н).
ІН ЯМР (СОСІзв): б 7,4-7,14 (т, ТОН), 4,6 (5, 2Н), Підготовчий синтез 10 4,03 (5, 2Н), 2,9-2,82 (т, 2Н), 2,8-2,72 (т, 2Н). 4-(3-метокси-феніл)-дигідро-фуран-2-он
Підготовчий синтез 6 До розчину 4-(3-метоксифеніл)-5Н-фуран-2-
Метиловий складний ефір 4-ацетокси-3-феніл- ону (1,9г, ТОммоль) в тетрагідрофурані (100мл) масляної кислоти додають нікель Ренея (7,6г, 50905 суспензія в воді),
Суміш метилового складного ефіру 4- і перемішують суміш в атмосфері водню (тиск ат- ацетокси-3-феніл-бут-2-енової кислоти (1,Ог, мосферний) протягом 18год. при кімнатній темпе- 4,27ммоль), 10905 (мас.) паладію на активованому ратурі. Суміш фільтрують через шар целіту і кон- вугіллі (1,0г) та оцтової кислоти (1О0мл) струшують центрують у вакуумі одержуючи 1,54г (8095) в атмосфері водню на струшувальному пристрої сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої крис-
Парра (Рап? бпакег). Суміш фільтрують через талічної речовини. шар целіту (Сеїйе-) і промивають фільтр метано- ІН ЯМР (СОСІз): б 7,25 (т, 1Н), 6,75-6,90 (т, лом. Розчин концентрують у вакуумі і одержують зн), 465 (аа, 9-7,9Гц, У-9Гц, 1Н), 4,25 (аа, 0,93г (9295) сполуки, вказаної в заголовку. 927,9,Гц, У9Гц, 1), 3,80 (5, ЗН), 3,70-3,85(т, 1Н),
ІН ЯМР (СОСІз): б 7,40-7,10 (т, 5Н), 4,30-4,05 2,90 (да, 9У-8,7, 17,5Гц, 1Н), 2,65 (да, 1Н, 9-8,7, (т, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,55-3,40 (т, 1Н), 2,80-2,50 17,5ГЦ). (т, 2Н), 2,10 (5, ЗН). Підготовчий синтез 11
Підготовчий синтез 7 4-(4-фтор-феніл)-дигідро-фуран-2-он 2-оксо-2-феніл-етиловий складний ефір оцто- Продукт одержують, як описано в Підготовчо- вої кислоти му синтезі 9, але з використанням /4-(4-
Розчин 2-гідроксіацетофенону (ог, фторфеніл)-5Н-фуран-2-ону (1,4г, 7,8бммоль); 73, 4ммоль), піридину (17,4г, 220, 2ммоль), дихлор- одержують 1,38г (97,695) сполуки, вказаної в заго- метану (7З4мл) і З кристалів 4- ловку, у вигляді білої кристалічної речовини. диметиламінопіридину охолоджують до -787С. До ІН ЯМР (СОСІ»з): б 7,15-7,35 (т, 2Н), 7,00-7,10 цього розчину додають оцтовий ангідрид (13,9мл, (т, 2Н), 4,65 (аа, 9-78, 9Гц, 1Н), 4,20 (аа, 9-78, 146, 9ммоль), потім нагрівають до кімнатної темпе- 9Гц, 1), 3,70-3,90 (т, 1), 2,90 (аа, 9-9, 17,5Гц, ратури і перемішують протягом 18 год. Промива- 1Н), 2,60 (аа, 9-9, 17,5ГЦ, 1Н). ють суміш водою (200мл) і розсолом (200мл), після Підготовчий синтез 12 чого сушать над сульфатом натрію. Фільтрують 4-бензил-дигідро-фуран-2-он суміш і концентрують у вакуумі, одержуючи 13г Суміш З-бензоїлпропіонової кислоти (18Гг, (99905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді без- 101ммоль), карбонату калію (10г, 75ммоль), води барвної рідини. (45мл) та формальдегіду (3695 водний розчин,
ІН ЯМР (СОСІЗз): б 7,9-7,2 (т, 5Н), 5,32 (5, 2Н), 7, 8мл, 10їммоль) перемішують при кімнатній тем- 2,20 (5, ЗН). пературі протягом 5 діб, нагрівають до 30"С і пе-
Підготовчий синтез 8 ремішують ще протягом З діб. Додають до цієї 4-(3-метокси-феніл)-5Н-фуран-2-он суміші концентровану хлористоводневу кислоту
Розчиняють З-метокси-фенілборну кислоту (ІОмл) до рН5,0, нагрівають при 50"С протягом (2,16г, 14,2ммоль) та 5-оксо-2,5-дигідрофуран-3- ЗОхв. і охолоджують до кімнатної температури. іловий складний ефір трифторметансульфонової Екстрагують суміш хлороформом (4х200мл), і об'- кислоти (Грігг та інші - А. Стгідо, Р. Кеппемуеї|, М. єднані органічні екстракти промивають карбонатом
Заміс, Темгапедгоп, 1994, 5489-5494) в тетрагідро- натрію (1095 водний розчин, З3Зх10Омл). Сушать фурані (11Омл) і знегажують протягом 15хв. Дода- розчин над безводним сульфатом натрію і фільт- ють до цього розчину карбонат натрію (3,42г, рують. Фільтрат концентрують у вакуумі, і одержу- 32,3ммоль) У воді (ТОмл) і тетракіс- ють 4-бензоїл-дигідрофуран-2-он (12г) у вигляді трифенілфосфін-паладій(0) (0,75г, 0,646бммоль). безбарвної рідини.
Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холоди- До розчину 4-бензоїл-дигідрофуран-2-ону (5г) льником протягом 45хв., охолоджують до кімнатної в метанолі (250мл) в реакторі Парра додають хло- температури, розбавляють діетиловим ефіром рид паладію (0,25г). Суміш струшують в атмосфері (5Омл) і фільтрують через шар целіту. Фільтрат водню (50 фунтів на кв. дюйм, 345кПа) протягом
Згод. Суміш фільтрують через шар целіту (40г) і Згод. Охолоджують суміш і розбавляють етилаце- концентрують фільтрат. Залишок хроматографу- татом (150мл), промивають насиченим розчином ють на 5іО» (елюент 1095 етилацетату в гексані, хлориду амонію (15О0мл) і розсолом. Сушать суміш потім 3090 етилацетату в гексані), і одержують вка- над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують зану в заголовку сполуку (2,5г, 3495 в розрахунку у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку на З-бензоїлпропіонову кислоту) у вигляді безбар- (8,87г, 100905) у вигляді світло-жовтого масла. вної рідини. ІН ЯМР (СОСІз): б 7,25-7,40 (т, 5Н), 4,63-4,72
ІН ЯМР (СОСІз): б 7,40-7,05 (т, 5Н), 4,38-4,30 (т, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 3,68 (да, 9У-10,7, 4,0Гц, 1), (т, 1Н), 4,02-3,98 (т, 1Н), 2,98-2,70 (т, 2Н), 2,68- 3,58 (да, 9У-10,7, 4,0Гц, 1), 2,04-2,68 (т, 4Н). 2,55 (т, 1Н), 2,38-2,25 (т, 1Н). Підготовчий синтез 17
Підготовчий синтез 13 (5)-5-бензилоксиметил-дигідро-фуран-2-он 4-фенетил-дигідро-фуран-2-он Продукт одержують, як описано в Підготовчо-
Суміш метилового складного ефіру 3- му синтезі 16, але з використанням (5)-5- бензилоксиметил-5-феніл-пент-2-енової кислоти гідроксиметил-дигідрофуран-2-ону (4,0г, ЗАммоль); (3,2г, 13,5ммоль), 1095 (мас.) паладію на активо- одержують вказану в заголовку сполуку (7,1г, ваному вугіллі (3,2г) та оцтової кислоти (40мл) »9895) у вигляді безбарвного масла. завантажують у струшувальний пристрій Парра і ІН ЯМР (СОСІз): б 7,25-7,40 (т, 5Н), 4,63-4,72 струшують в атмосфері водню (45 фунтів на кв. (т, 1), 4,56 (5, 2Н), 3,68 (аа, 9У-10,7, 4,0Гц, 1), дюйм, З1О0кПа) протягом 4год. Суміш фільтрують 3,58 (да, 9У-10,7, 4,0Гц, 1), 2,04-2,68 (т, 4Н). через шар целіту і концентрують у вакуумі. Зали- Підготовчий синтез 18 шок розчиняють в толуолі (ЗОмл), додають п- Етиловий складний ефір 4-(5-метокси- толуолсульфонову кислоту (0,1г), нагрівають зі тетрагідро-фуран-3-іл)-бензойної кислоти зворотним холодильником протягом 2год. і конце- Розчин нітриту натрію (1,67г, 24, 2ммоль) у воді нтрують у вакуумі. Залишок хроматографують на (14мл) додають крапля за краплею до охолодже- 5ІО» (елюент 1095 етилацетату в гексані, потім ної льодом суміші етил-4-амінобензоату (4,0г, 5095 етилацетату в гексані), і одержують вказану в 24,2ммоль) та тетрафторборної кислоти (7,8мл, заголовку сполуку (1,2г, 6295) у вигляді безбарвної 4895, 59,78ммоль) і перемішують протягом ЗОхв. рідини. До суміші додають метанол (28,5мл), 2,5-
ІН ЯМР (СОС): б 7,38-7,15 (т, 5Н), 4,50-4,40 дигідрофуран (3,6бмл, 48,4ммоль) і ацетат пала- (т, 1Н), 4,00-3,92 (т, 1Н), 2,70-2,50 (т, 4Н), 2,25- дію(ії) (7/Омг, 0,31ммоль), і нагрівають суміш зі зво- 2,15 (т, 1Н), 1,90-1,80 (т, 2Н). ротним холодильником протягом ЗОхв. Фільтрують
Підготовчий синтез 14 суміш через шар целіту, і розбавляють фільтрат 4-метил-дигідро-фуран-2-он дихлорметаном (100мл). Органічний шар відділя-
Продукт одержують, як описано в Підготовчо- ють і концентрують у вакуумі. Залишок хроматог- му синтезі 13, але з використанням 4-метил-5Н- рафують на 5іО» (елюент 1095 етилацетату в гек- фуран-2-ону (Зг, 30,бммоль); одержують 3,06г сані) і одержують вказану в заголовку сполуку (10095) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді (2,45г, 4295) у вигляді білої твердої речовини. безбарвної рідини. ІН ЯМР (СОСІ»): б 7,98 (а, 9-8,3Гц, 2Н), 7,27-
ІН ЯМР (СОСІв): б 4,45-4,37 (т, 1Н), 3,93-3,80 7,39 (т, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,27-4,40 (т, ЗН), 3,61- (т, 1Н), 2,71-2,56 (т, 2Н), 2,20-1,99 (т, 1Н), 1,21- 3,87 (т, 2Н), 3,40 (в, ЗН), 2,28-2,70 (т, 1Н), 1,91- 1,09 (т, ЗН). 2,18 (т, 1Н), 1,38 (її, 9-7 1Гц, ЗН).
Підготовчий синтез 15 Підготовчий синтез 19 4-феніл-дигідро-фуран-2-он 4-(4-хлорфеніл)-2-метокси-тетрагідро-фуран
Розчин метилового складного ефіру 4- Продукт одержують, як описано в Підготовчо- ацетокси-3-фенілмасляної кислоти (4,5г, му синтезі 18, але з використанням 4-хлораніліну 19,2ммоль) в 1,4-діоксані (29мл) та сірчаній кисло- (10,0г, 78,4ммоль); одержують 6,7г (4095) сполуки, ті (29мл) перемішують при кімнатній температурі вказаної в заголовку, у вигляді світло-жовтого ма- протягом Ігод., а потім нагрівають при 45"С протя- сла. гом 18год. Леткі розчинники випаровують, а зали- ІН ЯМР (СОСІз): б 7,13-7,28 (т, АН), 5,14 (т, шок екстрагують толуолом. Об'єднані органічні 1Н), 4,14-4,31 (т, 1Н), 3,54-3,82 (т, 2Н), 3,32-3,41 екстракти промивають водою і розсолом, фільт- (т, ЗН), 2,28-2,63 (т, 1Н), 1,87-2,08 (т, 1Н). рують і концентрують, одержуючи сполуку, вказану Підготовчий синтез 20 в заголовку (2,2г, 71905), у вигляді безбарвної ріди- Етиловий складний ефір 4-(5-оксо-тетрагідро- ни. фуран-3-іл)-бензойної кислоти
ІН ЯМР (СОСІв): б 7,38-7,1 (т, 5Н), 4,73-4,65 До розчину 7595 З-хлорнадбензойної кислоти (т, 1Н), 4,3-4,22 (т, 1Н), 3,85-3,7 (т, 1Н), 3,0-2,9 (2,7г, 11,7/6бммоль) в дихлорметані (З5мл) додають (т, 1Н), 2,75-2,55 (т, 1Н). сульфат магнію (2,0г, 16,6ммоль), і перемішують
Підготовчий синтез 16 суміш протягом ЗОхв. Видаляють тверду речовину (8)-5-бензилоксиметил-дигідро-фуран-2-он фільтруванням, і додають до фільтрату комплекс
До розчину (А)-5-гідроксиметил-дигідрофуран- трифториду бору з ефіром (0,5мл, 3,92ммоль) та 2-ону (5г, 43,0бммоль) в тетрагідрофурані (130мл) етиловий складний ефір 4-(5-метокси- додають гідрид натрію (2,58г, 6095 дисперсія в ма- тетрагідрофуран-З-іл)-бензойної кислоти (2,45Гг, слі, 64,59ммоль) та йодид тетрабутиламонію (на 9,8ммоль) в дихлорметані (5мл). Суміш перемішу- шпателі) і перемішують протягом ЗОхв. Додають ють при кімнатній температурі протягом 18год., до суміші бензилбромід (6б,18мл, 51,67ммоль) і розбавляють діетиловим ефіром (200мл) і проми- нагрівають зі зворотним холодильником протягом вають 1095 розчином тіосульфіту натрію (150мл),
насиченим розчином бікарбонату натрію (150мл) і му синтезі 22, але з використанням етилового ефі- розсолом. Сушать суміш над сульфатом магнію, ру 5-(трет-бутил-диметилсилілокси)-4- фільтрують, і концентрують у вакуумі. Залишок гідроксивалеріанової кислоти (6,41г, 23,2мМмоль); хроматографують на 510» (елюент 2095 етилаце- одержують 6,2г (6395) сполуки, вказаної в заголов- тату в гексані), і одержують вказану в заголовку ку, у вигляді піни жовтого кольору. сполуку (2,2г, 96905) у вигляді злегка забарвленої ІН ЯМР (СОСІ»з): б 8,30 (5, 1Н), 7,20-7,60 (т, твердої речовини. 1ОН), 3,65-3,85 (т, 2Н), 3,50-3,60 (т, 1Н), 3,00-3,10
ІН ЯМР (СОСІз): б 8,04 (а, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 2,80 (а, У-4Гц, 1), 1,70-2,00 (т, 2Н), 0,90 (а, 9-8,3Гц, 2Н), 4,69 (аа, 9-90, 7,9Гц, 1), 4,26- (5, 9Н), 0,10 (з, 6Н). 4,42 (т, ЗН), 3,82-3,95 (т, 1Н), 2,96 (409, 9-17,5, Підготовчий синтез 25 8,7Гуц, тн), 2,68 (аа, 9-17,5, 8,7Гц, 1), 1,39 (ї, З-(бензгідриліден-гідразинокарбоніл)-2-(3-
У-71Гц, ЗН). метокси-феніл)-пропіловий складний ефір метан-
Підготовчий синтез 21 сульфонової кислоти 4-(4-хлорфеніл)-дигідро-фуран-2-он Розчин бензгідриліден-гідразиду 4-гідрокси-3-
Продукт одержують, як описано в Підготовчо- (З-метоксифеніл)-масляної кислоти (1,7г, му синтезі 20, але з використанням 4-(4- 4,38ммоль) та 4-диметиламінопіридину (26бмг, хлорфеніл)-2-метокситетрагідрофурану (6,78г, 0,22ммоль) в піридині (15мл) охолоджують до 0"С,
З2ммоль); одержують 6,2г (9890) сполуки, вказаної додають метансульфонілхлорид (0,4 мл, в заголовку, у вигляді злегка забарвленої твердої 5,25ммоль) і перемішують при кімнатній темпера- речовини. турі протягом 18год. Розбавляють суміш дихлор-
ІН ЯМР (СОСІз): б 7,34 (а, 9У-8,5Гц, 2Н), 7,17 метаном (ЗОмл) і промивають 1-н. хлористоводне- (4, 9-8,5Гц, 2Н), 4,65 (аа, 9-91, 7,8Гц, 1), 4,23 вою кислотою (3З0мл), насиченим розчином (аа, 9У-9,1, 7,8Гц, 1), 3,70-3,84 (т, 1Н), 2,92 (да, бікарбонату натрію і розсолом. Суміш сушать над 9у-17,5, 8,8Гц, 1Н), 2,63 (а49, 9У-17,5, 8,8Гц, 1). сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у
Підготовчий синтез 22 вакуумі і хроматографують на 5102 (елюент 295
Бензгідриліден-гідразид 4-гідрокси-3-(3- метанолу в дихлорметані), одержуючи вказану в метокси-феніл)-масляної кислоти заголовку сполуку (1,64г, 8090) у вигляді піни жов-
До розчину бензофенон-гідразону (1,57г, того кольору.
Зммоль) в дихлорметані (20мл) додають крапля за ІН ЯМР (СОСІ»з): б 8,35 (р5, 1Н), 7,15-7,60 (т, краплею при кімнатній температурі в атмосфері 1ОН), 6,75-6,95 (т, АН), 4,50 (т, 2Н), 3,80 (т, 4Н), азоту триметилалюміній (12мл, 2М розчин в гекса- 3,20-3,40 (т, 2Н), 2,85 (5, ЗН). ні, 24ммоль). Після перемішування протягом ЗОхв. Підготовчий синтез 26 додають 4-(3-метоксифеніл)-дигідрофуран-2-он З-(бензгідриліден-гідразинокарбоніл)-2-(4- (1,54г, Зммоль) в дихлорметані (5мл). Нагрівають фтор-феніл)-пропіловий складний ефір метансу- суміш зі зворотним холодильником протягом 5год., льфонової кислоти охолоджують до кімнатної температури і розбав- Продукт одержують, як описано в Підготовчо- ляють дихлорметаном (ЗОмл). Додають до суміші му синтезі 25, але з використанням бензгідрилі- 4-н. розчин гідроксиду натрію (ЗОмл), і перемішу- ден-гідразиду 3-(4-фторфеніл)-4-гідроксимасляної ють протягом год. Органічний шар відділяють, кислоти (2,78г, 7,4ммоль); одержують 2,1г (6295) промивають розсолом і сушать над сульфатом сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді піни жов- магнію. Суміш фільтрують, концентрують у вакуумі того кольору. і хроматографують на 5іО» (елюент 295 метанолу в ІН ЯМР (СОСІ»): б 8,30 (р5, 1Н), 7,20-7,70 (т, дихлорметані), одержуючи вказану в заголовку 12Н), 6,90-7,10 (т, 2Н), 4,40-4,50 (т, 2Н), 3,75 (т, сполуку (2,25г, 73905) у вигляді світло-жовтого мас- 1Н), 3,25-3,35 (т, 2Н), 2,90 (5, ЗН). ла. Підготовчий синтез 27
ІН ЯМР (СОСІ»): б 8,35 (р5, 1Н), 7,15-7,60 (т, З-(бензгідриліден-гідразиноіїшрбоніл)-1-(трет- 11Н), 6,75-6,95 (т, ЗН), 3,80-3,90 (т, 2Н), 3,80 (5, бутил-диметил-силілоксиметил)-пропіловий скла-
ЗН), 3,45-3,6 (т, 1Н), 3,15-3,40 (т, 2Н), 2.15 (т, дний ефір метансульфонової кислоти 1Н). Продукт одержують, як описано в Підготовчо-
Підготовчий синтез 23 му синтезі 25, але з використанням бензгідрилі-
Бензгідриліден-гідразид и 3-(4-фтор-феніл)-4- ден-гідразиду 5-(трет-бутил-диметилсилілокси)-4- гідрокси-масляної кислоти гідроксивалеріанової кислоти (5,55г, 1Зммоль);
Продукт одержують, як описано в Підготовчо- одержують 6,08г (9395) сполуки, вказаної в заголо- му синтезі 22, але з використанням 4-(4- вку, у вигляді піни жовтого кольору. фторфеніл)-дигідрофуран-2-ону (1,38г, ІН ЯМР (СОСІ»з): б 8,30 (5, 1Н), 7,50-7,60 (т, 7,67ммоль); одержують 2,8г (9095) сполуки, вказа- БН), 7,30-7,40 (т, 5Н), 4,80-4,90 (т, 1Н), 3,70-3,80 ної в заголовку, у вигляді білої кристалічної речо- (т, 2Н), 3,00-3,15 (т, 5Н), 2,00-2,20 (т, 2Н), 0,90 вини. (5, 9Н), 0,10 (з, 6Н).
ІН ЯМР (СОСІ»в): б 8,30 (р5, 1Н), 7,15-7,60 (т, Підготовчий синтез 28 12Н), 6,95-7,15 (т, 2Н), 3,75-3,95 (т, 2Н), 3,40-3,60 1-аміно-4-(3-метокси-феніл)-піролідин-2-он (т, 1Н), 3,20-3,35 (т, ЗН). До суспензії /1-(бензгідриліден-аміно)-4-(3-
Підготовчий синтез 24 метоксифеніл)-піролідин-2-ону (0,8г, 2,16ммоль) у
Бензгідриліден-гідразид 5-(трет-бутил- воді (17мл) додають концентровану хлористовод- диметил-силілокси)-4-гідрокси-валеріанової /- кис- неву кислоту (0,35мл) і нагрівають зі зворотним лоти холодильником протягом 1год. Концентрують су-
Продукт одержують, як описано в Підготовчо- міш у вакуумі і видаляють воду азеотропною дис-
тиляцією із застосуванням етанолу та толуолу. 267,1 (М-А1).
Залишок розчиняють в метанолі (5мл) і вносять у Цей залишок суспендують у воді (Зл), додають колонку зі смолою 5СХ (5г). Колонку елююють ме- концентровану хлористоводневу кислоту (8Омл) і танолом і 2М розчином аміаку в метанолі. Придат- нагрівають зі зворотним холодильником протягом ні фракції елюату концентрують і одержують вка- 1,5год. Охолоджують розчин до кімнатної темпе- зану в заголовку сполуку (402 мг, 9295) у вигляді ратури і двічі екстрагують дихлорметаном. Водну білої кристалічної речовини. частину концентрують у вакуумі з подальшим азе-
ІН ЯМР (СОСІ»з): б 7,25 (і, 9-8Гц, 1Н), 6,75-6,85 отропним видаленням води трьома порціями аб- (т, ЗН), 4,20 (р5, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 3,80 (5, ЗН), солютного етанолу та трьома порціями толуолу, і 3,45-3,60 (т, 2Н), 2,80 (аа, 9-9, 17 Гц, 1Н), 2,50 (да, одержують вказану в заголовку сполуку (56г, 81965) 9-9, 17Гц, 1). у вигляді білої твердої речовини.
Способом, описаним вище, одержують перелі- ІН ЯМР (СОСІзв): б 3,58 (І, 9У27Гц, 2Н), 2,33 (ї, чені нижче сполуки (за винятком спеціально вка- У-7Гц, 2Н), 2,04 (квінтет, У-7Гу, 2Н), мас-спектр: заних випадків): ТОБ Еб»- точна маса розрахована для СаНаМ2 (р-1у: т/2-100,0637. Встановлено: 100,0641.
ШИ СІ ГО бої хракнринняй п ідготовчи й си нтез 39
Порта НН ТТН Яял ()-М-нітрозопролін і | бевзююкеатет ЗЖЕ, 39 (ее, ЗИ), ЗБЯ-Л5 б, ЗНО. 346 Розчин З0г І-проліну в 1ї100мл води та 20мл
Гор Орхадкиаов. 0 ну ЗНО, ЗО ТВ дн. ЗНО), СКАЗ З ль 2.) ї й Й і Я Пбнасний склаянний «егнЯМе СОоСьх в нох ся, зе, тв, і концентрованої хпористоводневої кислоти охоло 00 яки Ка онооМОіьа 0 0000/ джують в бані з льодом і додають 25г нітриту на- бензойної квелоти паї пе він сяк ЗНО, ЗМ Кв, щ | трію протягом 10хв. Перемішують суміш протягом
НИ М ВОЛО А вні: ИНА, Тгод. і концентрують у вакуумі при мінімальному
НК Я Гамитоня я акне: ЧМР (СОС Б то (в, ЗЛ, 3.2 і. ЗХ нагріванні. Розбавляють суміш 1-н. хлористовод- пе НН оо а и ПН АН КН ОП Я миши с ЯМЕ СВ вок іЯ ін НК невою кислотою (10Омл) і екстрагують хлорофор- сн-оовреленсьех юн обов он» Мі ЖмоЮ 00 Мом (150мл) та дихлорметаном (2х200мл). Органі:
ГО реа хорей ПН ЯМР(СЮЄЬК 5 ЗАТЯ о ЯН Я, | чні розчини об'єднують, сушать (сульфат магнію) і : Н пірюзідніюл он Іру Би, ЗЯБ 3279- Б (щу 48). 26559, і : ; : і | пон Я зу Кері концентрують у вакуумі. Залишок кристалізують із ши М о КАК Ве суміші дихлорметану з гексаном, і одержують 5,58г і і фен піраливУн Я плн, зв, дл». Би зжозе днк, вх ' (О)-М-нітрозопроліну. 1 Дю М5 Е5" т/е 145 (Ма), М5 Е5" т/е 143 (М-1). шше АяІ Підготовчий синтез 40 Що і ТО опфелідннозоно ефе, 13 Щ, 4), 45, МУ, ЗВ. За Н-піролідиногрупа|1,2-С)| 1,2,3-оксадіазолін- і і. І2ЖЮ. Осо, МН, ДИМ о Й і 36 | З рерохтря Т-амівоха» ЯМ а) Ж ще 183, У ан З-он й й ' | месцлтіраліден лану пів І, Або іяь ВХ ди в. (О)-М-нітрозопролін (1,08г, 7ммоль) розчиня-
Я воєверня ЕНЯ: ЧЕНМВМЕОЯО я Мб в, М. ЯКОЇ ють в діетиловому ефірі (180мл). Цей розчин до-
Й | Зензилищхонвинолоону Інь два ія, їн су їй Но ЗА с, 1 ! дають до трифтороцтового ангідриду (1 Бмл), охо-
ШІ лодженого в бані з льодом. Перемішують суміш
Підготовчий синтез 38 протягом бгод. на льодовій бані, випаровують при
Гідрохлорид 1-амінопіролідин-2-ону мінімальному нагріванні і хроматографують на
До розчину бензофенон-гідразону /(100Г, 5ІО» (градієнтне елюювання від 95 до 10095 ети- 510ммоль) та піридину (41мл, 510ммоль) в безво- лацетату в гексані), одержуючи вказану в заголов- дному дихлорметані (520мл) додають в атмосфері ку сполуку (0,75г, 8595) у вигляді масла. азоту 4-хлорбутирилхлорид (57мл, 510ммоль) із М Е5" т/е 127 (МА). такою швидкістю, щоб на протязі додавання підт- Підготовчий синтез 41 ШИ римувалося слабке кипіння суміші (зі зворотним 1-(бензиліден-аміно)-З-метил-піролідин-2-он холодильником). Перемішують суміш протягом До охолодженої льодом суміші води (48мл) та
О,5год. і виливають у воду (Тл). Розділяють шари, концентрованої хпористоводневої кислоти органічний шар промивають розсолом, сушать (20,4мл) додають при перемішуванні розчин нітри- (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у ту натрію (16, 5г, 240ммоль) У воді (48мл) протягом вакуумі, одержуючи як залишок бензгідриліден- 2охв. Цей розчин нітриту натрію додають до роз- гідразид 4-хлормасляної кислоти. чину З-метилпіролідинону (10,11г, 102ммоль) у
М5 Е5" т/е 303,1 (Ма-1). воді (бОомл) протягом ЗОхв. при охолодженні реак-
Цей залишок розчиняють в тетрагідрофурані ційної суміші на льодо-сольовій бані. Реакційну (1,5л), охолоджують на водяній бані з льодом, до- суміш перемішують протягом Згод. на льодо- дають частинами 6095 гідрид натрію, суспендова- сольовій бані і екстрагують хлористим метиленом ний в мінеральному маслі (20г, 498ммоль), і пере- (2х300мл). Органічні екстракти об'єднують, сушать мішують протягом год. До суміші додають (сульфат магнію) і випаровують, одержуючи 9,22г насичений водний розчин хлориду амонію (1л) та (7195) проміжної М-нітрозосполуки у вигляді масла. етилацетат (Тл). Розділяють шари, органічний ро- Утворення продукту підтверджується ТШХ (елюент зчин промивають розсолом, сушать (сульфат на- Зо метанолу в хлороформі). Неочищену М- трію), фільтрують і концентрують у вакуумі, одер- нітрозосполуку (9,227, Т72ммоль) розчиняють в жуючи яко залишок о 1-(бензгідриліденаміно)- льодяній оцтовій кислоті (37,5мл) і охолоджують піролідин-2-он. на льодовій бані. Додають цинковий пил (17,5г,
ІН ЯМР (СОСІВ): б 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,39-7,46 2тОммоль) з такою швидкістю, щоб температура (т, 4Н), 7,29-7,36 (т, АН) 3,31 (ї, 9-7Гц, 2Н), 2,32 реакційної суміші не перевищувала 2170. Через (і 9-7ГЦ, 2Н), 1,91 (квінтет, 9-7 Гц, 2Н); М5 ЕБ5" т/е 1год. розбавляють реакційну суміш водою (125мл),
фільтрують і промивають солі цинку водою (25мл). 8,3 (9, 1).
До фільтрату додають бензальдегід /(5,3г, Підготовчий синтез 46 5Оммоль), і перемішують суміш протягом 2год. Етил 5-фторпіридин-2-карбоксилат
Білий осад відділяють фільтруванням і промива- Суміш 2-бром-5-фторпіридину (5,00г, ють водою, одержуючи вказану в заголовку спо- 28,4ммМоль), ацетату натрію (9,33г, 114ммоль) та луку. 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені дихлорпала-
М5 Е5" т/е 203 (М--1). дію(І):СНесі» (0,464г, 0,57ммоль) в етанолі (8Омл)
Підготовчий синтез 42 завантажують в реактор Парра високого тиску, 1-хлорметил-4-фторнафталін створюють в реакторі атмосферу монооксиду вод-
Суміш 1-фторнафталіну (5,5г, 37, бммоль), па- ню (50 фунтів на кв. дюйм, 345кКПа) і нагрівають раформальдегіду (2,5г, 83ммоль), льодяної оцто- при 80-1007С протягом 4год. Охолоджують реак- вої кислоти (3,5мл), фосфорної кислоти (2мл) та тор, видаляють леткі речовини у вакуумі, а зали- концентрованої хлористоводневої кислоти (5мл) шок розподіляють між етилацетатом та водою. нагрівають при 857С протягом 15год. Виливають Екстракт в етилацетаті промивають водою і розсо- реакційну суміш у воду і тричі екстрагують дихло- лом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і рметаном. Органічні екстракти об'єднують, проми- випаровують, одержуючи темнозабарвлену тверду вають водою та розсолом, сушать (сульфат на- речовину. Цей залишок хроматографують на 5іО» трію), фільтрують і випаровують, одержуючи (елюент 10905 етилацетату в гексані), і одержують вказану в заголовку сполуку (6,53г, 98905) у вигляді вказану в заголовку сполуку (2,8г, 58905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. білої твердої речовини, яку перекристалізують із
ІН ЯМР (СОСІ»в): б 8,12-8,19 (т, 2Н), 7,67 (ада, гексану, одержуючи білі кристали; т.пл. 61-6320. 9-8, 7, 1Гц, 1Н), 7,61 (ада, 9-8, 7, 1Гц, 1), 7,46 Підготовчий синтез 47 (аа, 9-8, 5Гуц, 1Н), 7,09 (аа, 9-10, 8Гц, 1), 5,02 Метиловий складний ефір б-метил-піридин-2- (5, 2Н). карбонової кислоти
Підготовчий синтез 43 До суспензії б-метилпіридин-2-карбонової кис- 2-(бензилокси)-1-метокси-4-нітробензол лоти (10г, 72,9ммоль) в хлористому метилені
Розчин 2-метокси-5-нітрофенолу (54. 3г, (200мл), охолодженої до 0"С, додають метанол 321ммоль), бензилброміду (26,5мл, 223ммоль) та (ІОмл), 4-диметиламінопіридин (11,6бг, 94, 8ммоль) карбонату цезію (73г, 22З3ммоль) в М,М- та ЕОС (18,2г, 94, 8ммоль). Перемішують суміш диметилформаміді (250мл) перемішують протягом при кімнатній температурі протягом бгод., проми- 24год. при кімнатній температурі. Розподіляють вають водою і розсолом і сушать над сульфатом суміш між водою та етилацетатом. Розділяють натрію. Фільтрують суміш і концентрують у ваку- шари і промивають органічний шар тричі водою, умі. Залишок хроматографують на 5іО2 (елюент один раз розсолом, сушать (сульфат натрію), фі- 5095 етилацетату в гексані), і одержують вказану в льтрують і випаровують, одержуючи неочищений заголовку сполуку (9,66г, 9295) у вигляді безбарв- твердий продукт. Цей неочищений продукт перек- ної рідини. ристалізують з етилацетату і одержують вказану в ІН ЯМР (СОСІз): б 7,93-7,88 (т, 1Н), 7,75-7,7 заголовку сполуку (56,4г, 68905) у вигляді білої кри- (т, 1Н), 7,35-7,3 (т, 1Н), 4,00 (в, ЗН), 2,60 (в, ЗН). сталічної речовини. Підготовчий синтез 48
М5 Е5" т/е 260 (М--1). б-пропілпіридин-2-карбонова кислота
Підготовчий синтез 44 Розчин б-пропіл-піридин-2-карбонітрилу (9,1г,
З-бензилокси-4-метокси-феніламін 61,9ммоль) в 6-н. хлористоводневій кислоті нагрі-
До розчину 2-(бензилокси)-1-метокси-4- вають зі зворотним холодильником протягом 18 нітробензолу (35,35г, 13бммоль) в суміші етилаце- год. Охолоджують суміш до кімнатної температури тату з етанолом (1:1; б40мл) по частинах додають і концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють при 80"С гідрат хлориду олова) протягом 25х8в. між дихлорметаном та водою. Водну частину до-
Суміш нагрівають при вказаній температурі протя- водять до рНбЄ насиченим водним розчином бікар- гом 5год. Дають суміші охолодитися до кімнатної бонату натрію і п'ять разів екстрагують дихлорме- температури і перемішують протягом 2 діб. Вили- таном. Органічні екстракти об'єднують, сушать вають суміш у воду (1л) і нейтралізують твердим (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у бікарбонатом натрію. Екстрагують суміш тричі вакуумі; одержують вказану в заголовку сполуку етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти про- (8,32г, 8195) у вигляді білої твердої речовини. мивають водою і розсолом, сушать (сульфат на- Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована трію), фільтрують і випаровують, одержуючи вка- для СеНі2МО» (ря1): т/2-166,0868. Знайдено: зану в заголовку сполуку у вигляді масла темно- 166,0874. коричневого кольору. Підготовчий синтез 49
М5 Е5" т/е 230 (М--1). б-ізопропілпіридин-2-карбонова кислота
Підготовчий синтез 45 Продукт одержують, як описано в Підготовчо- 2-бром-5-фторпіридин му синтезі 48, але з використанням б-ізопропіл-
Цей синтез виконують за методикою, аналогі- піридин-2-карбонітрилу (6,35г, 43,4ммоль); одер- чною описаній в Ого. бупі. СоїІ Мої. 3, с.136, для жують 6,62г (9295) сполуки, вказаної в заголовку, у одержання 2-бромпіридину з 2-амінопіридину, але вигляді білої твердої речовини. з використанням 2-аміно-5-фторпіридину; одер- Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована жують вказану в заголовку сполуку (47,5г, 5595) у для СеНі2МО» (ря1): т/2-166,0868. Знайдено: вигляді масла червоного кольору. 166,0867.
ІН ЯМР (СОСІ»): б 7,3 (ада, їн), 7,5 (аа, 1н), Підготовчий синтез 50
Гідрохлорид б-етилпіридин-2-карбонової кис- амід лоти До розчину піразин-2-карбонової кислоти (2,0г,
Продукт одержують за методикою, аналогіч- 16,1ммоль) в хлористому метилені (54мл) додають ною описаній в Підготовчому синтезі 48, за тим при 0"С оксалілхлорид (7,1мл, 80,бммоль) та М,М- винятком, що використовують б-етил-піридин-2- диметилформамід (0,12мл, 1,6ммоль). Через 10хв. карбонітрил (7,94г, 60,1ммоль) в 6-н. хлористово- відставляють охолоджуючу баню, і перемішують дневій кислоті (150мл), суміш нагрівають зі зворо- реакційну суміш протягом 18 год при кімнатній те- тним холодильником протягом 18год, охолоджу- мпературі. Концентрують реакційну суміш у ваку- ють до кімнатної температури, концентрують умі. Маслянистий залишок розчиняють у хлорис- суміш у вакуумі і випаровують чотири рази спільно тому метилені (54мл), і додають гідрохлорид М,О- з толуолом, одержуючи 12,5г (72905) вказаної в за- диметилгідроксиламіну (2,36г, 2415ммоль) (4 головку сполуки у вигляді білої твердої речовини. триетиламін (11,2мл, 80,бммоль). Перемішують
Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована реакційну суміш протягом Згод при кімнатній тем- для СвіНіоМО» (ря1): т/2-152,0712. Знайдено: пературі і розбавляють хлористим метиленом. 152,0701. Одержану суміш промивають водою (50мл), наси-
Підготовчий синтез 51 ченим водним розчином бікарбонату (5Омл) і роз-
Метил 3-фторбензоат солом (100мл) і концентрують у вакуумі, одержую-
До розчину З-фторбензойної кислоти (3,0Ог, чи вказану в заголовку сполуку (2,35г, 88905) у 21,4ммоль) в метанолі (71мл) додають крапля за вигляді масла коричневого кольору. краплею при 0"С тіонілхлорид (3,1мл, 42,8мМмоль). ІН ЯМР (СОСІз): б 8,92 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н),
Перемішують розчин протягом 15хв. при 0"с, 8,52 (5, 1Н), 3,72 (в, ЗН), 3,51 (5, ЗН). 2,5год. при кімнатній температурі і 2год. при 5070. М5 (СІ, метан) т/е 168 (М--1).
Концентрують реакційну суміш у вакуумі і розчи- "Способом, описаним вище, одержують перелі- няють залишок в етилацетаті (150мл). Органічний чені нижче сполуки (за винятком спеціально вка- розчин промивають насиченим водним розчином заних випадків): бікарбонату натрію (2х100мл), розсолом (100мл) і сушать над сульфатом натрію. Відділяють розчин Продукт (хімічна декантацією і концентрують, одержуючи вказану в Ме назва) - заголовку сполуку (2,61г, 7995) у вигляді прозорого 67 Метокси-метил-амід| Щ ЯМР (СОСТз); б 7,75 (; б-хлор-піридин-2- | 9-8,00Гц, 1Н), 7,50-7,70 безбарвного масла, карбонової кислоти | (т, 1), 7,40 (а, 9-8,0ГІ
ІН ЯМР (СОСІз): б 7,85 (т, 1), 7,75 (т, 1Н), р Ш. 3,80 (5, ЗН). 338 (б 7,32 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН). | що зв ! "Способом, описаним вище, одержують перелі- Метокси-метил-амід| "Н ЯМР (СОС15): б 7,67 чені нижче сполуки (за винятком спеціально вка- б-метил-піридин-2- (т, 1н), 7,3 (т, 1н), 7,20 заних випадків): карбонової кислоти | (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,39 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН) гечН ши аа ролЕ) іхіміано казані . я і Кк 5 й Підготовчий синтез 69 межи ми у ем те они а нт мими чеше м м . ие а АНЯ Метиловий складний ефір 3-бензилоксиметил-
ЗЕ ОМ ме отв ВИЩ : -
Вес ши Ве хобі от 5-феніл-пент-2-єнової кислоти шШШШШШШШШШКАЩАШЩШШШММКААААВ В МО ж - ; спілі - і КЕ Мем хінін. ти ЯМРІСОЄТЬк ВК т ТО), БИ Метил (трифенілфосфоранілідієн) ацетат і каріаксздах сов, ЗНУ аз (яь ІНЬ Ток ТНУ Та (ІТекв.) ії 1-бензилокси-4-фенілбутан-2-он (Текв.)
У м. їщ- Не . . шишки ко ря розчиняють в толуолі І нагрівають зі зворотним ! карбсвтилау ом иа. холодильником протягом 18 год. Додають додат- вк есте рою кову кількість метил-(трифенілфосфоранілідієн)- древня КВАВХ 0000 В фе ПН АН і і і кни вк тя СН ЯМ се кн ї ацетату і нагрівають зі зворотним холодильником піди однини 1 ЗПЬ НВО, ТМ ОВ ЗЕ, ЗБ ЗВ) ще протягом 18год. Видаляють розчинник у ваку- ро Мети) ехкефіцковікоу ОСА ЯМР (СМ Оз домими ЯМ? | . а . ' І співкідноження уогамері приблнзно умі, залишок суспендують у гексані і фільтрують.
ЖК; подано характеристики лях ' : НИ ї оснавного уогимеру З вяя пх, мова, Фільтрат концентрують у вакуумі, і одержують вка- кни сн зану в заголовку сполуку.
ЗО Р о Метидопни склавняй ефір | МЕС а ямкою З . і донор тако 1725 ся, З ов ї5 Ну т 3 | Ши ЯМР (СОСІ»з): б 7,А-71 (т, 10Нн), 6,08 (5, 1Н), і дЗецлийної кислоти Біг: 10111111... -
ПТ Кірнооьни свлакний сів ОТ НМ ВАК ЯВИ 4,5 (5, 2Н), 3,9 (5, 2Н), 3,65 (5, ЗН), 2,9-2,55 (т, 4Н). і знов, зр фурисннях В їй не Сп. ПО, 7.35 0.45 СЯ. НУ Способом, описаним вище, одержують назва- : йензайної счслоти ЕН і, 3 і ; .
СБС Міраюютий склщяния М Моск ТОК ЕВ то ну нижче сполуку (якщо не задане інше): ! сеприпіхп рес і розрахована иля С Но рі :
Н кзебонояої кнехоти Н тр/же ІК0О5 Ї перу нінтннннннннрдетентт уник денти друк ет ттнттнтнннннтя пиши о Вол у ДИН Я ШИ о Нрохукт |! прхичні хапактерцнетики : і Метокенаетихаміх їм Нд ЯМРООСЬХ В 7 и, ея гц, 1НУ і Н тез | сбіміенв копи Н :
Н ізонропивцюйлин-г2- 17,96 (В, 3), жк, ав ги, 1Н), ВХ у В. Б ол дппиплнтиндтлни тн
Н карботоюми кискуце бе КОЛЕ. З бох, ЗМО. 3.30 репу; | ОО | ЯспдетокеноЗ- Фомід-бухсічомоюої ТВ ЯМ ИСТЄСТЬЮ 5 4-7 ів, ї
Н За? г, ІН, Ева я ЯН | клолати кетичєвий склади ефе | ЗНУ 6.0яех5 п, ІН), ВИС і ХМістокснаюетизамід ВА 011 ЯМИ 5757, ня гц ІНК | | Біль о, Бе З і оттизпіриднн ло корбогуюті 17,85 (г, 93, 23 (еВ ГЕ, НВО | І і Й і кмскти Тббех, ЗНУ, 30 (Бк 5, ЗО, 2,86 (в, і і і п пока а аа и ин
ТК Метокси-метит-аміх б 001 МВ ЕК сх МО) й Н мезнлевірканн-в-янрбоксню і Підготовчий синтез 71 птн ВЕЖ тин тт тт (4-фторнафталін- 1-іляацетонітрил й о Розчин 1-хлорметил-4-фторнафталіну (5,45г,
Підготовчий обоное 66 5,66ммоль), ціаніду натрію (3З3Змг, 6,79ммоль) та
Піразин-2-карбонової кислоти метокси-метил- води (2мл) в М,М-диметилформаміді (ЗОмл) пере-
мішують протягом 8год., а потім нагрівають при Підготовчий синтез 77 7070 протягом 15год. Охолоджують суміш до кім- 2-етиніл-б-метил-піридин натної температури і розподіляють між насиченим Розчин 2-бром-6-метилпіридину (0,5г, розчином бікарбонату натрію та етилацетатом. 2,9ммМмоль) та (триметилсиліл)ацетилену (0,29Гг,
Органічну фазу промивають тричі водою, один раз 2,9ммоль) в триетиламіні (15мл) продувають арго- розсолом, сушать (сульфат натрію), фільтрують і ном. Додають йодид міді(!) (11мг, О,0бммоль) та випаровують. Залишок хроматографують на 5102 (РРз)2Расіг (42мг, 0,0бммоль), і перемішують реа- (елюент 3090 етилацетату в гексані), і одержують кційну суміш при кімнатній температурі в атмос- вказану в заголовку сполуку (4,67г, 9095) у вигляді фері аргону протягом 2год. Видаляють розчинник твердої речовини світло-коричневого кольору. у вакуумі, і розбавляють залишок етилацетатом
ІН ЯМР (СОСІ»): б 8,19 (а, У-8Гц, 1), 7,87 (й, (5Омл) і водою (5Омл). Органічний шар відділяють і
Увгц, 1), 7,68 (ааа, 9-8, 7, 1Гуц, 1), 7,63 (ааа, промивають розсолом. Видаляють розчинник, 98, 7, 1Гу, 1), 7,51 (да, 9-8, 5Гуц, 1), 7,14 (да, одержуючи темнозабарвлене масло. Це масло
У-10, 8ГЦ, 1), 4,09 (5, 2Н). розчиняють: в метанолі (50мл), додають 1-н. роз-
Способом, описаним вище, одержують назва- чин гідроксиду натрію (1Омл) і перемішують при ну нижче сполуку (якщо не задане інше): кімнатній температурі протягом З год. Водний шар нейтралізують 1-н. хлористоводневою кислотою і
НИ С М ПИ СЕ екстрагують етилацетатом. Видаляють розчинник
НЕ іузнтвоуннюня фен нини МЕ у вакуумі і одержують темнозабарвлене масло,
ОПН КЕ свя ЗК яке очищають хроматографією на колонці з 5іО», і одержують 1,16г (2495) вказаної в заголовку сполу-
Підготовчий синтез 73 ки у вигляді світло-жовтого масла.
Хінолін- б-іл-ацетонітрил М5 Е5" т/е 118 (М.-1).
Розчин 6б-метилхіноліну (3,00г, 20,бммоль), М- Підготовчий синтез 78 бромсукциніміду (3,96г, 22,0ммоль) та пероксиду Етиловий складний ефір (б-метил-піридин-2- бензоїлу (0,51г, 2,10ммоль) в чотирихлористому іл)у-пропіонової кислоти вуглеці (100мл) при перемішуванні нагрівають зі Розчин 2-етиніл-6-метил-піридину (0,5г, зворотним холодильником протягом 2год. Охоло- 4,Зммоль) в тетрагідрофурані (20мл) охолоджують джують суміш до кімнатної температури і проми- до -78"С, додають 1,6М розчин н-бутиллітію в гек- вають насиченим водним розчином бісульфіту сані (2,9мл, 2,7ммоль) і перемішують протягом натрію (5Омл). Органічну фазу двічі пропускають О,5год. Потім до цього розчину додають етилхло- через З0г 5іО» при елююванні дихлорметаном, а рформіат (2,85мл, ЗОммоль) і перемішують протя- потім діетиловим ефіром. До об'єднаних органіч- гом Згод.; в цей час розчин нагрівається до кімнат- них фракцій додають М,М-диметилформамід ної температури. Реакцію припиняють насиченим (8Змл), і видаляють розчинники під зниженим тис- розчином хлориду амонію, і екстрагують суміш ком, залишаючи лише розчин реакційної суміші в етилацетатом. Розчинник видаляють, і одержують
М,М-диметилформаміді. До цього розчину додають 0,67г (8395) цільового продукту у вигляді світло- ціанід натрію (1,22г, 24,9ммоль) та бікарбонат ка- жовтого масла. лію (2,51г, 24,9ммоль). Перемішують реакційну М5 Е5" т/е 190 (М--1). суміш протягом 2год. при 50"С. Охолоджену реак- Підготовчий синтез 79 ційну суміш виливають в буферний розчин з рнН7 4-(2-(2-піридил)етиніл)хінолін (75мл) і екстрагують етилацетатом (2х100мл). Ор- Суміш трифенілфосфіноксиду (5,56г, ганічні фази об'єднують, промивають насиченим 10ммоль) з 1,2-дихлоретаном (ЗОмл) охолоджують водним розчином хлориду натрію (100мл), сушать на льодовій бані. Додають крапля за краплею ан- над твердим хлоридом натрію і концентрують під гідрид трифторметансульфокислоти (1,57мл, зниженим тиском, одержуючи масло, яке очища- 10ммоль) протягом 15хв. До цієї суміші додають ють флеш-хроматографією з нормальною фазою розчин 1-(2-піридил)-2-(4-хіноліл)етан-1-ону (2,5г, (120г сорбенту Віоїаде КР-5іЇ 40Ї!; елюювання: 10ммоль) в 1,2-дихлоретані (1Омл) та триетиламін 1095 етилацетату в гексані 5хв., 2095 етилацетату (2,84мл, 20ммоль). Відставляють льодову баню, і в гексані 20 хв, 4095 етилацетату в гексані 20хв., нагрівають суміш зі зворотним холодильником 6095 етилацетату в гексані 20хв., потім лінійний протягом 16 год. Розбавляють суміш дихлормета- градієнт 60-10095 етилацетату в гексані протягом ном (100мл), промивають водою (З3х1ООмл), су- 20хв.); одержують 645мг (18905) вказаної в заголов- шать (сульфат магнію), фільтрують, концентрують ку сполуки. М5 Е5" т/е 169 (М--1). у вакуумі і хроматографують на 5іОг (елюювання
Способом, описаним вище, одержують перелі- від 095 до 10095 гексану в етилацетаті); одержують чені нижче сполуки (якщо не задане інше): 1г вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла.
М5 Е5" т/е 231 (М--1). в ПІ р, п в тю т Підготовчий синтез 80
СГ квонкйннКконічннкя МЕСетНН ТОР вит ВС Етиловий складний ефір 4-піридин-2-ілетиніл- : і розрахована КК хінолін-2-карбонової кислоти де пре кррввототх вкл еру нн НОВ с У М і ш етил- 4 7 б р ом хі нол і н- 2 -ка р б оксил ату 710 даденнйня 000 лохряковове дя Сейови фрех (2,80г, 10,0ммоль, У. Огд. Спет. 1947, 12, 456),
ШИ звів | триетиламіну (1,7мл, 12ммоль),
С бен Я 'квненн | Мебтвєт» ТОК БУ течій Мо біс(трифенілфосфін)-паладій(І) хлориду (0,561г, ше пе О,8Оммоль), Си! (0,114г, О,бОммоль) та 2- нен и и С етинілпіридину (1,11г, 10, 8ммоль) в ацетонітрилі
(8Омл) нагрівають при 75-807"С протягом 18год. в у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. запаяній трубці. Додають додаткові кількості ІН ЯМР (СОСІз): б 8,88-8,82 (т, 1Н), 8,68-8,60 триетиламіну (0,85мл, 6б,Тммоль), (т, 2Н), 8,30-8,15 (т, 2Н), 7,80-7,65 (т, 2Н), 7,40- біс(трифенілфосфін)-паладій() хлориду (0,23г, 7,20 (т, 7Н), 7,00-6,92 (т, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 3,60-
О,40ммоль) та Си! (0,055г, 0,29ммоль), і нагрівають 3,40 (т, 2Н), 3,18-3,05 (т, 1Н), 2,98-2,80 (т, ЗН), суміш ще протягом 18год. Концентрують суміш у 2,70-2,60 (т, 1Н). вакуумі і розподіляють між водою та хлорофор- Способом, описаним вище, одержують перелі- мом. Екстракти у хлороформі промивають розсо- чені нижче сполуки (якщо не задане інше): лом і випаровують. Залишок хроматографують на 5ІО» (елюент 5095 етилацетату в гексані), і одер- б еук 001 ббатхаютвкокя 0000111 о - Ї тез | бюмічця назпх) І жують 1,52г (5095) твердої речовини жовтого ко- ж. і Е
ГО прлирцаян я ПО ЯМЕ Іо 5 лави и, НУ. ЗА КВ льору. Переосадженням З етилацетату одержують | І хінолін-фон» Ес, ТНИХ гл, Я. УВО (ти, ЗНО вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтих крис- | у етвдіввн пюваня З. Проте св. А нин . ! ення. ТАН, ВУЛ ст, ЗНО, 3-55 (о, ЕН), ЛЮ талів: т.пл. 129-131". М5 Е5" т/е 303 (Ми ). ! і Проммаеляної з ст. 8 й й і
Н гр ! Н кислУУти Н Н
Підготовчий синтез 81 ТЯ ті свю ТВ ЕБСрІ я ВК ТВ, ХНУ,
З-бензил-4-броммасляна кислота 100 одну у їїь ВУ, УЖ (ть ЗНО), 7-еЯ їде ЛНУ
А : Н І втизлієні-тідразнл я. 172, ри, Є х.5а- б т. КОЗА ті
Суміш 4-бензил-дигідрофуран-2-ону /(1,0г, | | пен ву З 37 о беб їт ну ве ща ї о, - Тоді веяной кнснти 135 НІ, Золя (тю, ЗНЗ От ВХ 5,бмММмоль), оцтової кислоти (1 "Тмл), НВг (33 що роз ; -Е І Тхоанолін- я ан. ПІ ЯМР СЮСЬІ 5 КІВ би: ЗНУ, ВАВ; чин в оцтовій кислоті, 2,0мл) нагрівають при 807С ) | конфворметня» Та, КВУ. ЗЕ зи, ЗЕ, 7У3Б-7 46 (т. ЗНУ, ; ; - ї То феміилнлдевидемія 17057, ом, ЛА, ЗАЯВ (лі, ЗЕ, МеВ протягом 4год. Охолоджують суміш до кімнатної оо бе Кв сь ЗВ ЗА б, ЗБ, МОЯ. і : Ї маднеркивлйк 00000 температури, виливають в суміш води з льодом СТ Гб -ноханяьн ТВ ЯМме юю 5 Нео НУ БЕ УМИ (20мл) і екстрагують хлороформом (2х3Омл). Об6'- ! | уонефторметкя ов, ЧУ, ватні сх, ЗКО. ТВА се, бНь : НИКИ : : Ко фбецілуясюсюдкн)і- ГБН ИЙ (й. ЦНЬ 450 05 ЯН). 303 й, єднані органічні екстракти промивають водою і 0000 шани З Шк і ії маслянержисло | й й і розсолом, сушать над безводним сульфатом на- ПТ мні ТТ ЯМ ТСБЕБУ КУТ ПИ, ВЗ трію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одер- і Ї лифторметня- іт, 2), 793-769 (щу ВМ, 6.05 6,90 т, ЗХ, жуючи 3-бензил-4 броммасляну кислоту (1 5г Н | феніу етилідені 14 УМК їх, З, СОН І, о ст, ЛНВ), НІХ 5 т та я, і і тіурезид -яной» : ЗНОВ (а; ЯН Н 9976) у вигляді безбарвної рідини. Пат бхнонавач оп ям спе уза ЯЯКНЯг
Ше ЯМР (СОСІ»): б 7,30-71 2 (т, БН), 3,58-3,35 ї Н цірнфтормети піль з, стю св, зн зЗюв, іт. зві , | млн етряінені: 1 0,-БО Гб, ГОЮ ЯЗ їв, 2, ЗДАМ т (т, 2Н), 2,80-2,38 (т, 5Н). і Ї тідрохид бохзер- 120, ЗУ я, ЗМІ, зах Що оп, НІ Е і- 1... 4 оБажрівноної юн 00000000 00000 "Способом, описаним вище, одержують перелі ро і Пал-хдорфеній Я» 1 Я МЕСТО Я 5-87 (1, МН), Я ЗЯ-В (ою, і чені нижче сполуки (якщо не задане інше): Е 1 Хіяйліняачяє ОЗЕР, 78А-7,5 (й, 40, 74-75 (ям НУ, 687-Ї
Ї явиідені-тідрхзна ЗА 5 я, КО, 4,4 (5, ЗНУ. 363434 (п, ШВЛ, ДА : о клор-налетрійнояєі 197 би. КО, 30723 (тп. ЗО, Б (т 2 і бен 0 бваукко 01000000 Ббичніхмражюеннстюв: 0000 пер ною старе перу ни т хі ! Ї | зідехлорфеніліні» ГЦ ЯМ СТЬ) п 8.9-8,7 пу ЗБИВ У
МІ Н І : І хіналін-я-ід- ТУ ВЗ сп, ЗНО, 73-76 Х (о, ЯН, 75 мошки в НЕ Па е ЕК ее тЯрксин, 1000 нннвенмйркня я. 73 (дк ІХС «КНУ пе с) нахеріянюви вуклатх 15 Піх, УЗН), 252-3,30 то ЯВНУ, ЗІ ИЮ пт, і і мертве Я Мо то що ваш б т ЯКУ зе Яни. : їн 90. их 7 и Н Н Н ккисло РЕЯ (йш. ЗМО. 2,37-25 б З ЗА, т ву уврюдедюТ НЯМ Ше Кия денне тонер 1 мжелеми кисню Туз іль ЗНО, 3.3, ЗНУ, ЗІ, ро ро бнчетевє 0 ПНЯМРІСЮСЬ Б ях в. МЕ, ЯО- ВО покине 50000 едемтня Пи в М оТЮ ТВ пт г доом меня Ям ріс ЗИ З Ї | 1 ай М їй поса ім НК т рт, НЕО НА пот, похо й а в Б а ро ренні вана вк ІН З сь ЗНУ, ЗИ в, ЗНО, Зі і СВІ і і і | мер милав ре ть В) і о нн оп понос по вно і ША.ЖИСМИ 0001
ВАТ тео я а Р МеВ Е КОН ТВ КАНОВ
Підготовчий синтез 85 1 одних: а в, (1-піридин-2-іл-о-хінолін-4-іл-етиліден)- | ес и мн . . МДМазнАя З-ул ; Н гідразид 3-бензил-4-броммасляної кислоти ше по нн
Суміш З-бензил-4-броммасляної кислоти (2,0г СО очних в а з и І ловомдвну парочня з, 7В), пе с я ТО, С (т, Б 7,78ммоль) і тіонілхлориду (6б,0ммоль) нагрівають : пн иа м нан при 80"С протягом 2год. Випаровують тіонілхло- ПИТИ хін Я В ЯМ СЬКА ок, Б, БЕ і Н міс лілені лразмх 18. ХВ, МОЮ (по МХ, 7.0 оц, КН! рид і одержують 3-бензил-4-бромбутирилхлорид 800 Тмрзясяюи ан МВ и до СЮ м, (2,1г, 99905) у вигляді безбарвної рідини. нор вен 2Н), ПАМ ЯН неон
РОВОМ ЛОБВесасріів: В МРС ою в, БМ, ЗОВ
ІН ЯМР (СОСІв): б 7,25-7,11 (т, 5Н), 3,55-3,48 Я | Зчал.ювнаннозчйн 283, ЗАЗ, МНЕ КИ ох, З, ЯЮТ Я
Н спинна трохи я я ЗНО, ТЛ й, НО, ТОМУ Ом, ЕН, З (т, ТН), 3,40-3,35 (т, 1Н), 3,20-3,10 (т, 1Н), 3,00- 800 бюречююнияюм ЗЕ ляоЗМ Зв ВН). ЗИМІ СВО 2,90 (т, 1Н), 2,80 2.70 (т, 2Н), 2,60 2,57 (т, 1н). РО ! ПУ хлорне СНОМ ЄЮ З ВИММЯ Ах, Я В
Розчин (1-піридин-2-іл-2-хінолін-4-іл-етиліден)- Я | Ам лорнявночя іх, ІБ, ЗУМЕАЛЮ (в, ЗН), ТТ ши, З! . Н шевлівни і сунтамид Я. УНІ м, ЗМУ, 83 с Н.О Я (5, 31, гідразину (2,25г, 8,40ммоль) в безводному дихло- СО вний лю ія ня ий ря ЯН ТК, риметані (100мл) та піридині (1,81мл, 22,4мМмоль) свт ст Нева кре п УВК
А РеЧЯоу амМмстикену СНОМ СИТЬКя ВИ О бм. МУ В охолоджують до -78"С, додають розчин 3-бензил- : | хінолинЯОнІВ. іть ЗМО, ЛЮ слу ЖЕ, тету їн. В мсуня пірнання ани» 170735 ібн ВНУ, МИ фе, НМ, Я (І 4-бромбутирилхлориду (2,1г, 7,8Мммоль) в дихло- ГО бихасніядювия: й, мк зн и Й, МК КН риметані (1Омл) і перемішують протягом 2год. До- | | мср-мненої (ЗАВ й: ЗНХБІЮ ТОЮ ко Ж дають до суміші метанол (Змл), перемішують про- ГБ Еко тнрнани: МОМ ВЕН ВВЕ НИ КК : : КОДИ хулудтня ях й НН, БУВ) ги, 23, ХТЗ п, ЗВО тягом 10хв. і розбавляють насиченим розчином : Ростюобдемі пара 4- и со, НУ пет ів ІН, «БЮ Н і і - Н Н хачасмелхної Тв. МЕТУ С ХНН п ХНУ ЩО хлориду амонію (ЗОмл). Суміш розбавляють дих Кон НЕДОК. н ЗК МОМ Не НК лорметаном (З00мл), промивають водою (2х50мл) РР ЯКА оехитокся: ЗНО ЯМІ Лю зай, КН, ; 5О б ; Н хвилі ані. РОН 7? я, БО, 3 Б. ХНИ, У, і розсолом (50мл), сушать над безводним сульфа- РО0010опірнютидаим ів, БНО, КЯНКОЇ бо, ЇМ ОК МІ МВ, том натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. пн вн а чн нин
Залишок переосаджують з діетилового ефіру і НК НН НИМ одержують вказану в заголовку сполуку (2,3г, 6095)
ЕК ЧЕ метаданих НЯ НАВ ЕІ ЯК Кая А, БОС ГО фблаврняинсмійсх ОН ЯМРСВОЮ З, ОН, ВК, : РОДУ дінамумянх» ом, 3, УЗ ВВ ст, 31, 8.1-8.1Х о, ЗНУ, ! І дане Я ін ТМ В.УМ 8? (а, С, НОМУ т, 33 УЖ і І «уилілені-ялразня І Замтав ять БО, ТИ, З, ВС Н етилілені-тілпязна 4 | ЗБ іт ЗНУ Тс НН, БІ ВС 1 жпережалеріниовиї рі, 38), 712: ОН в, З, ЗИ ЗВ, ЗВО. ! | Орамез-мезки. 118), ВВЯ (Б, МН), ЗНЗ ЗА 0, ЗМО, З-Д і і кіиглот | За й ЯН Я п, ЯН лох, ЗНУ і Н | засяжисії кисловує І пе БНО. Ме а ІН дова, НС ! : 19 го» ЩО ! і 1БОоВ т, ЗА Н
ЧК овоювнаю Ар А А Я шиншил суниця тт тити ди нн в М в ОО ОВО РМ 1 Ббемзпяриліденя РН ЯМР ОСТ В БО, НО, ТУЯ о
Е пепрені ная й Я Е Го опарюнаєнкУ. 5), ТУТ ст, ОБО, 3,55 (5, ЗНО, ЗОН
І Н Вино ті Н | Н йензихакопнЯя б. Б), ля а. з М, НК З (На
І Н ер мчсаяНи Н Я : Р тіднокен-канерівнсовмї | 45357 гру 1. 3-3 Нв, ХНУ, Я
Н Н кнУшти Н ' Н Н Е Ной іс 10, Мед М пв, ТУ 1 нн и м аа п Н : кислотя вели ге, НУ, УВА па, ХЕ Н
ПЕТ че морфем МАЯ па ВіІМАЙ оди в НВ ЯТІ і зіналін-Я-ід- Н МЯЙ6 р Етиловий сюкошй |З МРІЄЮ 5 8,6 (ля, ПО 5,05 (4, ! і Е етазідені-нікрханя 45 З | ефіо З-Д» еВ Го, ЗНУ, 7, 1В- тут, 128), 36 (щ, ! ! і тк) півня ! і | ібензгідпиніден» РАТА бе, ЗМІ, 355 о, ЗНО, 3,35- 565 пи, ;
Бо ВНИНО0000 пи Н гпідрезикокахнуніям ія | 23. 24-38 пт, Я), УА бя, ЗЕ, БЛВ їх. Н
АТ ПЧ дика МЕ АВС під Я КАСИ Н | пізпоксимеска-етилі. |ет Си, ЗК) : і хімолік-а-ій- і Ї оон- МНН КИСНЮ ОЇ ртудооттттттенштимітиин
І і епопиеністіврханя 451 і р інн дрихіден І ЯМР СТ Ян, ЕН), Лав пк, І : Н хіоромайляної (| Н пдразин фохілрокемо | ОН, 32 5. ЗВО, З іх ЛНУ, ЗБ іх І НХ Й
І Н кислоти Р. Н Ї З,З-лиметях-маєдниєі | ОК, 5 Й
ЕТО м З МУ АВС щи ЗМ МИ наше - КИСЛОТ. дп о др т рт
І А ПЕВ бенвідрихідєн ТВ ЯМКИ ЯК
Ро феній-стклідшніо | ) РО пбрезна (5р.5. нь а ставят, МІНІ, 3,55 іх, ЗНА, ЗВАНІ
І і тент Яхлар- Н Н То бензмемакс ск. бл, МН 3,55 (39,5, 3 Гм, 1), Зо й,
І і о НН Н р пдлраксиспечоріюнютвої | ех, 7 гц; 3), 30-31 їх ЕЕ ак г
РЯБЯТ Ча аисореною ї МАРС і Вж А ПИКА ЗНА ох НД А ДАДЕ Р ДНХ ПИ ТА АДИ ІСНУ «З ИН : Н хінилім-д-ідх Н ІСІ ГЕнхйлрюдеми НЯМ а Я, З 373 т, : РК епедлені-пвразня 55 Н Ї тідриткоа За. ЗАНО, З 6 м, ЯН, ЗБ бл. БО, З.РБАЛХ ст,
Ро хабремеюрнекої | Н І охлорфеніяЯх о ме :
І пів о о ДИНА Ааааааавнааай,т анааааа!н!ин и па анна Н Ко пишакси КД НоЇ Н
ПЕР рхйщеноЯ ЗО МЕС ник МЕ и ОКОМ ВО
Н певною і
Н 1 феній-стмодені о | і
Н 1 Маразиа Зехлорі | ' ї 7 вино АЮ ККУ ОЇ 000 оон Підготовчий си нтез 130
Геї НС кро» | МАРС пуб ЗМК 7-метил-4-метил-хінолін
І Я холи Я де ! ; ;
І І сенкіднні-тіврояих 52. Розчин З-метилфеніламіну (Текв.) в 1,4- ! Соклюр'янйнновоє діоксані перемішують і охолоджують до приблизно
ТНК бібнеаенй ПО МКК ВИН ЖИТТЯ 12760. Повільно додають сірчану кислоту (2екв.) і
Н Н холін оІід Н Н Н : І вгнлідин)-тідродня 3. нагрівають зі зворотним холодильником. До кип- м пн лячого розчину додають крапля за краплею мети-
НК о и І БК С лвінілкетон (1,5екв.). Після завершення додавання у Ко вИУлдімйнЯЯ . : Е еснлаиці-іврання 51 нагрівають розчин протягом год. Випаровують : 1 о хлюр-охоюріанокої і НЕ Н Н
РО хв реакціину суміш досуха І розчиняють в хлористому пи: Інн от метилені. Доводять розчин до рнНа 1М карбонатом хіпослін- зе : : ; втилінрн|-кіравни Я. | натрію і тричі екстрагують водою. Залишок хрома хявр-масятної тографують на 5і02 (елюент суміш гексану з ети- кул Ед. гііііііііііііііиіі1и11111111:14 .
ТЯ іаЧанрянино МЕС ШИ ЯМІ лацетатом, 70/30) і одержують сполуку, вказану в анод кінедідеяія С! егилізену-тітразих 5 | заголовку. хлсосподераноКої М5 ЕВ" т/е-158,2 (МА-1).
ЗМ2 р Метилазин веложеяй МАРС пе ЗІ Способом, описаним вище, одержують перелі- бно д-сЗрірипиняй. | ; ; . ! рення КІН чені нижче сполуки (якщо не задане інше):
Ї піроз-е-БОу-мосляної ' кис и Їшлишишицийлийцишшшш 2 000004 спіши ицитгиііиштіітії1и11 у плоту нн ниття,
Ро | -ге-клор-тривкн-Я- КЕ АРСТ в ря СМКУУ Інні Нюватзролуюту Фізичні хпркютеристим
Н фл кінеіюеЯ і | їз і | І
І педа уч Е Н 1 І І етиліввц і сразищ Я. і Бі діхднлілдди ділити оажантнятдтртннтнттт дод хахемастини і НК Ї остокем- Я. мМотих- ! Мих-спекюти ТОК Ки точна маса І 0000010 0100000 і І хіводій Н розраковимх дж С ро ре Н
Рая ффі-є4-хлор-івредна- тя МАРСІ спи НН ІМК ! і ! | зп 85,05 Н ї іні кіщонійя-Яініо С Б 000000025.-.---ЗНАВдено ЗВВИОВЯ і сінлішені-сіразии 4 1 | 155 | Бо диметоксися-Метит- Массвеютр: ТОК БУЄ точне маса Я : хтор- масляної | Ї і хінсліі розраховано для СВО х Н
Бора 0000000100000010001010010101111 Н злу яна КЕ МІХ Н
РО Тензмдричені ОУН ЯМИ СО: З с, Я Гц. ЯН), З : м иа Знайденс: 04400 ---й
Н пайазид Я-хацр- | поваги, УМ 2, ие п, НО 7, 133 і бокси фе метил Міас-слсєтр ТОК ЕВ точна маса Н
Торо масляну кисхотя ООН ТО сю, ЗНО). 7,50 оц, 683, 8.5 (БК, ІН) ! хіналн розряхована для Соц (рі Н її5 Пчбфая ОБТВ ЯМРІСЮСЬХ ЗВО т, НО, ВАНН. т, | пептид інеідоднтнттнттіеттетттіннт нн МЕТАН найаююх БВНОТЯ : лрифторцетих- КОН, Т.О 85, НК б оа-т аб ка, НЕ Я 131 6,7-лихлор-Я- мен Ма КК п Н
Н фенізі е-хілюїм-Я Я. (в, ЛО, ЗК1Ж-3,75 (п, ЗНО), 25 сн, УЗН ЗАЖЬ | 2000000000хЩахбн 00000100
І «сихнен вішак а- Н в, АН ї 13х | у лунруююв- мети: Мб в? пу Н
Н ХзОИ-маслянеї І : ПО ПО З АХ А Щи ПЕ з як З ДА нн а сс а нн ан 135 1 З метко-хоозін-й. МЕ Ек
РОКМКО| Мова бометиху РОМ ОБОХ тив ЗЕ ОМОН1), то МО 68 лід ДЯ | п и 12121110 ; тврилих-т4)- 3-4. І М.» 137 і 7-й 4- метил. М БО пе Й !
І хіналіплров зе | ПОМ ПО о ЗДАНН ПН п хх УНН
Кон .-.--ЕХЛОВИК НЯМ 0000000 они 1355 1 7 руор-а-метиу-хіУи М ЕВ їб/ Н 455 172-057 диметкен» І МЕ го/ю 405 (М) | Не 1 й 151 МИ Н ; днеоня нів)» Че ! ; 159 1 В-метакси-ф метил- МВ? рук Н
І вно І І 24300 що пгттентнтитнтн А АМТЯУ 3004 ; етиліджвиміноЇм ; ЩО 1 Оклоюкеноя мати: М ЕЕ ти : ненні Око нин и и : ПОН ПАДККААор ПИААИАААНЯ АКА НН КС КЕ вл У АКА рах СО -ойрозик-2-а-3- ! МАРСІ пух кН ї ІРО бфблиметил хінодія МЕ? упуе і
Н ханоожімня ях ! ! пи он и 158 1М-М». і
Кн --- ЕТНО ит ств тир реттни 143 1 б-пром-я мети юне | ПВ ЯМРИЛКЦІо Я, БІО рам Здрим-масляної МАКС время ІМ Н Я ет, ЗНО, 799-АН От, НУ, 7 і кислоти спірааинх НИш і. Н3У, Литві 13, 267, 3ВУ І
Н То ія-В-дінохін-Я ьо | - й
ГБ ТЕ
Я ТЕ аман
Ще у пре й
М МТНЛ-НИН тд Ті ев дн дня уіКокгу СЯ 28 ЗВ ЕЕ
ТЕТТЕХ и ТЯ рія ЗНО за Я г «ков ПА ЯМР зн вектхе ВК '
Джин рю, и ТЯ яким її Щ пс метмлех а ванни п З Кт ко :
Ге Я лом Я ше: птах, жу щі ! Мтацесриетих сань поь п і рЗЧеА як іст под ковосяТ вай ев, о і; шо | | сля
І гине ери пхХю пуд ч Ноя пЗА ни ' | | ЩІ шо
І при Ум пе ок У Пе : і пешим доста я оямі
Я пбкеніст іль 2. сяк й ший й я с «г ї щй те, п н Кі, ІН, . | Шо : | п че | о. їх о, дт | Шо | . м : зх | о сх ї | зт піривим лм я т тА, . ША а те за ЇВ: : Н дв іван БК в хї ще і т к -- АЕН ев. Я тя НУ їЯ Що Її нан ВН 5 вла св. т т, - о ех ще МиГТЮй си і ве вн т, ВІ МОБ 1-(2-пір ий синте аоч, Ні І, ШИ ХТО Вівичвоя с а п б У триг идил)-2-(4 з 148 пон ЯНЕ р зпротржтеТЙ НІ Е. АХ ол (в) ПУ Й -хі ; х Баку духо. - Ен Я дз ; й й З - : ; й й ї Ен 183, іт. 1) ПЕНІ аній кр іл)ет і Гюнт Іяйня. тя ння и. що розчиня Їй двом углодонній ан-1-он Я і о АН ою, іт. пвх Ек ще гід ють лепі а зава й колбі НІ і сг фі к-т ко (т п ре яи У рофурані епіди нта і місткі ЕІ ті з док ІВ лет Я: е ран на жува ТКІС ЕІ влити кісти пев ще М тилпі і (20 0,0 льн збе) Я Голів | лозр еко БЕ НІ в піколі Ом «Омл, 7 им не Зл ; шк ен За р зроховиня л, с Те. ше ї і | ; с | | Ж Той : с : ій з М р (20 43 одну щи ммоль ками я РІхНСОВ пет З несе І (166,4м озчин бі мл, 151 Б ку зав ) в тетра- ПТ Чсяя | Зсевеки Й пк ій й йо -- ТУЯ ко: КАІЬ Н розчин л, 83,19м іс(тримети бммоль) антажуют ш порення ! їксвеку ШУ вв
СЕ - Що пу: и і я реакцій до -787С моль) в топчо ліл)амі ав другу те й ше я ; шують що суміші крапля з гопузлі охо калію і ПЕОоєннвн перев я А реакцій осн кра « Охоло ШИ зол вн ! ач сіно Тячев,
Н у трі з сут пути сему у 5. джу додають ет суміш ву протягом додают! ють тн реа В ел НІ вал етилпі щеп м 40 ть д І ПЕТ | шо А при кі ьну баню лпіколінат ротягом 1 хв. Пере о | гати ніяк м . й імнатній 1 п . Ві Бгод, і МІ- | міни -Я-ї ін ЗК ДИВ нов Те Щ п ній еремі дст д ше сан се се ї- шт нат в авляю ;І шви- | й о . мурашин ть водою ратурі про ть являкя ь охоло М | Ж - і | знов а пеня
Концентру кислоту до знач і тягом год. Р суміш ГЕ Ще З зак снНе Ко : : ї ї | ше А лік Знань З ср й лаце ь сумі наче 3 5 акці Н зи рожа : обмисляя ння Кон т УМІ нн хв ЦІЮ р-- В, КВК ЯЖиолін я но І ОН пСЛеУо дл го бонат атом (30 ш у вак я рН де . додаю п ЕК кн ТЯ он; М, йон. фай ом натрі Омл) і уумі і що нН Це ; посрхофея ше КК вають роз трію (300, і сумішш розподіля ижче 7 г БВ кінотін, бе і суш сол мл ю ют ' рі Хкшщтехім. пестаном. пе чННИ НУ 18 по, З й ще : ї | т тет. | лк ід Я Тл Н НУ ТАЗ св, З ОО - ін З
Од над І розч рганічний олу з бі п сх сн піні б ( ержаний сульфат ином бі ий шар ікар- Ст ет ять : то елю п ОМ карб п НИ Кто ві нен Я оз но : ! ї ще бар. и ппрердхрнн мМ вс 15,31г (8295 тве аце хромато, ію і конце натрію Е тент ше пі- ша ї поквсятдленном м тет кольору б) твердої реч в ге рафують трують гів в ш ввякіня п . Її реч ксані), і на 5і ; ! й охаер-йлвани і г шо
М5 ЕБ5" овини ж Ї), ії оде іб2 ШО Н хім інвави ЯКУ ! м вас т (9) МИ зада шк У В Я ящКа» туя г в й
Спосо /е 249 вто-ко ржують я на ЯМ виш чені бом, о (М) ричнев ою фа, 1В) МЕБЕрЕЕ ще нижче спо писаним - ого ! нт КК Кв 5 - їі й пі; луки ви ! ! не й як бо й пк І фенід) то 3 ЕКтННЮ ел я ї
КЕ (якщо неза; одержую І З пет они Бон з г ; че свят 121-1--..4 пув-й- ід я п пов т ж ді ояуке - адане інш ть перелі ЕТ шк т о ЕК
Ме сз в хН е); ши ще тру М З
Ь Іімдмні Яся | шинах і Н й гі ев о ЕЕ гу 3
Н 150 - кнктткии кон характе ш. і Н де я Я іп, зн лок й : ї сте- плеркгя в і Н пн ї1К вс ян Тл йде! що їй шт оди Її т Е По (з свою: «БВ о от. я, ші вс а і стятяттня | тях па, но зн Те; Мане но
В їз - тен | ! пнеддтнятння 17 в я. ПО зх. З. -а Ки, ЕТ ші нон ВМ ТЕВС 2-2 1 НЕ Дон В о 6) роя т 78ю (ту ЗО, Ви сх Е е - ! Ми совки Не п т. Тв По. п го » 5 В : зала хлор НЕ Уха, у ця а, ін ХА шк карі пірнох я. ал. шо ця з з !
Ї стан пенні в ай ТК бу, ОК ТВ У ву М снів Ка жен ші МЕ Мол т
Й й Ба гній Біт Ко | її Глиткотннн п-- Я БЕ вух ОМ 5 ану
Е і ТЕ ія --- пе и. т а : -- - : ; пе ї Е 1 ЕЕ Се ЕЕ ! що ! ХЕрфепія) Я хвівтін каві іт на В. їн і ие Ек | плит ш. вв Не. С о ї- не ни ках п та ча, | г я п | с | е ще реве ЯКІВ ге й у Я Ше ко | е не шо ПК ех -7 З єм ЗНА | Й шк її : : я ЕПЕЕФЕ ям, ст, ЗХ тата ія. ЗБ) ! Е І бооевонвн ПД Мк нти я шлвІ і іт я ета я нини НТ Тай пе, ІНК Н хінін іди сеовсах ИИ Те пован
І ЕЛЕ зво дз кВ ї5 4 (т ро кі пон іхитокх Ще в те З
М ГІфевік В-хіна 18 м С чт щи х ії
Я Н Хі НсАяя 17.9 тя ь з, я ща-5. пре Н ой ПЕВНО : БА обчися Бо ее не й шк що ТЕ З. й «Кос» дей І дитКчлу тютв, сетвтутря 538 хслецо 5, тя пан щі пе нт їла ше вх я М ствх НОЯ р певввеннник 85 ЩО он ЩІ ; се : й Ст ті Бл (Я фроюріях йно роти і патч АК ЯК ні зеЖх :
ГК нон ті ям вся ск ІНК де пін кревекви : АЕН т
Н ва ан тато пос пек 1 і ях 1 свшетиьях Що те й в і се і пня й пон її ї я | д- я те | -Е
ЯН єди я м знК. ГЕТЕ ен п ятех не | То ї їх їх 5 кий ТВО Ш | Щі як т : те ях і | й ан 553 т. ун, 145 - біт тя ря ве СЛеів ї; ей нн в її ШЕ ше їн рі1х 11 Ті а Ех Б. З, І хиет тея-К-СІ и Си ОВ перен Ооне в є . ! Е т ї ше пеня пірко: кн Шо в пе т ой 5 в І, х й їв. ІН. паж й зи З-коро їде щік тя щей :
НИ звонок тв, ас сф т їх в зв Я т -
ПИ фс МО :5 (5, З дин (5 т, пт, | се ІВ) І ЛЕТ лі пох-хонх під : Щ поттяиеия ПММ» Бе На ин БИК С пи КК тя сш. КК Я ЯЗ ЗВУ кос. кН Кл піучлн: тКоместнна ся ше м не зн! я : пе - то ; ї ; : і т я бони ЩІ х чт
У ШИ У те ще арте ку МІрНАМН і ся інінквнй й Бі | Б МИ втеч хек кя Бе М встестнюх і пеякіння - ї Я МОНЕ ДНУ Й ' Шк | ; : яні
Боня зб ненок ми | я пні ши шя А еЕяти ли :
Ше і ли ій. і ШО х з яки гіокакне чі | гої стккя фун кро ЗМ
Ї льно- й Фо в мінера 76461 ію гідриду натрію (60 о етанолу 99 ші Дисперсію 17 7ммоль) додають д додають
ХК ВТС А ЗКУ і, 0,7г, ' ілення газу ;
НЕ ей З СЕЗ Я СИ п му масл , ення вид їрми т тва В ак БЕБІ ККУ БМ). Після припин нітрил (продукт фір й
ПТ вуаьи с НИ нини оо, лико ; р-4 фторфенілацето» Зммоль) і метилови р ЕЕ мно вав, МН, З: ЗМУ тав (в. З-хлор-4- 1 М ї кис- хан КК вбромх яра ав, ТЯМ пл, ЗМ 7» СУМ ісаІ6, 2,0г, , бонової 11 нетвлайрждняня с в ие ФОН НН Іоигоспетіса ' піридин-2-кар : : о- шк сте ший ке КеК й адний ефір б-метил й івають суміш зі звор ь
УЖ коврик | нак ів, нта, у, скл 1,8ммоль). Нагр і доводят п премікс ників. Овод пе У ни лоти (1,8г, 11, ком протягом 2,5ГОд. ю. Концен- і рови х тт, п. БІК; ЗВУ, о, ни тою. шо зддсвтвнм КАК | холодиль ою кисло :
Я І У ТЯТХ св, БТЙ ркдчрчнннтндвннння тним истоводнев міші конце- ж НВ НО Н?7 1-н. хлор : ають до су ! п ; І пок вмів Шу пе ЗМО, дор й мі. Дод Ї нагрі
Гак ТЕЖ КЕ: М рю М трують суміш У стоводневу кислоту ОМ протягом рот офть НА Нр орав І ве ВНЗ, ХХ ори икоМ
Я ромеєваернан Руні СВО о Є їж. овану хл олодильн на
ШИ дин ви ТУ колія ЯН, Ан Щ нтр і зворотним х пі одять до р ее ня ша Тв тво Виливають суміш на лід і доводять До су-
ТО ротвачівкуи и как, ьо ил ію. сані ! І они ТИ ЯМеСо, хх івелН, МО. 5год. й натр Кс-
Гн Гук Ко 5 конк іВт мя в'я розчином пи ипеноМ і сушать органічні еко, р сп в в | міш хлористим олним сульфатом натру думи
Бен: шин вне твеві вв, і безвод мі, од :
Гук пакеті вл ох, (ну кі клнт км) | тракти ть і концентрують У вакуум о у вигляді
НУ: Токарні) ІОзНнЕ литва в злої, МТ і ільтрую луку (2,1, ІН ЯМР : ро метн не ОТАК (п НН. ЗАК пдднтнтннні ф овку спо Н : і етакоя ОДБ, ЯН ля ЕТ в загол о кольору. ш і ЯМіевс я кін; У БАК, вказану жовтуватог 1Н), 7,42- 1 і ув тлу ям пак я КА ЗАВ-ТВНіт, - човини -7,71 (т, з, 1 1 пранні: НЯМ паю, та ярої ердої ре 1н) 7,73 з нев дети ам вв ск. ІН), ЗК В б сль Я | твер -7,83 (т, з, Н), 2,65 (в, пе (жтовікатио ! дк ко и ІВ НАМ І (СОСІз) б ще о я (т, 2Н), 4,49 (5, 2Н) і ря «лу 7-7, (хе ЗЕ ксттт вив рі мо, ; і СБС нажто. ПО, В т, з І- і ПКД я ЯМ на Я 7.33 ( одержують перел
Ек тини МН МИ зн). аним вище, І ! г вно ШИЯ шу і Способом, опис о не задане інше): т пвяжанна пр яп бе тв, 3-35 пу, і як , ллють Со зате а ені нижче сполуки (якщ ня"
МИ "Же хасв вени Як ро ДВБА ЯН сртру І ч ПТ Візи упраютерох і кнрнвсвнкк ЯРИ ой, В, Ма сви р бра : ТВМРІСОЄЬуВ иа (т. Я
САКЕ ярах ОО сн би | ок нн а БЛТ т, Ще жі м -4-ІД- в т. ЗК, 7,8 зІ53-ТО (п, ЯН. 7, Н чех МЕ кети УоМАфре ія т! т. НУ: ; і «ноя оду шо в ЗА-ТЮ Сх, ЯН), і МОВ сті а ртеряфені 1 тлАСЬОВ К 3» 6.-БУя См. ПН: : ше і ев їх. тони ДИН ня ТЯ теє зирнаниЯЯ ІТ іль їн» вх ПУ ШЕ
М Я ПЕН ей Я зі пити ння ДО ант вит. 1 ! І пряну ям р бан), я Я | т посяа ев пе, 1!
СЯ ТЕ дн яик Я Ов с рвані НАД Не ши шик ток Аня : ши ш шия сов ре і г Ше й ув сть НК ван ни ажоав, сн З І об ии й іненеи вки с ВЬ і і ОВ, нки ни Н ї Н зевівамеио пряме оз Я (щь МІ : і Пи р ДЕ МІ і і і прруюттутья яти | им сто НО, 537, зай Ще
І Ме КА и дви в яв ГЕНОЕКВ хво ти пев Тв Кв, з і
Коен цк й пі ев ІМ Н 1 фени їз «вм тай авта 55 45, ЗМО ет 17 ення Ш шт | | сити (МЕ Ср З ТЯМ так
БЕ веде нідввн ШО МЕТЕБр КЕ шк : те рю оо івкте р ше ! і Н ко: НКИ пиляти Н кляр Ка Ще: Тит «Прут Ши «ЗТ іт, в ак ИЙ змо 4 рю : метил- ціривив ле пи ств іт, З, Не зв Аа
Н НД У з-дщо ко! дув кт і ; що фін в ШИН Бук ВЕК | : м ! дн тут і миле ет Е ення
ГЕ ря р оч До З МЕ ТЕВ пд М 222..4 - 3 211 ,
Гонка Мн Підготовчий дин? у гртолістанон й вееле ЗИННИ -(вб-метилпіри ! стружок ' ши о5 до. суспензії магнввих крапля за краплею . 2 - і МГ,
Підготовчий синте оксо-3-(в-трифторметил 16,7ммоль) в ме й метипоеноилито "ву дв» 2 -феніл)-о5- ' оЗчин т ; МЛ). поту вени етонітрилу (0,12мл, о оольне тетрагідрофурані (02 суміш до 507С -2-іл)- і : ів тридин 4-фторфенілацет. ані (2мл) 0, Ообмм метану, нагр ї температури. ину гідрофур : і 1,2-дибро імнатної те
До розч ному тетра осфері краплі 1, Ся до КІМ ся реак- в безвод и 0"С в атм . ь охолодити и не почнеть 1,0ммоль) аплею при 0 озчин і дают ють, док (ог, , за кр - (05М р їй повторю зилхлорид ть крапля : іду калію (9, і еи процес -метилбен й и додаю илсиліл)ам ішують суміш Ц ; одають 4 підтримуюч іс(тримет Перемішу ія. Повільно додак ні (7мл), азоту біс( 1,5ммоль). ють 5-(4- ція. агідрофура : авершення і, З,Омл, 1, идко дода оль) в тетр І 322С. Після з т. в толуолі, : чого шШв етил- 10мм ижче Я и кім -, після в в- торм . в масі н ни міш пр протягом овий складний ефір 6 "Дають суміші температуру в масі нижи ом тод Крапля за крап-
ІЛ - оти. й п авання ; м год. й о хлорфенілу бонової кисл тім нагрі дод і протяго язі зхв. д . -2-тіокар и ератури, потім їй температурі пр міш на протязі о. піридин : тної темпер іганні цього натн акційну су -піридин : о кімна Охв.; по збіган одають ре : б-метил нагрітИССЯ д . отягом 10ХІ що еном) по- леюд иметиламіду - ез 250, 1г, кипіння пр тим метил ну метокс ідготовчий синт вають до ння хлорис іші охоло- розчину м ти (Підгот : суміш ще елююва її. Дають суміш нової кисло Перемішують часу ТШХ ( ня реакції. Д ту і екст- карбо олі (змл). Переміш 1-н. хлорис- ; авершен о онну кислоту моль) в толу еакцію ' свідчує з ь в 10965 лим Розчин в 5бм Припиняють реа протягом виливают иленом. тягом 45хв. і перемішують - дитися, истиМ мет фатом маг- про ислотою і сиченим роз ь хлор , ь над суль водневою к й алізують на и- рагуют илені сушат очищають то й шар нейтр с. агують ет му мет і. Залишок - Водний ію і двічі екстр - хпористо ь у вакуумі. їй із застосу. Зохв. ту натрію кти проми ю і ентруют готованій із бікарбонату на ічні екстра : нію і конце! ; ем, при ети- чином ' ії орган атрію), на колонці із рупікагелем, пра в ористим мет лацетатом. Об сушать (сульфат матрію), ексану, п ббов) 2-(4-фт ь розсолом, у вакуумі. ; ванням г 204мг (6696 | вают ; ентрують : нту від : ють й -9-іл)- й конц елює леном, І одержу орметил-піридин-2-іл) фільтрують і ь на 5іО2 (градієнт « одержують -3-(б-трифтор тографуют гексані) і од -
З-оксо хрома Фо етилацетату в Змг, 2590), у ви нь 307 (М-1). 5095 до "вказану в заголовку (63 Ме ЕВ" т/е 226
М5 з 206 : -р- олуку, в кольору. 4 - ин сп вого з-(З'клор-я-фтор-феніл)-1-(6-метил ТриА гляді масла коричне -4-фтор- 2-(3-хлор : н ілу-етано
(МА). промивають насиченим розчином бікарбонату на-
Способом, описаним вище, одержують вказа- трію (ЗОмл), водою (2хЗОмл) і розсолом (ЗОмл). ну нижче сполуку: (якщо не задане інше): Розчин сушать над безводним сульфатом на- трію і фільтрують. Фільтрат концентрують, і одер-
Гектор крат жують сполуку, вказану в заголовку (1,0г, 9795), У
КВЕСТ тести і неунаннк: МУК ви ЗКУ вигляді піни світло-жовтого кольору. покину пи со ЗВ ІН ЯМР (СОСІз) б 8,80 (т, 1Н), 8,28-8,05 (т,
Й ЗН), 7,90-7,40 (т, 4Н), 7,20-7,05 (т, 2Н), 5,50 (в,
Підготовчий синтез 213 | 2Н), 4,45 (т, 2Н). 2 (4-фтор-феніл)-1-(6-трифторм етил-піридин- Способом, описаним вище, одержують перелі- г-іл)-етанон. | чені нижче сполуки (якщо не задане інше):
Суспензію 2-(4-фторфеніл)-3-оксо-3-(6- трифторметил-піридин-2-іл)- пропіонітрилу (1,4г, сш ши ОСС 4, 4ммоль) в 4895 НВг нагрівають зі зворотним хо- іх | км мазки, | і лодильником протягом 8год., витримують при тем- АВ сом Ася ля А КИ ОО КЕ ; Н І адакиснак лівим 0 Кей ом, З, ВЗ -ВНІЗ сл, ЗМО, ЗИ пературі навколишнього середовища протягом і | Зо5 бе. КО, ТЗ НУ бо, ЗНУ. ЗВ 16г, після чого нагрівають зі зворотним холодиль шнек нн Н ником протягом год. Екстрагують суміш діетило- | То лрифехичєтмя-феній): 3 ХМК сту ЗВО, 7 ТА м, МО, : ; ; ; і | шле лідразни. | Тут» М, З, МН А НС. вим ефіром, додають незначну кількість бікарбо- ГЕ ТТ ТЯ орні, ноя М МИ я й о Я ОК нату натрію, екстрагують діетиловим ефіром, і ро бійсотнлденііляюно 1 БІЗ ся, вх вяи сен ват - - .: ! Н Я, 3, 7угАи ТА (т, МАЯ І доводять до основної реакції твердим гідроксидом | | : | З, РЗБот яв ом, ПО, Тая НУО ца, : : | І азс, нагрію і знов екстрагують діетиловим ефіром. УВП они Нв а КУ їн, БОКУ
Ефірні екстракти об'єднують, сушать над сульфа- і (о жректязінітінеаєм | йвів з, ТК ох Фо, я й і . Й Н тал у Н.Т дь ЯН), 71 том магнію ії концентрують у вакуумі, одержуючи дн нд Се, МО, З. БО.
ГУ ПЧ дно ПЕЯЧЕіСіС я МКМ, темнозабарвлене масло. Це масло очищають на | 1 урифторютталеорецілаю ри ся ЗО, ТКУ ке, ЗМУ, 73 колонці ІЗ СИЛІКагелем, приготованій із застосуван- Н 1 хйюлінея р есидін тк БО, мух б, 1 МО, ЗАМ . | Н сіхуюзиВ Км. НН, ЗІ бе ЗО, ЗО (ВЗН : ням гексану, при елююванні хлористим метиле- МЕТ уевісмноияи ОНЯМЕвсТСве хо ном, і одержують 816мг (6595) сполуки, вказаної в ШІ ВЕ жене ВЕ заголовку, у вигляді темнозабарвленого масла. СЕКТ вер КОМЕТ є КЕ Й й 1 папоумлинез деетиліне| 8.5 іго, ЛЕК ОТ КОТ аМкіг, МН, 75
МЗ ЕЗ пт/х 282 (М-1). Способом, описаним | пише м НИ и и і і луки (якщо ОКА ДО В СН вище, одержують перелічені нижче сполу ( щі НааЕ5зи ЕК в ЯМ КВ (НИ, ТТ. не задане інше): | ТЯ) Сбеметвяетіриаине | То, НК З 5-ТИ ся, МН, ЗМІЯ тож) етюд тями оон, МЕ ОТО ОМ сх, ЗЕБУ, ОЛЬВІЯ п, пет ом НН Кеш Й ГБ пунк єю, МН), З. 5, ЗЕ, В КК
Гея 1 прощ 7 СТ бчяхці хапоктрнотикио | Ї ун ДНУ КО, ЗНО, ЗСЖ ЗВ, ЗНЗ, і 0000 бімічж юю 00001 пшотнин ЯР Мецеврамо рвана р З ЯМІ яко.
ГО роніфнанног соскою о етанен ВЕЖ Го бокіюм-фінсеуютцені. 1 535-КАЮ ся, ЗМУ, ЯХТИ сл, ЗНО. ЯК.
ГТХ гад метия пірядинох обо я-хійнней ії ОМА З пуб МО ! морразим | хів, МО. ЗМО іт ЗНУ ЗАВ 1 000054 и МЕЖІ торти Монети інн АНЯ НІ я ! БА зе нафямннх в дірок ро пе НОЇ, ПКЕЕ зви ВИМ У ее ке п
ГОЯУ ТЕ ства пірннн о ераноль 0 МЕЖ Бук ІМ ОД хімічна яд ! ! і ІБН. стен веде" у ОО КМ КИ шин нн МЕ во ЗИ р ТЕ Кн А м и в іду манке К і сшюнок. денег нини і ! стипіленічідеааня ! св ли й ке «щі і ІЗ лькко про і
ТОНЯ Грбомеуиніврманн ос злйрнання ОМ ко пу З (Ме Сі. : 1 т НО ха, ЛНУ. Зх, ЗВ яв, ЯН
НІ ЗО кол ВИН ЗНА і ! пи ма
ЕТ орлввако аьенЯ МВВ во ВЖЄТ в евиввирнх нн жк
ЕТ УТ фл торта г фесо-тефтамін-і- р юменя: ОМ ЖИ ЛА М і ; х золі Я сек» ! г КЕ їв вна АН
ПК М На сор о оп З і | шо І КН), Мт имиом, ІН), Зо, ІН ВО
Н ЯМ ро Ж -зифтер-феном. 1 (йометия- і Ма 8 ие ММА) і і : ї 45. ІВх 45 (3, «В й Н
ПОН о са и ЗО ПО ІСТ Анрі: В МС в з М
ІНН ас метактиафецілу ее Ї Міза-слектх ПО БУ точня і що ; Па ення | Ку е Оуя так о Н і заеукоєпірехт- З роствиен рооцрнка розрахокана дах і ! мера 00010 Б0-яйлітм МУ, Же іа НО ! | :СзВюма фтх тлестмовнї р у тейтявіль ЗВУ ЗИ пьх, МО М
Бути рт др р ЕН: НБК і | І зн : ро Афовфен яння ОМ ТАВ ЯТЬ. ЕЕ ПЛЕН Я ЯКУ В Ве В МЯК
СУТІ дснеюконікнія м Сіна МЕ ЕЕ яю ШИ п на ВЕНИ ПАХ Аа
А ПК зрос і ! зд Я
ОО тторієню в метиннуюлня: Ма БК кю ЗАМ киш ми ше в и
Н фо ди фронтон я НЕ пен м м ВЕНИ 3, у ух з Зх. ОМ
РУД З (а сметоксифенія: 6. Ії Маєтжцектр: МОБ Бак тоцна | | ! тн двнечик ши ! ей у не ле тк Я З. зу» тах Н і етихофнецяия і)- З-екой» мох рпориАОехни, дл ! нн ни нн и ен пиши нон по нн и ОО і і о рми 34. Знайдемаго | ; хви я. ПркНаІ. Й Н ер тя тт в вве ти удЕве АК ЕК ТВ ВК ЕЕ В ПКТ ор одехнимцие о охінехів.: | К5 почнечене З; МАРС СМ МІ
Я - дО ФТИ ДЕННА
Підготовчий синтез 229 І ТО суиалирконнонм М ебенюно ТКЕ МНН В (2-хінолін-4-іл-1-(З-трифторметил-феніл)- ! ОС дю етиліден|-гідразин ТЕСТИ Кривин мя Мій сбисена ЗЕ ЯК АСВ УТ ДЯ . . . і Ко хуехопм в ашеми хіх І
Розчин 2-хінолін-4-іл-1-(З-трифторметил- і спо птвко вн хрр КН Ж НИ КЕ ТОВ ЕТ ; : ЛЯВ Ор ро хайриркаяноміарьа і МУ рйчнсомех За, МАРКСОМ феніл)-етанону (1,0г, З,2ммоль) в етанолі (1Змл) М ША не ми па о в охолоджують до ОС ії додають гідразин (0,6г, | ЗАВ ТІЧХОдИриркаеКо КТ КО ововуаене М МК ТАС ІМК ЗЕ 19ммоль) і концентровану хлористоводневу кисло- | | хіниліної ка
Н Н Н гудки Н ! ту (0,1Змл, 1,6ммоль). Нагрівають суміш зі зворот- рдтр енер НЕ ТЕ КВ о ТК НК ; І рцфтомкоі ма фени я» сш. АН, ЛИНЕ в, 4), ТК НОМ, ним холодильником протягом ггод. | концентрують і | Кір яечетвяняь» і ЗНМ хау, ІН ях МИ Н у вакуумі. Залишок розчиняють в дихлорметані і НО Кс: ОМ НО ен під 103 готовчий . а бензил три, 252 илі но) пірс денаміно)-пі Яни Щ й й ко) піролідик щ -хінолін-4-іл г ; о екс стиліден) ідрази (1-піридин-2-і | Я Б я Б лоти (Підго ду 3-6 н-2-іл-2-хінолі і ; п сн | що х тетрагі товчий ензил- олін-4-ї І Її е фено ще Мен гідро и си 4-6 іл- Й Її веленку Г2но, тА ов вто : е ох -- шк епкаденянінор Іза мі ЧНУ тет, прЕтті о у мін ом (2бмл ;0,8г, 1 сляної | З коміксу | Шк щі й. й
Нагрі ераль ) дод ; 16бммо ; Н аа нер фе її й й її | Ех | БУ тя» ; | | Еиренй ши. сяк я мі ремішую суміш до кі аслі, 0,086 ри 02С. Ман ' ' про | МЕ ЖВЕТЕ рт й розчи ть протяго кімнатної т г, 2,22мМмМо зе іпрядм по: ; ШИ н хл м 2 емпе й ль) ро профе ще Щі компо ориду год. Д ратури і ! | | тих Бе на 502 ти у вакуумі з (2мл), і вида насичений шк спипівннніко | ТИ не о щюшях Н ше ВН і потім лююван алишок ляють І Таачє ЕК ЩІ сумі ня 909 хром леткі і 1 пе й ш (ї ат | КІН а НИ з монію, Я ю дихлорметан-метан в графують шк споінкемін ще ШИ агол шк і тан: ексані і шу за ШИ ї т зт зують | і ус еюр рих : Що Ш ; ня й рнуст, ні нол:гідроксид | | і а : | т | і етиділе ой» | ша (т, ІН (СОСІ | гляді ж ; вказа Кн уіненямінт ! Пи : х ен 1-5» 1 Кк | що Що , ї МР х зе вва т втуватої піни У В ! пе | | нн з з з т . ! Н дунфісоюе с за ЯМ 7.во (т. ВН), бвБ'6 НУ, 7807 т. ну тов, шо перетютиню. око ач з З р Н Я ім зе ї о І 7 їх г й 2н) (т, 2н) 2. (т, 1Нн) 5 (т, АН) 7 з екстннии еенліденяміної. : Івін Ше 5. о . . 2,30-2,15 . 5,20-4,85 з 7,30- ря 1 --уекінен ох Щ ак і в, ї її
Сп з (т, ЗН з (т, 2Н Н ам екон іі ся й, ХНУ І О-7умк сю Н : Я | Те | ; й міо поко ПЯмК в пня ші енінижче описаним ' 90 (т я то соті нове аннн : - вище, од ; | лк ник; кисло пощя се піші | - й тане етан; г гео йо : | ліреліх 1 7В-Я кт, о с їз і Й пе й шити релі- щи | ралілиноо од Я те бе, Мн ие щ
Я М. фен ою Кр пегекегег статок ше пу цЕох па й щі їх ї ї і і ! дівою й т «різклні характерис ! і пови екю ве ШЕ ші сти ; сш ок у А-метожех ІВ яМвН ДЯ МНЕ
Н То втопзев Зщ- їв МР нки пттнтттт, піші дено віри Кене. (ці МВ пли пл
Я ! тоеменямінв): г Влю я ери ку уро Я і ШТ С ле, я рожа щу Не бесід ї т : ях ші тен ши. шт ї і
ВІ ! їй ве 2 її п Ше: ВИ ШК; ен, п ії; рохя Ген: ШЕ гот ля ан зве «ві ; й сонети ХНХ зе ааьнь чан, і й й | ор ї й , о ве (х , та Н | іже ще Ії ї не сх і бен С свівкан НЯ зей (вх о, Н | ох 5 Оп туя Ся се - ві і стилідікний не вв У швеутхя ши зо. г і ' с | диметих» знан де ее за Я, 9, ! тіроліни Зоя ї Бе 2) НК ОЗ ЯА ба ЗВ ть ія піродкинеоя Код т А
С. кет ше тк ТиО-Т ЕН іо, ЗБ) СН ро киролідюстннх о Под г й її
ШЕ 7 зрлни зов ря Я | Мих ЗШ -4 оаеія З Лк о, са, рен і ринв Я Зк ИН Во 50 (т. пі першим ав с сд-й (у, ЗН, Вб ав, є і | пиднерметинрх ТЗ ПІ ЯМмеви Ди ст, то дон: їв з Н Я | й МУ ен нн я ТЕН Що і пане Й пен їв п, тк! ше пеноівеювінеї | Що ши
Н пірссідни. ві» Годо я 335ї хз Ні, ті ЗУ шк рРоліднитй зе. | І і- Дух ОТБо-А іт, ДОНУ ВИ тя і і й ех
Грек йно 60 КАН Не зх пока Ме щу Я і хе а Й щі ей ТАТІ і нов і | о її пітона фен те СБК вн іь зм), 3855-3 ав Мал! | тку прань | МЕТІ АНТ то сот ее г» ОН. рові збиН Що : - ! | --
ЗІ оком : в ан, звук, 55 те с | й о | ; ! ! дис ек воля щі оеувк я іт: ще ОК ях Кіль | ШТ же
К.. понднио І «й ям ва к сен па Н і селянки, НЯ). Ме (СОбБк 535
Че її - ї - пох ї Що і діявн-З-оК тв ї і і ий і ! До ас нове І 31, Б сх, зі апзниЗ ПЛОВ ХУ Ялти їт- АЕН св інь 1 ке й Шо і і тил ли диня ! шк шк чн З ом, 283,2 цвіт. Н п-ін-т- мо вівнлянх енртиктдто ЩО, ЗИ У сть ІК, І шк під ілЕМЧАВУЇ і 7,35 Ян, 8 в зн ЗИМ сти ооо Я і хв ям се - а о с гля охіхим Зк ія 45 У 7ЖИ- я у ВХ і гиміденахя во ях ДеБЕНЕ Я, п н-к : 1-15 хом ав Й Не ЯН Т.Е0-7 ВЕ ут липня пихи мно). ше ) о се в п я поля НЯ я що І п
Фо ані: ви вх тяот т | мок Нана ЗО ів, АНЯ ж п - ні ше зе 28). злі із заяв Я 10), зл? Та Фа. і Й спекою І ЗНУ, св 183.7 ру ее ті пад І з НЯ Ще 87 х рей п це По. й і піроліжнн-? зі. рих б.0-68. У Вик сив я секр, шк М ло г ше пі Щі В ІНК ТЖ і отовяня ма рт, НВ, зн : | ТП бром півнян і пя. ЖЯь з на Ме 30 вн пф і нених соч. І сптркічевеунея іт, ши сне
Н Пі брохнівннт РИМ З. 720-286 У За виді хі рторметня» рої РУДУ сю ння : щ с и ; шани; зн в ЩЕ. пт 7 ще ї Те й ЕЕ КЕ з ІМС алею озна тлі ї)- ролбетяв ов я. 1, 7 йо, їн сет
ЩЕ Ов о А ОЯ я як снаеканняу й я нем и ЯН : ей СВ «зов я ЗТ ІН. їх шві 25 й тин ря (5. ЗМ 1 їх, ТУ оп, З і і о НЕ З Ят ИНА У і ТАСЕсралсвние 1 ЯМ КВ : ши ло щ ї і і чен: в Ще ІМК дане ВХ «35 ск ЗНУ З АЖ о амук прилідені | 1529 ст». ЗК) 30) т- ле о; шко го нА че у Н вони | В яв ІН) ПЕ Яя Кк гг, І
НИш нліленеміної У ІжНТ й ВВ ЕВ ЗВ ря пі ї їх
Ще о се іп, ЕН, тя. З, «ВІ У прохід; зи | (м З, сс шк: ві св 18). подих вай АК х ня ря, хну яакі с ле
І КЕ | . з в ї те | с. вет пк є : ; ; Її.
І - ї Шо г. ! й і с. «вва. що тіл еви " є її : у - п, ко снепрють | хе її їх о | вес я ча Такт, з хе о | ши пт | во Зоя | мок ї й : | г й її | се спот водне З | " х т ї ї 7 ї ї її т ; «яву ГУ мкг в, Ко за5-3 ІВ, ЯК за фт, ї. с | Шк у | а во ль зво ів и ! т. що | пвванннн ІН 94 в БІ е о » ї п : . | ШИ Що що ЕК де вх у Сняюку І її | з й я | ЩІ - Щ пихи шу ект у т я ї - ї т : ПОВ я : - - о й т й Що як ПЕЛЛЕМОНИЯ сет -е їй с
Щі ях сі кв жі Я і і БТ пи сб), 07 (5 жк ДЕ і: | к нн | ! беятнеям щ з Вже я | з і і 1 ян оксимет | тва гтяКУЖ тн з | що пепковнм іі тт, 3. 4,53 Біт. ЗНО. - ше Я : і пеня ня і В» зла, зов й
ИН Н Н Н що ек рі, яеуя 13 т. НІ, МО С ше ше й вкорьті я й
І | | іннк еле тв, зай
М Н з ірелімимо! р. ІН, ко вЕяклсе ню, з щ- зпяннндфнтя я ота окІВ КАН от, З, Зо ек ренти іо НВ. 325 ЧИ С
ША / З КВ ст Що ко в НК А Я о Я а ви 23,5,
пит НН шк ЗИ КУ МАЙНА МИ і яв г ЗАВ метня пазод» фол стри мая т6аб1 106
Е 1 а) зво іх | ТВ Ме ЗАМ О і пн Аа і (о інженер | і Не жк емеях ОО Ме БЕ ИЯЙ
І дет ту МОН ою, | Н ! піридниі-ва-хінсоцянЯ. ! кв НН
МОБ аЯсмеаютій: Ї нин дет ЕД пЯТЯЯ ! іу-стичіденоміної. і 1
Ї Ммінаюа од | МЕ (ЕВ) вив ЗА СУТІ й Кедр ВВЕ ЕЖ Я і і хіножіи іх і І Н 5 олевувАтІ и Пенал і ро етмобленамікої. і і і | піридин-2-іЯу-3- ікокциЯ. | КБ хв НКИ іде | Е й | беотююленавіної рлжж о тічанах поранений: 7 ЕЕ А ЯКЕ і еру ув В ИННОВ і
Ї сметхеінюв-зію- | МБіЕ НА ВА т Гістреянт ета В ї і стичіденокіної- 7 | ! і | 4-4 шФеноінецемОх Що ! МКС лив А фе
МНН ШИХ Н 100.1... яідериднихфвани ! | і як родідюнойо : нин но СОКИ
ВЕС няня ВЕ КИТ і рю ач знорхіноннеч с пи пвх ТІНИ ! од ДН всі сідтетенон | т ММ пе ! іп Сирмзин-з» і мкФ ва СК НН
Б шик шини и Я Я інтен мінні ту ТЗ МТЬ яв М) і ! тіахоле нія: Мара ш ут зр Ши ! кл епрйженаунку. Я й | І лсрхінелис ЯМ у
Еш не Н ! Ї (прі мстюхлїрянних 0 КА оби, в ши фен рних і ! ї клстивідензміноїліретідин 1 КА обчислена дия Солтис СДН; і Її дюни ЗЕ Н ЧЕ фату НИ і ши ше нофпіревхня- і ВОМ, 1: знай зах ши і ! їн-а ! Оу і панни сн їж : " йдевни Су КОЖ; В. ! 1 мінохів-йію | і ШЕСА и и ен п і 1 впрйценамівюї» Н Н Н і і-іб-укрлйрндиног- Що М ЕК пе хі фу дно кн. | Н ! Н різетйхденмінозлірюідни- і й І реч 10 ЧЕ дютеря причепи і нед тртють ПОВ анал ВО чів. МУ ЖЮ пуб НЯМ тт Н як. Пррільтеруєніні щури В. / непвхврнднноо- ія Я ! 10000 піридиноом : Сказ Сюп нг еможенявною | Я ! ретнхіденимінорлівехідиие й. сс... ВНонідМН оон і В пан: ваша Пи й МН. Дфосннненнннннннннннннн Н рохЯу 1-12 -44-месокеифенілі й 7 і Н Н -метокснфеніяеї- | с оросит ї 4 ідготовчий синтез 286 ' | заетненфняк: 0000 МЕЖ УНН о. а. Й - В етидіденаміития еліти і 4-іл (З-метокси-феніл)-1-(1-тридин-2-іл-2-хінолін- нм нив ші : -етиліденаміно)-піролі ІВ ТЕТ срінеофнкк ТЛ У ВВА У і
Розчи ) іролідин-2-он Н | мегилпіриаич І МО ЕК пи за ЯМИ (0,25г, 1 но 1-піридин-2-іл-2-хінолін-4-іл-етанону 20000 етвліврвевіна йоеліснно й шир ятттй і і , ЩІ ммоль) та піридину (0 ЕС Іа меахифеНи В МЕ ЕЕ те о і , мл, Зммоль ! | синів МЖК: стутч тую цтовій кислоті (2мл)у додають до 1-амі ) в | | мето МЕ вия ля метокси іл)-піролі -аміно-4-(3- | | епідецаювох іні роліуньо ! "феніл)-піролідин-2-ону (0,2г, ммоль і нут ит тд кімнатній температ ; неї, ) при рі «ей -хопоів-Я--а- 1-Тихров- т вики ЕТ Му шую ; урі в атмосфері азоту. Перемі | Ї воли | МЕ БУ яри ЗМ ують суміш протягом 18год. і С роейноніконіжювано ! вакуумі. З - І концентрують у ни дк ! умі. Залишок хроматограф , ЖК ТЯ фурин з яокв лезіхро пу не в І ент 296 метанол ують на 5102 (елю- С | знан міпірия мен дж вени у в дихлорметані), і ванни ЖІН розукннмтя для Стик спол и! одержують ЗБЕ прот сн 12093, Знайдено ОХ уку, вказану в з ООП Яв- пропо хит я са знайдення піни жов у в заголовку (0,25г, 5790), у вигляді ! ! дня Мей ве і рового кольору. ' д | і сниівикчйкупівохіднин ! і
ЯМР (СОС): б 8,75 (4, У-4,5ГЦ, 1Н соте они нет (4, она БГЦ, 1Н), 7,70 , І Ц, ), 8,65 | Б пдв зн), 6 70 вв ( ; 7,70-8,20 (т, ЗН), 7,20-7,60 (т 1 і сзнкікещя М 5 в ММ « 6,70-6,85 (т, ЗН), 6,40-6,55 : й | «педюовяано пброліажи-з» | Е
Че16,7гц, ТН 6,40-6,55 (т, ЗН), 5,25 (а пт дн : , , ), 4,70 (а, 9-16,7Ггц, 1Н з з ШЕ СТІ пвнннн Мі МВ ; роумценакноя ід-дехінелія ! МЕжЕт ти іа 3,45-3,60 (т, 1Н), 3,10 (ай дев 9 не. зн), Со азепюбюнаом прин п нн ; , ук Й шини іролілвио ов Й 2,80 (т, зн). ЗІ Ц, ), 2,25 я ев рваний: | Еко тл тк
Н колія «Я іх метилен)» і 8 БА ям ЯМ і пособом, описаним вище, одержують : Беевдті ру мер | І чені нижче сполуки (якщо й перелі- | Ш Метилювий нн що не задане інше): 00000 бл чоожевчяіронідни хви ВИС
Що Н фони Н і птн нення І етилі-піричик-3-карі; т і
Сян. долукт пллтлуктт ладу дятли . Н а каре ї Н ре м скімічня очної | Фіздені хкрзкусриики г ЗК Клін ся дше
І КУ т Ко ен пт дю ІІТ и ши ЕЕ. | | і плекс тірохідині ! МУКУ вус ЗХ ІМ З і- парова ке нн Ро Зарбло) З-хінонія іх» ши ШО Генні з авеньях ів олін-я а влквіченаміноЇ. ЗНО, ей и и їй 1 КЕР дети кисхот ! хімин--о зн З яз б нь 155 Н СЯ г іплрийцн вано хи ' ролішент-з век я ПНО, 20-Х Ост зу М і рохпредняхечке в хінуютях Й коні кети 4 пзаба кот Керр ЮК. ; пою мВІМи)
ШИ а ; Тая. ЗО, 325 а ЗМО з1-сбеояетиловір: ЛЕК яд перпрвддеюттт фу М рик рт 1. ї РОЯЖ ї 1цбеяетилоюрвденї ЕК дня я В
Е гістррвеюе нео ВІН, Мао ль ЯЮ | Гдиня Минко МБ ЕН кує ЗБ ГТКЕКО шк
РК пифеврметияфеніг-2 ями сис вк я МА С анафтаії ання . і
Ша хорметияефеніМ-2- ОН, 85 ЦЕ Рв ги Ме паз щу а Оонафтюиноз-ілсі-вірндщно 000 Б ме МВІМНУЄ - у нслнх зблетвіиакіноК св ак МНН пут тдрпо вно | мя ве МН 0000 ббмаскачейй. зб ня нд ГТУ вінка ВЯКК НАЕК ЯК КАеТу і Н ИЙ і тВжлх вт, неКо, й їх м я І скит ою і ма вве ЛУГ 7 денне Кхіая, ев, С АЗНА ВІ | ЩІ Тра фтороьняямі- й: 000 МЕ ЕЕ А р. тиху вптятис тям Бе ее ШИ ! і он Як "Реніл» 6 ев и ре пот Ямерсо ВЯМ птн : бика ифишкНЯ 7 ПВ, і І етилідена ілодойнохнюиої НМТ, ее зи ГО баокпсиденакою). і ! : «тизіленаніноз пірелатикио» ту ЗНУ, тектюіт в Таб синте і дани вя : і 5 ія «сть ЗВ), ТТ ть НЯ Тр (б прах я 000 АЖ КАЄ ов : і Он) я-Рая ут, ЗНО. 6.75-6ВХ їх, і і (брам іноді Янь 0 МУКУ не чека вит ! ! і зни ун я б: в Зх. і ! ! 1-шіридин-д-і- Н а лоК ОМ
Н Н ОА о, «ев и НЯ Н і етипідспаміно чні З і ! Е Ї зеівя тк, (ВХ, хе вауш : | етихідснвмі ної піросілния ше оазкоя но ек МВ ши нм нн і Ов, вд гм, ІН), 3728 Зах. ро і і нн І МЕ ВАТ пл одроканм шинах 18,8 С. НО ШЕ і Ї етяхіденхмі пін І віді ей
ГквроннвяеОх МУЗ ВВА ОВ няня і І еталідснямін)-пуюліднняї» | зм ! І піркамноз 2-2 хіналін-яіа- | п Бучі Коса Зп ва в, шив М ! у кзкпілюттвітю піролівнн З. отут, На НКИ щоку пу! ! ні ГИ. менеиноняня яко 0000 МЯ БЕ п ММ і Ка Су ЛІТ ст, СН», 4.85 ді. ! Н КО В летоліл-стклівенамні Н МЕ вик ММ ан | зва п НУ, Яд, ей те іх Н мін | лив МІЯ (МІ) : ! хамам ідо ІНК! ГЕТЬ доож И ВИН ни що шк роб яа ни, Я Коля «1, і КОЗАК 1 15рач5-метилніднаюкоо во» сера ши перекис е С рхнаіютх ще Ме и
Я і крднаяки нірнанн ач Н РН. 7.95-5 оо чн Та! | і птиліденомікої пірплацен ої» і : хіннютіт я ін отюхіномаміно ЗНУ 500 он ее й, і ен ання о і | лпіротідин-ллон І че й НВ, сл з. М оо, і | і ниж МВ и а ши і ІЗ 34-х, ст, 220 2 к0- вл їн, МНК ' | і тя: іден ню і МКК ве зи Мть 153.35 м, 20, ЗЖОоЖ А «т, ЗНЬ Я і ; «тяпіденаміно-пуюліякиЯ- у
ДО ЗЛ й, ЗНЬ, 2,55 (Б, ЗЕ, З ДЯ | оо Ки ог в В ЗК Й ПА
Г ЯН Гід етнлирияицояю о 00000 МЕ ВМ ТЕСТ СКК мунивояиН Я і КН паз у
Н Н З-піридино Зах» Н Н і іщрвічв-месалценаюной 10 йв, ДЕ, ЗАЗ т 3), УА я, БУ, :
Н гелеве цамиоі піранідвя-» і і ! закрили» і ЗАран О.Я пв, ЗН а ІН:
Кон В тот ртрдтт : плідної ся ОЗ ЗМУ Бах в, ДНУ МАХ НУ
БОГ ОПО дерен ОС М5 ЕК яма ЗІ «М ; ! ! МВ та МН, Б? ЯН ! : ї Чпормфеніль ти діветити- | ! і : і : ! пірозинозсві ! і ! ! 1
Я | і ; БТ ЧО вромоюнолинЯ а г ВМО ХК Я
ППП ПИ З А ! 14мрюан хід НИ ОЛОВА ОН
БУ ТД аесфуорикфтаац С МКУ іпуе 36311 | ! «уйліденакінеї ійолідни-й. і Без, МНЕ ВХ г, ет, 1,1 : Об (Ф-мертлізомлни-о-дьо| Н і «а ТОБ ТУ, о у 3, ВОК, С : і стивіденвміо підолішннид» у | і о, ЗА їні), знан, А : Н он і ! | БО Кц, ІН, То, МКУ їв; ІМ : і ! і ТО тйст, а о, ЗВ. НСС інд рт - ф-т дуття : ! : ї-ек т це Ме Кай кл ї т МВ. !
РОЯЛ хицєуфеноюні. | Б БУ ик п (МІ ! |! | Н ота ід і г то 1
Н Н ме ї чад Н , АК УА о о и МК А У тн КО А В А- ТИДИДИа
Я ду метилавлин З : Ге | ІЧ кков вірияя ПЕЯМЕЮЄЬК А і; ПВ ЯН
Я рамиемевонаттромання і | і і пірнааю о. б)» Тора дта, ЕН ВМ пн, НТ НС
Н | т | І Н етиділеняміт мівилимниш Ре, 03 НУ, Туз по. ЗО, 705 : і ї ! сн Та ЗНУ ДЯ? ов, ТВ, БЯ сх, 23), З вВекуютт ті тут ОТ ТТ 5 т пи тов: ювлту МУ нин 1 ! ПОД 3 сен НУ 1 55 | зро-са югіжвсютфанія | М Б5 де З ЛИХ ! Я рат ще Елла й ще В, ги : І фенів і (й метид-пірнляня | Я і ! ЗИКХ ХНУ ВАЄ От, НО Ї
Е | З.) -ктиліденамісюї. і | ! й и.
Я І піроловнаанов і Я ІЕС УдуроксименА ЧА В ЯМ СЯ ВЕ і І | І | хетнлопірисимеї няно 1133, КА с, 233, 73,
Ба ета ні і пн нн і 1пу- 1 паркам зл. | ТИ 1 Ухпїм, МН). З.М. ДОКТ т | : | | БД, МО --- и Кф тре ГЕС КТ рам нан 1 ЯМ я Я 1 1-42 7-бчизимоксн-в. | МЕМ ти (М | | | 1-15 муска Кіри іл» | Ін, Буя са, З 3, 183. ТУ (8,
Е | меткси-ківохня Кі | : і | «тилішєннноМа 0010 те? ги, НО. 78, З ДІ 3,
Е пока | | дідові нЕрухдиння | ТААТЯВ би, ЯН ЗХ Я, РІЗ ре, ІН, і стмліеннмікої піролідни: Я. ; Н І «у ря Я ері, ТУ ЗДАВ пох
Е с і і | | ТЛО кв, ПНО. ЗУ МН). ЗММ-ЯНЙ у
Беру трдтвтстттспнтнгст денотат чено а антен двененнннненннняї : Н бе. ЗК БТ газ, ЗО, :
ГТ ДУ Вром кан | ІМС Ба КО : : ї іа З БЛЮЛТО соу, ЗНО : і 1-сб-метвх-лірядни 2-5 Я.Д В дм, ТБ), 75болна т ЗВ ОС ! | | Н
Н Еомліденаміоі пиекаден -2- | 778-701 в, МАУ, Таз, |! | | і і о ГО й, МЕ СТЛІУ 5 в. ОС КК : Тов НУ ази і, ЗНУ, ла детектор ! 1ОЗНМоанвіЬ ЗВ я тис НК | 15 -(б-хлюдстідназки с242)- Гн ямЕ осла в ик ча, зе5 г і | | 2 І : Н л-хінолін-Я- мія | БЕ, ЯК КХ ст. ЗНО. ЯМ КО С, І п о ВО Он: ; | етипіденаміцої-4-(2-фтав- Зи3, 5-5, сн ах спе Ту пет ту т о потіти | | феіх)-ийменамнгм АБО, НУ 75 215,5 ГК,
ГО р єхлав і вуюрнвен ОН ЯМ Ср В ит ВН І | 3,НІ-3,45 (18, ЯН), 2,70-2.95 пе, ЗНО
Н ібметюн-нірнамн-й-іьої БІВ в. 1), Тел а ІН), Н І ЗБК т 1
Н тпипденаміно лірешанняйиї ІЗ йо, МЕ, 7-70 а, ІН, ! | Ї : ок ГТИН-БаХ (м, 183, 4.58 я, ЯН, иа дня вишня
Н бл. 2333, 23 5; ЗО, зи ст. Х. 135 Іду. бекаклоксвмегма-їи 13 ЯМ ЮТЬ й ВН ід, ЗА ТМ, : і 193-185 сх, АН) Н 1 ТІ хлорспірнлин- 2 -12)-3- і ІН ОВ т Кц. 1), 7.35 ОЮ І
Н і Н : хідні івеетилінецаміної». Гл. ЗВО, ТАТИ т; 28), Тато ан,
Гедидт ртудт лет т рт ден : пірозінян-я-о ЗООТНЬ 705-770, ВАВ
ГОМО ра хлар-ірузпефенті» ОБ ЯМРСОСТ ВОМ ст, НО, Н : ТОЖ Яляах зн Я ОО ; 1-(бяелюртрнамиоо- о АЮ дв. МН, 7 в, УС Н Кози) ВІ з З,
Н - ' й | ї й - с
Н | втязіченамтноїЇ япрелітня-й. І 720-705 а ІН ДАО ів, ! ТООМОВБі о» М, и5- 3 т ! ; ок і аб вй (т, 1Н), 4,44 48, 2), ЗХ 3,4 | юр др тт рю де пд етері
Н Н І ст, 2333, 5.52 їв; ЗКО; Мяя-з За св ЗВ. Ока Сну-бензилокоаметихі З СН ЯМУ ВО на Я о ! ! ро трав м. зн) Що ! Ге -клюоромналінся-іямі- ОН, В ЯДЕ ов ЗНУ, ТВ (С
Н Н | й шо і Ї (б-омеювспірнаяс-тію о ООН зяб й. ее бу, ЗНО. ап
Но -. 22220222 ПОКИ А НК НН 1 шиліденаміаорллухауцаиної. о (т ВХ, Я а ел Ба, ХНУ, ЗО ' п содявенто ЯМ НКТ ан | | ак р Зв, ЛНУ. МЯЗАБМ Ся. МО, ЗЯт о ї і | хрифуорчетил-фенільі 46. 1 735 бах. ЯН), ТТ (ВХ ОС. : Н ЗНИЗУ (п НІ І і Н метил-ліряцин-хом ТОВ -Я а, БНО, ТВА п, НОСІ : : І і Ї егалідннаміюї пірохідчної- | 4450. НУ, Ба іт ЗМО, а в п а пн
І пи и МЕНА ск звик т Я Евловни пиаещння си Я ОК ЯМ й Б Я
Н Н й ролет В НИ т Н З-П-0б-мстяжчйридннох ООН, ВИЗ се би, НО, ВО, і | | й | ! Мі-ачінолін-вія 0 ГКР НУТ? ТЯ ЕН,
Щй де Косові кр тевеСИ тт пити пкт ті | подо нік чани і ШАЯН й і и сопе п Б чесмесил-трединся 0 ОМ МРСЮСЬ НЯ ОС Н трасі жть бепяжн фо У Та сеї
Н Топ я- (з умиртор- фен» ! 731-783 (т. ГО, 7.57 К опо НОЮ ! кислотю. Н та зе» З Ко тек чну Я і І супніленахміна| пижлішино ої ЛИН 74 пз, МН), и, ІН, Н | | | СТВ сіб ін, т а. з і й | зи ІОла сх, БЮ. 359-355 й, ЗНА ЗК І і І ее пітан ьо зві і ІОЗН), луна ть ЗНО, З ту І І ЗБ зе ГУ, МЕ. ЗЕ -З, ТК ох, «КО,
І І і ТНа і | І здав з іт тн, НАУ І і і Й ! Город ВІН В ЛЬНОЇ
НОМ ПИ спринт дттлиий ТОЖ фр рбензліяряліденохиноїн а» | МО пи 2133 :
ГО (В днорхвюння о | НО ЯМРІСВСЬЬа МеВ ін І ро бинмнастрозіинз- соя :
Н іо 4-б-метид-нрвидин-з-і)- Ї леза т, ЗМУ, ит б, МН, Й пики жи
Н і стиділенаміно піродіцв- | ТМ, ЯМ, 90 (х, ЯН, ЗЛА. | ЗК р ілвензнариліденоюнно і: МК шо лі М і
Н | «і рот, ЗНО, 2.2 ся, ЗНО, БВ п РО моетіроміднної ся Н
Н І Ді Н І 7 :
Н Н | Ех; Й 1ш212Ш2121М.121111..1.1-4..:-....-.--.-......--..:24...---.--.----..-.------..-------.-.-.---.-.--------.-.4
Ї | ! і 1 З ! 142507 Зремекікови- 4-0)» Ї НЯМ СС в 82 я НВ, НОЇ
Н ТО 1-(б-кметих-ліридни-йяю о р, МН), ЯХТ АЮ Ом, 20. 7023-7,5А вк Н ; ви
Н Ї етилідиняміню| знрохідни-ї- ІНК о, НЬЮ, НУО Підготовчий синтез 358 . і | сн 3.50-ЗН)іна. ЗНУ, 525, ЗА, ЗИ (8)-5-бензилоксиметил-1-(2-(4-фтор-феніл)-1-
Й Н п. ЯН. Б.Я ЯЗ (т. УНІ ; : : ; : . .
Я | ! і ! й ! (б-метил-піридин-2-іл)-етиліденаміно| -піролідин-2-
ГУ тя З чботрифторметаксь Щі ВЯМРІСВСЮ КТ ом НО, Ж он
Н іо хна З) Ів меуммя й. 18), 7,6, ІН У, п, ЗЕ, 7,62 | ; ви
Н Н пшридниоу ! іт, МО, Ж 1 ЛИ би. 1, І Ефірний комплекс трифториду бору (0,25мл,
Н Її втазідинамаю| ярилілин-й- 0 720-710 пе, ІНЬ, 42 їх, ЗВ, ЗА т, | П т о розчин
Н і он 3), ЗА, Бе дв, 2, З у Її 1 "Звммоль) додають В атмосфері азо ГУ д р У
Ї | 283 | 2-(4-фторфеніл)-1-(б-метилпіридин-2-іл)етанону
НИ ПИ ПАК (0,45г, 1,98ммоль) в тетрагідрофурані (6,бмл) і г | Плрифорнся 1 ПЕ НМРібСрра нак НО перемішують протягом ЗОхв. Додають розчин (Н)- : пінолне я юні В метив р 1-аміно-5-бензилоксиметил-піролідин-2-ону (0,43Гг,
Н придкизатуця тн, Б, 5-55 бю, М, 7525-10 Ст. . . . . ! | епондецямито| пірезіяннії ІН, 90 й; 28), злою ст ІН), 2, 1,98ммоль) в тетрагідрофурані (1,О0мл) і перемі- : се 523 МІД ом, ЗНО, АНА (п, Я і І й і 7 З і шують одержану суміш протягом 1год. Концентру-
Я і і ють суміш у вакуумі і залишок хроматографують пи ШИ т що на колонці із 5іО» (елюювання 3095 етилацетату в гексані); одержують сполуку, вказану в заголовку
(З8Омг, 4595), у вигляді піни жовтого кольору. кн ши 'Н ЯМР (СОС); б 7,81 (9, 9-7,8Гц, 1Н), 7,55 (ї, Пи Бор ин Мея оетТВгц, НУ, 71-7,32 (т, 8Н), 6,81 (ю, 9-87, ша ен ее НН ВН 2.0Гц, 2), 4,45 (5,2), ЗОЗ (т НУ ЗВО (т 01 дюн ня 1Н), 3,39-3,51 (т, 2Н), 2,51-2,63 (т, 4Н), 2,23-2,41 им ян М НИМ (т, 1Н), 1,86-2,04 (т, 2Н). ши а ак
Підготовчий синтез 359 ші шив ин ионни шия ення 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-(4-фтор-феніл)-1-(6- Н і лрюлоксот-4-(2-піржвин- з-д я б-ликілроЯН. жгіМе : метил-піридин-2-іл)-етиліденаміно| -піролідин-2-он каш ж меня
Продукт одержують, як описано в Підготовчо- | ан Й (ма ! му синтезі 358, але з використанням 1-аміно-4-(4- ГТЯДУ СТ Ус тірннин онімів ЗМ ОН ОК ЕЯ КТ хлорфеніл)-піролідин-2-ону (1,47г, 7,0ммоль); оде- Ша ва аа ДІ НН ржують сполуку, вказану в заголовку (1,56г, 5395), т пн у вигляді піни жовтого кольору. Підготовчий синтез 368
ІН ЯМР (СОСІз): б 7,55-7,66 (т, 1Н), 7,15-7,45 Етиловий складний ефір 2-(б-метил-піридин-2- (т, 7Н), 6,89-7,07 (т, ЗН), 4,61 (0, 9У-15,4Гцу, 1Н), іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-бІпіразол-3- 4,28 (а, 9-15,4ГЦ, 1Н), 3,54-3,71 (т, 2Н), 3,26-3,42 карбонової кислоти (т, 1Н), 2,75-2,89 (т, 1Н), 2,58 (в, ЗН), 2,46-2,56 Розчин етилового складного ефіру (6-метил- (т, 1Н). о піридин-2-іл)-пропінової кислоти (Зг, 15,9ммоль) і
Підготовчий синтез 360 | За-Н-піролідино|1,2-с|1,2,3-оксадіазолін-3-он / (2г, (5)-5-бензилоксиметил-1-(2-(4-фтор-феніл)-1- 15,9ммоль) нагрівають в ксилолі (50мл) при 1502 (б-метил-піридин-2-іл)-етиліденаміно|-піролідин-2- протягом 48год. Охолоджують суміш і концентру- он Що й Що ють у вакуумі. Залишок хроматографують на 5іО2 о В круглодонній колбі, обладнаній пристроєм (елюент етилацетат); одержують сполуку, вказану
Діна-Старка, нагрівають зі зворотним холодильни- в заголовку (1,6г, 3795), у вигляді твердої речовини ком протягом Тгод. суміш //(5)-1-аміно-5- коричневого кольору. бензилоксиметил-піролідин-2-ону (0,5г, М5 Еб- т/е 272 (Ма1). 2,2тммоль) та 2-(4-фторфеніл)-1-(б-метилпіридин- Підготовчий синтез 369 2-іл)етанону (0,52г, 2,27ммоль) в толуолі (2,5МЛл). 2-(в-метил-піридин-2-іл)-5,б-дигідро-4Н-
Концентрують суміш у вакуумі, і залишок хромато- піроло|1,2-б|піразол-3-карбонова кислота графують на 5іб2 (елюювання 4075 етилацетату в Розчин етилового складного ефіру 2-(6б-метил- гексані); одержують сполуку, вказану в заголовку піридин-2-іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- (5оомг, 5270), у вигляді світло-жовтого масла. карбонової кислоти (1,6г, 5,9ммоль) і 2-н. розчин
Н ЯМР (СОС): 6 7,81 (а, У-7,8Гу, 1Н), 7,55 (ї, гідроксиду натрію (бмл, 29ммоль) в абсолютному у-7,8ГЦ, 1Н), 7,11-7,92 (т, 8Н), 6,81 (а, 9-87, етанолі (50Омл) нагрівають зі зворотним холодиль- 2.0Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,30-4,43 (т, 2Н), 3,80 (т, ником протягом 5год. Охолоджують суміш до кім- 1Н), 3,39-3,51 (т, 2Н), 2,51-2,63 (т, 4Н), 223-241 натної температури і концентрують у вакуумі. За- (т, 1Н), 1,86-2,04 (т, 2Н). лишок суспендують у воді і підкислюють до рН5Б 1-
Підготовчий синтез 361. | н. хлористоводневою кислотою. Водний розчин /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- тричі екстрагують дихлорметаном. Органічні екст-
БіІпіразол-З-іл)-7-|З-(піримідин-2-ілсульфаніл)- ракти об'єднують, сушать (сульфат натрію), фільт- пропокси| -хінолін | | рують і концентрують у вакуумі, одержуючи сполу- -7-(З-хлор-пропокси)-4-(2-піридин-2-іл-5,6- ку, вказану в заголовку (1,4г, 9795), у вигляді білої дигідро-4Н-піроло|1,2-0|-піразол-З-іл)-хінолін твердої речовини. (0,060г, 0,14в8ммоль), 2-меркаптопіримідин (0,033Гг, М5 ЕВ: т/е 242 (М-1). 0,296бммоль, 2,0екв.) та йодид калію (0,010г, Підготовчий синтез 370 0,120ммоль, 0,80екв.) змішують в /М,М- З-бром-2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- диметилформаміді (1,Омл), і нагрівають реакційну 4Н-троло|1,2-б|піразол суміш при 60"С протягом 72год. Суміш вносять у До розчину 2-(в-метил-піридин-2-іл)-5,6- колонку з 10г смоли ЗСХ. Смолу промивають пос- дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|Іпіразол-З-карбонової кис- лідовно сумішшю дихлорметану з метанолом (91, лоти (1,Аг, 5,8ммоль) в М,М-диметилформаміді гх120мл), сумішшю дихлорметану з 2-н. метано- (20мл) додають М-бромсукцинамід (1г, 5,бммоль) і льним розчином аміаку (471, 2х125мМл) і 2-н. мета- перемішують при кімнатній температурі протягом нольним розчином аміаку (125мл). Аміачні елюати 16год. Суміш розбавляють етилацетатом і проми- випаровують досуха, і залишок хроматографують вають тричі водою, один раз розсолом, сушать на силікагелі (20г, елюент суміш дихлорметану з 2- (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у н. метанольним розчином аміаку, 99:1); одержують вакуумі, одержуючи сполуку, вказану в заголовку 0,054г (7695) цільового продукту у вигляді жовту- (1,5г, 94965), у вигляді твердої речовини світло- вато-коричневої твердої речовини. жовтого кольору.
М5 Е5" т/е 482 (М.-1). М5 ЕВ" т/е 278 (М--1).
Способом, описаним вище, одержують перелі- Підготовчий синтез 371 чені нижче сполуки (якщо не задане інше): 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
БІгразол-З-іл)-хінолін-7-карбонова кислота
Моногідрат гідроксиду літію (0,65г, 15,бммоль) додають до розчину метилового складного ефіру 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
р|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової кислоти (1,44г, Розчин (2-(б-метилпіридин-2-іл)-3-хінолін-4-іл- 3, 89ммоль) в суміші тетрагідрофурану з водою 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-б-іл|-метанолу (271, ЗОмл), перемішують при кімнатній температу- (ЗОмг, 0,07ммоль) та 4-диметиламіно-піридину рі протягом 18год і концентрують у вакуумі. Зали- (каталітичної кількості) в піридині (0,2мл) охоло- шок очищають на смолі СХ (2-н. розчин аміаку в джують до 0"С, додають метансульфонілхлорид метанолі), і одержують сполуку, вказану в заголов- (дмл, 0,105ммоль) і перемішують протягом ЗОхв. ку (1,22г, 8895), у вигляді твердої речовини жовту- Суміш перемішують при кімнатній температурі вато-коричневого кольору. протягом З0хв., розбавляють етилацетатом
ІН ЯМР (О0М50О-дв): б 8,91 (т, 1Н), 8,55 (т, (20мл), промивають водою і розсолом, сушать над 1Н), 7,48-7,85 (т, 7Н), 7,41 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у 4,22 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н). вакуумі, одержуючи сполуку, вказану в заголовку
Способом, описаним вище, одержують перелі- (ЗОмг, 8695), у вигляді масла жовтого кольору. чені нижче сполуки (якщо не задане інше): ІН ЯМР (СОС): б 8,90 (а, 9У-4,0Гц, 1Н), 8,45 нн (а, 5-4,0Гц, 1), 8,15 (а, 9-8,5Гц, 1), 7,55-7,70 (т, не : Назва пралукту Я Фоацеаніхзрактврисунки ! 2Н), 7,36-7,48 (т, 2Н), 7,05-7,30 (т, ЗН), 4,80-4,90
І ЗМ ТЦипррехтрня Є хінст ія З: 0 МЕ ЕЕ ву М (т, 2Н), 4,65-4,75 (т, 1Н), 2,65-3,05 (т, 7Н).
Ко длизиро З впірюдюгі Хо немразодея. с! 1 с б ;
Ї ст--- 5 А АОЯ НИ коро ККУ 0 пособом, описаним вище, одержують перелі-
КОЗУ ОА ч(в-метнлеліринин я І ЗН ЯМРІЄІВІ В ВИХ Я чені нижче сполуки (якщо не задане інше): ! РодитінрюєзМ-пірюло б о-піпірахол-3- 1 па, ЗНЗ, 8 б. 13, 77 - Я В і і зд|хіномуи- Тр протівнава кислота ба ЗНМ ау бе, і ! п в Пе Го бювету 0001000 бо век і І із вію з о але с ЯН З ПЕД ДНИНИ НН ОА В НА
І і рів іен ни пав А Я) г Каменя ГО ЯМБІСБССх Кор,
ДО ль ЯН ЯМ С 3 | і гідраознисковкюніт і. Ї УА іт. 158), -я їщ. «ВЗ, 1 йензикенметиз пронювий | 4,5 (т, ЗБ, 7 (т, ЗНУ і . . Н «кладний ефір КІ. | ЗаюЮ-3А то ЗН), 5 З а ЗНО і
Підготовчий синтез 374 А. МЕТО ВИНО КИЄЮТИ 000000
А ЗВО Етиловий склаютий ефір ЯЗ 0 ЗЕ ЯМКИ ВИ я НН, ВХ (5)-6-бензилоксиметил-3-(4-фтор-феніл)-2-(6- Я Р одкнзн вихід іа, зе3 р, ЗМ, ТМ я; ЕН, -пі 9 пу. - П щ -пі - Н тідразаохайснлІсі- кова інв У га НК ЯЗ ох метил піридин 2 іл) 2,6 дигідро АН піроло| 1 2 | і метань ФОН кт кое? и, 28. 587-350 бл, 10
БІпіразол | і «тер бензачногяйсьют З-ЗА т ТН), То с ЗНУ, ЗАВ
В | і шва ЛНІ 00000000
Продукт одержують, як описано в Підготовчо- Кит оонарняй З бкизноринщено 0010 ЯМРІСЮЄЬК ВІ ЗеИн Уяй му синтезі 360, але з використанням (8)-5- Н | тізразинокарсюном-Я- і 7-7 со, ОН ЯМ 5. ЗНО, 381 . Й ідемо нпоцімюнн складний ГО 45, ЯН), 333 (52, 18 (о, ВН бензилоксиметил-1-(2-(4-хлорфеніл)-1-(б-метил-2- ! Ї ефрястаисююофоченої . . . . : А 1 |: кислоти, | Н піридин-2-іл)-етиліденаміно|-піролідин-2-ону (0,5г, киш Соя мМеосвх ке, . - ! ї тізразинксарсеміз- і» 12 пе, 53, жави ом, 1,1бммоль); одержують сполуку, вказану в заголо | вет проматня | пока в, 15, ау ви НК вку (325мг, 6895), у вигляді світло-коричневого ма- ! ! складиий ефір | золи зяеь Я ЗО8-ЯоЯ ст. ЗНО
Ксннну---МЕТОНС у МК КИТИ, елект сла. я З всмувавиіден- | ЯМ БісВеви НО . - - | о птідразнююкароояйх: 7-4- ТАТ, са, ЗНО), 1-5 шт, 2,
Н яЯМР (СОСІв): 6 7,50 ( у28,8Гц, 1Н), 717 | ; улорфетнія) провіхокий одлкбвнт Ву, Зо от, з 7,47 (т, 8Н), 6,96-7,06 (т, ЗН), 4,61 (т, 1Н), 4,50 | | складний ее 2.58 їх, ЗН) ; - - Кн У ВКНОНЕ ХТО НК КИНЕ 00 (5, 2Н), 3,98 (аа, 99,8, З2Гц, 1Н), 3,87 (аа, 99,8, Гі З іа фесочфеніяу З (б-мткя» "НЯМРІОюа тат і НА - К пірхмнв- 31-Х дкнідра- я 1059-72 (т, У, Я5Нет ТЯ т, ЗІ 5,6 Гу, 1Н), 2,68 3,05 (т, АН), 2,54 (5, ЗН). | | Р вало о траламв- 281. зв б ОН, ув Те ів!
М5 АРСІ" т/е 414 (Ма ). Ї фіметиловнй пклодний «фло! зимі, ЗНІ і : у ПОбчметицеуле фонові КАДРИ нні
Підготовчий синтез 375 ТЗ дкенневннся складнни ! ЯМИ (МО -ок 5 т, 2Н,
Я ей оульфонової 3.53іт, 2 Зх, ЗНУ, БВ й, С 5-хлорметил-2,2-дифтор-бензо| 1 ЗІдіоксол п МИ ет я
Розчин (2,2-дифторбензо|1,3|діоксол-5-іл)- | з Б вас ий ТЯМ Люк З Я бо, ЗНМ
Ї Босткловий сковлиції еф; ЗХ па, ЗК З іх, ЗВ, З.М. 205 метанолу (1,0г, 5,32ммоль) в чотирихлористому шен МС вуглеці (10,бмл) додають до трифенілфосфіну на полімерному носії (3, 5г, Зммоль/г, 10,вммоль) при Підготовчий синтез 387 кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівають Трет-бутиловий складний ефір 4-|4-(2-піридин- протягом Згод. при 80 С, охолоджують до кімнат- 2-іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-5Іпіразол-З-іл)- ної температури, фільтрують і промивають тверду хінолін-7-ілокси|-піперидин-1-карбонової кислоти речовину дихлорметаном. Фільтрат концентрують До суспензії 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-АН- у вакуумі, ! одержують сполуку, вказану в заголов- піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-олу (0,27г, ку (0,79г, 7295), у вигляді прозорого масла оранже- О,84ммоль) в М,М-диметилформаміді (15мл) до- вого кольору. дають трет-бутиловий ефір «4-бромпіперидин-1-
М СІ" т/е 207 (Ма). | карбонової кислоти (0,29мл, 2,28ммоль) і карбонат "Способом, описаним вище, одержують перелі- цезію (1,5г, 4,57ммоль). Суміш нагрівають при чені нижче сполуки (якщо не задане інше): 80"С протягом 48год. і концентрують у вакуумі. рт доки р рт тет Залишок розчиняють в дихлорметані, промивають інвжо п тва ' сет ерктрноки водою і розсолом, сушать над сульфатом натрію і тор Я карст ннияня: 00 МЕЛЕ ЗВІТ ді
ШЕ Я ЖЖ концентрують у вакуумі. Після очищення флеш- спри ДВК тт трон хроматографією (5102, 795 метанолу в дихлорме-
Ж р Бензилюяий вклалнуй еомр Ж. МСГ пу ЗБ МН |! ; 1 жаормвеня ліраяднянія | тані) одержують сполуку, вказану в заголовку
А ДИ З ЗНО (262мг, 6195), у вигляді масла жовтого кольору.
М5 Е5" т/е 512 (М-Н1).
Підготовчий синтез 378 Способом, описаним вище, одержують перелі- 2-піридин-2-іл-3-хінолін-4-іл-5,6-дигідро-4Н- чені нижче сполуки (якщо не задане інше): піроло(1,2-б|Іпіразол-б-ілметиловий складний ефір метансульфонової кислоти
ТЯ С бару 0000001 Фізкнні херахуернетнкя злегка забарвленої твердої речовини.
ГЗЯЕ 1 тбаитутялонно скляний ор Я МЕ ЕОР тт ЕЛ Мас-спектр: ТОЕ Е5-- точна маса розрахована
ПИ вт нан | для СгоНаеМаОг (раї): т/2-347,1508. Знайдено:
Трек нру ПІКДОЮДНН о КОПООНЇ КОЛОТ стен 347,1496. : 393 ! ТА свлор-пентнлокси у Я КА НЯХНИВ. Мар тує ЗАЗ МОВИ, ! с б й
Н 1-5 б-амсврх ЯН поло а. Бініракмя і і пособом, описаним вище, одержують вказа
ЕЕ ДНК ско КЕ МЕ ЖЕ вт ну нижче сполуку (якщо не задане інше): доцинно і зм анало ЯН вірою | ПО що М о дюралівнн кари ан і ! мя Нозма продукту | ронтні зарюлтюристики
ТТУБУ ТО Метия-і5- С пірхакня іс едндно: і МА АВС тує МЕМ, ен нн він пон
Н 1 ЗМ лироной Вр разу З-іх)-жіноліний» | і
ІЗ ї шиком цент нлІ-а мів. Н плдлеелеятт й я КБ Н га ит В Сіспірявян хо я ливо! МВ ВС вує БМК Підготовчий синтез 397
ПИ и о нов вн | З-етоксикарбоніл-5-піридин-2-іл-4-хінолін-4-іл-
ДН Пе ско НН НН нн піразол
Розчин 2-хінолін-4-іл-1-пірвдин-2-іл-етанону
Підготовчий синтез 394 (1,00г, 4, Оммоль) та гідразин-моногідрату (1,0мл) в
Етиловий складний ефір 4-(2-піридин-2-іл-5,6- етанолі (200мл) нагрівають зі зворотним холоди- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-2- льником протягом 2год. Суміш концентрують у карбонової кислоти вакуумі досуха, залишок розчиняють у піридині та (5Омл), охолоджують до 0"С, і крапля за краплею
Етиловий складний ефір 4-(З-піридин-2-іл-5,6- додають етилоксалілхлорид (0,6б0мл, 5,4мМмоль) дигідро-4Н-піроло/1,2-б|піразол-2-іл)-хінолін-2- протягом 20хв. Підігрівають суміш до кімнатної карбонової кислоти температури, перемішують протягом 2год. і нагрі-
Стр-в Є вають зі зворотним холодильником протягом Згод. фе: ою Суміш концентрують у вакуумі, і розподіляють за- ява тя Маю (З лишок між дихлорметаном і водою. Органічну фа-
ФІ й рив зу сушать (сульфат натрію), фільтрують і концент- яри Ї Я я ол рують у вакуумі, одержуючи сполуку, вказану в о м м заголовку (0,6г, 44905), у вигляді білої твердої речо-
Суміш За-Н-піролідино|1,2-с11,2,3- вини, яку кристалізують з діетилового ефіру. оксадіазолін-3-ону (28мг, 0,22ммоль) та етилового ТЯ ЯМР (СОСІв): 12,43 (рг 8, 1Н), 9,02 (й, складного ефіру «4-піридин-2-ілетиніл-хінолін-2- Уе5ГЦ, 1Н), 8,56 (рг 5, 1Н), 8,32 (а, 9У-7 Гц, 1Н), 7,76 карбонової кислоти (0,11г, 0,3Зммоль) в ксилолі (6 У-7 Гц, 1Н), 7,65 (а, У-8Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,33 (2,2мл) нагрівають зі зворотним холодильником на (рг 5, 1Н), 7,17 (6 9У-7Гу, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 0,90 (і, масляній бані протягом 96бгод. Видаляють розчин- ЧТ, 1Н), М5 Е5" т/е 345,0 (М.1). ник у вакуумі, і хроматографують залишок на 502 Підготовчий синтез 398 (градієнт елюента від 095 до 195 метанолу в хло- 5-піридин-2-іл-4-хінолін-4-іл-2Н-піразол-3З-ол роформі з З краплями гідроксиду амонію на 150мл До о орозчину / (1-піридин-2-іл-2-хінолін-4-іл- розчинника), одержуючи 9,1мг регіоїзомеру 1 і етиліден)-гідразину (2,0г, 7,бммоль) в піридині 28,6мг регіоізомеру 2. (20мл) крапля за краплею додають при 0"С етил-
Регіоізомер 1: хлорформіат (2мл). Підігрівають суміш до кімнат-
ІН ЯМР (СОСІв): (9, 2Н), 8,04 (5, 1Н), 7,69 (ай, ної температури і перемішують протягом 2год. 1Н), 7,63 (Б 1), 7,39 (Б 1), 7,35 (Б 1), 7,25 (й, Нагрівають суміш зі зворотним холодильником 1Н), 6,79 (ї, 1Н), 4,47 (квартет, 2Н), 4,31 (ї, 2Н), протягом 12год і концентрують у вакуумі. Залишок 2,82 (т, 2Н), 2,65 (квінтет, 2Н), 1,40 (ї, ЗН); М5 Е5" оброблюють сумішшю дихлорметану з метанолом, т/е 385 (М--1). і відділяють осад фільтруванням під вакуумом.
Регіоізомер 2: Цей осад розтирають з етанолом, і одержують
ІН ЯМР (СОСІЗз): (а, 1), 8,27 (а, 1Н), 8,20 (5, сполуку, вказану в заголовку (З00мг, 1390), у ви- 1Н), 7,90 (а, 1Н), 7,65 (Б 1), 7,37 (Б 1), 7,18 (ї, гляді білої твердої речовини. МО Е5" т/е 288,9 1Н), 6,57 (й, 1Н), 4,26 (І, 2Н), 3,26 (І, 2Н), 2,70 (квін- (М.и1). тет, 2Н), 1,38 (ї, ЗН); М5 Е5" т/е 385 (М--1). Підготовчий синтез 399
Підготовчий синтез 395 Трет-бутиловий складний ефір (2-метил-2-((4- 2-(2-гідроксіетил)-3-гідроксиметил-5-піридин-2- (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- іл-4-хінолін-4-іл-піразол піроло(1,2-б|піразол-З3-іл|-хінолін-7-карбоніл)-
До о розчину / 2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-іл- аміно)-пропіл)-карбамінової кислоти піразоло|5,1-с|морфолін-4-ону (0,50г, 1,4бммоль) в До розчину /4-І(2-(б-метилпіридин-2-іл)-5,6- тетрагідрофурані (20мл) додають при кімнатній дигідро-4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл|-хінолін-7- температурі СІАІНа (0,50г, 13,1ммоль). Суміш пе- карбонової кислоти (0,16г, 0,4Зммоль), трет- ремішують протягом 2год., припиняють реакцію 1- бутилового складного ефіру (2-аміно-2- н. розчином гідроксиду натрію і розподіляють між метилпропіл)-карбамінової кислоти (0,09г, дихлорметаном і водою. Органічну фазу сушать О,47ммоль), ЕС (0,097, 047ммоль), 1- (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у гідроксибензотриазолу (0,06г, 0,47ммоль) в дихло- вакуумі. Залишок хроматографують на 5іО» (елю- рметані (8,6бмл) додають М,М-діїзопропілетиламін ент 1095 метанолу в дихлорметані), і одержують (0,25мл, 1,29ммоль). Суміш перемішують при кім- сполуку, вказану в заголовку (0,35г, 70965), у вигляді натній температурі протягом 18год. і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті,
промивають водою і насиченим водним розчином М5 Е5" т/е 385 (М-1). хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і Підготовчий синтез 404 концентрують у вакуумі. Залишок хроматографу- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-троло(1,2- ють на 5102 (елюент метанол/дихлорметан, 2:98), БІпіразол-3-іл)-7-(тетрагідро-фуран-2-ілметокси)- і одержують сполуку, вказану в заголовку (0,21г, хінолін 9195), у вигляді білої твердої речовини. Суміш тетрагідрофуран-2-ілметилового склад-
ІН ЯМР (СОСІз): 8,93-8,86 (т, 1Н), 8,51 (5, 1Н), ного ефіру метансульфонової кислоти (0,70ОГг, 7,79 (в, 2Н), 7,39-7,23 (т, 2Н), 7,08-7,00 (т, 1), З,6бммоль), 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- 6,93-6,85 (т, 1), 5,32-5,20 (т, 1Н), 4,42-4,31 (т, піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-олу (400мг, 2Н), 3,41-3,32 (т, 2Н), 2,89-2,78 (т, 2Н), 2,75-2,61 1,22ммоль) і карбонату цезію (2,38г, 7,32ммоль) в (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 1,54-1,41 (т, 15Н). М,М-диметилформаміді (2,5мл) нагрівають при
Способом, описаним вище, одержують вказа- 60"С протягом 42год. Суміш концентрують у ваку- ну нижче сполуку (якщо не задане інше): умі, і хроматографують залишок, одержуючи спо-
Ек Назва продукту Її «Фізичні хврактериствкм | луку, вказану в заголовку (79мг, 1595), у вигляді
ГМЙО зл исю склянки МЕЖ ях ЗВ жовтувато-коричневої твердої речовини. : 1 бутюожсикарбонізаміна а | М5 АРС" т/е 413 (М1).
Н Н піридин- 2-4 дигідрю-ан- І Н і 1 підолюу о іпразал-л-ія)- пнедінет | і Способом, описаним вище, одержують вказа- о св ну нижче сполуку, (якщо не задане інше):
Підготовчий синтез 401 Й І І они: Інни шк: / Трет-бутиловий складний ефір 4-14-(2-пірвдин- Кене нн 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-б|піразол-3-іл)- ТО ліконерій-Відірдят-З-н-хінодін-і-акем 1 М АВС яме я хінолін-7-ілокси|-пшеридин-1-карбонової кислоти п пис КН ДСЗ В,
До суспензії 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-олу (0,27г, ПРИКЛАД (1 6-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6-
О,в4ммоль) в М,М-диметилформаміді (15мл) до- дигідро-4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін дають трет-бутиловий складний ефір 4- С бромпіперидин-1-карбонової кислоти (0,29мл, и 2,28ммоль) і карбонат цезію (1,5г, 4,57ммоль). Веди? я а
Суміш нагрівають при 80"С протягом 48год і кон- т Г А центрують у вакуумі. Залишок розчиняють в дих- лм лорметані, промивають водою і насиченим водним До суспензії промитого гексаном гідриду на- розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом трію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 347мг, натрію і концентрують у вакуумі. Залишок хрома- 5Оммоль) в М,М-диметилформаміді (20мл) дода- тографують на 5іОо (елюент 790 метанолу в дих- ють 1-(2-(6-бромхінолін-4-іл)-1-піридин-2-іл- лорметані), і одержують сполуку, вказану в заго- етиліденаміно|-піролідин-2-он (2,2г, 5,37мМмоль). ловку (262мг, 6195), у вигляді масла жовтого Одержану суміш нагрівають в атмосфері азоту при кольору. 80-857С протягом 18год. Доводять реакційну суміш
М5 Е5" т/е 512 (М-Н1). до рнНаг і нейтралізують твердим карбонатом на-
Способом, описаним вище, одержують вказа- трію. Екстрагують продукт етилацетатом, сушать ну нижче сполуку (якщо не задане інше): над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі.
Залишок хроматографують на 510» (градієнт елю- 000000 баввенрещюу 00000001 «бовані еветеретикя ента від дихлорметану до 295 метанолу в дихлор-
ГК нти конкВ уокаНИ ЕЕ КТК КІ КЕ Ви метані), і одержують безбарвну тверду речовину
Е 00 пірнання канон | | (1,145г, 5495).
Одне нік | М5 Е8" т/е 391,2 і 393,2 (Ма). вин ос п зп нн Способом, описаним вище, одержують перелі- чені нижче сполуки (якщо не задане інше):
Підготовчий синтез 403
І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- р: т оо
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-оцтова кислота ро в ств пе ект
До розчину етилового складного ефіру (|4-(2- тн о ВЕН ДВО, В пов ЗБ рея ооо піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2-БІпіразол-3- 0 уюоише ян ие уява» | Мне рн іл)-хінолін-7-ілокси|-оцтової кислоти (250мг, | | Свйюмив их Я
О,бммоль) в метанолі (4мл) додають при кімнатній шишшшшшшше температурі 1-н. розчин гідроксиду літію (1,2мл, Шо ет о сте кн фо 1,2ммоль). Суміш нагрівають при 602С протягом : | фар бнолня | Сенедівмк 4год. Охолоджують суміш до кімнатної температу- г Знайдена ХУНОК ри і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють ши и в о в зводііпідкислюють до рНеб Т-нхлористоводнеє 00000000 оуранник 0000 вою кислотою. Водний розчин екстрагують 5 разів ; : і Я ОБЛ дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти су- шив вия Я шать (сульфат натрію), фільтрують і концентрують | | пишна ав | нак, потрлувння зах і у вакуумі, одержуючи сполуку, вказану в заголовку ! | Й ! | пут? 35. і ! (15Омг, 6596), У вигляді злегка забарвленої твердої не окр МАН ЯМИ речовини. ! Е піридян З я б анийроні В І
ОА Я В Р тона З БАХ сс А ИН и АВ ши зр я Касвроеях ТОК НКИ вену 118
Шев пе ЗИ ня ме в ре ! пані о Ж-| мзпт розрахована дя | ПОЖТР КИ В етохоклорканк АВ ГМК лам кін сп век ! нм ровроконане Е | 100 беорУфеній З Вигідні, МЕ ЖЕЛ є ВІТЯО !
Н ке зщциЕК і Н . З 5де Зими . ! ши ш ! Бетті ве ИН Я ве і шини вк а і Пк НИ ЗА и в М МВ ЕП ВМТ ЕКЗЕМИ ! ТІ но В а ее ванн Н домена ноу нати. | МАРС плен М і пірнонн- Я бсянкбика і Мастовеютух ТОБ БЮ? сосна у | тан зонниа ар Зв ажгуюкН шо і піркокі 2-Врраася с екмия й | і і ореве свіпіквва алі твор» ! з ваМ: рік | пттттдданттттр тт піно: ф-- з пижеЗ 3. і | | СЗШ про суттю МЕ ЮХ ТКУ р Кит нене ТИС вер енн ОК В вка І і хлор тнрнщен Зі веди ЯН. ! Ме і метвя пірюдюю- з іде етилідемомної. осі рих ОЕМ мини, шен и ЕВ ни і пікюлідинодг-ок " | с и и дав 1! І ь і Етеловий скнадени «ри А МАС в, МИ
Н ро; Я 1 1 метидяпінрв ех 1-4. НИ й млин і ! вн аю в них ! у логил-пірявєн т м ножни : І ши виш | пен В сі | 13.5 "днгіаде-ЧН вірюломі 2 Ви нранол Н !
Н з. мемххн. я (крик ПО ня еф проек ке ! актора З рівно | з чх ТОК їх Б м 1 (ре Фени: сзимеенл о 1 МАВ т вими ! рл-хіволій І ав зрексявна дзя | | мекв піридину ЯН хврії пе Ш ' | пам др в ен
ШИ Й вужа, | А ВУ вони аакои ма в сккру Я с. ни ран | ! они докки ме Зою МАРС АНЯ ! й з бенанлохсв в мекоЯ "ро не Де Н 1 фену зів. мети. зінляке зді АК лк ЯМ
Ме : у: ОК осн) нення б санг рес НІ пк ЗО КВНОКЬ
І пухкі Д-БІлералоге 3-05) -Хіоі масах розрауєнана ях кети у хворів ас теся п стві ! і Павло іт яінея 100 Сум Ну | ро ГТД зварфенію Червня МЕ ХЕТт ЖИМ і Н пори й | і | мств нірнан В-ВО «б джеірхи Ї | т ін клея 157 і Но Змови ниаоа ї н-к сток ВН 349. 1954 і ше нн, метнк В ї ! рн Ух сни кі ев Во сЕкоааннн , ке Н А тридорюетютьря пі КІС НАУ ! ро; ЗАП пів р ОМВК М ММ Н Н ФЕорійнорметнгефеняю о МАРС зм ш люту не нн у (МАЛІ | Я ! зл стол роя МУЗИ нує ЗМ ул Кк, века кни Ї МЕЖЕТ ША ДНІВ ЕКОН МАК Пи і вк нев рю | ЗОН ЗБ ява лива ен ЯК КАРЕН ЖК ТК
ШЕ | | Шен ІНВ
Шан ан ИН | ГО. іетрарарю нія 1 і | фенлік З Ме рканне г СИ «ХЕ ори ТИМ ша: ренні у ВОЮ нненк
Ши й ЛЕТИМО ше ре НН ЕКС н- | онко хе ни ния Н Ї аеувхллра ліва. оБцл дер вя ММ : Е пабі нЗ онко ЯН: і МБ ли МН Н Я текілу піразоло і овинихох -3- виз Н
ДМ НН ще І Се хлорфенмн 5, у МАРС щує МО ПН пр ее ит Я і люків пір у ук арлрдкз з» т
Н тар-яв цілу тосту Бон Міс р Мі ЕЕ ЗМ ши шини т НН я я 2001 лвцоро-еНевіролю о Вврозов і і БО БУ ер З трифууетяя МЕТА КИ
Ганни о Диор р мон | ! : для а бодкиукцю ЯН апр й» ши і
Кона ін З- сфор тання ва БМВ М Ес оанкавлининн півні віНеннх ' лк анід Зб ералено» Т.В. 52 кн їх пе Н трек ксте ВВ ВЕН тт
НК іаро ай зціму ! ! І Оу фороострифторменнй: ОО МК АБС
Шо й | | | і-фіорзлрифіорменни: 10 МБ АБС ря г ї Елвін Зали рих ід ее ЕТ ся ! Пий ел ня,5 6. тет рагідро- ! МАРС пу ЯРУ) 1 ! ТО зву ляндре-яипіровен шімет, в пеурн во ОтрнвстнмК вн кове Б мером; і. ИН аіб-фон ся во-ятваляро МЕ АБС А КК я Кляйн потоя З кит Ед Норм МЕ ЕЕ их ---- у ВрАЗОЛОЇ Гарно ИН НИ Є аа МКУ ши МЕ вух | ро ТЯ пйрнжин аа я Кв ера ія | МЕ перли нт по нн ОН і ТО звражамег | ісзрпірикимоз- ія» ГОМБАРС суб ЗЛОМ ; рнтдт в ЕВ юи В ККхоНИЙ р ШАТИ тії І реа ретро вевантвовх,
Я 35 Н Налдетил-осліЙйнанноз- Я мере А ДН ! Ш ! рел пи КЕН яайоютиочниинни ян 1 МЯАБСТ вух ЗОН | ГО фторфеніх ям яЕ Бе А ВИюНУ
Н Ї хнтідно-Я ЕЕ піродої Б длірак Я. ТЗ АРСІ: Бут ЗМ 1 І нетрасіврочтірахазої ія о|нірканко З» | МАТ а ОВ ня Енн -- 5 Зди-хінолін, і творю і 3 сором Як мейл інн МАЙ Ви ВХ ! ЗР пен МЕЖ ЖЕ
Н з бром а фбемегна пірюхяю Злі). хр т аву і 1 5 орметовой-февійь 0 М5 АР пу я яю пре ЯН ліричні я ноя Би СлжКНІ ! і Я У бул кетоз аво піркававі У. і АРОК А ЯМ друк М ! нд я плат пусти еовлнно аа ТАЖ АВСТК НЯ ТИ ши панки Іа
Тоні півонлюн-З ян МЕ АКСЬК пу мя і НИ Тор фенія ря сьво я пола М 1 Н дипчри. Но нухокці 2-Брираеєтий. Сткпув см | ) Н сетронкро-пірахолої і, А НВрняни-З- і с в УВЧ : ше ек ! | ха т Гюблюфаютмм : КК юр: -Ялсарофвіям Зо мети ТАКИ і ШИ п пня злет МЕ ХВСВ КО УНК ! журн диорчресілу б-нитнях:, М С, мен) МВА 4 у посхнелнн ма, тетраклрюх ї МЕ АБС ов у ! піряни на Толицжеен. метан) ОМА інд НК нки з ку зінни і пе ТВ опе внни І ря Ж трявнн З КВ КВОТ пл НКИ ше наш | ! ЕЕ пек ірнонн в КК МУ ЖЕСТ БІ дя ване ше пев ! затрат Зої ридня-ї. пк
Е І пірридин- З д)З пхвдроь ! І нн п ко как п я ! і м а-02-комн-луте5, о итес МАВС яр ЗКУ
ШІ ас а ! | Ж сін вчямаросЯН. 00 АВС пре ЗБКІМТО : І 3 пф зтрифу вм Ве МС, мезни) 387. тн піні АВроло оВиразоя- З іс юеоятк ї С пре ЗАМ : Н Цбометиа нідниюн З зр б-днгорю | г хо Н 5? З кант яні арокира МАРС тт ЗНМ ї
Ед С ЗНопірохої хо упйразоя і і І піракілої Є 5-армрнамнсні) С ТИ
ТОЖ робче-ме млеанин я ОМС, птн кртня петлю і обіннеіврхвин . : і Ге спірйнт о ЗА МК (Є, мет У ЗКМ с ПЕПОДСфиюттьно нях : Н трнфларчревія)-З Кохигідре- зн. Н яку ЗИМ» і С КТ форден о придин я Кі АйСТ тре НИМ ши | і і і За-дипаро-зИ тіреяжс і 2 П и раза Щ п ТСН) шк он и ок ГК АРСЇХ вує МТ ДС ЕПЕЮвнти яИ
І 5б-пиларо-ТН пілодої М, 2-пАбразюле і ! М Зб -тідрокенметил т піриднЯ ах» І МЕАВСТ вує БУМ - ша | і | Ббовютаро ЯМ ніролог З рвіразаи» | ля : Ку Тож 4-17 ИИ- метил» плин о іі В РСре ме ИН шк ши , се бро стан пні МУ АВСТЕ во НКИ? а тет я Кия зір і нетня тів чи | Тео 5 І | 5 Н ІЗ іридни інв ОМ ОК Ух - не кро ня і п І Генедден іроае в оранка хюМи етан шк
ПАЛ веіна-лірядняся З Ме АР ЯН син ГЕТЕ днем с-нірюмі-о-я-5 000 МЕЖ А ОМ і Коня : в ОМ. МАРС ЩА Я Ме В : ід Ніл кн я НИ і І дигіддо-я слірютї з ов рлразеянл» і Сея МО : І дипаро-аНопіралор 2 щліразало я. ! мал Те рення 200. метокомсхіно у. | : шк ше ст, лення : с і у іхіймснх пенлнм ія МАЇС пк ЗВ ; Н Шо річа-окняван ов дат шили Ії
ЕВ метня пірнлин- Зі тай 1 МАРС ями УТА : тут осла п- йди МАРС МУ : дуідраєч ії нів З рнраєккяня» і 2 кл З ОК Н І ечярю ві? пірат? |. д-Врнйля ку» | КАНА еВ ш- і- ЗагсттутрифевомеялУютьни І | 5 Дена т летоксис Я Зв ометня вірекня сяг М ект зле ШЕ ння кишинкеши
Н А Р т внут) ДаютАт Бо і їй Ме ІЗ 1 4: темні З зх. р; ше що ' і ( ГО яз ютаро ЯН анрю 3. я т АРК пре 357 МН і | дятікро-Я пірат Мо. Врізні иа
В однин ДВ дз ліход Н і НУ сфер я тест НВК ОЯНЖюН. «тт Н М і (3. сил иридон- ПО АН ву М ! ! Ге ок риши КО пірнанн МЕ ДВА Не КИ Е 1 дилдуююя Н-пірехої 1.Х-Бінпхиюх. 3. Н МКС пу УЗН й У 3 Вк НУ оліроноі 2. й попи Мк ! ши М - - і одн вик | шт ши и ся двтшевняи БУ хішвнС М ЖвеТ рт НИ М коду по во і : к-би. в-во ойролої іо. Н МАРС пу 35 (МІ) 1 ! ї дигідро-тН віроної я "Вішрежо3» І Кама атом
Е-х Е я стр тка в КЕ мекея І Н | шк шен ' ї с о фв-метнле Х рога шт ї ї мае У лефеніяіеМб- М ПЕ масо гстванкі ! Н підянн З З аняво Я, і Ме шах Ессе сМ! ! р акгідро-4Н-яіролої І ев НйрахюдиЗ (МАС зує ОНИ
ТТ онідечоїі Н Х Н і : ! їв шк ни ово тре ікржеаннех ; Мт | ши
СЯ ТЕ Крдкеюрнрнакно яки З КАС АСВ пе оо ЗЕАКЕ ЖЕНЕ о СЕН свт рт ! . реву нглио Я. У М пут тут і і в р р Н АВС вуз НМУ пт --лірекої ЕЛЬ ндвазохх роб нюдів Н МАТ НМНу 000001 пеню млірахас а сур холі Ї НИ он Я піпнани З. МЕ АФ : рік, едилояН і З рек ліриці д- З ПОМРЕ А атм в й | миті ке піролої І 2флтразальй» і Ам ву ННІ.
НК НЕК: АКНЕ й кет ТОБ ВХ
МЕ ріж В, мк х
ЯМІ ОО Мк томи кля
Декан | асо. пилораму в 77 пи в І Мови (р І шо ніх пирзеуя іл | Є, т пкт Ге Т уні Це | не ТІ й - сені | | М ! с
ЩІ ши і і фев Хе дев кох | пдв свт - і кое м Кчне ! МЕ бчактицо 30): МЕ і шин я яко й я КК Мнея СОеен гг ТМ Ми і ГІ Я сур, ек | вилити ! Б ак Н уми 3, прі | і ЯН чивне Зврнаокх ЗЕ нер СЕМЕН ше те ше ХВАТ ! Її Жшоівкщмя хканм ші пе вкідю ві ен НИ МЕ АВЕНЮ : і т я РА вв ні пкзнтнти наши: Вена р - Не гідних на ДИТ МК ЕВ; не ЯКУ і й Мн: пе я НК | | що пи ос ; ші : шк. Ус УКХ З ї Щ | ше ; о | о ; І с БК ПВЕК янов: дра Метою ЕТ й ! р дол нен ші лм МИ КА ТичнХ ! Ше | ай. вила на кю непо тку Др зл Я сн урютття СР ва і Н кан іс он я ши я п о. ! "дк роороконона кА і І Ц три рен якВ. 3: У ' : Леді хі ПУ ДИ ДИя сх ра кох ОН несу и лем я пір ебрюхи: Н пуху ЕХ
Н ТД ото феяся лом нервове нене КВ т КИ: | виго Я пев щу; к-т - пт Укл, раї ЕМ зерен о і І ввуіще Ще пово рот сега
Ми МО кон Вон Б: чн тих м інт І Сени ПК НН щі -щ- оон я | -
ШЕ ММ С вве ше! | тен
НИЗ ГУ пкеакк пе чечца і І 5 "акгдхе чн. до с вин созввт - р Мік Кк -ч щі Бу Й Кі і с і ! сенси і Мікоеце сорахсязня ля | | ше в | нй і : оком. чита укзрах Вік пл ТЕЛ КІ Мо пн ШО
Ши | сенм Не мери шу с едрвртнся УМ г Шия ек еедрнтнов що ше ще порреї м ска КК оревекі, повне дха нт й сен ше | - ле М анметсвни ох яка метою й ІЙ ши Ріо я ик НЖї. : пен ее плиту я «Бура ї ту ве ЗВ 1065, Й | в. | - м | зей КВ 15 щі ! я ; і Уа ЖК цаМУ і й що
ВОК квкхв ТОВ, ля 1 з'бено Непіролог о БІпіразол
ХАЙ рен Мтносек ро і З-бен ' іроло!1,2-
Н ноу лнеа ппреанти паойняе . не | нк дит і Дій вінірх сх | з й нки 7 | коси й
НИ дигідре- ЯН. пір слух работе Ле лук і іа міч | нойшено: МБ -- | лу, жк свв Є дня Ї ет ші М и ок Ро юю карає «у ! се
Щі Вена поив і хо Сови, 5 т | Се
І рей ха НН тд» зн» | с й ». : амиду зара : Пнойленю М ТК вовни п: ТЕ ЕВЖ т Б я І
ШИЯ Кс спу МЕН Е Щ стр АВК з в | І лк СЕ ихиВА: й З | Й
СТ орлексвння ол | яка рогах й Ел» у У Щ ШИ ше
ТЕТ доні З-пірочої 3.2. | УИКЕМ | | | Що
Ї й Ко дигдро-ії іхінощи Н з по: хз те о й й , коісети | ще зх ШИ іроло|(1, І Фенілбор дення ідро-4Н-пір вдіокси 2ММмоль),
ЕЕ соте озсмнол ЗА метите ррз)Ра (2омг, 0,0 Ом
Бе ан пет 0О,Збммоль), З, ), (РРАз ію (500мкл, п нет З рівурквом-3. | списа ти ' Моль), натр - ш пе; С М ХесИ БА М М ти (б5мг, ого розчину харсонату на (мл) проду
ЩІ шигинйЙ я бара яН. Не вс НВ ме оз | сс с
Мая ес В п/е 33 4 1-н. в олі (змл івають пні НЕ Кцозчол-З : Ам шк ро | м ді вена хипаво ЯН уві ь) вт ом охо й ет тв : Бе Зв і 0О,5Бммол аргон Суміш
Те ср же дао ЛИС МЕ БІС пив 3 3 , 10хв. год. в мете ен Шо тет ОН вають протягом, 80"С протягом Між водою та шир в здіехр Еней І : й що ле пек кю Ма АРСВ ту і сфері азоту пр озподіляють ивають водою ге че хаНлирол во : ОАЕ НА | | ї
ЕЕ Й В ацетатом, ат натр ографу. ня | ши розсолом сушать (булькрат натрію одержують
Вр пече спірозогі ТЕР А А | в сут р лвллро МЕМиа и шию | с с
Я фризи 4 трую тилац игляд ше і гдз ОХ | концен Ро» (елюент е 10мг, 995), у в шк шк ай плн ють на 5і у в заголовку (
Е с. ! вказан кольору. ет куо оре: ти іремогі.я ЛУ полуку, овтого . ред «ЗН-ліроної вує Ми с ий ни ж - - ши. щОСОМААВСТ ту: ердої речови МА). ють перелі : З ек вант й Щі спол Я | я
АННИ Шев МИ ве хрер МВ ет М о: е сполуки (якщі парт ше з-(3-ме гонфемця)- 5, ці й стос т" й | су Менні яння З ши | ен вт їх я ш- НИ пет ви ВІІМННІОС Й ше Тенгянн і | МНАр сок ера МЕ КЕ вує ЗМ Шо Тв смів КОЖ ше вет не А ; в иа ї ко жа І | і й ЕНН ук я, НЛОВС -і і Не жітивов лежу ее роя етегвірнаь о кання - ку зі і а | ще паям то Або -зеАБеТ пий ! с ев МЕ» лу МАМ тт се | | підбор соня Кін ста я щі с Кк, ЯМ візі: 2 і | шк тоне ї ї - їн я ан Кеннет ЯМ Ще пава чів. ВІН кеди ша Й МВТ тих а І : і кра кни МЖТЯ ї дкмяте, НВ 2, У, т В півюаюм о похвал іні -хів. зі с-рЕх г і З Підрохлерня чув зл вкряюять і 433 й Нх г тю 7.85. і Ї | поло котика тк і: щ б . Чірологі з вд влюу р таці, 1. Н І моста ко кіреднь л-яді-б ох ви о Пи мим й | те вве ще дк
І Ї зірпюнуин-л-кав РОомв, я ТВО 1, і о ранН-тровоі, ня щ іт св я . ! Мен | ія рівнини чвар : ші вил ЗБІМХЙ ; вн яв ака нан ВЕУ пи
Ши ВИ Ше ЕН ірохоМ і? Код тн й с ща
Н отри б меуня: ре щі ! і | Ї в-метют піди я о ло НН г ! -ІВ по 7 й | пд ! туя Тв метнисті ій сл оліни Й Я й нн ше ШЕ й що І поко З знірхен ІісКк КЕ І т. не и й ! ПУТ івнерннося, й зале Б : Н меня: ОМ КО вух З : ті шо дина ів Квх ВШ
Н і. очка 1 й -ї Н | те ях пе -от--т 5, Ам меусКен ой гідро-і ще шк ш. гоже : пдклнн, з та пере нини сікрислено а ! Й і Я поко оВЕ рови тісна, висот чн з | шо шк ва 116 й ефір 4-(2-піридин. ши пт--З Приклад 11 складний ефір З-іл)-хінолін-6- ран хро о ши | с
СТмЕЕЕ ща У зх е "я ш | Метило АН-піроло|1,2-б|пір етнлевні вкладні ер Б8- | овметто же св пилароЗН- рен! й ової кислоти й стійно шк: МК 36; | карбон во т. оя текти і св не М, ЯН І оо роніно внйжени С, БВ, І тарт мк Кн днлра-ЯН-пірат, ; вийде ТО рома біпихзох ре
Му М- б е-к
Х
МеО й: | з 4 м я
До суміші ацетату натрію (0,84г, 10, 2ммоль) та Суміш З-етоксикарбоніл-5-піридин-2-іл-4-
Пи оіс(дифенілфосфіно)" сне ух хінолін-4-іл-піразолу (0,35Г, 1,00ммоль), 2- фероценідихлорпаладію (В 2012 в як а брометанолу (0,15г, 1,12ммоль) і карбонату цезію 2 помоль) В метанолі ( нн плодом? тором-є (0,50г, 1,5ммоль) в М,М-диметилформаміді (20мл) (2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5)- нагрівають при 60С протягом 2год. Охолоджують піразол-З-іл)-хінолін (1,0г, 2,5бммоль). Нагрівають суміш до кімнатної температури, і виливають в суміш при 9072 під тиском монооксиду вуглецю 68 етилацетат (бОмл). Органічну фазу промивають фунтів на кв. дюйм (470кПа) протягом 24год. Су- водою, сушать (сульфат натрію), фільтрують, і міш охолоджують, фільтрують і концентрують у концентрують у вакуумі. Залишок хроматографу- вакуумі. Продукт розподіляють між етилацетатом і ють на 502 (елюент етилацетат з гексаном), і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом одержують сполуку, вказану в заголовку (110мг, натрію і концентрують у вакуумі. Залишок хрома- 329) тографують на 502 (градієнт елюента від дихло- Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована рметану до 275 метанолу в дихлорметані), іодер- для СооНівМаО» (ряе1): т/л-343,1195. Знайдено: жують тверду речовину (918мг, 9790). 3431179
М5 Е5" т/е 371 2 (Мет). "Приклад 122 "Способом, описаним вище, одержують перелі- Диметил-(3-|(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- чені нижче сполуки (якщо не задане інше): піроло|1,2-б|Іпіразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)-
ПА А нн амін
Прикзах | Продукі ! сріхичні І ре 1.2 стр т «ЗМ ОН ЯЩЯ МАХНО) 000 МОМОТ КВИСІНК ММ й? : Метелояко слані «рр Я 12 дети І МАКС ям реа Му і піркляняд- ілР-5 -дицаро-ЗН-віролог1,1- | ІМЯ) ї, 3 січення -- ВК разодх ЗИ НОлИ б кро Мо КНСТИ ОЇ ененттттнннтнняї с
МОТО Меплориб складний ер А метил МАКС пує | ту В і піряхев-2- бур 5 бля ро роли о» осям І етно - слини - 3. ВИИрашюл зл хіновінсу карпеномої кислот і - М
М9 1 Мерюлояни скзавини «фр Кі шенянноміє 1 Ма АВС пе : : о Зжанідрюли піроюр звирюв ООН Розчин / 7-(З-хлорпропокси)-4-(2-піридин-2-іл-
СО моваввлжнротний знане 00200000 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол-З-іл)-хіноліну (54мг, 0,1Зммоль), йодиду натрію (5мг, 0,0Зммоль)
Приклад 120 і 2-н. розчину диметиламіну в тетрагідрофурані 2-піридин-2-іл-3-хінолін-4-іл-піразолої|5,1- (Змл, бммоль) в М,М-диметилформаміді (5мл) на- сморфолін грівають при 100"С протягом 48 год. Суміш охоло- б в-м джують, і концентрують у вакуумі. Залишок хрома- -ї к тографують на 5іО» (градієнт елюента від 10095 й етилацетату до 1095 метанолу в етилацетаті), і
ЩО З я одержують сполуку, вказану в заголовку (41 мг, як 74905), у вигляді твердої речовини коричневого ко- . . . льору.
Б-пі до розмину хе пдрокоетил З пдроксиметия Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована рид і разолу "ог, для /Со5НовМ5О(рні) т/2-414,2294 Знайдено: 0,29ммоль) в тетрагідрофурані (10мл), охолодже- 4142313 9 (о) : - з -
Кому мам Суміш порсишують пря ОД цодіб собом, описаним вище, одержують перепі.
У МУ ремішу р Д. чені нижче сполуки (якщо не задане інше): при кімнатній температурі і крапля за краплею до- дають метансульфонілхлорид (0,065 г, 0,57ммоль) пд с ор протягом ЗОхв. Реакцію припиняють водою, і екст- ПМЖ нн НА АЖ о оон : : ти РО 5; (Д-твб-мокен-Я-блацеузиноойа- 3 10 Массиекци ЗК ОКЯ ОЗ рагують суміш етилацетатом. Органічний шар і Ї. джур якого Сомко точне мав почраховеня ! промивають водою, сушать (сульфат натрію), фі- : хну Кінеюси | просін) нюх кб пля кинювОвих і . . Н Н дрож х УЗ, Н льтрують, і концентрують у вакуумі. Залишок хро- шишки ; : А клаолролітметил провій- 34-03. о кас-смеютрі ТОК ОДЯЯ у матографують на 502 (елюент 1095 метанолу в ще | Шан НН ан дихлорметані), і одержують сполуку, вказану в : ніс о евпірнои ВЧ ннхнни?. для сви ТК заголовку (Зімг, 3395), у вигляді білої твердої ре- Н Ї Знайоних 302293
БОЖУ ро Літл пірвдня яю ун ої Массрекц: ГО ЕЮ човини. і | дхгівре- Я пірслорі,? ЗМ раю» З ях. | тачмо мем розрхконона.
Мас-спектр: ТОЕ Еб5.- точна маса розрахована Я | кводнеу лекс тровітреміно 00 для Сунь ех ! для СгоНієМО (ре): т/х-329,1402. Знайдено: шия шшЕ 329,1409. ве сметна- З Я пірнаннойсяай Мене ТОК ОБУ і дилдро- я я о Булразенз Я ої точний маса розоажховака
Приклад 121 ! | "інфвйн-7- сю оіхтія)-амін Толя СинюьО їр" їх 2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-іл-піразоло|5,1- | | а М, с|морфолін-4-опе т ЗК ринв яв Меечеку ТОБ ВОК
І Ко яіродюїз,2-ВНооззох З-лз-хицаліня?» 1 бчна маса резпахевяня !
Н прукемі-песціхаміч Ї дяк ак а У НИ
І | ! п ОКей і
1-3 Мкскнекі ТОБ КЕ ше Меси Яемушианя і Ме КУКИ 1 хе вівнаюн 0 бек ТЕ й Її ід. вище пе-ЗН-піроної 1 Бійцхсея жчллнтх, ї ЯТІ іжряіми- 3). і | гани ;
Б міх ККЗ лірики ВВЯЯ. 1 позка мя ПОЗЛУХУКАНя І рих, Ме не МИ ве чвнвет і і песен ян кт а І зе пимико ніх Я КЕ Ж коидша Кк зи УК КЕ ве ас і) ! р велАНО ЯН прото а Врвілюмт | вужа. ГК Я В'днидро-Н про Кир» з» І : | ходів | мнайденої Я рлнлдюх «З др ен ВМ панни
КЕН ся пери аск УК ЕТ зни меня СЕЗ айрнанно м» | ЖМкснсюці ТОК) Мереютт МВ КТ НК МСА ЕТ
ГВт Ж ЕВ ідрнанногми 3000 Масепекці; ! сер ке ввн іс шк дили пені? двір. повним онюониня І | зе Е Зедягіщ ЯМ палої іо БрИракия- оп ян бмвемня хо! Гі ин ЗМ вої З Крнрнн п
Я 1 ій енохін- г реке мі пропільямій ях пилекФ КІ ! Гра х о в ово. ЧЕ АВС ВМ і і ща жи 2 же тАеик " аа ЯМ де ря Ї пірат) ХеВрйкув- діадехволіщнтя шик уМассвиекяв пня ! Н іфкенії ілкенвамхвеоя дек уви т Енту
КТ С ддидня ян. 00 прямо тезраюувиня ши епмн но Я
Коко йод ТО зікконе ва ОО | рей 113 ріпнхеоль З. 13у «хіга мої. ! ро тнонов, о кнбрювон З іну хін піде З, | і Ї гака пекло б інювін З ШИ певідеки ЗВИК і ракеті рон нецаМК. Зв. жк Светр к вувКЕ п а - ві шанси он мол ягіврю Я. 1 МЕ ОА пд ЯНОМ шина осн Макет ОК ЕКО Р викли звітом пло рд хів» 7 тон для Зах х яочка має реузйаюваня | ! Р оайоодні о Вілноваюме є ши : ! пф АВТ яї раза лю» ТС дя Сук і тек НЕ ВВЕ ЯН лених слюннноя. МК Арт ри ИН п аа СТУ нет ЗО кр пон,
Н ' ще - Яде зак Н і з) уттиво- я Нирохої і : | кер вдени ТО | інве нини ккал , ех, м сном ува Массслеют: ТОК ЕХ ! віро дн ши : Н ЗУряядівя «ліж» З Восвис во Ще ля Сі екух І ОО Кяря; тан випро о піроноіт А ініравн З о кіна що ек ! і кран КО Ківі ЗА) вне шо плн піде ВВІВ і СКВВВШ тт еетрвитрІННя тр шк тв Хресні яні: МЕ ВЕК ВИ КМ і ! СУЯ мана сію оинекивасьях 1 Мдктомия: МОБ БЖ Ор удлрнякеульнинн я. а. М трах Н я чен сипідре-аН 7 те мс порою | 1 5 в-ва дю пи пи
Е ! Не м хе Пл лінолві ал Си кОсСс я сопонтнентт : Й піроле ел разоляй ро ліво підеЯ3у ЗК ЩІ і ЕЕ това ЗфОЛС Ві лин з-д | МАРС лис КІМ
М | 7 дпа ЯВ піде Ліннея ох. Й ! "ву вит виииі ТК ет А МО і внпіяро-ЯН-ї жара вия ПИ
НИ Ех полками: кун Й | Ї ся сти те инея ГМК ВИ НМУ ер векн Кі оніацюя: МС 1 ЕК | І лиц ої. поши МОНА
АТ і елюжаннся Во НН точна маса розрахована | ше втру Ж стЕтини пт кр сти вт ! : ТО йроао й ЗВ пи раз лаехіназіни? яки М ценІк ОС Ц нія Те о піриляноя блнкорох пектин 41 Ж двора т панам, Шо і Ї ан-шеолої Гл умвак ноя М ши сквенс ан їй Укетекси прин ва 1 МАРС А ЗНМ
ІДД й МЕЕКР і ОН і о гг я а 4 Н. цих 12. Еілідазах- 3-1»
СТІ о Пнююнронісо й мезня-юлернанноЯя: 1 МА ЕХ щує 333 ОМ : | дитідро-ЯН пірохорь о, ілій Й жактттникет і ОВ очіря сія ; пу я пу яки Ве тк КЕ їх ' дк га лірицинЯ-іу 5 б-лияткх ! акт тн Іду лтаризино а я Боияне: | А АБО пе їх (- раз л-іху-кінолів- Іі. й-« зе я пермомн по ой: ним
ЯН аеркаг опофакюятюли В лі хікнія і шині і Й зали КВН --МЕ хво ливе соня хіх 1 М ЕВ тує ДЕМО пр 2-бв-мнілсульиані у З " : шин ян | МБ опе 5 МУ | Н 1 знесли як вна. пен
ОВ Ше нНе Я аня Р | І ! З б-дмирдкі гнмю о й орел сер ВАТ Я ІОНИ. ст усу пус я но ! і фе яка І ід-пронексиісхінолін. хе-сулектр: ТОБ ЕЕ --ї ПЕНСІЯ інольія Я РУДИ МС пус : дну КН 1473-15 метна знришенм-о Мкс-слектр!. : ї с а ноя вк пише ку Полі за- | усчна каса мазраховния і ЗН-оролорі.2-ріпі ол. ше
Сов яктро ЧЕ нроло ям Сухе ву : ша нн ї : рінфхеюх З тядехін не т-во. | її удлжецоя ДАО, пи ШЕ ІБ сметокси бані ківнан 2 |,
Й проміді-амн Ї ихджено ло хі : 1-5 6-лкгідую- ЯН вірою Я Й лі ВК Мессжклю ОК ЕР ! НЕ БАК ТО есте у НЕТ
ПОТЕН Ів пом рицено яв пет КМ ой тр ШЕ ки лена ОР МЗАРСС тує і ! ! З обдпілро ЯКЕ кіралог! о іріряхо що "дак Сен ре); Я | литва НЯ ліралогі. 2 о псрялволя ів М рої «какозхів таті. припу омів. жах Сабо (о | | ог ол яюто ши
Щі кзуке : Е ти й МЕ АВС т КМ я с стен пеню вин ЗнЕАе со Зв т1в3 па ЧЕ зпрфолі яса пенА Я у М АВС ' ї і н Й сення ее ЕЕ: Й ОВ « пніюк ЯЗНийоидої К2-Крирахх-3- і
Дт деп січе ме ястспект ТОК ЕХ ! «ей каНеціроло оч ши шо Пекло непо ТЯ и Ї лучна зася позив Н ВАНН, ПМЖ АРОСЇ тре КІМ і : тони ЗА) З б піілреЯ ня Ї ялк Сини сег -- ЛЕ тран» |в): МАРСІ! пи оотінней лк ох таж (7 нуйеав отв, пи запиплрлея Непірохо лоб рулразаяея 4 і ! пою |- папі» стоилім-амі |. Знайдена те ло. І они ян ЗЕ ХЕСС ях ТТ пи пківечелеян ТО В рент АТ Уют я ами Ме Кл як - з еьн к ред лина о-мезня-тіридниі | Мізесрлекто: ТОБ ЕВ нене ГА ект лен; ясно пт Еурк жен Я доволі о. точна маса разрахевая і дій ЗМ тек Біккют З Й ! ДЕ З б-вигйкра НИ піролої ой дах Сом о в : | нин НН мес лм
І й оррхохоя нір -хіннії косо? | шо пужеа и, тат Кдецзнловино і мет чірнаюи й: | МЕС чия зі : пропілі-амін Ї Зиміжни МОЛІ НЕ | вагу виркво «М кое ПЯ
СЯ хіридин Я-36 ЦІ РЕК п Юма ! їх пірояол. 3 ія НО у спілі тру дах Фіриднисяніяех | МУК вус ЗМ і. 7 орхек : й 1 дигілра- 4 -лірохо | .А- Брі раза ДК Ї ппоеченеюченени
Ї НО пналіц-?-ідожемі-етиль-амої ' одн рондо ! Я хін КК ЕВ іт ери
НА Яепе ПО вовіяня ЗК Й | МЕ" т В Приклад 178
І І Н вигівра- ЯН. пірелагі Знання лу | Ще З 4 (Флридин-2-іл-5 б-дигідро-4Н- ш ши хан и во и и пропілі-
ТЕТ Я Ту цяєриуиноіісетокся р МЕе | і аволяіл. І : Щі ! зпрядеи ся бідно і пірол ог , 2 ріпір ж ше и нн ізоіндол-1.З-діон роя ГБтюхедетни: 9-1 піркомної і те і см у з дигідоюч В «протей но в рачтле вію)» | кн і інечистгівоуе вет ам пет плоті щ ; я
СЯ підви у Зм днтівро- НН: | Мая тує х 7 о ! продо Куо-ВАВрваог- З З» о. | о щ
Й : умівідяюми сій стаю хім сере п п п ,
Бад нетевоан іетксн МЕТ пл її ета куко мем таким із ероксну і Ма ЕВ а/с 353 вар в ж 4 І- рідкі -2-іт- ЗМ витік ЯН- ! ши не нн ня | о
С Уеваранючето Цена. | | ридпт діт в диво ЯН пірологі 2. і 7 ноовнолів: г ідохоніЕ провідні І ші 4-(2-піридин- іт, іпіролог ов ше пен ан и а і -З-іл)-хінолін-7-ол (0,100г, 0, ,
ОО Тометилеульфанійся (З-пИрилнн-о І 5 мо ! пір азол 7- бог 5 имо ль), М. і І : З еаиткро-я Ме пролог л-ра. і і | (3-бромпропіл)-фталімід ( ; обо ммоль ! пан нерв Пот ту ех | б езію (0,248Гг, , '
ЕК тІ Я оатиномтькаги «442 лірвліюв а. 5» 5 5 нуг: | 2екв) та карбонат ц | ть, ро 155 7 сти еульфя ло : анна ми і ! киуано- А ЕЕ стіромої 24 Б тлрахом 5 ІЙ у ! 5 БОСКВ і змішують й мо ледиметилформаніді : МК нн пннттдтнннння тка ри оче р рювит . ЦІ
СИ пеменрюртьфука чі Оспфнаикя МА КА ям ММ | (ї мл) нагрівають реакційну суміш. при во: ! й | З бащитідро-З Ніро 2-й еурюзюх» 3 рот Са ще ть акційн: овакційну суміш і Н іпсхінолін спр ножни п і ід дл | М КУ пс 43 М і ; етатом
ОВТ ваєктьених і вірним ти | МЕ ЕВ; водою (1мл) і розподіляють між етилац ! ; а 5 відро ЯН іпоної З 1-Вукроної -3 ), (вро мітять хв нлацетатом і І лу-зщелиг пи нн шин кн М5 Ек пива МИ (бмл) і водо но сХ сно пвоми. й | Мо вх ню. | вносять В КОЛОНКУ З 10г смол бно томи пролог Зо віпіралой- З опькіко ШИ -
Тл еднкни Ву КАК ЕЕ тя й вають послідовно дихлорметаном (; им розчи
ЯН Диметилеїй- Зсз-пірнхм; ТАКИ ВІ З я уе ном (доми 7 ! І ікри ЯН пірилої У йрязог-3- КО). 4 І дихлорметану роко твоювья іазов ШИ шю . г - ши не ня ном аміаку (125мл). Останні фракції випаровують
ПУ Димесиа (п-б3-діномия гія ря ів» кції випаровують
І «ПАЇ (Ов Тпіржава З ЧИ ри : ок х оматографу
СИ ДНОМЕТИЩИМ осн отрути нти титтнятя досуха, і залиш р фони нене НИМ
(20г) (елюент суміш (9:1) етилацетату з 2-н. мета- он нольним розчином аміаку), одержуючи цільовий с я . - у Ме продукт (0,117, 7595) у вигляді жовтувато- ва р. коричневої твердої речовини. ет т
М5 ЕВ" т/е 516 (М--1). рано
Способом, описаним вище, одержують перелі- ув чені нижче сполуки (якщо не задане інше): г)
ПОКИ КК Кк До розчину (2)-(-)-5-(гідроксиметил)-2- : Грзкака вік нек | «Чам'єю хирастерм ик к : піролідинону (31 5МГ, 2,14ммоль) в М,М- ши ор н диметилформаміді (Змл) додають метансульфо-
Ї меобаюлауюєчя й тірохої) м ІМ Н : . . ши ке НИ НАВИ нілхлорид (320мг, 2,74ммоль), і нагрівають при
КО пев ажпреиранокинія іо лірицимої Ро Масеєпекці ПК ЗМЄ С: о щу ;
ТЗ анндме ян ірон» Ї чечно мае зохфохована 60 с протягом год. Розбавляють реакційну суміш
І Рінозхоле З хною р зах собу Фе М,М-диметилформамідом (Імл), і додають 4-(2-
І Н пули 14 Н . . . . . дивно ВАЖКЕ ВВА піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Б)|-піразол-3-
Яр кре нрслокові в меакси Мяекпикцє ЦО НА Бум са. : : 1врмамн о. З козою ЯН. роочна мара розрахюювнна ! іл) хінолін 7 ол (200мг, 0,91 ммоль). Перемішують
Н піролеі КОофпіракл а річяінеми Оля Свйнсно, (Кк суміш при вс ще протягом 16год, охолоджують ! Н пу лях. Е . - . . .
Н Її Знав я ; до кімнатної температури і розподіЛлЯЮТЬ між ети- інв ни и МНК М Но нн нн В АНА . . ш- поши ою я І В лацетатом і водою. Органічний шар промивають ферум у ВКМ СІВ КВК. дует ГЕ тричі водою, один раз розсолом, сушать (сульфат
ГО ре том стокою іноді 0 Масекце ОК КЕс: ; : . . не ов ПОМ натрію), фільтрують, і концентрують у вакуумі. Не- і | Задні ролі ЯМ нумо. і лКРВУА маса розами Н 7 . : | залі прелкпію метихоенохмв Ах Сум ів. очищении залишок хроматографують на 5і02 і : мае МН 335. і ! | То зщиени МИ (єлюент 8995 дихлорметану, 1095 метанолу, 195
ГО МА вна АЖ пірнанногмоааю ої Массакко КИ концентрованого гідроксиду амонію) і одержують : дили) Я офрахим. Я. о: мещо мзко позрахеяомо о . і ПОхікнді» с Зачкоп| ацетакка | щих СНУ КО сполуку, вказану в заголовку (З2мг, 895), у вигляді : і А ЗЯЯ, і - : й
ПИ ВИН ККУ твердої речовини світло-червоного кольору. нн нн и и нн и ня
ПТ ВО кун піранвимся і | МЕ АС АСОМ М5 ЕВ" т/е 426 (М). й
С шия і Способом, описаним вище, одержують перелі-
Н РО дацро анод о-ви я -3- ! . Й й
Кон с О КА НОХИН ст чені нижче сполуки (якщо не задане інше):
НЕ бежевих ПРО нен ВНУ масі пи им
Н 10 дптр Ноацоово 2 етийзев о. Н іддднттнттт ниття і 24 ЕМ ірВунн ЗЛоКе В ВУ АК РЕ рикляд ї Продуєт А «ефіхичий
ЕС ЕНЕ ІІЕіео трияня іх йсхимаряс МЕ АВС тв ЯН ОКУ ОО: ЗИ зхімієнз нами) 00000000 Ї уаракасруєтнюм : 1000 ЖИ яідодеї Мав рр 3) Н РОЗА ТЯ ЧБ-фечокоамелилозалондмно сіло боавлілююхі МЕС тус Я і 1 піриджн- й. лова) путі). пірсовня» і Кт... ролі Зо вірн я юнояіх 0020 в ВН іній ОО 4-(йметиден-опуувлин-о ін, б-дацаро- 1 МЗС прє ЛЯХ
Н ПЕК 17-(Р-метин-пикауханн- З ідметоксм і 4-. МСТ оує НО ОМ Н | «ФМ шіролої б Віпіразало я вреалі о 010000 МНС. і 100 блирндиноз4лея белилідро-ЯВ» Н ОЛЯ Уа офтюр-фоніт бомеінови-ї--метна: 1 МАЯ ве
Конні «ПОЖИОН З рЯ КВ НВО ник і 1 пірнлюз- зді за автійро-ЗН тролю о і звіІМУ о і.
Я 15 | ТЯМ ум-диме ла аціноа- З метил МАРС тплеяХЕ МНН : НІ Н Вебродох Н спи і | презілююти) 4-02 пірвюцєю з-ін ка» Н мет ЯМИ ВИ Іабтилоіерндиц злилметохеим Я ОО МУ ах уко : і зивгідро ан пірокогі позови я. і і 1 пірнанн-л-рі-5-хнинросі ром |З
АТ дохо вон в МУ А шує КІМ і і і хан ппрокаіня Щі ваш нин і 1 лапювя: віролор Ту Біпівааюлнх Н БОЯР ОСАДУ мопуендхеінно міо: 1 М ЕВ пу Я
Готи С КДНОК МО ХК 00. Н 1 дірихин-з у: 5 в-жни В шірор С (М) Н : Бі Зо-бекзнлаксимстцл- 3 й Меуна- МС пис. Н Н "Вілірака ода нарохлерні. і ! : | упридан-З-1лі- 5 акіїхри: ЯН. : мети ЕТ КТК тя
Н і врода і 8-Віірзавл- зе хінежя ми и : 2 Маегиловий судашний сф 141 й МАРС пу ЗМІ ! мета пірнокно іл) бяксідто Я - : Приклад 207
Н пірологі 2. тпірязил- ілі. хінін. : - -од- -1- -пі -2-іп3-. - пр лееюв осмінлюю з о хкетянт ши о1-оксид 4-(2-(в-метил-1-окси-піридин-2-іл)-5,6 рова Гвррсвви ПО вм ванн МЕ АРСЕ по УМ, дигідро-4Н-троло|1,2-б|піразол-3-іл|-хіноліну
Н дл» ве дк дви Нічпрвило а» ' рі й о ЛА метитіонаин- ілі МАКС тв ЯАНОМ ш-ї її К. є і дксцхе НЯ. ніж 12 рпіразалз- і гне т і іар-7-(3-морфолікої-заспроцоксмі- і спо М
НЕ С схо ЗНМ ЗК ОТ З 0135 те евзвлоксимеккя с-тірнаннЯ МЕ пусти Мі і коти
Н : зе бедитілри- я прози Я» і Ай оо 2-5 1 0 рехо Ей нею 000 о
Н 15 бйензалокоси З пПрядим-л-п3- Мас-пцекой СТОК ОБЯ | ле. спі вт. й
Н Тек вро змінне чочна мога розрехокана |! До розчину 4 г (6 метил піридин 2 іл) 5,6 і ! для Само дигідро-4АН-піроло|(1,2-5|-піразол-З-іл|-хіноліну ' пужеахЗ ок, ' Н нн о Вйден: В (133мг, 0,41ммоль) в дихлорметані додають м-
ОЇ 244 понакной г 5 нняаю ЯН. Мен спекту: ТОБ ЕКО з ; ! і піролоИ, тром З) ние т. хомня маса пезрахевава : хпорпероксибензойну кислоту (248мг, 1,44мМмоль) І інокеві клему вл синя ДН. одержану суміш перемішують протягом Згод. Роз- пе Аа В бавляють суміш дихлорметаном і промивають дві-
РОЙ Бесфенідеюсавюлня ОО МБ АР ув ВМ МЕН чі насиченим водним розчином бікарбонату на-
Н ітикуУєксм і Я (З опірилин Зі Н ; ; аклівро ЯН проліт | трію, один раз розсолом, сушать (сульфат натрію),
ЕНАПДАИ ПК У КОДИ і і ть у вакуумі, одержуючи 195 1-6 пяцфутер-вензог І, околі ї тло 185-510 | фільтрують, І концентрую У УУ д ржу ідметокету-Я- (ОІД ЯЗ 0 МАРС ме ЯВНО. сполуку, вказану в заголовку (140мг, 9690), у ви- ! Мо ке | гляді білої піни. ряди ит; к нумо ост нку ши ШУ Новели ут ЕС рож БЕК еетачнуккйннн ВЧ» | МАР зве ЗМО Мас-спектр: ТОЕ Еб5.- точна маса розрахована езуюокені Я Зярняаик ля хе Н - ш . дипідро-ЯНпіролог 14 Біпіразохи3. | Н для Сг21іНіоМаО» (ряе1): т/2-359,1508. Знайдено:
Способом, описаним вище, одержують перелі-
Приклад 201 | | | чені нижче сполуки (якщо не задане інше): 5-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілоксиметилі -піролідин-2-
пет нн ММ т о вот Грек пн хи МО
ОМ 00000000 МНК 000002 сортової Г0ШВооснртнннн МІМНВ ННАВИ 30... ДаПАКІрИЄТИКИ
М | Г-оксни 4-13-(б-метях-шрманкей-ілі Її 0 Мізо-слекте ТОБ ОЕВТ Н і МАО ОТ 3434 о(бенетилирюдин-о-і- 2 Б-дияроа- 0 М КУ пує |!
Роботою ЗН-підодо м розм | точзнх масу розраховяня : 1 Змлиролор о-ви раю За ранодін- тів! (ж
Н пергрхіновіне той Сени: С. іш Іовиерелін 1-13 -пропеннну нн!
Н | млн. Н ТЕО КМЕнловин селядвин ефір яр івсмернА о МО АРОК яме Я
Н Звайлент ЗБЕ : 1 знридум од. 0-5 ,бднгідро ЯН розі Ко шини нин пи и : Н : Н х
З РОЗІ метки: Геоксисприднин 2-11)» | Мас-снекцй ТОК БОС. : ! Квт з ід|охітовін-Я- 1 вюрилюся ! І о За-ляпура- Я лиразагь А- врлтраая- лезца маса позрахоявна | НИК сс ОДИН ПО
Н 3з-лфлхіволій | зла Сином (ік: і з 1 ОМуМодимесах. 34 (в-метил-опідня-й- 1 М 5 пе 3 і Н ! лют, Я і 1-5 дмларо-зН-піноног І, з-|піразод-я Мо ! 70 о фооксид ?рлехлорзяропоксні йно МЕЕК пе '
Н Я триднєо 5 дитідро-ЗН- і іме Н нн ПОДОЛУ і пото ли
РОН текрчвсуледюлоз с я ридни яю ЩІ МЕ З вує ! Приклад 227 . . . 1 5.в-вигіхра- ЗК пд 2-Врнразоля с: І Ме ! 4-(2-(б6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-
БОЖУ РОЗ Япор-реціл)у З (бодетия Бокси» ї М лує 1 піроло(1 2-БІ|тразол-3-іл|-7-вініл-хінолін
РОопіриднн-й- ря бодиюдво ЯМ. С. зву : си пе се сон нн СА сн,
ТОЖ Ро іхінвн М ісоюснд- рда мо ЗНО, | ще Б у ! 1 метилшіридни-з-і1у а б-днкідю Я 1 Мн пе | Н ме
В оно ОО рОЛОД Я НЯрамюм 00000003. тут» ! Ма г втсасувфанія Я ЕПІКАеНоЯчія і М Бе тав | с Аж ще в ї ува рах Не родо КО Вінінаацях | зна ме | ї
Я З-яУхнами Н ; пе Капу евоні іо предки ГО Ма яти Через розчин 7-бром-4-(2-(б6-метил-піридин-2- всланіяре тн піролої М.Х Вівбрахь і зам и | іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол-3-іл|- 1 Злнхцюдін ї Н Й . и
СНЕКИ 0000 МБ хіноліну (0,050г, 0,14ммоль) та трибутилвінілолова і нірцаорі,3-Віпіркал-з І маєм) : іпіфямідян. З-сулроніл препа. | | (0,079мл, 0,22ммоль) в толуолі (2,0мл) протягом інн шк нн ння а 20хв. пропускають азот. Додають Ра (РРПз)2Сі», і
Н 17 7-13-43 мети. ГГ лміддлод- 2- Н М хе ам . ї сульфеінія)- пропокені-4-12-пірахин-я- | хе їм» | пропускають через реакціину суміш азот ще протя- ! й» З віям оро- Я рода» Н ; я ;
Ше еко М | гом 1Охв. Нагрівають реакційну суміш при 90С
ОПТ ТЛИ чарами МАТ протягом 24год, концентрують у вакуумі, і залишок ; т. з-д т енілмчам осіб ха Н ' '
І пропо 4-2 зирнлян: Я Н зеімжи : . о, ! лякізра-ЗНтіралогі ов піравея ЕЙ. Ї хроматографують на 5102 (елюент 290 метанолу в , хіноліч Ко 000220024 Н -
ГНЕ Япирожнооад З ояенаре Я 1 МЕ о 1 хпористому метилені), одержуючи сполуку, вказа поем ДИ Я зм і ну в заголовку (0,030г, 61905), у вигляді твердої ре- ц 1 ї це» мете Тл нок Н Н
Кон ПД НН п човини жовтуватого кольору.
Год а-ля пилян- о-ви Мн? луе 1 : підхаю 2 рінязал-Янія) Те 13- Н хи Мч | М5 АРСІ" т/е 353 (Ма ). і (лірядня о -ричетансу фін | Приклад 228 4-(2-(6-бензил-піридин-2-іл)-5,6- ння т игідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-хінолін
ЖЕ Що! СПЖне і ке тА НВ дигідр р ' р і фо метидшюманняй ди) ахохліиосї М ЕОУ глуй і М-м
Модно ТЗ Я ОВК З ВТНЗ М нині у
ОМ 1 їсакенд ЗАС Я Цціядин я З ОМ ЕУ вут ЗАЛА І З М і уннідро я опірювогі З Вроїлимлон З ху» і : Ї ру фі -
М
Приклад 223 До розчину бензил-магаіййхлориду (0,15мл, 3-14-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- 2,0М розчин, 0,31ммоль) в тетрагідрофурані (Імл) піроло(1,2-б|гразол-З-іл|-хінолін-7-ілу-акрилової при кімнатній температурі додають при перемішу- кислоти метиловий складний ефір ванні хлорид цинку(Ії) ((0,34мл, 1,0М розчин, с я 0О,З4ммоль). Через 15хв. додають Ра (РРПз)2Сі» шк т рі (5,4мг, 0,007бммоль), а потім розчин 4-|2-(б-метил- в піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол- о 4 яті : : : Й япрти З-іл|-хіноліну (бомг, 0,153ммоль) в тетрагідрофу- о б й рані (Імл). Перемішують реакційну суміш при кім- о Через о АН. 1- рому (б метил півидин'я: натній температурі протягом 18год., і припиняють дон дигілро во сірого , г тіразол лі | реакцію насиченим водним розчином хлориду поз Ко й ' маюпь) ца У оот амонію (1мл). Реакційну суміш фільтрують, конце- (0,032т, М Тммоль), метилакрилату (0,027т, нтрують у вакуумі, і залишок хроматографують на 0,24ммоль) та М,М-диметилформаміду (0,5мл) в 5ІО» (елюент 20-5095 ацетону в гексані), одержую- толуолі (1,0мл) протягом 20хв. пропускають азот. чи сполуку, вказану в заголовку (33,4мг, 5495), у
Додають РФІ(ОАС)» (0,002г, 0,006бммоль) та три(о- вигляді білої твердої речовини. толіл)фосфін: (0,007т, 0,021ммоль), і пропускають М (СІ, метан) т/е 403 (Ма), через реакційну ОС по ЯМ ол 1охв. Нагрі- Способом, описаним вище, одержують вказа- вають суміш при протягом 24год. Додають ну нижче сполуку (якщо не задане інше): додатково РА(ОАс)» (0,002г, О0,00бммоль) та три(о- толіл)уфосфін (0,007г, 0,021ммоль) і продовжують гів З дреда т тЕва нагрівання ще протягом 24год. Реакційну суміш СК опптремннюне с. у--,Ввккртьни її Н У 7-бенакл-4- Хв жети з віриаюая 14255 МАР шує охолоджують, концентрують у вакуумі, ї залишок 204 дияжка не троле ох рірязал яніярніноліно 00ОТОМе хроматографують на 5102 (елюент 295 метанолу в хпористому метилені), одержуючи сполуку, вказа- Приклад 230 г) 1 т . . . ну в заголовку (0,49г, 9790), у вигляді твердої ре- 4-2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-АН- човини жовтуватого кольору. піроло(1,2-б|Іпіразол-3-іл|-хінолін-7-карбонова кис-
М5 АРСІ" т/е 411 (М--1). лота
Способом, описаним вище, одержують перелі- чені нижче сполуки (якщо не задане інше):
став й Ева 000 Ве ння : гя й : 1 Зад-Баенамцауе- Ян еле) о вію Її ОЯЖНМОЇ сли и ШИ Вон он КНТ КАК ЕКС рр о. й її ОО ЗамуилаМівюттютььаміх 442 пали 24- і МЕ БВ ал: ван Н Т Зж-анеЯн онюле т мивкчодевиМ о ОО БРВ. а ПО В о ИН ПАНИ
До розчину етилового складного ефіру 412-66-00 Сом рен неки я ОМ метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Б1- ред троп еВ КЕНЕ ВЕЖ ссреевря . А : А - : а, пібзимизнахмиукестихрамі Єлена мк-огяА- МБ КЕ в Її піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти (250мг, : Ї завд Я ЕЕ-вке Я- фрези З- ЯМ ГоявмнНЬ 0,бммоль) у метанолі (4мл) додають при кімнатній ши ши ен те ну я температурі 1-н. розчин гідроксиду дітію (1 мл, і : Зеведвекув Невіркен ролю М ро ІНВ Н . м . : ї о ЗІ ля |У ув ро "Не но ї 1,2ммоль). Нагрівають реакційну суміш при 607С ГНЕ ОТ покупках в б нржлни а в Кс МАВ ; ; - : ТО ЗМНлиражи й Мнрад Я діння | зр ї протягом 4год. Охолоджують суміш до кімнатної : | оббпеежміуафакасивиааюмия ОО Ве температури і концентрують у вакуумі. Розбавля- НО кон о Й ПИЙ . . Й Н І дуга Я МопуамомМ лі мемих- каді хнеця. УАЗ : ють суміш водою і підкислюють до рнб 1-н. хлори- НИ АН ЗМІНИ МНН м РОЗ ої: сбітки»археихеама вод ірндкн кед 1 МАР вх стоводневою кислотою. Водний розчин екстрагу- : : дипара ЯН -ліреног3 Енея З хеалїки З ІМ Н ють п'ять разів дихлорметаном. Об'єднані ект водо у КЕ Естер органічні екстракти сушать (сульфат натрію), фі- : І мире Д-Вебра ж вро внмя с карвеююмі ОЗВІМУО льтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи шк шви ев и сполуку, вказану в заголовку (150мг, 6595), у ви- : у оббеахоп стен тіней? 10 ЗБІМУЮО гляді злегка забарвленої твердої речовини. КОЛЕ ТІ диву ложі і ризи дню: МАВ
М5 Е8- т/е 389 (МА) Н 100 ЯЗБенцдхм м ЗНО рззех- За м хілюліщЇя Н чан її - Н ї ВИЗ КИСЛОТУ. ї : ; тут ро фани ВЕ иа і НИ
Способом, описаним вище, одержують перелі- ВО о нн в НУ А ОЙ . Й Н ї крлемуют з нрпря а дам МКН ГОМЗАРСТ Є Її чені нижче сполуки (якщо не задане інше): і Н кан кидку осв:
ОВ 1 док ев В т Ди ВХ ія МКС - дю : : Упдолюг ВН роюухє: За Ким. 7-кюхюкохе І МАРС ок ї
Трихаза | Нралуях ! зрання нин нини пл нн Іа
ТОВ ооо ОМВК кави, 0000003 Хо Кер НоНКК В і на пон
СЯ в метнасвірнаняі лий 0 МВ АВС. тв З Я роти зов вина Міс панно і ШІ : ї у кг Н трек ха- Ко пурвюя З іні. | (м І ше ши ее и ев а зеніт ПАОЛО МОКАрОВНИВХ КЕКУКИТА 3000003 : 1 Білим анонімна та
А З4454б-метня цірклов зали» 1 МХАВСЕ «в/о З)? і НО ИЙ ХІнооНІ- 2 Кохемееяої о НІ ШК Ех Н р олийлро-яН- роя і ке упіразоле З. ГБАНІ Н ГОощЕ 1 пу екмрвутнлемя Зав ин А КІ КИя АЕТ ст 1. МОЛіНоТ НО окрелава ки і І детхрю і мпіролої, З Еденевєкка- Зі» піненіех Н Медея і рота Й 3: (в-метнд-яірнанносіл 6-1 МАРС тув 399 00004300 ухарбоановв миня 00000011 щи
І дяцара-?Нолїролої а-врпразол ідо (щМми Н п ни ни
М дниннннн ВОНОЛНСЯ БД ПОПОВА КИВНОТЯ 000оотннрнтри ОН М ка в НН,
ГО ТЗ удвметну підняло і-жіномно 0 МАРС ВУЄ В Я оо овен ле ни о ПВ роб бохипдро ян піренор,х (Ме) ! пет Ежен тн ВК ши у ПаЕ егінниннннн в --- ПВА Є В ЕНН ЖИВА 0203 КО фрезблинюдьік вро ініраювевяь 0 МАРСА : ЗЖМ Ро Блимзавнее крутим Вчи лрицеиАнь МАРС яті
Приклад 235 Е Ї Зблюіюмнан пиеном і онараюаня ям о 00 ВІЯНУ ОСЇ
Я Я Я Я ПОП По о дення
Циклопентиламід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- ГУ Зввамен і кохетил яні Мел рнани В МКАНОК ЖИ
АН-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-карбонової Е і б вввю «піка Сорт нях: рої кислоти ПТОТДУ ПТ ідокуки міх с вом: МЕТА мк ! ТО бно н яимнм время о ОО ЗНО С. ги: ше НН о о НН кв, До ПОВАГА ТКА Знав ГМК во НК ї М р Е Н пірохо В цохи д етмедии Я Н «мед Н
Я ИН и Ме ай ут
М в Приклад 259
Суміш гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)- 1-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-І(4-(2-піридин-2-іл-
З-етилкарбодіїміду (5Змг, 0,ЗО0ммоль), НОВТ (1- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-Б|піразол-З-іл)-хінолін-7- гідроксибензотриазол) (24мг, 0,28ммоль), цикло- ілокси|-етанон пентиламіну (0,0Змл, 0,ЗОммоль) та 4-(2-піридин- п 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-0|-піразол-З-іл)- ит р: хінолін-7-карбонової кислоти (9О0мг, 0,25ммоль) в -м7х з дихлорметані (1мл) перемішують при кімнатній вн я тмлерасурі протя од сумі онентеують До розчину МР'піридин-очл-вЄ дипдрочін. у вакуумі, р рафу зі 2, піроло(1,2-5|-піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-оцтової
Зло виг Б олово (З'мг, кислоти (150мг, 0,39ммоль) в дихлорметані (Змл)
У АРСЯ ті рам Гречовини. додають оксалілхлорид (490мг, 3,9ммоль) та одну
Способом М ім вище, одержують краплю М,М-диметилформаміду. Суміш перемішу- т, ' ' й й ють при кімнатній температурі протягом 5год., перелічені нижче сполуки (якщо не задане інше): концентрують у вакуумі, і видаляють залишки роз- ад др др чинників шляхом триразового спільного випарову- і Мрмхляд і: Хірохуєт Н діков 1 . ом. Оомгх яакй в : : зарактевкеня : вання з хлороформом; одержують (|4-(2-піридин-2-
РООЯЖ 1 о з4лчиридннк зи ароа ке вому 1 М ЖНОями бт- - : - -пі пі ту. і ! Ерйрахиу-я- ІІ хінот-Т-кЗовтнюню кигости : 2551 Н Іл 5,6. дигідро ан піроло|1 2 в) піразол З іл) Й иа ее и я я хінолін-7-ілокси|-ацетилхлорид у вигляді твердої пен АНКЕТИ НН КВК ІАКВОВВНК КТ ВЕ речовини жовтого кольору. До розчину (4-(2- піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-5|-піразол-3- іл)-хінолін-7-ілокси|-ацетилхлориду (5Омг, 0О,12ммоль) в дихлорметані додають при кімнатній температурі 1-метилпіперазин (6б2мг, б2ммоль), і ТЯ б римервлеміносвеля які; ОЧЕНеТи ГМХ АРСТЕ ТАКЯКО.
Й , . і зрмхдни Я ху. З хи Я Налнроні Н МАУ перемішують суміш протягом 2,5год. Розподіляють Їжа) Вовк З осн Ю ке КАК он : : : : ГУБ оЗпрелинноі омонімія Ба в-метна- ЗХ АС пе І суміш між дихлорметаном і водою, органічну фазу 0007 НН сушать (сульфат натрію), фільтрують і концентру- СОС емражие сну кож То корнню АНЄМИМ Енн ють у вакуумі. Залишок хроматографують на 5і02 ГАК ТР ас морфалів я іспровілі ання во неня: М АВСТ Уує М
КЕ щ «хх бцруідаю Не пні (мех (елюент 8990 дихлорметану, 1090 метанолу, 190 ' : в нн арен Мт | т і і і ОЛЕНИ ЗДУ мемостіридни ях) Заслюхрос ОМА АВС тив я концентрованого гідроксиду амонію), 4 одержують Н то Ябеліречої 2 р разех» емцохінояи- те | ім сполуку, вказану в заголовку (28мг, 48905), у вигляді 22000 ШШШШШШШШШШеШНамдї 00000000 - :ООЯЖЩУ ї (уедихетулакіюа стилі-омій 22 піриоин-ої 1 Ме БК саме АТ твердої речовини ясно-коричневого кольору. і й Я тк анна ложе тин яри ! (МеВ
М5 Е5" т/е 469 (М--1). ДК НН Ко ЗУПИНИВ Я : РО бморуфіуби-я-іа-етилі-анія з-д ліри РМ ОБЖ пре 460,3
Способом, описаним вище, одержують перелі- : Ко-Зв-лиілро я проло Іо разан-З ід 141) . . : . : 4000... Мислін-о-куржюонової кислоти і чені нижче сполуки:(якщо не задане інше): НЕ адевюмно і ик Я да МУ Ж
Тс - 5 М ЕАККМЗ- ЩО ходім Карбожюви хненеу 000ОЮМИ нн в нн КОЖ Плразну 442 Ярнанн-о мо Заозктиахо Я 1 МК ОБ тув ЗЛ
Нрвклад | о ЖМролукт : Фінчні Н : Н Вірлсох Зрази. Я род зінохь- в. Н Ма
КОЖ, 0 опр - ОЗ МЕНЯ НИЗВАХ 80000000 -0---1 ВНрЕКЛУВИСТИКИ 1 Й карбонової КусжНи. :
КОЖ 1 МА наметиляками суил)- 2 М родних Б 1 М КБ мує Я; і ЕТ А Я сніридни ія ЯН І МЕ ЕЕ : о Зажитікро-а ліра А буйраяту ої мМ і НИ ТО прю, Ррвірвзен-з дошк 0100 4М нед дод КИМ Бк Нр апеимія 000 тот НІ 1 карбоном янслоуя і.
КОР 10 медовим нлзміне су Мометили НЯ. 1 МБ АТ ям Я: ТОЖ (бонетнламнностуєютільсял яса -япрядня-я- і МУ Ба ау им : : лірвин Я с З вигідой З Нопіролої 3» Я ЇМ Н Н І ія бевиваро-ЗН-піражї 3» врпіразалн ої (що
Конт 5 ВІ род КН ХІН ОКО ЖІ 01 Н Н хінін б-карікенияї кислот Н
РО 1 МуМохимегна ЗОМ ридин- оо я, нір МЕ БУ нує ЕОЛяВК ГТ АКоя Я біспіривимомія блаларе ЯН: 1 МК ЕЯ яма КТ : Ро ЯН-овролор о вЕпіразоде- ро кінеи-тя ОБ ЯЄеН І і | вірю Сов разол» з-д хікодіе-В- ! Ме І
З Ам ЗАС яридеи ха й За зи ще. 1 М5ЖХ дут і: НИ | (ХК пррекснсксиаіний іо епряше си МІ яті ! Тіроло КА віназал- З рдехінелці-7-карбонецкї ; зам : і | дике ЯН «ліромої ЗВ рум. За Н (мае ! нд ВН п вве і хіналін-б-карюнитй кислоти : і
РОЖ 1 Знадірнаняо я омовннікно-ЯНопіроюМмій: | ОМ ВУ ник: поптакЕ дня піна о поні 1 М ЕЕ
Н : Міщразох- За) хінолін-?-карбснової хист ОФІМУ С. ! й улов ку но вол випари Н ме шо ох Н нерв ВИМ НЛО МІН НИХ МОНО МНК речення ! 70 вроді кнехат А ШИ ро Я (т лвбуметкванв но прагоя)- метан 4-17. ! їсМ5 КК пиво вза Ул внав іс воно ЯК мно 1 МЕ ОК ЯН іо опіранин я ін. Зб дхро Ярлийролові: | ям : і ЕЕ рхули» іч» юунолін-7-караенопої кислоти | ме
Гоннюти- - А ИОЯЗОЛ ЗЛІ НО ТКА КИСЛИМ оо оперети | 7 Й зідроксівмів і Н
І 2 і Диметихамі» 4-42 піридии- 2-13, питідно-яЯНії ВОМУ Б лув ої птн псуки ноя нд нен в мш рт ! віролої о. БЕ кт. Зла. хінохін-7- ром | ! Бриз со нин с ов с о НН ИН і хімелін-т-хорбонової кава 001
РО 01 Метнуамнід я риани-я і З. виямаре-я й І МЕ ЕВ ху йої тя оуоплрахся епіврямія 4 лине ноя 0 Ме і ВК
Я і піргеві ЗАВ іня жрі сія) хінолін-?- Е му Е І Що ! щ зйпілуєн ЯН Лія. З М іраноя. З І | Щ ме ШИ пн п и ЗЕ НН Н Н хідалін-о-карбонсяої книуоти Я І й
І М Н Піридено делі 4-47 руни я ід о» 1 см Ех тує: Кт Ах ах ТЕ-метиві зн МЕ Ех НИ / внпідроаКсліванї в З ірбрино Кінуянени БФ пиши ше т ока а ни насос со о НВ і : І хиаувис-карбаномя кислот | й і
І 79 1 Малу пеметахавіть синя у Мометидеія 246 МС лу З48Х Ген поддртнсеміно ника омія я лірнанно мес ваної
Н 1 Метил-тіреаія я 5 б яиіхро ЯН піреяюї Би ІМК : | й їзді б-ліяілріх А Нотіразої зернах сі МІЙ Н
Бо. ОВВНрвис воно і шровіюнам і НІ НИ злр-хіводін- т: керботкикй кислоти ШИ І і
ГО 1 фбяеметисадик стнлі-метнл-ямід 4-13-6- 1 МУ ЕБ' пух
При клад 270 | ! метидстіривинога ті я вл зро-н- 1 ОН : : : : ! тпіризо 22 аіризав- Я р лімелі 1 Н (г-диметиламіно-етил)-амід 4-(2-(6-метил- п ОН НА НН піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|(1,2-б|піразол-3- іл|-хінолін-б-карбонової кислоти Приклад 295
С дуть Амід 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- сн, ї г ке а піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-сульфонової вил З кислоти ж ст н-х . кожи,
Розчин метилового складного ефіру 4-(2- -иту й піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-5|-піразол-3- г" те іл)-хінолін-б-карбонової кислоти (0,055г, Мови ей 0,14ммоль) в 2-М,М-диметиламіноетиламіні (1,5мл) пз нагрівають при 1002С протягом 24год. Суміш кон- Через розчин 7-бензилсульфаніл-4-(2-піридин- центрують у вакуумі, і залишок хроматографують 2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5)|-піразол-З-іл)- на 5іО» (елюент 10095 етилацетат), одержуючи хіноліну (190,2мг, 0,44ммоль) у воді (0,Змл) та сполуку, вказану в заголовку (0,045г, 7495), у ви- льодяній оцтовій кислоті (1,9мл) протягом 10хв. гляді жовтуватої твердої речовини. пропускають молекулярний хлор. Одержаний роз-
М5 АРСІ" т/е 441 (МА1). чин переносять у шість склянок місткістю по 4мал, і
Способом, описаним вище, одержують перелі- концентрують вміст кожної склянки. Масу в одній чені нижче сполуки: (якщо не задане інше): склянці обробляють 7М метанольним розчином аміаку протягом 1Охв. Одержану суміш концент-
ПідетТ оваН рують у вакуумі, і залишок хроматографують на 1....25 пет КМ НОМ, рення ДО КІФФМСКОК, З і і
ЯК КВК юстренвм ямі Я-речй мети» 1 МЬ ЗКСЕ ув Е ЗІ» (елюювання спочатку дихлорметаном, потім пеманноМ ор б янсідро ін віро 10 БУ. 295 і 596 метанолу в дихлорметані), одержуючи ж Р ВІНВЖИМЕ Вчи оон фоЖнрО он ЖЕО Їде : м : т із-морфоліновімитильимій 4.(2-б-метил. 10 М5АРСТ Й | цільовии продукт (1 7мг) у вигляді безбарвного тридин-й-- 5 бянівро рою З (ЖН дн І ВИВранюди З: ті ХІН, Є КАРПОВ КВЕД тов масла.
НИК Мекодимегиламікостмламії Ера бдиежя» ої мил. БІВ СУ | В іш бметни ридиноя нь литі ЯАв їм Б'є | МЗ Е8" т/е 392,3 (Ми! ). . поросі в тлівам я моли Н ім. і Способом, описаним вище, одержують перелі-
КЛОН ЯМКИ дентин моря ; ; . сти ре веринно и ЖЕ КИСТІ чені нижче сполуки (якщо не задане інше): метипиридвия а) В виро піроаоіая М5 ЕВ шие НЕ і пря ВІ фраяоА З КИКВННВ У осрбюмоюеї КНолююи 00 р хії -с пи мепаювна-стия і а 2-2-й-мита- 1 МАРС пе пе. і піриднни-2. 2-5:6-дисіра 3 прюелорі? ІМ) ! сон о лВКброзон--і)- хи іденвошонами 00111
Прикм друк Ел (62,3мг, 67965).
ВО ДОЦ ПИКА о о ІННИ до о ОД я вк п я НН МЕ ех ню М5 Е5" т/е 413,1 (М--1). зіроної ГІ ро зінеаліняї- (М | п его вике зу ноя В "Способом, описаним вище, одержують перелі
КЗ Димеїтнявася 4-02 тримин-з-рн А б-Анішеює | МУ БУ пре аа | чені нижче сполуки (якщо не задане інше): анН-піроло ГА віліразол т рн ецих і» | ОН і ак (Злиметилямівоспроміло-ямід во піридня. ОМ КО пу Ян, Пивна тт р ни краю! не м Кия | іме ! | Пркк пд с си і ! сріхичні характерест нем
Н А їн ли ячапом пе ОН Ов вн о ЕВ ле Лу, Н 1 5-яклілро-4Н-лірелеі 2 Ріціразоя-3- | іму Н
Б сяйериднв- гтрестив вами 4-2 шралиной. Ма Б ти | | а і оо, Месвн ік мен ре яв і МУК ау чва МеВ ! 5-5 б'янгбнтю- ЯН спіролої! 2 Вврохох ям | ОО ЗВеМО| і МЕ и и
Ї тр НОЮ З СУМОК КНШМИМ нд тирана рота я лривино і ан ЯН Я ЕЕ УНН хі сапиракси стих міх 4-0-піраянній й МБ КБ пес 43 і | І півомор,0-Влраятв» 3-1 мнадін-?» Н і і днгідро- ЯН опірехог БІВ іразоме ЗЛ); ! Па : і і мана ісяцктанвя вим Н 1. --- 5 -- ОХ уЛЬфонОвОЇ ЖНеетя 000000 ЛЕ еидре там 1 М ЕЕ А ДОК
Н підхо яд З бдюішн ЯН. і Н їопіромер)4-внлйунком. З іі хна?» | Н
Приклад 302 Р дюн етно КВВОНЕНК ККУ. ; ; : ; БУ КОМА пірилцняо мЗ-зимаро- | Маск МОЄ ЕУК 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1 ,2- і ЯН овінолегі Я Рікірозел. З ілз-хінеян- | зона мист мережні Н рІпіразол-З-іл)-хінолін-7-іламін і 7 ілоксирпропіді-мергаксульфоюимі для Своє сво
Н Н п/жедбА 1156. Н
МОМ мех ПО ПОН Ко НН сек ТАН с хи 5 ' ВАЗ піридину явки Мас-спекци ГОЄ БУК ОЇ
То вірохо 2 Бипролой Я ілур-хаюдів с? 1 по9йх мису розряховчни :
Б 1 0 йокск) промілі-нкід Геметиі-їН- о лля Сомова грі
Н імізазал-чесульфонавиї хмсолоуи Н пали Ві0, 1974, Н . . . ЗМО ргУдяметиламіно-і-уетнл-втінці- ямі | М тв 5 (М) ;
Розчин // 7-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- 1 б метих- придин- 7-10) 5 в-щетідрю» | Я : : : : І і АЕлиромей ДВ раза» З-ілі-хіналін» | ! 4Н-піроло|1,2-Б|-піразол-З-іл)-хінолшу (135,Омг, ОСС ппожеркоювтіксює 00010000 0О,34ммоль), трет-бутилату натрію (64,Омг, 0О,б2ммоль) та бензофеноніміну (91,Омг, Приклад 311 0,51ммоль) в толуолі (Змл) знегажують азотом 1-(2-ідаметиламіно-етил)-3-(4-(2-піридин-2-іл- протягом 20хв. До цього розчину додають 5,в-дигідро-АН-піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7- три(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (1,Омг, іл|-сечовина 0,001їммоль) та 2,2-бісідифенілфосфін)-1,1"- н- динафтил (1,5мг, 0,0024ммоль), і суміш знегажу- З, ють азотом ще протягом 10хв. Нагрівають суміш Я о т» при 80"С протягом 24год, охолоджують до кімнат- ло М ної температури, припиняють реакцію насиченим До суміші /4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- розчином хлориду амонію і екстрагують хпорофо- піроло(1,2-5|-піразол-З-іл)-хінолін-7-іламіну рмом. Об'єднані органічні фази промивають водою (38,1мг, 0,11 ммоль) та 4-М,М-
І розсолом, сушать (сульфат натрію) і концентру- диметиламінопіридину (4,2мг, 0,034ммоль) в без- ють у вакуумі. Залишок розчиняють в 1М хлорис- водному піридині (1мл) додають 2095 розчин фос- товодневій кислоті (5мл) і нагрівають зі зворотним гену в толуолі (8ВОмкл, 0,7бммоль). Одержану су- холодильником протягом 2,5 ГОД. Концентрують міш перемішують при 509С протягом 18Ггод., суміш у вакуумі, ! залишок нейтралізують насиче- додають М,М-диметилетилендіамін (0,5мл) і пере- ним розчином бікарбонату натрію. Одержану су- мішують протягом 4год. Суміш концентрують у міш екстрагують хлороформом, і концентрують вакуумі, і розподіляють залишок між етилацетатом органічні екстракти у вакуумі, одержуючи цільовий та розсолом. Органічний шар сушать (сульфат продукт у вигляді твердої речовини жовтого ко- натрію), фільтрують, концентрують у вакуумі, і за- льору (96,5мг, 8595). М5 Е5" т/е 327,9 (М-н1). лишок хроматографують на 5іО» (градієнтне елю-
Приклад 303. | | ювання, від 1095 метанолу в дихлорметані до су- -?-диметиламіно-М-І4-(2-піридин-2-іл-5,6- міші вода/метанол/дихлорметан, 0,5:3:7), і дигідро-4Н-піроло 2-бІ|піразол-З-іл)-хінолін-7 -іл|- одержують цільовий продукт (14,2мг, 2995). ацетамід М5 Е5" т/е 442.1 (М--1).
М 23 Способом, описаним вище, одержують перелі- чені нижче сполуки (якщо не задане інше): іо з
ОА, М Тв! 00 воду фоні
Суміш диметиламіноацетилхлориду (620,Омг, ОЯК 11-Одимеурнауіно-проунл)- З ія (З лрилин-д-М. | МБ Ба моє 13,33ммоль), 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- ! п ИН ПП піроло(1,2-5|-піразол-З3-іл)-хінолін-7-іламіну (75мг, ЕТО ПО З4 підрокснеєтилуй і тіридннн інв», ГОМ» пуб . . 1 І дя ЯН олрком 2 рядові БД ІМНЯУ 0, 23ммоль) та 4-М,М-диметиламінопіридину ПИ ПІДНОС МАКОМ МОН, ; ; ОО фр о Мотилюмей скаданий ефір Б о-іридив-я МЕ ко (102мг, 0,09ммоль) в безводному піридині (мл) 0007700 ох апдр чною врядеюнвням 0 ее нагрівають зі зворотним холодильником протягом Тр НОЯ ОККО МО КНТ оон . Н 315 ! деалрекспостилоюни сказдний запро На ОМ ти і 72год. Обробляють суміш насиченим розчином : 1 хдонднн-З-я- З бсдидроан піитнї.Я 010ОНезМУ бікарбонату натрію і екстрагують етилацетатом. і пи а : ТОНЕ СРО Су рони рнвавий вклали В ТІ НЕ БЕН
Органічну фазу промивають розсолом, сушать 1 : мірманнніл- 5, б-имідро- НН члірано г: роя Ммн і (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у | 1 вілірязод-ь-іву-кінтудіюя т-пИ- карсаміянюї | : . . : і І кислоти Н ! вакуумі. Залишок хроматографують на зіОг5 (граді- я Відня С КПВВ АК ЕЕЕ і о, о, - 5 сктсннн о в ро Яра рами З бозновмн т лі вевюнина ЇМ ентне елюювання, ВІД 5 до 2096 метанолу в дих НИ т ай пірялино зле В пдгілро НН пірово 2 Н М» то лорметані), І одержують масло жовтого кольору і Ро бісуючоч. З Зхзхінкатя.- т-іловнії пеложний Мф 1! 399,9 (М
Ї ПАН с о о САВА А
Приклад 319 тягом 72год. Додають насичений розчин бікарбо- 7-бром-2-ізопропіл-4-(2-піридин-2-іл-5,6- нату натрію, і одержаний розчин екстрагують ети- дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін лацетатом. Органічний шар промивають розсо-
М-МоОМе- лом, сушать (сульфат натрію), фільтрують, і и / концентрують у вакуумі. Хроматографуванням с залишку на 510» (градієнтне елюювання від 5905 до ве М 1095 метанолу в дихлорметані) одержують цільо-
І І вий продукт (11,2мг, 4390). (До о розчину / 7-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6- М5 Е5" т/е 421,1 (Ма). дигідро-4Н-піроло|1,2-Б)-піразол-З-іл)-хіноліну Приклад 322 (50,0мг, 0,1З3ммоль) В тетрагідрофурані (мл) при 7-бром-4-(4-хлор-2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- кімнатній температурі додають протягом 2год при 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін перемішуванні 2М розчин ізопропілмагнійхлориду в тетрагідрофурані (б5мкл, 0,1Зммоль). Охоло- і г джують суміш до -78"С, і додають триетиламін сі (21,4мкл, 0,154ммоль) та метан-сульфонілхлорид р (11мкл, 0,14ммоль). Нагрівають суміш до кімнатної що м температури і залишають стояти протягом 18год. До розчину / 7-бром-4-(2-піридин-2-іл-5,6-
Додають до суміші воду, екстрагують етилацета- дигідро-4Н-піроло|1,2-Б)-піразол-З-іл)-хіноліну том, сушать (сульфат натрію), фільтрують і конце- (2,27, 5,62ммоль) в безводному піридині (50мл) нтрують у вакуумі. Залишок хроматографують на додають 1М розчин сульфурилхлориду в дихлор- 8102 (градієнтне елюювання, від дихлорметану до метані (20мл, 20ммоль). Перемішують суміш про- 7595 етилацетату в дихлорметані), і одержують тягом 18год. і концентрують у вакуумі. Розподіля- вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої ре- ють залишок між хлороформом і насиченим човини (4,5мг, 9965). розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать
М5 Е5" т/е 433,1 та 435.1 (Ма). (сульфат натрію), фільтрують, концентрують у
Приклад 320 вакуумі, і залишок хроматографують на 5іО» (гра- 2-і4-І2-(6б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро- дієнтне елюювання від дихлорметану до 2095 ме- 4Н-піроло(1,2-б|піразол-З-ілІ-хінолін-б-ілу-пропан- танолу в дихлорметані), одержуючи вказану в за- 2-ол головку сполуку (1,8г, 7590) у вигляді твердої речовини червоного кольору.
ОН сна М5 Е5" т/е 424,7 та 426,7 (Мат).
Но. и СН «Я Способом, описаним вище, одержують перелі- не фі р чені нижче сполуки, (якщо не задане інше):
М
Розчин метилового складного ефіру 4-(2-(6- пів т пред пф метил-піридин-2-іл)-5,б-дигідро-4Н-піроло! 1,201: ше шин нн піразол-3-іл|-хінолін-бЄ-карбонової кислоти (0,06г, НИ МЕНЕ З ве пасе с 0,1бммоль) у тетрагідрофурані (1мл) охолоджують СО мовна, мнннотся 100 ККАІМН до -78"С і знегажують азотом протягом 20хв. До- Й Ш п дають до цього розчину ЗМ розчин метилмаг- Приклад 325 нійхлориду в тетрагідрофурані (0,17ммоль, 3-(7-бром-хінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл-5т6-
О,Обмл), і перемішують одержану суміш при с дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-4-ол протягом 2год. Додають до суміші насичений вод- м-н ний розчин хлориду амонію, і екстрагують етила- -- цетатом. Об'єднані органічні екстракти промива- о і. ють розсолом, сушать (безводний сульфат ве це натрію), фільтрують, і концентрують у вакуумі. За- й й лишок хроматографують на 5іОг (елюент 10095 Розчин о// 7-бром-4-(4-хлор-2-піридин-2-іл-5,6- етилацетат), і одержують вказану в заголовку спо- дигідро-4Н-піроло| 1 2-0) піразол-З-іл)-хіноліну луку у вигляді злегка забарвленої піни (17мг, 28965). (765,Омг, 1,80ммоль) в 1595 (об'єми.) водному роз-
М5 АРСІ" т/е 385 (Ма). чині М-метилпіролідинону (15мл) нагрівають при
Приклад 321 120"С протягом 18год. Суміш концентрують у ва- 7-(З-хлор-пропілсульфаніл)-4-(2-піридин-2-іл- куумі, і залишок хроматографують на 5ІО2 (градіє- 5,в-дигідро-АН-піроло|1,2-б|гразол-3-іл)-хінолін нтне елюювання від дихлорметану до 2095 мета-
ММ ме нолу в дихлорметані), одержуючи тверду речовину . - и жовтого кольору (408,Омг, 6095). рен М5 Е5" т/е 406,8 та 408,8 (Мт). р. Способом, описаним вище, одержують ов м перелічені нижче сполуки (якщо не задане інше):
До розчину продукту, одержаного в Підготов- чому синтезі 21, 3-|І4-(2-пірвдин-2-іл-5,6-дигідро- БЕрнияя ПОЛ раду Трон 4Н-піроло(1,2-05|-піразол-З-іл)-хінолін-7- ши де и ілсульфаніл|-пропан-1-олу (25,0мг, 0,062ммоль) в ши ов С Б ОНИ безводному піридині (0,1мл) додають толуолсу- 7 двора ран зп нм ММ льфонілхлорид (60,0мг, 0,3!ммоль), і одержану ОН З ПМ суміш перемішують при кімнатній температурі про-
Приклад 328 Приклад 334 3-(7-бром-хінолін-4-іл)-2-піридин-2-іл-Б5,6- М,М-диметил-3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро- дигідро-піроло|1,2-б|піразол-4-он 4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-
М-МоМ-- тіобензамід о ще ий
До розчину 3-(7-бром-хінолін-4-іл)-2-піридин-2- є іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-5|-піразол-4-олу До розчину М,М-диметил-3-(4-(2-піридин-2-іл- (89,0мг, 0,22ммоль) в безводному дихлорметані 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол-З-іл)-хінолін-7- (2мл) додають йодний реактив Десса-Мартіна ілокси|-бензаміду (0,72г, 1,51ммоль) в толуолі (301,Омг, 0,71ммоль), і одержану суміш перемішу- (1Омл) додають реактив Лавассона (1,01г, ють протягом 18 год. Суміш хроматографують на 2,49ммоль). Одержану суміш нагрівають при 5ІО» (градієнтне елюювання від дихлорметану до 12072 протягом 45хв. Суміш концентрують у ваку- 2095 метанолу в дихлорметані), одержуючи тверду умі, і залишок хроматографують на зіОг (градієнт- речовину жовтого кольору (78мг, 8895). не елюювання від дихлорметану до 2095 метанолу
М5 Е5" т/е 404,7 та 406,7 (Мт). в дихлорметані), одержуючи тверду речовину чер-
Приклад 329 воного кольору (556мг, 75905). 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- М5 Е5"т/е 491,8 (М-А1). р|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|-бензонітрил Приклад 335 м- о Диметил-(3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- речи піроло(1,2-б|піразол-З3-іл)-хінолін-7-ілокси|-бензил)- же амін но, М Модне та 3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигіцро-4Н- роси піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|- І р бензамід А, М
ММ ле До киплячої (зі зворотним холодильником) су- ях міші нікелю Ренея та гідразин-моногідрату (0,5мл, те 10,17ммоль) в метанолі (5мл) додають М,М- и, М диметил-3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- й І І І І піроло(1,2-5)|-піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|- о о буміш /00/442-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н- тіобензамід (311,0мг, 0,6З3ммоль) в метанолі піроло(1,2-Б5| -піразол-З-іл)-хінолін-7-олу (1,42г, (20мл). Суміш перемішують протягом 10хв., охо- 4,30ммоль), З-фторбензонітрилу (550,0мг, лоджують до кімнатної температури, фільтрують, і 4,5ммоль), 18-краун-6 (80,0мг, 0,37ммоль) та 3796 концентрують у вакуумі. Залишок хроматографу- (мас.) фториду калію на оксиді алюмінію (3,5 г) в ють способом рідинної хроматографії під високим диметилсульфоксиді (12мл) нагрівають при 1407С тиском (колонка Сів), Її одержують вказану в заго- протягом 18год. Охолоджують реакційну суміш до ловку сполуку (60,2мг, 2095). кімнатної температури, фільтрують, І промивають М5 Е5" т/е 462,0 (Ма). тверду фазу хлороформом. Органічний фільтрат Приклад 336 промивають розсолом, сушать (сульфат натрію), 4-2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-АН- фільтрують, і концентрують у вакуумі. Залишок піроло(1,2-бІпіразол-3-ілІ-1 Н-хінолін-2-он хроматографують на 510: (градієнтне елюювання м-м від дихлорметану до 2095 метанолу в дихлормета- ле ні), одержуючи масло жовтого кольору. щ 7 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- м'бо
Вів нн З-іл)-хінолін-7-ілокси| До розчину 4-2-(в-метил-піридин-2-іл)-5,6-
Ме ЕВ"т/е 430,1 (Ма). дигідро-4Н-піроло|1,2-0|-піразол-З-іл|-хінолін-1- 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н-піроло|1,2- оксиду (103мгб, буЗбммоль) в МА б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|-бензамід; диметилформаміді (Змл) додають трифтороцто-
М5 Е5" т/е 447,8 (Ма). вий ангідрид (425мкл, З,Оммоль). Перемішують
Способом, описаним вище, одержують перелі- суміш протягом 40год., виливають у воду і встано- чені нижче сполуки (якщо не задане інше); влюють рна насиченим водним розчином бікарбо- нату натрію. Тричі екстрагують суміш етилацета- піде іден фест том, об'єднані органічні екстракти промивають
ОТЖЕ рен тричі водою і один раз розсолом, сушать (сульфат пи вн на натрію), фільтрують, і концентрують у вакуумі. За- ен нин лишок розтирають із сумішшю 1096 ацетону та рініразютея-іх)-- МЕ (вро я | 9095 дихлорметану і фільтрують. Твердий продукт ше зок кине я ПЕ БУКЕТ сушать у вакуумі, і одержують вказану в заголовку
Под нив ан НИ : | сполуку (11,6мг, 1095) у вигляді твердої речовини
ГТУ Кприхяноя і рідня ев ЕМ КУ жовтого кольору. ше ша ВИН. Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована для С2зНг22СІМаО» (ряе1): т/2-343,1559. Знайдено:
343,1550. піроло(1,2-5|-піразол-З-іл|-хінолін-7-ілу-акрилової
Приклад 337 кислоти (0,041г, О0,1ммоль) в метанолі (1мл) дода- 4-(2-тридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- ють 1095 Ра/С (0,1г). Одержану суміш вміщують в
Б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ол атмосферу водню (Татм (101,3кПа)) і перемішують дао протягом 18год. Суміш фільтрують і концентрують и р у вакуумі. Залишок хроматографують на 5іО2
З (елюент 295 метанолу в дихлорметані), і одержу- но зм ють цільовий продукт у вигляді твердої речовини
До розчину /7-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6- світло-жовтого кольору (0,035г, 85905). дигідро-4Н-піроло|1,2-0|-піразол-З-іл)-хіноліну М5 АРСІ" т/е 413 (МА1). (5Змг, 0,1бммоль) в М,М-диметилформаміді (Змл) Способом, описаним вище, одержують додають при кімнатній температурі етантіолят на- перелічені нижче сполуки (якщо не задане інше): трію (133Змг, 1,6ммоль). Розчин нагрівають зі зво- І ротним холодильником протягом 4год, охолоджу- ряд 10 дру рве ють і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють Нр тд липи ери в метанолі і вносять в колонку зі смолою З5СХ. Ко- нерва В ВИВеЄ осві віравов; З ідсюнен нн ВОМ лонку промивають водою, метанолом і 7-н. мета- ни ен кла ВТ нольним розчином аміаку. Відповідну фракцію па ВИ концентрують у вакуумі, і одержують вказану в пннннжнжчжажчжчжлжчжажадлдлдлжяждядлдлджлддлдТлриининнни рен о ль у Приклад 343
Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована анліропог 2 разові хінолін іп)-5,б-дигідро для СгоНі?МаО (р1): т/2-329,1402. Знайдено: 329,1413. СА в
Способом, описаним вище, одержують г що вказану нижче сполуку (якщо не задане інше): над 2 гашене Суміш /7-бром-4-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6- ни нн НН ен дигідро-4Н-піроло|1,2-0|-піразол-З-іл|-хіноліну
СО Онюооютиажмо сни. 1.СМУИ 000,35, З3а4ммоль), трет-бутилату натрію (0,64г, б,бдммоль), бензофеноніміну (0,91г, 5,01ммоль) в
Приклад 339 толуолі (ЗОмл) знегажують азотом протягом 20хв. б-метокси-4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- Додають до суміші Разхава)з (0,008, 0О,008ммоль) піроло|1,2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ол та ВІМАР (0,012г, 0,019ммоль), і додатково знега-
М-м жують азотом протягом 10хв. Нагрівають суміш що при 80"С протягом 24год. Додають насичений роз- -о р ї чин хлориду амонію (ЗОмл), і екстрагують суміш но чн хлороформом. Об'єднані органічні фази промива-
До суміші 7-бензилокси-6-метокси-4-(2- ють водою і розсолом, сушать (сульфат натрію) і піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2-5|-піразол-3- концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в іл)-хіноліну (17мг, 0,04ммоль) та 1095 паладію на суміші метанолу з 1-н. хлористоводневою кисло- активованому вугіллі (Змг) в абсолютному етанолі тою (171, 5Омл) і нагрівають зі зворотним холоди- (2мл) додають 1,А-циклогексадієн (100мг, льником протягом 2 год. Концентрують суміш у 1,2ммоль). Суміш перемішують при кімнатній тем- вакуумі І розподіляють залишок між насиченим пературі протягом Згод. додають метанол розчином бікарбонату натрію та хлороформом. (500мкл) і нагрівають при 602С протягом Згод. Су- Об'єднані органічні шари промивають водою і роз- міш охолоджують, фільтрують і вносять в колонку солом, сушать (сульфат натрію), фільтрують і кон- зі смолою 5СХ. Колонку промивають водою, мета- центрують у вакуумі. Залишок осаджують із суміші нолом і 7-н. метанольним розчином аміаку. Відпо- дихлорметану з гексаном (100мл) і відділяють фі- відну фракцію концентрують у вакуумі, і одержу- льтруванням, одержуючи вказану в заголовку спо- ють вказану в заголовку сполуку (10мг, 7795). у луку (1,10г, 9695) у вигляді твердої речовини жов- вигляді твердої речовини жовтого кольору. того кольору.
Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована М АРСІ" п/е 342 (Ма). для СгіНіеМаОг (ре): т/»-359,1508. Знайдено: Приклад 344 3591520. М,М-диметил-3-14-(2-(6-метил-піридин-2-іл)-5,6-
Приклад 340 дигідро-4Н-піроло|1,2-5|піразол-З-іл|-хінолін-7-ілу-
Метиловий складний ефір /3-(4-(2-(6- пропіонамід метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- С Х м
Б|піразол-3-іл|-хінолін-7-ілу-пропіонової кислоти У М
СУ сну" А АЖ
З о 7-9 ФІ 7 До розчину метилового складного ефіру 3-(4- 9 (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-
До розчину метилового складного ефіру 3-(4- піроло(1,2-5|-піразол-3-ілІ|-хінолін-7-ілу-пропіонової (2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- кислоти (0,30г, 0,7З3ммоль) та 2М розчину димети-
ламіну в метанолі (1,05мл, 2,1ммоль) в дихлорме- лишок осаджують із суміші етилацетату з гекса- тані (Імл) додають 2М розчин триметилалюмінію в ном, і одержують вказану в заголовку сполуку гексані (1,64мл, 3,25ммоль). Нагрівають розчин (0,58г, 6295) у вигляді білої твердої речовини. при 40"С протягом 48год. Розбавляють суміш дих- Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована лорметаном (150мл), додають насичений розчин для С21НівМаО (ре): т/2-343,1559. Знайдено: натрій-калій-тартрату (ЗОмл) і перемішують протя- 343,1570. гом 18год. Органічний розчин відділяють, проми- Приклад 348 вають водою і розсолом, сушать (сульфат натрію), 7-ацетокси-2-піридин-2-іл-З-хінолін-4-іл- фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок піразоло(|1,5-а|піперидин хроматографують на 5іО» (елюент 1095 метанолу Оле в дихлорметані), і одержують вказану в заголовку Сн сполуку (0,29г, 8995) у вигляді піни жовтого кольо- па ру. спро --
М5 АРСІ" т/е 426 (МА1). що
Приклад 345 Розчин 2-пірвдин-2-іл-З-хінолін-4-іл-
М-(3-(4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н- піразоло(!1,5-а|-піперидин-7-олу (0,04г, 0,12ммоль) піроло(1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіл)- та оцтового ангідриду (0,2мл) в піридині (2мл) пе- ацетамід ремішують при кімнатній температурі протягом
М-м 24год. Розподіляють суміш між етилацетатом та -и (З водою. Органічну фазу промивають водою і роз- о 2 солом, сушать (сульфат натрію), фільтрують і кон- -у7-то зм центрують у вакуумі. Залишок хроматографують
До розчину 3-І4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-АН- на 5іОг2 (елюент 595 метанолу в дихлорметані), і
Я : Я й й М одержують вказану в заголовку сполуку (0,41г, піроло(1,2-5|-піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|- 9195) у вигляді білої твердої речовини пропіламіну (25мг, 0,О0бммоль) в піридині п мл) Мас-спектр: ТОЕ Е5" точна маса розрахована додають при кімнатній температурі оцтовий ангід- для СгзНаіМаОг (ре1): т/2-385,/665. Знайдено: рид (500мкл, 5,3ммоль). Суміш перемішують про- з851668 тягом 2год, концентрують у вакуумі, і залишок Приклад 349
Хроматографують на Зіс» (влюент В)ь дихлорме: Метил-(3-14-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-АН- тану, о метанолу, 195 концентрованого гідрок- . я лоді . сиду амонію), і одержують вказану в заголовку пролог 2-б|піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропілу- сполуку (12мг, 4795) у вигляді твердої речовини мк світло-коричневого кольору. М
Мас-спектр:. ТОЕ Е5-- точна маса розрахована до для С25НавіМ5Ог (р1): т/2-428,2086. Знайдено: зреннн-о що 2 способом, описаним вище, одержують вказа- Розчин трет-бутилового складного ефіру (3Ч4- ну нижче сполуку (якщо не задане інше): (г-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н-піролог1,2-5І:. . піразол-З-іл)-хінолін-7-ілокси|-пропіліу-карбамінової
Пбракдадї ради рве кислоти (1о0мг, 0,2ммоль) в трифтороцтовій Кис- досту це. МАН). ст -3-Яенеристнна 4 лоті (Змл) перемішують при кімнатній температурі шишки АН Й протягом бгод. Концентрують суміш у вакуумі, і
М Пе НН МИКАНАН, видаляють залишки трифтороцтової кислоти по- вторним випаровуванням із хлороформом. Зали-
Приклад 347 шок вносять в колонку зі смолою ЗСХ. Колонку 2-пірвдин-2-іл-З-хінолін-4-іл-піразоло|1,5- промивають водою, метанолом і 7-н. метанольним а|піперидин-7-ол розчином аміаку. Концентруванням відповідної р фракції одержують вказану в заголовку сполуку
СА м (4Омг, 5095) у вигляді жовтого масла. й Ї ї Я М5 Е5" т/е 400 (М--1).
СХ В Способом, описаним вище, одержують перелі-
М о й й й й чені нижче сполуки (якщо не задане інше):
Чистий //1-(1-аза-2-піридин-2-іл-3-хінолш-4-іл- проп- 1-ен іл) піпе ридин -2 з 6 -Д іон (0 , 64 Г, 1 , д8мМмол ь) Гарна бюд о в нагрівають при 1807с протягом 2год. Після охоло- : ів тин ож ення см ВЕ УЖ дження залишок розчиняють в дихлорметані нн АН деююЯ Нспірюког Р осі розм: З Злдсхіннвйн, МІ) я (15мл), охолоджують до -702С і крапля за краплею 7 Ро овесірнднн ян додають 1,0М розчин ОІВАГ-Н (діїзобутилалюмі- | ро бірелог ордою мн ній-гідриду) в толуолі (1,9мл, 1,9ммоль). Суміш пов оп ві пір пм роми ин иввнин перемішують протягом О,5год., відставляють охо- Приклад 352 лоджувальну баню, і перемішують ще протягом . . . 18год. Розбавляють реакційну суміш насиченим іван 2- водним розчином хлориду амонію. Розподіляють суміш між етилацетатом та водою. Органічну фазу промивають водою і розсолом, сушать (сульфат натрію), фільтрують і концентрують у вакуумі. За-
бу (5,895) сполуки, вказаної в заголовку. Більш поля-
Ме в рні фракції концентрують у вакуумі, після чого об-
А робляють водним розчином хлориду амонію та що метанолом. Суміш концентрують у вакуумі, і очи- ; щають залишок на колонці із силікагелем, як опи-
До розчину 3-(4-фторфеніл)-2-(б-метил-1-окси- сано вище. Відповідні фракції об'єднують і концен- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразолу трують у вакуумі, одержуючи додатково 49мг (в2мг, 0,27ммоль) в хлороформі (2мл) додають (7190) сполуки, вказаної в заголовку. надлишок трифтороцтового ангідриду і нагрівають М5 Е5" т/2 292 (М--1). зі зворотним холодильником протягом 2 год, після Приклад 355 чого концентрують у вакуумі. Залишок обробляють 7-(1-метил-піролідин-3-ілметокси)-4-(2- надлишком твердого карбонату калію в метанолі піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3- при нагріванні зі зворотним холодильником протя- іл)-хінолін гом ЗОхв. Суміш концентрують, після чого розподі- пк: ще ляють між етилацетатом та водою. Розчин в ети- Шк лацетаті концентрують, і залишок очищають на С Й колонці із силікагелем (елюент 1095 піридину в спроесФ Б етилацетаті), одержуючи вказану в заголовку спо- як луку (24мг, 29905) у вигляді піни жовтого кольору. До 1М розчину алюмогідриду літію в тетрагід-
М5, ЕЇ!" т/е 310 (М-н1). рофурані (0,бОмл, 0,59ммоль) додають розчин
Приклад 353 бензилового складного ефіру 3-(4-(2-піридин-2-іл-
І6-(З-хінолін-4-іл-5,6-дагідро-4Н-піроло|1,2- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол-З-іл)-хінолін-7-
БІпіразол-2-іл)-піридин-2-іл|-метанол ілоксиметил|-піролідин-1-карбонової кислоти
М-м он (215мг, 0,39ммоль) в тетрагідрофурані (2мл). Су-
С ге міш нагрівають при 65"С протягом 2год, охоло- о Її джують до 0"С і розбавляють насиченим водним м розчином натрій-калій-тартрату. Суміш екстрагу-
До розчину метилового складного ефіру 6-(3- ють хлороформом, і органічну фазу хроматогра- хінолін-4-іл-5,6-дигідро-АН-піроло|1,2-0І-піразол-3- фують на ЗІОг, одержуючи вказану в заголовку ілупіридин-2-карбонової кислоти (0,550, ру (112мг, 6795) у вигляді піни жовтого кольо- 1,48ммоль) в метанолі (20мл) додають боргідрид І . літію (35,5мг, 1,63ммоль). Суміш перемішують МАРС" т/е 426 (М-1). й протягом 1год., додають додаткову кількість боргі- "Способом, описаним вище, одержують перелі- дриду літію (35,5Мг, 1,63ммоль), і одержану суміш чені нижче сполуки (якщо не задане інше): перемішують при кімнатній температурі протягом піди п 16год. Повільно додають 4-н. хлористоводневу лико птах ду | хавжнрятння кислоту (Змл), і концентрують одержану сумішу 7750 Па вакуумі. Залишок розчиняють у метанолі (1Омл) і 00000000 Аіразндеіномя 00000000 розподіляють між етилацетатом (150мл) та наси- ченим розчином карбонату калію (150мл). Органі- Приклад 357 чну фазу промивають розсолом (150мл), сушать (2-диметиламіно-1,1-диметил-етил)-амід 4-(2- (сульфат магнію), і концентрують у вакуумі. Зали- (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(|1,2- шок осаджують з етилацетату з гексаном, і одер- р|піразол-З-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти жують вказану в заголовку сполуку (296мг, 5890). х-х
М5 Е5" т/е 342 (Ма-1). кі
Приклад 354 н 2 4 4-(2-(б6-метил-тридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- зи з піроло|1,2-б|піразол-З-іл|-фенол Го к-м Суміш (2-аміно-1,1-диметил-етил)-аміду 4-(2-
А ум (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(|1,2- що БІ|-піразол-3-іл|-хінолін-7-карбонової кислоти (0,12г, 0,27ммоль), ціанборгідриду натрію (0,038Гг,
Ін О,бммоль) та оцтової кислоти (0,077мл, 1,3мМмоль)
До розчину /3-(4-метоксифеніл)-2-(6-метил- в метанолі (5мл) охолоджують до 0"С і перемішу- піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло/1,2-бІпіразолу ють протягом ТОхв. Додають крапля за краплею (72мг, 0,24ммоль) в хлористому метилені (мл) ЗТ водний розчин формальдегіду. (0,086мл, додають трибромід бору (0,3мл). Перемішують З ммоль) в метанолі (2мл). Дають суміші нагріти- розчин при кімнатній температурі протягом Згод, ся до кімнатної температури, І перемішують протя- після чого припиняють реакцію метанолом. Кон- гом 1 год. Припиняють реакцію насиченим водним цетрують суміш у вакуумі, одержуючи тверду ре- розчином карбонату калію і концентрують у ваку- човину червонуватого кольору. Цю речовину про- УМІ. Запишок розчиняють в хлороформі, промива- пускають через колонку із силікагелем (елюювання ють водою | розсолом, сушать (сульфат натрію), і хлористим метиленом, етилацетатом, потім аце- концентрують У вакуумі. Залишок хроматографу- тоном). Відповідні фракції розчину в хлористому та одебжують вказану в заголови, сполуку метилені концентрують у вакуумі і одержують 4мг (33мг, 2796) У вигляді білої піни.
М5 АРС" т/е 504 (М.1).
Приклад 358 Приклад 362 (5)-ІЗ3-(4-фтор-феніл)-2-(б-метил-піридин-2-іл)- 4-(З-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- 5,6б-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-б-іл|-метанол БІпіразол-2-іл)-хінолін н тя в у н Мить, у щ | я ще щи - в
До розчину /4-(2-(2-піридил)етиніл)хіноліну
До розчину / (5)-6-бензилоксиметил-3-(4- (0,230г, їммоль) в ксилолі (2мл) додають За-Н- фторфеніл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6-дигідро- піролідино|1,2-с|1,2,3-оксадіазолін-З-он (0,252, 4Н-піролог! 2-Б|-піразолу (0,3г, 0,7З3ммоль) в хло- 2ммоль), і одержаний розчин нагрівають зі зворот- роформі (1,0мл) додають триметилсилілйодид ним холодильником на масляній бані в атмосфері (0,17З3мл, 1,21ммоль). Перемішують суміш протя- аргону протягом 48год., концентрують у вакуумі, і гом 2год, розбавляють метанолом (1Омл), перемі- хроматографують залишок на 5іОг (градієнтне шують протягом 1Охв. і концентрують у вакуумі. елюювання від 095 до 195 метанолу в хлороформі
Залишок розчиняють в етилацетаті (5Омл), проми- з З краплями гідроксиду амонію на 150мл розчин- вають водним розчином тіосульфату натрію ника), одержуючи 18мг вказаної в заголовку сполу- (2х5Омл), насиченим розчином бікарбонату натрію ки у вигляді масла. і розсолом. Одержаний розчин сушать (сульфат М5 Е5" т/е 313 (М--1). магнію), фільтрують, і концентрують у вакуумі. Приклад 363
Залишок хроматографують на 5іО2 (елюент 390 Діоксалат 4-(в-піридин-2-іл-2,3-дигідро- метанолу в етилацетаті), їі одержують вказану в піразоло!|5,1-б|оксазол-7-іл)-хінолін заголовку сполуку (149мг, 6495) у вигляді твердої з т речовини світло-жовтого кольору. о-і-уо в ри
М5 АРСІ" т/е 324 (Ма1); діапазон температур З й Х й плавлення: 142-1442С. р
Способом, описаним вище, одержують ї ат перелічені нижче сполуки, (якщо не задане інше): що ї пан До розчину 5-піридин-2-іл-4-хінолін-4-іл-2Н- р окелвх сову пк яку піразол-З-олу (50мг, 0,17ммоль), етиленгліколю
ШСЗ п (15мг, 0,24ммоль) та три-н-бутилфосфіну (100мг,
М па я ВАНН, О,50ммоль) в тетрагідрофурані (15мл) додають 1,1-(«азодикарбоніл)-дипіперидин (120мг,
Приклад 360 0,48ммоль). Розчин нагрівають зі зворотним холо- (5)-ІЗ-(4-фтор-феніл)-2-(в-метил-піридин-2-іл)- дильником протягом 5год., охолоджують і фільт- 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-б-іл|- рують через колонку з ЗСХ. Залишок хроматогра- ацетонітрил фують на 5ІО» (елюент суміш дихлорметану з см метанолом, 15:11). Одержаний продукт перетво-
А рюють в діоксалат, і одержують вказану в заголов-
Меч я. хн ку сполуку (40мг, 46965).
ІЙ С т Й ІН ЯМР (СОСІз): б 8,81 (а, 9У-4Гц, 1), 8,42 (т,
З щі 1Н), 8,11 (а, 9-вГц, 1), 7,83 (а, У-8Гцу, 1), 7,65
Що (ааа, 9-8, 7, 1Гц, 1), 7,46 (ада, 9-8, 7, 1Гц, 1Н),
Суміш ціаніду калію (44мг, 0,67ммоль), тетра- що (т, тн). 8, 7, 1гц, ТН) 724-729 (т, 2Н), 7,06 бутиламоній-йодиду (каталітичної кількості) та (5)- "Ме ЕВ: т/є 315,0 (Ма). 3-(4-фторфеніл)-2-(6-метилпіридин-2-іл)-5,6- Мас-спектр: ТОЕ Е85" точна маса розрахована дигідро-4Н-піроло 2-0 -піразол-б-ілметилового для СіоНієМаО (ре): т/2х-315,1246. Знайдено: складного ефіру метансульфонової кислоти (54мг, 3151248. 0,135ммоль) в М,М-диметилформаміді (0,35мл) та "Приклад 364 воді (0,13мл) нагрівають при 707С протягом 4год. 3-4-(2-трвдин-2-іл-5,6б-дигідро-4Н-піроло(1,2-
Суміш охолоджують, розчиняють в етилацетаті рІпіразол-3-іл)-хінолін-7-іл|І-оксазолідин-2-он (20мл), промивають водою і розсолом, сушать от мех (сульфат магнію), фільтрують, і концентрують у кит Й вакуумі. Залишок хроматографують на 51іО» (елю- в рай Що ент 295 метанолу в хлороформі), і одержують вка- ой А ж А зану в заголовку сполуку (25мг, 56960). БИ
М5 АРСІ" т/е 333 (М.-1). До розчину 2-гідроксіетилового складного ефі-
Способом, описаним вище, одержують вказа- ру І4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло(1 2-Б|- ну нижче сполуку (якщо не задане інше): ни піразол-З-іл)-хінолін-7-іл|-карбамінової кислоти шшки і: (40,2мг, 0,097ммоль) та трифенілфосфіну (35,0мг,
З КВ фор фен Еівсметна піряднЯ. | МУАРСТ по) 0О,14ммоль) в тетрагідрофурані (1мл) додають при ря я з ез, | кімнатній температурі 4095 розчин діетил- пинИижЛЛлЛИяянии нан азодикарбоксилату в толуолі (5Омкл, 0,11ммоль).
Перемішують суміш протягом 18год., фільтрують, і дильником протягом 10хв., охолоджують, фільт- концентрують фільтрат у вакуумі. Залишок хрома- рують, екстрагують хлороформом, і промивають тографують на 51іО» (градієнтне елюювання від 2905 органічну фазу розсолом. Органічний шар концен- до 1595 метанолу в дихлорметані), і одержують трують у вакуумі, і залишок хроматографують на цільовий продукт (15,2мг, 40960). 5ІО» (градієнтне елюювання від 1095 до 3095 мета-
М5 Е5" т/е 398,0 (М--1). нолу в дихлорметані), одержуючи вказану в заго-
Способом, описаним вище, одержують вказа- ловку сполуку (46мг, 1895) у вигляді масла жовтого ну нижче сполуку (якщо не задане інше): кольору.
М5 Е5" т/е 381,0 (М-1). в: ун п СН Приклад 369 шк нин я вн 4-15-(4-фтор-феніл)-2-(6-метил-піридин-2-іл)- : | піволог о відно З Мо кнехн Е м ' 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін на па з с ок ж і я ди п оо еЕ
Приклад 366 Шк 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2- с
Б|піразол-3-іл)-7-«піридин-4-ілметокси)-хінолін бтм-м о се (Енантіомер А) чан Рацемічний 4-І5-(4-фторфеніл)-2-(6-метил- слюртчо ще М піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол- кій З-іл|-хінолін (11Омг, 0,26бммоль) розділяють на чис- 4-(2-піридин-2-іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-01- ті енантіомери методом препаративної високое- піразол-3-іл)-хінолін-7-ол (0,100г, 0,305мМмоль), фективної рідинної хроматографії на колонці з трифенілфосфін (0,080г, 0,305ммоль) та 4- сорбентом Спігаісе! ОО (50х500мм) (елюент ізоп- піридилкарбінол (0,033г, 0,305ммоль) змішують із ропанол/гептан, 25:75, детектування на довжині толуолом (1,0мл), і додають діїзопропілазодикар- хвилі 220нм). Фракції, які містять сполуку, що ви- боксилат (0,062г, 0,305ммоль). Одержану суміш ходить із колонки першою, об'єднують і концент- нагрівають при 75"С протягом 18год. Розбавляють рують, одержуючи вказану в заголовку сполуку суміш тетрагідрофураном і нагрівають при 752С (44мг, 4095) у вигляді злегка забарвленої піни. протягом 24год. Вносять суміш в колонку з 10г 'Н ЯМР (СОСІз»): б 8,85 (а, уУ-4,5Гц, 1Н), 8,10 смоли 5СХ. Колонку промивають послідовно дих- (а, 9У-в4гц, їн), 7,80 (а, У-84Гу, 1Н), 7,65 (а, лорметаном (120мл), метанолом (бОмл) і сумішшю у-1,5, Гц, 1Н), 7,35 (4, 9-1,5, 8Гц, 1Н), 7,20-7,30 дихлорметану з 2-н. метанольним розчином аміаку (т, 4Н), 6,85-7,10 (т, 4Н), 4,80 (аа, 928,4, 11Гу, (41) (125мл). Останню фракцію концентрують у 1Н), 4,35 (да, 9-7, 11Гу, 1Н), 4,15-4,25 (т, 1Н), 3,30 вакуумі, і залишок хроматографують на 5іО» (елю- (аа, У-8,4, 16Гц, 1Нн), 2,85 (ай, 9-6, 16Гу, 1Н), 2,30 ент суміш етилацетату з 2-н. метанольним розчи- (5, ЗН). ном аміаку (911)), одержуючи цільовий продукт у М5 АРСІ" т/е 421 (М.-1). вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини Приклад 370 (0,035г, 2795). 4-І5-(4-фтор-феніл)-2-(б-метил-піридин-2-іл)-
М5 Е5"» т/е 420 (М--1). 5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін
Способом, описаним вище, одержують вказа- Й Ф ну нижче сполуку (якщо не задане інше): й с і н г шини я зе
Н М нн кхнн зи: | М (енантіомер В)
Рацемічний 4-І5-(4-фторфеніл)-2-(6-метил-
Приклад 368 піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-5|-піразол- 7-(4,5-Дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-4-(2-піридин-2- З-іл|-хінолін (11Омг, 0,26бммоль) розділяють на чис- іл-5,6-дигідро-4Н-піроло|1,2-б|піразол-3-іл)-хінолін ті енантіомери методом препаративної високое-
М-що ле фективної рідинної хроматографії на колонці із
І сорбентом Спігаісе! О0 (50х500мм) (елюент ізоп- те ропанол/гептан, 25:75, детектування на довжині с М хвилі 220нм). Фракції, які містять сполуку, що ви-
М ше с. ходить із колонки другою, об'єднують і концентру-
До суміші 2М розчину триметилалюмінію в то- ють, одержуючи вказану в заголовку сполуку пуолі (0,5мл, 1,0ммоль) та метилового складного (59мг, 5495) у вигляді злегка забарвленої піни. ефіру 4-(2-піридин-2-іл-5,б-дигідро-4Н-піроло| 1 ,2- ІН яЯМР (СОСІз): б 8,85 (а, УА, 5ГЦ, 1н), 810
Б|-піразол-3-іл)-хінолін-б6-карбонової | , Кислоти (а, у-8,4гц, їн), 7,80 (94, У-84Гц, їн), 7,65 (9, (250,Омг, 0,675ммоль) при температурі 0 с дода- ЧУ-1,5, 8ГЦ, 1Н), 7,35 (а, 9-1,5, 8ГЦц, 1Н), 7,20-7,30 ють крапля за краплею при перемішуванні етиле- (т, АН), 6,85-7,10 (т, Ан), 4,80 (аа, УВА, 11гу, ндіамін (а5мл, 0,б7ммоль). Суміш нагрівають до 1н), 4,35 (аа, Чет, 11гц, 1н), 4,15-425 (т, 1н), 3,30 кімнатної температури, після чого нагрівають зі (ад, уе8,4, 16Гуц, 1н), 2,85 (аа, 9-6, 16Гу, 1н), 2,30 зворотним холодильником протягом Згод. Охоло- (в, ЗН). джують суміш і розбавляють її водою (О0,5мл) та М5 АРСІ" т/е 421 (Ма). метанолом (мл). Нагрівають зі зворотним холо-
Приклад 371 (Оіадеп). 4-І(2-(б-вініл-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- Хроматографічна методика: піроло(1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін Колонку врівноважують 10 СМ ІВ (СМ - об'єм рідини, що дорівнює об'єму колонки), промивають
С пе 10 СМ буферу КІРА (50мМ Трис, рн7,5, 150МмМ
Ї я Масі, 195 МРА0О, 1мММ ЕДТА, 0,2595 деоксихолат сх - натрію, свіжодобавлений 20мМ В-меркаптоетанол, й Я 1ММ РМ5БЕ), промивають 10 СМ ІВ, промивають
Ге) озчин 4-(2-(б-хлор-піридин-2-іл)-5,6- ' '
До о орозчину /4е-(б-хлор-піридин-2-іл) 10 СМ ЇХ КВ (50ММ Трис, рн7,5, 150ММ Масі, 4ММ дигідро-4Н-піроло|1,2-0|-піразол-З-іл|-хіноліну й МОСІг, ї1мММ Мав, 2мМ р-меркаптоетанол), елюю- (Приклад 101) (59мг, 0,17ммоль) в толуолі (0,7мл) м й - й не й не вання виконують із лінійним градієнтом ІХ КВ, який при кімнатній температурі додають трибутилвіні- й с, що містить 200мМ імідазол. лолово (0,059мл, 0,19ммоль). Через реакційну б/у: . . Обидва ензими мали чистоту приблизно 9095 і суміш пропускають азот протягом хв. і додають виявляли активність щодо автофосфорилування тетракіс-(трифенілфосфін)паладій(0) (1омг, активність ц рилування. й Реакційні суміші: 170-200нНМ ензим в ІХ кіназ- 0,0085ммоль). Пропускають через суміш азот ще й й . : ни ; ному буфері (КВ), серія розведень випробовува- протягом 2хв., і нагрівають реакційну суміш при і І о й них сполук в ЇХ КВ/1690 ДМСО (кінцева концентра- 1107С протягом 18год. Концентрують суміш у ва- ши Я я ні ще й ція від 20мкМ до ї1нНМ при кінцевій концентрації куумі і очищають флеш-хроматографією на колон- б/х. ши 2, в о й ДМСО 455); реакції ініціювали додаванням суміші ці (5іО», 20-4095 ацетону в гексані), одержуючи АТР (кінцева концентрація 4МКМ АТР/ТМККІ ЗЗР вказану в заголовку сполуку (З5мг, 6295) у вигляді (кінцева концентрація Я4мк МК 7 мой й АТР) в ІХх КВ. білої твердої речовини. Реакційні суміші інкубували при 30"С протягом
М5 обчислено 338; М5 (АРСІ) (М--1) 339. ційні су усу р р
Приклад 372 1год.для КІТ2040 або 40хв. для КІ! МУТ. Припиня- 3-4-(2-(б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н- ли реакції | виконували кількісний аналіз із засто піроло|1,2-б|піразол-3-іл|-хінолін-6-ілу-акрилова уванням стандартної методики осадження з ви- користанням трифтороцтової кислоти та бичачого кислота . сироваткового альбуміну (ТСА/В5А) на скловоло- і с ват " пе о С с й конні фільтрувальні пластини типу МіПіроге та ра- нює щ хування сцинтиляцій в рідкому сцинтиляторі на
Ф ще приладі МісгоВеїа УЕТ.
Розчиняють метиловий складний ефір 3-(4-(2- типові полу зпдно з цим винаходом, які (б-метил-піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4Н-піроло(1,2- мають во елічені в Таб посвоосмкМ р|-піразол-3-іл|-хінолін-б-іл)-акрилової кислоти пло ТЕ ронний в таолиці ї. (0,040г, 0,1 ммоль) в суміші метанолу з водою (3-1, ецептор "В типу 2мл). Додають гідроксид літію (0,010г, О0,25ммоль), івлвн . . . ЗОдия і перемішують суміш протягом 18год. Видаляють р дя . . нава сподукі Н розчинник, і вносять залишок у колонку зі смолою нн нн ана . 7-метанеульфихнія «4 2-піризин-г. хуя маю М прмажет і З. ББллязаня Я
ЗСХ із метанолом. Проводять елюювання мета- | зді-кіяохів ' ноломМм (5Омл), а потім 2-н. метанольним розчином Й Я пофтн о лк ЯМ ооо З ря ня аміаку, і одержують цільовий продукт (0,036г, 9295) ПЕВ кни ЗХ СА о Пе Кр т у вигляді твердої речовини світло-жовтого /-ко- Й хінолін льору. ТЕ мен торнанно в ой: тари ЗИ ре віро МА ВАВ)
М АРСІ" т/е 397 (Ма). ГТАСКС ям КВ Овен В ЯЯ КАК Я оЇ КвдтраияЕН
Сполуки, описані в цьому документі, були ви- ово нн) . . . . ЦІ «ГЗ: хлорвуні а кп а ре ліпаза реа нарилини з хіх; ' пробувані на інгібування ТОБ-В згідно з описаними Цоколь тт, летраларо явно лан Сію . ТОМ дими МАН Я паркам оч» ЗЕ лях ЯМ тироло ГСК еірехог 3. нижче методиками випробувань. Одержані при | опетркінн: ЗА -йренаюн! Зокбомйх ! цьому результати подано нижче ВККС НИ Вівннн ЗБК З В Іво КН З Ер
Очищення рецепторів тав-В типів | та Пі реа- І тідидці о доки уєвді ам ! кції кінази іп міго І ве ня азни хін
Для рецепторів ТОБ-В типу І (КІТ2040) та типу ! карекнихих кисами (З-дикоувтаморо пропуі-метаз- ом
ПА МТУ: УДК ненрормет ин Знов Ясне Бін
Область цитоплазмової кінази з кінцевою гру- ян пою 6Х-НІЗ кожного рецептора була виділена та о оо А НК ВОД очищена з лізатів клітин комах 5, як коротко опи- ! Миетиловий складки ефко 3441 мис ридав. З бодвкицвх ЗЕ. : джем лоді омхол- З ДЕ хвоий в у п акрицовиї клю : сано нижче: М прове пом п вв . . . . шо. аа ектокеурею о ве мет Архив р Блез
Осаджені клітини після 48-72год інфекції під- Й сеостекеирсні ен інн пн в давали лізису в лізисному буфері (І.В: 50мМ Трис, ши рн7,5, 150мМ масі, 50мМ Маг, 0,595 МРАО зі сві- міненік-т-клруантжої хислети жодобавленим 20мМ р-меркаптоетанолом, 10МмМ ГЕСТСТ рин я Вс оио С рК БНИКин КЛІ НА імідазол, 14М РМБ5БЕ, ЇХ повного інгібітора протеа- | мокеиніфі рон зегтамій ! зи, вільного від ЕДТА (ЕОТА-їєєе Сотрієвїє пнаАоооВоВЖВЖТЖоВоТодоВТвЖВАооВТЖжТтТЖТЖТЖТЖжТЖТчТдидлТлТлТиТгшТнНтниин
Ргоївазе Іппірйог, продукт фірми Воепйгіпдег
Маппнеїт)).
Лізати клітин освітлювали центрифугуванням і в концентрації 0,45мМкМ фільтрували, після чого очищали аффінною хроматографією на МіИМТА
ПБокілахнх У тАЕТИН Я ТЯ Б дик НН пені КЕН ЗЕ пробовуваної сполуки становила від 20мМкМ до 0 велюр 0 1 нм і кінцева концентрація ДМСО - 0,295. і на о а ПО ан ев пи | 5, Інкубують при 372С в атмо сфері з Бо со» о нттненнкнк НК нтМк 0 ПОТОМ год,
Ї ійцрааюя-- З Ц Кінір «7 укх ні нет : 6. Додають 0,596 ГВЗОМЕМ як контроль або
Пн ТЯ ВКМ Ко: ЖК Яна З ВАК КК Й концентра. ція там) в д по зідно до лунок Те БВ.
М нн ння 7. Інкубують при 37"С в атмосфері з 595 СО»
Типові сполуки згідно з цим винаходом, які протягом 16-2Огод. мають інгібувальну концентрацію ІС5о«20,00мкМ 8. Видаляють середовище і промивають ІХ відносно КІЇ М/Т, перелічені в Таблиці ІІ. РВ5.
Рецептор ТОР-Р типу І! 9. Видаляють РВ5 і лізують клітини ІЇХ пасив- абття ї ним лізисним буфером (Раззіме Гузіз Вийег, про-
ДУ ДВ дукт фірми Рготеда) при кімнатній температурі.
Гтоатт ТЯ опронн св Зк Б яр Я ов СК тве 10. Підраховують активність люциферази на кінотін-т-ізохонр проціль-ямів | приладі МісгоВеїа УЕТ із застосуванням введення
ПОМ двкеткваміт ет З півня КУ Я В Дяк НН реактиву І на люциферазу (Іисітегахзе Аззау г вілірязож юр ува. о ілокеи|- вцетамія ! Веадепі ІІ, продукт фірми Рготеда).
Ї Додеуна- 12-02 Я пидн іде З Ве двидро-ЗН ливе 3 )піразол зоні і Застосування цього випробування для вимі-
Н н оМволінтіюксвретяшемя рювання активності реакції ТаБ-В описано в роботі ре екран тато легарот В прояві ОВК Врана та інших (Мугап а еї аї. (1 992) Сеїї 71:1003- п 000000 чно в Щ 1 0 4).
А жеафторкетилфеногу З б'днаінво ЗИ тівохої а кнразол Зої ково Типові сполуки згідно з цим винаходом, які
Чет зразу З свнпдрося пролог о врнракт я вх | мають інгібувальну концентрацію ІС5О«20,00МКкМ
ПИ ііі НА, відносно р3ТР-І их, перелічені в Таблиці ПП. 1 4 хін - Я уе 345 фа ирпіркдям р Зб лк воя Б піноног і рр екомерих ви о вис Кн оо НК ЯК У БЕН Випробування з рзтР-Гих клону ММІи
З му хінюмніно?. кароовоної каплі ' тис вні ЗО: вірндни Кі тб нер пір ррямЯ: ї бли шу ілі-хіналін-7-харбоневаї кисла ! пеки і
Є Із метоко рені а пірншкно мія: о дип вро На рало, а пінівахоя: Е Ї а вує» чених : блнх пірианн З ях я , поетідренчВ спірного:
ПЕН Нет ки ин ее в НЕ лота рик поляни МЕ лнро в ато яп) фінітрахюм- б-р -метайоя Ї | Гелезия Я-05-пезидян- яву 50 - ДЯ уж вала А ори азот я іх ноя
СИТЕхлер процекси КЗ придино за зе аклд Н пиюлоі З інразея З і бокаувовокої кислоти
АХ ювиь цроцокен мех нм гидко Є зеїразенц. | етос се То Ул ОК тісне, в освірндні З я З оінедінс я ія піразоя 5 аівіперядя ви Ї латаття пірнати НВО Я ре
Повні ном Зб вісн В З лк івро ЯН КИ Зб ие ен ілу-хноунів-7-корбоцової КкепхеУй Н и тт МТК кита я й
Етики ве винос іон рда ту неті Ян Ї пнвхнжані кн тях ! ДЕВОиО теКК не ит | Афев ТЕ вести З БЕК В А яв дра ЕС півано Я БІнідвн Я:
Й хінін «У.їнр- акрилова кіястоти ' М пов тр в нт ок тея
ЕТНО ія Б лнаро ЗЕ ін Я Б віра З Я ке рт пяеікреніку ЗЕ сор фею зу мети віднанни ЗА З ака, оксаюілюноїов | ' в вл
ПО вн за Ка ве К тіреха В Бдеене УК. ин
ДО уд юН Птменнсищ клан свій З мслех піривна З АсЯи
Бе ЯК трианн іл дня Нива У Нря кад ао п : І піродої 3,3 Рійразя- а ци хіножін-й-керванової кислот
В Ммневйа- Т-карекнтї каси ій ПОТКСК днем вниян Ка КВ дн ово Я ее
Пес ПЕК Врчанн ек зи НН МИ ВК : ! пнирохюоц- З-Д хіналінст- С нропівнаміх Е
В діненінї фежекріровіхрт І: ПО свінерняів Сіясеунязюміх РІК став ндн: ЛК я лк «НипиппипиппшшшиПиМийпипиппипипипипипипипипипипипипипийих ! піролої 1,2 пірхлоло з-д іхінея но капи кислоти
Випробування з р3ТР-Їих клону Мміди ответ ВЕНИ
Стабільний клон ММіи (СІ), що містить репор- Пивна т тижня КАН У В ПЕ ЧК ЕК тер рЗтТР-Гих, був створений із застосуванням Й звохзол-З-ілкхіятм : стандартних методик трансфекції та селекції пу- ПЕТ роса тики Кто кону З ик вія роміцину. Цей стабільний клон застосовували для Й меївнох скринінгу сполук згідно з прикладами за ознакою їх (чне зас санікааї с ікісван свй, здатності до інгібування ТеР-В-залежного проду- Пон воли нн кування люциферази, як коротко описано нижче: ас в, зав ММ (СІ) на пластини Випробування кінази рЗВо; іп міго ріатезв. . Активний ензим р3во/5АРК2о був придбаний 2. Залишають клітини на ніч до зпиття. - у фірмі "Апстейт Байотекнолоджі" (Орвгаїе середовинем ОМЕМ З ОБО; вироватки плоду ко- Віоіесппоюду, кат. Ме14-251). При випробуванні рови (0,595 ЕВЗ/ОМЕМ). ' був застосований відомий субстрат рЗ3во; від ЕСЕ й : е (Юнг та інші - Мошпд еї аї. (1997) УВС 272:12116- 4. Додають серію розведень випробовуваної 12121) сполуки в 0,56 РВБ/ЮМЕМ з домішкою дмосо З Реакції виконували в ЇХ буфері кінази (25мММ таким розрахунком, щоб кінцева концентрація ви-
Трис-НСІ, рнН7,5, 5мММ В-гліцерофосфат, 2мМ ОТ, Реакційні суміші інкубували при 30"С протягом 0,1мММ МазМмО»4, 10мММ МОсі», 1мМкМ мікроцистин) із 20хв. Припиняли реакції, і виконували кількісний 5НМ рзва, 62,5мкМ субстрату, від 40мкМ до 0,2нМ аналіз із застосуванням стандартної методики випробовуваних сполук в ЇХ КВ/1695 ДМСО (кінце- осадження з використанням ТСА/В5А на склово- ва концентрація ДМСО 4595). Реакції ініціювали локонні фільтрувальні пластини типу МіПіроге ЕС додаванням 100мкМ АТР (кінцева концентрація) з та рахування сцинтиляцій в рідкому сцинтиляторі 1мкКі 3зр-у-АТР в їх КВ і інкубували при 302С про- на приладі МісгоВеїа УЕТ. тягом 40хв. Припиняли реакції фосфорною кисло- Типові сполуки згідно з цим винаходом, які тою, і виконували кількісний аналіз із застосуван- мають інгібувальну концентрацію ІС50«20,00мкМ ням фільтрувальних фосфоцелюлозних пластин відносно КОЕК, перелічені в Таблиці М. типу МіПроге РН та рахування сцинтиляцій в рід- КОА (МЕСЕНг) кому сцинтиляторі на приладі МісгоВеїа УЕТ.
Типові сполуки згідно з цим винаходом, які НИХ ни мають інгібувальну концентрацію ІС50«20,00мкМ ЕОМ НН відносно рЗ3Ве, перелічені в Таблиці ІМ. шо шо
НИ ЗАС улнядия дея поцудю ЗНА тредаі Ху Бриірязог- 42137 рЗВо/ЗАРК2о: ! : Пд. ериазоно і пропокои хійолі і
Тжинех о Й ру-хіналіноЇ- Сивхи|. проегілі- дню шини ши с ов шо шир
Н Е лак паюокопи МН мол рення З БАХ иЦМ МДуМаиМ ї і ! мирфозін-Я-іх-правокову нем кн Кия ПЕскихвюок я стр ніі яні Я менА піридиноя- ек З свиндреЯ роблю мн а м м п ро в в В ВО Щ піролої 1,2-Врліразол- зр -хйнолія- 7 -кареуновох квасити
Пор неї родекни оф Зикікре фр кю й ілопрепоюси) зінеаін
Й міфи кірихою гію Зако ен похо іх : Нексимети Крок танні Кн НН тро пр
НИ іпсульфямілі прикамої-ся : НИ пани тн суди
Ер днину ит ит нути тий НІ хіпалін-7-ілокиці пен нини не пи и п пд п о В ТО твеннаміне стилям Я дин Я КВ ниндве НИ 00000000 вими і ' Біпіралелой ур хіноліт карбюмомй кнолетчя
Друге, внеки вінкранняї Зду кравюхені ор тирд оливи китва Я : ЕЕ ббтияотні складний спе Я піркаднн я дян В лілові
Шо вве явки ! ! Врпіразоя- о рур-хінолін- 7 -ккрбонової кислоти г тневожек от нюнн я в ЗМК антів КН ндккюв і о Ккнря жання ! ПК ОУрвхн З ТЕ ИЮЛЯ па тк кіля
НН спіл инеле Н ІЕ ілижецні- пропіномій І
ІРО Водазод- ГЕ д- пропо прояви Ви иа ЗК пом нон т - - --т ит
Н : Зіпра ходами кцютьх : і Н почеетя я я НІ ст ння млн и и в в м п ПУ хоайретцисв хінолін-Я лі- З в-лиалра- і пролог В улразеато й
ЩІ ЗВ фтор фоніт-яю-аипілрю- ЯН -пхекц о» Бітіркі ія кненн ! Я прчджлунілі-метилен-аМі
Гек мрлрсяиеу гі кдд ук До Пи зп х их уч тв дк ук пи ії З іллллттлллллилаіііілтллслллллллаиииииии1іулттллллаладаааддіштлтттллашииіи ілі ідтлятятя
В тсвміне ТЕО тк пернднн я: З лниврон єн зйролої БАС Брнранот: Я: і Є Метачовой сеходнюй ефір 4-12-00-метиапіридния яз дис ЯН
По і і пірюлої 1,2-Вікцразоя- 3- ЦИ -хінюлі-7-кирелумссха кислот і Й б-метизеунярая- 1 Ярини Зв піхва ЗЕ тИролої і 2. В3гіразол- 3. Н Іден Я. ТЕ мети піразни КІЗ лициво ЯН цівон ЗП ащноех Кк реа шо й | | зяфечназін- т ізожені пропілиямів
РО Метеловий складної офі Я піриню я 5 совка я Копія ГГарбттксим ноя Е У НЕК виннН КК ЗИ вин ЯК нідоне
Н Н ВЕнризов- З р киоміі- 7 карбоцомої кисле ! ТЯ віпіразох і і Я корбонюової киплти 244 ікілазан я Зялевлст ямі І
ПАТ іо фев я ет вно З АМАяао ВУ вола До станів, "які характеризуються підвищеною
ЩЕ вісзразет-в- ді анетонітрил І активністю ТОБ-ВД", належать такі, в яких стимулю-
ПЕ именно АС ов КВ б не Я ХВ КІНА ється синтез ТОБ-В, так що ТОБР-РД присутній у збі- 00000000 рневяляюетми 00 льшених концентраціях, або такі, в яких латентний
Й а-134Б-метиу лі риди 2-13- 5 пли ире-Я Нопірезу) Я-в Ні розей- Зп. | протеїн ТОЕ-В небажаним чином активується або
НО Мао явобонова ною перетворюється в активний протеїн ТОБ-Д, або такі в яких рецептори ТОБ-ВД мають підвищену
Очищення КОВ. (МЕСЕРВ2) та випробування кі- активність, або такі, в яких протеїн ТОБЕ-В виявляє нази іп міїго підвищене зв'язування з клітинами або з позаклі-
Область цитоплазмової кінази з кінцевою гру- тинною матрицею в місці локалізації захворюван- пою 6Х-НІ5 КОР. була виражена та очищена з лі- ня. Таким чином, в усякому разі вираз "підвищена затів клітин комах 509, як описано вище, з такою активність" стосується будь-якого стану, при якому модифікацією: біологічна активність ТОЕ-Д є небажано високою,
ЇХ кіназний буфер для промивання хроматог- незалежно від причини такого стану. рафічної колонки та елюювання був замінений на З надлишковим продукуванням ТОР-В1 пов'я- 100мММ НЕРЕБ5, рнН7,5, 10мММ МисСі» та 5мМ д- зані численні захворювання. Інгібітори внутрішньо- меркаптоетанол. Одержаний матеріал мав чистоту клітинного сигнального шляху ТОР-В є корисними приблизно 4095 і виявляв активність щодо авто- засобами для лікування фібропроліферативних фосфорилування тирозину. захворювань. Конкретно, до фібропроліфератив-
Реакційні суміші: їмкг ензиму в ЇХ КБ, серія них захворювань належать ниркові розлади, пов'я- розведень випробовуваних сполук в ЇХ КВ/1695 зані з нерегульованою активністю ТОЕ-Д та надмі-
ДМСО (кінцева концентрація від 20мкМ до їнМ рним фіброзом, в тому числі гломерулонефрит при кінцевій концентрації ДМСО 495); реакції ініці- (ОМ), наприклад, мезангіальний проліферативний ювали додаванням суміші АТР (кінцева концент- СМ, імунний СМ та півмісяцевий ОМ. До інших нир- рація 4мкМ АТР/ІмкКіззр-у-АТР) в ІХ КВ. кових хворобливих станів належать діабетична нефропатія, інтерстиціальний нирковий фіброз, (Ямамото та інші (1993) - Мататою еї аї., Ргос. нирковий фіброз у пацієнтів після трансплантації, Май). Асад. 5сі. 90:1814-1818). ТаБ-В1 є важливим які вживають циклоспорин, та нефропатія, пов'я- посередником при генезисі фіброзу нирок у бага- зана з ВІЛ. До судинних розладів, пов'язаних із тьох піддослідних тварин Фан та інші (1990) - колагеном, належать прогресивний системний Рпап еї а!ї., Кідпеу Іпі. 37:426; Окуда та інші (1990) склероз, поліоміозит, склеродерма, дерматоміо- - Окцаа еї аї., 9. Сііп. Іпмеві. 86:453). Показано при- зит, еозинофільний фасцит, кільцеподібна склеро- гнічення експериментально викликаного гломеру- дермія або розлади, пов'язані із синдромом Рейно. лонефриту у пацюків при застосуванні сироватки
До легеневих фіброзів, які виникають внаслідок проти ТОБЕ-В1 (Бордер та інші (1990) - Вогаег еї аї|., надмірної активності ТОЕ-В, належать респіратор- Маїшге 346:371| та протеїну позаклітинної матриці, ний дистрес-синдром дорослих, ідіопатичний ле- декорину, який може зв'язувати ТОЕ-В1 (Бордер та геневий фіброз та інтерстиціальний легеневий інші (1992) - Вогаєг еїгаї., Маште 360:361-363|. фіброз, часто пов'язаний з автоїмунними розлада- Надлишок ТОаР-Вр1 викликає утворення тканини ми, наприклад, із системним червоним вовчаком рубців шкіри. Показано, що введення антитіл, що та склеродермією, дією хімічних агентів або алер- нейтралізують ТОЕ-В1, у краї ран, що загоюються, гією. Іншим автоїмунним розладом, пов'язаним з на шкірі пацюків пригнічує рубцювання, не впли- фібропроліферативними характеристиками, є ре- ваючи на швидкість загоєння ран або розривну вматоїдний артрит. міцність рани Шах та інші (1992) - 5папй еї аї.,
До очних захворювань із фібропроліфератив- Ї апсеї 339:213-214|. В той саме час виявлено пос- ним станом належать проліферативна вітреорети- лаблення ангіогенезу, зменшення кількості мак- нопатія, що супроводжує операції прикріплення рофагів та моноцитів у рані і зменшення кількості сітківки, видалення катаракти з імплантацією внут- неорганізованого осадження колагенових волокон рішньоочної лінзи та постглаукомні операції відно- у тканині рубців. влення дренажу, пов'язані з надмірним продуку- ТОаБ-В1Ї може бути чинником поступового по- ванням ТОБ-рД1. товщення стінок артерій, яке є наслідком проліфе-
Фіброзні захворювання, пов'язані з надмірним рації клітин гладких м'язів та осадження позаклі- продукуванням ТОБ-В1, можна поділити на хроніч- тинної матриці в артерії після реконструкції судин ні стани, наприклад, фіброз нирок, легенів та печі- із застосуванням балонних катетерів. Діаметр рес- нки, та більш гострі стани, наприклад, рубцювання тенозної артерії може внаслідок такого потовщен- шкіри та рестеноз |Шамберлен - У. Спатрбеїівєїп, ня зменшитися на 9095, а оскільки більша частина
Сагаїомазсшаг Огид Неміємув, 19(4):329-344)|. Син- такого зменшення спричинена позаклітинною мат- тез та секреція ТОБ-В1 клітинами пухлин може рицею, а не клітинами гладких м'язів, то може ви- також спричинити пригнічення імунітету, як це має явитися можливим відкриття цих судин на 5095 за місце у пацієнтів з агресивними пухлинами мозку рахунок лише послаблення надмірного осадження або грудної залози |Артеага та інші (1993) - позаклітинної матриці. У непошкоджених артеріях
Апеада еї аї., У. Сіїп. Іпмеві. 92:2569-2576|. Проті- свиней, трансфікованих іп мімо геном ТОБ-В1, екс- кання лейшманіозу у мишей різко змінюється під пресія гена ТОЕ-В1 пов'язана як із синтезом поза- впливом ТОБЕ-В1 (|Барраль-Нетто та інші (1992) - клітинної матриці, так і з гіперплазією (Набель та
ВагтаІ-Мено еї аї., Зсіепсе 257:545-547|. ТОаБ-В1 інші (1993) - Мабеї! єї аї!., Ргос. Май). Асад. сі. ОБА збільшує тяжкість захворювання, в той час як ан- 90:10759-10763). Індукована ТОБЕ-В1 гіперплазія не титіла ТОЕ-В1 стримують розвиток захворювання у була такою поширеною, як гіперплазія, індукована генетично сприйнятливих мишей. Генетично рези- РОСЕ-ВВ, проте в разі трансфекції ТОБ-В1 оса- стентні миші стають сприйнятливими до лейшма- дження позаклітинної матриці було більш вираже- ніозу при введенні їм ТОБ-рД1. ним. З гіперплазією, індукованою БОБЕ-1 (секрето-
Значний вплив ТОБ-В1 на осадження позаклі- вана форма РОГ) у піддослідних свиней із тинної матриці розглянуто в кількох роботах |Рокко перенесеним геном, осадження позаклітинної мат- та Зіяде (1991) - Аоссо апа Луаєанй. іп: риці не пов'язане (Набель (1993) - Мабеї, Маїшге
Сопіетрогагу Іззцез іп Мерпгоіоду у.23, Ногтопев, 362:844-846). ашосоїд5 апа (Ше Кідпеу, є. дау 5ієїп, Спигспії Існує кілька типів ракових пухлин, при яких
Пміпудвіоп, Мем мМоїк, рр.391-410; Роберте та інші ТОаБ-ВІ, який виділяють пухлини, може чинити (1988) - Нореп5 еї аІ., Нес. Ргод. Ногптопе Нез. шкідливий вплив. Клітини раку простати пацюків 44:157-197)Ї. Ці ефекти ТОБ-В1 включають стиму- типу МАТГУГи (Штайнер та Баррак (1992) - Бівїпег ляцію синтезу та інгібування деградації компонен- апа Ваітаск, Мої. ЕпдосгіпоІї. 6:15-25) та клітини тів позаклітинної матриці. Оскільки структура та раку грудної залози людини типу МСЕ-7 ІАртеага фільтраційні властивості клубочків значною мірою та інші (1993) - Апеада еї а!., СеїЇ Стоп апа Оінег. визначаються складом позаклітинної матриці ме- 4:193-201| стають більш канцерогенними та мета- зангію та клубочкової мембрани, не дивно, що стазно активними після трансфекції вектором екс-
ТОЕ-В1 сильно впливає на нирки. Нагромадження пресії ТОЕ-В1 мишей. ТОЕ-В1 пов'язаний з ангіоге- мезангіальної матриці при проліферативному гло- незом, метастазами та несприятливим прогнозом мерулонефриті (Бордер та інші (1990) - Вогаєег єї розвитку у випадках раку простати людини та про- а!., Кідпеу Іпі. 37:689-695)| та при діабетичній неф- гресуючого раку шлунка ІВікстром та інші (1998) - ропатії |Мауер та інші (1984) - Мапег еї аї., 9. Сіїп. Р. М/іквігот еї аї., Рговіа(е 37:19-29; Саїто та інші
Іпмезі. 74:1143-1155) є виразними та домінуючими (1999) - Н. зайо еї аІ., Сапсег 86:1455-1462). У ви- патологічними ознаками згаданих захворювань. падках раку грудної залози несприятливий прогноз
Рівень ТОБЕ-В1 підвищується при діабетичному пов'язаний із підвищеним рівнем ТОЕ-р |Діксон та гломерулосклерозі (прогресивній невропатії) інші (1987) - Оіскбоп еї аї., Ргос. Майї). Асай. 5сі.
О5А 84:837-841; Касид та інші (1987) - Сапсег Незв. співвідношенні кількостей Т-клітин СО4/СО8 (Гар- 47:5733-5738; Далі та інші (1990) - Оау еї аї.,. ба та інші (2002) - Сатба еї аї., 9). ІттипоЇоду
Сеї! Віоспет. 43:199-211; Барретт-Лі та інші (1990) 168:2247-2254|. Антитіла, що нейтралізують ТОБ- - Ваітей-І єє еї аї., Вг. У. Сапсег 61:612-617; Кінг та В, здатні змінювати ефект на протилежний у кіль- інші (1989) - Кіпод еї аї., У. З(егоїй Віоспет 34:133- турі клітин, вказуючи, що інгібітори сигнальної дії 138; Уелч та інші (1990) - МУев!сп еї аї!., Ргос. Май). ТОаБ-В можуть нейтралізувати імунну депресію,
Асай. сі. ОБА 87:7678-7682; Уокер та інші (1992) - присутню у цієї підгрупи ВІЛ-інфікованих хворих.
Маїкег еї аї., Єшиг. 9. Сапсег 238:641-644|, а індуку- На найбільш ранніх стадіях карциногенезу вання ТОБ-В1 при лікуванні тамоксифеном (Бутта ТОаБ-ВІ може діяти як потужний пригнічувач пух- та інші (1992) - Вица єї аї., Сапсег Вев. 52:4261- лини і опосередковувати дію деяких хіміопрофіла- 4264| пов'язане з неефективністю лікування раку ктичних агентів. Проте в певний момент розвитку грудної залози тамоксифеном (Томпсон та інші та поширення злоякісних новоутворень клітини (1991) - Тнотрзоп еї аї., Вг. У. Сапсег 93:609-614). пухлини, очевидно, уникають пригнічення росту під
Антитіла до ТОБ-В1 пригнічують ріст клітин раку впливом ТОБ-В, при цьому у мікрооточенні цих грудної залози людини типу МОА-231 у атимічних клітин паралельно утворюється біоактивний ТОБЕ- мишей (Артеага та інші (1993) - Апйеада еї аї.,». В. Подвійна роль ТОБЕ-р як інгібітора та промотора
Сіїп. Іпмеві. 92:2569-2576)|; це лікування корелює з пухлин найбільш ясно виявилася в трансгенній підвищеною активністю природних клітин-кілерів системі, яка спричиняє надмірне продукування (МК) селезінки. Клітини СНО, трансфіковані латен- таг-В у кератиноцитах. В той час як ці трансгени тним ТОЕ-В1, також виявляють знижену ективність були більш стійкими до утворення доброякісних
МК та підвищену інтенсивність росту пухлини у уражень шкіри, швидкість метастазного перетво- голих мишей ЦГУоллік та інші (1990) - УМаїск еї аї., рення у них різко зросла Кі та інші (1996) - Сиі єї
У. Ехр. Меа. 172:1777-1784|. Таким чином, ТОБ-В1, а!., Се!! 86(4):531-42). Продукування ТОБ-В1 злоя- який виділяють пухлини грудної залози, може кісними клітинами у первинних пухлинах, очевид- спричинити ендокринне пригнічення імунітету. По- но, посилюється в міру послідовних етапів поши- казано, що високі концентрації ТОЕ-В1 у плазмі рення пухлини. Дослідження численних головних вказують на негативний прогноз для пацієнтів із епітеліальних різновидів раку свідчать, що підви- прогесуючим раком грудної залози (Аншер та інші щення продукування ТОЕ-В раковими пухлинами (1993) - Апеспег еї аї., М. Епаді. У. Мей. 328:1592- людини має місце на відносно пізніх стадіях поши- 15981. У пацієнтів із високим рівнем циркулюючого рення пухлини. Крім того, цей ТОБ-В пухлинного
ТОЕ-В перед високодозовою хіміотерапією та ав- походження селективно сприяє розвитку клітин тотрансплантацією кісткового мозку існує високий пухлини і її поширенню. Вплив ТОЕ-Д на клітинно- ступінь ризику розвитку гепатичного вено- клітинну та клітинно-стромову взаємодію призво- оклюзивного захворювання (15-5095 усіх пацієнтів дить до більшої схильності до інвазії та розвитку із рівнем смертності до 5095) та ідіопатичного інте- метастазів. ТОБ-В пухлинного походження може рстиціального пульмоніту (40-609о усіх пацієнтів). забезпечити захист пухлинних клітин від впливу
Ці факти вказуюють, що (1) підвищені рівні ТОЕ-Д1 імунного контролю, оскільки він є потужним інгібі- у плазмі можна використати для ідентифікації па- тором клонального поширення активованих лім- цієнтів певних груп ризику і (2) що зниження рівня фоцитів. Показано також, що ТОЕ-В інгібує проду-
ТОБ-В1 може призвести до зниження захворюва- кування ангіостатину. Терапевтичні способи ності та смертності пацієнтів, яких лікують цими лікування раку, наприклад, радіотерапія та хіміо- звичайними засобами від раку грудної залози. терапія, індукують продукування активованого
Багато злоякісних клітин виділяють трансфор- ТОаБ-В у пухлині, тим самим сприяючи селектив- муючий фактор росту (ТОБ-В), що є потужним іму- ному росту злоякісних клітин, резистентних до нодепресантом; це дозволяє припустити, що виді- ефектів інгібування росту під впливом ТОБЕ-В. Та- лення ТОБ-В може являти собою значний ким чином, ці способи лікування раку підвищують механізм захисту пухлини від імунної системи ха- ризик та інтенсифікують розвиток пухлин із підви- зяїна. Встановлення субпопуляції лейкоцитів із щеною швидкістю росту та здатністю до інвазії. В порушеним сигнальним шляхом ТОЕ-В у хазяїна такій ситуації агенти, які цілеспрямовано вплива- пухлини може бути потенціальним засобом імуно- ють на опосередковану ТОЕ-ВД передачу сигналу, терапії раку. Трансгенні піддослідні тварини з по- можуть забезпечити високоефективну стратегію рушеним сигнальним шляхом ТОБ-В у Т-клітинах лікування. Показано, що резистентність пухлинних здатні руйнувати нормально летальну пухлину клітин до ТОБ-В значною мірою нейтралізує цито- лімфоми Е/4, яка інтенсивно продукує ТОБ-В1 токсичний ефект радіотерапії та хіміотерапії і що
ІГорелік та Флейвелл (2001) - Согеїїк апа РіамеїЇ, спричинена таким лікуванням активація ТОБ-В в
Маїште Меаїсіпе 7(10):1118-1122)| Послаблення стромі може виявитися навіть шкідливою, оскільки секреції ТОБ-ДВ у клітинах пухлини призводить до може спричинити підвищену сприйнятливість мік- відновлення імуногенності хазяїна, в той час як рооточення до поширення пухлини і сприяє пош- нечутливість Т-клітин до ТОЕ-В викликає приско- кодженню тканин, яке призводить до виникнення рену диференціацію та автоіїмунність, елементи фіброзу. Імовірно, що застосування інгібіторів пе- яких можуть бути потрібні для боротьби з пухли- редачі сигналу за участю ТОЕ-В окремо або в ком- нами, що виділяють автоантигени, у хазяїна, у бінаціях з іншими засобами терапії буде сприяти якого створено толерантність. Імунодепресивні лікуванню прогресуючого раку. ефекти ТОБ-В маються на увазі також у підгрупі Сполуки згідно з цим винаходом корисні для
ВІЛ-інфікованих хворих, у яких імунна реакція ни- лікування раку та інших захворювань, на які впли- жча порівняно з прогнозом, що грунтується на ває ТаБЕ-В, внаслідок інгібування ТОБЕ-ВД у пацієнта,
який потребує такого лікування, шляхом введення визначає лікар з урахуванням усіх релевантних в його організм згаданих сполук. Інгібітори ТОБ-рД обставин, в тому числі стану чи захворювання, яке корисні також при лікуванні атеросклерозу ІМак- підлягає лікуванню, вибору застосовуваної сполу-
Каффрі - Т.А. МсСаптеу, ТОБ-В5 апа торвг-р ки, обраного шляху введення в організм. Отже,
Весеріоге іп АШегозсієговів: Суїюкіпе апа Стоп вказаний вище діапазон доз, якому віддається
Расюг Неміємв 2000, 11, 103-114) та хвороби Аль- перевага, не слід розглядати як обмеження обсягу цгеймера (Маслія та інші - Е. Мабвіїанп еї аї., цього винаходу.
Еипсіопа! Ноїе ої ТОБ-В іп АІ2лпеітег5 Оівзеазе Лікарські форми, корисні для окремого вве-
Місгомавзсшіаг Іп)игі: Іезвзопе їйот Тгапдепіс Місе: дення в організм згаданих антагоністів ТОБ-Д, як
Мешигоспетізігу Іп(егпайопаї! 2001, 39, 393-400). правило, містять щонайменше одну сполуку, виб-
Фармацевтичні композиції рану зі сполук, охарактеризованих в цьому описі,
Композиції згідно з цим винаходом містять те- змішану з носієм або розбавлену носієм, або вмі- рапевтично ефективні кількості вищезазначених щену чи закапсульовану в придатному для ков- антагоністів ТОБ-В. Композицію можна виготовля- тання носії в формі капсули, пакета-саше, облатки, ти із застосуванням відомих наповнювачів, розрі- паперового пакетика або іншого виду контейнера, джувачів або носіїв і пресувати в таблетки або або в одноразовому контейнері, наприклад, в ам- виготовляти еліксири чи розчини для зручності пулі. Носієм або розріджувачем може бути твер- перорального застосування або введення внутрі- дий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може шньом'язовим або внутрішньовенним шляхом. бути носієм, наповнювачем або середовищем для
Згадані сполуки можна вводити в організм че- активної лікарської речовини. До прикладів розрі- резшкірним способом, а також виготовляти у ви- джувачів або носіїв, які можна застосовувати в гляді дозованих форм з модифікованим вивіль- фармацевтичних композиціях згідно з цим винахо- ненням тощо. дом, є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт,
Спосіб лікування пацієнта-людини згідно з цим пропіленгліколь, вазелінове масло, безбарвний винаходом включає введення в організм пацієнта м'який парафін, каолін, аерозольний діоксид крем- антагоністів ТОБ-Д. Антагоністи ТОБЕ-Д вводяться нію, мікрокристалічна целюлоза, силікат кальцію, до складу лікарських форм, які можна вводити діоксид кремнію, полівінілпіролідон, цетостеари- пероральним та ректальним шляхами, місцево, ловий спирт, крохмаль, модифіковані види крох- парентерально, наприклад, шляхом ін'єкції та без- малю, акацієва камедь, фосфат кальцію, масло перервної або періодичної внутрішньоартеріальної какао, етоксильовані складні ефіри, какаова олія, інфузії у формі, наприклад, таблеток, пастилок, арахісова олія, альгінати, трагант, желатин, сироп, сублінгвальних таблеток, пакетів-саше, облаток, метилцелюлоза, поліоксіетиленсорбітан- еліксирів, гелей, суспензій, аерозолів, мазей, які монолаурат, етиллактат, метил- та пропілгідрок- містять, наприклад, 1-1095 (мас.) активної сполуки сибензоати, сорбітан-триолеат, сорбітан- у придатній основі, твердих та м'яких желатинових сесквіолеат та олеїловий спирт, а також пропелен- капсул, супозиторіїв, ін'єкційних розчинів та су- ти, наприклад, трихлорфторметан, дихлордифто- спензій у фізіологічно прийнятних середовищах та рметан та дихлортетрафторетан. В композиції для стерильних фасованих порошків, адсорбованих на таблеток можна додавати змащувальний агент матеріалі-носії, для приготування ін'єкційних роз- для запобігання агломерації та прихоплювання чинів. З цією метою доцільно виготовляти компо- порошкоподібних інгредієнтів у прес-формах та до зиції в формі дозованих одиниць, при цьому пере- пуансонів таблетувальних машин. Для цієї мети вага віддається дозованим одиницям, кожна з яких можна застосовувати, наприклад, стеарати алюмі- містить від приблизно 5мг до приблизно 500Омг (від нію, магнію або кальцію, тальк або мінеральне приблизно 5мг до 50мг у випадку парентерального масло. або інгаляційного застосування і від приблизно Серед лікарських форм згідно з цим винахо- 25мг до 500мг у випадку перорального або ректа- дом перевага віддається капсулам, таблеткам, льного застосування) згаданих сполук. Можна за- супозиторіям, ін'єкційним розчинам, кремам та стосовувати добові дози від приблизно 0,5мг/кг до мазям. Особлива перевага віддається композиці- приблизно ЗбОмг/кг, у варіанті, якому віддається ям для інгаляційного застосування, наприклад, перевага, від 0,5мг/кг до 20мг/кг, активного інгреді- аерозолям, композиціям для ін'єкцій та для перо- єнта, хоча легко зрозуміти, що кількість сполуки, рального застосування шляхом ковтання. застосовувану в кожному конкретному випадку,
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29346401P | 2001-05-24 | 2001-05-24 | |
PCT/US2002/011884 WO2002094833A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-05-13 | Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA76461C2 true UA76461C2 (en) | 2006-08-15 |
Family
ID=23129192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20031110606A UA76461C2 (en) | 2001-05-24 | 2002-05-13 | Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7087626B2 (uk) |
EP (1) | EP1397364B1 (uk) |
JP (2) | JP4519407B2 (uk) |
KR (1) | KR100861630B1 (uk) |
CN (2) | CN1951939A (uk) |
AR (1) | AR036034A1 (uk) |
AT (1) | ATE368041T1 (uk) |
AU (1) | AU2002339268B2 (uk) |
BR (1) | BR0209939A (uk) |
CA (1) | CA2446820C (uk) |
CO (1) | CO5540282A2 (uk) |
CY (1) | CY1106871T1 (uk) |
CZ (1) | CZ303808B6 (uk) |
DE (1) | DE60221392T2 (uk) |
DK (1) | DK1397364T3 (uk) |
DZ (1) | DZ3506A1 (uk) |
EA (1) | EA007782B1 (uk) |
EC (1) | ECSP034859A (uk) |
EG (1) | EG25614A (uk) |
ES (1) | ES2289116T3 (uk) |
HK (1) | HK1064375A1 (uk) |
HR (1) | HRP20030961B1 (uk) |
HU (1) | HU228844B1 (uk) |
IL (2) | IL158512A0 (uk) |
MX (1) | MXPA03010630A (uk) |
MY (1) | MY134586A (uk) |
NO (1) | NO326701B1 (uk) |
NZ (1) | NZ528525A (uk) |
PE (1) | PE20030117A1 (uk) |
PL (1) | PL221339B1 (uk) |
PT (1) | PT1397364E (uk) |
SI (1) | SI1397364T1 (uk) |
SK (1) | SK287857B6 (uk) |
SV (1) | SV2003001054A (uk) |
TW (1) | TWI329644B (uk) |
UA (1) | UA76461C2 (uk) |
WO (1) | WO2002094833A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200308546B (uk) |
Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1397364T1 (sl) * | 2001-05-24 | 2007-12-31 | Lilly Co Eli | Novi pirolni derivati kot farmacevtske uäśinkovine |
EP1453830B1 (en) * | 2001-12-11 | 2007-09-12 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents |
US7365066B2 (en) | 2002-09-17 | 2008-04-29 | Eli Lilly And Company | Pyrazolopyridine derivatives as pharmaceutical agents |
CA2506799A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
EP1578749A2 (en) * | 2002-11-22 | 2005-09-28 | Eli Lilly And Company | Pyrazoloazepine compounds as pharmaceutical agents |
UA80571C2 (en) * | 2002-11-22 | 2007-10-10 | Lilly Co Eli | Quinolinyl-pyrrolopyrazoles |
EP1567527A1 (en) * | 2002-11-27 | 2005-08-31 | Eli Lilly And Company | Condensed pyrazolo derivatives |
CL2004000234A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
US7511065B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
US7368445B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-06 | Eli Lilly And Company | Fused pyrazole derivatives as TGF-β signal transduction inhibitors for the treatment of fibrosis and neoplasms |
TW200639163A (en) | 2005-02-04 | 2006-11-16 | Genentech Inc | RAF inhibitor compounds and methods |
SG161217A1 (en) | 2005-04-01 | 2010-05-27 | Insa Rouen | New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents |
EP1910370B1 (en) | 2005-07-22 | 2015-04-22 | Eli Lilly And Company | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor |
CA2618377A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity |
EP1973909A2 (en) * | 2005-12-22 | 2008-10-01 | Biogen Idec MA Inc. | Transforming growth factor modulators |
DE102005061840A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
WO2007139951A2 (en) | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products |
EP2918288B1 (en) | 2006-10-03 | 2017-08-16 | Genzyme Corporation | Use of TGF beta antagonists to treat infants at risk of developing bronchopulmonary dysplasia |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
KR20100110815A (ko) | 2007-12-12 | 2010-10-13 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 살균제 이환식 피라졸 |
ES2422263T3 (es) * | 2008-12-19 | 2013-09-10 | Nerviano Medical Sciences Srl | Pirazoles bicíclicos como inhibidores de la proteinquinasa |
CN102695511A (zh) * | 2009-04-17 | 2012-09-26 | 舒玛健康系统有限责任公司 | 抑制眼部瘢痕形成的转化生长因子-β受体抑制剂的用途 |
AR081810A1 (es) | 2010-04-07 | 2012-10-24 | Bayer Cropscience Ag | Piridinilpirazoles biciclicos |
US9205086B2 (en) | 2010-04-19 | 2015-12-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor |
EP2402339A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
EP2402338A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
EP2402337A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
EP2402340A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
EP2401915A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Basf Se | Pyrazolopyridine compounds |
US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
WO2012138945A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating schizophrenia with pyrazole derivative inhibitors of tgf - beta |
US20140308275A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-10-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Methods for diagnosing and treating myhre syndrome |
CA2853484C (en) | 2011-10-26 | 2018-08-21 | Seattle Children's Research Institute | Cysteamine in the treatment of fibrotic disease |
CA2853806C (en) | 2011-11-02 | 2020-07-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
EP2773345A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-09-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
AU2012339679A1 (en) | 2011-11-14 | 2014-06-12 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors |
US9782452B2 (en) | 2011-11-22 | 2017-10-10 | Cornell University | Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting TGFβ signaling |
US10023640B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-07-17 | Kadmon Corporation, Llc | Human anti-VEGFR-2/KDR antibodies |
TWI443096B (zh) | 2012-12-18 | 2014-07-01 | Ind Tech Res Inst | 3-(5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯並咪唑-2-基)-1-氮雜薁-2-酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物 |
EP2953933A1 (en) * | 2013-02-07 | 2015-12-16 | Merck Patent GmbH | Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4 |
DK2970890T3 (da) | 2013-03-14 | 2020-05-04 | Brigham & Womens Hospital Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til opformering og dyrkning af epitelstamceller |
US8975417B2 (en) * | 2013-05-27 | 2015-03-10 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease |
DK3102576T3 (da) | 2014-02-03 | 2019-07-22 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Dihydropyrrolopyridininhibitorer af ror-gamma |
WO2016037016A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss |
TWI582083B (zh) | 2014-10-07 | 2017-05-11 | 美國禮來大藥廠 | 胺基吡啶基氧基吡唑化合物 |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
EP3277673B1 (en) | 2015-04-01 | 2022-05-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tgf-beta inhibitors |
WO2016210292A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
DK3331876T3 (da) | 2015-08-05 | 2021-01-11 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Modulators of ror-gamma |
MA53943A (fr) * | 2015-11-20 | 2021-08-25 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Modulateurs de ror-gamma |
US11021687B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-06-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
DK3429603T3 (da) | 2016-03-15 | 2022-03-14 | Childrens Medical Center | Fremgangsmåder og sammensætninger vedrørende ekspansion af hæmatopoietiske stamceller |
KR102412035B1 (ko) * | 2016-06-13 | 2022-06-22 | 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. | TGF-βRI 억제제인 벤조트리아졸에서 유도된 α,β-불포화 아미드계 화합물 |
US11466003B2 (en) | 2016-07-29 | 2022-10-11 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd | Nitrogenous heterocyclic aromatic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and application thereof |
US11066419B2 (en) | 2016-12-30 | 2021-07-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using same |
ES2953349T3 (es) * | 2017-05-05 | 2023-11-10 | Arcus Biosciences Inc | Derivados de quinazolina-piridina para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
AU2018307919B2 (en) | 2017-07-24 | 2022-12-01 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Inhibitors of RORϒ |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
SG11202003035SA (en) | 2017-10-05 | 2020-04-29 | Fulcrum Therapeutics Inc | Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4 |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
RU2020114670A (ru) | 2017-10-11 | 2021-11-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические соединения для применения в качестве ингибиторов rip1 киназы |
JP2021035911A (ja) * | 2017-11-15 | 2021-03-04 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途 |
PT3725786T (pt) | 2017-12-13 | 2023-10-17 | Genfleet Therapeutics Shanghai Inc | Forma cristalina e forma salina de inibidor de tgf-bri e método de preparação das mesmas |
CN110066277B (zh) | 2018-01-24 | 2021-07-23 | 上海璎黎药业有限公司 | 芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用 |
CN110066276B (zh) | 2018-01-24 | 2020-09-18 | 上海璎黎药业有限公司 | 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 |
CA3093340A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
WO2019236766A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Ideaya Biosciences, Inc. | Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds |
WO2020019108A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Guangzhou Othrotx Co., Ltd. | Bisphosphonate drug conjugates |
EP3837352A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-06-23 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1 |
US11617745B2 (en) | 2018-08-17 | 2023-04-04 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO |
CN112839946B (zh) * | 2018-10-31 | 2022-04-12 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 作为TGF-βR1激酶抑制剂的双环吡唑类化合物 |
US20220089600A1 (en) * | 2018-11-22 | 2022-03-24 | Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) | TGFß INHIBITOR AND PRODRUGS |
ES2972516T3 (es) | 2018-12-27 | 2024-06-13 | Nexys Therapeutics Inc | Derivados de (piridin-2-il)amina como inhibidores de TFG-BETA R1 (Alk5) para el tratamiento del cáncer |
AU2019419414A1 (en) | 2018-12-31 | 2023-04-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
WO2020151749A1 (zh) | 2019-01-24 | 2020-07-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为TGF-βR1激酶抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物 |
JP7532385B2 (ja) * | 2019-01-31 | 2024-08-13 | 杏林製薬株式会社 | 15-pgdh阻害薬 |
EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
WO2020248908A1 (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-17 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物 |
CA3164037A1 (en) | 2020-01-08 | 2021-07-15 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
WO2022017208A1 (zh) * | 2020-07-23 | 2022-01-27 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 作为TGF-βR1抑制剂的吡啶氧基连吡唑类化合物的盐型、晶型以及其药物组合物 |
EP4219453A1 (en) | 2020-09-28 | 2023-08-02 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole compound and preparation method therefor and use thereof |
CN115703750B (zh) * | 2021-08-17 | 2024-07-02 | 黑龙江华瑞生物科技有限公司 | 一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法 |
CN114249742B (zh) * | 2021-11-22 | 2022-11-01 | 郑州大学 | 一种光气探针、荧光书写检测笔及其在光气检测中的应用 |
CN115969801B (zh) * | 2023-03-21 | 2023-08-25 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 用于癌症的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
ES2130269T3 (es) * | 1992-06-17 | 1999-07-01 | Upjohn Co | Oximas sustituidas con piridina, pirrolidina y azepina utiles como agentes contra la aterosclerosis y antihipercolesterolemicos. |
GB9303993D0 (en) * | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic derivatives |
DE69428977T2 (de) * | 1993-07-27 | 2002-07-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Arzneimittel gegen Parkinsonsche Krankheit |
US5358947A (en) | 1993-09-13 | 1994-10-25 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3-substituted pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4(3H)-ones |
AUPN419395A0 (en) * | 1995-07-17 | 1995-08-10 | Treescope Development Co. Pty. Ltd. | Plant protector |
FR2746306B1 (fr) | 1996-03-22 | 1998-04-30 | Oreal | Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolo-azoles ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procede de teinture |
GEP20033053B (en) | 1997-05-22 | 2003-08-25 | Searle & Co | Substituted Pyrazoles as P38 Kinase Inhibitors, Methods for their Production, Pharmaceutical Compositions Containing Them and Methods for Treatment |
FR2772379B1 (fr) * | 1997-12-16 | 2000-02-11 | Oreal | Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolo-azoles; leur utilisation pour la teinture comme base d'oxydation, procede de teinture; nouveaux pyrazolo-azoles |
GB9809869D0 (en) | 1998-05-09 | 1998-07-08 | Medical Res Council | Inhibition of protein kinases |
AU2319100A (en) | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Amide derivatives and drug compositions |
DE60001229T2 (de) | 1999-04-09 | 2003-10-30 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Triarylimidazole |
MXPA02002111A (es) * | 1999-08-27 | 2002-10-31 | Abbott Lab | Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2. |
GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
PE20020506A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
EP1326619A2 (en) * | 2000-10-11 | 2003-07-16 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity |
WO2002066462A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazole derivatives against tgf overexpression |
SI1397364T1 (sl) * | 2001-05-24 | 2007-12-31 | Lilly Co Eli | Novi pirolni derivati kot farmacevtske uäśinkovine |
DK1633912T3 (da) * | 2003-05-28 | 2014-10-06 | Oerlikon Textile Gmbh & Co Kg | En fremgangsmåde og en fiberfordeler til at tørlægge fibre |
JP4882198B2 (ja) | 2003-09-25 | 2012-02-22 | 日産自動車株式会社 | 燃料電池システム |
-
2002
- 2002-05-13 SI SI200230626T patent/SI1397364T1/sl unknown
- 2002-05-13 UA UA20031110606A patent/UA76461C2/uk unknown
- 2002-05-13 MX MXPA03010630A patent/MXPA03010630A/es active IP Right Grant
- 2002-05-13 EA EA200301289A patent/EA007782B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 CN CNA2006100946748A patent/CN1951939A/zh active Pending
- 2002-05-13 AT AT02744115T patent/ATE368041T1/de active
- 2002-05-13 KR KR1020037015226A patent/KR100861630B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 PL PL367199A patent/PL221339B1/pl unknown
- 2002-05-13 CZ CZ20033128A patent/CZ303808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 JP JP2002591506A patent/JP4519407B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 DE DE60221392T patent/DE60221392T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-13 PT PT02744115T patent/PT1397364E/pt unknown
- 2002-05-13 EP EP02744115A patent/EP1397364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-13 NZ NZ528525A patent/NZ528525A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 BR BR0209939-0A patent/BR0209939A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 HU HU0400451A patent/HU228844B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 CA CA2446820A patent/CA2446820C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 CN CNB028105087A patent/CN1269820C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-13 ES ES02744115T patent/ES2289116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-13 WO PCT/US2002/011884 patent/WO2002094833A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-13 AU AU2002339268A patent/AU2002339268B2/en not_active Ceased
- 2002-05-13 SK SK1416-2003A patent/SK287857B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 IL IL15851202A patent/IL158512A0/xx unknown
- 2002-05-13 DK DK02744115T patent/DK1397364T3/da active
- 2002-05-13 US US10/477,111 patent/US7087626B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 DZ DZ023506A patent/DZ3506A1/fr active
- 2002-05-22 EG EG2002050542A patent/EG25614A/xx active
- 2002-05-24 MY MYPI20021941A patent/MY134586A/en unknown
- 2002-05-24 TW TW091111082A patent/TWI329644B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 PE PE2002000435A patent/PE20030117A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 SV SV2002001054A patent/SV2003001054A/es unknown
- 2002-05-27 AR ARP020101974A patent/AR036034A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-20 IL IL158512A patent/IL158512A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 ZA ZA2003/08546A patent/ZA200308546B/en unknown
- 2003-11-18 CO CO03101666A patent/CO5540282A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-21 HR HR20030961A patent/HRP20030961B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 NO NO20035193A patent/NO326701B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 EC EC2003004859A patent/ECSP034859A/es unknown
-
2004
- 2004-09-15 HK HK04107054A patent/HK1064375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-17 CY CY20071101193T patent/CY1106871T1/el unknown
-
2009
- 2009-04-27 JP JP2009108167A patent/JP2009197016A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA76461C2 (en) | Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis | |
DE60315677T2 (de) | Pyrazolopyridin derivate als tgf beta hemmstoffe zur behandlung von krebs | |
JP6990657B2 (ja) | Ddr1阻害剤としてのスピロインドリノン | |
KR102181913B1 (ko) | 통증의 치료에 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 | |
US7511056B2 (en) | TGF-β inhibitors | |
US7723330B2 (en) | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use | |
US7259165B2 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
US8003662B2 (en) | Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use | |
KR101954044B1 (ko) | 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법 | |
KR20200142039A (ko) | 암 치료용 화합물 | |
CN104024255A (zh) | 作为btk活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物 | |
TW200407116A (en) | Compounds | |
BR112021004599A2 (pt) | inibição de peptidase 9x específica de ubiquitina | |
CN108349989B (zh) | 吡喃并二吡啶化合物 | |
JP2018530527A (ja) | Ezh2の阻害剤 | |
TW202400601A (zh) | 作為parp抑製劑的取代的三環類化合物及其用途 | |
TW201111367A (en) | Hedgehog signal inhibitor | |
TW201607941A (zh) | T型鈣通道阻礙劑 |