HU228844B1

HU228844B1 - Pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU228844B1
Application number: HU0400451A
Authority: HU
Inventors: Jason Scott Sawyer; Douglas Wade Beight; Paola Ciapetti; Todd Vincent Decollo; Alexander Glenn Godfrey; Theodore Goodson Jr; David Kent Herron; Hong-Yu Li; Junkai Liao; William Thomas Mcmillen; Shawn Christopher Miller; Nicolas Anthony Mort; Jonathan Michael Yingling; Edward Smith
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2013-06-28
Also published as: SK287857B6; CN1951939A; ECSP034859A; NO20035193D0; TWI329644B; CN1511157A; IL158512A0; CA2446820C; AR036034A1; CY1106871T1; WO2002094833A1; EP1397364B1; NO326701B1; MY134586A; NZ528525A; DE60221392T2; HK1064375A1; PT1397364E; JP2009197016A; HRP20030961B1

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgyát új pirrolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik; e vegyületek TGF-β szignál átvitel inhibitorok és mint ilyenek eredményesen alkalmazhatók rák, fibrózis, resztenózis, sebgyógyulás, HÍV fertőzés, Alzheimer betegség és/vagy atherosclerosis kezelésére.

Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése igen sokféle, a vegyület (a) általános képietü része 4, 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, továbbá X jelentése X, C, O vagy S; R₁ és R₂ jelentése például adott esetben szubsztítuált feníl-, naftalin piridín- és hasonló gyűrűk, amelyek egy vagy több, igen sokféle szubsztituenst hordozhatnak vagy R₂ jelentése (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képietü csoport, ahol a szubsztituensek sokféle jelentésűek; k értéke 1-8, R₃ jelentése például alkil-, hidroxil-, karboxil-, benzil-oxi-, acetonítril-, adott esetben szubsztitált fenilcsoport.

-X,— (CH,) C(CH„) Q, ¹ η· ' m

R ..

CN(CH..} G(CH.,t Q,

I A: ι 'Ρ

R..

o

-CNR

R f

o

-NCX,(CHj Q, i ^Jq ³ •NR R ⁿj2'33

Phrolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

77.540ZSZE

A találmány tárgyát új pírról származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik; a találmány tárgyához tartozik e vegyítetek alkalmazása gyógyszerek előállítására; a találmány szerinti vegyüietek elsősorban TGF-β szignál átvitelt gátló inhibitorként alkalmazhatók.

A β növekedési faktor poiipeptidek (TGF-β) („TGF-β”) számos sejttípusnál befolyásolják a sejtek növekedését, differenciálódását és a génexpresszálást Ezen polipeptid családból elsőként a TGF-&1-gyet azonosították, amely két azonos, 112 aminosav alegységből áll, amelyek kovalens kötéssel kapcsolódnak. A TGF-&1 nagymértékben időtálló fehérje, amelyben csak egyetlen aminosav különbözteti meg a humán faktort az egér faktortól, A TGF-β család két másik tagja Is emlősökben expresszálódik. A TGF~B2 71 %-ban homológ a TGF-BI-gyei ide Martin és munkatársai, EMBG d. 6, 3673-3677 (1987)j, ezzel szemben a TGF~B3 80 %-ban homológ a TGF-Bl-gyel [Dérynék és munkatársai, EMBG J 7, 37373743 (198β)]. A TGF-S1 szerkezeti jellemzőit mágneses magrezonancia vizsgálattal ellenőrizve [Archer és munkatársai, Bíocbemísíry, 32, 1164-1171 (1993)] azt találták, hogy ezek megegyeznek a TGF-32 kristályszerkezetével [Daopin és munkatársak Science 257, 369-374 (1992); Sehlunegger és Grutter Natúré 358, 430-434 (1992)1.

ν'

Legalább három, egymástól eltérő exlraeeííuláris TGF-C receptor, az k ll· és HMípusok vesznek részt a TGF-S1, -S2 és -S3 biológiai funkciói kifejtésénél [erről áttekintést adnak: Dérynék TIBS 13, 548-553 (1994) és Massague Ann. Rév. CeH Biot 6, 597-841 (1990)). Az I- és Iktípusú receptorok transzmembrán szerin/treonin kinézek, amelyek TGF-β jelenlétében heteromer jelkomplexet képeznek [Wrana és munkatársai, Ceii 71, 1003-1014 (1992)].

A heteromer jeikomptex sejtfelszínen végbemenő aktiválásának mechanizmusát Wrana és munkatársai világították meg [Natúré 370, 341-347 (1994)]. A TGF-fö először megköti a Il-típusú: receptort, ami egy fontos aktív transzmembrán szerin/treonin kinéz. Az I-típusú receptor ezt követően kapcsolódik a komplexhez a GS doménen foszforítezödik és aktiválódva foszforíiezí a jeladó komponenseket (például a Smad fehérjéket), így elindítva egy sejten belüli jelkaszkádof. Az aktív l-típusú receptorról (T204D mutáns) kimutatták, hogy képes átadni a TGF-S válaszokat, így megkerülve a TGF-S-t és IMípusú receptort [Wieser és munkatársai, EM:BO J, 14, 2199-2203 (1996)]. A lli-típusú receptor esetében nem lehetett kimutatni szignál funkciót, azonban fokozza a TGF-B2^: affinitást a IItipusú receptorral szemben, így a TGF-31-gyel és TGF-33-maí egyenlő hatásúvá téve ezt [Lopez-Casiüas és munkatársai, Ceii 73,1435-1444 (1993)].

Az: érbelhám sejtekben nincs jelen Ifi-típusú receptor, Ehelyett a bolhám sejtek szerkezetileg· rokon fehérjét expresszálnak az úgynevezett endogíint [Cheifetz és munkatársai, 3, Biot Chem, 287, 19027-19030 (1992)], amelyek csak nagy affínitásű TGF~B14 és TGF-33-t kötnek meg. így a TGF-β relatív potenciálja szerv vissza.

többszörös jelútvonalon a komponensek szabályozása mellett a TGF-β poiipeptldek szintézisének eloszlása szintén befolyásolja a fiziológiai funkciót. A TGF-32 és TGF-B3 eloszlása korlátozottabb (Derynck és munkatársai, EMBO J.

*♦

7, 3737-3743 (1988)], mini a TGF-81-gyé, így például a TGF-83 az embrionális eredetű szövetekre korlátozódik, ezzel szemben a TGF-íll egyaránt jelen van az embrionális és belhámsejt eredeté szövetekben.

A TGF-81 többfunkciós citokin, és a szövet helyreállításoknál játszik szerepei. A sérülések helyére nagy koncentrációban jut el a TGF-&1, amit a vériemezke szemcsék szállítanak [Assoian és Spóra 3- Cell Bioi. 102, 1217-1223 (1988)]. A TGF-S1 olyan jelenségeket indít el, amelyek elősegítik a gyógyulást, ideértve a sejtek, mint leukoclfák, monociíák és fibroblaszfok kemofaxisát, továbbá szabályozza az angiogenezisnél a növekedési faktorokat és citoklneket, valamint a szövetgyőgyulásnál és gyulladásos válaszoknál jelentkező sejtosztódást. A TGF~81 szintén stimulálja az extraceliuiáhs mátrix komponensek szintézisét [Roberfs és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sói. USA 83, 4187-4171 (1988); Sport és munkatársai, Science 219, 1329-1339 (1983); Massague, Cell 49, 437-438 (1987)], továbbá ami a TGF-81 patofízolőglájának megértését elősegíti az az, hogy a TGF-81 saját szintézisét is szabályozza [Kim és munkatársai, d. Biok Chem. 284, 7041-7045 (1989)].

A te/á/mány öaszefo^/a/ása

A találmány tárgyát az (!) általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, észterei és prekurzorjai képezik, ahol az (a) általános képletü vegyületrész 4-, 8- vagy 8 tagú telített gyűrűt képez, továbbá X jelentése C, O, vagy S;

R; jelentése szubsztítuálatlan vagy szubsztituált fenik szubszíituálaöan vagy szubsztituált píridin- szubsztituáiatlan vagy szubsztituált píridin-N-oxíd-, szubsztituáiatlan vagy szubsztituált nafíiridin-, szubsztituáiatlan vagy szubsztituált klnolln-, szubsztítuálatlan vagy szubsztituált kinolin-M-oxid-, szubsztituáiatlan vagy φ φ· φ *« φ φφ *·« Λ· szubsztituált pirazingyürü, fűnk szubsztituálatlan vagy szubsztituált fiazollk szubsztituálatlan vagy szubsztituált imidazoilk szubsztituálatlan vagy szubsztituált pirazolii- vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált tiofenitcsoport, ahol szubsztituensként egy vagy több alábbiak közül választott csoport lehet jelen: 1-8 szénatomos alkik 2-8 szénatomos alkenii-, 2-8 szénatomos alkinil-,

1-6 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos atkenil-oxk 2-8 szénatomos afkMÍ-oxi-,

1-8 szénatomos alklí~tiö~, 1-8 szénatomos alkii-szulfinil-, 1-8 szénatomos alkilszulfonik 1-8 szénatomos aikil-amíno-, di(1-8 szénatomos alkilj-amino-, (1-8 szénatomos alkoxij-karbonll-, N-(1-8 szénatomos alkilj-karbamoík N,N-öi(1-8 szénatomos alkílj-karbamoil-, 2-6 szénatomos aikanoil-, (2-8 szénatomos alkanoilj-oxi-, (2-8 szénatomos alkanoilj-amino-, N-(1-6 szénatomos aikll}~(2~8 szénatomos aikanoil j-amino-, (3-6 szénatomos aikenoilj-amsno-, N-(1-8 szénatomos aikil)-(3-6 szénatomos aikenoil)~amino- (3-8 szénatomos alkinoilj-amino-, N-(1-8 szénatomos aikíi j-(3-8 szénatomos alkinoUj-amino-, N-(1-6 szénatomos alkilj-szulfamoil-, H,N-dl(1-8 szénatomos alkilj-szulfamoil-, (1-8 szénatomos atkánj-szulfonll-amino-, N~(1~8 szénatomos alkil)-(1-6 szénatomos aikán}-szulfonikamíno-, karboxamld-, etilén-, tioíenik amlno-fenil-, trifluor-mefil-csöpod, halogénatom, íflíiuor-metoxí-hidroxl-metik N-pirrolidlno-, N-moríolino-, feníl-tio-, (1-4 szénatomos dialkilj-smtnö-metil-, metoxi-fentk amino-, hldroxil-, karboxil-, feníl- vagy aril-alkil-csoport;

Rs jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált kinoiln, szubsztituálatlan vagy szubsztituált klnohn-N-oxid-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált naftalin-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált piridin-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált pindin-N~oxid~, szubsztituálatlan vagy szubsztituált kinazoiin, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cinholin-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzodioxol-, szubsztituálatlan vagy φ V* * V * *♦ szubsztituált benzodioxán-, szubsztítuálatlan vagy szubsztituált pinmídín-, szubsztítuálatlan vagy szubsztituált benzoíiofén- vagy szubsztítuálatlan vagy szubsztituált fenantrolingyürü, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül egy vagy több alábbiak közül választott csoport lehet jelen: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénafomos alkinil-, 1-6 szénafomos alkikhalogenid-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenikoxk, 2-6 szénatomos alkinll-oxk, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkíkszulfinib, 1-6 szénatomos alkikszulfonik, 1-6 szénafomos alkil-amino-, di(1-6 szénatomos aikH)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)~karbonik, M-{1-8 szénatomos alkil}-karbamoil-, N,N~d 1(1-8 szénafomos alkll)-karbamoik, amino-oxh N-(1-6 szénatomos alkiÍ>amino~QXi-, MM-di(1-8 szénatomos alkilkamino-oxi-, 2-6 szénatomos a lka nőik, 2-6 szénatomos alkanoil-oxk, (2-6 szénatomos aikanoii)-amino-, szénatomos alkll}-(2-8 szénatomos alkanoil)-amlno~, (3-6 szénatomos aikeooíl)-amino-, N-{1-8 szénatomos alkli)-(3~8 szénatomos alkenoil)-amino-» (3-8 szénatomos aikinöil)-amlno-_t N-( t-8 szénatomos alkil}-{3-6 szénatomos alklnoiij-amino- szulfamoil-, N-(1~8 szénatomos alkiQ-szutfamoil-, N,N~di(1~8 szénatomos alkü’í-szulfamoik, (1-6 szén atomos alkán)-szulfonlkamino~, H-(1-8 szénatomos alkilH1~6 szénatomos alkánj-szulfonii-amino-, karboxamid-, etilén-, fenik, tiofenil·, amino-fenil-, fenil-tio-csoport, halogénatom, ciano-, piridil-, aril-alkil-, hídroxil-, N-pirroiidino, Ν-morfollno-, karboxik, (S-fenikl^A-oxadiazok -340-metoxk, 8-metikplridazin-3-ikoxl~, (5~oxo-2~pirrolídinii)-metoxí)-_: 2-{4,5-dk hidro-1 B-imidazolíl)-, M.N-dialklkkarbamolköxk, 1 -bídroxkl-metii-etik, 4-fluor-fenil~, 3,4-metilén-dioxkfenik, tnííuor-metlk, tnfiuor-metoxi-csoport, vagy (b) általános képietü csoport, ahol a képletben X-5 jelentése Ο, M, S, ~S0₂, ~NRí_3s -C(O) vagy vegyértékkötés; Ch jelentése hidrogénatom, fenik, 5-(2,2-6160001,3~benzödloxolil}-csoport, C(O)Q_S vagy * * 9 * « ♦ X « * fr ♦«'» **« β «β « ír ♦ _χ

X Λ 99 píndilcsoport, ahol m és n édrtéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a feltétellel,, hogy amennyiben n és m közöl az egyik értéke 0, úgy a másik értéke O-től eltérő; Qi jelentése QRn, NR'nR^ halogénatom, Ν-morfollno-, N-piperazIno-N’Rn, N-imidazolil·,. N-pirazolil·, N-triazolll·, Η-(4~ρ1ρβηόϋ-ρΙρβοόΙη.)-_! -SOgR«_>; -SOR-^, ~NRSO₂Ri5, acetamído-, Málimido-, N-oxazolidíno, H-imidazolíno-, fM-feenzoxazolidino-, N-pirrolidinonil·, N-^’-metíl-benzImiclazolino)-, N, N-di( 1 -4 szénatomos alkil )-amlno-( 1-4 szénatomos alkoxí)-, N-benzímidazoiino-csoport; ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m és n közül az egyik értéke G-tói eltérő; Q_s jelentése hidroxil·, metoxi-, amino-, dletilamino-, dimetil-amino-csoport; R« jelentése hidrogénatom, haíogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport; R<< ésR« jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aríl-alkil-, 3-8 szénatomos cikioaikii-, (3-8 szénatomos cikloalkilj-metil·, é-CN-metil-pipiehdinil)-, piridilvagy R_1s és R₁₀ együttes jelentése 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrő vagy R^ és együttesen 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képez; Rí 3 jelentése hidrogénatom, i8 szénatomos alkil·, 2-metoxi-feníl·, 2-pirimidiníi~csoport; R_u jelentése 2~pírimidl· nil~, N-mefil-S-imidazolil-, 4-klőr-fenii~, 2-plridií-metii-csoport; Ris jelentése 1-6 szénatomos alkil-, iM-metil-é-imldazolii-osepod:; R₁₆ jelentése hidrogénatom, halogénatom, arii-alkll-, arilosoport vagy (c) általános kepletű csoport, amelyben Q? jelentése hidrogénatom, 4-imídazöiil~csöpört, vagy -Ο(Ο)ΝΚ₂₄^2δ, shol o és p jelentése egymástól függetlenül 0-2; Qa jelentése -ÖRas, HR24R25 vagy N-morfolinoosopod, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül 0-2, azonban 0 és p közül az egyik jelentése Q-tóf eltérő; R_2Ö jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilesoport; R₂i jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilesoport vagy R₂i és R₂₀ együtt 4-, 5-, 8vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R_2? jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos

X φ* *

Φ * X Φ

Φ -φ φ*> χφφ

Φ XX Φ » φ « χ ♦ φ φ φ φτφ < W «Τ' alkii-, anl-alkíi~, arílcsoport vagy R₂₁ és R22 együtt 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek: R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₂₄jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R₂₄ és R_2S együttes jelentése 3-, 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrű; vagy R₂₄ és R_2Q együtt 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkii- vagy acetilcsoport vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy

1- 6 szénatomos alkilcsoport; R_3Í jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkii-,

2- ptódiK pirid il-metil-, amino- vagy bidroxilesoport vagy (e) általános képletö csoport, amelyben R₃₂ és R₃₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkíl-, aoetil-, (1-4 szénatomos aikíi)-szulfonü-csopört vagy R₃₂ és R₃₃ együtt 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy (fj általános képletű csoport, ahol a képletben X₂ jelentése ~CH₂, O vagy N; q értéke 2-3, kivéve amennyiben O₃ jelentése vegyértékköfés, úgy q értéke Ö-3; G₃ jelentése -NR₃₅R₃₇ vagy -QRss, továbbá R₃₅. jelentése hidrogénatom vagy R_3Sés Q₃ együtt 5 tagú gyűrűt képezhetnek; R_3&! R₃₇ és R_3S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (g) általános képletö csoport, amelyben X₃ jelentése ciano-, karboxamio-, N,N-dímetíl“karbox-am1d-_; N,N-dimetíl-tlokarboxamid~, N,N-dimetíl-amino-metil·, 4-metii-piperazín-l-ii-metil- vagy karboxilátcsoport vagy (h) általános képletö csoport, ahol a képletben Q_s jelentése -NFUR42; r értéke 2-3; R40 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport; R₄₁ és R42 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R₄] és együttesen 8- vagy 7 tagú gyűrűt képeznek vagy * «*** '*♦ *-* ♦ Φ »*« ΦΧλ * * * * * , * * -> * 4 (Ο általános képletü csoport, amelyben Q? jelentése hidroxíl-, metoxi-, dimetil-amino- vagy N-pipeiidltesoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R-j és R₂ közül az egyik jelentése szubsztituáiatlan vagy szubsztituált fenilcsoport, úgy a másik jelentése szubsztituáiatlan vagy szubsztituált fenil- vagy tiofenll-S-ií-osoporttói eltérő; továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben R₂ jelentése kÍnoi-4-il, úgy a klnolln gyűrű

7-es helyzetében lévő szahszfitoens aril-, heteroaril·, kondenzált aril- vagy kondenzált heteroaritesoporttől elférő;

k értéke 1-8; R₃ jelentése egy vagy több alábbiak közül választott csoport: hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkilj-hidroxil·, hidroxíl-, N,N~ -di(1 -4 szénatomos alkil)-aminö~(1-4 szénatomos alkoxi)-, benzil-oxi-metíl-, fenil-oxi-metik 0X0-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkll)-aril-, benzil-oxi-, acetoxl-, amíno-(1~4 szénatomos alkil)-, (2-4 szénatomos alkenilj-csoport, haiogénatom, ~G-(1~4 szénatomos alkil)-, klór-fenetil-, aeetonítril-, szubsztítuálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol szuhsztituensként választható egy vagy több alábbi csoport: 1-6 szénatomos aikoxicsoport, halogénatom, karboxil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)~kart>oniiOsq>ort.

A találmány részletes ismertetése

A leírásban szereplő „hatásos mennyiség” kifejezés amit például „az (I) általános képletü vegyület hatásos mennyisége” kifejezésben is használunk, a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelöli, ami képes TGF-S-t gátolni.

A leírásban szereplő általános kémiai fogalmak szokásos értelműek. így például az „1-4 szénatomos alkil· kifejezés önmagában vagy kombináció formájában egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkllosoportot jelent, ami szénatomokból és hidrogénatomokből áll, ezekre példaként említjük a metil-, etil·,

9

444 propil·, ízopropil·, botíl·, szek-butih terc-butil-csoportot és hasonlókat A „gemináhs dlmetll kifejezés azonos helyzetben kapcsolódó két metilcsoporlot jelent. A „3-6 szénatomos cikhaíkin kifejezés jelentése ciklopropil-, eíklöhulil·, csklopentti- és cikiohexíicsoport A „spiro-konöenzélt 3-6 szénatomos dkloalkH” kifejezés olyan 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, amely spiro kapcsoláson keresztül egy szénatomhoz van kötve.

Az „1-4 szénatomos aikoxi” kifejezés önmagában vagy kombináció formájában egy fentiek szerint definiált alkilcsoportot jelent, amely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik, mint például metoxi-, etoxi-, propoxl-, izopropoxi-, butoxí-, terc-butoxi-csoportés hasonlók. .Az „1-4 szénatomos alkii-tio” kifejezés önmagában vagy kombináció formájában egy fentiek szerint definiált alkifcsoportot jelent, ami kénatomon keresztül kapcsolódik, példaként említjük a metil-tio-, etll-tio-, ízobufíl-tio-csoportot és hasonlókat.

A leírásban szereplő „hab” vagy „halogén” kifejezés jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, A „hidroxil” kifejezés önmagában vagy kombináció formájában -OH csoportot jelent. A „karhoxí vagy „karboxil kifejezés egy karbonsavai jelent, a „karboxamid kifejezés -NH? csoporttal szubsztituált karbonilcsoportra vonatkozik. Az „oxo” kifejezés karbonilcsoportot jelent.

A leírásban szereplő „heteroarsi kifejezés olyan árucsoportot jelent, amely

1-5 heteroatomot tartalmaz O, S és N atom közül választva, A heteroartlcsoportokra példaként említjük meg a pirrolif-, plrazolil·, píranfl·, fiopiranil·, túrit-, imidazolll·, piridil·, tíazolii-, triazlnll·, flallmidil·, indolil·, punnil- és benzotiazolil· csoportot.

A leírásban szereplő „árit kifejezés jelentése szubsztituált vagy szubszt ituáiaf lan fenil- vagy naftílesoport. Az arilcsoport adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül alábbiak közül választott csoporttal lehet χ φχ*« <<

* * » χ * Of «·>« * >'♦ Κ Φ i » Φ * **Κ >0* #:«ύ szubsztituálva: hidroxil-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkilesoport, halogénatom, karboxamid-, trifiuor-metil-, hidroxi-metil- és hldroxi-(1-4 szénatomos aíkií)-csoport

Az „3-8 szénatomos eikloalkil kifejezés jelentése ciklopropil-, ciklobutii-, ciklopentií- ciklohexil-, clkloheptíl- és ciklooktilesöpört. Az „adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos eikloalkif kifejezés jelentése a fentiek szerint difeniált 3-8 szénatomos cikloaikíicsoport, amely adott esetben egy vagy több, egymástól függetlenül az alábbiak közül választott csoporttal lehet szubsztituálva: hldroxil-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilesoport, balogénaíom, karboxamid-, trífluor-metil-, hidroxi-metil- és hidroxí-(1~4 szénatomos aikí Ij-csoport.

A leírásban szereplő „telített heterociklusos” kifejezés 4-9 tagból álló gyűrűre vonatkozik, amely nitrogénatomot és adott esetben oxigénatom·, nitrogénatom, valamint kénatom közül választott egy további heteroatomoi tartalmaz. Az „adott esetben szubsztituált telített heterociklusos” kifejezés a fentiek szerint definiált telített heterociklusos csoportra vonatkozik, amely szubsztituálatlan vagy agy vagy több, egymástól függetlenül az alábbiak közül választott csoporttal van szubsztituálva: hldroxil-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilesoport, halogénatom, karboxamid-, frifíuor-metll-, hidroxi-metil- és hidroxi-(1-4 szénatomos aikilj-esoporf.

A leírásban szereplő „1-6 szénatomos alkil” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egyértékű telített 1-8 szénatomos alifás láncra vonatkozik, ezekre nem korlátozó példaként - említjük meg a metil-, etil-, propíl-, izopropil·, -butil-,. izobutil-, tere-hutíí-, pentil-, izopenfíl- és hexllcsoportok Az „1-8 szénatomos aíkíi” kifejezés magában foglalja az „1-4 szénatomos alkil” és „1-3 szénatomos alkil” kifejezéseket ís.

4 *

* * * * *

X ♦·«♦ »«_M « »»«* * φ v *' V a*. x** jo« φ0#φ v

Az „1-6 szénatomos aíkenir kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, kétértékű telítetten 1-8 szénatomos alifás láncra vonatkozik, ezekre példaként a korlátozás szándéka, nélkül említjük meg az alábbiakat: metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén-, butilén-, izobutilén-, ferc-butííén-, penfilén-» izopentiién- és

Az „1-6 szénatomos alkoxi-karbonir kifejezés jelentése a fentiek szerint definiált egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikoxicsoport, amely oxigénatomon keresztül karbon/lcsoporíhoz kapcsolódik, A tipikus 1-8 szénatomos aikoxi-karbonll-csopodokra példaként említjük meg a metoxi-karbom!-» etoxi-karbonil-, propoxi-karbonll-, izopropoxí-karbonii-, butoxi-karhonii-, ferc-bufoxi-karbonií-esoporiöt és hasonlókat,

A,,01(1-8 szénatomos alkilj-amlno kifejezés ,R

..............hl

\.

' R általános képletS csoportot jelent, ahol mindegyik R csoport egymástól függetlenül a fentiek szerint definiált „1-8 szénatomos alkil csoportot jelent.

Az „adott esetben szubsztituált fenil” kifejezés olyan fenilcsoportot jelöl, amely szuhsztituálatlan vagy 1-5 csoporttal, még előnyösebben 1-3 csoporttal van szubsztituálva, szubsztituensként jelen lehet például halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkií-arnino-, trifluor-metil-, nitro- és/vagy cianocsoport.

Az „adott esetben szubsztituált benzíl” kifejezés olyan benzilcsoportot jelent, amely szuhsztituálatlan vagy 1-5 csoporttal, még előnyösebben 1-3 csoporttal van szubsztituálva, szubsztituensként jelen lehet például halogénatom, 1-8 ** φφ $ * φ <.

Φ φ Λ Φφ φ Φ ν # „ *ΦφΛ * « Φ Φ Φ

S· ν*« <ί* >«*» ·» szénatomos akii-, 1-6 szénatomos alkoxi-, triftuor-metií-, nitro- és/vagy cianocsoport,

A „fenoxi-karbonir kifejezés fenll-O-C(O)- képletű csoportot jelent Az „aril” megjelölés 6-14 szénatomos telítetlen, aromás karbocíklusos csoportra vonatkozik, amely egyetlen gyűrűből áll (így például fenilcsoport) vagy több kondenzált gyűrűből áll (mint például a nattil- vagy anfracencsopoh).

Hacsak másként nincs definiálva, az árucsoportok adott esetben 1-5 szubszhtuenst, még előnyösebben 1-3 szubsztituonst hordozhatnak, amelyek választhatók balogénatom, hidroxil-, acetii-, nitro-, clano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos aikoxi-, fenil-, di(1-6 szénatomos alkil)-amsno-, triíluor-rneültnfluor-mefoxí- -5(0)^-(1-6 szénatomos alkil)- és ~S(O)_srÍ~(fenil)-csoport közöl, ahol m értéke 0, 1 vagy 2.

Az „aril-alkil kifejezés alklicsoporthoz kapcsolódó ariicsoportot jelöl, ahol az alkllrész 1~6 szénatomos, az arllrész pedig 6-10 szénatomos. Ezen aril-aíklí-csoportokra példaként szolgál a benzil-, fenetllcsoport és hasonlók.

Hacsak az arrl-alkil-csoport definíciója másként nincs korlátozva, az aril-aikii-osoportok adott esetben 1-5 szubsztituenssei, még előnyösebben 1-3 szubszthuenssel lehetnek helyettesítve, ahol a szubszlituensek választhatók balogénatom, hidroxil-, nitro-, clano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, di(1-6 szénatomos alkil )~a minő-, trífluor-rnetík trifluor-metoxl-, karbamoíl-, pirrolidiníl-, -S(O),_n-(1-8 szénatomos alkil)- és ~S(Q)nr{fenil)~csoport közűi, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 lehet. Az aní-alkil-csoport adott esetben az árucsoporton vagy az alkiicsoperíon vagy az aril- és aikilrészeh egyaránt szubsztituáiva lehet.

A leírásban szereplő „heterociklusos” vagy „heterocikiif kifejezés szubsztituálatian vagy szubsztituált 5-7 tagú monociklusos vagy 7-11 tagú hlGíklusos heterociklusos csoportot jelent, amely telített vagy telítelen és amely $

rt?· i <«*

Φ « Φ X * * X ·» ♦*». A * * » *''* ** Φ^φ ♦Λ* X heterociklusos gyűrű szénatomokból valamint 1-5 heteroatomböf áll ahol a heteroatomok választhatók nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom közűi, Ide tartoznak azok a bielkbsos csoportok is, ahol a fentiek szerint definiált heterociklusos csoportok bármelyike benzolgyürüvel vagy a fentiek szerint definiált másik heterociklusos gyűrűvel van kondenzálva.

A „heteroaril” kifejezés egy fentiek szerint definiált heterociklusos gyűrűt jelöl, amely benzoigyörövel vagy fentiek szerint definiált másik heterociklusos gyűrűvel van kondenzálva.

Hacsak másképp nincs korlátozva, a heterociklusos csoportok adott esetben 1-8 alábbiak közöl választott csoporttal fehetnek szubsztituálva: halogénatom, nitro-, ciano-, hldroxíl-, aoetil-, 1-6 szénatomos alkii-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-10 szénatomos cikloalkiicsoport, adott esetben szubsztítuáit fenil-, fenetík fenoxi-, fenoxi-karhonil·, adott esetben szuhsztituáit benzil-, 1,1-difenil-metil-, OXO-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonll-, 1-6 szénatomos alkoxi)-(í~6 szénatomos alkii)-, trifluor-metil-, pindll-, plrroiídími-(1~6 szénatomos alkíl)-, pindli~(1~8 szénatomos alkii)-, di( 1-6 szénatomos alkH)-amino-, trifluor-metil-, trlfluor-metoxl~, -3(0)^-(1-6 szénatomos alkii)- és -S(0),_r-(fenil)- csoport, ahol a képletekben m értéke 0, 1 vagy 2 lehet..

Ezen heterociklusos csoportokra példaként említhetők az alábbiak: azepinil-, azetídlnil-, benzazepinil·, henzimidazolH-, benzoazolík benzodioxolil·, benzodioxanil·, benzopiranlk benzotíazolil-, benzoflenik díhídropirezolo-oxazinH-, dfhidropírazöio-oxazoiík férik imidazolík Ímídazolinil-, imidazolidinil-, indolinih, indolil-, izöindöiínik izoktnolinil·, izotiazolidiník ízofiazolik ízoxazoiiöinik izoxazolil·, nioríoHnik naftiridmil-, oxadíazoíik oxazolik oxazoiidlnik italimidil-, piperazioík piperidil·-, plrazinif-, piridil-, piraziník pirazoiidiník pirazolloik pirazolil, piridil-, pirimldinil-, plridaziník pinolidlník pirroioplrazoilk plrrolih, kinazolíníl-, kínoíii-, kínuklidiníl-, tetrahloroíuril·, tetrahídropiranil·» tetrahídroizokinoill·, tetrahidroizokinolll·, tlazolíl·, tiazoiinil·, flazolldinll·, fiadtazoül-, tlenil- tlomodbílnll·, tnazolilcsopoft és hasonlók.

A heterociklusos csoportok közöl előnyös a benzodixolli-, dihidropírroloplrazolil·, piridil· és kínoíilcsopört,

A találmány előnyös megoldását képezik az alábbiak:

A találmány egyik előnyős megoldását képezik a (11) általános képletö vegyületek és ezek győgyászatilag megfelelő sói, észterei és prekurzofjal, ahol a képletben az (aa) általános képietű vegyüietrész 5- vagy 6 tagú telített gyűrűt képez, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű teljes mértékben telített karboolklusos csoport; Rí jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos;

Rs- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 1-6 szénatomos alkO-tlo-,

1-8 szénatomos alkoxi-, halogénatom, tlofenll·, amíno-feml·, N-pirrolidlno-, H~ -morfoOno-csoport;

R_e? és Rr jelentése egymástól függetlenül egy vagy több alábbiak közül választott csoport: hidrogén, 1 -β szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkeníl·, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkll-haiogenid-, 1-6 szénatomos aikoxl-, 2-8 szénatomos alkenil-oxl·, 2-6 szénatomos alklnil-oxl·, 1-8 szénatomos alkil-tio-, 1-8 szénatomos alkil-szolfinil·, 1-8 szénatomos alkil-szulfonil·, 1-8 szénatomos alkil-amino-, dl(1-8 szénatomos alkilj-amino-, 1-6 szénatomos alkexi-karbonll·, N-(1-6 szénatomos alkllj-karbamoll·, N,N-dí(1-6 szénatomos alkllj-karbamoil·, amino-oxi-, N-(1-8 szénatomos alkilj-amino-oxl-, H_sN-di(1-8 szénatomos alkilj-amino-oxi-, 2-8 szénatomos aikanoil·, 2-8 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-8 szénatomos alkanoil-aml.no-, N-(1-8 szénatomos aikil)-(2-8 szénatomos alkanoilj-amino-, (3-8 szénatomos alkenoilj-amino-, H~(1~8 szénatomos alkil j~{3-8 szénatomos aikanoil j-amlno-, (3-8 szénatomos alklnoílj-amino-, IM-(1-8 szénatomos afki1)-(3-8

1δ szénatomos afkinoílj-amíno», szoifámoík H-(1~8 szénatomos alkOkszolfamoil·, M,N~dí(1~6 szénatomos alkiikszülfamoíl·, (1-6 szénatomos alkánkszulfoníl· -amino-, hl~( 1-6 szénatomos atkü5-(1-6 szénatomos atkánj-ezuífonii-amino-, karboxamld-, etilén-, fenik tiofenil-, amino-fenik fenil-fio-, halogénatom, eiano-, pihdik arii-alkll-, hidroxil-, N-plrroiídíno-, R-morfollno-, karboxil·, (5-feoiM,2,4-oxadiazol-S-ilkmetoxk 64mf$-pi.hdazin~34tak (5~oxo-2~pimolídinilkmetoxk 2-(4,5-dÍhidro-1H-imldazoiil)-, Ν,Ν-<Ιΐ3^0-Κ&Γ0»ΓηοΐΙ-οχΙ-, 1 -hidroxí-l -metii-etíh 4-fluor-fenii-, S^-metilén-dioxi-fenil·, trifluor-metik írifluor-metoxl· csoport vagy (b) általános képlefű csoport, ahol

Xi jelentése O, N, S, -SO₂, -ΜΕ··_!3, -C(O) vagy vegyértékkőtés; jelentése hidrogénatom, feníl·, 5-(2,2-díioor~1,3-benzodioxo01)-csopört_! C(O)Q₅ vagy píridiilosoport, azzal a feltétellel, hogy m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, amennyiben azonban n és m kézül az egyik értéke G, úgy a másik értéke O-tól eltérő, £b jelentése OR^, -NR^R^, halogénatom, N-morfoiíno-, N-piperazíno~ -H’Rio, H-imidazolil·, W-plrazolik N-fhazolil·, Ν-Η-ρΙροπόΟ-ρΙροηόίη)-, -SO₂Ru, -SÜRh, ~NHSÜ₂R?5, acetamido-, N-ftálimido-, N-oxazolídíno-, N-imidazoüno-, N~ -benzoxazoiidino-, N-pirrolidinonil·, IM-(N^!-metii-benzímidazoiino)-, N,M~di{ 1 -4 szénatomos alkii)-amíno~(1-4 szénatomos alkoxí)-, N-benzimidazoOho-csoport; ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m és n közül az egyik értéke G~től eltérő; Gs jelentése hidroxil-, metoxi-, amino-, díefíl·

- amino-, dlmefíl-amlno-osoport; R_w jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1-6 szénatomos alkilesoport; Rn és R_í2 jelentése egymástöl függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil·, 1-6 szénatomos alkoxí-, aril-alkik cikioaikii-, cíkioallkíkmetlk, 4-(N-metH~plpendHk pindíl· vagy és R-_sgegyüttes jelentése 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrű vagy és Rt₂ együttesen

3-, 4-, 5-, 8-, vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R-_;2 jelentése hidrogén16 atom, 1-6 szénatomos alkil-, S-metoxi-fenil-csoport; R_u jelantése 2-piomidinll·, R-metil^-imidazoB-, 4~kiór~fenil·, 2-ρΙηόϋ-ηιοΙίΙ~οοοροτί; R_1S jelentése

1-6 szénatomos alkil-, H-metiM4midazoi~«oport; Rtg jelentése hidrogénatom, halogénatom. aril-alkil·, anlcsoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben Q₂ jelentése hidrogénatom, 4-imldazölii-csoport, vagy -CCOjNR^Rss. ahol o és p jelentése egymástól függetlenül ö~2; ö₂ jelentése -OR_23: -MR₂₄R₂g vagy N-morfolinocsoport, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül 0-2, azonban o és p közöl az egyik jelentése 0-tól eltérő; R₂₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport; R₂t jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikilcsoport vagy R₂i és R₂₀ együtt 4-, 5-, 6vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, ahl-alkik anlcsoport vagy R_2t és R₂₂ együtt 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport, R₂₄jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikiicsoport vagy R₂₄ és R₂₅ együttes jelentése 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrű; R₂₄ és R₂o együtt 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R_2S jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy aoetilcsoport vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R₃o jelentése hidrogénatom vagy

1- 6 szénatomos aikilcsoport; R₃i jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

2- pihdik pindil-metil·, amino- vagy hidroxilcsoport vagy (e) általános képlető csoport, amelyben R₃₂ és R₃₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, acetil-, aikií-szülfotol-csoport vagy R₃₂ és R₃₃ együtt 4~ 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy (f) általános képletű csoport, ahol a képletben X₂ jelentése -CH₂, O vagy M; q értéke 2-3, kivéve amennyiben ö₃ jelentése vegyértékkötés, úgy q értéke 0-3; Ö₃ jelentése -NRssRsr, -OR^ vagy vegyértékköfés, továbbá R_3S jelentése hidra1?

génatom vagy R_ss és Q₃ együtt 5 tagú gyűrűt képezhetnek (amennyiben Q_s jelentése vegyértékkőtés); R3& Rs? és R_s§ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport vagy (g) általános képletű csoport, amelyben X_s jelentése ciano-, karboxamid-, N₍N-dimetil-karboxamid-, N, N-dimetil-tiökatooxamid-, N,N-dimefil-amino-mefíl-, 4-metil-prperazín-1-il-metil- vagy kerboxüátosoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol a képletben Q_s jelentése -NR^R^; r értéke 2-3; R45 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilcsoport; R_4i és jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikilcsoport vagy R41 és R_4Ö együttesen 6- vagy 7 tagú; gyűrűt képezhetnek vagy (I) általános képletű csoport, amelyben Q? jelentése bidroxii-, metoxi-, vagy N~pipendilcsoport;

k értéke 1-8; Rs jelentése egy vagy több alábbiak közül választott csoport: hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos aikilj-hidroxil- hidroxil-, N_fN-di{1-4 szénatomos aikil)~amine~(1~4 szénatomos alkoxi)-. benzil-oxi-metil-, fenti-οχί-metil-, ήχο-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkíij-aríl-, benzil-oxi- asetoxl·, amino-(1-4 szénatomos alkil)-, {2-4 szénatomos alkenilj-csoport, halogénatom, -0-(1-4 szénatomos alkil)-, klór-fenefil-, acetonitrii-, szubsztitoálatlan vagy szubsztituáit fenilcsoport, ahol szubsztltuensként választható egy vagy több alábbi csoport: 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, karboxil- vagy (1-6 szénatomos alkoxi j-karbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R^? jelentése aril-, heteroaril·, kondenzált aril- vagy kondenzált heteróaril-csoporttol elétérő;

A találmány további előnyös megoldását képezik a (111) általános képletű vegyületek és ezek győgyászatílág megfelelő sói, észterei és prekurzorjai, ahol a képletben

az (aa) általános képletü motekularész 5- vagy 6 tagú gyűrűt képez, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű teljes mértékben telített karbooiklusos csoport;

R_t jelentése az 1. Igénypontban megadottal azonos,

R_s- jelentése hidrogénatom, halogénatom, tritluor-metíí-csoport;

R₄- jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxíl·, 1-6 szénatomos atkll-szulfonil-csoport; k és R₃ jelentése az 1 igénypontban megadottal azonos,

A találmány egy további előnyös megoldását képezik a (IV) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben az (aa) általános képletü molekuiarész S- vagy 8 tagú gyűrűt képez, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű teljes mértékben telített karboáklusos csoport;

Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-8 szénatomos alkeníl·,

2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxl·, 2-6 szénatomos alkenil-oxl·, 2-6 szénatomos alkínil-oxl·, 1-6 szénatomos alkO-tlo-, 1-6 szénatomos alkll-szulfinil·,

1-6 szénatomos alkii-szulfonik 1-8 szénatomos alkil-amino-, dl(1-6 szénatomos aíkií)~amino~, (1-6 szénatomos aikoxi)-karbonli-, N-(1 -6 szénatomos alkilj-karbamoíl·, N,N-ái(1~6 szénatomos aíkilj-karbamoik 2-8 szénatomos alkanoil·, 2-8 szénatomos alkanoíl-oxi-, 2-6 szénatomos alkanoll-amino-, N-(í~6 szénatomos a1kií)~<2~6 szénatomos aikanoíí)~amioo~, 3-8 szénatomos alkenoll-amino-, H-{1-8 szénatomos alkil}-(3-6 szénatomos alkenoll-amino- (3-8 szénatomos alkinoil)-amino- N-(1-6 szénatomos aíkil)-{3-8 szénatomos alkinoíl)-amino-_s H-(1~6 szénatomos alkHj-szulfamoik N,N-di(1-6 szénatomos alkií)-szulfamoíl·, 1-6 szénatomos alkán-sznífonii-amino-, N-(t-6 szénatomos alkll)-(1~6 szénatomos alkánszulfonilj-amlno-, karboxamid-, etilén-, tlofenll·, amino-fenil·, trifluor-mefil· -osoport, haiogénatom, tníluor-metoxk hidroxí-metll·, R-pírrolidino-, N-morfotino-, fenil-tio-, díalkii-amino-metll·, metoxl-feníl·, amino-, hidroxíl·, karboxil-, fenti-, aril-alkií-csoport;

R₂- jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált kinolin-S-íl-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált kinolín-8-il·, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1-naftil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2-naftil·, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 3,4-metllén~dloxl-fenil·, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 3,4-efiién-dioxi-feníl-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzotíoBr^-ík^oport, ahol szubszlituensként egymástól függetlenül egy vagy több alábbiak közül választott csoport lehet jelen; 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkínil·, 1-6 szénatomos alkil-halogenid-, 1-6 szénatomos aikoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkinil-oxl-, 1-6 szénatomos sl-tio-,

1-6 szénatomos l-szulfiníl·, 1-6 szénatomos aikíl-szuitoníl·, 1-6 szénatomos aikíi-amino-, di(1~6 szénatomos aíkíl)~amíno-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil·, N-(1-6 szénatomos alkilj-karbamoil·, N_sN-di(1-6 szénatomos aíkiSj-karbarneil·, amino-oxl·, N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-oxi-, N_sN-di(1~6 szénatomos alkil)-amino-oxl·, 2-6 szénatomos alkanoil·, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (2.-6 szénatomos afkanoií)-amino-, N-(1~6 szénatomos alkil)-(2-6 szénatomos alkanoü}-amino-, (3-6 szénatomos alkenoi1)-amino-, N-(1~6 szénatomos alkií)-(3-8 szénatomos afkenoilj-amino», (3-6 szénatomos alkinoiQ-amino- N-{1-8 szénatomos alkil)-(3-6 szénatomos aíkinoifj-amino-, szulfamoO-, N-(1-S szénatomos alkilj-szulfamoíl·, IM_fN-dí(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkán}~szulfonii~amíno~, N-(1-6 szénatomos alkíl)~{1~6 szénatomos alkán)szultoníl-amino-, karboxamid-, etilén-, fenil-, tiofeníl·, amino-fenil·, fenil-tío-csoport, halogénatom, ciano-, piridil-, sril-alkil·, hidroxil·, Ν-pirroHdino-, N-morfoiino-, karboxil·, (S-fenil-ta^j-oxadiazol-S-ílj-métoxi-, 6~metíl-píridazin-3~il· -oxi-, (5-oxo-2-pirroíidinii)-metoxí>, 2-(4,5-d.íhíd ro-1 H-imidazolil)-, N, N-d I alkil-karbamoif-oxi- 1-hldroxs-l -metil-etil·, 4-fiuor-fenif-, 3,4~metilén~dioxi-fenil·, tníluormetii-, trifluor-metoxi-esoport, vagy (b) általános képletü csoport, ahol a képletben

X< jelentése G, N, S, -SOj, -MR;₃, -G(O) vagy vegyértékkötés' G< jelentése hidrogénatom, fenik, 5-(2,2-dífluör-l.S-benzodioxolsII-csoport, C(O}Gs vagy pindilcsoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n és ra közül az egyik értéke Ö, úgy a másik értéke O~tél eltérő, G-í jelentése -OR^, -NR-tiRts haiogénatom, IM-morfolino-, N-plperazlno-N’Ri3, N-imidazotik N-pirazolik N-trlazolil-, M-C4~plpendll~pipendin}~, ~SQ₂Ru, -SOR_U. -NHSO2R45, acetamldo-, N-ftállmído-, N-oxazoiidino-, H-imidazolino-, N~ -benzoxazohdino-, N-pirrclidinonil-, N-CN'-metil-benzimidazolino}-, N,N-di(1 -4 szénatomos alkii}-amino-(1~4 szénatomos alkoxi}», N-benzimidazolino-csoport; ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m és n közül az. egyik értéke Ö-tól eltérő: Q_s jelentése hidroxii-, metoxi-, amino-, dietil-amlno-, dimetil-amíno-csoport' R_w jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos aikilcsoport; R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, anl-alkil-, oíkloalkíl-, cikioalkil-mefil-, 4-(N-metil-píperidinil}-₍ pindil- vagy R^ és Re együttes jelentése

4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrű vagy R-n és R_t2 együttesen 3-, 4-, 5-, 6-, vagy 7 tagú gyűrűt képeznek; R^ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-metoxí-fenii-csopört, R_?4 jelentése 2-pírimidiníi-, N-rnefíl~2-ímídazdlik 4-klór-fenil-, 2-pindil-metíl-csoport; R« jelentése 1-6 szénatomos alkil-, N-metii-4-imidazoiílosoport; Re jelentése hidrogénatom, haiogénatom, arii-alklk árucsoport vagy (c) általános képietű csoport, amelyben O₂ jelentése hidrogénatom, 4-Ímidazolíl-csoport, vagy -CfOjMF^Rss, ahol 0 és p jelentése egymástól függetlenül 0-2: G₂ jelentése -GR23, -NR^Ras vagy N-morfolínocsoport, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül 0-2, azonban 0 és p közül az egyik jelentése O-től elférő; R?_o jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos aikilcsoport: R₂₁ jelenté21 « ** » * * ^ν * * φ φ * ν ** ♦·♦» * se hirogénatom, 1-8 szénatomos alkilesoport vagy R₂i és R_2Ö együtt 4-, 5-, 8vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₂ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, aríi-alkil-, arilcsopod vagy R₂₁ és R₂₂. együtt 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport, R₂₄jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport vagy R₂₄ és R₂₅ jelentése

3-, 4-, 5-, 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek: vagy R₂4 és R₂₀ együtt 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R_2S jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy acetilcsoport vagy (d) általános képietü csoport, amelyben R_3Q jelentése hidrogénatom vagy

1- 8 szénatomos alkilesoport; R₃Jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

2- piridil-, pindíl-metik amino- vagy hidroxi lesöpört vagy (e) általános képietü csoport, amelyben R₃₂ és R₃₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, acetil-, alkií-szulfoníi-eseport vagy R₃₂ és R₃₃ együtt 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy (f) általános képietü csoport, ahol a képletben X₂ jelentése ~CH₂, O vagy N;

g értéke 2-3, kivéve amennyiben G₃ jelentése vegyértékkötés, úgy q értéke 0-3; G₃ jelentése -NRseRs? vagy -OR₃₈vagy egy vegyértékkötés, továbbá R_3S jelentése hidrogénatom vagy R₃₅ és Q_s együtt 5 tagú gyűrűt képezhetnek, amennyiben G₃ jelentése vegyértékkötés; R₃§, R₃? és R₃§ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom: vagy 1 -6 szénatomos alkilesoport vagy (g) általános képietü csoport, amelyben X₃ jelentése ciano-, karboxamid-, N,N-drmefíl~:karboxamíd-₍ N.N-dlmetil-tiokarboxamid-, N,N-dimeti:l-amino-metíl~, 4-mefil-oiperazln-1-íl-mefll- vagy karboxíiátcsopod vasv (h) általános képietü csoport, ahol a képletben Q_s jelentése -NR 4iR4₂; ^r értéke 2-3; R₄₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilesoport; FU és

-y »♦

R42 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy és együttesen 6- vagy 7 tagú gyűrűt képeznek vagy <i) általános képietű csoport, amelyben ö₇ jelentése hidroxil-, metoxidimetll-amino- vagy N-piperidHcsoport; k értéke 1-8, R₃ jelentése hidrogénatom.

A be/efentésben példaként bemutatott vegyő/etekhez tartoznak az alábbiak;

a) 6-bróm-4-(2-plhd-2-11-5,6-díh ldro-4 H -pl rrolo [ 1,2-b j pl razoi-3-l l)- kí nolin,

b) 3-pirid-4-il-2-jpind-2-fl-5,6-dihidro-4H-pirfob[1,2-b]pirazol,

c) 2-(6-metii~pind-2-ii)~3~p~toÍIÍ~5,8-dibidro-4H-pirroio[1,2-b]plrazol,

d) 4'-[3-{8~meífi-pihd-2-íl)-5_!6<fihidro~4H“-pirroSö{1,2-b]pirazoÍ”2“ílj“kinolin_í

e) 2-(6-metil-pirid~2-il)~3-naft-1-iÍ-5_I8~dÍhidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazoL

f) 2-(8-metH~pihd-2-il}-3“pind“4“il~5,6-dihidiO~4H~pírrölo(1,2~b]pirazöl,

g) 3-{4-floor-naft-1~ii)-2-(8-meöi~pirid-2-iip5_t6-dibidro-4H~pirroloi1_!2-b]pirazol,

b) 3-{3,4~difluor-fénil)-2-{6-metil-pind-2-il)-5,8-dihldiO-4H--pirrolo[1_l2-blpkazol_t

i) 1-|2~{4~metánsznlfonll-fenll)-1-(8~metil-pirid-2-n}~etiiidén-aminoj-pirrolidin-2-on,

j) ?-metöxi-4’-(2^pind^:-2-{|-5,6-dihidro-4H-piíFOlc<1,2-b}piraz^-3-il)-kinolin_>

k) 7^βηζϋ~οχ1-6~ίηοΙοχΙ-4-(2-ρΙπ0~2-ίΙ“5,6-ά18Ι0Γθ~4Η~ρϊΓΓθ1ο[1,2~^ρΐΓΗΖθ1-3-ίΙ)-kinolin,

l) 8-{2-pirid-2~ÍI~5,6-dihidro-4H~pirröb(1,2-bjpirazoi -34I j-kinolln,

m) e-p-fe-metil-plnd^-lij-b^-dihidro^H-pirrololl^-bjplrazol-S-iíj-klnolin,

n) 3-naft-2-ií-2-pi rid-2-i 1-5,6-dl hid re-4 H-pirrolofl ,2-b] pi rázok

0} 2-(6-metii-p}hd-2~il)-3-naft~2“iÍ-5_!6-dihldro-4H-pirrolo|1_í2-b}pirazoi_!

p) 3-(4-fiuor-fenil)-2-(6-trifboemetil-pirid-2-il)-5,6-dihidrö-4H-pirrölo[1,2-b pl rázol, #«»

q) 4~(kínoM-H)~3~(5-fluör-pind~2~íl)-5_t6~dihidro-4H~pirro)on_i2-b]pirazoí,

r) 4-(7^Γ0πι-Ι8ηοΙ-4-ίΊ)~3-ρίπ<Ι~24Ι)-5,_;6“£ΐίΐΊΐεΐΓθ-4Η-ρΙηθΐ0[1,2-β]ρΐίβζοΙ,

s) (kínoM~iI}-3-(2,4-difíuor-fen0)-5,8~díhidrO“4H“pírroto[1_>2“b]pirazoL

t) 4-{2~piraz!n-2~i I-5,8~dih i dro~4 H~pi rro to[ 1,2-h jpí razol-S-il)-kínoiin,

ü) 4~(5~Γηβ1Η-2-ρίπί1-2~0-5_>8~0ΐΝίΐΓ0-4Η·-ρίΓΓθ1ο[1_χ2-Ρ]ρίΓ3ΖθΡ3-ί1)-^ηοΠη_!

ν) 8“0Γ0ΓΠ-4-[2-(8-ηιβ1ί^ρΐΓΪά-2~ΐΟ“5,8-ζ1ΐ0ΐύΓθ~4Η~ρίΓΓθΙο[1..2-6]ρΐΓ3ζο83-91~

-kinoh'n,

w) 4-t2-(8~metii~pind-2-H)-5_f8-díhidro-4H-pkroto[1,2~b}pirazob340“8-trifiuoFmeíil-kinoíín,

χ) 3~(3-ktör-4-fíuor-feníb-2-(8-meíii-pind~2~n)-5,6~díhidro-4H-pírroto{1,2-b]y) 3-{2-klör-4-fSuor-feni1)-2-{8-meí}t-p!nd-24S)~5,8-dihídro-4H-pfrrolq(1,2-b]pirazok

z) 3-(4“8ϋθΓ-34η^υοΓ~ιηβΙΗ~ίβπί1}-2“(8-Γ?ιθ1ϋ-ρΐπ8“2-ΪΓ}“5,8-άϊ8ίΡΓθ~4Η-ρΐπΌΐο(1_:2-b'jpirazol· aa) 2-(6~ηΊβ1Η“ρίπά~2-0}-3~(2,4_!5~tn8uor“fenH)~5_t6~dihídro-4H~pírroío!1_!2~blbb) 8-ί1υοΓ“4~[2{β-ΓηΘΐΐ1-ρΙπ0-24Ι}-5,8“άΐΗ!(ίίθ-4Η~ρΐπ·ο!ο[1,2-0ίρΐΓ3ζοΙ-3~ίΟ-kinoh'n.

ec) 7-8ΓόπΊ-4’[2~(84η©01-»ρΪΓΪ0 -kinölin,

-241 )~5 _s 6»d i ni d ro-4H -pi rro!o[ 1,2-b ]pírazoi-3-0j dd) 4-í2-{8~metH-pidd-24i}5_i8“dihidro-4H-pirro1op₎2~bjpírazok3~Hp84nfbor~

-meioxí-kinohn ee) 4-{2~(8-metil=-ptnd-24l)-5,8-dihidfo-4H-pirrolc<1»2-blptrazol-3-iO-7-triOuor~ -medi-kinoiin, ff) 7~ηιβ1οχί-4-(2-(6-Γηο1Η-ρίπ0»2Ηΐ)-5_!6“0ίΚί0π>-4Η~ρίΓΓθΙο{1_ί2~8]ρίΓ3ΖθΙ-3-ΐ1]-kinolln, gg) 3-(2~któf'-pÍnd-4~H)-2~pind-2-.ü~5_;6-dihidro-4H”pírrob(1_!2-b}pirazoi, hh) {2-(8~Γη0ΐί1-ρΐΓκ1“2-Η)-3-ΚΐηοΙ~4~0~5₅6~άίήΐ0Γθ-4Η~ρΐΓΓθΙο[1_ί2-ΐ3]ρΐΓ3ΖθΙ“8-ί0-metanol ií) [3-(7~bröm~kínol·4-ii)~2-(β-mebl·píπd-2~íl)-5,6~dibídro~4H-pirrok)[1_l2-bjpirazol-e-íll-metanot, ® 4-[2~(8-klóppind-24i)-5-(4-4üor“fenil)~5_í6”díh!dro~4R-pirrolo[1_I2-bjpirazol·

-3-njkinohrp kk) 4-[2-(6-etoxbpÍnd-2-ü)-5-(4-fioor-fenil)-5_J8“dihidro-4H-pírrolo{1,2-bjpirazol0) (3)-4-ίδ-ό©ηζΙ!-οχί-πΐ0ίΐ1-2-{8'·ρτί©1ίΙ-ρϊΓί0-2-Η)-5,6-ξΐ!Ηί0Γθ-4Η~ρΜο[1,2-ό]pirazoi-S-íO-Z-klór-kinolín, mm) (S)~4“[8~benzH~oxi-metít-2“(8-”kkír-pirid-2-rt)-5_!8-dihidro-4R-pirro1o[1_!2b}pirazol-S-lpkinohn, nn) 4·~(2-(6-ι*η0ΐΗ-ρίηύ-2~Η)~3^ίηοί~4”ί1-δ_;6-0ίΚΐ0Γθ4Η-ρΰτοΙο{1,2-b]pirazo1-5-HJ-benzoesav-etibészíer, oo) 3-(4~ΠυοΓ-ίοηΗ)~5_!5-0ΪΓη60ΐ~2(6Πΐβ4Ι-ρίΓΪά~2~Η)-5₎6~άίΙύ0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο{1_:2-0] pirazol, pp) (R)-6~benzi!«oxbmetib3-(44luor-íenil)-2-(6-mel-p}rid“2“8)~53-dibidro-4K-pirrotofi ,2-bjpkazoL qq) 5“(4-'klór~fenil)~3~<4~Huor-fens1)-2-(6-metíbpirid~24l)-5_!8~dihídro-4H-pirroSo[1,2-bjpírazdí, rr) 4-[2-(3-tnfíuor~metii~fenHH_!5_í8_s7“tetrahidropirazofo{1_;5-ajpidd~3~ÍO-kinohn_sss) 4-|2-(4-trifluor-metfÍ-fenj:IH»5«6,7-tetrahidrapteoÍo(1',5-aJpind-34ÍHinoIin, »·» *« <** * * V * uu) 4~í2-(3~klór~feniIH_:l5₍6_l7-tetrahídropífazoIo[1_!5-a]pir!d~3~íl]-kinolín,

w) 4~(2-(3~fluor-3-tnf|yor-matn4enil)“5_Í6-dihidro-4H-p)rroio[1_>2-blpirazol-34l]~

-kínolia ww) 442-(3-fluor~5-tri0uor-medl-fen05-4_!5_í6_!7-fetrahídrOpírazolo[1₅5-a)piríd~34l]-kínolin, xx) 4-(2~f enl í-4,5,6,7 -tet rah i d rop i rázol o j 1,5~a]p I h d~3~i lj~ki no li n, yy) 4»í2-pihd~2~íi~4, 5 A^4etrahídropirazo1o[1,5~a]pind~3~iij~[ 1,1 ÖjfenantroHn, zz) 4-[2~(4-floor-faníl)-4₍5_!6_s7-tetrabidropirazolo(1_í5-ajpínd-34n~kinolín₁aaa) 4-(2~(3“tnfIuor~metoxi-fenH)-4_l5_:6_l7-fetrahídropírazolö|1_í5-a]piríd~3~in-klnoHn_lbbb) 4-[2-(2-Hoor-fenil)-4_!5_J8_;7-fetrahidroplra2oio[1_!S~a)plnd-3-iO-kínolin_!ccc) 4-(2~ΚΙηοΙ~2~Η4_!5_:6_ί74δΐΓ3ΐΊίάΓορΐΓ3ζο1ο[1_ίδ-3]ρίπά-3-ϊΟ-Ι<ΐηοϋη_ίddd) 4-|2~(4-etii-pind-2-ii}~4₍5,S₍7-tetrahidropírazoÍö[1_>5~alpind-3-íl]-kínoíin_!eee) 4~(2-^ηοΙ-2-ί^5_!6~άίΚΙ0Γθ~4Η-ρίηο1ο{1,2-6}ρίΓ3ΖθΙ~340-^ηοΗη_Ιfff) 2-(3~kinol~4~y-4,5,8,74etrahidropírazolo[1₅5-aJpínd-2-il)-(1_í8]naftírídín_í999) 4~[5-(4-fluor-fenií)-2-pir!d~2-il-5_l8~dibídro-4H-pínoio[1,2-b]pirazoi-3“il}hhh) 4-(6-Κΐά^χΙ-Γηο1Η-2-ρίπ0~2»Η-5_!6-4ίΚΙΡΓθ~4Η-ρΐΓΓθΙο(1,2~^ρΐΓ3ΖθΙ-3~Ι1]-kínolin, iii) 4~(3-pind-2-H-S_I8“díhídrö~4H-pírrolo(12~b)pirazoi-24l]-kínolin_íjjj) 4~(4-mefH~2-pihd-24l-5_!8-dihidro-4H~pirroÍo[1_!2-b)pirazoi-3-H]-kínoHn, kkk) 4~(5-benzil-2-piríd-24í-5_J6-díbidro-4H-pífrofo[1.2-bjpirazok3-il]-kinol}'n_sHl) 4-(5~fanetH-2-pind-2~H-5,8-dibidrO“4H~pinolo[1_l2-b)pira2ok3-H]-kínoíin_Jmmm) 4-(5-ίβηΙί-2-ρίπ0-24ί-δ,6-άίΚΐ0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-^ρΐΓβζοί-3-ΐΙ1“Κίηο0η_>nnn) 4-(2-(3~trifluor-metil-féni)-5,8-d'íhídro-4H-pinOlo[1,24>jpirazol-3'4lj-kínotín_! * *

A * < »*

♦ *> ♦ * * ♦ Φ ·*··**·*

5) 4-[2~{4-tri11uor-meth-fenil)-5,6 ppp) 4-(2~ίβΩΐΙ-5_;β-0ίΝύΓθ-4Η~ρΪΓΓο1ο[1,2

-kínohn, qqq) 2-ΚΙ0Γ-4-<2~ρί^«2.4Ι:“δ_ίδ-<ϋΜύΓθ-4·Η-ρίσο1ο[1,2~&]ρΐΓ3Ζθ1·’34Ι^ηοΙίπ, πτ) 6,3-0ΐΠ3β1οχΐ~4~{2-(6-ΓηΘΐΗ-ρΐη0~2-Η>5_!6~3ίΙιί€ΐΓθ~4Η~ρίΓΓθ)0['1_>2~0}ρίΓΒ2θΙ-3-ϊΟ sss) 4T[2-(6-brómpínd-2-il)-5,6-dihidro~4H-pirrob(1_>2-b]pírazol-3-il]-kínolin_>tö) δ ,8~dlmetoxi~4-[2~ p i rid~2~il~5,.e~dlh id ro-4 H-pirroto( 1,2-b]pkazob3~íl]~ ki notin, uuu) 3-(4~fiuor-feníl)~2~pirid-2-!l-5,6-dí hídro~4H~pirroioi; 1,2~b jpi razo>, vvv) 3-{4~ΠΊ©1οχΐ~?βπΙ1}~2-ρίπά-2-ϋ-δ,δ~(ΐ5ΗίάΓθ-4ΗρΐΓΓθ1ο[1,2-0)ρίΓ3ΖθΙ, www) 3-{4-fluor-fenil)»2-(6~rnetii-pind-2-íi)- 5,8-díhídro-4H-piírpío[l ,2~h}pírazoi, xxx) 3-(4-metoxi-feníl)-2-(6-metiÍ-pind-2-ii)-5_J6-dihídro-4H-pírroio{1_!2-b]pírazGk yyy) 4-(24ΐοίβη>2“ΐί“5,δ-0Ιήί0Γθ-4Η~ρίίτοΐ0[1,2-0ΐρίΓ3ζοί-3-ίΙ)-'Ι<ΐηοΙίπ_:5zzz) 4-{2’·(δ-ρΓορίΙ“>ρΪΓίΡ-2-ί1)-3,δ-<1ΐΝ<1?Ό~4Η-ρίΓΓσ!ο[1₁2^]:ρϊΓδΖθΙ“3-0]-Ι<ϊποΗη_>

4-[2»{6“ízopropiS-pind-2~íi)-5_!6'<1ihídn3-4H-pírroio(1,2~b^:|pirazot-34íl~ bbbb) 4~[2~(6-601-ρίη0~2-ΐΠ'·5_ίδ”δ^ΐ(ΐΓθ-4Η-ρίΓΓθ1ο[1,2-0ΐρίΓ3ΖθΙ-3-ίΟ'^ποϋη_> cccc) 4~[2-(δ-πιβϋ1“ρΐηΡ-2-ί1>5,6-0ίΡΐ0Γθ~4Η~ρΐΓΓθΙο[1₍2~ΐ3]ρΪΓ8ζοΙ-3’Π]’ΚΐηοΗπ, dddd) ^^(S-feor-fenii^ö.e-dihjdríMH-prrololi^-blpiíBzoi-SHlHínoiin., eeee) 4-|2-·(2^υοί4©πίΙ>5,δ~0ΛόΓθ-4Η-ρίΓΓθίο{1_>2^1ρίΓ3Ζθί'-:3>·ΐΙ]-'Κίηο1ίη₁ ffff) 4-[2-{4~fiuor~feníi)-5_;3-dihtdro-4H-pirrGb(1_t2~b]pírazob3~Hj-kiGohn_?

9999) 442~(3~írifíüpr-metoxi-fenil)- 5_!8-dihidrO“4H~píffoio[1,2~b]pirazob3-i|~kinoHn_: hhhh) 4~í2~{4~kióf-piríd~2~H)-5,6-dihidro~4H~pírroiön_!2-b]pirazöi-3-Nl-kinokn_> i«i) 4-[2-(4~fiuor~3~trí3uor-metíi~fenH)~5,6“dihidro-4H-pirrölo(1,2~b}pífazob3~H]~kinoh'a

ÜB 4~[2~(24luor~3-trífluopmetil~fenB)-5_;8-tííhjdro-4H-pkFolo[1₅2-b}pírazol·

-S-OJ-kinolín, kkkk) 4-[5-(3-ιηβί;οχΙ-ίοηΐΙ)~2-ρΙπά-2-ΙΙ-5.8-0ί6ΐεΐΓθ-4Η-ρίθΌΐο[1_;2~0)ρίΓ3ΖθΙ-3

HH) 4-[2-(4-ΤΙϋθΓ~34ΓίίΐΗθΓ~Γηβ1Η~ίβηΟ)-δ“(3-ΠΊθ1οχί-ίοηΠ)-δ_:8-άίΚΙ6Γθ-4Η-ρΪΓΓθΙο[1 ^-bj-pirazokS-ÍO-kinoiiR, mmmrn) 4-{74dör-kinol~4-íl)-3-(8-me8l~pind~2-il)~5_í6~dibidrc>”4H-pirrolo[1_t2~b)pirazol, nnnn) 4-{7~etoxi-kinoÍ“4-a>-3-(6>metiÍ-pinde-24l>5_s6-dihidro~4H~píiTOÍo[1._í2-b] oooo) 6“(3-kínol-4-íl-5_s6-dihidro-4H~pirrolo[1,2~b]pirazöl-2-il)~píridín“2~kar~ bonsav-bidrokiond,

8,7-difiuor-4’[2”(6-raetn-pind~2-k)-5,8-díbídro-4H>pírrolo[1,2-blpirazol

-3-ílj-kinoiln,

8,7-d fmetoxi”4“[2--(8-rnetil~plrid-2-s I )-5,6-0 ih idro-4H-pi rrolof 1,2-b p5razoi-3-il|-pirazol, rrrr) 3-6βπζο{1_!31άΐοχοΙ-5~Η~2~{6-πιβίίΙ~ρίπ£ΐ“2-ίΙ)-5₍6-0ΐ6ί0Γθ~4Η~ρΐΓΓθ1οΠ>2~ bissss) 8-(4-fluoFfeaí)~4-[2-{6-metiiPÍnd~2-iÖ~5_!6-dihidfO“4H“pirrolon>2“b]“ pírazoKMSHMin, íttí) 8--beazo(1_;3}dioxöl“5*'H-4~[2-(8-f'netibpidd-2-il)-5,6-dihidro~4H~pirrolo|1_!2-b]pirazol-340-kinoíín, uouu) 4-[2-{δ-πΐθ(!ΐ-ρϊπά-2-ίΙ)-5,6-ΰίΚϊ0Γθ-4Η-ρΜΡ[1,2-6]ρΪΓ3Ζθ1-3-ίΙ]-β-tíofén-2-íi-kinolln, ww) 4-[2-(6-metil-pirid-2-il)-5,6-dihidro~4H~pirrolo{1₅2~b]pirazol-3-il}-6-feml' χ* φφφφ.

φ * # * < <Γ ♦ * Φ φ φ φφ«» wí

Κίηοΐιη, wwww) 842-(6meíH~pind-2-H>5_s6-dihidro-4H~pírrofo[1_í2~b]piíazol~3~iQ~kinoHn, χχχχ) 3-0βηζο[0ρΐοΙέπ~2-Η-2-(δ-ίηθα1-ρΐηά-2-'Η)·-5₎6~ΰΐΚί0Γθ4Η~ρΐΓΓθΙο[1,2-0}pírazoL yyyy) 4-(2~pídd~2-íl)'-5₎6-dihidro-4H-pírroto[í_t2~b}pirazob3-iO-kinolín-6-karbon-sav-meííbészter, ζζζζ) 4-[2~(δ”Γη©(ίΙ'·ρϊ4ζ1-2-ίΟ-δ_?6-'0ίΡΐ0Γθ~4Η-ρΐΓΓθ(ο[1_ί2-01ρίΓ3Ζ0ί~3~ί1]~^ΐποlín-e-karbonsav-metií-észter, bbbbb) 4-[2“pkid~2-il~5_!8~dihidro-4H”pirrolo[1_!2~b}pirazob3-ii|-kínolin-7kaF bonsav-metibészfer.

θθθΘδΰ ccccc) 2-pi rid-2~ib3~kí nol-44l-pirazolq(51 -c] morfolin,

2-pirid-2~{b3-kinob4-ibpirazo|8_í 1 -cJmorib&rM-on, d imetib{344~(2~pidd~2-i bS ,6-d inid ro~4 H- pi κ oio[ 1, 2-b ] pirazoi~3~i í)~ki~ nohn-7-iboxi]-propiibamin_s fffff) {3-(6-metoxM~(2^pfnd~2~il~5_>6-<líhidro-4H«piroto{1-,2--b]pírazob3-Íi)-kínob -7~H~Qxi]~propü}-d imetii-amin,

99939) €ΐΚίορΓορϋ~ηιβ1ϋ-ρΓορϋ-{3-·[4-{2-ρίπύ-2-ί1~5_>δ-0ίΝείΓθ“4Η“ρίΓΓθΙο[1,2~8}pírazob3-i1}~klnoi~7-n-oxi]“pröpii}~amín_i hbhhh) díetíb{3-[4«{2“p!fid-24b5,8-dihidro-4H-ptrroto[1_f2-bJpirazob3-!l)-kinob7-íboxi]-propii}-an)ín_} iöh) eöb.rnetiH3-(4«(2~pind~2-lb5,6~díhídm-4M-pírrdo[1,2~b]pirazob3-i'l)~MnoHn- 7-0-oxO- pro ρ i Ia mi a ί_₍Ά pind-2-ib5,8~dibidro-4H-pirrolo[1₍2-b]pirazoi-3-ii)-kinob7~íboxí} β

-propO-amin, kkkkk) 7-Í3-(4-me®“pfperazín-14l)>.propoxl]~^“(2:-pirid-2-íl-5,6-dihídn>4HρίσοΙο{1_ί2-Ρ|ρ48ζοΡ3-Π)~ΚίηοΙΙη_! lllll) 6«ηζϊ1-ιηβ1Η“{3--[4-(2-ρίπ0-2-ίΡ5_!6~0ίΝΡΓθ-4Η-·ρίΓΓθΙο^_;2~01ρΐΓ3ΖθΡ3-Η)~Κίηθ’ lin-74l-oxl}~propil}-amin.

rnnromm) 7-(3-pípedd“1~H~propoxÍ)-4-(2~pind“2-ii~3_!6-dih!drö-4H-pinOlo{1_x2~b'j~ ηηηηη) 4-(2-ρίΓ!ά-241-5_!θ~Ρ4ιΐΡΐΌ-4Η~ρίΓΓ0ΐο{1_!2~Ρ]ρΪΓ3Ζθ1-3-Η)~7-(3-ρίΓΓ<5ΐίάίη-1 -il-propoxij-kínoim.

ooooo) 7~(3-3ΖΘρέη~144ρΓδροχί)-4-{2-ρίπΡ-2-ΐ1-5,δ-0ΪΡί0Γθ“4Η~ρίη'θίο(1,2-Ρ]~ pirazot-3-jl)-kínöIin, ppppp) 7~{34ίηι03ζοΜ»Η“ρΓοροχΐ}-4-(2~ρΐΓΪ02-ίΡ5_!6-άΐΡΐ0Γθ-4Η~ρϊίΓθΙο{'1_!2^ pkazöí»3-i5)~kin0Hn, qqqqq) 7-(3-ρΐΓ3Ζθ1-1~Η-ρΓοροχί)~4-(2~ρΐπ0-2-ίΙ”5₍6-0ΐΡίΡΓθ-4Η~ρΪΓΓθΙο[1_ί2-0ϊ“ pi razol~34l)~kí nolin, rrnr) r-{3-{4-(2~pind-2“H“5_!6~dihidro-4H-pírroio{l_t2~b}pirazo1-3-ii>kinoiín“7“H“ -oxi}~propk}~{1,4 ‘jfotpipeddol, sssss) cikloproplf-(1-nietí!-pperíd-440-{3-(4-(2-pIrid-2-H)-5,6-díhidro-4H~ρΪΓΓθΙο[1,2-Ρ}ρΪΓΒΖθΙ-3-Η3-^ηοΗη-74Ι~οχΟ~ρΓορϋ}~3ηΐίη, ttttt) 4-{2“ρίη0-24ί-5,6-<ϋΡίΡΓθ-4Η~ρΐΓΤθΙο[1,2-bjpkazöl-34l)-7~{3~[1,2_:,33triazol-1 -ikpropoxij-kinoiin, uuuuu) 0ίπΐθ1ϋ~(3~{4~[2-{β-Γηθ1ϋ-ρίπ0-240-5_Ι60ΜΓθ~4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-Ρ]~ pírazol-S-í l]-kínol-7-il-oxikpropíl )~amin_: wwv) dietil-(3-{442»(6~meiH-pind~2~i i}~5,6-dthidrö-4 H-pi fföIö(1,2-bjpirazol·

-34 i}~kinol-7-H-axi}“propí i )~a mi n wwwww) dkiopropil~metíl~(3-{4-[2-(6-matil-piríd-2-il)~ 5,6-dihidrí>4H~pliTOio(1 blpírazol-S-ílj-kínoi-T-H-oxiVpropsij-propil-amín, xxxxx) eW~metiH3-{4· plrazoi-S-IO-kínoi-Z-íi-oxil-propílpamín, yyyyy) άίΓηβίΗ-{2-{4-(2~ρίήεΙ-2-ι1~5,6-0ί^!0Γθ-4Η-ρίΓΓθίο[1,2-03ρίΓ3ζοΙ-3-ίΓ)“ΚΐηοΙöxp-etdHamín,

Ρί6ίϋ-{2-[4-(2-ρΐη0-2~ίΙ-5_!6-<ϋ6ίάΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-0}ρίΓ3ΖθΙ~3~ίΙ)-ΗηοΙ~ ~il»c5xi]-etíi}~amin₍ aaaaaa) 7~(2~ρΐρθπ0-1-Η-β·ί;οχΐ)”4-(2-ρΐηά-2-Η~5_!6“όΐΙΐίάΓθ-4Η~ρίΓΓθΙο[1,2”0}pl razol-3-Ii }-kinoíin, bbbbbb) etil-metÍI-{2-|4~(2“pind-2-il-5_;6-díhídro-4H-pinOlo{1,2~b]pirazGl-3-ií)-ki nol-Z-O-oxíj-etiiJ-a m in , ecccec)

4-(2-piriö~Z~!

.a4h-7-(2-1-íl-etoxi)-kinolín_f dddddd) 742-(4~metíl~plperazln-1-ii)-etoxi]-4-(2~pidd-2~iÍ~5,6-dihidro-4Hpírroiö[1,2-bjpírazoi-3-íl)-kinolín, eeeeee) 0ΐπι©ιίΗ3~(1-οχϊ-4-(2-ρίη0-2-ίί~5,β-άίΝ0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2“^ρίΓηζοί“3-iO-kínol-Z-íl-oxij-propiQ-amin, ) 7~meíH~szu Ifa ni l-4-(2-pí πd -241-5,

Ml)-kinolin,

7-ebi-szufeníí-4-(2~pirld-2-il-5,6-díhídro-4H-pírroio[1_>2-b hhhhhh) β-ιηοίίΙ-δΖΡΐίοηΜ^-ρίΓΜ^-Ο-δ,β-όΜΓΟ^Η-ρίΓΓοΙοΙΙ, -il)-kínolín_;

7-ben2il-szulfaniM»{2-pirid-2-ÍI-5,6-dihidro~4H-pinolo[1_<2-b)pírazol-3~il)31 * * X * »

ΪΗ© 3~[4~(2-pírid-2-if-5,e-dihldn>'4H~pírr^o[1,2“b]pira2oJ'3-ii>W^no^⁷'’^szulfaníl]~ -propán~1-oh kkkkkk) ά^βίΗ-{2-[4-{2~ρίπά-2“Η»5,6-άίήί<ΐΓθ~4Η-ρϊΓΓθ^ο{1,2-0]ρίΓ3ζοΙ-3“Η}-kinoI-T-ii-szulfanHpetiQ-amín,

IIW) 0ίΓηθΙΗ--[δ-(3-Κίηο^-4-Η-5,8-0ίΗΐ{ΐΓθ-4Η-ρίΓΓθΙοΠ,2~ΗρίΓ9ΖθΙ~2-ίΟ~ρΪΓί0-2-Ηrnmmnimm) 7-{2-pfopoxí-etoxÍ)-4~(2“piríd~2~íl-5,8~díhídro-4H-pírroio{1,2-b]pirazol· -341 Hanoiin, nnnnnn) Ν_ίΝ~άίηιβΐϋ~Ν^ί-[4~(2~ρίΓ^-2“ϋ-5_;8~0ίηίΡΓθ“4Η“ρίΓΓηίο[1,2-Ρ|ρϊΓ3ζοΙ~3-Π)~pirid~24l]~etán-1,2-diamin, οοοοοο) Ν_;Ν-3ίηιοίΐΙ-Ν^,-[4~(2~ρίπ0-24Ρ5_!β^ΐηί3Γθ-4Η-ρίπΌΐοί1_!2-Ρ)ρϊΓ3ΖθΙ-3-ΐΙ)~ ~pi ríd-2-il]~pro pá n~ 1,3-d iám ín, pppppp) 4-{3~14“{2-ρίπ0-2-'ϋ-δ_>δ~<1ίΝ:είΓί>4Η~ρΐΓΓθΙο[1,2^]ρΐΓ3Ζθ1-34Ι)·4<ΐηοΙ7-·}{-oxÍ]-pröpil}-oxazoildÍn-2-on, qqqqqq) 1-{3“f4-(2-pind-2-ik5,6~dihidro-4H-pírrolon»2-bjpirazoI-3-ii)~kinoí-7-il·

-oxippfopii}--knídazoHdirí-2-on, πτπτ) 3-{3-Η~{2~ρΐπ(1~2>Η-δ₅8-ύ?Ιιΐ0ίθ-4Ηφΐσο1ο[1,2«0]ρΐΓ3Ζ0ΐ~3-ΐΟ-ΚίηόΙ-7-^οχΐ}“propH}-3H-benzooxazoi“-2“-on_; ssssss) ί1ίΓηθ1ΐΗ2-{4~[2-(8-ηΊβΐϋ-ρΪΓί0»2”ϋ)-5,δ-ΰΐΝ0Γθ“4Η-ρίΓΓθ^ο[1,2-8|pírazol-3-U}-ph'id~2-il~sziilfanU}-eiii-amin, tttttt) 4~(2-pirid-2-i!~5_;8-dihidro~4H-pirroio[t3~blpifazok3-iíh2~pirrGHdin-’14Pkinoiin_íuuuuuu) 2~ί©ηιΙ-'δζυίί3ηΜ-'(.2“ρΪΓ}0-2-ί1-δ,6~0ιΙί!0ί0-4Η“ρΙπ^;όΙό{1,2-0ΐρ!Γ3ζό1-3·-Η]-kinolin, www) 2-ΓηοΓίοΚη~4~4-4~(2~ρίίΐΡ-24Ι-5,8~0ίΝ0Γθ-4Η~ρίΓΓθ1αΠ₁2-ωρίΓ3ζο^3-Η)~ > V «♦ * * * * * * * ♦ * *

-kinolin, wwwwww) 2-βΙίΙ~δζυΙί3ηΟ-4-(2-ρΐπ0-2-5ΐ-5,6-όΐηΐ0Γθ-4Η-ρΪ!Τθίο[1_>2-0ΐρίΓ3Ζ0ί-3-ίΟ-kinolin, χχχχχχ) ί©ηίΙ“|4~(2~ρΪΓΪ02-ΐΙ-5,6ΡίΙιίΡΓθ-4Η~·ρίΓΓοΙο(1 ^“blpirazokS-iO-kinolin-2-iSj-amíh, yyyyyy) 2-ηιβ1οχΙ~4-{2-ρίηά-2-ϋ~5,6-0ίΚ1ΡΓθ-4Η~ρίΓΓθΙο[1_>2~0|ρίΓ8Ζθί-3-ΙΙ)-kinolin.

ζζζζζζ) 2~etoxi~4~(2~pirsd“2-ll~5.6-uíi mu« u-^n-psn vsu[} ,ζ-ujpii «. aaaaaaa) 4-(2-(δ-ίβηίΙ·~5ζυΙί3ηϋ~ρίΓ!Ρ-2-ΐΙ)- 5,6-dihídro-4H“pímolo[l ,2-HJ-kinolin, bbbbbbb) Τ©ηί46-(3-Κ5ηρΜ4Ι-5₎6-0ίΚί0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙα{1₎2-0]ρίΓ3ζο{-2-ϋ)-ρΐπό~2-líj-amm, ccccccc) 4~{2-[8~(4“nietbxi-fenÍI)-pind-2-il}-5,8“dihidro~4H-pirroio['1,2-3~ii}“kino!in, dddddbd) 4~[2-(6“fenil“pírid--2-sl)-5₍6~dibidro-4H-pirrolo[1_t2-bjpírazol-3~r eeeeeee) 4~{2-(6-morfolÍn~4~Íhpind-2-i0~5,8-díhidrö-4H-pirrolo{1,2-bjpirazol-3-iO-kinoíín, ffiW) 4-[2-(6“pirroiidin~1H~pirití'-241)-5_!6”dihidro~4H-pírrolo{1_!2-b]pirazol“3-íf}“

9998999) M2~ hhhhhhh) .2-{3-[4-(2-pirid-2-íl-5₅8-dihidro-4H-pinOio{l_I2-b]pirazoi-3-H)-tónol-7~iiOxi]-propil}~izoíndoM,3-díon, iiiw) 7-(3~9υθΓ-ρΓοροχΟ-4~(2~ρίη3-2-ΐΙ-5_>6-άϊΝάΓθ-4Η~ρΐΓΓθΙο[1₎2~0]ρΐΓ8ΖθΙ-3-ϊΙ)* <· ·-♦ ' j®) 7''(3~ΠποΓ-ρΓοροχϊ)4-(2φΪΓίό~2~ΐΙ-5_!6»ΡίηΐζΐΓθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-ϋ}ρΪΓ3ΖθΙ~3“Η)-kinolín, kkkkkkk) 7-(3ΑΙ0ρρΓοροχΙ)-3~(2~ρΙηό-2-Ι1-5,8-άΐ5ί3Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-83ρίΓ3ΖθΙ-3~ -iQ-kinohn, ®HH) 7-(3-klór-propoxi)-8“metoxi~4~(2-pirid-2-íl-5,6-dihídrö~4H~pirrolo['1,2-bjpirazobS-kj-kinolin, mmmmmmm) ?-(3-ΚΙ0Γ~ρΓθροχ5)-4-(2~(δ“ΓηθίΟ-ρΙπ0~240-5,8~0ίΚΙ0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο^ [1,2-b3pírazol-3-ií|-kinoÍín, nnnnnnn) (1-{3-[7-(2-klór-etoxp~kinoi-4-i1j-8_í6-dihidro~4H~pirroto(1_!2“b}pkazol· -2~il}-propeníi}-metüén-amín, ooooooo) Ν,Ν~άΙθ^-2-[4-(2-ρίπΡ-2Η”5.8-ά|ΚίΡΓθ”4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-Ρ}ρίΓ3ΖθΙ~3-ίΙ)-ΚίnoP74l-öxí}-aeetamiá, ppppppp) 7~[2-((2Κ)~1-ηΊθ0-ρίΓΓο1ίΡίη-2-Η}~·0ίοχΙ>4(2»ρΐπ0-2-Η“δ,8-ε1ΙΙι1άΓθ-4Η -ρΐΓΓθΙο[1_!2-0]ρΐΓθζοΙ-34Ι)-ΚίηοΗη_: qqqqqqq) 0ΐΓηβ1ΙΙ~{4-(4-(2-ρ3πΡ~24Ι-5_ίδ-άΤχ8Γθ-4Η-ρίΓΓθΐ0(1_ί2-8]ρίΓ3ΖθΙ-3-ϊΟ-ρίπ0-2-il-oxí|-but!i}-am’fn, rrrrrrr)1-{3^4-(2-ρίΓΐα-2~Η’-8,6“0ί1ΐί0Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙο(1 _;2-0]ρΐΓ3ζοΙ-3ΐΟ~ρίη0·-24Ι-οχΐ]~ ~propil}-pirrökdin-2-on, sssssss) 7-( 1 -metH-pí períd-3~íkmetoxi )-4-(2-pkid-24l-5,8-d ih ídro-4H-pi rroio(1,2-b}pkazoi-3-íl>-kinolin_s tttttít) 7-(3-Ν',Η-0ΐπιβίΙί-3.Γηίηο-2-πι©ίΙΙ-ρΓορ{ί~οχΐ>4^>·{2-ρ<«’^2>^;Η^5_>6^ΐ!ΐιΜπ>4Η~pírrofo(1_s2-b3pirazok3-il)-klnonn, üuuuuuu) 4-[2-(6-ΐΉΘΐΐ1-ρΙή3-24Ρ-5,6-01Ρΐ0Γθ~4Η-ρίΓΓθΙο(1_!2~0]ρΐΓ3ζοΙ-3-ΐΟ~7-propoxí-klnolim wvww) 4~{8~banzíl-oxi-metík2-{8-metil-pirid-24l)-5,8~dihidro-4H-pírrolo{1,2-bk pírazobS-ííj-kinoíín, ♦ *ν '*♦' ·♦♦* **’ * wwwwwww) {4-{2-(8-meti1~pirid-2-íi)-5_!6“dlhídro-4H-pírrolo[t,2“bjplrazol-3-ll]-kínol-7-ií-oxí}-ecetsav-met!f-észte.r, xxxxxxx) y-izopröpoxi^-p-Ce-metH-pfrsd-S-OkS.e-díhídro-rtH-pirrotofl^-bJpirazol-3-i1)~kio öli n, yyyyyyy) 4-[2-(6-metH-pmd~2-H)-5,6>-dlhidrO“4H-pirrolo[1,2-b]pírazol-3-i0-7-(3-morfolÍn-4-íl-propoxi)-kinoíin, zzzzzzz) 4~(6-berízii-oxi~modi-2-pidd-24l-5_>6~dihídro-4H~pirrolo(1,2~bjplrazöi-6

4l}-kinolln, aaaaaaaa) ϊ-^βηζΙΙ-οχ^-ρΙπά^-Β-β-ΙόηοΜ-ιΙ-ρίΓβζοΙοΙΙ,δ-βίρίροΓίάίη·, bbbbbbbb) 2-{4-(2-ρίΓίό-2~ΐΙ-5,δ-0^ίύΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2“Ρ]ρίΓ3ΖθΙ-3-ίΙ)-ΚϊηοΙ~7~ -H-oxíj-aceta mid, occccocc) 7-(5~ίοπΙΙ-[1_>2,4]οχ3ύί3ΖθΙ~3~ϋ-ηιβ1οχ1)“4-(2-ρίΓΐά-2-Η-5,6-0ΐΙιί0Γθ-4Η-pkrolof 1,2-b] pi razol-3-ί i )~ki nohn, dddddddd) 7-(2,2-0^00056^0(1,3)0^01-5-11-010^1)-4-(2-^^-2-11-5,6-015^^-4Η-ρΐΓΓθΙο{1,26}ρΐΓ8ζοΙ-3-10-Κίηο1ίη, eeeeeeee) 7~[2-((2S)-1-nietii-pkrolidín-2-il)“etoxi}-4-(2~pirld-2-ll-5_>6-dihidro-4H-ρΐΓΓθΙο(1_>2~6]ρΐΓ3ζο1-3-ΙΙ)-Κίηοϋη_> fiWíf) 5-(4-(2-ρΐΓΐ6-2-ϋ-5,6~0ΐ5ΐ0Γθ4Η”ρίΓΓθΙο['1,2-6ΐρΐΓ3Ζθ1-3-4)-ΚΙοοΙ-7~ΙΙ~οχί-πιθ0ΐ1 -pírrolidín-2-on,

99999999) 4~(6-fenoxi-oietll-2-pidd-2-H-5,6“díbidro-4K-pirrolo(1,2~b)ptrazoÍ-3-H)“kinoíin, hhhhhhhh} 4-(6-nietÍién-2~pidd-2-ii~5,6-díhídro-4H-pírroio(1,2-b}pirazoi-3-ií5-kinolin, iiiíiiii) 3-(4~ΟοοΓ-ίοηϊ1)~6~πιβίϋόπ-2-(6~η·ιο1Ηρ1η0~2-ΐΟ~5_!δ-ά1ΗΙ3Γθ-4Η”ρίΓΓθΙο(1,2-^pirazol, * «

jjjjjjij) 741~ni®tÍ!-p^end~2-Hsrneíöxi)-4-{2-pirid-2-íi-5_:t8-dihídfo~4H-pífTOlo[l_>2-b]~ pírazoS-3-sí]~Rinolin-hidfok!orid, kkkkkkkk) 742~(1~meíil·píΓroíídín-24f)-etoxiH-(2“Pífid-2-íl·5,8·-dihidro>4H-pífΓoloί12~0]ρΪΓ^ζο1~3~ί1}~ΚϊποΙίπ-ΐ3ΐ0Γθ^οπ(1₁

HliUO) 4-<2~(6-nietíM”OxUpirid-2-il}-53-dIhÍdro~4H~pinOlo|1^;,2~b|pjra2ol-3~il}-kínorin-1-oxid, mmrcimmronm) 4~^2-Í'8-metii-pirid~2-li}“5_:8~díbidro-4H~pirroÍo[1_J2-bjpírazoi-3-ii]-kinolh-l-oxíd, nnnnnnnn) 4-[2-{β-ΓπβΙ:Η-1~οχί~ρϊπ0-·241)-5_<8-<1ί^!άΓθ-4Η~ρίΓΓθΙο[1_ί2-0]ρΐΓ3ζοί-3-!ΐ]-kínoíin, oooooooö) 7-(3~^όΓ~ρΓθροχί)-4-(2-ρΪΓίΡ~2~Η-5_!8~άίΡΐ0Γθ~4Η~ρϊΓΓθΜ1,2~ΡίρΐΓ3ΖθΙ-3·' -íí)-kínolín~1-oxid, pppppppp) 7^©1άη8ζυΙίοηίΜ-(2-ρΐόΡ~2Η~5_!6<1ΐΡί0Γθ-4Η-ρίΓΓθ)ο['1_Ι2~Ρ)ρΐΓρζοΙ3~ -íl}“kínoOn, qqqqqqqq) 3-(4-8υοί4δΩί1}-2-(6~?Ώθ1ΐΜ-οχΐ~ρίπ0~24ί)-5_!6~ύίΡί0Γθ-4Η-ρϊΓΓθ1ο~ [1,2-hJpirszöh rrrrrrrr) 4-(klnolin-N^t-oxtd-4-iO~3-(8-meW-pind-24l)~5,^:8-díhidro-4H-pírroÍ^:o[1,2-fe]pirazol;

ssssssss) δ-Γηβ1άπδζιΗίοηίΡ4-(2-ριή0-24^-3_>8~άΐήϊ3Γθ-4Η-ρίΓΓθ1ο[1;2-Ρ]ρίΓ3ζο{-3~il>-kínoíín, ttíttttt) 7-etánszuífony-4-{2-pfrid-2~il-5_!6-díihÍdrO”4H'’P!rroío{1_!2-b]pírazö!~3~H}-kinohn, uuuuuuüu} 4~(2-pind2~il-S_!8-dihidro-4H“pírroto{1_f2~b}pirazo1-340'-7434psnmitíin-2Szulfonil)-propoxi|-kinoSin, vwvww) 7 - [ 3 ~ (1 -metil· 1 H-i midazo i-2-szuÍfon i i )~propoxi j~4~(2-pi nd~2~H-S, 8~

-dihidrO“4H~pirroio|1_J2-blpirazoÍ34i)-kinoíin,

írid“2-!k5.6~díhidro~ _s2“b]ptrazok3-il)-kiní>íin_sχχχχχχχχ) 4-(2-ρΙπ0-2-ΙΙ-5,6-0ΐήί0Γθ~4Η-ρϊΤΓθΙο[1_>2~0]ρίΓ3ζοΙ-3-ίΙ)-7-(3-(ρίπ0~2~'ύ~ -rnetá nszu Hón if) -propoxí]-kinokn, yyyyyyyy) 4-(2-ρίΓ'^-2-?Ι~5_!8-0ίηίΡΓθ-4Η~ρΪΓΓθΙο[1,2~Ρ]ρΪΓ3ζοί-3-ϋ)-7-[3-(ρΙη0-2“ϋ-metánszuffinif)-prppoxi]-kinotin_:i zzzzzzzz) 4-(kfnoHn-l-f4-ox.id-<-M)-3-(6^:-me^l-pJrid-24l-1-IM-oxid)-5,6-dibidro4H·« aaaaaaaaa) 3-(4-|2-(6-metH-pjfid-2-il)-5_;,6-dihjdro-4H-píTofe[1,2~b]pimzof-3-iI]-kjnol~7-if}-aknisav- metif-észter, bbbbbbbbb) 3-(4~(2-(6-metif~pirfd-2~íi-3,6-díhidro-4H~pírrolo[1 ,2Φ]ρίΓ8Ζθ1-3-ί1]-ki noS-7-ö}-1 -pi pedd-1 -il-propenon, ccccccccc) 3-<442-(8-Γη©ΙΗ-ρΐη0-241>·5₎8-0ΐόΐίΐΓθ-4Η~ρίΓίθΙο[1_<2-^ρΐΓ3ΖθΙ-3-!ΐ> “kínol~8~íi}-akriteav-metil~észier_s ddddddddd) 4-(2~(8~^θ1Π-ρίη0~2“4)-5_ί8^ίΝ0Γθ~4Η~ρΐπΌΐο[1_>2-^ρΪΓθζοΙ-3-1Ι]~7-viníi-klnokn, eeeeeeeee) 4-[2-(6~benzií-pfrid-2-if)-5,6<fihidro~4H~pirrolo{1 ^-bJpirazol-S-iO7-behzM-[2~(6~meÖ-pmd~2mf-3“4J“kino~ hn-7-karbonsav, hhhhhhhhh) 4-[2-(6-ΓηΘΐί1-ρίη0”24Ι)~5,8-0ίΝ8Γθ-4Η-ρΐΓΓθ1ο(1,2·-03ρΐΓ3ΖθΙ-34Ι|~

-kinolín-6-karbonsav.

iküüíi) 3-{4~[2~(6~metíl”pírid-2-íl)~5,6--dihídro-4H~pÍFroto[1_t2-b]pirazol“3-í1kkfnoi ~ti}~akriisav_s

ÜiiOiih 344~ί2~(6-Γη©0ί-ρίηά·-24Ι)«δ,6~ά!^άΓθ4Η”ρΐΓΓθΙ·ο[1,2-0|ρίΓ32θΙ-3-ΐΙ]^Ιηο·Ι“7~iQ~pfOpiönsav_: b j pírazol-S-lll-benzoesav,

Hlllllll) 4~(2-ρ1π8-2~Ι1~5_;8^4ιΙ0Γθ~4Η-ρΐΓΓθΙο{1₁2-8]ρΐΓ3ζοΙ-3-ίΙ)“ΚΙηοΙ-7-Ι<3Γ0οηδ^ν-cikíopeníikamíd, mmmmmmmmm) 4~(2~pkld-2-H-5₍8-dihidro-4H-pirrolo(1_!2-bjpírazol-3-íl}-kinolín~ -y-karbonsav^-morfoiM^ketííj-arníd, η η nnnn η ηη) 4~(2-pind~241-5,8-dih idro-4H-pírrol.o [ 1,2-b]plrazol-3-4l)-ki női in-7-karbonsav-[1 -(1 H4midazoí-4-H)-et0]-amíd, oooöooooo) 4-(2~pkid-24k5_!8-dlhídro-4H-pirrolo[1_!2-blpsrazol~3-il)-kinolin-7-karbonsav-(2-mefíl~am!no-etii:)-amid_s ppppppppp) 4-(2-piríd-24l-5_!8-dihidro-4H-pkrolo[1_:2~b}pirazol-341)-kinoÍin-7-karbon sav-( 3-meti í-amí no-propH)-am id, qqqqqqqqq) 4-(2-pind-243-5_!8~díbídro-4K-pírroío[1,2-b]píTazol-3-iÍ)-kínoíin-7-karbonsav~(2-dlmetíl-amino-ablj~amid, rrnrmrrr) (4~metil-piperazinh1-il)-H~(2^pidd~2-i1-3_l8-díNd.ro-4H-piiToto[1,2-bIpirazoi-3-íl)-kinoi-74l}-meíanon_? sssssssss) 4~(2-pidd-2~H-5,8-dlhidro-4H-pirrolo[1 ^-blpirazol-S-ilj-kínohn-T-karbonsav-ciklobutií-amíd, ttttttttt) 4-(2-ρ1πά~2“ΙΙ-5,8-0ΙΜάΓθ-4Η~ρϊη'οΙο[1,2-Ρ}ρΐΓΒζο1~34Ι)-ΚΙηοϋη~7^θΓbonsa v-d klopropi l-amid, uuuuuuuuu) 4-(2“ρΐΓίΡ-2-ϋ“5_!8-8ί0ίάΓθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1_Ι2-Ρ]ρίΓ3ζοΡ34Ι)-Ι4ηο1ίη”7-ΚθΓbonsav-( 1 -otlkpropii)-amid₅

X « ΐ **·%· >

ywvvvwv) 4-(2-pind2~!!-5_s6-dihidro-4R~pirrolo[t,2-b]pirazöl-3-H)-kinolín”7-karhonsav-eiil-amid, wwwwwwwww) 4-(2-ρΙη0~24Ι-5₎β~0ίΚίθΓθ-4Η-ρΪΓΓθΙο[1_Ι2-^ρίΓ8ζοΙ’~3-ΙΙ)~ΚΪΓ!θϋη~ -Z-karbonasv-izobutil-amíd, xxxxxxxxx) 4-(2”pkid-2-i1~5_>8~dihidro-4H-pirröb[1_y2blpírazol-3-il)-kinokn-7-kar~ bonsav-terc-butii-amid, yyyyyyyyy) 4-(2-pind-2dl-5_<g“djhidro-4H~pirrolo(1 _;2-b]pirazok3~íl)-kinolln~7-kap bonsav-izopropsi-amid, zzzzzzzzz) 4-(2-pínd-2~H-5,6-dihídro-4H-pirrolo[1_s2-b}pfrazoi-3-H)~klno1ín~7-karbonsav-propí ka mid, aaaaaaaaaa) 4-(2-pi nd-2-i 1-5, 6~d í h íd ro-4H -pírrolof 1,2-b] pi razol-3-i I j-kinoll n-7

-karbonsav-(2~mati1-baíií)~amíd, bbbbbbbbbb) 4~(2-pínd-2-i1-5,6~dihidro-4H-pirroio[i,2-b]pírazoi-34i)-kino0n~ ~7-karbonsav-((2S)-2-nieti1-butíl)~amid_; cccccccccc) 4-(2-pídd^:-2-íl-5,MNdro-4H-piiTolö[1.2-b]ptrazo}-3-tl)-tónoln^7~karbonsa v~(2S )-szek-b úti l-a mid, dddddddddd) 4-(2-pind-2~ií~5,8-díhidro-4K-pirrolon_s2~b]pírazol-3-il)-klnolin-7-karbon sa v-(2R)~sze k~butí i-amld, eeeeeeeeee) 4-(2-pínd~2dl»5_>8-díhídro~4H~pirrolo[1_J2-b]pirazol~3~íl)-kinotín-7“karbonsav-(( 1 R)~1,2-dimeíii“propH)“amÍd,

OB) 4-(2-pirid-2-il-5_!6~dihidro-4H“pírrob[1,2-b]pkazoi-3~il])-kinolin~7-karΡοη53ν-(ρίπ0~4~ΐ1-πΊβ1ΐ1)-3Γηΐά_ί

9999990999) 4-(2~pind-2~!l-5_!8-dihidrö-4H-pirrolo{1_í2-b1pirazoi-3-il)~kinoíin~7

-karbonsav-(pírid-3-íl-metii)-amíd, hhhhhhhhhh) 4~(2~pínd~2-ií-5_!6-dihidro~4H-pírrolo{1₁2-b]pirazol~3-íl)-kinoíln~ *

*

-7-karbonav-{pír!d~2-HmetO)-afnid,

HiiiöHI) 8~{3-Ι<ίηοΜ~ϋ-'5_!8~0ίβί0Γ0-4Η~ρίΓΓθΐο{1_ί2-0}ρΪΓ3Ζθ82-ί1)~ρίΓΐ0ίπ-2~Κ3Γ0οηδ3νamid.

β®) 1“(4-met8“piperazm~1-ii>244-(2-pind-2-8-5₅6-dihidro-4H-plrrotof1,2-b]~ ρΐΓ8ΖθΙ~3~ί1)“ΗΐηοΙ~7~ΙΙ~οχί}-βΐ3Π0η_! kkkkkkkkkk) Ν-(2-ά;Γηβ1ϋ-3ΐπΐηο-0(ϋ)~2~[4-(2~ρΐπ0-2~ϋ~5₅8-0ΐ8ΐάΓθ-4Η~ρΐΓΓθΙο[1_;2-Ρ|pírazol-S-iQ-kinöi-Z-il-oxil-acetamíd, lOlilOO) N-<2-dimatil-amino-eW)~N-metO-2~[4-(2~pírid-2-íl-5_l8-dihidro-4H-pirroSo[1,2bj-pirazol-S-sQ-kínobZ-ií-oxil-aí^tamid, mmmmmmmmmm) N_!N-dímetk-3-[4-(2-pind-2-H~5_>6-dibidro~4H~pirroio[1_!2-b] pírazoi-S-ilfkinol-Z-ii-oxi^benzamid, nnmnnnnnn) 4-(2-pirid-2~íi“5_!8díbídrG-4H-pírroÍG{1_í2-b5pírazo(~3-il)-kinoiín-7 -karbonsav-amid, oooöoggoöo) 4~{2~pí rid-2-i í~5_;6~dihíd ro -4H- pi rroiof 1 _t2~H]pirazo1~3-íi )~kinoi í n-7-Κ8Γ0οη58ν-~(2-0ίη·ΊβΙϋ-3ηιΙηο-βϋ1)“ΓΤ)6ίΠ~3Π};ί0_ί pppppppppp) 4-(2~ρΐή3-2-ϋ-5,6-άΐΚΐ<ΐΓθ-4Η-ρίΓΓθίο[1_ί2-Η]ρΪΓ32θ1-3-ϋ)~·ΗίηοΗη-Z-karbonsav-CS-dimetii-amíno-propki-metii-amid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pirid-2-H-5_I8-dihidro~4H-pirroio{1_;2-H}pirazol~3-ii)-kinoiín7-karbonsav-dimetH-arrkd, rrrrrrrrrr) 4-(2-píπd-2~il~5_>8~dihídro-4H-piπΌio[1,2-H]piΓazol·3-ii)-kinolín-7-karbonsa v-rneW-amíd, ssssssssss) 4-(2-pind~2~íi~5,8-dihidrG-4H~pirrolo[1_:2-blpirazGb3-H)-kiaoiin-7-karbonsav-ps nd-2-i í~a m id;

ittllffií) Ν-(2_;2~<1ΐΓηδ1ϋ-3Πΐΐηο-0ίί1)-Ν~Γηβ1ϋ-3-{4-[2-(8~πι©ϋ1-ρίπα-2-ΐί)-5,6-άΐΗΐάro-4H-pinOlo[1,2~^ρΪΓ3ζο^-3~91~Ηηο^-7-ϋ}~ρίορΐοη3Γηί0, * >»»» * *>>

* Λ * * * _ Λ 9 9 * * «*{·* t»' ''- “k- » uuuuuuuuuu) 2-(6-metil-pind~2-ilj~5_s8-dibidTO-4H-pirrolo[1_>2~'b]pirazob3-iO“ kiHoh'n-6-karbonsav-(2-dinietHaminO”eÖ}~amíd_!vvvvvvvvw) 4-{2~{6-metil~pind

2-iO“5_>6-díhidro~4H-pirröioM,2-bjpírazöl”3~nj~kino-IIn~8~karbonsav-{3-dimebl· amiao~propíi)-amid_f wwwwwwwwww) 4-[2-(8-meW-pínd-2“íi}-5_t6-dihidro-4H-pirrölo[1,2-Ρ]ρίΓ3ΖθΙ~34Ι}' -kinolin-6-karbonasv-{2-moífoiín'4-íi~etíl)-amid_! χχχχχχχχχχ) 1~[2^ϊηοΙ~4-ΐΙ)-1-(8-ιηβίΐ1-ρίΓΪΡ~2~ί1)“5_!6-ΡΙ8ί0ϊΌ~4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2~8]“ ptrazol-S-IO-kinolín-Z-karbonsav-N^hf-dírneíH^amino-eW-amid, yyyyyyyyyy 4-[2-(6-πΐ6ΐπ-ρΐπ0-2~ί0-5,8-8ΐΡΐΡΓο-4Η-ρίΓΓοΐο(ΐ_}2~8]ρΐΓ3ζοΐ~3-ϋ]

-kínoO n-7-karbonsav-{2-píperidín-1 -O-etíQ-amid, zzzzzzzzzz) N~(2^dimet!l-amíno-etil)“3-{4-[2-(8-metibpind-2-íO-5,8-dlhidro~4H-pirrofo-|1 ^-bjpirazobS-Hj-kinoR-HI-propionaniíd, aaaaaaaaaaa) 4“[2>·(8“ΠΐΒΗΙ~ρΐη<1-24Ι>5,δ~0Ηι^Γθ-4Η~ρίη·οΐ0[1_;2-8]ρίί3ζοΙ-3-ΐ1]-{3-dímetil-amino-propí I }-a mi d,

}) 4-[2~(6-ηι&ϋΙ-ρίΓί0~2~Η)~5_ί6-£ϋ8ϊ0Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1_?2-8]ρίΓ8ζοΙ~3~'ίΙ]~

-ksnoHn-Z-karbonsav-fS-pirrohdín-l-íbpropiO-amíd, ceccccecece) 4’[2“(6-Γη©Ι;ίΙ-ρίη<1-24Ι>·5,δ«(ϋΚίύπ5·4Η-ρΙπΌΐο[1 ^-bjpirazobS-il]-k{noHn~7-karbonsav-{3-mortolin-4-3l“propií>amid, ddddddddddd) 344~[2-{8-metihpirid~2~il)~ S/i-díbidro-dH-pirroíofl^-bjpirazobS ~íl]-kinobZ-ii}~píOpionamid, eeeeeeeeeee) 4-(2-pifid~2”il»5_t6-dibidro-4H“Pirrolo[1,2-b]pirazok3-il)-kinolín-8 ~karbonsav-(2~dimetH-amlao-atiO-amid,

Wfífffff) 4-(2-pind-2-H~5₅6-dibidFo-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)~kínoíin-8-l sav~{2-niorfolin-~4“íl~etil)~aniid_! jggg) 4-<2-ρΐη0-2-ίΙ-5,δ’(ίί:ΗΙ0Γθ~4Η-ρΐΓΓθΙοΠ,2~Ι>Ιρ!Γ3ΖθΙ-3“0)-Ιζΐποΐ!η

-karbonsav, hh bbh hhhhhh) 4-(2-pind~2~il~5,6~díhidro~4H~pirrölG[1,2»bipi razob34l )~klnoH n-6-karbonsav-hidrazíd, íihíwm) 4-(2~píríd~24l-5_í6-dlhldro~4H-pirrolöf1_!2-b]pírazol“3“il)-kinolin'»6-karbonsav amid, jjjjjjjjjjj) 4-(2-pind-2-iÍ-5_!6-díhídro-4H-pírroloí1,2-b]pírazol-34l)~kÍnGHn-6-karbonsav

-(S-metil-amino-propilj-amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-piríd-2-il~5,6“díhidro-4H~pirrGlG[1,2~b)pirazöÍ-3-ii)~kinGlin-6hiliiiiill) 4-(2-ptnd-2-ll-5,6~dihtdro-4H-pirrolo|1_{2-b]pirazol-3-it>-ktnotin-6-karbonsav· -(2-hidroxi~efh)-amid, mmmmmrnmmmmm} 4-(2~pirid~2~H~5,6-dih idro~4H-pirroio[ 1,2-b]pirazoí-3~íl>kino I in-7-karban sa vh id razid, nnnnnnnnnnn) 4-(2~piríd~24l~5_!5-dihídro-4H-pirroÍG[1 \2-b]pkazoi-3-íl}-idnoiin-7-karbonsav-hidroxi-amid, ooooooooooo) 4-{2-pirid-2-il-5_!6-dihidro-4H-pírro1o[1,2-b]píra2ob340-kino!in-7~ -karbonsav-(2-aminö-etii)-amid, ppppppppppp) 4~(2~pind-2~íl-»5_ie”díbídro~4H-pirroto{1,2~bjpirazol-34l)~l<mölin-7-karbon sav-(2-h id rox bet I i }-am i d, qqqqqqqqqqq) 4-(2-pind“2-ll~S,6-dibidro-4H-pirroío(1,2-blpirazoi-3-il}-kinohn”7~ -szulfonsavamid, rrrrrrrrrrr) 4-(2~pir!d~2~il~5,6-dihidro~4H~pÍrroloni,2-bjpírazol-3-0}-kinol5n-7-szulfon sav~metii~amid, sssssssssss) 4-(2-piπd-2-il·5,6-dlhidro-4H-pirroio[1,2-b]pirazok3~il)~klnoHn-7 * 9‘ ndttttbt) 4~(2“ρίπ0~2~Η~5_χ8-άΠΊί0Γθ4Η-ρϊΓΓθίο[1.2~ό]ρΐΓθζοΙ-3-ί1)”Κίηο1Ιη-7-5ζυίοη sav-CS-dímetíkamino-propílkamid, uuuuuuuuuüu) 4~(2~pind~2~i1~5,8~dihid ra~4H~pkrolof 1-,2~bjpirazol-3-il)~kinokn-7-szuifonsav-d íefii-arnid, vvwwwvvv) 4“(2-ρίηά~2-Η~5,6~άΙΝ0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο(1₅2~Ρ]ρίΓΒΖθ1-31Ι)-Κ1ηοΗη-7-szulfonsav-(2-pipend~141-eíH)-am!d₍ wwwwwwwwwww) 4~(2~ρίΓί0~2~ΐ1-5,8~0ΐ6ί0Γ0”4Η-ρίΓΓθΙο[1_;2-Ρ1ρΐΓ3ζο1·~3>ί1)~Ι<1ηοΗΠ“ -7»5zulfonsav~(2“hídFOXí~etil)~andd, xxxxxxxxxxx) 4-(2-ρίη0-2-ί1-5,6-0ίΚ1άΓθ-4Η~ρίΓΓθ1ο{1,2~0]ρΐΓ3ΖθΙ~3-ίΙ)-^ηοΙ~7-0~ -amid, yyyyyyyyyyy) 2-dimeliH-amin'0-'N-|4“(2-píhd-2-íl-5,8~dibídro4H-pffroloi1,2-b]~pira zoi~3~H)-kínof-7-il]-aeetamid zzzzzzzzzzz) 3-άΐ:πι©0ί-9:^Ι;η(>Ν-{4~(2-ρίΓίά~24)-.5,.6“€ΐ^:ί^»0Γθ-4ΗΡίΓΓθΙο[1.,2-^ρ}Γ^ zol~3~sl )-kinokn-7“HJ“propionamíd, aaaaaaaaaaaa) Ν-[4”(2-ρίπό-2~ί1~5,6-εΙ:)Ιΐ;ΜΓθ-4Η-ρΐΓΓθΐΌ[1,2-8]ρΪΓθζοΙ-3-ΐΟ-Ηίηοί-74i3-metánszalfonamid_r hbbbhbbbbbbb} Ν-Η“{2-ρϊη0-24Ι“5_ίδ“ά1ή1άΓθ“4Η“ρΐΓΓθΙο[1,2-0]ρϊΓΒ2θΡ3-Η)-ΚίηοΙ-7-ü}-acetamíd_: cccecccccccc) 4-(2-ρΐηό-2-ίί-δ_!6-0ΐ8ϊ0Γθ-4Η-ρ!η'θΙορ,2-·8]ρ5Γ3Ζθ1~3“Η)~Ι<ΐηοΙΐΠ'’7-:karbonsav-(2“acetii~amino-eöl)-amid, dddddddddddd) Ν-{3-[4-(2-ρίίί0-2»ί1-5,8-0ίΚίΡΓθ~4Η~ρΪΓΓθ1ο(1₎2-0}ρΐΓ3ζοΙ-3-ίΟ' -kinoi-7-il«pxr|-propi{}-metánszulfonamíd, eeeseeeeeeee) 1~metíl-1H-ímidazoM-szulfonsav-{3-(4~(2-pind-24l>-5.,^:6~d!hjdro·

-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-8}ρίΓθζο1-3-!ί)-^!:ηο1-7-ίΙί-οχ!]~ρΓορ!ΐ}3ηΐ!0, ffffWW) 1-(2-όΙτηβΝ-3ηυηο~βΝ)-3-[4-(2“ρΜ0~2~Η-5₎6“(1ίΝάΓο-4Η~ρίΓΓθΙοφ »* [1,2~0ΐρΐΓ8ζοί~3~Η)-Κίποί·7-Β]~Κ3Γ03Γηίά_;

93399S39S999) 1~(3-άίίη8ΐΙί-θ.συηο-ρΓορίΙ}-3-[4-(2-ρίΓί0-2-ΐ]-5₍6·<1ΐηί0Γθ-4Η

-pirrofo[1 ,2-blpírazol-3-ít)-kinot~7-öj-karbamíd, hbhhhhhbhhhh) 1-(2-hi:drpxi-ettí)-3-(4-(2«pind-2-l-5,-8-dihídro-4H-pi;rrolo-(1,2· blplrazohS-íQ-kínol-T-kJ-karbamid, immiiffl) (4-(2-plrki-2-ll~5,6-dW'dro4H-pln-ofo|1,2-b]pirazof-3-a>kinol-7-iiHart>a mínsav-metH-észter, jiiiíHi) [4-(2^pibd-2-ib5_f8-d ihidro-4H-psrrolo[1,2-Ρ]ρΪΓ3ΖθΙ~3~Π)-Κΐηο97~ midsav-2-bfdrox!-etO-észter_>kkkkkkkkkkkk) [4~(2~pídd~2~H~5,6irto-2-il-66~dihidr rnmmninimmmmmmm) 0ίπ}©1ϋ-Κ3ΓΡ3ίηί053ν-4-(2-ρ(π0-2-!:ί-5,δ-{1ϊΡ;!0Γ0-4Η-ρΪΓΓ0 Soft ,2-b]pírazol-3-i? )-ki noí-T-H-észíer, nnnnnnnnnnnn) 7-bróm-24zopröpil-4-(2-pirid~2-íl-5,6-dihidro-4H-pírrolo-n_!2b} pt razoí-3-ί í )~kinoh‘n, oooooooooooo) 2-{4-[2-(6~meöí~pínd-24f>-5_>6-dfh!dro-4H-pirroio['1,2~b]pirazol-3 4l)-kinol-64l}-propán^2-oL pppppppppppp) 7-(3-klör-propi1-szulfanH)~4~(2-plríd-2-rl-6_>6-dib'fdrO“4H~pírroto [1,2-Ρ]ρίΓ3Ζθί”3-9}»ΚΐηοΗη, qqqqqqqqqqqq) 7-0ίόηι-4<4-Ι<10Ρ-2-ρίπ0-2-ίΙΑ6-ύΜΓθ-4Η-ρΐΓΓθ1ο(1,2-ό}ρίΓ3ΖθΙ~3 rrrrrrrrrrrr) 8-Κ1όΜ~'(2-ρ1π0-24Ι-'5_>δ-άίΚί0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1_τ2-ό]ρίΓ3ζο!-3-Ι)-^:ηοΙίη-7-ok

Λ ** φ ** ssssssssssss) 8-brőm~4-(2~pind-2~ii”5_t6-dihidro~4H-pírrolo(1_>2~bjpírazpi-3-H)-kf noHn-7-ot tttttttttttt) 3-(7~0Γ0ηΊ--ΒηοΡ4-ί1)-2-ρίπά-2-Η-5_>8'·0ίΐΊίάΓθ-4Η~ρίΓΓθΙο[1,2~0}ρίΓ3ΖθΜ-οΙ uu u uu u u u ti u uu) 7~bróm~4(4-meloxi~2~pí rtd-241-5, δ-d Ibid ro-4H~pi rrolof 1,2-b] pirazok34l )-kínohn» vvvwvwww) [3-(7-brGrn“kínoí-4-ii)-2~plnd~2H“5_!8-díhsdro~4H-pirrolo(1_>2-b]ρίΓ3ΖθΙ~441]-ηι©1ίΙ-3ίηΐη, •on, xxxxxxxxxxxx) 3-(4-(2“ρΐη0~2~ϋ~5,8~84ιΙ0ίθ-4Κ-ρΐίτοΙο[1,2-Ρ|ρΪΓ3Ζθ!“3~ί1)~ΚίηοΡ7di-oxíí-benzamid, yyyyyyyyyyyy) Ν,Ν-0ΐΓηβΐίΐ-3~[4~(2-ρΐΓί0~2-Η-5_:8-άίΝ4Γο~4Η-ρίπΌΐο[ΐ,2’Ρ]ρίΓ3ζοΐ·3·

-iO-kÍnoí-Y-íi-oxiHiobenzamíd, zzzzzzzzxzzz) 4ΪΓηβ1Η-{3~(4-(2-ρίΓΐ0-2-Η~5,8-0ίΜ1ΡΓθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2”85ρίΓ8ΖθΙ~3-ίΟ-ki noí-7 41 ~ox i]-b e nzi í }~a mi n, aaaaaaaaaaaaa) 4~[2~(6-πΐ681-ρίΓί0-24ί)-5,6~4ί6ί4Γθ-4Η“ρΐΓΓθίο{1_!2-0)ρΪΓ3ζοί-34Ι}~1H-kinofin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) 4-<2-pirÍd~241~5_>6-dihidro-4H-piiToio[1,2-bjp}razoÍ-34l)2kinolín4~[2(8’meííkpidd-240“5,6-dibídro-4H-pirroio[1_:2-blpirazDl~3-ilj~ ddddddddddddd) 8-fnetoxí-4-(2-pind-24k5,8-dihidro-4H-pirroiO:[1,2-blpfrazo{-34l> -kínohn-7-ol, eeeeeeeeeeeee) 3-{4~{2»(8”metH~pírid-24l)-5_t8-dihídro-4H-pinOlofl,2-b]pirazok3· -Hj~kinol-74í}~propionsav-metH-észter_! ««»1 *Φ

X ♦* Φ

F) 4~(6~roeW-2~píríd~2~i 1-5,8~dihidro-4H-pirroio[ 1,2-b}pirazol-3-i i}- kinolln, (8-ΓηβίΗ-ρ1π0~2~1Ι)- 5_!8-díhidro-4H-pirroto[1_!2-b]pifazol fthfthhhhhhhhhh) 7-3Γη1πο-442>·(6-πιβϋΙψΐΓί0-2-Η)“ 5,8-díhidro-4H-pirroton ,2-b] -S-ilJ-kínolin,

N_!N-dimetíl-3-{4-t2-(8-mel;il-pind“2-il)-5,8-díhidro-4H-pirrolo-[1_!2-b^

N~{3-[4~(2-pírid·

9.

1,2-b]pírazol-3-il)-kinol-7-i1kkkkkkkkkkkkk) Η-Β0©1ϋ-Ν~{4~ρ-(8-ΓηβΙΙΙ-ρίπ0~2~ΐΙ)- S.e-dihídro^H-pífroiofl^-foj pirazol“3-ii}-kinoÍ-7-íí}-acetamid,

ΙΙΗΙίΟΜ) 2~ρΐπ0-2-^3~&ηοΡ4~ΙΙ~ρΐΓ32θΙορ,5-3}ρίροη0ίη-7-οΙ, moirnmmmmmmmmrnm) 7-acaioxi-2-pirid-2-il-3-kinol-4-íl~pirazoio[1_l5-a}-pípe nnnnnnnnnnnnn) metíi-{3-[4“{2-pínd-2~3l“5_>8~dihídro-4H-pírroío[1,2-blp!razob3-il)-kinol-Z-if-oxíj-propíil-amin, ooooooooooooo) /^ΡΦ^Γίά^Ι-οχίΗ-^-ρίπά^-ΐί-δ.,.β-ξΙ^ΐίίΓΟ^Η-ρίΓΓΟίοΙΙ,Ζ^Ι plrazoi-3 -i I )-klnol in, ppppppppppppp) 4-(2-{8”fnedi-pkid-2-il)-8,6-dibidro-4H-pirrolo[1_t2'-b]pirazoi-3-il] -kinolin~7~karbonsav-{2-amlno-1, 1-dimetH~eŐ}~aroid, qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-{4-íiuoFfenil)~5_>6-dihidr<)-4H-pirrofo[í,2~b]pirazoi-2-il]~ ~phíd-2-H}-rneianoh rrrrrmrrrrr) [8~(3-kínol-4-ii-5,8~dihidro~4H-pirrolo[1,2-b)pirazoi-2-iy-pind-2-sl]-metánok sssssssssssss) 4-[2~(8~nwtH-pídd-2-ii)- 5,6-diftidro-4H-pirrolb[1,2-b)pkazol-3· » *«

-fertői, ttíl töttUtt) ?-{1 -meti kpi rreiid in-3-ikmetoxi )-4-('2-pi rid -2-Ü-5,3-di bid ro~4 H-pirroio[ 1,2-bj-pi rázol- 3- i I )-ki női ín, uüuuuuuuuuuuuuu) 7-(í-niotil~pipend-4-il-metoxí)~4~(2~pírid~2~íi-5,6~dibidro~4H~ -pirrolo^í^-bjpirazoi-S-üKkmoiin, vwvvvvwvvvv) 4-[2-(8-metii-pirid-2-il)-5_s6-díhidro~4H~pirroio[1,2-bIpírazoi~3~íil-kinoii n-7-karbonsa v- (2-d i metii-ammo-1,1 -dimetíi-ef í i )-amid, vewwwwwwwwwwww) (S>[3-(4~fluor-fenÍí)-2-(6-metH-pjnd-2-{i)-5,6-dihidro>4H-pirroioCI^-blpirazöí-e-iO-metanoi, xxxxxxxxxxxxx) (Η>-[3-{4-0αοΓ“ί©ηϋ>~2-(δ-Πϊβ0Ι-ρϊήά-2-11)-5,6^ΐΗάΡθ-4ΗΗρΐτ?οΙθ” [ 1,2-b]pi razol-8-iij-metanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3“(4-fluor-fenii)-2-(6~metii-piríd-2-i1)-5_s6-dibidro-4H-pÍrroio[1 ,2-b}pí razoi-6-ii}~acetamíd, zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4~fiuor-feníi)-2-(8-metibpírid“2~H)-5_!6-dihidro-4H-pírroio~ [1,2“b]pozoí-64Öracetonitn!».

aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pind-2-ii-5,6-dihidro-4H-pinOÍo[1,2-blpirazoi-2-ii)-kinoíin_!bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6~pind-2-ii-2_!3’'dihidro-pirazoio[5_I1-b]oxazoi-7-ih-kínaÍin_;cccccccceccccc) 3-í4-(2”pind-2-ii~5_!8-dihidro~4H~pírroÍo[1,2-b]pirazoi-34l)“kinol-7-ii}-oxazokdin-2-on, dddddddddddddd) 1~{4-(2-pind-2~íi-5,6“dihidrö-4H-pírröio[1_J2~b]pirazöi~3-ii)“kinoi~ -7~ypinddazöhdín-2Qa eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pírid~2~íi~3,6-díhídro-4H-pirroto[1,2-b)pirazol-3-ii)-7-(pind-4-ii-metoxi )-kí n oi in,

IWfffffffff) 4-(2.-pind-2-k-5_!8-dihidro-4H-pirrolop,2-b}pirazoi-3-'H)~7-(3~pírid~34Í~ -propoxfj-kínoiin,

X φ φ φ

99999939999999) 7-(4_!;δ-<ΙίΗ0Γ0-1Η^43ΖθΙ~24ΙΗ-{2-ρΐρφ24ί«δ₅ΜΙΗιείΓ0“4Η-pírroiofd,2-bj pirazo b3~H)-kí noii η_; hhhhhhhhbhhbhh): 4-^5~(4~fÍoor~fenil)“2~(6~meí4-pirid-2-iÍ)-5_s6-dihídro-4H-pirfolo(1 ,2-bjpirazo1~3~ii]~kiaoíin (A enantíomer)

4-[5-(4-fíaor-feníÍ)-'2-(8-metÍi-pind-2~ü)~5_t6-dihídro-4H~pirroioj1,2-bp pirazob3-íi3-kinoHn (B enantiorner) íöjjjjjlSÍ) 2-ρΐπΡ-2~ίΙ-3-1<ίηοΙ-4~Η“ρΪΓ3Ζθ1ο[5_!1-€ΐΓηοΓίοΗη_ϊ kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2”(6“VÍnii~pirid-2-il)-5_[6~dihidrO-4H-pirroio(1,2-b]pirazoi-3“ilj•4dnoNn.

íiHIHIilOSt) Β^-^δ-ΓΠβίΐί-ρίπά^-ίΟ-δ,δ-ύΐΙιϊάΓΟ-^Η-ρίΓΓΟίοίΙ^-^ρίΓ^ζοΙ^ί^-ΚΐηοΡ

-6-ii)-aknlsav, mmwnnwimmrmTOmmm)

-4H-plrrolo[1.2“b]pirazoi-3-tl)“kírtolín, ηπηηηπππηηηηππηη) 4>{2-ρ!π^2-ίΡ5₅8-ΰίΗΐΰΓθ-4Η·-ρ!ΓΓθ^ο[1,2-0]ρΐΓ3Ζθ!~3-ίί)-7-:[4~{4“pínmíd-2-íi-píperazin-1-ií)-buíoxi>kinoiín, oöoöoqqööooöqö) 7>{3-[4-{2-metoxbfeníi)-pfperazsn-1-H>propox?}-4-(2-pind”2-il·

-bb-dihídro^H-pkroiolt^-blpirazokS-írj-kinoiin, pppppppppppppp) pirid~24i~{3~[4-(2-pind-2-ib5_>8-diNdro-4H-pírroioí1_r2-b]pirazol-3-il)-kinoi-7-il-oxippropii}~amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4-{2»(6“-rnaiii-píbd-2-il)-5_t6-dihídro-4H~pirroio{1,2--b]píra2ol-3-H}-kinolin-7~karbonsav~(2~dimefii“amino-1-fnetii-etii)-aniid_} γγγγγγγγγγγγγγ) 4~[2~(δ~η)θ1ϋ-ρίΓίΰ”2-Ή)-·5,8-Ρΐ8ΐ0Γθ~4Η~ρίΓΓθΙο{1,2-Ρ)ρίΓΒ2θΙ-3-ϋ]-kinoOn-7-karbonsav-amid, ssssssssssssss) 4~(2-pírid-2-ik5_!6-dihidro~4H~pin'oio['1₅2~Ρ}ρΪΓ3Ζθ1-3-Η)~Μηοϋη-7-karbonsav-(3“dimetí1-amino~propih--amíd.

χ «φ X > Φ κ *♦*·<

ttttíítttttUí) 4-{2“(6~metíΙ-ρίrtd~24i)-5,6-dihidro~4H-pirrolof 1,2-bjpírazol-3-llj-kinolín-T-karbonsav-CS-dínnetil-amíno-etirj-metíl-amíd, uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimefH-3-(4~(2~(6-medl-pk5d-2-il)~5,6-díhsdro-4H-pirrolo[IjS-blpirazol-S-ilJ-kinoi-y-BI-aknlamid, wwwwwww) 4~(2»pídd-2-rl-5_t6-dihidro~4H~pirroío[1₅2~b]pkazol“3~il)“kínolin-l-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7~0βηζΐΙ-οχΐ-4-[2-(8-ηΊ©Ιΐ1-ρίη0-2“ίΙ)-5_ϊδ-04ιί0Γθ-4Η-ρΐίΤθΙο(1,2^)ρΐΓ3ζοΙ-3-ί1]:-Μπο!ίη, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2“(6-klór-6-dihidro-4H-pirrolo-pínd-2-ö)-5-[1_t2,bjpírazol· yyyyyyyyyyyyyy) 6~(344ηοΐ-44ΐ-5,δ-ά5ΐ4^ο-4Η-ρΐΓΓ0ΐο[ΐ_!2“0|ρ5Γ8ζοΐ-24ΐ)~ρϊπΡ-2-kárbonsav-metil~észtef_t zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-kfőr~klnoíin-4-íI)-3-(pipdd-2-H>5,6-dib'sdro-4H-pírrQÍö(1,2-b]_:pí rázol, aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-ίυΓ-241-5,δ-ΡίΡίάΓθ-4Η-ρ5ηΌΐο[1_?2-0}ρ5Γ3ζοΙ~3-ΐ1)-ΚίηοΙΐη, bbbhbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-melihpÍdd-2-H)- 5,6-díhidro-4H-pírroío(1_!2-b]pírazobS-nj-kinol-e-ill-aknisav-metil-észter, cccccccccoccccc) 4-{2~(2“ηΊθ1ϋ“1ί3Ζθί-4-ΐΙ)-5,δ-0ΐ6ΐάΓθ~4Η-ρΐ^οΙο[1₁2-Ι)]ρΐΓ3ΖθΙ-3-Hj-kinoíin, ddddddddddddddd) 3~(4-fluor-feníl)-2-(2“metn-tsazob4-H)-5,6-dihidro~4H-pirrolo~ [1,2-bjpírazok eeeeeeeeeeeeeee) 4-(2-( 2-rnetü-2H~pí razol-3-ü)- 5,6-d íh idro-4H~p írrolof 1,2-b}pírazoi-3-iíJ-kínoün,

í) 4-(2-ti8Zöi-24i-5,6-ö5hidro-4B-pirroiofl ,2-b}pirazol~34l)~ki5

4-(2-(1 -maöl-1 Η4ηιίά3Ζθ1~2~5ΐ)-5,6~4ίΠ50Γθ-4Η-ρίΓΓοΙο[1,2-bjpirazol-S-iií-kínoiin, íXÍ* «* χ»·* ·» hhhhhhhhhhhhhhh) 6J-'diklór-4-[2-{6~metíl-píhd-2-il)-5,6~díhidro-4H-pirroto{1_s2bj-pí razol-3-i I j-k inolln, iíiiiliíiliíiíiííií) (δ}-6-1>θηζΙΙ-οχί-ηιο1ΙΙ-3-(4~Ι^:1υοΓ-ίοηί1)-2-(8-ηιο0Ί“ρΙπ0-2-ΐΙ)~5..0-0ΙΙιί0Γθ-4H-pirrolo[i ,2-bjplrazoi, jjjjjjjKÖiíjí) N,N-dímetii-3-{4-(2-(6-metil-pind-2-il>-5,6-dihidro~4H~pirroloÍ1_}2-bjpirazoil-3-iij-klnol-74Í}-akrilamid,

A fentiekben példaként bemutatott vegyületek kizárólag a találmány szemléltetésére vannak bemutatva, az oltalmi kört semmilyen értelemben nem korláÁ leírásban bemutatott vegyületek az alábbi reakcióvázlalok és példák szerint állíthatók elő. A példák semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos szubsztituensek bevitelével az (!) általános képletű vegyületekben aszimmetria centrumok alakulnak kí. A találmány oltalmi körébe tartoznak az enantiomerek Összes alakjai és ezek elegyek ide értve a racemátokaí is. Előnyös, ha a királis központot tartalmazó találmány szerinti vegyületek egyetlen enanliornerböl állnak.

A találmány szerinti vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő, ezek közül néhányat az alábbi reakcióvázlalok segítségévei szemléltetünk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakció vázlatokban szereplő egyes reakciólépések változtathatók az (!) általános képletű vegyületek előállítása során. Az (i) általános képletű vegyületek előállításánál a reakeiolépések sorrendje függ az előállítandó vegyülettőL az alkalmazott kiindulási vegyületrői, valamint a szubsztituensek relatív labilitásától.

Az (I) általános képletű vegyületek számos módszer szerint állíthatók elő. Az I. reakcióvázlat Aj és Bj módszere szerint megfelelően szubsztituált (1) állaf χί ♦ Jí'T i« Λ* A lános képletü alk:illdén~am1no-pirrolídin-2-on származékot clklizálunk az A módszer szerint vagy pedig (2) általános képletü megfelelően szubsztítuált alkanon-alkén-hidrazldből Indulunk ki és ezt clkllzáljuk a δ módszer szerint. A szakember számára járható utat: mutat be a G módszer is, ahol megfelelően szubsztítuált (3) általános képletü alton vegyületet (4) általános képletü szubsztítuált szinton vegyűlöltei kondenzálva (I) általános képletü vegyületeket kapunk.

A a) reakciólépés szemlélteti az (1) vagy (2) általános képletű vegyüíetek ciklízációjáf, ahol a képletekben R jelentése a fentiek szerint az (!) általános képletnél R₂ vagy R₃ vonatkozásában definiált bármely csoport. Általában úgy járunk el, hogy a megfelelő (1) általános képletü vegyületet hidrazonanion képzésére alkalmas bázissal kezeljük, erre a célra számításba jöhetnek az alábbi bázisok: litium-diízopropíl-amid, káiium~bisz(trimetil-szílil)-amin, llt ~szilit)~amin, nátrium~bisz(trimetii-szilil)-amld, náth um-hid rld, íítium-hídrid, káiium-hidrld, nátrium-alkoxidok (így nátrium-hidroxid; nátrium-metoxid vagy náfríum-etoxid) vagy kálium-alkoxidok (mint kálíum-hidroxid, kálium-metoxid, kálium-tere-butoxid vagy kálium-etoxld); ezek közül előnyös nátrlum-hidrid alkalmazása. A reakciót megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, NjN-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxid-ban vagy toiuolban végezzük, az oldószerek közül előnyösen N^:;N-dlmetil-forma-mldot használunk mintegy 0*0 és 10Q°C közötti hőmérsékleten. A terméket elkülöníthetjük és a szakember számára jól ismert módszerekkel tisztíthatjuk, így lecsapással, szűréssel, extrakciőval, bepáriássak eidőrzsöléssel, kromatográfiás módszerrel és/vagy átkristályosítással Adott esetben az L reakcíóvázlat b) lépésének egyik variációjával állíthatjuk elő a 4,5,87» -tetrahidropirazo5o[l,5~ajpirídln származékokat, ahol n értéke 2, így a B) módszer szerint eljárva a megfelelő (I) általános képletü származékokhoz jutunk.

·. φ χ-φ , Α * φ V. < Φ <

Αζ (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló másik efárásváltozatot az I, reakctáváziaí C) módszere mutatja be, aholls a b) reakdőlépés ismert megoldást mutat be IRanganathan, Darshan, Bamezai, Shakti, Tetrabedron Lett, 1067-1070 (1983)}. így például (3) általános képletű vegyüietet (4) általános képletű vegyülettel reagáitatunk megfelelő oldószerben, így tetrabldrofuránban, N^N-dímetii-formamidban, így alkalmazható oldószerként toluol, xilol, előnyösen xilol: a műveletet mintegy 0°C és 15CPC között végezzük. A keletkezet vegyületeket elkülönítjük, majd szokásos módszerrel tisztítjuk.

A II. reakcióvázlat c) reakciólépése szerint (5) általános képletű megfelelő aromás és/vagy beteroaromás vegyüietet (0) általános képletű megfelelő karbönil-észíerrel aoilezve (?) általános képletű vegyűlethez jutunk. Az (5) általános aromás és/vagy rezbetők vagy megfelelően szubsztituáit (8) általános képletű aril-heteroaril-amin vegyüíetből kondenzációs clkllzádóval állíthatók elő, ahol a (8) általános képletben R jelentése a fentiekben az (!) általános képletnél R,₃-re megadott jelentéssel azonos. így például metil-vinil-ketont (8) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy sav jelenlétében (5) általános képletű aromás-beteroaromás-metll vegyületeket kapunk. Az (5) általános képletű vegyületek aciiezéséhez szükséges, hogy a (8) általános képletű; vegyüietben X jelentése megfelelő kilépő csoport legyen, X jelentés lehet 1-8 szénatomos alkoxi-, diszubsztítuált aminoesoport, haiogénatom, 1-8 szénatomos tío-éter- vagy aril-tío-csoport, előnyös esetben diszubsztituáit aminocsoport. A reakciót általában olyan megfelelő bázis jelenlétében végezzük, amelyik az (5) általános képletű vegyüietekből aniont alakít fel; bázisként alkalmazható lítium-diízopropil-amid, kálíum-bísz(trlmetil-szilil)-amid, híium-bísz(trímetil-szihl)-a;míd, nátnum-bisz{dimefii-sziíil)~amld, nátrium52 »*

-hidrid, llbum-htdnd, káUum-hidnd, náMum-alkoxidok (nátrium-metoxid vagy nátrlum-etoxid) vagy kálíum-ateídok (káltom-metoxid, kálium-terc-butoxld vagy kálium-eloxid), előnyösen bázisként káÍ1um-bisz(frimetil-sznH)-amidot alkalmazunk. Általában a reakciót megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy tótodban vagy ezek elegyében végezzük, mintegy -78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A keletkezett (7) általános képletű vegyüietet elkülöníthetjük és ismert módszerekkel tisztíthatjuk. így lecsapással, szűréssel, exfrskcíöval, bepárlássai, eldörzsőléssel kromatográfiás módszerrel vagy átkrisfályosítással. A c) aciiezésl lépés másik variációja szennt (10) általános képletű nitrll vegyüietet alkalmazunk (5) általános képletö képletű aromás- vagy heteroaromás metiiesoport helyett. A (11) általános képletű terméket ezt követően a nitrilcsoport hidrolízisévei, majd az ezt követó dekarboxilezésse! (7) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át Általában úgy járunk el, hogy a (11) általános képletű vegyüietet hldrcgén-hafogenidben, előnyösen sósavoldatban oldjuk fel. A reakciót szobahőmérséklet és a forráspont hőmérséklete között végezzük, a reakcióidő mintegy 24 óra. Ezen típusú reakció jól ismert a szakirodalomból f tarack, R. G., Comprehenstve Organic Transtormations, VCH, 993. oldaltól (1989)]. A (10) általános képletű vegyüietek előállításánál úgy járunk el, hogy a megfelelően szubsztítuáit, mefil-esoporfoí tartalmazó, aromás- vagy heteroaromás vegyüietet halogénező szerrel, így N-haiogén-szukcinimiddel, előnyösen bróm-szukcinimiddel kezeljünk szén-tetrakiorídos közegben, majd ezt követően az Így nyert aromás halogén-meflién közbenső terméket nitrilforrással, mint llttomcianiddal, káüum-eianiddal, vagy trimetll-szilil-danlddal, előnyösen nátriumcianiddal reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten mintegy 24 óra hosszat végezzük a d) lépésben bemutatottak szerint, így (10) általános képletö acetonifhl vegyületekhez jutunk |Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformaöons,. VCH, 313. oldaltól (1989); Eur. J. Org. Chem. 2315-2321 (1999)].

A 11. reakcióvázlat f) lépésében (7) általános képletü vegyöletet megfelelő (9) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, e vegyület a szakirodalomból ismert (Taytor, Edward C., Haley, Neil,F., Clemens, Róbert J., J.Amer. Chem. Sec., 7743-7752 (1981)]: így (1) általános képletü vegyülethez jutunk. A műveletet általában savas oldószerben, így ecetsavban végezzük megfelelő savmegkötő szer, mint pirídin vagy trietíl-amin jelenlétében. A reakciót mintegy szobahőmérséklet és mintegy 8Ö°C között végezzük, a reakcióidő 4-24 óra. A terméket ezután elkülönítjük és Ismert módszerrel tisztítjuk.

Az (!) általános képletü vegyületek egy másik előállítási variációját a Ili. reakcióvázlat mutatja be.

A Hl. reakcióvázlat g) lépése szerint Claísen kondenzációt végzünk két megfelelően szubsztituált. karbonil-észterrel, ahol az (6) és (13) általános képletü vegyületekben X jelentése a fentiekben ismertetett kilépő csoport, előnyösen 1-8 szénatomos aíkoxicsoporí A Claísen kondenzáció a szakirodalomból jól ismert (March, X,, Advanced Organíc Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 437-433. oldal (1985)]. Ezen művelettel nyert (14) általános képletü vegyületeket ezután elkülönítjük és a fentiekben említett módszerrel tisztítjuk.

A Hl. reakcióvázlat f) lépésében a (14) általános képletü vegyületeket megfelelő (9) általános képletü vegyülettel reagáltatva (15) általános képlet alá tartozó vegyütetekhez jutunk. A reakciót általában megfelelő oldószerben, így etanoiban, N-metíl-pirrolidínonban vagy piridinben végezzük, előnyösen az oldószerek közül piridint választva. A reakciót mintegy 60°C és szobahőmérséklet között végezzük 4-24 óra hosszat. A keletkezett terméket ezután elkülönítjük és a fentiekben említett módszerekkel tisztítjuk.

szaetoia van ános letelő

A c) lépésben a (15} általános képlet alá bemutatva, a művelet eredményeként adott aia t ιηκ el (15) á képletö vegyüieteket egy hídrazon-anion képzésére képes bázissal reagáltatjuk, ahol előnyös bázisként nátrium-hibrid jön számításba, a műveletet oldószerben, előnyösen Ν,Ν-dimefil-formamidban végezzük, mintegy CTG és

100°C közötti hőmérsékleten. / esetben a (16) általános képietű észter veezután elkülőnitiük és szokásos módszerleteket hidrolízá rel ti

A h) lépésben a (18) általános képlet alá tartozó karbonsav vegyületek átalakítását mutatjuk be, ennek eredményeként (17) általános képietű halogenldeket kapunk. Ez az átalakítás a szakirodalomból jól ismert és alkalmazott [Larock, R. ¢., Comprehenslve Organic Transformattens, 2. kiadás John Wiley & Sons 741-742. oldal (1999)1- A (1?) általános képietű vegyületben tevő balogenénaiom kilépő csoportként szolgál, e vegyületet szubsztituált anl- vagy beteroanl-bórsavvai vagy ennek észterével reagáltatva a megfelelő palládium katalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-pailádium(0) és megfelelő bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében további (í) általános képietű veqyületekhez jutunk; [Suzuki reakció: Mlryaura, N,. Yanagi, T., Suzuki, A. „Feníl-öőrsavnak halogén-arén-származékokkai végzett palládiummal katalizált reakciója bázisok jelenlétében” Synt Commun. 513-518. oldal (1981)].

A IV. reakciövázlat j) lépése karbonilezési műveletet mutat be, a művelet eredményeként (6) és (20) általános képletö vegyületekhez jutunk, ahol a képletben X jelentése a fentiekben ismertetett megfelelő kilépő csoport, előnyösen hategénatom. Az (8) és (20) általános képletö vegyületek előállításánál (18) és (19) általános kepletü vegyületekbol indulunk ki Az így nyert, karbonítesoportot tártál* mazó vegyületek további átalakításával X kitépő csoportot vihetünk be a vegyületekbe, ahol X jelentése a fentiekben megadottal azonos. Y jelentése aromás vagy heteroaromás halogenití, a műveletet szén-monoxid és megfelelő nukleon, pa Hadi palládiumul) amin vagy alkohol jelenlet katalizátorral, ahol a katalizátorként alkalmazható 1 ,r-biszj(difenií-foszfino)“ferrocénj~dikiór-palládium(li):diklÖr-metán, tetrakisz(trifenil~foszfín)-pail:ádium(8), zítrr bísz(trí-fenil-fosz'fin)-palládlum(H)-:kÍortd vagy pailádlum(l::l)»acel ~foszhn)-palládium(Ö), tnsz(benziÍidén~aceton)-dipalládium(Ö)_t palládtum-dikiond, palládíum-biszjthfhjor-aeefét) vagy előnyösen 1,1 '-blsz^difeníl-foszfinoj-ferroeénj~dík:lór-pailádíum(ll)'tíiklór~metán. A reagenseket megfelelő oldószerben, általában tetrahidrofuránban, toluolhan vagy etíiéngíikol-dimetit-éterben reagáitatjuk, a reakciőelegyet mintegy OX és 8Ö^;OC közötti: hőmérsékleten keverjük. Az Ily módon előállított vegyületeket ezután elkülönítjük és szokásos módszerrel tisztítjuk.

Az adott esetben szubsztituált heteroaril vegyületeknek adott esetben szubsztituált karbonsav származékokká való átalakítását az V. reakcíóvázlat mutatja be. Ezen típusú reakciók a szakirodalomból jói ismertek [Fiié, Wilmer K., J. Org. Chem., 1375-1377 (1983)j. Ezen reakció szemléltetését az alábbiakban adjuk meg. Például a k) lépésben (21) általános képietü, adott esetben szubsztituált pitiéin vegyületet, ahol a képletben R jelentése- az (I) általános képletnél R_t-re vagy R₂-re megadott jelentéssel azonos. ecetsavas közegben hidrogén-peroxíddal kezelünk visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben. A (22) általános képietü nyers közbenső termékből (23) általános képietü vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a k) lépésben alkalmazott oldószert eltávolítjuk, az elegyhez nifhlfórrást, előnyösen trimetil-sziiil-oianidof adunk díszubsziituálf kar haíogeniddsl, mint dimefil-karbamií-kioriddal együtt. A reakciót szoba*

«Λ * ♦ jU hőmérsékleten 24 óra hosszat folytatjuk. Az Igy keletkezett vegyületeket ezután elkülönítjük és szokásos módon tisztítjuk.

Az V. reakciővázlat e) lépésében a (23) általános képletü nitrii vegyületeket savval bidrolizáljuk, így (24) általános- képletü karbonsavakhoz jutunk. Általában úgy járunk el, hogy a (23) általános képlelő vegyületet hldrogén-nalogenid oldatban előnyösen sósavoldatban feloldjuk. A reakciót szobahőmérséklet és -az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük mintegy 24 óra hosszat. Ezen típusú reakció a szakirodalomból jól Ismert (Larock, R. C„ Comprehensive Organic Transformations, VCH, 993. oldaltól (1989)]. Az Igy nyert (24) általános képletü vegyületeket a megfelelő kilépő csoportot tartalmazó karbonil származékká alakíthatjuk, ahol X jelentése a fenti m) lépésben említett kilépő csoport. Ezen átalakítás a szakirodalomból jól ismert [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, 966. oidaltől(1989)].

Másik tehetőségként a (24) általános képletü veqyületben lévő karboxilöoránnai tetrahidrofurános közegben alkohol csoporttá redukáljuk, majd ezt kilépő csoporttá alakítjuk. Ezen átalakítások: a szakirodalomból jól Ismertek [Larock, R, €., Comprehensive Organic Transformations, VCH, 552. oldaltól: redukció (1989); 335. oldaltól: kilépő csoport bevitele (1989)].. Az igy nyert vegyületeket ezután elkülönítjük és szokásos módon tisztítjuk.

A VI. reakcióvázlat o) lépése szerint (7) általános képletü vegyületet hidra· zin forrással kezelve (27) általános képletü btórazon vegyütetekhez jutunk. A művelethez megfelelő hidrazln forrást, előnyösen vízmentes hidrazint alkalmazunk savas oldatban, ahol a savas oldat alkoholt, mint metanolt vagy propánok tartalmaz; oldószerként hidrogén-halogenldet, előnyösen sósavat alkalmazunk, Az előállított terméket szokásos módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk. Az (28) általános képletü vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők vagy a- megfelelő

X « X * * r· -’ -.2 ν < ♦ * * * ·< ·««*·* gyűrűs karbonibészíerekből gyűrüfelszakítássai áflíthatók elő, A györöfélszakítást a p) lépés mutatja be, ennek során hidrolízist végzünk hidrogén-bromiddal ecetsavas közegben vagy trlmelit-atumíniummal, amíkorfs a megfelelő· karbonsav származékhoz jutunk, amit további átalakítással zékká alakít aitaíanos Kepietu szarmaA VI. reakcióvázlat ej lépésében a (27) általános képlet alá tartozó alakítsuk át.

hidrazon vegyületeket (2) általános képletű ennek során (27) általános képletű vegyületeket acilezönk. A (28) általános képlet alá tartozó vegyület megfelelő karbonsav szár általános képletű vegyülettel mazékot képez, ahol X jelentés a fentiekben ismertetett kilépő csoport, előnyösen halogénatom, még előnyösebben kiorld, ahol a képletben n és m értéke 1 vagy 2. A reakciót savmegkötő szer, mint piridin vagy trietií-amin jelenlétében végezzük. A reakcióban részt vevő komponenseket elegyítjük, majd a keletkezett termékeket szokásos módszerrel elkülönítjük és a fentiekben leírt módszerekkel tisztítjuk. Az amin vegyületeknek amid vegyüietté való átalakítása acíiezés révén a szakirodalomból jól ismert művelet ÍLarock, R. C,, Comprehensíve Organíc Transformations, VCR, 979, oldaltól (1989)].

A (3) általános képletű vegyületek előállítását a VII. reakcióvázlat szemlélteti, palládiummal katalizált kapcsolási reakciót végzünk, kiindulási anyagként alkin vegyüietet és egy aromás haiögenidet alkalmazunk. Ezen reakciók a szakirodalomból jói ismertek [Reisch, Jőhannes, Gunaherath, 6. M., Kamat, B,, J. Heterooyd. Chem., 1057-1060 (1993); inouye, Masahiko, Miyake, Toshlyoki, Furusyo, Masam, Nakazoml, Hiroyuki, X Amer. Chem. Chem. Soc., 12416-12425 (1995)3. így például a VII. reakcióvázlat q) lépése szerint megfelelően szubsztituált (29) általános képletű alkín vegyüietet (30) általános képletű, különböző módon szubsztituált vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben R és R ·>

jelentése a azonos csopo fentiekben az (1) általános képletnél Rí és R₂ jelentésére m ahol Y jelentése kilépő csoport, mint halogenid és ahol az R lentése a fentiekben leírtak szerinti, Általában a műveletet oly módon végezzük, hogy (30) általános képlet alá tartozó vegyületet palládíum(Ü) vagy paliádium(H) katalizátor jelenlétében (előnyösen bisz(thfenil~foszfin)~

-palládium(U)-kloridöt .alkalmazva) megfelelő bázissal, így tríaíkíl-aminnal vagy piridinnel, előnyösen thetil-aminnal és réz(í)-haiogeniddel kezelőnk, ily módon a (30) általános képletü vegyülefnek a (29) általános képletü vegyülethez való kapcsolódását elősegítve. A reagenseket megfelelő oldószerben, általában tetrahidrofuránban, tolóéiban vagy etíléngtikol-dimetil-éterben feloldva alkalmazzuk, a reakcióelegyet mintegy 0^cC és 80^aC közötti hőmérsékleten keverjük. A keletkezett terméket ezután a fentiekben ismerteit módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk.

Az (I) általános képletü vegyület nem-gyűrűs részébe eqv heferoatom bevitelét ismerteti a Vili reakcióvázlat. Az r) reakcíőlépés szerint (27) általános képletü megfelelő vegyületet oxálsav-monoaikil-észter-származékkal, így például etil-oxaiíl-kloriddal reagáltatunk, amikoris (31) általános képletü vegyületet kapunk. A reakciót általában megfelelő oldószerben, így piridinben végezzük, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A keletkezett terméket ezután szokásos módszerrel elkülönítjük és tisztítjuk.

Az s) reakciólépésben (31) általános képlet alá tartozó vegyületet (32) általános képletü lakion származékká alakítunk át többlépéses művelettel. így (31) általános képletü vegyületet megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban, N.N-dimefíl-formamidban vagy toluoíban, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk, az oldatot mintegy 0^cC és 8G°C közötti hőmérsékletre felmelegítjük. Az elegyhez megfelelő bázist, így nátrium-karbonátot, náthum-hidrogén-karbonátot, ♦*« cézium-karbonátot, oézium-hidrogén-karbonátot, lítium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, előnyösen cézium-karbonátot adunk 1-3 mólekvivalens mennyiségben, az elegyet megfelelő alkilezö reagenssel, így halogén-alkohollal, előnyösen

2-bröm-eíanolíal kezeljük. A keletkezett terméket a fentiekben említett módszerrel óikul sk es üss

A t) reakciólépés mutatja be a (32) általános képlet alá tartozó vegyület györűfelszakítását és redukcióját, az átalakítás eredményeként (33) általános képietö dialkohol-származékhoz jutunk. A műveletet általában megfelelő redukáloszerrel, igy boránokkaí (nátriuni-bőr-hídrid, borán-metil-szutfid-komplex vagy kálíum-bör-bídrid) vagy aíuminium-hidridde! (litium-alumínium-hidrid, nátrium-aluminium-bidrid vagy kállum-alumínium-hidrid, előnyösen Mtium-aiumínlum-bidrtd) végezzük. A reagenseket megfelelő oldószerben elegyítjük, általában oldószerként díkióf-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietil-étert alkalmazva, a reakcióelegyet 1-72 óra hosszat szobahőmérséklet és mintegy az elegy ja közötti hőmérsékleten keverjük. A kel a tí ekben ismerteit módszerekkel különítjük el és tisztítjuk.

Az u) reakeíőlépés szemlélteti a (33) általános képlet alá tartozó vegyüietek gyürűzárásáf, a művelet eredményeként (34) általános képietű vegyületet kapunk, ami az (I) általános képletü vegyületek egy származékát képezi. A (33) általános képlet alá tartozó dihidroxi vegyülefet megfelelő bázissal, így nátnum-hídridde!,

Ildiiddel elegyítjük, aholls a dialkohol mólekvivalens mennyiségére számítva mintegy 2-4 mólekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk. A (33) általános képietű vegyületben lévő hldroxiicsoportnak megfelelő kilépő csoporttá való átalakítására a kiindulási vegyületet megfelelő szulfonáló szerrel, így például prtolulölszulfónil-klonddal, p-nitro-benz.olszulfonil-kiorlddai, frífluor-metánszulfonsav-anhidríddel vagy előnyösen metánszulfonií-kíoriddaí reagáltatjuk. A

reakciót célszerűen oldószeres közegben, igy díkfór-metánban, kloroformban, fetrahidrofuránhan, díoxánban vagy dietil-éterben, előnyösen fetrahidroíuránban végezzük, az elegyet 1-24 óra hosszat 0^öC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverve. Á keletkezett terméket ezután a fentiekben ismertetett módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk.

A IX. reakcióvázlat az (I) általános képletű vegyületekben lévő R$ és R₂csoportok szubsztitúciójával foglalkozik. A v) reakciólépés szerint a megfelelő (35) és (36) általános képletű vegyületekben nukleofli addíció segítségével átalakítást végzünk, a képletekben Z jelentése halogénatom , így klóratom, brőmatom vagy jódatom vagy szulfonsavészter csoport, ahol a Z szubsztiíuens az aromás gyűrű bármely pontján kapcsolódhat; a nokleofil szubsztitúcióhoz megfelelő nukíeofíleket alkalmazunk, ahol R jelentése a fentiekben megadottal azonos, így (37) és (38) általános képletű vegyületeket kapunk. Általában a reakciót 1-6 szénatomos alkoxid vagy különbözőképpen szubsztituáit amin jelenlétében végezzük. oldószer nélkül vagy N.N-dimetlt-formamidban, toluolban vagy xiloíban, előnyösen Ν,Ν-dimefil-formamidot alkalmazunk, a műveletet mintegy 1ÖO^CC és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Másik megoldásként fém-nukeofil segítségével végezzük a műveletet, erre a célra számításba jöhetnek a tnalkibszfannil vegyületek vagy boránok egy megfelelő bázis jelenlétében, bázisként szerepelhet nátnum-alkoxid: (nálhum-metoxld vagy nátríum-etoxid) vagy kálium-aikoxid (káiium-metoxid vagy kálíum-eíoxid), a reakciót palládiummal katalizáljuk, ahol előnyösen katalizátorként tefrakisz(trifenil~foszfin)-palládíum(0) jöhet számításba. Egy másik megoldásként fém-nukleofitként alkalmazható magnézium-halogén reagens (Gngnartí reagens) palládium katalizátorral együk az <i) általános képletű vegyületben lévő pirazolgyűrü C3 és C4 helyzetében az aritszubszüteensek bevitelére. A reagenseket megfelelő oldószerben, általában ♦·».*'» φ* «ΦΦ* Φ * tetrahídrofuránban, tokióiban vagy etilégSíkol-dimetO-éterben feloldva, keverés közben, szobahőmérséklet a reakcióelegyhez. A ke különítjük el és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten adjuk ett terméket a fentiekben ismertetett módszerekkel ra a tatáimé fentiekben be.

A X. reakclóváziat szemlélteti a (40) általános képletö hidroxi-aril vegyületek átalakítását, e vegyületet tovább alkilezve és ál vegyüietekhez jutunk, ahol az R csoportok jelentése azonos. A X. reakcióvázlat a tipikus átalakít

A w) reakciólépésben (39) áltaiános képietü védett aromás hidroxílcsoportről a védöcsoportot leszakítjuk, így (40) általános képletö vegyidéihez jutunk, ahol a (39) áltaiános képletben Pg jelentése aikoxicsoport lehet. A védőcsoport eltávolítása jól ismert művelet (Greene, T. W., Wuts, P. G. M.. Protective Groups in Orgsnie Syníhesis, John Wiley & Sons. Inc., 146-149. oldal (1991)]. Az előállított (40) általános képietü vegyületek a fentiekben ismertetett módszerek segítségévei különíthetők el és tisztíthatok..

Az x) reakciólépés szerint a (40) általános képietü vegyüieteket aríi-éter-származékká átalakítva (I) általános képietü vegyüietekhez jutunk. Az aril-éter-származékok előállításának módszere a szakirodalomból jói ismert [March, J., Advanced Organlc Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 342-343, 539 (1985), továbbá Mundy, Β. P.. Ellerd, M. G. „Hame Reactions and Reagents in Organlc Syníhesis*, John Wiley & Sons, Inc., 242. oldaltól, 530, (1988), Sawyer, J. S., Schmittiing, E. A., Palkowitz, J. A., Smith, IH. W. J., J. Org. Chem., 63, 8338-8343 (1998)]. Az ily módon előállított vegyüieteket a fentiekben ismertetett módszerek tt Kuiomnuk ei es tisztit íL

Az y) reakcióié!

a (40) általános képietü vegyületek aíkilezését mu tatjuk be, aholis a vegyüieteket különféle szubsztituenseket hordozó (41) általaΦΦ nos képietü vegyületté alakítjuk át, a képletekben Lg és Lg’ jelentése kilépő csoport, így például halogénatom, oxőníum-íonok, aikll-perkíorátok, ammónio-alkánszuhonát-észterek, slkíl-flaor-szuHbnátok, nonafiátok trezilátok, triflátok és szulfonsav-észterek, Lg jelentése előnyösen mezílát- vagy tozilátcsoport, ahol a két Lg csoport jelentése egymástól eltérő Is lehet. Általában úgy járunk el, hogy a megfelelő <4G> általános képietü vegyületet bázissal kezelve azt fenolanionná alaát; bázisként alkalmazható lítium-karbonát, nátrium-karbonát, káliumkarbonát, cézium-karbonát, náínum-hídnd, íítium-hidrid, kálíum-híddd, előnyösen bázisként cézium-karbonátot használunk, a műveletet (42) általános képietü vegyület jelenlétében végezzük. A reakció általában oldószeres közegben, így tetrahldrofuránban, N,N~dimetíl~formamidban, dtmetil-szulfoxidban, dímetil-acetamidban vagy toiuoiban történik, előnyösen M,N~dímetii~formamidot használunk mintegy Ö°C és 100°C közötti hőmérsékleten. A keletkezett vegyületeket a fentiekben ismertetett módszerekkel különítjük el és tisztítjuk.

A z) reakciőlépés szemlélteti az Lg kilépő csoport nukleofil szubsztitúcióját, e művelethez nukleofilt alkalmazva (43) általános képietü vegyülethez jutunk. A nukleofil szubsztitúció a szakirodalomból jól ismert művelet [March, J„ Advanced Organic Chemístry, John Wiley & Sons, Inc., 255-446 (1985)}; Általában ügy já~ el (41) általános képietü vegyületet (44) általános képietü nukíeofillel reagáltatunk; nukleofil vegyüíetként a korlátozás szándéka nélkül említjük meg a primer aminokaf, szekunder aminokat, alkoholokat vagy botokat. A reakció megfelelő oldószerben, így tetrahldrofuránban, N,N-dimetií-formamídban,

-szulfO'Xidban, dimetíl-aoetamidban vagy toiuoiban történik, előnyösen N,N“dímetil-formamídot használunk mintegy 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten. A keletkezett vegyületeket a fentiekben ismertetett módszerekkel különítjük el és

A találmány- oltalmi körébe tartozó (I) általános képletű vegyületek oxidációját a XI. reakcióvázlat mutatja be. így például kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó vegyüietet oxiddá {nitrogénatom vagy kénatom esetében) vagy biszoxiddá {kénatom esetében) alakíthatunk oxidálószerek alkalmazásával. Általában úgy járunk el, hogy az (!) általános képletű vegyüietet oxidálószerrel hozzuk érintkezésbe, oxidálószerként alalmazható például bidrogén-peroxid, acetoil-peroxid, benzoil-peroxid, terc~butii-peroxid, ózon vagy Oxone®; előnyösen Qxone^-t használunk egy sav jelenlétében, savként szerepelhet a korlátozás szándéka nélkül említve sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, trifiuorecetsav, előnyösen ecetsav. A reakciót megfelelő oldószerben, így tetrabldrofuránban, vízben vagy alkoholban végezzük, alkoholként használható például etanol vagy metanol, előnyösen víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk mintegy Ö°C és mintegy 1ÖCTC közötti hőmérsékleten. Az oxidációs műveletek a szakirodalomból jól ismertek [March, J., Advanced Organíc Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 1089-1090. oldal (1985)1.

A XIL reakcióvázlat palládiummal katalizált kapcsolási reakciót mutat be a találmány szerinti vegyületek előállítására.

Arii szubsztitúció végezhető az X kilépő csoporton keresztül, ahol X jelentése haiogénatom vagy sznifonllcsoport, a reakcióhoz szubsztituáit aril- vagy heteroaril bórsavat vagy -észtert alkalmazunk megfelelő palládium katalizátor és egy bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében, ahol a fentiekben, a itt reakciövázlatnái leírtak szerint járunk eí. Egy további palládiummal katalizált reakció segítségével alkenil szubsztitúciót végezhetünk, ennek során a megfelelő arilhalogénedét alkénnel reagáltatjuk bázis, mint thetii-amín és palládium-katalizátor és egy megfelelő iígandum, mint trifenü-foszfin jelenlétében. Az Igy nyert atkán ^S4 Μ·:::· vegyületet: ezután hidrogénezéssel szubsztituált alkánszármazékká alakíthatjuk át [Heck reakció: Whitcombe, N. X, Hil, K. K,, Gíbson, S. E. „Ahl-bromid és -kloridszármazékok Heck reakciója Tetrahedron, 57(35) 7449-7476 (2001)1.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben a IV. reakcíóvázlafnáí leírtak szerint karboniíezés is végezhető az aromás-halogeníd vegyületekkel palládium-katalizátor jelenlétében szén-monoxid atmoszférában, oldószeres, így például metanolos közegben.

A XIN. reakcióvázíat az (I) általános képietü vegyületek egy további előállítási módját mutatja be. Az aa) reakciólépésben egy benzií-tlo-anl-csoport szuifonamiddá való átalakítását szemléltetjük. Általában úgy járunk ei, hogy benzíl-fioaril-csoportot tartalmazó vegyülefet vizes ecetsavas oldatban kíőrgázzai kezelünk, majd az oldószert eltávolítva a keletkezett származékot megfelelően szubsztituált amin vegyülettel kapcsoljuk össze. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlet alá tartozó aril-balogenid vegyületek a bb) reakdóiépés szerint megfelelő aminszármazékká alakíthatók át. így például az arii-halogeníd vegyülefet benzoíenon-lmlnnel és megfelelő bázissal reagáltatva palládium katalizátor jelenlétében további vegyületek állíthatók elő; a műveletnél bázisként alkalmazható nátríum-metoxk náthum-ízopropoxld vagy előnyösen nátrium-terc-butoxid, palládium katalizátorként a fentiekben bemutatottak szerepelhetnek, előnyösen bisz(díbenziíidén-aceton)-palládiumot alkalmazunk megfelelő lígandummal, így 2_l2^:~bisz(dífenii-foszfino)-1,T-bínaítiílai; ezen típusú amínezési művelet a szakirodalomból jól ismert [Prashad, M>, Hu, B._f Lu, Y., Draper, R., Har, D., Repic, O,, Blackíock, T. X, X Org. Chem. 85, 2612-2814 (2000)].

A XIV. reakcióvázíat további heterociklusos szubsztituensek kialakítását c* *

A cc) reakclólépésben hidroxi-etil-karbamidsav-észter-csoport ciklízáciőja van bemutatva, a reakció eredményeként oxazolidinon-származékhoz jutunk. Ezen típusú ciklízáció a szakirodalomból jól ismert [Místunobu, ö._? Synthesis, 128 (1981)1

A dd) reakcíölépés egy adl-karbonsav-észter-csoportnak Levvís sav, mint trimefii-alumíníum segítségével történő átalakítását mutatja be, aholis a reakció eredményeként 4,5-díhldro-1 H-imídazol-csoporthoz jutunk. Ezen típusú átalakítások a szakirodalomból jól ismertek (Neef, G._t Eder, U., Sauer, G., J. Org. Chem., 46, 2824-2826 (1981$.

A találmány szerinti vegyületek a TGF-β receptor kinéz inhibitoraiként viselkednek, ezen kívül közbenső termékként alkalmazhatók további találmány szerinti vegyületek előállítására. így például az észtercsoportokat redukálva vagy hídrolizálva a megfelelő alkohol- vagy karbonsav származékokhoz jutunk (Larock, R. C., Comprehensive Örganic Transformations, 2. kiadás, John Wiley & Sons, 1959-1968. oldal (1999)]. Ezen alkoholok azután aktiválhatok és különböző nukleofíl vegyületekkel helyettesíthetők, így további találmány szerinti vegyületekhoz jutunk (lásd: Larock, Comprehensive Organíc Transformations, 2. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 779-78Ö. oldal (1099)].

Ezen túlmenően, az esetben, ha alkohol származékokat amin vegyületekkel kívánunk szobsztituátni, úgy megfelelő kilépő csoportot tartalmazó közbenső termékből indulunk ki. Kilépő csoportként alkalmazhatók például haiogenidek, oxonium-ionok, alkil-perklorátok, ammónío-aikánszulfonát-észterek, alkíi-fluor-szulfonáfok, nonaflátok, treziíátok, trillátok és szulfon-észterek, előnyösen mezilát- vagy tozilát kilépő csoport szerepel. Ezen csoportok bevitele a szakember számára jói ismert (lásd például: Marcii, Advanced Organíc Chemistry, 5. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 445-449. oldal (2001)}. A szakember szá* φφ* mára nyilvánvaló, hogy megfelelő reagensek, segítségével a szekunder amin csoportokra amino védőcsoport: „Pg” vihető fel, védőcsoportként szerepelhet formil-, acetilcsoport vagy előnyösen terc^butoxi-karbonil-csoport.. Ezen védőcsoportok eltávolítása a találmány szerinti vegyületek előállításának bármely megfelelő pontján elvégezhető. Az amino védőcsoportok felvitele és eltávolítása a szakirodalomból jói ismert [lásd például: Greene and Wuts., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás, John Wiley & Sons, NewYork, 7, fejezet (1999)].

így például a szekunder amin vegye letek sclíezhetök, alkilezhetök vagy standard körülmények között pepiid kapcsolószer jelenlétében és adott esetben egy katalizátor jelenlétében karbonsavakkal vagy amínosavakkel összekapcsolhatók. Pepiid kapcsoló reagensként megemlíthetők az alábbiak: N,N’-karbonil~ -dlimidazol (CDI), Ν,Ν’-dicikiohexil-karbodiimid (DCC), 1-(3~dimetil-amino-propii)-3-etil-karbodiímíd-hldrokloríd (EDC) és 1 -(3-(1 -pirroiídinil)-propil>3-etíl-karbO” diimíd (PEPC). Ismeretes a polimer herdozós EDC alkalmazása (Tetrahedron tetters, 34(48), 7885 (1993), valamint a polimerhordozós PEPC alkalmazása (lásd az 5 792 783 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), ezen kapcsoló szerek eredményesen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek előállításánál. Kapcsolási reakciónál katalizátorként szerepelhet például N.N-dimetíl-4-amino-pindin (DMAP). Ezen kapcsolási reakciók a szakirodalomból jól ismertek (Larock, R. C., Comprehenslve Organic Transformations, 2. kiadás, John Wiley & Sons, 1941-1949. oldal (1999)]. A szakember számára nyilvánvalóan elvégezhető a szekunder amin csoportnak foszgén reagenssel való kezelése is megfelelő bázis, mint piridin jelenlétében, a reakciót amin vagy alkohol hozzáadásával leállítva megfelelő, (I) általános képietű karbamld- vagy karbamát származékokhoz jutunk [March. J, Advanced Organic Chemistry, 5. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 370-371. oldal (1985)1 * Jf Κ * *«»

A szakember számára nyilvánvaló, hegy egyéb átalakítások is végezhetők hasznos és reakcióképes közbenső termékek előállítására. Ezen átalakítások közül megemlítjük a korlátozás szándéka nélkül a megfelelő amin vegyüíetek alklíezését vagy adiezését a hidroxi közbenső termékek O-alklíezését, vagy a hldroxH-halogén cserét (Larock, R. C.₍ Comprehenslve Organic Transformations, 2. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 689-697. oldal (1999)].

A szakember számára nyilvánvaló, hegy az (I) általános képletü vegyöletekben nem mindegyik szubsztituens képes tolerálni a vegyüíetek előállításánál szereplő reakciókörülményeket. Ezen csoportokat a szintézis egy megfelelő pontján célszerű a vegyületbe bevinni vagy szükség szerint e csoportok védőcsoporttal védhetők, majd kívánt ponton a védőcsoportok eltávolíthatök. A szakember számára az is nyilvánvaló, hogy számos esetben nem játszik döntő szerepet az, hogy az egyes csoportokat milyen sorrendben visszük be.

A szakember számára az ís magától értetődő, hogy az A), 8} vagy C) módszernél az (1) általános képletü vegyületeket savaddíciős ső formájában állítjuk elő, ebhez gyógyászatilag megfelelő savakat alkalmazva. A savaddíciős sók előállítása a szakirodalomból jől ismert módszer.

Az alábbiakban kővetkező előállítások és példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, ezek azonban az oltalmi kört semmilyen értelemben nem korlátozzák. A szakember számára magától értetődő, hogy az előállítás során alkalmazhatók különböző módosítások anélkül, hogy az oltalmi körtől vagy a találmány szellemétől eltérnénk. A leírásban említett közlemények a technika állását tükrözik a találmánnyal kapcsolatosan.

1. E/őá//rtás « « * φ « ♦♦ «

11,7 g (91,3 mmól) pent-4-énsav-etll-észfer 420 ml tetrahidrofuránnal és 40 ml vízzel készült oldatát 1,0 g (4,2 mmól) ozmíym4etroxlddal és 32,5 ml 4-metil-morfoíín-N-oxíd-oídattai (vízzel készült 50 %-os oldat) kezeljük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Ezen időpontban TLC vizsgálattal a kiindulási vegyüiet már nem mutatható ki (SiO?, 2 % metanolfoiklór-metán, R? ~ 0,40). Az elegyet vákuumban betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiOa, 2 % metanol/etií-acetát) 14,37 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában (hozam: 96 %). ’H-NMR (CDCL), & 4.10 (g, 2H, J = 7 Hz), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H„ J = 7, 11 Hz), 3,00 (széles s, 2H), 2,45 (dd, 2H, J = 1,3, 7 Hz), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3R, J = 7 Hz).

5-ftefc-Sut/Ad/mef/Aszí7/box/)-4~Wrox/pentánsav'-et/Aészíer g (43,2 mmól) 4,5-dihidroxi-pentánsav-etiÍ-észter és 0,2 g (1,73 mmól) 4-dimetii-amino-piridin 145 ml diktór-metánnal készült oldatát nifrogéngáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 7,8 g (61,85 mmól) terc-feutil-dimefii-szílíl-klonddai és 6,9 ml (47,52 mmol) tríefíl-amínnal kezeljük, majd 18 óra bőszszat keverjük. Az elegyet 100 ml díklór-metánnal megblgítjuk, 100 ml vízzel, telített ammőnium-kforld-oldattal és telített nátrium-klorid-oidattai mossuk. Az oldatot leszűrve és vákuumban betöményítve 11,85 g cim szerinti vegyületet színtelen olaj formájában (hozam: 99 %),. ¹H~NMR {CDCls},. δ: 4,05 (q, 2H, d ~ 7 Hz), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, IH), 2,30-2,45 (m,3H), 1,80-1,75 (m, 2H),

1,20 (f, 3H, J = 7 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 8H).

3. Efőáff/fás f2«Amino»2“metíApropif>karbamidsav-tere-óutíAé«zter $ X 4> 4 «9* ♦***

449 «

3,0 g (34,0 mmől) 2-meíil-propán-1,2-diamin SO ml 1,4-dioxánnal oldatához kisebb adagokban 2,5 g (11,3 mmól) dRerc-butlbdikarbonátot lünk, Az elegyet szobahőmérsékleten 18 éra hosszat keverjük, majd vákuumban heloményítjük. A maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (metanol/diktör-metán 5:95) 2,47 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában, 'Η-NMR (COCA), δ: 5,07-4,87 <m, 1Ή),3,08-2,92 (m,

2H), 1,54-1,41 (itt, 9H), 1,09 (s, 6H).

3,0 g (20 mmól) benzll-oxi-acetaldehld 200 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát -78*0 hőmérsékletre lehűtjük. Az így nyert oldatot 24 ml fenli-etii-magnézium-klorid-oldattal kezeljük (24 mmól, tetrahldrofuránnal készült 1,0 mól/l koncentrációjú), majd 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután hagyjuk szobaetre felmelegedni, majd 4 óra hosszat ó kezelés után az elegyet etil-acetáttai ml normál sosavol szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük, A szüdetet vákuumban betőményítve 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam: 80 %). ¹H-NMR (CDCI₃), δ: 7,37-7,10 ι, 4,56 (s_f2H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,5-3,41 (m, IH),

3,39-3,29 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H).

8,4 g (32,8 mmől) 400 ml 1-bwzS-oxí-4-fénll-bután-2~oí dikiőr-metánnal készült oldatához 14,1 g (65,8 mmól) píridinium-klor-kromáf és 14 g SIO₂ eiegyét adjuk hozzá, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverést végzünk.

Az elegyet Si0₂ tartalmú szűrőn átszűrve és betöményítve 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam; 68 %). Ή-NMR (CDCi₃}, δ; 7,4-7,14 (ro, 10H), 4,8 (s,2H>, 4,03 (s, 2H), 2,9-2,32 (m, 2H), 2,8-2,72 (m, 2H).

1,0 g (4,27 mmól) 4-8€θΙοχί-3-ίβηί1-0ι4~2~όη33ν~ίΐ}βΝ-β5ζ1θΓ, 1,0 g 10 tömeg%-os aktívszenes palládium és 10 ml ecetsav elegyét Parr-féle rázóberendezésen atmoszféra nyomású hidrogéngáz bevezetése közben rázatjuk. Az elegyet ezután Cetit®~tel töltött oszlopon szögük, majd metanollal átöblítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítve 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk (92 %). Ή-NMR (CDCb), 8; 7,40-7,10 (m, 5H), 4,30-4,05 <m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).

7. E/őaWás

Ecetsav-2-oxo-2-fen/áeá7-észfer g (73,4 mmól) 2-hídroxí-aceíofenon és 17,4 g (220,2 mmól) piridin 734 mí diklór-metánnal készült oldatához három 4-dlmetii-amíno-prrídin kristályt adunk, majd az oldatot -78°C hőmérsékletre lehűtjük. 13,9 ml (148,9 mmól) ecetsavanhidhd hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet 200 ml vízzel és 200 ml telített nálrium-klond-oldaítal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az elegyet leszűrve és vákuumban betöményítve 13 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam; 99 %). Ή-NMR (CDCl₃), δ; 7,9-7,2 (m, 5H), 5,32 (s, 2H),

2,20 (s, 3H).

8. E/őWfás

4~f3~Metoxéfení/A5H-f«rán-2”On φ * *

2,16- g (14,2 mmól) 3-maíöxi-feníl-bórsavat és 3 g <12,92 mmol) írífluor-metánszytfonsav-5-oxo-2,5-díhídrofur-34?-észtert [Grigg, R., Kennewell, R„ Savié, V., Tetrahedron 5489-5494 (1994)j 110 mt tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot 15 percig gázmentesítlük. Az oldathoz ezután 3,42 g (32,3 mmól) nátrium-karbonát 18 ml vízzel készült oldatát és 0,75 g (0,648 mmól) tetrakisz(frifenil-foszfin)-pailádium(ö)-t adunk. A reakciőelegyet 45 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 50 ml éterrel végzett hígítás után Cetit® tartalmú szűrőn átszűrjük. A szürletet vízzel és telített náfnum-klorid-oldaftal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban heíöményífjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, efil-acetáVhexán 3:7) 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű kristályos szilárd anyag formájában (hozam: 71 %). Ή-NMR (COCI3), 8; 7,35 (m, IH), 7,007,20 (ro, 3H), 6,30 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

9. Oőá//fíás »(4-F/uof-/enriA5H-furáO“2-on

A 7. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szeriníi vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-fluor-fenli-bőrsavat alkalmazunk; a terméket fehér színű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. Ή-NMR (CDCí₃), 8: 7,50-7,80 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 8,35 (s, IH), 5,20 (s, 2H).

1,9 g (10 mmól) 4-(3~metoxi~fenil)-5-furan-2-on 100 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához 7,8 g Raney nikkelt adunk (vízzel készült 50 %-os szuszpenzió formájában), majd az elegyet szobahőmérsékleten atmoszféra nyomású hidrogén bevezetése közben 18 óra hosszat keverjük. Az. elegyet ezután Celiten® átszűrjük, vákuumban betöményitjük, így 1,54 g cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű kristályos szilárd anyag formájában (hozam; 80 %). ’H-NMR (CDCb), §: 7,25 (m,1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 4,65 (dd, 1Ή, J 7,9, 9 Hz), 4,25 (dd, 1H, J ^7,9, 9 Hz), 3,80 (s,3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 2,30 (dd, 1H, d = 8,7,

17,5 Hz), 2,85 (dd, 1H, d = 8,7, 17,5 Hz).

Ή. Előállítás

4”(4-F/uor“fem7)-díb/dfofufaa-2«on

A 9. előállításnál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1,4 g (7,86 mmoi) 4-(4-0uor-fenif)~5H-furan~2~ont alkalmazunk; így 1,38 g fehér színű kristályos szilárd anyaghoz jutunk (hozam: 97,6 %). HhíMR (CDCb), Sí 7,15-7,35 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 4,65 (dd, IH, J 7,8, 9 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 7,8, 9 Hz), 3,70-3,90 (m, 1H), 2,90 (dd, IH, J -9. 17,5 Hz), 2,60 (dd, IH, J ~3, 17,5 Hz).

12. Előállítás g (101 mmól) 3-benzoil-propionsav, 10 g (75 mmól) kálium-karbonát, 45 ml víz és 7,8 ml formaldehid-oldat (vízzel készült 36 %-os, 101 mmól) elegyét szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, majd 30* C hőmérsékletre felmelegítve a keverést további 3 napig folytatjuk. Ezen elegyhez 10 ml koncentrált sósavoldatot adva, a pH~t 5,0 értékre állítjuk, az elegyet 30 percig SQC hőmérsékletre felmelegítjük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. Az elegyet 4x200 ml kloroformmal extraháíjuk, az egyesített szerves extraktumokat 3x100 ml 10 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrlum-szulfáffal szárítva és ;

szűrve, majd a szörletet vákuumban betöményitve 12 g 4~benzoií~ -dlhidrofuran~2~ont kapunk színtelen folyadék formájában.

gi 4-benz.öíii~díhidrofuran-2-on 250 ml metanollal készült oldatához Parrféle reaktorban 0,25 g palládium-klondof adunk. Az elegyet 3,5x10⁶ Pa hidrogénnyomás alatt 3 óra hosszat rázatjuk. Az elegyet ezután 40 g Cetit® tartalmú oszlopon átszűrjük, majd a szőrietet betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SK>2, 10 % eiil-acetáVhexán, majd 30 % etíl-aeeíát/hexán) 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam: 34 % a 3benzoll-propionsavra számítva). iR-RMR (COCI₃), δ: 7,40-7,05 (m, 5H), 4,38-4,30 (m, 1K), 4,02-3,98 2,98-270 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,38-2,25 (m,

ÍR).

-2-on

3,2 g (13,5 mmól) 3-benz'ü~oxí-metil-5-fenll~pent-2énsav-metil-észter₅ 3,2 g 10 fömeg%~os aktívszenes palládium és 40 ml eoetsav elegyét Parr® rázóberendezésben 2,8x1ο³ Pa hidrogénnyomás alatt 4 óra hosszat rázatjuk, Az elegyet Celit® tartalmú oszlopon átszűrjük, a szűrletet vákuumban .betöményitjük. A maradékot 30 ml toluolban feloldjuk, ehhez 0,1 g p-totuolszulfonsavat adva az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (Síö2, 10 % etilaceíát/hexán, majd 50 % etil-acetát/hexán} 1,2 g dm szerinti vegyölethez jutunk színtelen folyadék formájában (hozam; 62 %). ¹ H-NMR (CDCi3), 5: 7,38-7,15 (m, 5H), 4,50-4,40 (m, ÍR), 4,00-3,92 (m, 1R), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,90-1,80 ím, 2H).

A 13. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyöletet azzal az -eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3 g (30,6 mmól) 4-fnetil-S-H-furan-2-ont alkalmazunk; így 3,06 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam: 100 %). (CDCb), 8: 4,45-4,3? (m,

ÍR), 3,93-3,80 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 2H), 2,20-1,99 (m,1H), 1,21-1,09 (m, 3R).

15. SoáMíás

4,5 g (19,2 mmél) 4~aeetoxi~3~fenB-vajsav-metií-észter 29 ml 1,4-díoxánnaí és 29 ml kénsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 éra hosszat keverjük, majd a keverést 45^ÖC hőmérsékleten 18 óra hosszat folytatjuk. Az illő oldószert elpárologtatjuk, a maradékot toíuolíal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, szűrés és betöményltés után 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam: 71 %). ^SH-NMR (CDCb), & 7,38-7,1 (m, 5H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,3-4,22 fm, 1H), 3,85-3,7 fm, 1H), 3,0-2,9 (m, 1H), 2,75-2,55 fm, 1H).

76. E/őáffitás f'Rj-5-.Senz//-ox/-meb7~é/é/émforan~2~om g (43.08 mmól) (R)-5-hldroxi~metíl-díhidrofuran-2-on 130 ml tetrahídrofuránnaí készült oldatához 2,58 g nálnum-hldhdet (olajjal készült 60 %os diszperzió, 64,59 mmól) és spafulányi tetrabutíl-ammőníum-jodidot adunk, majd az elegyet 30 percig keverjük, 8,18 mi (51,87 mmő!) henzíl-bromid hozzáadása után a reakcióelegyet vísszafoiyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, 150 ml etíi-aeeíáíial meghígítjuk, majd 150 ml telített ammőrúum-klohd-ofoattai és telített nátríum-kloríd-oldaftal mossuk. Az ele75 # * gyet magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban beföményítve 8,87 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában (hozam: ÍOÖ %). ^rH-HMR (CDCb), 3: 7,25-7,40 (m, 5H), 4,83-4,72 (m, 1R), 4,58 (s, 2H),3,88 (dd, 1H, J = 10,7, 4,0 Hz), 3,53 (dd, IH, J 10,7,4,0 Hz), 2,04-2,68 (m, 4H).

77. Előállítás ('S)~5»BenzrAoxAmetff-tíibidroforan»2“On

A 18, előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4,0 g (34 mmól) (S)~ -S-hidroxi-metíí-díhidrofuran-S-onf alkalmazunk; 7,1 g terméket kapunk színtelen olaj formájában (> 98 %), (COCÍ₃), δ; 7,25-7,40 (rn, 5H), 4,83-4,72 (m,

IH), 4,58 (s, 2«), 3,83 (dd, 1Ή, J ~ 10,7, 4,0 Hz), 3,53 (dd, 1H, J = 10,7, 4,0 Hz), 2,04-2,68 (m, 4H),

Előállítás

1,87 g (24,2 mmól) nátrium-nltrit 14 ml vízzel készült oldatát 4,0 g (24,2 mmól) 4~amíno~benzoesav~etíi-észfer és 7,8 mi (59,78 mmól) 48 %-os tefrafluor-bőrsav eíegyéhez csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig keverjük. 28,5 ml metanol, 3,86 ml (48,4 mmól) 2,5-díhídrofurán és 70 mg (0,31 mmól) palládiumul )~scetál hozzáadása után az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet Cetit® szűrőn átszűrjük, a szörletet 1Ö0 ml diklórmetánnal meghígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban betöményítjűk. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 10 % etil-acetát/hexán) 2,45 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag tormájában (hozam: 42 %). Ή-NMR (CDCb), 6: 7,98 (d, 2H, d - 8,3 Hz), 7,2778

7,39 (m, 2R), 5,18 (m, IH), 4,27-4,40 (m, 3H), 3,61-3,87 (m, 2.H), 3,40 (s, 3H), 2,28-2,70 (m, 1H), 1,91-2,18 (m, 1 H), 1,38 (t, 3H, 3 ~ 7,1 Hz).

IX EfőáMtás

4-(4«/</ÓAfem/)-2-mefoxAfefraAfcfmfurán

A 18. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréssel hogy kiindulási anyagként 10,0 g (78,4 mmól) 4-kiór-anilint alkalmazunk; így 6,7 g termékhez jutunk halványsárga színű olaj formájában (hozam: 40 %). Ή-NMR (CDCb), 8: 7,13-7,28 (m, 4H), 5,14 (m, IH), 4,14-4,31 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 2Η), 3,32-3,41 (m, 3H), 2,28-2,63 (m, 1H), 1,872,08 (m, IH).

4~{'5-GxO”fefra/u'drofar~3-i/Xfeenzoesav-eff/-éez/er

2,7 g <11,76 mmól) 75 %-os 3-klőr-perhenzoesav 35 ml diklór-metánnal készült oldatához 2,0 g (18,6 mmól) magnézium-szulfátot adunk, majd az elegyet 30 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítva, majd a szürletet 0,5 ml (3,92 mmól) bór-frífíuond-éteráítaí és 2,45 g (9,8 mmól) 4~{5-meíoxMefrahidrofur-3-il)-benzoesav-etil-észter 5 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, 200 ml dietii-éterrel meghígítjuk, 150 ml 10 %-os náfrium-tioszulfif-oldattal, 150 mi telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldafta! és telített nátrium-klorid-oidattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (SiÖ₂, eluens: 20 % eííl-acelál/hexán); így 2,2 g cím szerinti vegyüietet kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 96 %). Vi-HW (CDCI₃), δ; 8,04 (d, 2.H, 3 = 8,3 Hz),7,31 (d, 2H, 3 ~ 8,3 Hz), 4,69 (dd, 1H, 3 ~ 9,0, 7,9 Hz), 4,26-4,42 (m, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H),

2,96 (dd, IH, 3 = 17,5, 6,7 Hz), 2,66 (dd, 1Ή, 3 = 17,5, 8,7 Hz), 1,39 (t 3HJ = 7,1 Hz),

2í, Söá///fás

A 20. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,78 g (32 mmól) 4~(4-klór-feníl)-2-mefoxí-tetrahidrofuránt alkalmazunk; így 6,2 g termékhez jutunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 96 %).

•Η-NMR (CDCb), δ: 7.34 (d, 2R,3 = 8,5 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,65 (dd, 1H, 3 « 9,1, 7,8 Hz), 4,23 (dd, 1H, 3 = 9,1, 7,8 Hz), 3,70-3,,84 (ra, 1H), 2,92 (dd, 1H, d ~ 17,5, 8,8 Hz), 2,63 (dd, 1H, 3 = 17,5, 8,5 Hz).

22. E/őámás

4“/7/drexA3”f3-/??efoxéfeo//bya/aaV”óenzWn//déa“/?Mraz/d

1,57 g (8 mmól) benzofenon-hidrazon 20 ml diklór-metánnaí készült oldatához szobahőmérséketen nitrogéngáz bevezetése közben 12 ml trímetil-alemínium-oídalöt (hexánnal készült 2 mól/l koncentrációjú, 24 mmól) csepegtetünk. Ezután az elegyet 30 percig keverjük, majd 1,54 g (8 mmól) 4~(3~metöxi~feni1)~ -dihídrofuran~2-on 5 ml díklór-metánnaí készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 30 ml dikiőr-mefánnai meghígítjuk. 30 ml 4 normál nátríum-hidroxld-öldat hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, telített nátnum-klohd-oídattal mossuk, szulfáttal szárítjuk. Az elegye! leszűrve, vákuumban beföményi'tve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 2 % metanol/díklór-metán) 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában (hozam: 73 %). (COCÍ₃), 8;

3,35 (széles, 1H), 7,15-7,60 (m, UH), 6,75-6,95 ím, 3H), 3,80-3,90 (m, (s,3H), 3,45-3,6 (m, iH>, 3,15-3,40 (m, 2H), 2,15 (m, 1H).

y 3.8C

A 22. előállításnál Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1,38 g (7,87 mmól) 4-(4-fluor-feníl}-díhidroturan-2~ont alkalmazunk: Így 2,8 g termékhez jutunk fehér színű kristályos szilárd anyag formájában (hozam: 90 %). ¹H-NMR (CDCh), §: 8,30 (széles, 1H), 7,15-7,80 (m, 12H), 6,95-7,15 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2Η), 3,403,80 (m, 1 H>, 3,20-3,35 (m, 3H).

5-fterc-S«í/Ad/mef//-szí//Aox/>4-*/í/drox/-penfánsav-henz/j/dn/#dé/?-/j/dn3zM

A 22. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként 8,41 g (23,2 mmól) 54erc-butíl~dímeíil-szilil-oxij-é-hldroxl-pentánsav-etil-észtert alkalmazunk; Igy 6,2 g termékhez jutunk sárga színű habszerű anyag tormájában. Ή-NMR (CDCI₃), δ: 8,30 (széles, 1H), 7,20-7,60 (m, 1ΌΗ), 3,85-3,85 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,00-3,10 <m,2H), 2,30 (d, 1H,J = 4 Hz), 1,70-2,00 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6Η).

Mefánszrrífo«sav-3-('őenz/trW//óén-ö/óraz/no~kanbon//>2-f3-meföxéfení7>

-prop/Aeszter

1,7 g (4,38 mmól) 4-hidroxi“3-(3-metoxi-fenli}-vaisav-henzhídhlldén-hidra2ld és 26 mg (0,22 mmól) 4-dimetll-amlno-pihdin 15 mi piridinneí készült és 0°C hőmérsékletre lehűtött oldatához 0,4 ml (5,25 mmól) metánszulfonil-kloddot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet 30 ml

X > X Φ Φ

4*9* ·9 φ Φ φ * «, φ ·» φφ φ χ-κ χ diklőr-metánnal meghígitjok, 30 ml 1 normál sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonáf-oidatfal és telített nátnum-kiorid-oídatlai mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményftve, majd a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 2 % mefanol/dlklőr-mefán) 1,64 g cím szerinti vegyöleíef kapunk sárga színű habszerö anyag formájában (hozam: 80 %). ^1;K-NMR (CDC1₃), δ: 8,35 (széles, IH). 7,15-7,60 (m, 1ÖH), 6,756,95 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).

Mefánszu/fonsav-3-('óeozbídrrifdén-/wWazmo-kar5onri)-2-{4-f/aor-fem/)~pmp/A észter

A 25. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet, kiindulási anyagként 2,78 g (7,4 mmöl) 3-(4-fiuor~fenil)~4-hidroxi-vajsey-benzhidrikdén-hidrazidot alkalmazunk; így 2,1 g sárga színű habszerű terméket kapunk (hozam: 62 %). Ή-NMR (CDCb), 8: 8,30 (széles, 1H), 7,20-7,70 (m, 12H), 8,90-7,10 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).

~sz/á7-oxAmeá7)~prop/Aészter

A 25. előállításánál ismertetett módszer szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 5,55 g (13 mmól) 5-(terc~hutil~dímetil-szíiii-oxí)-4-hidroxi-pentánsav-benzhidrilidén-hidrazidot alkalmazunk; igy 8,08 g cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű habszerö termék formájában (hozam: 93'%}.

δα * φ * φ X « φ φ 0 4 X > Φ. 4

Φ *<· Φ * Φ * $

Λ ί « » φτφ φ φκ» φ.

Ή-NMR (CDCÍs), δ: 8,30 (széles, 1Η), 7,50-7,60 (m, 5Η), 7,30-740 (m_s 5Η), 4,801,90 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,00-345 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 2H), 0,30 (s,

9H), 0,10 (s, 6H).

2& OóWtós f“Am/nO“4-{3-mefoxA7en//)-prro//dm-.2-on

0,8 g (2,16 mmől) 1-(benzhídriiidén-amíno)-4~(3~metoxl-fenll)-pirrolidín-2-on mi vízzel készült szuszpenziójához 0,35 ml koncentrált sósavat adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat vísszafolyatő hütő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban betöményitjük, a vizet etanol és toluol alkalmazásával azeotrópos desztilláciőval eltávolítjuk. A maradékot 5 ml metanolban feloldjuk, az oldatot 5 g SCX gyantára feltöltjük, A gyantát metanollal és metanolos 2 mólZI koncentrációjú ammónia oldattal mossuk. A megfelelő frakciókat beiőményítve 402 mg cím szerinti vegyüteibez jutunk fehér színű kristályos szilárd anyag formájában (hozam: 32 %). Ή-NMR (CDCb), C 7,25 (t, IH, J ~ 8 Hz), 6,75-6,85 (m, 3H), 4,20 (széles, 2H), 3,85 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,80 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H, J = 9, 17 Hz), 2,50 (dd, 1H_: 3 = 9,17 Hz),

Az előzőekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi ve eteket (hacsak másként nincs felt előállítás I fennék i szama | (kémiai név) fizikai adatok

(6)-1-amino-S-foenzii-oxi-metii-pirrolidin-2-on ’H-IMIUR (CDCb), §; 7,28-7,37 <m, SH), 4.53 (s, 2:H), 3.89 (széles, 2H), 3,88-3,89 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, IH). 2,28-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H).

-(1-amHo-5-oxo~plrroíidin-3~ii:)- pH-NMR (CDCb), δ: 8,Ö2 (dd, 2H, J =· 6,7, jenzoesav-etil-észter

1,7 Hz), 7,28 (dd, 2H, J = 6,7, 1,7 Hz), 4,37 j (t, 2H, J ~ 7.1 Hz), 4,14 (széles, 2H), 3,93 (dd, IH, J = 8,4, 7,4 Hz), 3,51-3,88 (m, 2H), * * * 4 Á4«t « .#· « # * ·* « * .« 4 4Μ » X * > * * fi fi ♦ * * « * γ

V »♦* 49 4 »4 9 *

31.

1-smíno~4.4-dímetíl-pim3lidÍn-2-on

Ρ^&τΤάΙΓΐΗ? 3 = 17,Q,lwTEx 2js3' |'1H, J « 17,0, 7,8 Hz), 1,39 (t, 3H, d * 7,1 j ί Hz).

^!H~NMR'(CDCbX δ: 420 (szSes, 2H), 3?25j Ϊ | (s. 2H), 1,33 (s, 2B), 1,22 (s, 8H),

132.

( (R)-1 -am.lno-S-feenzíl-oxf-meöl“Pinolidin~2-on

33.	1 -aminO4-(4-kiár-fenil)-pirr	3lidin-
	-2-on

I H-NMR (CDCb), S: 7,28-7,37 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,89 (szeles, 2H), 3,83-3,89 (m, |2H), 3,46-3,54 (m, IH), 2,28-2,53 <m, 2H),j h,90-2,15(m, 2H).

¹H~NMR (CDCb), § 7,31-7,41 (m. 4H), 4,03 (t, IH, d ~ 7,7 Hz), 3,72-3,88 (m, 1H), 3,59 (t, IH, d « 7,7 Hz), 2,81 (dd, IH, J = 17,4, 8,3 Hz), 2,57 idd. IH, J = 17,4, 8,9 Hz).

34. 11 -amíno-4~(4-flue-r-fení Ij-pirrolidi ní -2-on ‘H-NMR (CDCb), & 7,15-7,30 (m, 2H>, 7,00-7,10 (m, 2H), 4,20 (széles, 2.H), 3,803,95 (m, 1H^:), 3,45-3.6 (ni, 2H), 2,80 (dd, 1H, J = 9,3, 23,8 Hz), 2,50 (dd, 1H, d = 8,4, 23,6 Hz).

I35, l-amtno-S-hidFoxwneW-^rtolklinl -2-on

-amtno-3-metit-^FFo8din-2-on~ -bídfoklond j H-NMR (CDCb), 8; 4,20 (széles, 2H)_: 4,001 (dd, ÍH, d 2,4, 12 Hz), 3,85-3,80 (m, IH), 3,80 (dd, IH, d - 4,4, 12 Hz), 3,45 (s, IH), (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,75) 1,90 (ro, IH).

1-amlno-3-benzi|~pirrol1dln-2-en-hldrokforid

H-NMR (CDCb), & 1,21 (d, IH), 1,79 (m,l IH), 2,36 (m, ÍH), 2,60 (m. IH), 3.93 (mj IH), 7,10 (széles s, IH). MS ES’ m/e; 115 j(M-H).

|¥w^“(C^yr§:T667m,, IH), 199 (ηχ 4), 2,82 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,01 (m,

IH), 3,39 (m. 2H), 7,18-7,30 (m, SH).

100 g (510 mmölj benzofenón-bidrazon és 41 ml (51 ö mmól) piridin 520 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához nitrogéngáz bevezetése közben 57 ml (510 rnmól) é-kiór-bnikn-kioridot adagolunk olyan ütemben, hogy adagolás φφ φ * φ

* fi

W 4 * közben a reakciőelegy visszafolyató hűtő alkalmazásával csak gyengén forrjon. Az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, majd 1 liter vízhez öntjük. A fázisokat elkülönítve, a szerves fázist telített nátnum-klorid-oídaftal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményltjük; így 4~klór~vajsav-benzhidrllldién-hidrazidhoz jutunk. MS ES* m/e: 303,1 (ΜΉ).

Az így nyert maradékot 1,5 liter tetrabidrofuránban feloldjuk, jeges-vizes fürdővel lehűtjük, az oldathoz kisebb adagokban 20 g (498 mmól) nátnum-hidrídet (ásványolajjal készült 60 %-os szuszpenzió formájában) adagolunk, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután 1 liter telített vizes ammóníumklorid-oldatot és 1 liter etll-acetátot adunk. A fázisokat szétválasztva a szerves fázist telített nátnum-Morid-oldaítai mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményltjük; így maradékként 1~(benzhidríHdén-amino)-plrrolídin-2~ont kapunk. 7,58-7,62. (m, 2'H), 7,39-7,46 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 4H), 3,31 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 2,32 (t, 2H, 3 - 7 Hz), 1,91 (kvintett, 2Η, 3-7 Hz). MS ES³ m/e: 267,1 (M+1).

A maradékot 3 liter vízben szuszpendálva a szuszpenziót 80 ml koncentrált sósavoldattal kezeljük, majd vlsszafoíyatő hütő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérséklete lehűtjük és dlklór-rnefánnai kétszer extraháljuk. A vizes fázist vákuumban heiöményítve, majd azeotrópos desztílfáciövai a vizet eltávolitva (három rész abszolút etanol és három rész toluol alkalmazásával) 56 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 81 %). ’’Η-NMR (DMSO-de), ö: 3,58 (t, 2H, J ~ 7 Hz), 2,33 (t, 2H, 3 ~ 7 Hz), 2,04 (kvintett, 2.H. 3 =· 7 Hz), TÖF MS ES* pontos móltömeg 0₄Η§Ν₂ (p-Mj-re számítva, m/z ~ '100,0637, tatáit: 100,0641.

ΦΦ* * ί

W * *5

Κ Φ^Α * *· <

(IfoN-N/frozoprodn g L-prolin 100 ml vízzel és 20 ml koncentrált sósavval készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, majd 10 perc alatt 25 g nátríem-nítritet adagolunk hozzá. Az eíegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban minimális melegítés közben betőményitjük. Az eíegyet 1ÖÖ ml normál sösavotdattaí meghígítjuk, majd 150 ml kloroformmal és 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban beíöményííjük. A maradékot diklőr-metán/hexánbóí átkhstályosítva 5,58 g (Lj-N-nítrozoprotínt kapunk. MS ES* m/e: 145 (M*1), MS ES' m/e: 143 (M-1).

3a-K-F/rro/k//nof'f_í3»p/f_J2,3”Oxadíazo/fo»3-on

1,08 g <7 mmól) (L)-N-nsfrozoprolín 180 ml díetií-éferrel készült oldatát jeges fürdőn történő hűtés közben 1,5 ml thfíuöf-eeetsav-anhidrtdhez adjuk. Az elegye! 8 óra hosszat jeges fürdőn keverjük minimális meleg ítés közben az oldószert eltávolítjuk, majd kromatográfiás tisztítást végzünk (SiCh, Ö 100 % etil-acetát/hexán); így 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában (hozam: 85 %). MS ES* m/e: 127 (M+1).

41, E/őá7//fás •f-{Benz//ídéa-amfop)-3“met/Ap/rrö//dm2-on ml víz és 20,4 ml koncentrált sósav jéggel hűtött oldatához keverés közben 16,5 g (240 mmól) nátrium-nítrit 48 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az így nyert nátríum-nitht-oldatot 10,11 g (102 mmól) 3-meül-pirrolídinon 80 ml vízzel készült oldatához adagoljuk 30 perc alatt, miközben a reakcíójég/só fürdővel hűtjük. A reakcióelegyet 3 óra hosszat jég/só fürdőn tartva keverjük, majd 2x300 ml metilén-klonddaí extraháljuk. Az egyesített szerves fází«·*«* »·,

X * *

Φ * x X·** 4

X X 4 4 «·>« «A# *'*»J sokat magnézium-szulfáttal szárítva és ledeszfillálva, 9,22 g (71 %) N-nítrozo közbenső termék tís. ?

olaj formájában. A termék képződését TLC vizsgálattal ellenőrizzük (5 % metanoIZkloroform). Az így nyert 9,22 g (72,0 mmól) nyers N-nítrozo terméket 37.5 ml jégecetben feloldjuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. 17,5 g (270 mmél) cinkporf adunk az elegyhez ügyelve arra, hogy a reakoióeiegy hőmérséklete 21 °C alatt maradjon. 1 óra eltelte után a reakcíóelegyet 125 ml vízzel meghígífjuk, a cinksót 25 ml vízzel mossuk. A szűrlethez 5,3 g (50 mmól) benzaldebídet adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A keletkezett fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, így a cím szerinti vegyülefet kapjuk. MS ES'^f m/e: 203 (M+1).

5,5 g (37,6 mmól) l-fluor-naflaiin, 2,5 g (83 mmól) parafbrmaidehid, 3,5 ml jégecet, 2 ml foszforsav és 5 ml koncentrált sósav elegyét 15 óra hosszat Ső’C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakcíóelegyet vízhez öntjük, majd diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloríd-oldaltaí mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet belöményitjük: így 6,53 g cím szerinti vegyülefet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam; 98 %). Ή-NMR (CDCI₂), 8; 8,12-8,19 (m, 2H), 7,67 (ddd, 1H, 3 ~ 8, 7, 1 Hz), 7,81 (ddd, IH, J = 8, 7, 1Hz), 7,46 (dd, I H, J = 8, 5 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 10, 8 Hz), 5,02 (s, 2H).

2~fBenzí/-ox$~·

54,3 g (321 mmóí) 2~metöxi.-5~n:itrö~fenol, 26,5 ml (223 mmóí) benzlkhromíd és 73 g (223 mmól) cézium-karbonát 2:50 mi N_:N~dímetíhformamiddal készült of85 ♦ » ΐ Ϋ » *

X « * * < A JA * *4 * Φ «> φ S! Φ * **» ίΛ> >««> * datát szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet víz és etil-acetát elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel háromszor, telített nátrium-kiond-oldaftal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük; igy nyers szilárd termékhez jutunk. A nyers terméket etil-aoetátfeél átkrístályosítva 56,4 g cím szerinti yegyütetet kapunk fehér színű kristályos szilárd anyag formájában (hozam: 88 %). MS ES* m/e: 260 (M-M).

44, Sőá/fftás

3-Sefíz//-oxA4-mefoxAfeo/Aam/n

35,35 g (138 mmól) 2~(benzil-oxi)-1“metoxi-4-nitro~benzel etil-acetát/etanol 1:1 arányú etegyével (840 ml) készült oldatához 8Ö°C hőmérsékleten 25 perc alatt részletekben ón(ll)-kiorid-hídrátot adagolunk. Az elegyet 5 óra hosszat 8ö°C hőmérsékleten farijuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ezután 2 napig keverjük. Az elegyet 1 liter vízhez öntjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etll-aoetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd a szűrletet ledeszfilláljuk; így sötétbarna színű olaj formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk. MS ES* m/e: 230 (M*1).

45. SőáOás

2-Sróm- 5-ffoor-p/r/d/n

A cím szerinti vegyület előállítását a 2-bíóm-piríbÍnnek 2-amino-piridinbőí kiinduló, szakirodalomból Ismert előállítása szerint végezzük (Org. Syn. Coll. 3. t, 136. oldal) azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-amino~5~íiuor~

-piridint alkalmazunk; így 47,5 g cím szerinti vegyűletet kapunk vörös színű olaj formájában (hozam; 55 %). ^?H-NMR (CDCb.), δ; 7,3 (ddd, 1H), 7,5 (dd, IH), 8,3 (d, IH).

φφ > » φ

ΦΦ-Λ* χ* & φ φ «ΦΦ X φ φ Φ Φ **» φ» «ΦΦί

4&

5~;

5,00 g (28,4 mmöl) 2~bróm-5-fluor-plddln, 9,33 g (114 mmól) nátrium-acélát és 0,464 g (0,57 mmól) (1,r~bisz(difeníl~foszfino)-ferrooén}~dlkiör-paiiá~ dium(O):CH.₂CI₂ 80 ml etanollal készült elegyét nagynyomásö műveletekhez alkalmas Parr-féíe acél reaktoredénybe töltjük, majd 3,5x10* Pa szén-monoxid nyomás alatt az elegyet 4 óra hosszat 80~10Ö°C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakcióedényt ezután lehűtjük, az illő komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és víz elegyéveí kirázzuk- Az etil-acetátos extraktumot vízzel és telített nátrium-kierid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd íedesztilláljuk; így sötétbarna színű szilárd anyagot kapunk. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (S1O₂, 10 % etíl-acetát/hexán) 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 58 %); hexánbői végzett átkristályosíiás után fehér színű kristályokhoz jutunk, op,; 61-63’C.

-2~karöoesav-meP7-észrer g (72,9 mmól) 6-mefll-plrídin-2-karbonsav 200 mi mefitén-kíoriddal készült és Ö°C hőmérsékletre lehűtött szuszpenzíójához 10 ml metanolt, 11,6 g (94,8 mmól) 4-dimetií-amlno-piridint és 18,2 g (94,8 mmől) EDC-t adunk. Az elegyet szoba hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, vízzel és telített nátrium-klehd-oídattaí mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az elegyet ezután leszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO·?, 50 % etil-acetát/hexán) 9,66 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában (hozam: 92 %). ’H-NMR (CDCI₃), 8: 7,93-7,88 (m, 1H), 7,757,7 (m, IHk 7,35-7,3 (m, IH), 4,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).

8-Frop/Ap/r/d/n~2-karboosev

9,1 g <61,9 rnmói) 8-propíi~pirldln-2-karbonifhl 6 normál sósavoldattal készült oldatát vísszafolyatő hűtő alkalmazásával 18 éra hosszat hőkezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot díklór-mefán és víz elegyével kírázzuk. A vizes fázist telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidaffal 6-os pH-ra állítjuk, majd dikiőr-metánnal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttá! szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 8,32 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 81 %). TOF MS ES⁺ pontos moítőmeg a CsH^NCA (p-Hj-re számítva m/z: 183,0868, talált: 166,0874.

49. E/oaWás

8“feoprop//-p/nW-2-karóo.osav

A 48. előállításnál Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,35 g /43,4 mmól)

6-izopropil-piridin-2-karbonltrllt alkalmazunk; így 6,62 g termékhez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 92 %). TOF MS ES⁵' pontos móltömeg a

C_sH₁₂NO?

-re számítva m/z: 166,0368, talált: 188,0887.

A 48. előállításnál ismertetett módszer szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 7,94 g <60,1 mmól) 8~etll-plr!dín-2-karbonitrílt alkalmazunk 150 ml 6 normái sósavoldalban feloldva; a reakciőelegyet vísszafolyatő hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot toluollal négyszer letíesztiliáljuk; így 12,5 g

Μ 9 fi g,· cím szerinti vegyületet kapunk fehér színő szilárd anyag formájában (hozam: 72 %). TOF MS ES* pontos mőltönieg a CgKieNOz (p-M) m/z összegképletre számított: 152,0712 talált 1520701.

^-F/i/or-öenzoesav'3.,0 g (21,4 mmól) 3-fluor-benzoesav 71 mi metanollal készült oldatához 0°C hőmérsékleten 3,1 ml (42,8 mmól) tioníl-kloridot csepegtetünk. Az oldatot 15 percig Ö°C hőmérsékleten, 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat 50°C hőmérsékleten keverjük. A reakcíőeíegyet ezután vákuumban beföményítjük, a maradékot 150 ml etil-aoetátban feloldjuk, A szerves oldatot 2x100 ml telített vizes nátrlum-hídrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátriumkloríd-ol-dattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot dékániéivá és betöményítve 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tiszta oldat formájában. Ή-WMR (CDCIsX 8: 7,85 (m, 1Ή), 7,75 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket (hacsak másként nincs feltüntetve).

előállítás : száma	termék (kémiai név)	j fizikai adatok
52.	2-fiuor~benzoesav-metil“észter	Ή-NMR (CDCí₅), 5: 7,91 (m, 1H)_t 7,42 (m, 1(m, 2H), 4,32 (s, 3H).
53.	4-fluor-benzoesav-metii-észter	VH-NMH (CDCb), S; 8,03 (m, 2H), 7,05 (m, 3,92 (s, 3H).
54.	kinolin-2-karbonsav-metiksszter	Ή-NMR (COCU)., 8: 8,28 {m, 2H), 8,10 (m, 11H),7,O3 (m, IH), 7,78 (m, 1H), 7,52 <m, I1H), 4,03 (s. 3H). f í
55.	4-etii-pindin-2“karbonborrsav-metil-észter	I ’ H-NMR (CDClsX & 8,58 (m, 1H), 7,95 (s, j pH), 7,32 (m, 1H),3,9S (s, 3H), 2,83 (mj 12H). 1,21 (m, 3H).

£ ν » V »

Λ ¥ «Φ * φ φ * Λ ♦·

Κ'·' *ν *·«Ρ> * j 1,8-nafUridrin-2-karbonsav-meííl· -észter

I e-klór-^fkoünsav-metikészter

14~fíuöf-3~tnfi sor- metlbbenzoesav-mefíl-észter

Ή-NMR (CDCb), δ: 9,18 (m, 1H), 8,22 (m, 3H), 7,51 ím. IH). 3,92 (s, 3H)

I 4~klőr-pikoíinsav-met!l-észter

| Ή-NMR (CDCb), 8: 8,05 (m, 1H), 7,73 (m, ' ÍH), 7,42 (m, IH), 3,95 (s, 3H). ^HWMCDCb), 8:(azNMR két rutámért mutat - 4:1 arányban; s nagyobb arányban jelenlévő rotamer adatait adjuk meg): 8,53 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,41 (m,1 H), 3,92 I (s, 3H).

Ή-NMR (CDCb),. 3: 8,30-8,50 (m, 2H),7,25| (m, 1H), 3,99 (s, 3H).

i2-fiüor-3-triíkjor-metiI~benzoesavΉb), 3: 8,15 (t, 1H,J - 5

metii-észter	7,75 (t, 1H, J « 5 Hz), 7,35 (t, 1H, J ~ 5 Hz), 3,90 (s, 3H).
81. 8-proprÍ-pirsd!n-2-'karbonsav-metílj-észter	TOF MS ES’ pontos móltömeg a C-r.H^NO;(p-rl)-re számítva m/z: 180,1025, talált: 180,1038.
82. I e-szopfOpil-plndin-C-karfoonsavj rneiCiXi-rneti í.-a rrt íd	¹H-NMR. (CDCb), δ: 7,69 (t, IH, J = 3 Hz), 7,48 {szeles, 1 H>, 7,23 (d, 1H. 8 Hz), 3,81 (széles s, 3H), 3,41 (széles s, ·3Η),ί 3,10 (szeptett, IH. J ~ 7 Hz), 1,30 (d, 2H, j i = 7 Hz).
83.	8-etíl-píndn-2-karbGnsav-metaxl-metH-amid	(CDCb), δ: 7,87 (f, 1Ή, j - S Hz), 7,45 (széles s, IH), 7,23 (d, IH, 3 ~ 8 Hz), 3,78 (széles s, 3H>, 3,40 (széles s, 3H). 2,88 (q, 2H, J = 8 Hz), 1,31 (t, 3H, 3 = 8 Hz)
85 I6-meH-pirldsn-2-karbonsav-metoxi~ I -metil-amstí	TSES'm/e: 181 (M+1).
86.. Sőá/Atés P/razm-2-karőor?sav»metox/-mef//-am/d 2,0 g (16,1 mmol) pírazin-2-karbonsav 54 ml metllén-kloriddai készült oldatához 0*C hőmérsékleten 7,1 rnl (80,6 mmól) oxahl-kiondof és 0,12 mi (1,6 mmól) KM-dimety-formamiddt adunk. A hűtéshez használt fürdőt 10 perc eltelte után eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 őrá hosszat ke-

* verjük. A reakciőelegyet ezután vákuumban- betöményítjük, a maradékként nyert olajat 54 ml motilén-kforidban feloldjuk, az oldathoz 2,36 g (24,15 mmöl) N-O~db mefibbídroxíbamin-hidroklorídoí és 11,2 ml (80,6 mmól) trietibamint adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd metilén-kloriddal meghígítjuk. Az így nyert elegyet 50 mi vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattaí és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban betöményítjük; így 2,35 g cím szerinti vegyületet kapunk barna színű olaj formájában (hozam; 88 %). ^{* 1}H-NMR (CDCb.j, S; 8,92 (s, IH), 8,83 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). MS (Cl, metán) m/e; 168 (M+1).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket (hacsak másként nincs feltüntetve).

termék (kémiai név)

6-klór~píndÍn-2~karbonsav-mefoximetibamld

Sö.

fizikai adatok

Ή-NMR (CDCk), δ: 7,75 (t, 1H, 3 = 3,00 i Hz), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,0 j Hz), 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). |

8-metil-piridirs-2-karbonsav-meíoxi- f Ή-NMR (€DCi_;), ö; 7,67 (ni, 1H), 7,43 (m, j -meíií-arnid | IH), 7,20 (ni, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s,3H),

2,58 (a, 3H).

3~8enz/AoxAmeb7~5-fenf7~penf-2~énsav-OTeű/~észfer ekvivalens mefib(trifenil-foszforanliidén)~aoetát és 1 ekvivalens 1-benzib

-oxb4-feníi~bután-2-an toluoliai készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Ezután űjabb adag metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetátot adunk az elegyhez, majd a forralást visszafolyató hűtő alkalmazásával további 18 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot hexánban szuszendáljuk és szűrjük. A szürletet vákuumban betöményítve a cím szerint φ * ' * φ vegyületbez jutunk. Ή-NMR (CDCI₃), ö: 7,4-7,1 (m, 1ΌΗ), 8,08 (s, 1Ή), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,9-2,55 (m, 4H).

Az előző módszer szeri eljárva ál elő az alábbi vegyületet | előállítás j termék fszáma (kémiai név) ^?ö. j4~^5e<oxí-3~f^Ü-but-2«énsav-fneí8I-észter fizikai adatok | Ή-NMR (CDCy, S: 7,4-7,1 (m, 5H)7o%

5.59 Μ 1H), 4,8-4,77 (m, 2H), 3,6 <s, 3H), j2,1 (s, 3H).

71.

5,45 g (5,66 mmól) 1~klőn-metíl~4-fluor~naftaíin, 333 mg (6,79 mmól) náírium-cíanid és 2 ml víz 30 mi N,M~dímetii~formamiddaí készült oldatát 8 óra hosszat keverjük, majd 15 öra hosszat 7Ö°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűljük, telített nátrium-hidrogén-karbonáf-oidat és etii-acelát elegyébel kírázzuk. A szerves fázist bárom adag vízzel, egy adag telített nátrium-kiond-oldaftal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betőményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíÖ>, 30 % etll-aceíát/hexán) 4,67 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna színű szilárd anyag formájában (hozam: 90 %). Ή-NMR (CDCI₃), §: 8,19 (d, 1H, J = 8 Hz),

7,87 (d, 1H,J = 8 Hz), 7,68 (ddd, IH, 3 = 8, 7, 1 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1 Hz), 7,51 (dd, IH, 3 - 8, 5 Hz), 7,14 (dd, 1:H, d = 10, 8 Hz), 4,09 (s, 2H).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet

I fizikai adatok előállítás I termék

száma	(kémiai név)
72.	(4~metánszuifoníkfenH)-aceíoniHi	MS ES*

3,00 g (20,6 mmól) 6-metíi-kínolín, 3,96 g (22,0 mmol) N-brőm-szukcínímld és 0,51 g (2,10 mmól) benzoikperoxíd Í00 ml szén-fetrakioritídal készölt oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakciöelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-biszulfit-oldattal mossuk. A szerves fázist 30 g SlO^-n kétszer átengedjük, majd diklór-metánnal, és ezt követően díetil-éterrel eluálunk. Az egyesített szerves frakciókhoz 83 ml N,N-dímefil-formamidof adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; így a reakcióelegy Ν,Ν-dimetíl-fermamidos oldatához jutunk. A reakcióelegy N,IM-dimetíl~formamidos elegyéhez 1,22. g (24,9 mmól) náthum-cianidot és 2,51 g (24,9 mmól) kálíum-hidrogén-karbonátof adunk. A reakclóeiegyet 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A lehűtött reakclőelegyet 75 ml 7-es pH-jú pufferoldathoz Öntjük, majd 2x100 ml etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, szilárd náfríum-kíoriddal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjűk; így a terméket olaj formájában kapjuk, ezt flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (normál fázisúj 20 g. Biotage KP-Sil 40L:5 percig: 10 % etíl-aceiát/hexán, 20 percig: 20 % etil-acetát/hexán, 20 percig;40 %efB~acetát/hexán, 20 percig: 50 % etil-acetábhexán, majd több mint 20 percig: 60-100 % etil-acetát/hexán); így 645 mg cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 18 %}. MS ES* m/e: 180 (M-M),

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárna állítjuk elő az alábbi vegyületeket (hacsak másként nincs feltüntetve).

feiöáil ItásTtermék fizikai adatok | száma j (kémiai név)

L...

6-pröpsl-pínösm2~k&röomns

TOF MS ES* pontos móltőmeg C_SH^₂(p+1)-re számítva m/z: 146,0844, talált:

148..0832.

* X

p-~--	\|e-izopropíl-pindin-2-karbonithl	JTOF MS ES* pontos móftömeg C_SH_1ON₂ iÍp-M)-re számítva m/z: 146,0844, talált; I 146,0849
76,	16-etíí-psr!din-2-karl30nitr!Í	ITOF MS ÉS” pontos móltömeg C₈H_SN₂(p+1>re számítva m/z: 132,0687, talált: 1132,0691. 1

0,5 g (2,9 mmól) 2“brőni-8-metil-pírldin és 0,29 g <2,9· mmól (trimetil-szilil)-acetilén 15 ml tneiií-amínnaí készült oldatán argongázt áramoltatunk át. 11 mg (0,06· mmól) réz(t)~jodíd és 42 mg (0,06 mmól) (PRi^PdCh· hozzáadása után a reakcióeíegyet argongáz bevezetése közben szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etíl-acetáttal és 50 ml vízzel meghígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és telített nátríum-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítva sötét színű olajhoz jutunk. Az olajat 50 mi metanollal meghígítjuk, majd lö rnl 1 normál nátriurn-hidroxld-oldal hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A vizes oldatot 1 normál sósavoldattai semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva sötét szfnö olajat kapunk, ezt kromatográfiás művelettel SIO₂ tartalmú oszlopon tisztítjuk, így 1,16 g cím szerinti vegyüietet kapunk halványsárga színű olaj formájában (hozam: 24 %). MS ES⁺ m/e; 118 (M+1).

0,5 g (4,3 mmól) 2-eíiníl~6-metii-píndin 20 ml tetrahídrofuránnal készült o datál -78*0 hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,9 ml (4,7 mmól) N-butil-lítiunw (hexánnal készült 1,8 mél/l koncentrációjú) hozzáadása után 0,5 óra hosszat keverjük. Az oldathoz 2,85 ml (30 mmól) klór-hangyasav-etil-észterf adunk, majd 3

Φ Λ « .ϊ. *··. :’· óra hosszat keverjük, miközben az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre feímele5z telített ammóníum-klond-oldé es étit acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítva 0,87 g előállítani kívánt termékhez halványsárga színű olaj formájában ( r: 83 %). MS ES m/e:

4-(2-(25,56 g (10 mmól) fhfenll-foszfln-oxld 30 ml 1,2-dlklőr-etánnaf készük elegye! jeges fürdőn lehűtjük. 1,57 ml (10 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidríd 15 perc alatt történő hozzácsepegíeíése után az elegyhez 2,5 g (10 mmól) 1-(2-pirídil-2-(4-klnolil)~etán-1-on 10 ml 1,2-díklór-etánnal készült oldatát és 2,84 ml (20 mmöl) trietil-amínt adunk. A jeges fürdőt eltávolítva az elegyet visszafolyatő hütő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet 100 ml diklór-metánnal meghígítjuk» 3x100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük: kromatográfiás tisztítás után (SiO₂, eluens: 0 -» 100 % hexán/etil-acetát) 1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. MS ES m/e: 231

2,80 g (10,0 mmól) 4~bróm-klnolin-2-karbonsav-etii-észter (d. Org. Chem. 12, 458 (194?}), 1,7 mi (12 mmól) trietil-amln, 0,581 g (0,80 mmől) bisz(trifenil-íoszűn)-palládium(ll)-kloüd, 0,114 g (0,60 mmól) Cul és 1,11 g (10,8 mmól) 2-etiníl-pírldín 80 mi CH₃CN-nel készült eíegyét lezárt reakcióedényhen 18 óra hosszat 75-80* C hőmérsékleten hökezeljük. Újabb adag (0,85 ml, 6,1 mmől) frietll-amín, bís2(trifeníl-foszfín)-palládum(ll)~klohd (0,23 g, 0,40 mmől) és Cul * « ♦ :

(0,055 g, 0,29 mmól) hozzáadása után az elegyet további 18 óra hosszat bőkezeíjűk. Az elegyet ekkor vákuumban betöményitjük, a maradékot víz és kloroform eiegyéveí kirázzuk. A kiorcformos extraktumokat telített nátrium-kforid-oldattal mossuk, majd ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíO₂, eluens: 50 % etil-acetát/hexán), 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű; szilárd anyag formájában (hozam: 50 %).. .Az így nyert terméket etil-acetátból lecsapva a cím szerinti vegyölethez jutunk sárga színű kristályok formájában. Op.: 129-13VC. MS E.S* m/e: 303 (M+1).

1,0 g (5,6 mmól) 4~benzil~dihidrofurán~2~on, 1,7 ml ecetsav és HBr oldat (2,0 mi, ecetsawal készült 33 %-os) elegyét 8Ö^CC hőmérsékleten 4 óra hosszat hökezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 20 ml jeges vízhez öntjük, majd 2x30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített nátríum-kioríd-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük; így 1,5 g 3-benzil~4~brőm-vajsavat kapunk színtelen folyadék formájában. Ή-NMR (CDCb), 8: 7,30-7,12 (m, 5H), 3,53-3,35 (m, 2H), 2,80-2,38 (m, 5B),

előállítás i te száma j (k	rmék émíai né\	4	fizikai adatok
82. p-	-brőm-me	ti l-5-fén ί I -pentánsav	'H-NMR (CDCb.), 3: 3,70-3,65 (m, 2H), 2,8 3,20 (m, IH), 1,90-1,7
83. \|<J·	-bróm -3 fi	anii-vajsav	¹ H-NMR (CDCb), 5: IH), 7,4-7,2 (m, 5H)_:

Φ ««♦* Α« * * X * Α φ Φ Φ Φ X Α Α

	96	Φ Φ ΦΦ* A ** Φ A * * * ♦ A a JA X· « » *
5		2,98 ím, 1H), 2,8-2,68 (m, 1H)..
84. 14-bróm~3-metíl-va}sav		’H-NMR (CDCh), δ: 3,55-3,33 (m.2 H).2,69··: 2,55 (m, 1H), 2,41-2.21 (m, 2H1. 1.17-1,02
íl	____________	(rn, 3H).

S& Előállítás

3-SeozíA4-feróm-vajsav-{í-pídd»2«í7«2-kínoM-íAeöíídén)-í?fdrazíd

2,0 g (7,78· mmól) 3-benzil-4-bróm-vajsav és 8,0 mmól floni'í-kíorid elegyét 2 óra hosszat 80*0 hőmérsékleten hőkezeljük. A fionll-kíorldot ezután tedesztillálva 2,1 g 3~benzlt~4-bróm-vajsav4doridhaz jutunk színtelen folyadék formájában. ’H-NMR (CDCb), & 7,25-7,11 (m, 5H), 3,55-3,48 (m., 1H), 3,40-3,35 (m,1H), 3,203,10 (m, 1K),. 3,00-2,90 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,80-2,57 <m, 1Ή).

2,25 g (8,40 mmól) (1-ρίπό-2-ΙΙ-2-ΚίηοΙ-4-Ο-β1Βό0η)-0ΙάΓ3ζίη 100 ml vízmentes dikiór-metánnaí és 1,81 ml (22,4 mmól) piridlnnel készült oldatát ~78^ÖC hőmérsékletre lehűljük, az oldathoz 2,1 g (7,8 mmól) 3-benzíl-4-bróm~hutiríl-kíoríd 10 ml diklőr-metánnal készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. 3 ml metanol hozzáadása után az elegyet 10 percig keverjük, majd 30 ml telített ammónium-ktedd-oldattal meghígítjuk. Az elegyet 300 ml diklőr-metánnal hígítjuk, 2x50 mi vízzel és 50 ml telített nátrium-klörid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot díefil-éterrel lecsapva 2,3 g cím szerinti vegyülethez jutunk halványsárga szilárd anyag formájában (hozam: 60 %). Ή-NMR (CDCb), 8: 8,88-8,82 (m. 1H), 8,68-8,80 (m, 2H), 8,30-8,15 (m, 2H), 7,80-7,65 (m, 2R), 7,407,20 (m, ?H), 7,00-8,92 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,80-3,40 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 1Η), 2,98-2,80 (rn, 3H), 2,70-2,60 (m, Í H).

mt! módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyüieteket (hacsak másként nincs feltüntetve).

i eíőáÓás (száma p8~ !	termék (kémiai név)	fizikai adatok
3-benziM-bréra-vajsav-( 1 -pirid-2 M!-2-kfnc^-4-il»etifídén>hidrazíd	¹H-NMR (CÖCIsj, 3: 8,70-8,65 (ra, IH), 3,50-8,55 (ra, ÍH), 8,30-8,12 (m, 3H), 7,887,80 (m, 4H), 7,38-7,10 (m, 5H),6.95-6,90 (ra, IH), 4,82 (s, 2.H), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,90-2,10 (ra, 8H).
87. i	4-b?óra-3-fsHíl-vaisav-('1-piríd~2-il-2~kino M-ií-etíl idén) hid razíd	'H-NMR (ODCfo, & 8,75-8,81 (m, 2H), 2,27-8,0 (m, 2H), 7,8-7,6 (ra, 2.H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,2-7,1 (mt, 6H),6,88-6,8 (ra. 1H), 5,25-5,2 (ra, 1H), 4,78-4,7 (ra, IH), 3,4-3,33 <m, IH), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,7-3,48 (m, 2H), 2,4-2,3 (ra. IH).
88.	4»Hór-vajsav-[2'-kino1-4 -li-1 -(3-trifiuor-metil-fenii)-etHidénj-hidrazid	'H-HMR (COCIg), δ: 8,82-8,88 (m, 1H), 8,12-8,18 (ra, 1H), 7,81-7,60 (m, 3H), 7,387,46 (ra, 2H), 7,20-7,40 (ra., 3), 4,3-4,38 (m, 2H), 2,60-2,88 (m. 4H),
89.	4»klór~vajsa v-[2-kínol-4~il· 1 -(4-f riOuor-rastil-fenil)~etilsdén]-hidrazíd	’H-MMR (CDCIg), δ. 9,10-9,00 (s, IH), 9,809,70 (ra, IH), 8,22-8,00 (m, 2H), 7,85-7,55 <m, 8H), 6,90-6,80 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,80-3,50 (ra, 2H), 2,02-1,90 (ra, 2H),
90,	5-klór-peniánsav-{2-k$noí-4-H-1 -(3-trlfíuör- roeíii-f e n ii)-ediidén}-h íd razid	(CDCh), 8; 8,75-8,70 (s,1H), 8,30-·, 8.05 (ra, 2H), 7,98-7,60 (ra, 8H), 8,95-8,90 (ra, IH). 4,50 (s, 2H), 3,60-3,50 (ra, 2H), 2,85-2,75 (ra, 2H), 2,00-1,70 (ra, 4H).
91.	.5-klÓF-pentánsav-{2-kin^-44l-1-(4-frífluor-rae^i-fenili-etíiidénlhidíazid	^;H-NMR (CDCÍ₃)_:, 6; 8,75-8,70 (s, IH), 8,207,95 (ra, 3H), 7,80-7,40 (m, 4H), 7,15-7,05 (ra, 1H), 6,90-6,80 (ra, IH), 4,50 (s, 2H). 3,60-3,50 (ra, 2H), 2,85-2,75 (ra, 2Η), 2,001,70(ra, 4H).
92.	5-klör- pentánsav-[1 -(4-kiőr-feníÍ}~ -2-kií~oi-4-ii-ets1idéa)-hidrazid	Ή-ΝΜΗ (CDCh), §: 8,9-8.7 (ra, IH), 3.258,0 (ra, 3H), 7,85-7,5 (ra, 4H), 7,34-7,15 (ra. IH), 6,97-6,87 (raj H), 4,4 (s, 2H), 3,83-3,4 (ra, 2H),2,8-2,7 (ra, 2B),3,37-2,3 (ra,2 H), 1,8-1,5 (ra, 2H).
93.	5~kióí -parttá nsav-[1 - (3- klór-fen íl) -2-kinoí-4-ii-efilidén]-htdrazid	Ή-MMR (CDCh), 8: 8,9-8,7 (ra, 1H), 8,25- : 3.1 (ra, IH), 8,05-7,95 (ra, 2H). 7,82-7,65

Φ-*«Φ ♦ ».

X * «ΦΦ « l(m. 2Η), 7.5-7,45 (m, IH), 7.35-7,2 (m, 2H), i

5,9-8,85 {m, 1H), 4,45 {s, 2H), 3,7 (s, IH), 3.6-3,4 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2.37-2,3 j (m, 2H), 1,9-1,5 (m. 2H). j

4-ktör-vajsav-(1-(3-fluor-5-trifiu<5r-meti l-feníl)-2-kmöí-4-H~stHdénk -hidrazsd | Ή-NMR (COCU), δ: 9,15-9,05 (s, 1H), 8,80[8.70 Hm, 1H), 8,28-8,20 (m, IH), 8,10-8,051 |<rn,1H)_:, 7,85-7,60 (m, 4H), 7,40-7,30 (m/ ΊΗ), 6,90-6,85 <m,1 H), 4,50 (S, 2H), 3,60i'3,50 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, i 95. 1:5“klór-pentámav-Í2-klnoi-4-M-1 -(3Pfluor-5-triflyor-meH~fenH)-eíílidén)i -hidrazid

I ’H-NMR (CDCM, δ: 8,75-8,70 <s, IH), 8,3018,05 (m, 2H), 7,98-7,80 (m, 6H), 8,95-6,901 |(m, 1H), 4,50 ís, 2H), 3,80-3,50 (m,

12H),2,85-2,75 (m, 2H), 2,00-1,70 (m, 4H). j

98.

99.

[ 5-klór-peníánsav-C 1 -fenii-2-kinoí· -iksíiiidén'Hűdrazsd

4-ktör-vajsav-{ 1 -fenH-2-kinoM-il· -etíkdénl-hidrazsd

5-któr-peniánsaH2-n > 1 öjfenantröHn-4-3M~pkid~2~l-ejiüdén)hidrazsd [4-k[ór-vajsav-í2-(2-kÍŐf-kinot-4-ÍI)1-psrid-2-sl-stHldén)-hidraz!d

4-kÍór-va)sav-í2-í6,8-dkT?etox}-kino!•4-H)-1-(8~meökpírid-2-H)-eklldénj-hidrazíd [Ή-NMR (CDCis), 8: 8,80-8,70 ím. 1H), 18,25-8,05 (m, 2H), 7,95-7,65 <m, 4H), 7.45|7,40 (m, 3H), 7,00-5,90 <m> ÍH),4,5O (s, 12H), 3,80-3,50 (m, 2H), 2,0-1,80 (m, ^TH-NMR (CDCL), 8: 8,80-8,75 (m, 1H),8,15-s 7,95 (m, 2H), 7,80-7,50 (m, 4H), 7,40-7,10 (m. 4H),4,80 (s, 2.H), 3,35-3,25 (m. 2H>,

2.30-2,20 (m, 2H), 1,70-1,

2H).

¥ŐNMR'íCDCk)7§: ΘΛοΙΪΣΙπκΪηΓ'ο,Ο-- j

8,9 («, 2H), 8,45-8,38 (m, IH), 8,3-8,1 (mj

I3H), 7,9-7.6 (m, 3H), 7,3-7,2 (m, IH), 7,17,03 (m, IH), 3,5-3,45 (m, 2H), 2,5-2,43 (roj 1),1,9-1,83 (m,

Ή-NMR (CDCM, δ: 8,90-8,80 (s, IH), 8,558.50 (m, IH), 8,30-8,10 (m, 3H). 7,90-7,851 ím, 3H), 7,40-7,30 (m, IH), 6,85 (s, 1 ,4-,70 (s, 2H), 3,70-3,50 (m,2H), 3,10-3,001 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H).

’H-NMR (CDCM, S; 8,70-8,65 (m, IH),7.97|7,9 (m, IH), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,30-7,23^ hm, IH), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,77-6,67 (m, IH), 4,70 (s, 2R), 3,82 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), | 13,85-3,55 <m, 2H), 2,6-2,45 (m, 5H), 2,18-1 1,98 (m, 2H).

100.

* *Φ«.Φ «« * β 4 φ » ν * Φ »** Φ. β * Φ Φ X « « Φ Φ *.

gg * «»» -» »*»„ >

1101. j	14-kiór-vajsav-[ 1 -(6-bróm-psdd-24l)-2-kmoi-4~ii-et;1idén]-hidrszsd	’H-NMR (CDCk), 8; 9,20-0,0 (széles, IH), 8,80-8,75 <rn, 1H), 8,22-8,10 <m, 2H), 7,807,55 (m, 3H), 7,45-7,40 (ro, 1H)_t 7,31-7,25 4m, TH), 6,95-8,90 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), '3,65-3,45 (ra, 2B), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,102,00 (m, 2H).
102.	4-klór-vajsav42-(6,8-dímetoxPkínof -491)-1 -pjFÍd-24f etiiídénj-Mdrazid	’H-NMR (CDCk). & 8,80 (s, IH),3,65-8,50 (m, 2H). 7,8-7,7 (m, TH), 7,35-7,2 (m, 2H), 7,0-6,93 (ra, IH), 6,8-6,7 (m, TH), 4,70 (s, 2H). 3,32 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 2H).
103.	5-klőr-pentánsav-(1-(5-metsfpihd-24f)~2-ldno1-44l-eölldén\|”hidrazid	'Η-NMR (CDCk), 8; 8,95-8,88 (m, IH). 8,60-8.55 ím, 1H), 8.38-8,80 ím, IH). 8,28,12 (m, 1H), 8,0-7,90 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H),7,17-7,08 (m, TH), 5,0 (s, 2H), 3,80-3,72 (m_t 2H), 3,072,99 (m, 2H), 2,83 (s, 3H>, 2,10-1,99 (m, 4H).
104.	4-klór· vaj ss v-( 1 -(34 iuor-f esi f-2-RfnoM-íí-etiiídénFhidrasd	MS APCf m/e: 384 (M+1),
105.	4-klér-vajsav41-(2-íiuor4enil)-2-kínoi-4-il-efiOdénphídraád	MS APCf m/e: 384 (M+1).
106.	4~ktár~vaj$av-f 1 -(4-üuor-fen\|>-2-kinol-Adfeíiisöénj-bidrazId	MS APCf m/e: 384 (M+1).
107.	4~klbí-vajssv42-kinQl-4-sk 1-(344Π uof - mete xí-fe π ll)-etil ’dérsj-hídrazid	MS APCf m/e: 450 >4).
108.	5-klör-pentánsav-(1444HoF4enil)-2kinoi-4-íl-etHdén)~h.idrszid	MS APCf m/e; 398 (M+1).
109.	5-klör-peFiíánsav42~kinöi-4-ik1~(3-triOuoF-meíoxi-feniO-etHdén)-hídradd	MS APCf m/e: 484 (M-s-ϊ).
110.	5-kló r-pentánsa v-( 1 -(241 uor-fen il )^:-2-kihoM4i-etilídénJ~hídra^d:	MS APCf m/e: 398 (M+1).
111.	5-k^:fór»pentámav~(2-k inoi-441-1 -kinöl~24!-etiltdén)hídra2d	MS APCf m/e: 431 (M+i).
112.	5-ktör-peniá nsav-[1 44-etH~pí ríd-2-	MS APCf m/e: 409 (M+1),

ϊ

4* ·**;

β

\|	4i)'-2-kinoM-iÍ-et8idén>h!dFazfd
113.	^-RIór-vajsaKS’tkinoM'-íl-l-HnoW-ll-etii:idén)-hsdrazid	MS APCi* m/a: 417 (M*1}.
\| 114 ί	5-kíör-peníánsav-{1 -\|1 ,8)naftin:di;n-2-il-2-kln^-4-ii-eMlidén)-hidfa2id	MS APCf ra/e: 432 (M-M).
ι us.	:4-(4’pirid~2-fi-3-k!noM~jHH-prroi-2-ii)-vajsav-raefíl^észter	MS APCf rn/e: 373 (M-H).
116.	4-ktör-vajsavd 1 -<6-felór-ptríd-2-g> :-2-k{noH4}-etílklén]-hid{Bzkl	MS APCf m/e; 402 (M+1).
:117..	4-klór-va\|sav-[1~(4-klér-pínd~2~jl)-24dnoM-il-eSd^il-hídfazid	MS APCf m/e: 401 (MM).
118.	4-kióFvajsav-benzhidrüidén-bidrazid	’H-NMR (COCA), §: 2,20 (q, 2H, 3=9 Hz), 3,00 (t, 2.H, 3 = 9 Hz), 3,70 (t 2H, 3 = 9 Hz),7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 2:H), 7,50 (m_t6H), 8,50 (széles, 1H).
119.	4~kiőr-vajsav-{1 -(2-f:uor-3~trí6uor-meti í-fe ni i>-2-kín©M-ii~eö 1 Idén]-hidrazid	Ή-NMR (CDCisk §; S,80 (ra, IH), 8,00-8,20; (m, 1H), 7,50-7,82 (m_t 3H), 6,80-7,40 (ra, 5H), 4,50 (s, 2H},. 3,45-3,75 (m, 2H), 2,80 (ra, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H)
120.	SM-[1 -aza-2-(6-raetiS-prad- 241)-3-(4-kinoí)-prop-1 -enl:Q~4-kiőr-Puíánamid	MS ES* m/e: 381 és MS ES' ra/e: 379 (M-1).
121.	1 -(2-(6,7-dimetox!-ksnoi-4í1)~1~(8- metíi~pírid~2~H Aetsíidén-aramo]-pirroUdin-2-on	MS ES* ra/e: 405 (M+1).
122.	1-(piraan-2-8-24ddoM~il-etáidén>· -hídrazid	MS APCf ra/e; 264 (M+1).
123.	4-brőm-vajsav (1 -pírazin-2-ií-kinoí-4-íPebhdén}' hldrazld	MS APCf ra/e; 412/414 (M+lj.
124.	4^bróm-3-meWkv^sav-( 1 -pirid-2~8'-2-k!noi-4-i-etiídép)-h'idrazid	Ή-NMR (CDCf), 3: 9,21 (s, IH), 8,73-8,70 (m, 1H). 8,52-8,47 (ra, IH), 8,27-8,11 (m, : 38),7,88-7,62 (ra, 3H), 7,31-7,27 (ra, IH), 5,92-5,87 (ra, IH), 4,82 (s, 2H), 3,41-3,32 <ra, 2H), 2,98-2,85 (ra„ 1H>, 2,67-2,52 (ra,· 1H), 2,28-2,12 (ra, 1 Η), 1,04-0,98 (m, 3H).
125	(R)~5“benal-oxí-4-h:id;roxi-pentánsav-be«zhidriiidén~hídrazíd	Ή-NMR <CDCi₃), δ; 8,48 (s, IH), 7,45-7,55 (ra·, 5H),7,20-7,40 (ra, 10H)„ 4,55 (s, 2H), i

13.90-4,00 (m, 1Η), 3,55^ J^COí |Hz}, 3,45 (dd, IH, j - 9,5, 7,2 Hz), 3,0013,10 (rn, 2H),2,95 (d, TH, J - 3,7 Hz), 1,90- i

2,05 (m, 2Η).

126.

1G1 ♦ «#♦.<· ♦ » 4 ’·

-[2-(fe8nzNdrHfdm-bldrazíno~kari sx>níl)-1 -hidroxl-metil-stiij-benzoesav-etil-észter

4-hídroxi~3.3~d I metil-vajssv-benzhidnüdén-hidrazid

Ή-NMR (CDCb), S: 8,36 (széles, ÍH), 8,02) (d, 2H, 3 = 3,3 Hz), 7,18-7,54 (m, 12H),| (4,36 (q, 2H, J ~ 7,1 Hz), 3,85-3,95 (m, 2H), j

3,55-3,65 (m, 1H), 3,24-3,38 (m, 2H), 2,481 (rn, IH), 1,38 (t 3H,j~7,1 Hz). | _ ........ ...... } f H~WR (CDCb), S: 8,44(széles, IH), 7,22n

17,58 (m, ), 3,42 (s, IH), 2,89 (s, 2H),

1.58 (s, 2H), 1,09 (s,8H).

(S)-5-benzli-oxí-4~hidroxi-pentánsav-benzhidniidén-hidrazid

Ή-NMR (CDCb): S: 3,40 (s, IH), 7,45-7,55I (m, SH), 7,20-7,40 (m, 10H), 4,55 (s, 2Η), 3,90-4,00 (m,_: 1H), 3,55 (dd, 1H, J = 9,5, 3,9 j Hz). 3,45 (dd, IH, 3 = 9,5, 7,2 Hz, 3,00-3,101 (m, 2H), 2,95 (d, IH, J = 3,7 Hz). 1,90-2,051 (ro, 2H). |

123. 13~(4-klör~fénil)-4-hldroxi-¥ajsav-benzhidriildén-hídFazid

fM Előállítás

Ή-NMR (CDCb), δ: 8,35 (széles, 1H), 7,177,55 (m, 44H), 3,88 (m, 2H), 3,48 (ro, IH), 3,18-3,38 (ro, 2H).

7d$&tíl~4~m@t^

3~metlí~feni~amin (1 ekvivalens) 1_:4~dioxánnal készült oldatát keverés közben mintegy 12^CC hőmérsékletre lehűtjük. Óvatosan 2 ekvivalens kénsavat adunk hozzá, majd az elegyet visszafolyató· hütő alkalmazásával forraljuk. A forrásban tás befejeiévő oldathoz 1,5 ekvivalens mefil-vínil-ketonf csepegtetünk. Az a<k ződése után az oldatot 1 óra hosszat tovább hőkezeljük. A reakeiőelegyet ezután szárazra betöményitjük, a maradékot metilén-klondban feloldjuk. Az. oldatot 1 mől/I koncentrációjú nátrlurn-karbonát-otdattal δ-as pH-ra állítjuk, majd vízzel háromszor extraháljuk.. A maradékot kromatográfiás műveletiéi tisztítva (Sí^:O₂,. hexánZetlI-acetát 70:30) a cím szerinti vegyülethez jutunk. MS ES* m/e: 158,2 (MM).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket (hacsak másként nincs feltüntetve)

\| előállítás ! száma	termék (kémiai név)	i fizikai adatok
131.	7-etox!-4-metíhkinolm	TOF MS ES’ pontos móltömeg Ο-Η.,ΝΟ (p-M)re számítva m/z: 183,1075, talált: 188,1059
132.	S,7~dimetoxi-4-metíi-kinolin	TOF MS ÉS* mőltömeg C^H^NOx (p+í)-re számítva m/z: 204,1025, talált 204,1010.
133.	8-etoxí-4-metil~kinölin	TOF MS ES* mőltömeg C_:-H_;4NO (p+1Re számítva m/z: 188,1075, talált: 188,1079,
134.	e₍7-díklór-4-meti1-kinotín	MS ES* m/e: 212 (M-M).
135.	6,7 -dif luor-4-metil- kínok n	MSES' m/e; 178 (M+l).
138.	4-metiUkínoUS-il-emin	MS ES* m/e: 159 (M-H ).
137.	7-metoxi-4~metl!-kinolin	MSES' m/e: 174 (M+1),
138.	74luor-4- meiil-kino lin	MS ES* m/e: ÍÖ2 (M-1).
139.	8-metnxi~4~metiUkmoiín	MS ES’ m/e: 174 (M+1).
140,	8-etoxi-4-meífMánöln	MS ES* m/e; 188 (M-H).
141.	,4,7-dímeOI-klnalki	MSES* m/e: 158 (MM).
142.	8-bróm-4-metil~kinoHn	’H-WR (CDCU), 8: 8,78-8,75 (m, 1H), 8,18-8,11 (m, ÍH), 7,99-7,91 (m. 1H), 7.,81-, 7.72 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 2,87 (sj 3H).
143.	S~íluor~4~metíl-kínolín	'Ή-NMR (CDCU), δ: 3,80-8,75 (m, ÍH), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,80-7,30 (m, 3H), 3,70 ($, 3H).
144.	7-brém-4-metií~kinolin	’H-NMR (CDCU), & 8,80-8,75 (m, 1H), 8,30 (s, TH), 7,90,7.85 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H),7,25-7,20 (m, 1H}„ 2,85 (s, 3R).
145.	0~frifluor-metoxi-4-metlUkinolln	’H-NMR (CDCU), & 8,81 (m, 1H), 8,18 (m,i ÍH), 7,80 (széles s, ÍR), 7,58 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
146..	Z-tőfluoemetiM-meíiUkimíín	’H-NMR (CDCU), δ: 8,80-8,75 (m, 1R), 8,15-8,10 (m, ÍH), 7,80 (s, ÍR), 7,00-7,55 (m, TH), 7,30-7,27 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
147.	7-metoxi-4-metií-kinoíín	’H-NMR (CDCU), 5: 8,80-8.75 (ra, 1H),

. , *

ϊ

’.4· [7.90-7,85 (m, 1.Η)·, 7,40 (s, 1H), 7,.22-7.,18 |ím_; IH), 7,10-7,08 (m, IH), 4,00 (s, 3H),

2,70 (s, 3H).

-efán-f-on

Két adagolótölcsérrel felszerelt 3 liter térfogatú háromnyakú gömblombíkba 10,0 ml (75,63 mmól) lepidlnt és 200 ml tetrahidrofuránt töltünk. Az egyik adagolótölcsérbe 20,43 ml (151,26 mmól) etil-pikolinátot töltünk, a másikba 186,4 ml (83,19 mmól) 0,5 mól/l koncentrációjú nálrium-hisz^rimetihsslllj-amid toluollal készült oldata jön. Az oldatot -78^:>C hőmérsékletre lehűtjük, maid a bázist 40 pes alatt a reakeíóelegyhez csepegtetjük. A reakelóelegyet további 1,5 óra hosszai keverjük, majd az etil-pikolinátot gyorsan hozzáadjuk. A jeges fürdőt eltávolitva a reakelóelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakciőelegyet 20 mi vízzel meghígítjuk, majd 5 perc eltelte után az elegy pH~ját hangyasawal csaknem 7-es értékre állítjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot

300 ml etil-aoetát és 300 mi telített nátnum-kiorld-oldat és 300 mi nátrium-hidrogén-karbonát elegyévei kirázzuk. A szerves fázist telített náfríum-klond-oldattal és nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A terméket kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO^, 27 % acefon/hexán) 15,31 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk (hozam: 82 %). ME ES* m/e: 243 (M-M).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket, hacsak másként nincs feltüntetve).

előállítás 1 ! szama ? 1	termék [fizikai adatok (kémiai név) 1 1 ι 1
149. \|	1~pínd-2-il-2-kinoM-:il-etsnon I
150. \|	2-kinol-4-ii-1-{3-trifiuör-mstiÍ-fenil)_:· Ή-NMR (CDC1₃), S: 8,8 <m, 1H), 8,3 (s, IH),

φφ «φφ * - φ » * « < Φ * A V * ΦΦ X « Λ Φ Φ >

V ** «φ«« Φ

-elánon

152. ί	2-kínol-4
\| !

8,12-8,28 (ro, 2Η), 7,80-7,90 (ro, 2Η), 7,,597,78 (ro, 3H), 7,21-7,29 (ro, 1H),4,8O (s, 2H).

Th-NMR (CDCb), S: 8,9-8,85 (d, 1H), 8,218,15 (d, 1H), 8,0-7,9 (d, 2H), 7,85-7,78 (d, IH), 7,73-7,89 (1, IH), 7,55-7,5 (1, ÍR), 7,48-7,4 (d, 2H), 7,25-7,19 (d, 1H), 4,7 (s, 2H).

ί 153.	lH3“klór-fenii)-2-kínoi-4-!Hetanon	’H-NMR	(CDCIs). 5: 8.9-8,85 (d,	IH), 8,21-
		8,15 (ro.	1H), 8,0-7,9 (m, IH), 7,S	5-7,78 (ro,
		IH), 7,7	3-7,89 (ro, 1H>, 7,55-7,	5 (m, 1H),
		7,48-7,4 2H)	(ro, 2H), 7,25-7,19 (ro, 1	H), 4,7 (5,
154.	1 -(3-0uor-5-lrífH:or-roedHen4)-2-	¹H-NMR	(CDCb), S: 8,90-8,88	(ro. 1H),
	~kinol-4-íkelanön	8,22-8,12 (ro. 2H), 7,98-7,75 (ro.	3H), 7,60-
		7,52 (ro	2H), 7,30-7,25 (ro, IH	), 4,78 (s,
		2H).
155.	1 -fenító-kinoS-A-li-etanon	¹H-HMR	(CDCb), 8: 8,80-8,75	(ro, 1H),
		8,20-8,1	2 (ro, 3H), 7.80-7,52 (ro,	3.H). 7,35-
$		7.05 (ro,	4H), 4,78 (s, 2H)
156.	2-(2-klór-kinoí-4dl)-1 - pidö-2-sH	'H-NMR	(CDCIs), δ: 8,90-8,88	(ro, 1H),
	-elánon	8,10-7,80 (ro, 3H), 7,85-7,75 (ro,	ÍH), 7,80-
		7,52 (ro,	2H), 7,40 (s, IH), 5,00 (s. 2H).
157.	2-(6., 8“dimetö4-kinoi-44í}~l -(8-	M-NMR	(CDCb), δ: 8,70-8,85	(ro. IH).
	-ínodkp!riPi-2-H)-elanon	7,87-7,8	(ro, IH), 7,75-7,87 (ro,	IH). 7,40-
		7,3 (ro, 2	ÍR), 6,9-6,85 (ro, 1H), 8,7	0-8,65 (ro,
		1H),4,9	(s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,1	15 (s, 3H),;
		2,70 (S. 3H).
158.	1-(8-brÓÍTí-pind-2-i\|)-2~kínoM4b	'H-NM.R	(CDCb), δ: 8,90-8,85 (rn	1H),8.20·
	-elánon	8,00 (ro	3H), 7,80-7,40 (ro, 5H)4,08 (s,
		2H).

1159. 12-<6,8-dfroetoxi-kínoM-il-1 -pkidi -2-íbetanon 'H-NMR (CDCb), δ: 8,80-8,68 (m, 2H), 8,18,01 (m, 1H), 79-7,8 (ro, IH), 7,55-7,48 (m, IH), 7,42-788 (ro, IH), 6,9-8,85 (ro,1 H), 8,70-6.85 (rn, IH), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s. 3H), 3,85 (s, 3H).

180. 11-(6-metf7p!nd~2di)-2kindl-4-8~

Ή-NMR (CDCb), S; 8,85-8,8 (rn, 1H). 8,1**·. r

| β.,0 (m, 2Η), 7,85-7,87 (ro, IH), 7,73-7,8 (m,

|.2H), 7,50-7,43 (m, IH), 7,4-7,3 (m, 2H),·

5,00 (S, 2H), 2,70 (s, 3R).

2-[t,10]f^anbO8n-4-«-1-pintí-2- j H-MMR (CDC.I₃>, 8; 9,20-9,10 (m, 2H),

	) -il-elánon 5 j 2-kmo!-4-íl-í-ílöf		i 8,80-8,75 (ro, IH), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,0517,95 (ro, 2H), 7,90-7,75 (m, 2H), 7,65-7,50 (ro, 3H), 5,20 (s, 2H). TÖF MS ES möltöroeg €®H_aNOS (p+1 )1 re számítva; 254,0640, talált: 254,0657.
\| Ϊ82.		én-2-il-etanon
ΓΪ5Τ	i 1 -t'ur-2-il-2-kinol-	4-il-etanon	TOF MS ES móítömeg C<₅H₁₂NO₂ (p+A-re
			számítva m/z; 238,0888, talált; 238,0888. j

i184.

1-(8-propíí“piád-2-in-2-kinoí-4-!l- TOF MS ES móltöroeg C_TSH_;SN₂O (pM}-re

	-elánon		\| számítva m/z; 291,1497, talált; 291,1504.
165.	1-(6-Izopropil-pisid -il-etanon	-2-il)-2-kinoM-	\| TOF MS ES móltömeg C_?§W_wN:₂Ö (p-M )-re \| Ι számítva m/z; 291,1497 talált: 291,1496. 1
168.	A(6-etíl-phíd-24i)k -elánon	2-klnol~4-ÍI~	TOF MS ES móltömeg Ct₈HvN₂Ö (pM )-re számítva m/z; 277,1341 talált; 277,1339, Eiemanaíízis a C_5Í<H_!3N_SO képletre számiI Holt; C; 78.24, H; 5,84, N: 10,14 %; talált: C. j

77,67, H; 5,92, H; 10,18 %.

1-(3-fluor-íenll)-2-kmoi-4-il-etanon j Ή-NMR (CGCh), 8: 8,87 <m, 1H), 8,14 íro, iH),7,83 (ro, 2H), 7,70 (ro, 2H), 7,55 (ro„ j:2H}, 7,42 (m, 2H). 4,7.2 <s, 2H).

1-í4-fluor-fföniÍ)-2-kinol~4-il-etanon |MS Cl : 288 (M+1)

12~íkinoí-4-íÖ-A(3~mfiuor-metoxl- MS APÓI ro/e; 332 (' > 1 í -ferol)-sianon

170.

-kinol-2-8~24rimM-íl-etanoÍ

MSAPCl' ro/e: 299 (MM).

1 -(4-etíl-pirld-2-il)~2-klnoi-4-íl-etar	On MSAPCl	m/e; 27/ (M*1).
1-(1,8]naftiriáín>24F2-kirK>!-4-8-	j MSAPCl	ro/e: 300 (MM).
-elánon	i
1-(6-kÍór~píríd-2-il)-2~kinoi-4-lí-	i 'H-NMR \|C	)ÖCi₃), S; 8,81 í	ro, 1H), 8.08 {ro,i
-elánon	1Ή), 7,98	(ro, 271),7,78 (	rn, 1H),7,83 (mj

IH), 7,41 ím, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,94 (s, j 2Hk

174. 11-(4-kfóF-pmd-2-il)-2-kínol-44tI -©tanon |TS APÓI ro/e: 283 {AHA. I

175.

1-<2-fiuor-3-trifíuor-roetlPfentl>-2- Ή-NMR {CDCy,. 6: 8,20 (0, 1H, J * φ

18,15 (d, 1Η_:, 4 - 7 Ηζ17,95-8,10 (rn,

11Η), 7,60-7,80 (m, 3Η), 7,50'.(ra. IH), 7,15h.35 (ra, 2H), 4,80 (s, 2H). | ι / ο.

-kínoí-4-íS-etanon

-(4-ftoor~3-tnTto or-metM-fen 8)-2-kinol-4-Η-elánon ’H-NMR (COCfeK δ: 8,85 (d, ÍR, J - 4 jHz),8,35 (d, IH, 4-6 Hz}_;8,25 (ra., ÍH), A,15 (d, IH, .4 = 6 Hz), 7,80 (8, 1R, 4 = 8 Hz), 7,70 (t, IH, 4 = 8 Hz), 7,55 (ί, 1H, 4 = 8 kHz), 7,35 (t, 1H, 4 = 8 Hz),7,25 <s, 1H), 4,70 (S, 2H).

: 177™	S-(2-(4~kineH)-ac®Hl-pÍridli~2-karbonsav-dímeH-észter	MSES m/e. 305(M-1).
178. .	2~kinoÍ-4-iH ~(3~tnffeer- metikfenii)-eíanon	MS ES* m/e: 315,9 (MM).
179.	1 ~(5-ktor-pidd-2-il)-2-(kinoi-4-H)-slanon	Op.: 123-125*0.
: 180.	1-(5-0uor-pínd-2~ií)-2-(ksnol-4-H)-etanon	MS ES* m/e: 287 (MM).
; 181.	1-(pidd-2'1l)-2-{7-kiór-kinok4-li)-etanon	Op.: 87-91 °C. MS ES* m/e: 283 (MM), 285 (M+3). 1
182.	1~(6-metikplrid-2-4)-2-(7-klór-kínol-44i)-etanon	Op.: 88-90°C. j Eiemanalízís a C_r?H_wCIN₂O képiéire, számítolt C: 68,81, H: 4,41, N; 9,44 %; iáiéit C: 48,48, H: 4,38, H: 9,63 %.

| MS· ES* m/e: 308 (M+2).

MS ES⁷'mto' 280 (ΜΪΪ)”'

-4-8)-etanon

2-(4-fluor~naít-140-1 -(6-raeíi -pirid-2-il)-etanon ΐ 2-kmeM-iÍ-1 -(4-M8uoF-raetíÍ-fenií)¹ -etanon

187

~(2~6 üor-fenö) -2-ki nol-4-S-etano.n :metfl-6-(2-kinoM4kacetH)-pirjdin-2 I -karbonsav-metikészter ] Ή-NMR (CDCh), δ; 8,80 (ra, 1H), 8,28-8,121 Jm, 3H), 7,90-7,5.2 (ra, 5H), 7,25-7,30 (raj IH), 4,78 Os, 2H), | jTS Cf : 288 (Μ*ϊ)“

ES m/e: 3Ö5 (M-1).

12-(6-bróra~kinoM-a)-2-pind-2-ííetanon

1-plrto-2-ik2-pínd~4~ikelanon

ES m/e; 236,9 és 328.9 (M+1).

2-(6-raetil-pind-24Ö-1-kradi-4-il· I MS· ES m/e: 306 (M+1)

188.

|_

118X

M9Ö?

* φ

1Ö7

Η

	-elánon
191.	-etanon	MS ES' m/e: 279 (M+1).
132,	247^benái-oxi-0HnetoxbkiRo(-4-iI)~1~pirid~2~i béta non	MS £S⁺ m/e: 385 (M+1).
193.	1 -pí:raz!R-2-tb2-kinol-4-ll-etanon	MS APCb m/e: 250 (M+1).
194.	2-(8-bÍ'óro~kinol-4-ii)- 1 -{8-roetibpind-2-tl)~etanon	’H-NMR (CDCb), 5: 3,89-8,81 (ro, 1H), 8,40 (s., IH), 8,03-7,39 (ro, IH), 7,30-7,85 (m, tH). 7.79-7,,87 (ro, 2H), 7,49-7,38 (ro, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,71 (s, 3.H).
195.	1~(8-roetlbpírid~2-ii)-2~(8-tn0uör-metíbkinob4-il>elanon	’H-NMR (CDCb). δ: 8,97-8,94 (ro, IH), 8,55-8,51 (ro, IH), 8,25-8,20 (ro, IH), 7,987.93 (ro., 1H), 7,89-7,83 (tn, IH),. 7,77-7,89 (ro, IH), 7,54-7,50 (ro, IH), 7,41-7,32 (ro, IH), 5.00 (s, 2H), 2,89 (s. 3H).
196.	2-(8-8uoF-kinob4~ii)-1 -(8-roetib •piríd-2-1)-«l.sr:on	Ή-NMR (CDCb). 3; 8,90-8,85 (ro,1 H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (ro, 3H), 5,05 (s. 2H), 2,70 (s, 3H).
197.	2-(7-bróm-kínoÍ-49b-1-('S-mebbpín.d-2-il)-etanon:	’H-NMR (CDCb). &: 8,85 (ro, IH), 8,30 (s, 1H), 8,00-7,80 (ro, 4H), 7,45-7,35 (ro, 2Η), 5,05 (s. 2H), 2,85 (s, 3H).
198.	2-{64nfoör~metöxbklnöM40-1 -(8-roebbpibd-2-ii)-etanön	¹H~NMR (CDCb), δ: 8,92 (ro, 1H), 8,42 (s, IH), 8,20 (ro, IH), 7,88 (ro, IH), 7,80-7,70 (ro, 2H), 7,53 (ro, 1H), 7,40 (ro, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
139.	2-(7-tr31uor-roetií-krooM»a)~l.-(6'-fmt8-pmd-2-iQ-etanon	Ή-NMR (CDCb), δ: 8,88 (ro, 1H), 8,15-8,10 (ro, IH), 8,00 (s, TH), 7,98-7,80 (ro, 2H), 7.75-7,85 (ro:, 1H), 7,50 (ro, IH), 7,35-7,33 (ro, 1H), 5,00 (s, 2B), 2,70 (s, 3H)
200.	2-(7-roetQxbkinob4-ii)- 1 -(δ-meti I -pWd-24i)-etanon	Ή-NMR (CDCb), S: 8,88 (ro, 1H), 8,15^8.10 (ro, IH), 8,00 (s, 1H), 7,98-7,80 (ro, 2H), 7,75-7,85 (ro. IH), 7,50 (ro, 1H), 7,35-7,33 .(ro, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
201.	2-{7~bráro-kinol~4-ü)·· 1-plrid--24b -elánon	Ή-NMR (CDCb), 8: 8,85 (ro, IH), 8,30 (s, IH), 8,00-7,60 (ro, 4H), 7,45-7,35 (ro, 3H>, 5.05 (3. 2H).
202.	2-(2-kldf'-pind-4-il)-1-p;nd~2-ÍÍ-	’H-NMR (CDCb), A 8,85 (ro, IH), 8,30 <s.

» φ φ φ* ΦΦ φ ** >03.

I 204.

j: -etsnon

-(8-kiér- pind-24!)-2-kínol-4-i i -elánon

ΠΗ), 8.00-7,60 (m, 4Η)„ 7,45-7..35 ém3H)j $ $ [5,Ö5{s, 2Η). | ^rH4MMR (CDCIs), δ; 8,38 (d, IH, J ~ 4,41 |Hz>, 8,13 (d, IH, J « 8,0 Hz), 7,97-8,02 (m, | 2H), 7,80-7.,87 (m., ÍH), 7,72 (t, 1H, 3 - 8,0 j Hz), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, ÍH, J ~ 4,4j Hz), 4,89 (s, 2H). I

1-(6~metil

-©tanon id-2-:Γ!-2-ΚΐηοΙ-4-ϋHW-HMR (CDCy, δ: 8,54 (d. 1H, J ·= 4,4 |

Hz),8,11 (dd, IH, J = 8,4, 0,9 Hz), 8,07 (dd. 1H, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,85 (d, ÍH, 3 = 7,7 (Hz), 7,88-7,86 fm, 2H), 7,54 (td, ÍH, 3 = fe,0, 1,3 Hz), 7,35-7,45 <m, 2H), 5,02 (s, L2H), 2,87 (s, 3H).

1204a	12-kinol-4~il-1 -tiazol-2-il-etanon j	ES MS. 289,3 (IVk	η. I
1204b j:	11-(1-mstii-1H~imldazci-2-íl)-2- j I -kinol-4~it-etanon i I	MS (ES) m/e: 252,	3 (ívV).

i204c |^: 2 -(4-tiuor-íenh)-1 -(5-meH-4H~pirrol·

-2-iO-etancn

204U

-ρΐπό-2-Ι1-2-ΚίηοΙ-44Ι-©ΐ3ηοη

MS(ES)m/e: 236,3 (Ml

ÍES'tiB: 249 (M+1). “ í04e

I2-k)wl-4á|-1 4lazöl-2-ii-etanon

204f 1 -(1 -metil-1 H-ímidazoi-^-sO-S-fcinöM-íi-etanon

IS (ES) m/e. 252 (M ).

IMS (ES) m/e: 255 (ΜΊ.

2-(4-F/cor-fen/h-3-oxO”3~(8~tnf/nor-meéép/nó-2-//)-prop/on/tn7

0,12 ml (1,0 mmól) 4-fluor-fenil-acetcnlthl 2 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatához CTC hőmérsékleten nitrcgénatmoszférában 3,0 ml <1,5 mmól) 0,5 mól/l koncentrációjú, telucllal készült kálium-bisz(trlmetil-szilli)-amid-oldatot csepegtetünk.. Az elegyet 10 percig keverjük, majd egy adagban 6-trifluor-metíl-piridin-2-karboflcsav-S~(4-kiór-fenil)-észtert adunk hozzá. A reakciőelegyet hagyjuk, .szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezután vísszaíoiyató hűtő alatt alkalmazásával 10 percig forraljuk, amikohs a TLC vizsgálat szerint (meflién-kioríd) a reakció teljessé válik. Az elegyet hagyjuk lehűlni, ezután 10 %-os cít109 « >««♦ Φ κ ο* * * * Φ «- # «»φ *·φ Φ φ

Φ * ί * Φ Φ Φ Φ «

X φφφ ΪΦφ 9*9·χ * romsavoldathoz öntjük és metüén-klonddai extraháljuk. A rnetilén-klondos oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot hexánnal készített szilikagél tölteten tisztítjuk (eluens: metilén-klorid); így 204 mg

2“(4-fluor-fenil)~3~oxO“3-(8-trifíuor-metí1-plrid-2-il)-propionitrílt kapunk (hozam; 66

%). MS ES* m/z: 307 (M-1).

200. Előállítás

2-(3-Κ/0Γ-4“ί/ί/^ίβη//)-1-(6-/??©#/Αρ/Γ/£/-2-ί7)-®^ηο/?

ml etanolhoz 0,7 g (17,7 mmól) nátrium-hidrid diszperziót (ásványolajjal készült 80 %-os) adagolunk, A gázfejlődés megszűnte után 2,0 g (11,8 mmól) 3~kíőr-4-fiuor-fenii-acetonitrilt (Ruoroohemicals) és 1,8 g (11,3 mmöl) 6-meöi~piridln-2-karbonsav-metll-észtert adunk a fenti eiegyhez. A reakcióelegyet viszszafolyatő hűtő alkalmazásával 2,5 óra hosszat forraljuk, majd 1 normál sósavuldattal a pH-t 7-es értékre állítjuk. Az elegyet ezután vákuumban betöményitjük. 50 ml koncentrált sósavoldat hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet jégre öntjük, majd 5 normál náfríum-bldroxid-oldattai a pH-t 8-ra állítjuk. Az elegyet mehién-kloríddal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist szűrve és vákuumban betöményitve 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás színű szilárd termék formájában (hozam: 88 %). 'Ή-NMR (CDCi₃), & 7,88-7,83 (m, IH),7,73-7,71 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H>, 7,26-7,04 (m,2 H), 4,49 (s, 2H), 2,85 (s, 3H).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket (hacsak másként nem jelezzük),

fizikai adatok

Ή-NMR (CDCb), δ: 7,87-7.85 (m, IH),

7,74-7,89 (m, IH), 7,36-7,34 (m, 1H>, 7,277,14 (m, 2HK 6,99-8.93 (m, IH), 4,88 ís, j2H), 2,65 (s, 3H).

·# Χ««ψ Φ* φ* φ * * ». φ φ * # ♦*> **φ * # »*« φ φ * φ φ φ

X » ΦΦ »Φ « X* X *

2-(2-klór-4-fluor-fensi)-1-í8-me1il

-pirid-2-ig-etanon

2-(4-1 Ivor-fénlt)-1 -(6-metO-glrid24l)-etanon

1-(S~metibpirid-2-il)-2~(2,4,5-1rifluor- Ή-NMR (CDCb), 8: 7,87-7.85 (m, ÍH), fenil)-etanon 17,75-7.78 (m, IH), 7,37-7,34 (m, IH). 7,157,07 (ro, 1H), 6,98-8,89 (m, ÍH), 4,55 (s, 2H), 2,64 ís, 3H).

2-(4-fluoe3-1rlfluor-mefil-fenil)-1j -(8-meÜl-pHd~2-H)-etancn

Ή-NMR (CDCb), δ: 7,88-7,84 (m, ÍH),

7,74-7,82 (m, 2H), 7.53-7,49 (m, 1H), 7,387,33 <m, ÍH), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,55 <$,.

2H), 2,85 (s, 3H).

AbNMR (CDCi₃), 3: 7 84~(dj~1H, J = 7,7 |Hz), 7,89 (f, 1H, J * 7,7 Hz), 7,25-7,38 (m,

4H), 6,95-7,85 (ro, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,84 (s, 3H).

406 mg (16,7 mmól) magnézium reszelék 10 ml toluollal készült szuszpenziójához 10 mg (0,06 mmol) 4-metil-benzil-klond 0,2 ml tetrahidrofuránnai készült oldatát csepegtetjük. 2 csepp 1,2-dibróm-efán hozzáadása után az elegyet 50°C hőmérsékletre főiméi szobahőmérsékletre nu műveletet mindaddig megismételjük, amíg a reakció végbe nem megy. 1,5 g mmól) metíl-benzii-kloríd 7 mi tetrahidrofuránnai készült oldatát adagoljuk lassan az elegyhez, miközben az elegy belső hőmérsékletét 32°C alatt tartjuk. Az adagolás teljessé válása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éra hosszat keverjük. A reakclőelegyet ezután 5 perc alatt 1 g (5,8 mmól) 6-metil~piridin~2~ -karbonsav-metoxi-metil-amid <250. előállítás) 5 ml toluollal készült oldatához csepegtetjük. A reakclőelegyet egy további 45 percig keverjük. Az elegyet 1 normál sósavoldattal meghígitva 30 percig keverjük. A vizes fázist telített nátrium111 χ ♦ * X **♦ »« fi 9

-hidrogén-karbonát-oldattai semlegesítjük, majd ettl-acetáttal kétszer ex Az egyesített szerves extraktumokat telített nátríum-kíorid-oldattaí mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményftjük. A nyers maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SIO_2! 50 % etíl-acetál/hexán -e 75 % etil· acetát/hexán) 633 mg cím; szerinti vegyületet kapunk barna színű olaj formájában (hozam: 25 %). MS ES* m/e: 226 (M+1).

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet.

előállítás j termék száma J (kémiai név)

212. j 1 ~(6~mstíl~pkíd~2-H)-2~nafli

I -1-il-etanon fizikai adatok

ÍIS ES·' mfe: 262 <M+Í}..

1,4 g (4,4 mmól) 2-(4-fluor-fenH>3-oxo-3-(6-tríflüor~metií-pind-2-ii}-propionitni 48 %-os HBr-rel készült szuszpenzíöját visszafc-lyató hűtő alkalmazásával 8 óra hoszat forraljuk, ezután 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 8 óra hosszat vísszafelyatő hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegye! dletil-éterrel extraháljuk, kismennyíségű nátnuni-hídrogén-karbonáttaí kezeljük, dletil-éterrel extraháljuk,, szilárd náirium-hidroxiddaí meglúgositjuk, majd dietíl-éterrel ismét extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítva és vákuumban betöményítve sötét színű olajhoz jutunk. A maradék olajat kromatográfiás művelettel tisztítjuk (hexánnal előkészített szíiikagél, eluens: metiién-klödd), így 816 mg cím szerinti vegyületet kapuk sötét színű olaj formájában (hozam: 65 %) ^6 ES’ m/z: 282 (M~1).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket.

** >» * ν * * fc * * Φ **w X 9 * fc$ * Φ Φ * * ♦ «· Φ»* «Τ^. *»# * előállítás száma 2Ϊ4?

Ttermék i (kémiai név) fizikai adatok

-öínd-2-il~2-kbol-84i-etanon

MS ES m/e: 249 (M-M).

2-naft~2-ii-1 ~plnd~2~il-©tanon j 1 -(S~metikpind-2-íi)~2-klnol~6~iii -etanon

MS ES* m/e: 2f *1).

IMS ESCn/e: 248 M+11.

1~í8-metíí~pind-2~ii)-2~naít~2-il~ I -etanon

2-(4-mefánszufooil-fenií)-1-(6-me“ I Sf-oidd-2-il>etanon

1219, í 1~(8-meíí Ι-ρίηε1-2-ϋ1-2-ρΐΓΐ0-3-1ί-eíanon i 220.

|1 -(3-ftuor-fenlí)2-(4~fiuor-fen!f)I -etanon

MS ES m/e: 282 (ΜΉ).

I MS ES m/e: 290 (M-f-1).

MS ES* m/e: 213 (M+1)..

MS ÉS* m/e:'233 (M+1)’

221. 12-{44Suer-naft-1 -il>1~(8-metii-pínd-2-tl)-eíanon

1222.

2-(3,4-difluor~fanil)-1 ~(8~melíhpíríd~ j MS ES m/a: 248 (M+1)

-2-ií}-etanon

MS ES m/e: 2S0 >1)

2-(4-metoxi-feníl)~1-(6-metil-pirid-2-il)-etanon

2~{4~fMQr~fenii)-1~pind~2-'íí-etanön

TOF MS ES* mőitőmeg CsHjoNj; <p+t )~re számítva m/z: 148,0844, talált 146,0832.

MS FÁS* m/z: 218,1 (M-f-1).

Γ224.

225.	2-(4~metoxi~fenlí)-1 -pind-2-ll~efenon	MSES* m/e: 228,1 (M+1).
228.	2~(4-fluor4enil)-1-(6-metll-pind-2-il)-etanon	MS ES* m/e; 230,1 (M-H), \|
227. j 2~(4-metaxkfenií)-3-(8~metil-pihd\|-2-ll)-3-oxo-propíonitrii	TOF MS ES* móltömeg C_ÍSH,_&N_sO_;i (p+1.)re számítva m/z: 287,1134, talált: j 287,1125. \|
228. 1-plrid-2-H-2-(4-trílfuor-metil-feníi)1 -etanon t : 5	MS ES m/e: 288,1 (M +1), \|
229, £/őá///fás

1.0 g (3,2 mmól) 2-kinöl~4dM--(3~trífluor~metll~feníl)-etanön 13 ml etanöliai készült oldatát 0°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,6 g (19 mmól) hidrazínt és 0,13 ml (1,6 mmól·) koncentrált sósavat adunk hozzá. Az: elegyet vlsszafolyató *

113 ** hütő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményítjük, A

-karbonát-oldattal, 2x30 ml vízzel és 3ö ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.

Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szürietet betoményítve 1,0 g cím szerinti vegyöletet kapunk halványsárga színű habszerö termék formájában (hozam: 97 %). ÍCDCh), §: 8,80 (m, IH), 8,28-8,05 (m,

3H), 7,90-7,40 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 2H)., 5,50 (s, 2H), 4,45 (m, 2H).

A fenti módszer szerint eljárva -állítlu-k eiő az alábbi táblázatban bemutatott

előállítás száma	I termék J (kémlel név)	fizikai adatok j i 5 }
230.	(1-ptrid-2-Íl-2-klnoi~4»ikatlÍidén)-hldrazln	’H-NMR (CDCb), 8: 8,70-8,81 <m, 1H},\| í 8,50-8,40 (ro, 1H), 8,25-8,03 (m, 3H), 7,80-1 7,55 ím, 3H), 7,31-7,10 (m, 2H), .5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H). \|
231.	{2-kinol-4-ii-1-(4“tn8aor-fnetil-fenli)-eíiildérij-hidrazin	'H-NMR (CDCb), δ: 8,82-8,78 (ro, 1H), \| 8,20-8,05 (ro, 2H), 7,85-7,80 (ro, 5H), 7,30-1 7.10 (m, 2H), 5,55 (s_:, 2H), 4,44 (s, 2H).
232,	[1~(4-klór-fenli)-2-kíriol-4-il-efiliöénJ-hhárazin I 5 5 5 ; 5	’H-NMR (CDCI3), S: 8.79-8,7 (m, ΪΗ), 8,22-1 8,15 (d, IH), 8,13-8,03 (d, 2H). 7.84-7,75 j (ro, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,6-7,52 íd, 2H), 7,38-7,25 (ro, 1H), 7,1-7,0 (ro, IH),

5,45 (s, 2H), 4,4 (s, 2H).

233.

(1-(3-kler~fenil)-2-kinol-4-Íí-etilídénj- I 'H-NMR (CDCfo, 5: 8,79-8,7 (m, 1H>, 8,22-1 -hídrazln 18,00 (m, 3H), 7,8-7,38 (m, 2H), 7,84-7,42^ (ro, IH), 7,3-7,2 (ro, 2H), 7,10-3,98 (ro, IH),

15,50 (s«. 2H), 4,40 (s, 2H),

234.

I (1 -í3-fluor-5-trlfluor-mstil-feníi)~21 - kin ol-4-il-etl I Idén 1-hi'd razin

H-NMR (CDCfo, §. 8,82-8,78 (ro. 1H)J | 8,20-8,05 (m, 2H), 7,85-7,70 (m, 3H), 7,55-j 7,48 (ro, IH), 7,30-7,22 (ro, 1H), 7,05-7,00-1 I (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,40 (s, 2H).

(1-4enih2-kinoi~4-il-etllklénHhídrazin |‘H-NMR (CDCfo, §: 8,82-8,78 (ro, IH), 8,30-8,05 (ro, 2H), 7.80-7,80 (ro, 4H), 7,40{7,15 (m, 4Η), 5,40 (s, 2Η), 4,50 (s, 2H).

* *.«« Φ* < * «£* <

Φ ϊ Φ * 9 , -,* Λ» Φ ** Λ Λ *'«< « ·« > λ ν ' »«.·· *·. '♦r»· *

(2-(2-klór~kino 1-411)-1 -piád --2-í 1-etüídánj-hídrazsn

1238.

í2-.(6_t8-dlmeíoxí-l«nol'-4-íl)-1:-(6-meísHpírid~2-i!)-ediidénChídrazin (1-(8-bf'öm-pidd-2-ih-2-kinoi-4~etíÍ!dén)-hfdrazin

239.

|2-(8,8-d!metoxí-kinol-4-!í)-1 -pkid-2-ll-etiiidén)-hldrazb

1240. I [1 ~(6-meH-p!dd-2-il)-2 -kinol-4-8-eölidén]~hidrazin

241.

(2~[1,10]fenantrQljn-4-ii-1-pind-2-ij-etiiidén)-hsdraw [ [ 1 ~í '3-fluor-fwit)“2-klnoi-44l-etiH [ dénj-hidrazín {: 243. | (1 -<2-fluör-fenfi)-2-k^oi-4-íl-eö:!ldén|-bidrazin

’H-NMR (CDCU), & 8,50-8,45 (m, IH), [8,20-8,00 (m, 3W), 7,80-7,60 (m, 3H>, 7,2517,18 (m, 1H),7.OO (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,70 | (s, 2H).

[Ή-NMR (CDCU), δ: 8,70-8,65 (m, 1H), [7,87-7,80 (m, IH), 7,75-7,57 (m, IH), 7,207,13 (m.t H), 7,10-7,03 (m, IH), 6,90-8,85 |(m, IH), 8,7-8,65 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,70[ (s, 2H), 4,05 ís, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H>.

Ή-NMR (CDCU), 8; 8,82-8,78 (m, IH), [8,25-8,00 (m, 3H), 7,85-7,Sö (m, 3H), 7,4017,35 <m, IH), 7,10-7,05 ím, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H).

’H-NMR (CDCU), δ: 3,80-8,50 (m, 2H),S,1G-j [8,01 (ni, IH), 7,75-7,67 (m, 1H), 7,25-7,10 i(m, 2H), 6,90-6,35 (m, 1H), 8,70-8,65 (m, 1H),5,57 (s,2H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), s, 3H),

T^?H?JÍR (CDCÜk'8: 8,75-8,68 (m, IH),

18,27-8,20 (d, IH), 8,19-8,1 (d, IH), 7,907,82 (m, 1H), 7,30-7,69 (ni, 2H), 7,85-7,50 j (m, IH), 7,10-7,00 (m, 2H), 5,50 ís,. 2H),, [4,80 ($,2H), 2,45(5, 3H).

Ή-NMR (CDCU), 5:9,20-9,05 (m, 2H), 8,858,80 ím, 1H), 8,45-8,40 (m. 1H),8,30-8,05 (m, 3H), 7,90-7,75 (m, 2H), 7,65-7,50 (m„ 2H), 5,00 (szeles s, 2), 4,90 (s, 2H).

Ή-NMR (CDCU), δ: 8,75 (m, IH), 8,05 (m, j 2H), 7,66 <m, IH), 7,51 (m, IH), 7,32 (ni, 3:H), 6,93 (ni, 131),8,86 (m, 1H), 5,45 (s, 2H),4,32 (s, 2H), [ Ή-NMR (CDCU . a rotamerek. 1:1 arányú ‘ elegye), 8: 8,73 (rn, 1H), 8,07 (ni, 2H), 7,51 [ (ro, 2H), 8,81 (m, 2H), 5,38 (m, 2H)A3Ö (ni, 2H).

115 β · *

(244	Í1-(4-fluor-fenii)-2-kinoM-íl-etílídé -hldrszin	n}~ I MS számított; 279, MS (C) (M}
i 245.	[2-kinöl-44l~ 1 -(3-thííuor-metoxi-	I Ή-NMR (C0CU), 6: 8,78 (m,
1	-fenil)-etil!dénj-hídrazin	\|2H), 7,82 (m, 4H), 7,22 (m,
\|		\|2H), 4.42 (s, 2H).
j 248.	(2-kinoi-4-ii-1-kjnoí-2-\|l-eti!idén)-	! MS számított: 312, MS (APCI)
i	-hidrazín

I247. | [1 -(4-etil-ptrid-2-8}-2-ksno?-44l-eti8ί dénj-bidrezín

IMS számított; 290, MS (APCÍ) (M+1): 2

.(1 1,8]naftlhdlri-2~il-2-klnel-4-4 -etilidém-hkkazín

1249. I [1 -(6-klór~ptncl~2>8)-2-k:inoM-ii>etl· üdénl-hídrazín

250.

[1-(4~!<10Γ-ρίΓί3“2-ίί)~2-Κίηο1-4-1ί-©ίίiídénj-bidrözin {1-(2-fiuor-3-tnfluor-metíkfeníí)-2-kinoM-ihetíIklénFhidrazin

IS számított: 313, MS (APCI) (M+1): 314. j

Ϊ3 számított; 298?'MS (APCI) iM-^1): 297~Ί ' MS számított: 296, MS (APCI) (M+1): 297.

Ή-NMR (CGCfo, δ: 3,80 (rn, ÍH), 7,95-8,20 (m. 2H), 7,40-7,80 (m, 4H), 7,00-7,30 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H).

252. SőáOás

0,8 g (1,6 mmól) 70. előállítás szerint nyert 3-benzil-4-bróm-vajsav~(l~pírid~ -2-ίΙ-2-ΚίηοΙ-4-ΐΙ-θίΙΙίά0η)-5ί0Γ3ζΙ0 26 mi tetrahídrofuránnaí készült oldatához 0’C hőmérsékleten 0,086 g (2,2 mmól) NaH-t (ásványoíajjál készült 60 %-os szuszpenzió) adunk. Az elegye! szobahőmérsékletre feimelegítjük, majd 2 óra hosszat keverjük. 2 ml telített ammánium-klond-oldat hozzáadása után az illő komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiCA, 90 % etíl-aeetát/hexán, majd dlkíőr-metán/metanoi/ammónium-hídroxid 94:5:1) 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás színű habszerü termák formájában. 'Η-NMR (CDCh), 8: 8,88-8,82 (m, 1H), 6,70-7,60 (m, 1H), 6,30-8,05 (m, 3H), 7,80-7,30 (m, 4H),7,30-7,20 ím, 5H), 6,65-8,80 (m, 1H), 5,20-4,85 (rn, 2H),

3,05-2,95 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H).

előállítás száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
253.	1 ~(1 -plnd-2-íb2~kinol-4-l)-etitidén-ara I ηο)-ρ Irrolidi n -2-oe	Ή-NMR (CDCb), 8: 5,80-8,70 (ra, 2H), 8,20-8,00 (ra, 3H), 7,80-7,88 (ra, 3H), 7,807,40 <m, IH), 7,30-7,10 (m, 5H), 8,95-8,90 (ra, IH), 5,20-5,10 (ra, 1H), 4,80-4,70 (ra, 1H), 3,00-3,85 (ra, 2H), 2..70-2,60 (m, 1Ή), 240-2,10 (ra,6H).
254.	4-fenii-1 -(1 -pirid-2- ii-2-klno(-4-il-etilldén-aroino)-ptrrolídkt-2-on	HNMR (CDCb), ö: 8,75-7,61 (m, 2H), 2,27-8.00 (ra, 2H), 7.80-7,60 (m, 2H), 7,537,45 (m, 2H), 7,20-7,10 (ra, 6H), 8,88-6,80 (ra, 1H), 5,25-5,20 (ra, TH), 4,78-4,70 (m, IH), 3,40-3,33 (ra, 1H)„ 3,15-3,05 (m, 1H), 2,7-2,48 (ra, 2H), 2,40-2,30 (ra, 1H).
255.	1-(24dnok4-il-1-(3-td5u<x-raetib -fer9l)-etíHdén-araino]-pirrolidin-2--on	¹H-NMR (CDCb). & 8,98 (s, IH). 8,72-8,80 (m. 1Ή), 8,20-8,25 (ra, 1H), 8,00-3,10 (m, 2H), 7,60-7,88 (ra, 3H), 7,40-7,50 (ra, IH),8,78-6,90 (ra, TH). 4,51 (s, 2H), 3,55-1 3,85 (m, 2H),2,88-2,98 (m. 2H), 2,00-2.20 (ra, 2H).
258.	1 -p-kíneM-ík 1 -feml)*etilidén-am.incj-pirrolidln-2-on	H-NblR (CDCb), 8: 8,80-8,00 (ra, IH), 18,20-8,10 (m„ 2H), 8,00-7,60 (m, 5H>, 7,257,10 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H).
257.	1 1 -feni b2-ki nol-4-H-élüiden-araino)-pírro!idin-2-on	Μ-NMR (CDCb), 8: 8,80-8,75 (m, TH), 3,15-8,00 (ra, 2M), 7,80-7,50 (m, 3H),7,4Q7,10 (m, SH), 4,60 (s, 2H),3,35-3,30 <m.u 2H), 2,39-2,20 (ra,2H), 1,70-1,60 (m, 2H).
258.	T”(2-(2-klóí-k:nol-4-iÍ)-1-pidd~2-il-efilldén~araino)-pirroiídin~2~on	Ή-NMR (CDCb), 8: 8,79-8.80 <m, IH), 8,20-7,95 <m,_; 2H),7,80-7,65 (m, 2H),7,807,10 (ra, 4H), 4,90 (s. 2H), 3,10-3,05 (m, 2H),2,25-2,15 (ra, 2H), 1,50-1,40 (ra, 2H).
259.	1-(2-(6,8-dsraetoxi-kínot-4-rl)-t -(8- meti I -plrid-2 -ib-etil id én-sralno)-	Ή-NMR (CDCb), δ: 8,70-8,65 (ra, 1H), 7,00-7,33 (ra, 1H), 7,65-7.57 (ra, IH), 7,25-

117 ' fofordídfo-2-ön ' Í7J5 (m. 2H), 6,8-5foT7m7W 6,57-03] j(m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3.70 (s, I j 3H>, 2,95-2,87 (rn, 2H), 2.80 ($, 3H), 2,20-1

j \|	12,03^, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H).
[280.	; 1 ~(1 ~(8-bróm-pifid-2-ii)-2-íkind~4HÍ-efóidén-sm ino j~ pi mosd in-2-en	j’H-HMR (CDCb), 3: 8,80-8,75 (m, 1H), fo,15-8,10 (m, 2H), 7,95-7,00 (m, 1H),7.707,45 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,20-2,15 <m, 2H)J 1,50-1,30 (m, 2H).
281.	1 -^-{S^S-dimetoxi-kinoM-ii)-1 -pirid~2-il~etilídén-amino]-pímor!dln-2~on	¹ H-NMR (CDCb), S: 8,7-8,4 (m,3 ^,7,837,70 .(m, IH), 7,4-7,2 (m, 2H),8,9-8,87 (m, IH),6,87-8,63 (m_:, 1H),4,80 (s, 2H), 4,103,80 (m, 7H), 3,7 (s, 3H),2,20-2,08 (m, 2H).
282.	1 ~[1 ;-(3-fíuor-fenfí)-2-kinoÍ-4-!l-elildén-aratho]-^nx^tdin-2-on	MS APCr m/e: 348 (M+1).
263.	1 -(1 -(2-fluor-fenM)-2-kínoS-4-íl· “etilídén-amínOj-pkrolidin-2-on
264.	1 -(1 -(4-fiuor-fenií)-2-kinoí-4-il-etikdén-amíno]-plnOlidin~2-on	MS APCf m/e: 348 (M+1).
265.	1 -[2-ksnok4-ii-1-(8-feífiuor-metoxí-fen i i)-etil idén- amlnoj-pi rrolid i n-2-on	Ή-NMR (CDCb), 5: 8,75 (m, IH), 8,15 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,48 (m, IH), 7,12 (m, :2H); 4,55 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
266.	4-(2-(4-1 lu or-fe nsí}-4,5,6,7-tetrahiöropírazolofl ,5-ajpkid-3-4j-kinoiin	MS APCf m/e; 344 (M+1).
267.	1 -{2-kinol-44i-1 -Rmo!-2-H-etíl^:ídéo -amtnoEpirroüdm-2-on	MSARCf m/e: 381 (M*1).
288.	1 - í 1 -(6-klör-pí dd--2 -il )-2- ki ησΙ-4-i 1-etlíldén-aminol-plrrolidin-2-on	MSAPCf m/e: 385 (W1).
269.	1 -fi -(4-klár-p^:irid“24l)~2-kinoÍ-4-il-etili8én·· am in o j -pl rroldi n-2 -ο n	MS APCf m/e: 385 (M+1).
'270.	1 -í 1-{2~fluor-3-trifiuof-metil-íenil)-2-ktol-4-il-etiiidén-amíno\|-pirroiidin-2-on	'H-NMR (CDCb), 8: 8.70-8,88 (m, 1H), 8.00-8,20 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H),7,007,30 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10-2,40 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 2H).
271,	1 - (benzh idníidén-ami no)-pírrold In-	¹ H-NMR (CDCb), 8: 1,80 (q, 2H, .3 9 Hz),

s

X X

	-2-on	2,3040 2H, J ~ 9 Hz), 3,30 (t, 2H, J « 9 Hz),: 7,.30 (m, 8H), 7,50 (re, 2H).
272. ι	1 - (benzh idrilidé n-areinoH-H-fbor-feniJ)-pírroíídre-2-on	Ή-NMR (CDCb), δ: 7,65 (d, 2H, d = 8 Hz). i 7,20-7,50 (re, WH), 6,95 (d, 2H, d « 6 Hz), I 3,70 (dd, 1H, d ·« 7,9 Hz), 3,25-3,50 (rej 2H), 2,75 (dd, 1H, d « 9, 17 Hz), 2,45 (dd, IH, J~7, 17 Hz).
273.	1 -(denzhídnlídén-arereo)~4~(3-reetoxi4ensQ-pirrölsdtn~2~on	i Ή-NMR (CDCb), & 7,60 (re, 2H), 7,22-7,45 (re, 9H), 8,75 (dd, I H, J * 2,5, 8 Hz), 6,60 (re, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (re, 1H), 3,303.45 (re, 2.H). 2,85 (dd, IH, d = 9, 17 Hz), 2.45 (dd, IH, J-9, 17 Hz).
274.	1-(benzhiddiidén-;amfno)-5-(terc“Οΰ0ί-ά(Γη©0Ι-8Ζ!ΐ^οχΜηβίίΙ)-ρπΌíidm-2-cre	Ή-NMR (CDCb), 8; 7,50-7,60 (m, 5H), 7,30-7,40 (m, 5H), 3,35 (dd, IH, J ~ 4, 10,5 Hz),3,70-3,80 (re, 1H), 3.30 (dd, IH, J - 4, 10,5 Hz), 2,30-2,45 (re, IH), 2,10-2,25 (m, 1H),1,90-2,05 (re, 2H). 0,90 (s, 3H), 0,10 (s, 6H).
275.	141 - (8~reety-pHd-2-4)-2-kreoM~ 4beíiHdén-are 1no}-pireo Μη-2-οπ	MS .APCI* re/e: 346 <M+1).
276.	142-(8,7-díreetöxí-kréoí-4-H)~1 -(6-reeí íbpi nd^291)-slHdén-an s nőj-pírrot-din-z-on	MS ES” re/e: 405 (M+1).
278.	1-(1~pirazin-2-Íi-2-kinol-4~ií-eti0dén~areíno)-pkrokdsn-2-on	Ή-NMR (CDCb), & 9,39 fs, IH), 8,77 (re, IH), 3,65 (re., 1H), 8,58 (re, 1H>, 8,13 (re, 1H), 7,96 (re, IH), 7,72 (re, ÍR), 7,51 <nv 1H), 7,18 (re, 1H), 4,84 (s, 2H1 3,15 (re, 2H), 2,21 (re, 2H), 1,47 (re, 2H).
279. : :	4-reetH-1-(1~pred~24b2~kinoM-R-etHdén-areino)-pkrolídH-2-on	Ή-NMR (CDCb), §; 8,80-8,73 (re, IH), 8,70-8,83 (re, IH), 8,20-8,00 (re, 3H), 7,81- i 7,68 (re, 2H), 7,55-7,47 (re, IH), 7,40-7,35 (re, IH), 7,21-7.18 (re, IH), 5,17-5,07 (re, IH), 4.80-4,72 (re, IH), 3,07-2,99 (re, IH), 2,90-2,82 (re, IH), 2,39-2,23 (re, 1H), 1,87-: 1,55 (re, 2H), 0,73-0,67 (re, 3H).
280	1 -{1“(6-reetB-pínd-2-H)-2-(8-tnfIuoF:-réeti-kinoH41)-eOdén-areinp>	Ή-NMR (CDCb), 8; 8,89-8,80 (re, IH), 8,59 (s, IH), 8,24-8,17 (re, IH), 7,91-7,78 (re,

	-pírroÍídín-2-on	2H), 7,55-7,55 (ro, IH), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,20-7,13 (ro, IH), 4,91 (s, 2H), 3,22-3.13 (ro, 2H)< 2,49 (s, 3H), 2,37-2,29 (ro, 2Η), 1,72-1,57 (ro, 2H).
281.	(Sj-1-(benzhlddlidén-aroroo)-5-benzí!-oxí-metiHpiroo1ídin~2-en	Ή-NMR (CDCb), 8: 7,56-7,68 (ro, 2H), 7,24-7,46 (ro, 13H), 4,55-4,72 (ro, 2H>, 3,90 i (ro, IH), 3,75 (dd, TH, J - 9,3, 4,3 Hz), 3,60 (dd, TH, J = 8,8, 3,2 Hz), 1,95-2,39 (ro, 4H).
282.	4-(1-(beazhidnlídén~aroino)“5-oxo-psrroHdín~3~4l~benzoesav-et!l-észter	HH4WR (CDCÍs), δ. 7,93 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,53 (dd, 2H, 3 ~ 8,0, 0,7 Hz), 7,297,54 (ro, 10H), 4,36 <q, 2H, J ~ 7,1 Hz), 3,78 (dd, 1Η, J « 9,3, 8.1 Hz), 3,46-3,63 (ro, TH), 3,38 (dd, 1H, J -· 9,3, 6,0 Hz), 2,81 idd. TH, J = 17,0, 9,2 Hz), 2,45 (dd, TH, J = 17,0, 6,9 Hz), 1,39 (t, 3R, 3 = 7,1 Hz).
288.	1-(benzh)drHdén~aroroo)-4,4-díroeii j-plrrolldjn-2 -on	Ή-NMR (CDCI·,), δ: 7,27-7,84 (ro. ÍŐH), 3,03 ($, 2H), 2,14 (s, 2H), 0,97 (s, 6H).
284.	(R)~ 1 -(benzbidriödéo~a ro íno)-5-60ηζίί·-οΗ~ΓηβΙ'ίΝρίΓΓθΗ0ίη-2-οη	Ή-NNTR (CDCb), 8: 7,58-7,60 (ro, 2H), 7,24-7,46 (ro. 13H), 4,55-4,72 (ro, 2H), 3,90 (ro, TH), 3,76 (dd. IH, 3 = 9,8, 4,3 Hz). 3,60 (dd, TH, J - 9,8, 3,2 Hz), 1,95-2,39 (ro. 4H).
285.	1-(benzbidriHdén-arosnc)-4-(4-klóP •fen8)-p?rröiíd:in-2-on	Ή-NMR (CDCb), 8; 7,81 (ro, 2H), 7,21-7,47 (ro, TOK), 6,93 (ro, 2H), 3,75 (dd, TH, J 9.2, 7,9 Hz), 3,25-3,48 (ro, 2H), 2,78 (dd, 1H, J = 17,2, 9,0 Hz), 2,40 (dd, IH, 3 ~ 17.2, 8,8 Hz).
285a	1-(1-(4·-ηιβΗ-ίί3ζόΙ-2-ί1)-2·ΑίηοΙ-4-ί1-etHdén-aroíno)~pjrro1idro-2-ön	ES MS: 351,4 (NM),
285b	1-[1 -(1-roedl-l B-írofcí azol -241)-2-kínol-4-íEetfiidén-amín]-pírrolidín-2-on	MS (ÉS) m/e: 334.,4 (Ní).
235c	142-{4~ftuor~femi)-1 -(4-roeR~bazol~ -•240-eU!ldén--amjnó]-pirrolidín-2-OT	MS (ES) ro/e: 318,4 (Mí.
285Ő	1-ρ1ή0-2-Η-2-ΚίηοΙ-4·4-^3Γ>οη	ÉS MS 249 (NM)-
28Se	T -(2-kinol-4-H-1 -tiazotó-IPetílidén-ammo)-pirrohdin-2-on	MS (ÉS) m/e: 337 (W).

·* *·

12Ö

285f ^“(ES^m/e; 334(MT | -ksnoM-IRsölidén-ainínoj-pirrötidin-2-on

285g 11 -(2-(8 ,7-rfikíőnkinol-4-íl JmSES* m/e: 413~WÜ

I ;

| -metil-plrld-2di)-etllldén~aminG}- | j -plrrohdin-2-orí |

2Μ Előállítás

0,25 g (1 mmól) 1-piríd~2~il-2-k:inol-4-lUetanon és 0,242 ml (3 mmól) pindin 2 ml ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetéseközben 0,2 g (1 mmól) 1-a.mino-4-{3-metoxi-fen»l>pirroHdin-2-enhoz adjuk. Az elegye! 18 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményitjük kromatográfiás művelettel tisztítva (S10_2s 2 % metanol/diklór-r szerinti vegyületet kapunk sárga színű habszerű termék f<

%). 'H-NMR (CDCU), δ: 8,75 (d, 1H, d = 4,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J 8,20 (m, 3H), 7,20-7,60 (m, 3H), 6,70-6,85 (m, 3H), 6,40-6.55 (i

1Η, J ~ 16,7 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,f

A maradékot

0,25 g cim (hozam: 57

4,5 Hz),7.7ö3H), 5,25 (d, (m, ÍH), 3,10 (dd, 1H, d = 8, 9,3 Hz), .2,25-2,80 (rn, 3H).

A fenti módszer szerint eljárva ál vegyületeket.

előállítás l száma termék (kémiai név) fiziksi adatok

287.	1-[1-<4-fiuör-3-t	nfbor-meR-ten)í)-2- p H-NMR (CDCU), 8: 8,70 (d, 1R,	J ~ 4 Hz).
	-kinol-A-il-etilidg	m-sminoj-plrroiidin- 18,10 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,80-7,9(	5 (m, 2H),

-2-on

7,70 (t, 1R, J ” 8 Hz), 7,55 (t, ÍR, 3 = 8 Hz), 7,00-7,20 (m, 2H). 4.50 (s, 2H), 3,45 (t, 2H, 7 Hz), 2,25 (t, 2H, 4 = 7 Hz), 1,75 (q,

2H, J = 2 Hz).

-11 -(44Hcsr-3-tritHo?-metii-fenll)-2-kínoi-4-n-etllidén-ammoj-4-(3elő az alábbi táblázatban bemutatott

Ή-NMR (CDCU), 6: 8,80 (d, 1H, 4 ~ 4,5 i Hz), 8,15 (d, ÍR, J = 8,5 Hz), 7,65-8,00 (m,

•ni *
i \| -roetoxbfenil)-pirrolfdín-2-on	4H), 7,00-7,40 (ro, 4H), 8,55-8,80 (ro, 3H), j 4,65 (s, 2H), 3,75 (ro, SH), 3,15 (ro, 1H),I 2,75 (dd, 1H, j = 8,5, 17 Hz), 2,50 (dd, 1Η, 3 = 8,6, 17 Hz) 1
1289. Í4^<MluorJertl)-1^l5iW<M^24tf· \| ηοΜ4«ΝΜ6<>αη)ΙιιοΒ!Μ«Μ>	Ή-NMR (CDCb), 5: 8,80 (d, 1H, J = 4,8 j Hz), 8,70 (d, IH, 3 = 4,5 Hz), 8,00-8,25 (ro.

-2-οη

3Η), 7,80-7,90 (ro, 2Η), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,15-7,25 (ro, 2H), 6,75-6,85 (ro, 3H), 5,20 (dL ÍH, 3 = 18,8 Hz), 4,70 (d, 1H, 3 - 18,8 j j Hz), 3,30 (t, 1H, J = 9 Hz), 3,15 (t, 1H,J = 9 Hz), 2,70 (ro, 1H),2,55 (őd, 1H, J - 9, 16,8 Hz), 2,25 (dd, 1H,0 = 9, 16,8 Hz).

1290.

5-^:hidroxi-meOI-1 -(1 -ρίπ8-2-Η-2-ΗηοΙ-4-U-etlitdémaminQ)-pfrrokdfn-2-cm

Ή-NMR (CDCb), 3:8,70 (d, TH, J = 4,5 Hz), (8,00-8,15 (ro, 2H). 7,80 (d, ÍH,. J = 8 Hz),

7,15-7,75 (ro, 8H), 4,95 <d, IH. J ~ 16,51 (Hz), 4,85 (d, IH, J - 16,..5 Hz), 3,25-3,45 ! (ro, 2Η), 3,10-3,20 (ro, IH), 2,10-2,40 (ro, |'3H), 1,20-1,80 (ro, 2H).

291.

14-(4-8üor-fenH)~1-(1-(8-roeH-pirid:-24b-2~ldnQS~44l-esBdén-aroinolpkíotsdín-2-on | Ή-NMR (CDCb), ö: 8,35 (d, ÍH, 3 = 4,51

Hz), 7,95-8,25 (ro, 3B>, 7,20-7,60 (ro, 5H),Í 8,80-6,90 (ro, 4H), 5,25 (d, 1H, J = 16,81 Hz), 4,70 (d, TH, J χ 16,8 Hz), 3,10-3,35 ] (ro, 2H), 2,60-2,70 (ro, IH), 2,40-2.50 1H), 2,55 (s, 3H), 2,20-2,40 (ro, TH),

293.

3-benzsb1-[í-(8~ - ι nn Lzl-1 ί 5 tTtór	neN-pirid-2-ii)-2-	MS ES* r	de: 421 (M*í).
-2-οη
3-etii~1-(1-(6-roe	H~pirid-2-íl)-2-kínol·	MS ES* r	ve: 359 (M+í).
-4-il-etHldén-aroi	i>3)-pkroüdín-2-on

-(1 -ps rid-2-sl-2-ks nöl-4-ü -etilsdén-aroino)-piperldro-2,8-diO!i

-8)-etilidén.-amfnol-pirrolrdin-2-on

1S ES ro/e: 359,0

294.

295.

296.

1-í2~(7-klóHkinc5Í-4-ii)-1-(6-roetii“pirid-2-H)-etHdén-aroHo)-pkro)sdro-2-on

jOp.: 87-91 °C.

[ ms ES* m/e:. 283 (M+1), 285 (M+3).

Op.: í Sí-153X3 ...............

Elemanalizis a C^HssNyO képletre, számi-j tott: C: 86,58, H. 5,06, N: 14,79 %, tatáit: C; 86,48, H: 5,15, N: 14,42.

122

297.	1 -\|2-(7~eloxí“kinol-4-il)-1 -(8-melik _;>pmd-2-ö)-eíitdén-aminaJ-pirrGOn-2-on	MS ES* ro/e; 390 (M+1).
298.	1-(2-(4-fiuor-fensij-1-pirid-2-i;-eWdén-aminol’pírrólidin-2-on	MS ES* m/e; 298,1 (M-M).
299.	1-[2-(4-roetoxi-fenli)-1-pirid-2-ii-etil ídén-aro Ino )~pi rrolidin-2~on	MSES’m/é: 310,1 (M+1).
30Ö.	1 -{2-(4~$uor-feni.()~1 -<6-meÖI-pííid-2-íí)-eUiídén-amtno]-pirroiídin-2-on	MS ES* m/e· 312,1 (M-tl).
301.	1 -[2-i4~.roetoxi-fenH)-1-(8-metíFpsdd: -2-il)-eíi{!dén-amino)~pirFöíidin>-2-on	MS ES* m/e; 324,1 (M+1).
302.	1 -(2-kinoM-íM 4lofen-2-íl-et3idén-amino)-pirroíídin-2-on	MS ES* m/e: 338,1 (M-M)
303.	4-(3-fur-2-i!-5,.6-díhidrO“4H-pirreío(1,2-blpka2ob3~i)-kíholsn	TOF MS ES* pontos raóltőmeg C;s-H^N₃O (p-^l)-rs számítva m/z: 302,1293, talált: 302,1312.
304.	1 -[1 -(6-propíl-^nd-2-ii)-2-kinol-44b -etl ídén-aro ino ]-pí Prolid in-2-on	MS ES* m/e; 373, ΐ ' (M+l).
305.	1 -{1 -(8~lzopropil-pi{1d-2-íl)~2-kinoí-4-íí-etiíidén-amino]-pifTc1idin~2-on	MS ES* m/e: 373,1 (M-H).
308.	l-(1-pind-2-i1-2-kínok4-il-etiiidén-aroino)-pkroWn~2~on	MS ES* m/e: 330,9 (M+1).
307.	3-metí1~1 -((piríd-2~iEkínoi-4-iÍ~ ~melllén)~amínobplrrölidin-2-on	MS ES* m/e; 345
303.	8-Π-(2-oxo· pirrohd-1~n-írnir!o)~2· -kinol-4- ii-etüj-pkid í a-2-karbonsav-meth-észter	MS ES* m/e: 383 (M+1).
309.	6~(1 -(2-oxo-pkfo8dino-1 -íí-imino)-2-kinoM-il-etólH3iddi-2-karfeon.sav-metii-észter	MS ES* m/e: 389 (M-H).
310.	1-pmd~24l~2AiTOl45~ibetanon	MSES* m/e: 243 (M -M).
311.	1 -(6- metü-pí rid-2- li )-2~ki no M5-i í-etanon	MSES* m/e: 253 (M+í).
312.	2-naft-2-ií-1-pirid-2-sl-elanon	MS ES* m/e: 248 (M+1).
313.	1-{δ-ηϊβ W~ psr id-2-h )-2-naf t-2-1-elánon	MS ES* m/e: 262 (M+1).
314.	1 -(2-(4-fiuoMenii)-1 -(©-IrtOuor-me-	MS ES* m/e: 386 (M-H).

- φ *4» *

»..» ·* ·*» ί

Η* ..♦* *

123

4

	3n-pidd-2~lh-eHídén-am)no)-pirreHdin-2-on
315.	1 -(2-(6-br6m4dml-4-8)-1 -pídd-2él-eíjlidén-ammp\|-poofidín-2~0n	MS ÉS⁴ m/e: 408,7 és 41 Ö j (M*1).
313.	1 -(2-pHd-4-il· 1 -pHd~2-íl-etíHdén~ -amino)-ph'roiídín-2-on	MS ES⁴ m/e: 281,3 (M+1).
317.	1 -{1 -í8-meííkpMd-2-8)-2~p-toH-etÜídén-amíno)-pjrrohdin-2-on	MS ÉS⁴ m/e: 308 (M*1).
316.	1 -[2-(8-metd-plrid-2-H)~1 -kinoi-44l-e®déri-am.inol~piH'Ghdin-2-ori	MS ES' m/e: 245 (M*1).
319.	1 -(1 -í8-metíHpií1d-2-sl)-2-naft-1 -íl-eti1fdén-amin0)~plrrolidin-2-on	MS ES⁴ m/e: 344 (M+1).
320.	1 ~(1 -{8-meíTpídd-2-H)-2-pirid-3-il-etHjdén-amíno}p8T0ldin“2-on	MS ES⁴ m/e: 295 (M+1).
321.	1 -p-(4~fMör-íerai}~1 -í3-8uor-fenH>~etfildén-amínol-pfFrolidm-2-on	MS ES⁴ m/e: 315 (M+1).
323.	1 -(2-(4-8uer- naft-141)-1 -í8-metH-p!nd-2-d)-e8iídén-smm©\|-pirroisdh~ -2-on	MS ES⁴ m/e: 352 (M-f-1).
324.	1-(2-(3_;4-difluor-fenil)~1 -ÍS-metií-pind-2-il}-etliídén-amtnoj-pirrölfdin:-2-on	MS ES⁴ m/e: 329,9 (M+1).
325.	1 -\|2-(4-metánszu1foníWen.iÍ)-1 - (6~ -Γη©ίΐ1-ρίΠζΙ-240-βίίί1άδη-3ΓΤ!ίηο]-pirrolidin-2-on	MS ES⁴ m/e: 372 (M+1).
326,	142(7-metoxi-kinoÍ-4-iV-1 -pind-2-ü~etílidét>am i ηο)-ρίπ©ίοη-2-οη	MS ES⁴ m/e: 361 (M+1).
327.	142-(7-betó1-oxémei©xi-ki'noM-0)- ; -1 -pMd-24i~et!Hdén-amMö]-pirrohdm-2-cm	MS ES⁴ m/e: 487 (M+1).
328.	1-(2-C6-bFém-kinoM.-Ö)-i'-{6-rh.eti1-p!rid-24Q-eíHdé©-ami©oj-pírrolidsn•2-on	'Η-NMR (CDCk), 8:8,74-8,70 (m, TH), 3,39-) 8,35 (m, 1H>, 7,96-7,84 <m, 2H), 7,78-7,72 (m IH), 7,84-7,58 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, IH), 7,21-7,15 ím, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,343,27 (m. 2H), 2,54 (s, 3H), 2,38-2,30 (m._: 2H), 1,73-1,59 (m, 2H).
329.	1 -(2-(3-klőr-4-fl'U0r-fen8>1 -{6-meW~	'Η-NMR (CDCk), δ: 7,89-7,87 (m, 1H),7,62·-

17,57 (ra. IH), 7,30-7,27 (ra, 1H), 7,19-7,17 j(m, 1H),7,10-7,07 (ra. 1H), 7,01-6,95 (ra,

HH), 4,33 (s, 2H), 3,49-3,44 (ra, 2H), 2,58 i(s, 3H), 2,48-2,40 (ra, 2H), 193-183 (ra,

I2H).

540.

341..

Ζ»* *♦* | -pínd-z-íO-sHidén-arainosj-pirroiidra-2-on

-[2-(2-k.k>r-4-8uor-íemi}-1 -(6-raebl-plnd-S-iíí-etihdén-srainöJ-pírroKdíní -2-on i~|2-{4~ftuor-3-tntluor-n3ety-fentí)”

-1 -(0-raeüi-pind-24l)-^iidén~arninolíin-2-on

-[ 1 -(6-raetH-pi rtö-2-ί i)-2 -(2,4,5-triOuor-fenil)-efOfdén~smi^:no]-pífroi Hdin-2-on

-[2-<8-fiuör·· kraoM-si)-1 -(8-raetl | -pind-2-Η)- eWidén-sm in ofpkrohdín-

	: -2-on
344.	1 -{2- (7-brórn-kinoN	190-1-(8-raeiil-
	-psrid~2-sl)-etiKdén-3	raíno)-piraohdra-
} 1	-2-on
1
345.	1 -{2í8-ifí8uar~raetc	xékinol-4-0)-1- I
	- (8- raetil- pi r id- 2 - II)-e	ítHdéo-araraoI- I
í ( ΐ	-pirrohdra-2-on	I
346.	1-[2-(7-írlfiuor-raetíi	-kinoM-il)-1-(6- ;
Γ	-raeH~pírid~2-ii)~eRi	dén~amino\|~ j

H-NMR (CDCf), 5: 8,62-8,81 (ra, IH),

7.90- 7,87 (ra, IH), 7,80-7,55 (ra, 1H), 7,30(7,25 (ra, IH), 7,14-7,02 (ra, IH), 8,88-8,80 (m, 1H), 4,44 <s, 2H), 3,52-3,47 (ra,2H).

|2,52 (s, 3H), 2,42-2,36 (ra, 2H), 1,94-1,86 ] (ra, 2H).

ÍpH-NMR (CDClT 8: ASS-ASflmTlH)?

7,82-7,53 (ra, 2H),7,45-7,41 (ra, 1Ή), 7,287.19 (ra, IH), 7,18-7,01 (ra, 1H), 4,43j |{S,2H), 3,52-3,47 (ra,2 H), 2„56 (s, 3H), [

2,46-2,41 (ra, 2H), 1,98-1,90 (ra, 2H). j * Ή-ΝΜΡ~''(6θα₃), & 8O3~3,81 (ra 'ΪhO

7.91- 7,88 (ra, IH), 7,85-7,58 (m, 1H)„ 1,31-( (7,14 (ra, IH), 6,87-6,78 (ra, 1H), 4.,32 (s, j

2M), 3,59-3,55 (ra, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,502,44 (ra, 2H), 2,04-1,99 (ra, 2H).

j ΉΉΜΗ 1cDCÖ7&.....OÖ^TSl’m, 1H), (7,95-7,85 (ra, 2H),7,70-7,60 (ra, 1H>, 7,467.20 (ra, 4H), 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (ra,

2H), 2,20-2,15 (ra, 2R), 1,48-1,35 (ra, 2H).

IH), 8,00-7,90 (ra, 2H), 7,70-7,55 (ra, 2H>,

7,30-8,20 (ra, 2H), 4,90 (s, 2H), 3.10-3,00 (ra, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,20-2,15 (ra, 2H), |

1,48-1,35 (ra. 2H).

1H), 7,53 (ra. 1H), 7,35 (ra, 1H), 7,20-7,10 (ra, IH), 4,82 (s, 2H), 3,14 (ra, 2H), 2,52 (s, i (s, IH), 8,22-8,18 (ra, IH), 7,90-7,85 (ra,

Λ* *

1347.

1348.

ί -pirrolioíη~2 -οη

-(2-(7-metoxi~kmoM-iiH -(6-m©tih -pind”2-si5-©tHdén-amjnohpkro!sdin-2-οη

-f2-(7-brára~kindh449-1 -pind-2-ih

-et!iídén-araino]~pkroíidiín-2-on

IH), 7,85-7,52 (ra, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H>, >4.98 (s, 2B), 3,10-3,00 (ra, 2H). .2,50 (s, Ϊ3Η), 2,20-2,15 (ra, 2H), 1,48-1,35 (ra, 2H) 1H4ÖR (CDCh), S: 8^82 (ητΓΪΗ)’ TÖÍIra? 2H), 7,:82 (ra. IH), 7,41 (ra, 1H),7,21 (ra, IH), 7,12 (ra, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,94 (sp 3H), 3,05 (ra, 2H),2,55 (s, 3H), 1,81 (ra, |2H), 1,37 (m, 2H).

Ι Ή-NMR (CDCmTS: 8,72 (d, 1H, J 4,5 i

Hz), 8,60 (d, 1H, 3 4,5 Hz), 8,30 (d, IH, J j

		Hz),7,95 (d, 1H, 3 = 9,0 Hz), 7,80 (dt, 1H, 01 = 2,0,7,8 Hz), 7,58 (dd, I H, 3 = 2,0, 9,0 Hz), 7,40 (dd, IH, 3 =· 4,5, 7,8 Hz), 7,20 fm, 1H), 4,90 fs, 2H), 3,10 (t, 2H,J = 6,8 Hz), 2,22 (t, 12H. J = 6,8 Hz), 1,44 (q, 2H,d - 6,8 Hz).
349. 1 i	1 -{2C2-kfór-pídd-4 -ií)-1 -pind-2-is-etihdén-a ra raoj-pirroísdH-2 -on	Ή-HMR (CDCh), 3: 8,83 (ra, IH), 8,22 (d, \| IH, J = 4,5 Hz), 8,11 (ra, IH). 7,75 (dd, 1H, j 3 « 2,0 Hz),7,36 (m, 1H), 7,16 (ra, IH), 7,.071 (ra, 1H), 4,45 (s,2H), 3,51 (t IH, 3 *= 7,0 Hz), 2,41 (t, 2H, 3 - 7,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,87 (ra, 2H),
350.	5-hídroxi-raetH-1 -(1 -(6-m©Ö-pirid-2-ih-2-k!ríol~4~ii-etiHdsn-3míno)-pirroHidra-C-on	Ή-NMR (CDCh), 6: 8,65 (d, 1H, j ~ 4,5 j Hz), 8,00-.8,15 (ra, 2H), 7.80 (d, 1HJ ~ 9,0 ί Hz), 7,40-7,75 (ra, 3H), 7,20-7,35 (ra, 2B), 4,80-5,00 (ra, 2H), 3,20-3,50 (ra, 2H), 3,10 (dd, IH. 3 = 9,0, 4,5 Hz), 2,55 fs, 3H), 2,102,40 (ra, 2H), 1,20-1,60 (ra, 2H). _ ______ j
psí.	1-(2-(7-brőra-kinol-4-jl)-1-(6-ra:eH-piríd~24h-edKdén-araino!-5-hidraxi-	Ή-NMR (CDCh), δ: 8,75 (d, 1H, 3 = 4,4 \| Hz), 8,28 (d, IH, 3 - 2,0 Hz), 7,97 (d, IH, 3 \|

= 7,0 Hz),. 7,88 fd, IH, 3 = 6,0 Hz), 7,157,75 (ra, 4H), 4,95 (d, 1H, 3 = 15 Hz), 4,85 (d, IH, 3 15 Hz), 3,30-3,60 (ra, 2H), 3,103.21 (ra, IH), 2,55 fs, 3H), 2,05-2,40 (ra, 2H), 1,30-1,70 (ra, 2H).

| ~meskpiaötsdin--2--ön

1 ~(6~fcfó r-psrid-2-i1)~2-kino 1-441-et'i1idén-arainoj-4-(4-8uor4era0Ή-NMR (CDCh), 5: 8,85 (d, IH, 3 - 4,4 Hz), 6,00-8,25 (ra, 3H), 7,40-7,80 (ra, 3H), pÖiOOAb 1

Y$sS$

R

128

M

	-pirrolMin-2-on	7,05-7,35 (m, 6H), 5,25 (d, IH, J ~ 186 Hz), 4,75 <d, IH, d = 18,6 Hz), 3,10-3,45 (m, 2H), 2,70-2,95 (ra, 2H), 2,35-2.55 (m, IH)
353.	(Sj-S-benziboxi-raotibl-ji-íe-ktör-prid-2-il)-2-kinol-4-H-eS!/dén-sraíno)-pirroiídln-2-on	’H-NMR (CDCb), S: 3,68 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,03 (d, IH, 4 =' 7,7 Hz), 7,95-8,00 (ra, 2HX 7,62-7,71 ím,2H), 7,42-7,50 (ra, 1H), 7,15-7.38 (ra, 7H), 4,82-4,88 (ra,. 2H), 4,28 (s, 2H), 3,42-3,50 (ra, 1Ή), 3,05-3,12 (ra, 2H)„ 2,32-2,44 (ra, 1H), 2,08-2,15 (ra, 1H), 1.45-1,85 (ra, 2H).
354.	<S)--5-benzil-öxi-meta-1-\|2-(7-k1ór-kmoí-4-Η)-1 -(8-meH~p4 sd-2-Β)-etíi5dén~araino}-píraohdin~2-on	’H-NMR (CDCb). 3 8.77 íd, 1H, J = 4,4 Hz), 8,01-8,11 (ra, 2H), 7,15-7,88 (ra, 10H), 4,86 (d, 2H. J - .2,9 Hz), 4,50-4,80 (ra, IH), 4,33 (d, 2H, J = 2,9 Hz), 3,70-3,90 (ra, 2H), \| 3,45-3,80 (ra, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,15-2.42 (ra, 2H).
355.	4~{ 1 -(1 -(6-me8Hpsnd-24l)-2-feol-4-Ü-eí4ldén-arainol-6-QXO-p!rro!idln-^j\|}-fowzoesav-eöbé§2l©r	’H-NMR (CDCb,), 5: 8,78 (d, ÍH, 3 = 4,5 Hz), 8,15 íd, 1H, J = 8,5 Hz), 8,09 (d, ÍH, 3 = 3,3 Hz), 7,97 (d, 1H, J - 7,9 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,50-7.75 (ra, 5H), 7,15-1 7,25 (ra, 1H),8,93 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 5.24 i (d, IH, J = 16,6 Hz), 4,72 (d, IH, j = 18,6 Hz), 4,35 (q, 2H,J ~ 7,1 Hz), 3,35 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3,18 (t, I H, J = 8,8 Hz), 2,51-2,781 (ra, 4H), 2,32 (dd, 1H, d = 9,2, 17,0 Hz)J 1,45-1,55 (ra, ÍH), 1,40 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
356.	1-(benzhsdrHdén-araíno)-3-benzil·-pirroHdín-2-on	MS ESCra/e: 355 (M-M).
357.	1-(&enzNdritidén-amino)-3-eO-pirroHdin-2-on	MS ES* ra/e: 293 (M+1).

358. Bőá//ítós

-p/rroW/ó-2-oo '2-//)-e07/cteo-om/ooJ* *

« *

12?

ΦΦ

Φβς φ'

0,45 g (1,93 mmől) 2-{4-fluopfenii)-1-(8-mefíl-pind-2-il)-etanon 6,8 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához nítrogéngáz bevezetése közben 0,25 mi (1,98 mmól) bór-triOuorld-éteráfot adunk, majd az elegyet 30 percig keverjük. 0,43 g (1,98 mmól) (Rj-feamino-S-tjenzil-oxi-metíkpírrolidín^-on 1,0 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban hetőményifve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiCh. 30 % etil-acetát/hexán) 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű habszerü termék formájában (hozam: 45 %).

^H-NMR (CDCb), 8: 7,81 (d, ÍH, 3 = 7,8 Hz), 7,55 (1, IH, 3 - 7,8 Hz), 7,11-7,32 (m, 8H), 6,81 (td, 2H, J = 8,7, 2,0 Hz), 4,45 (s, 2H),4,30-4,43 (rn, 2M), 3,80 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 2H).

359. Előállítás

-ff oor-fem?}-1-{8-mef/A

-ef/f/dé/^am/noj-p/rm-on

A 358. előállításnál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1,47 g (7.,0 mmól) 1-amíno-4-(4-klor-fenil)-pirroildín-2-ont alkalmazunk; 1,56 g termékhez jutunk sárga színű habszerű termék formájában (hozam: 53 %). Ή-NMR (CDCU), §: 7,55-7,66 (m, 1H),

7,15-7,45 (m, 7H), 6,89-7,07 (m, 3H), 4,61 (d, IH, J - 15,4 Hz),4,28 (d, 1H, J 15,4 Hz), 3,54-3,71 (m, 2H), 3,26-3,42 (m, 1Ή),2,75-2,89 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,56 (m,

350. E/őá/más fSJ-5-S@/?írf/-oxAm©//Af»f2-f4-f/í/or-fe/?//)“1-f8-meÉ//-pMtf-2-//j-ef/7/déo-a#??mpJ-plrrcíidin~2~&p

128

0,5 g (2,27 mmól) (Sj-l-amino-S-benzíl-oxi-metil-pirroiídin^-on és 0,52 g (2,27 mmól) 2-(4~fluör-fenií)-1-(6-mefíl-pirid-2-ii)-etanon 2,5 mí toíuoílal készölt eíegyét Dean-Stark feltéttel ellátott gömblombikban visszafolyafó hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban betőményitve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíO_2s 40 % etíl-acetát/hexán) 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában (hozam; 52 %). 'Ή-NMR (CDCb), δ: 7,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55 (t, IH, J ~ 7,8 Hz), 7,117,32 (m, 8H), 6,81 (td, 2H, J = 8,7, 2,0 Hz), 4,45 (s, 2H), 4,30-4,43 (m, 2H),3,8Ö (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 2,51-2,83 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, IH), 1,88-2,04 (m, 2H).

361. Előállítás

4-{2-Ρ/π^-2-//-5,8-£//^Γθ-4Η-ρ/Γ^/<^2-&/ρ/Γ5Ζθ/-3“//>7-/·3-(ρ/#7/ΐϊ/0//^-2-//-ezo/fao//)-propox/J-/r/oo//o

0,060 g (0,148 mmől) 7-(3“klór-propöxi)~4-(2“plnd-24l-5,6-dihldro-4H~ -:pirrolo!1,2-b]plrazol-2~il)-kínoifo, 0,033 g (0,236 mmól, 2,0 ekvivalens) 2-merkapto-pirimidín és 0,010 g (0,120 mmól, 0,80 ekvivalens) káiíum-jodid 1,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamlddaí készült elegyét 72 óra hosszat 6ö°C hőmérsékleten hőkezeljuk, Az elegyet ezután 10 g SCX gyantával töltött oszlopra visszük fel, A gyantát egymást követően dikiőr-metán/metanol 9:1 arányú elegyéveí (2x120 ml), dikiőr-metán/metanol (2 normái ammónia) 4:1 arányú elegyéveí (2x125 ml) és metanol (2 normál ammónia) (125 ml) eíuenssel mossuk. A ammónia tartalmú mosőfölyadékökat szárazra betőményitve. és a maradékot kromtográfiás művelettel tisztítva (20 g szilikagéi, díkíór-metán/metanol (2 normál ammónia) 99:1 arányú elegy) 0,054 g cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában (hozam: 78 %). MS ES* m/e: 482 (M+1).

*** * | fizikai adatok

129

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi tá φφ bemutatott vegyüi | előállítás hermák I száma (kémiai név)

582,

7-(3-(1 -metil-1 H-lmidazoi-2~il-szulfanü)-pi-opoxi]- j MS ES* m/e: 484 (M-r 1).

-4-(2~pínd--2-ii-5,6-dihfdro-4H-p!rrolö(1,2bJ~ | pírazol-3-í1)-k1nofe

7~[3-(4-klőr-feml~szuifaral|-propöxíj-4-<2-pindin~ -2-11-5,6“dlhjdref-4H-pifTok<1,2-b]pirazol-3-fl> -kinolln

4-(2-pind-2-sl~5,8~dlhídro-4l1-pírrolo(1,2-b)pírazoí ~3-i1)~7-|3-(4-pirimid1n-2-H-piperazin~ 1 -il)-propoxij~ -kinokn

7-{3-H-í2-metoxi-fenií)-piperazin-1-iO-propöX!}-4- (2 -pi rid-2-i 1-5, 6-dih ídro-4H-pí mól o( 1,2 -bj3~il>ktnohn i 366.

pind-2-il45~[4-(2~pk!d-2-ii-5_:6-díhidro-4H-phToto (1,2-b jpirazol-3-ií)-ks rsoiio-7-í l~öxi]~propH}-armn

36?. i 4-(2-pirid-2-0-5,6-díh1dro-4R-ípíaoíó(1,2-bjpirazo -3-!i)“7-(3-pirid-2-i1-metil-szultanii)-propoxl)-kinoíin

368.

MS ES’m/e: 514 ÍM+1).

ES* m/e: 534 (ΜΉ)..

ES’ m/e; 58 (M+1)

MS ES m/e: 463 (M-H)

ES m/e: 495 (M-1).

-észter g (15,9 mmól) (ő-metil-pirid-2-ií)~propíonsav~efil-észter és 2 g (15,9 mmól) 3a-H-pirroiídínö[1,2-C)-1_s2,3-oxadíazöíin-3-on 50 rnl xliollaí készült oldatát 150^eC hőmérsékleten 48 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet ezután lehűtjük és vákuumban betöményítjűk, A nyers maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SIO'2, etil-acefát) 1,6 g cím szerinti vegyüietet kapunk barna színű szilárd anyag formájában (hozam: 37 %). MS ES* m/e: 272 (M+1).

369. Efőáffttás

2- (@-Meí/Apfod-2-íf)”5_? 6-díA/drO”4H~pirrofo[Á 2»Pjp/razoA3”Aerfeonse v

1,6 g (5,9 mmól) 2-(6-ίηθ(Ιί»·ρΐΓί0-2-ίΙ)-5_ί6-όΙόί0ίο-4Η-ρΐΓΓθίο[1,2-^ρΐΓ3ζο1-3-karbonsav-etíl-észter és 6 ml (29 mmól) 2 normál nátrium-hlároxíd-oidai 50 ml abszolút etanollai készült oldatát vlsszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vízben szuszpeodáljuk, a szuszpenziót 1 normál sósavoldattal

5-ös pH-ra savanyítjuk. A vizes oldatot díkíőr-metánnaí háromszor extrabáljuk. Áz egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. MS ES' m/e: 242 (M-1}.

3- Srón?-2-(6-meí/Ap/nfd-24/)-5, 6-dB/dro-4H-p/rm/off_í,2-bJp/razo/

1,4 g (5,8 mmól) 2-(6-mefíl-psnd-2-ll)-5_í6-dihidro-4H-pÍrrolo{1,2-bjplrazöl-3-karbonsav 20 ml N,N~dimetil~formamiddal készült oldatához 1 g (5,6 mmól) N-bröm-szu kein Imidet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet etii-acetáttal meghígítva és vízzel háromszor, telített nátrium-klorid-oldattai egyszer mosva, nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve 1,5 g cím szerinti vegyületbez jutunk halványsárga színű szilárd anyag formájában (hozam: 94 %). MS ES* m/e: 278 (MM).

371 Bőá7/?íás

4-(2-Fíntí-2-iA5₅6“dihidrO”4H-pOTOÍof1 _s2-bJpirazof“3-íf}-Rínolín-7-lraróonsav 1,44 g (3,89 mmól) 4-(2~pirld-2-il-5,6~dihidro-4H-plrrolo[1,2-bjpirazol~3-ii)~

-kinolin-7-karbonsav-metíl-észter tetrahldrofurán és víz 2:1 arányú elegyével (30 ml) készölt oldatához 0,65 g (15,6 mmól) litlum-bídroxid-monohitírátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük: vákuumban vég131 zett betöményítés után a maradékot SCK gyantán tisztítva (2 normál amrnőní'a/metanoí) 1,22 g cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában (hozam: 88 %). Ή-NMR (DMSO-de)_e δ: 8,91 (m, IH), 8,55 (m, 1H),

7.48-7,85 (m, 7H), 7,41 (m_s IH), 7,09 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,80 (m, 2H).

A fentiekben Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi ve-

fizíksi adatok j6-(3-kinol~4-ii-5,S-diriidro-4H-pirrolö- IMS ES' ro/é; 357 (M+1), >

j [1 ^-bjpirazui-Z-ílbpiridin-Z-karbonI sav-di hidroklorid

i 373.

j 3-{4-[2-(6-roetíl-piFid~2-il)-5,5-di i bidro~4H-pi?TOÍu[1,2-bj -kinoi-7-Ii}- propions av pirazöi-3-il}Ή-NMR CDCb), 5; 8,85-8,79 (ro,. (s, 1H), 7,75-7,86 (ro, ÍH), 7,35 3H), 7,02-6,94 (ro, ÍH), 8,93-6,84 4,41-4,23 (ro, 2H), 3,29-3,18 (ro, 2 p,76 (ro, 4H), 2,75-2,80 (ro, 2 Í3H).

8,20 j 7,23 (ro, (ro, IH), H), 2,902,29 (s,

374. Oőá/Más (S)”S”Senz/Aexf~meOA3-('4~ftoer«fenr/>2”(^r6-mef/Ap/W-2-4>5_r5”d/b/dfo~4Hp/irro/ojFÍ, 2-bJp/razo/

A 360. előállításnál ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 0,5 g (1,18 mmól) (S}-5-benzil-oxi-metíH-(2~(4~fluor-fenil)“1“(6“metíl“pirid~2~íl)-eflíidén-aminoj-plrreíidin-2-ont alkalmazunk; így 325 mg cím szerinti terméket kapunk halványbarna színű olaj formájában (hozam: 68 %), Ή-NMR (CDCb), 5: 7,50 (t, 1H, d = 8,8 Hz). 7,17-7,47 (m, 8H), 6,96-7,06 (m, 3H), 4,61 (m, IH), 4,50 <s, 2H), 3,98 (dd, IH, J ~ 9,8, 3,2 Hz), 3,87 (dd, IH, d = 9,8, 5,6 Hz),2,68-3,05 (m, 4H), 2,54 (s, 3H). MS APCr m/e; 414 (M+1).

132

X « « * * *

Jt * ♦ »

875. £/

Poiimerhordozőn lévő 3,5 g (3 mmői/g, 10,6 mmol) lévő trifeníMószfínhez szobahőmérsékleten 1,0 g (5,32 mmól) (2,2-dífluor~benzo(1,3-1010^01-5-11)-01013001

10,6 ml szén-íetrakioríddal készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakciőelegyet 3 óra hosszat 80°C hőmérsékleten hökezeljük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, a szilárd anyagot díkiőr-meíánnal mossuk. A szürietet vákuumban befőményítve 0,79 g cím szerinti vegyöletet kapunk tiszta, narancssárga színű olaj formájában (hozam: 72 %). MS Cf m/e: 207 (M+1).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

j előállítás I száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
j 376,	4-p-(8-klör~metil-píhd~2~iii--5,6-dl”	MS ES m/e: 381 (M+1).
	hidro-4H-pirroio[1 ,2~bjprazöh3-8]~ -kínoíin	'! 1
377.	3-klór-metikpirroMin-l -karbonsav-	MS CP m/e: 254 (M+1). i
\|	-benzíl-észter

378.

Mefánezu/fonsav-2-p/r/ő-2“/A3'k/no/”4~//~5.6-£/Wdro-4H-p/mo/of7_J2-őJprrazo/~

-6-fAmeííAészíer mg (0,07 mmöl) [2~(6-Γηβ0Ι-ρίπό-2~ίΟ-3-Ιΰηοί-44Ι-5,6-άΐΝάΓθ-4Η-ρίΓίοίο(1,2-bjplrazöl-Sáíj-metanöl és katalitikus mennyiségű 4-dÍmetii-amíno-pirÍdin 0,2 ml píridínnel készült oldatát 0*C hőmérsékletre lehűtjük, majd 8 ml (0,105 mmól) mefánszülfonil-kloríd hozzáadása után 30 percig keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután 20 ml etil-acetáttal meghígitjuk, vízzel és telített náirium-kSörid-öidattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. ³H-NMR (CDCis), 3: 3,90 (d, 1H, d ~ 4,δ Hz), 8,45 (d, 1H, J * « ♦ A * «

A *♦ = 4,0 Hz), 8,15 (d, ÍH, J = 8,5 Hz), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,36-7,48 (m_s 2H), 7,057,30 (m, 3H),4,80-4,00 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 2,65-3,05 (m, 7H).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatott plöáíiitás (termek

I (kémiai név) szarna

1379. I (R)-met3nszulfensav~3-(benzbidriiij dén-bidrazino-karbGnil)-1 -benzil·

I -oxí-fnetll-propil-észter fizikai adatok 'Tí-NMR CÖCÍ^S:'8_>63tozéíes,íH)77^

7,63 (m, 15H), 4,95-5,14 (m, 1H), 4,52-4,65 fm, 2H), 3,68-3,73 (ro, 2H), 3,00-3,13 (m, ’ 5H), 2,05-2.28 (m, 2H),

1380.

4-(2-( be nzhidntidén-bid 'razt no-ka rb<snil)-1-metánszulfonií-Qxí-metji·· | -etí l]-benzeesav-etil-észter

Γη-NMR CDC1_:5). S- 8,32 (s, 1H), 8,02 (d,

2H, J = 8,3 Hz), 7,17-7,57 (m, 12H), 4,49 (dd, 2H, 3 = 8,5, 1,9 Hz), 4,36 fq_:, 2H, J * 7,1 Hz), 3,67-3,90 fm, ÍH), 3,31-3,43 (m, j ,3H), 1,38(t, 3H, J = 7,1 Hz).

12HÍ

1381.

metánszL!lfonsav-3-(benzhidníidénj-hidrazinö~karbonll)-2,2-dimetil-propil-észter

Ή-NMR CDCb), 5: 8,35 (széles, 1H), 7,22- j 7,61 (m, 10H), 4,20 (s, 2H), 3,01 (s, 3H),

2H), 1,18 (s. 6H).

584.

385.

(S)-metánszuifonsav-3-(benzhidrilídén-hidrazíno-karbonii)-1-bensi~

-oxi-metil-on metánszuifonsav-S-íbenzbidriiidén-bidrazino-karbonií)-2-(4-klór-fen:íi)'tozter

Í(R)-metánszulfonsav-3-(4-fleűr4e I nil)-2-f6-metil-pkíd-2-il)-5,5~dibidro-4H-pirrolo{1,2-b)pírazoi-8~H-metrl-észter | metánszul(onsav~5~kiór-pentii~ -észter

386. ; metanszulfonsav-tetrahidrofufánC-ll-metii-észter

I Ή-NMR CDCb), S: 8,63 (széles, 1H), 7,22j?,83 (m, 15H), 4,95-5.14 (m, ÍH), 4,52-4,65 (m, 2H), 3,68-3,73 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, j 5H), 2,05-2,28 (m, 2H).

Ή-NMR CDCb), 3: 8,32 (széles s, 1H),J 7,15-7,57 fm, 14H), 4,41-4,52 fm, 2H), 3,71-3,81 fm, 1H), 3,24-3,36 fm, 2H), 2,88 (s, 3H).

Η-NMR CDCk), δ: 7,40-7,51 (m, ÍH), 6,92-j

7,25 fm, 6H), 4,58-4,79 fm, 3H), 2,81-3,181 <m, 6H),2,51-2,72 fm, ÍH), 2,54 (s, 3H).

|2H)' 353 ( •fm, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,81 <m, 4H), 1,55 (m, I i 2H).

)(m, 2H), 3,05 fs, 3H), í,84-2,05 fm, 3H)JÍ

134 * * j .......... pOT (m, IH).

387 öőaWás * .....

8-df ft/Wo-4H-p/rro/of 1,

-p/per/d/n-7-karbonsav~ferc-öodhészter

0,27 g (0_s84 mmól) 4-(2-pihd-2-íl-5,6-díhídm-4H-pímolo[1,2-bjpirazöí~34l>

-kínoün-7-öl 15 ml N,N-dimetíl~formamiddai készült szuszpenziójához 0,29 ml (2,28 mmől) 4-brőm~ppendín-1-kaifbonsav-tere-bufil-észteft és 1,5 g (4,57 mmól) cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat 80*C hőmérsékleten hőkezeljük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot dikiőr-metánnal felvesszük, vízzel és telített nátFium-kloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, Flash-kremafográfíás művelettel tisztítást végezve (SíO₂, 7 % metanol/dlklór-metán) 262 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában (hozam; 61 %). MS ES* m/é; 512 (M-M).

előállítás száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
388.	4-[4-(2-ρΐΓί0-2-ίΕ5,δ-άίήίάΓθ-4Η-pirroioft ^-bjpirazoi-S-ill-kinol-r-ik -oxij-piperldtn-1 -karbonssv-tero-butil-észter	MSÉS* m/e: 560 (M+l).
'339.	7-(5-klór-penfií-oxi)~4-(2-plnd-2-il'· 5,6~<fihídro-4H~pirmÍo[1,2-b)plrazok •3-il)-kinotin	MS ARC* m/e; 433 (ΜΉ).
390.	3-j4-(2-pl?id-2-íl-$_tS-dinidro-4H-pirroio j 1,2-blplrazol-3-!Í)-kinol-7·· A -oxi-metlIj-pirrölWn-1 -karbonsav-benzii-észter	MS ARC* m/e: 546 (M+1).
391.	0ΐη?οίίΙ-{5··(4-(2-ρ1η3-2-1ί~5.8-6ΐηΐ6Γ0-4 H · pi rrolof 1, 2-b jpirazol-3-if )·· kinoi -	MS APC* m/e: 424/ΜΉ). Öp.: 115-118^I5C,

135

A » ί « * * »

Μ?* * *

-7~ii-oxij-penbi}-arain

1392.

metiHS-[4-{2-pirid-2-ií-5,6-dihtdro-4 Η -pím>!ö( 1,2~bjpkazH-3- ii) -kinoi-7-li~oxi}-perHí)~anm \MS APC’ ra/é: 428 (MM).

393.

304. Előállítás j 13~feisz{3-{4-(2-pídd~2-)i-5,8-dihídro~ j MS APC^! m/e: 872 1 Η-ρΐπΌΐο( 1,2-b|pírazci~3-ii)~kinal~ ”7-iboxlj-propsiHT3-dihídro-benz~ imidazoi-2-on

4”{2”Ρίπ0“24Ι”5_?δ»0ί0ί0Γθ-4Η»ρΐΓΓθίο(1;2Φ}ρίΓ^2θΙ«3“Ι0^Ι^η0^^”2-Ι<δΓόοη^δν“ -©B-észíer; (3MEa) képfefő vegyü/ef és

4-(3-ΡΙπ^2ΑΙ-5, 6»díhidro-4H-piíTöJöf1, 24jJpírazo^24/)-Rmotín>2-#rarfeonsaw -ebAészfer; (394EP) kép/efű vegyület mg (0,22 mmól) 3a~H~pirrolidino[1,2~C]1 ,2,3-oxadíazolin-3~on és 0,11 g (0,33 mmól) 4-pírld-2-il~etlnii-kino)in~2-karbonsav-et:il-észter 2,2 ml xilollaí készült ©legyét olajfürdón 98 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban eítávoiítva és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SÍO₂, eluens: 0 -->1 % metanol/kloroform + 3 csepp arnmónium-bídroxid/15ö ml oldószerre számítva) 9,1 mg 1~es térizomert és 28,8 mg 2-es térizomert ka1- es ténzomer: Ή-NMR (CDCb), 8: 3,26 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, ÍH), 7,63 (t, IH), 7,39 (t, 1H), 7,35 (i, ÍH), 7,25 (d, ÍH), 6,79 (t, 1H), 4,47 (kvartett, 2H), 4,31 <t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (kvintett, 2H), 1,40 (f,3H). MS ES* m/e: 335 (M+1).

2- es ténzomer: 'Η-NMR (CDCb), 8: 8,39 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, ÍH), 7,85 (t, ÍH), 7,37 (t, IH), 7,18 <t, IH), 6,57 (d, ÍH), 4,26 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,70 (kvintett, 2H), 1,33 (t, 3H). TS ES* m/e: 335 (M+1).

395. E/óa/Bás ♦ ί

0,50 g (1,46 rnmól) 2-pind-2-ii-3-kínol~4~il~pirazoíoí5,1-cjmorfolin-4-on 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0.50 g (13,1 mmól) LiAlH₄-í adunk. Az eíegyet 2 óra hosszat keverjük, 1 normál nátrium-hídroxid-oldattal meghígítjuk, majd diklór-metán és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szögök, majd vákuumban betöményítjük, A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíO₂, 10 % metanol/diklór-metán) 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 70 %). TOF MS ES* pontos móhömeg a C20H39N4O2 (p+1)-re számítva m/z: 347,1508, talált: 347,1496.

Lényegében a fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet.

előállítás	termék		j fizikai adatok
száma	1 (kémiai név)
396.	(2,2-diíluör-bere	ro[1,3]dloxoi-S-ii)~	^! H-NMR (Db	ISO-ds), ö. 7,18	(s, 1H),6,96 (s,
L„...........	-metanol		12H). 4,61 (m	2H).

i___

397,

1,00 g (4,0 mmól) 2-kinol-4-il-1-plrid-2~il~etanon és 1,0 ml hidrazin-monohidrát 200 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az eíegyet ezután vákuumban szárazra betöményítjük, a maradékot 50 ml piridlnben feloldjuk, az oldatot Ö*C hőmérsékletre lehűljük, majd 20 perc alatt 0,60 ml (5,4 mmól) etil-oxalil-klondot csepegtetünk hozzá. Az eíegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegítjük, 2 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hütő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Vákuumban végzett betöményítes után a maradékot diklór-metán és víz elegyévei kirázzuk. A szerves fázist náthum-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményitve 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 44 %); a kapott

terméket dletíl-éterből átkrístályosítjuk. ’Ή-NMR (CDCb), & 12,43 (széles s, 1H), 9,02 (d, IH, J = 5 Hz),8,58 (széles s, IH), 8,32 d, IH, d = 7 Hz), 7,76 (t, 1H, d = 7 Hz), 7,65 (d, 1H, d ~ 8 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,33 (széles s, IH), 7,17 (i, 1H, 4 = 7 Hz), 4,11 (m, IH), 0,90 (t, IH, d = 7 Hz).

398, ©őá///fás

5“P/r/d-2-/A4k/noM-/A2//-p/mzoA3-e/

2,0 g (7,6 mmól) (1-pind-2-ik2-klnot-44l-eíHidén)-hidrazín 20 ml piridinnei készült oldatához ÍFC hőmérsékleten 2 ml klőr-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 2 éra hosszat keverjük. Ezután az oldatot visszafolyatő hütő alkalmazásával 12 éra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot öiklőr-metán/metanollal kezeljük, a keletkezett csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük. A csapadékot etanollal eldörzsölve 300 mg cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 13 %). MS ES* m/e: 288,9 (ARI).

399, Előállítás {2-MetíA2-({4-p-{8-mefíApsrid-2-íf)5_sS-díhídro~4H-plrmlof1_}2-b|pírazoA3“ilJ~

-kmoiín-7“karbonif-ammo)~pmpfi>karfoamidsav4erc-bafiAészter

0,16 g (0,43 mmól) 4-{2-(6-metll-pind-2-il)-5,8-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]plrazöl~3~ü}-kinolln-7-karbonsav, 0,09 g (0,47 mmol) (2-amino-2-metil-propíl)-karbamldsav-terc-butil-észter, 0,09 g (0,47 mmól) EDC, valamint 0,06 g (0,47 mmól) l-hidroxí-benzöíríazöl 8,8 ml áiklór-metánnal készült oldatához 0,25 ml (1,29 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot eiil-aoeláttal felvesszük, vízzel és telített vizes nátrium-klohd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (Siö₂, metanoi/díkiőr-metán 2:98) 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 91 %}.

(CDCb), 8: 8,93-8,86 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,39-7,23 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, IH),8,93-6,85 (m, IH), 5,32-5,20 (m, IH), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,54-1,41 (rn, 15H).

előállítás j termék j száma (kémiai név)

400. í^terc^buto)«-karbonii-amino-2-{í4- 1

-(2-pirid-2-ji-5,8-díhldro-4H-pkrölo|1 .,2-bjplrazoí-3-il)4<;lnolln-7-kart>o- j nllj-amlnoj-hexánsav-metll-észter )

4öf. ElőáR/tás fizikai adatok

MS ARC ro/e: 599 {M+ l)?

4-(4-(2-Fínd-2-H-5,6-díf?/dro-4H-p<rrofó( 1, 2-bjpfrazol~3-i/)-Mmo A7-0-ox(j-p/per/dm-1 -karbousa v-fem-bu bl-észter

0,27 g (0,84 mmől) 4-(2-ρΙπ0-2-ΙΙ-5,8-8Ι8ΐ0Γθ-4Η-ρΙπΌΐοί'1,2-b)plrazoi-3~il)-klnolm-7-ol 15 ml N,N-dímetií-formamiddal készült szuszpenziójához 0,29 ml (2,28 mmöl) 4-brőm-piperldin~1-kart5onsav-terc-butil-észtert és 1,5 g (4,57 mmól) cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat visszafolyafó hűtő alkalmazásával 80°C hőmérsékleten hőkezefük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot díkíór-metánnaí felvesszük, az oldatot vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oídattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíO₂,7 % metánol/dlklör-metán) 262 mg cím szerinti vegyöiethez jutunk sárga színe olaj formájában (hozam: 81 %). MS ES⁺ m/e: 512 (M-M).

fc

139 < fc <· * fc ♦ ·♦·♦ * φ φ » »» * ** *

A fentiekben ismertetett módszer szerint eijárva állítjuk elő az alábbi vegyűletet előáiíftás permek I fizikai adatok száma (kémia· név) j

4θΣ |4{4<^^24í-5^Sd^H^ ΓΜδΕδ^'ΰνό? 580(M+1)( i -pirrolo[1,2»fe|{xraz«M-3-il>kinok74k -oxö-pipendb-1-karbonsav-terc-butii-észter |

TÜXHőá/éTés ¹ [4~{2-P/nd~2“/A§₍ 6~d//wdfö~4H~p/nxdö£Á 2-b/p/razoA3-//>Moo/~ 7~//~ox#7-eceteav

250 mg (0,6 mmól) í4-(2-pínd-2~íl~5,6-dihitírö-4H-prrrolo{1_>2~b]pirazol-3-ii)-klnol-Z-ií-oxij-ecetsav-etil-észter 4 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,2 ml (1,2 mmól) 1 normái íítíum-hidroxíd-oídatot adunk. Az elegyet 6Q°C hőmérsékleten 4 óra hosszat hökezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban betöményitjük. A maradékot vízzel felvesszük, az oldat pH-ját 1 normái sósavoldattal δ-os értékre állítjuk, A vizes oldatot dfklórmetánnal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük: így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában (hozam; 65 %), MS ES’ m/e; 385 (M-1).

404. E/öa///fás

4-('2-F/nd-2-/A5_s 8-ό/0/£/ί·ο-4Η-ρ/πΌ/ο/4,2~ό/ρ^ζο/-3-//|-7-^00·^Α/£/ΓΡίέ/Γ~2-/Amefox/)»Afno/m

8,70 g (3,86 mmól) meíánszulfonsav-fetrahidrofur-2-il-mefll~észter, 400 mg (1,22 mmól) 4-(2-pirld-2-ií-5,8-dihidro-4H-pirroío(1,2-bjpirazol-3-ii)-kinolln-7-ol és 2,36 g (7,32 mmól) cézium-karbonát 2,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddai készült eleχ *·« » * φ * £ »« χ « * * * φ φ * ** * · hőkezeljük. Az elegyet ezután vákuumiás művelettel tisztítva 79 mg cím színű szilárd anyag formájában (hozam:

gyet 42 óra hosszat 6Ö°C hőmérsékleten bán betöményifve és a maradékot kr szerinti vegyülethez jutunk halványbarna 15 %). MS ARC* m/e: 413 (MM).

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi ve gyöletet.

előállítás ^: száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
:405.	1,5-5134((4-(2-0(00-2-11-5.6-01010^4H-pirroioj 1,2-P jpirazol-3-ll)-kínolín-	Op.: 154-158X. MS ARC* m/e: 725 (NM).

-7~oxl)-t

Hexánnal mosott 347 mg (50 mmói) nátríum-hldrid (ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió) 20 ml Η,Ν-dimefil-formamíddal készült szuszpenzlójához .2,2 g (5,37 mmől) 1-(2-(6-0Γ0^-Κίηο1-4-1Ι)-1~ρίη0~2~ίΙ~ο01Ι0όη-8ηΐ:Ιηο|-ρΐΓη)ϋάίη-2-οη1 adunk. Az így nyert elegyet nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat 80-85°C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakeióelegy pH-ját 2 értékre állítjuk, majd az elegyet szilárd nátrium-karbonát segítségével semlegesítjük. A keletkezett terméket etil-aceíáttal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíO₂, dlkiőr-metán -> 2 % metanol/dlklőr-metán) 1,145 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában (hozam: 54 %). MS ES* m/e: 391,2 és 293,2 (M-M).

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblabemutatott vegyüieteket (hacsak másként nincs féltőn fizikai adatok példa í termék ♦ *

száma	(kémiai név) J
2.	3-pind44i-2~piríd-2»il-5,8-dlhidFO~ -4H- pl rrol o( 1,2- b) pirazol	\| MS ES* m/e: 262,3 (ÍVH1). $
3,	2~(6“meíll-öirid“2~il)-3-p-tolsl“5,5-dí~ hidFö-4H-pííTolo[1,2:-b]pirazoí	ÍTGF MS ES* pontos reőltömey i (pM)-re számítva m/z: 290,1857, táléit: 290,1867.
4.	4-[3-(8-metil-pÍFÍd-2~i\|)~S,8-dlbidro-4 H~pÍFFolo( 1,2~bl pirazoí-2-ill -kínolfn	TOF MS ES’ pontos móltömeg C^FhshU (p+1)-re számítva m/z: 327,1809, talált: 327,1628.
5.	2-ío-meíit~pind-24l)-3-nafí“14-5,6“ -dlhidro-4H~plnOÍoí1,2~bjpirazo1	TOF MS ÉS* pontos mőltömeg (p^l)-re számítva m/z:328,1657, talált: 326,1868.
6.	2-(8-metii-pínd-2-il)-3-pind-3~íl-5,8~ •-áihidFö~4H-p>rröíaí1,2~b]pirazol	TOF MS ES* pontos· móltömeg a. C_t?H_í? N₄(p+1)~te számítva m/z: 277,1453, talált: 277,1452.
7.	4-f5-(4-Soor-fenlí)-2”(6-metii-piFÍd-2-Í i)“5,6»d I h idro-4 H plrro Ig[ 1,2-b]» plrazol-3-il)-kinolin	MS APÓI* m/e; 421 (M+1).
8.	3-H-fiuor-naít-l -li )-2-(8-met í 1-pi ríd-241)-5 ,6~dihidro-4H-plrFöfo(1,2-b) pirazol	TOF MS ES pontos móltömeg CssH-s·? FN₃(p-M)-re számítva m/z: 344,1583, talált: J 344,1548. \|
9.	3-(3,4-difivoF-fenlí)-2-(6-metiFpind-2-lf)~5,8-dÍhidro-4H~pirrolö[1,2-b]pirazoi	TOF MS ES* pontos móltömeg I CtsH_1sF₂N3 <p+1)-r@ számítva m/z; / 312,1312, talált: 312,1303. ..........
10.	1 ~{2~(4-m8íánsznííónil-fenií)·-1 -(8-metli-plnd~2-il)-etilidén-amino)-piFFolidln-2-on	TOF MS ES’ pontos möítomeg a C₁₉H_sqN₃Ö₂S (p+1)-re számítva m/z; 354,1278, talált; 354,1281,
11.	7~metoxí-4-(2-pirld-2-il-5,6-dihldFo~ -4H-psrrolo(1,2-b]pirazoi-3-ii )-kínoitn	TOF MS ES pontos móííömeg C_2íHt_SN₄O (p-M)-re számítva m/z: 343,1559, talált: 343,1574.
12.	7~benzil-oxi-8~metox1~4~(2-pínd-2-:l-5,6-dihidFO~4H-piFFolo(1,2~b]~ pirazol-S-ilí-kinohn	TOF MS ES’ pontos móltömeg C28H25N4O2 (p+1)~re számítva m/z:i 449,1978, talált: 449,1394. )
Ο :	8-(2-piFÍd-2-il-5,8-dihidro~4H~pírrolo-	MS ES’m/e: 313 (Μ+Ϊ), [
	(1,2-Öjpirazoí-34l)-kínolín	I
14.	6-[2-(6-metll~plnd~24l-5_s6-dihldFO-	MS ES* m/e: 327 (M+1),
1	-4H-plrroiöl 1.2-b]pirazol-3-il)-kinolin	J

*

142 »»*♦ ♦

♦ I «40»« *

15,	i3-naft24U2-ptridi-2-ft-5,6-d^f<áro-4Η~ρίττοΙο(1 ,2~b]pozdi	IMS ÉS* m/e: 312 (M+1).
16.	2-(6-meti!-pi-rid-24l>>3-naft-24J“5_>:6-dihídro-^H-pirrotoíl^-blpiFazol	MS ES* m/e; 328 (M+1).
17.	3-(4-fluor4enii)-2-(8~írifiuor-metíl~píríd~24í)-5,6-áihidro~ 1 H-pÍrrobí1,2~bjpkazei	MS ÉS* m/e: 348 (M+1).
18.	4-(ksnoi-4-!Í)~3-(5-ftuor-pidd~2-it)·-5,8-díhidro-4H-pirrolo{1,2-b]pirazoí	Op.: 52-66X. MS ES* m/e: 331 (M+1).
19.	4-(7-bróm~kinoi-4-ii)-3-(piríd-2-íi)-5,6-diHdro-4H-ptíroío[1,2-bJpírazoí	214-218^:;CMS ES* m/e: 391 (M+1), 393 (M+1).
20.	'(kinoM-sO-S-fS^-dífbor-fenai-S.e-dihidro-4H-plffdio(1,2-hjpirazöi	Op.: 76_t83C. MS ES* m/e: 348 (M+1).
21.	i4-{2~pkazin-24t-5,.6<ihidro-4H-í»m3io[1 ,2-b)psrazd-3-íl)~kinolin	MS (Ci, metán) m/e: 314 (M+1).
22.	4~(5-meti)-2-pind-2-ií~5,6-dlhldro-4H-1 -pirroío[í, 2-blpirazöí-34l)-kinohn	MSAPCf m/e: 327 (Μ+Ϊ).
23.	8“bröm-4-(2-(6-medi-psrid-2-íi)-5.8-díhidFo-4H-pírröío(1,2~bjpkazoi~3~ “íll-kínodn	MS APCi’ m/e: 408/487 (M+1).
24.	4~[2~(8~meti1~pínd~24Ϊ )~5,6-dihidro-4H-píFroto[1,2~blpsFazof-3-ilj-54rjfbor-roeíil-kinolm	MS APCi* m/e: 395 (M+1).
25.	3-(3-klór~4~fieor-fensl)-2-(8-metíl· -ptnd-2-il>5,6-dihidro-4H-pírreiP(1,2~b]pkazel	MS (Ci, metán): 323 (M+1).
26.	3~(2~kiór-4-fluer-femi)-2-(6-metiP -p!rsd-2-ÍÍ)-5_t8-dibidrö-4H-plFFöíoÍ1,2-bjpirazoi	MS (Ci, metán): 328 (M+1).
27.	3-(4-f'!Uor“3-tnfiiior“metil-feml)~2-<6-metO-pínd-2-S)-5,6-dlhtdro-4H-pirroioíl ,2.-b}pkazoS	MS (Cl,, metán): 382 (M+1).
28.	2-(6-metikpirjd-24t)-3-(2,4,5-tn8uiCv~(enlí)-5,8-dihsdro-4H-pirrötoí1,2-b}pkazcl	MS (Ct, metán): 338 (M+1).
29,	8-fluor-4-[2- (6 - metif-pirid -2--1)-5.6-d5bldiO-4H-pin'ölo[1 ,2-blpi rázol-	MS APCi + m/e: 345 (M+1).

143

$

	-34·:]-ϊ4ωοΠω	--...........--...—..........—.
30.	7-0Γ0ηι~4~ί2~(8-ΓΏ©1ίΙψίΓίό-24Ι)-5,8~ -dihídro~4H-pírrolo{1,2-blpírszoi-340-Hnöim	MS APCI+ m/e: 405/407 (M+1),
31.	4-{2“(8’roe51~pind-2-i0~5,8~díhidro~4Η·-ρί rrc4c[1,2~b]pííazöS34í]-6-tm fiüor-metöxi-kinolín	MS APCI+ m/e: 411 (M+1).
32.	4~(2~(8-meíH-piríd-2~H)-5,5-dihídro-4H~psrrolo[1₎2-b}p!razo!-340-7-tnfluoF-meth-kínöiín	MS ARC!* m/e.: 395 (M+1).
33.	7”fTistoxí-4“\|2~(6-rnefíi~pind-2”:!Í í-5.o-dih?drcf-4H-pirrok>[1,2-blpira2:o1-34ij“klnohn	MS ÁPGI+ m/e: 357 (M+1).
34.	3-(2-Κί0Γ-ρίηύ^8)~2“ριπ0~241~5,^:δ-díhidro~4H-pírroto(1_I2~&jpsrazol	MS APCPro/e; 297 (M+1).
35.	[2-(8~?η©1(ΡρΪΓί8-2-4)~3-ΗηοΙ-4-!Ρ “5_<8~díhidro-4H~pirrolo(1_v2-b]pirazo1~ -Sdlproetanol	MS APCfro/e: 357 (M+1).
38.	í3~(7-bróm-kHol-4-4)-2-(6-mebkpí40-241)-5,6-díbídro4H-pirrotoM ,2~bjpsrazö!~8-H]“mstanol	MS ÁPCÍ⁺: 435/437 (M+1).
37.	4-[2-(8-któr-pind-2-H)-5-(4-8uor~ -fenH)-5₎8-dihidro~4H-p!rroto[1,2-blpkazd~340~kinohn	MS APCG ro/e: 441 (M+1).
38.	4-[2-(8-etoxí-p(r'!d-2-4)-5-(4-fluer~ -fenir)-5,6dibídrö-4H-pirroÍQ[1.2-b}pirazokS-iO-kínolín	MS APCf ro/e: 451 (M+1).
39.	(S^-fe-benziboxí-roedi-S-ÍS-roeíh-piríd-2-íl>-5,6~dihidro-4H-p!rmío[1,2-bjpiFa-zoP344-7-kiőr“kínoíín	MS APGÍ’ m/e: 481 (M+1).
40,	(S)-448-berszj1-ox!~metiP2-(8-kfór~ -psnd-2-iO-5,6-dihidrö~4H~pkreto(1_v2-bipírazol-3-!iJ-k!nolin	MS APCrm/e: 487 (M+1),
41.	4-(2-(6~roetk-pírid-2-4)-3-kmol-44l· -5,8-dih ídro-4-H-p! rroióf 1,2~b j pirazoi-S-iO-benzeesav-meíü-észter	MS ÁPCÍ+ m7e:~475 (M+1)(
42.	3-(4-8uor4enH)-5,5-dimedi-2-(8-	MS APCI+ m/e: 322 (M+1),

144

Α<** Φβ **ζί

A

	-met4-psrsd-2-1)~5,6-d!hldro-4H» •pirroioíl _:2-bjpirazoi (R)-8-benz4-Qxi-metli-3-(4--fbor~feniO~2~(6-met!l-pk'sd-2-Ü>-5,8-di~ bidrG-4H“pirrok>n ,2-Pjpírazot	Op.: 117-118'^:'C. MS APCH ;η/β;'4Ϊ4“(Μ?ϊΐ
44.	:5-(4Aiőf-feníl)~3-(4-fluor4emi)-2-(e-metsi-pidd-S-iO-SO-dihidro-AH-pírrolc'p ,2~b}pírazoi	MS A.PCA m/e. 404 (M+1).
45.	4-[2-(3-trífbor-metil-fenü)-4,5,6,7-tetrahidropírazQfop, 5-ajpmdin~3~ -iQ-ksnofe	MS APCf m/e; 394 (M+1).
46.	4-[2-(4-trHuor-metii-fen4)-4,5₁6,A -tetrahídr opkazofof 1,5-a tpmdm-3-iífkirmhn	MS APCB m/e: 394 (M*1).
47.	4-(2-(4~klér-feml)-4,5,8.7-tetrahidro-pirazoioj 1,5-ajp!dd-34l]~kmokn	MS ARCA m/e: 360 (M+1).
48,	4-[2~(3-kiór-feni 1)-4,5,6,7 -íeírahídro-pkazoío[ 1.5~a}piríd~3~ií)-kinöiín	MS APCf m/e: 360 (M+1 >.
49.	4-(2-(3-ftüer-54nfiuor-mafi-fení{)-5,6d;hidro-4H-pifroioj1,2-bjpk'azol-S-ilj-kiaoha	MS APC f m/e: 398 (MM).
50	4-(2-(3-fluor-5-tnfiucír-metsMen4)-4,5,6,7-tetra b!dropirazolo( 1,5~a]~ piríd-3-íl]-kínotín	MS APCf m/e: 412 (MM ).
51.	4-(2-fer8M,5,6,7-tetrahkÍro\|Xfazoto(1 ,5-a\|pind-3-0)-kinofm	MS APCf m/e; 326 (M+1).
52.	4-{2-pirid-2-sl.-4,5,8,7~íetrahsdropírazöfoil „S-alpind-S-ilHI, IQFenanírotm	MS APCf m/e: 378 (MM).
53.	: 4-[2-(4-Öuor-femi}-4,5,6,7tetrabidre-pirazoiof 1,5-8)pmS-3-íif -klneön	MS APCf m/e: 344 (M-M).
54.	4-[2-('34dfluor-metoxi-feni)-4,5,6,7-teírabsdröpsfszöiöN ,5-a)pmb-3-1j-kinokn	MS APCf m/e: 410 (MM).
55.	4-[2-(2-fluor-fenil)-4,5,6,7-íetraht:dropirazoief 1,5-a ]pind-3-4)-kbolin	MS APCf m/e. 344 (M-^i).

145 »«»

X *

A- *

58.	4~(2-ΚϊηοΙ··2-5ί-4,5..6,7-1θ1ί··3ΡΙοωpirazoío(1,5-a :pkid-34b-kinoiio	MS APCP rn/e: /377 (MM).
57.	4~(2-ί4-®1Αρί08-24ΐ}-4,5,6,7-tetrahtoropkazoto(1,5-a]pidd-34i1-ktooiio	MS APCPm/e:'355 (MM).
58.	4-( 1 -Mooí-2-H-5,6-dinldro-4H-pírrolo(1,2-6]ρΐΓ3Ζθί-3-ϋ)-Κ!ηοΙίο	MS APCf rn/e: 363 (MM).
59.	2-{3-ΗηοΡ44Í-4,5,6,7-tetfabítíFOpte-oiofl >5-a]pínd-2-íl)-{1 ,8inaft!ndso	MS APCrm/e· 378 (MM).
80.	4-(5-(4~8οοϊ'4οηΗ)-2-ρίπΡ-2-Α5,8-4ΐh!dro-4H-p!rroto[1,2-blpirazoí-3^ií}-klnoíín	MS APCÍ* nVe; 407 (M* 1}.
61.	4-(δ-ΗΡΓ0Χΐ-Γηδ81-2·ρ!π4·2·415_!8-dihídro-4H-pÍFroto[1.2-b]p(razoí-3-B-kinokn	MS APÖf m/e; 343 {MM}.'
82	4-(3-pmd-24P5,8-dihídroAH-pirroto(1,2-b]pírazoi-24l)-ldnoSn	MS APCf m/e: 313 (MM).
63.	4-(4-raetH-2-pirid~2~H-5,8-d/hídro-4H~ -pirro!o[ 1, S-blpirazoí-S-H )-k=nohn	MS APCf m/e; 327 (MM).
64.	4-(5~53ηζί1~2-ρϊΠ0-2-ίΙ~5,6~ΡΗΐΡΓ0-ZH-pkrdoflh-blpirazoi-Sdll-kinolin	MS APCf m/e: 403 (MM).
85.	4-(5-feneíí1-2-p5r!d-2-il-5,8-dlbidío-4Η-ρ5ΓΓθΐο(ί.2-8\|ρίί3ζοί-3-ίΙ)-ΚΐηοΙίπ	MS APCÍ* m/e; 417,4 (MM).
88.	4-(5-fen1-2~piríd-2-H-5_s8-dihídro~4H-pirrotó( '1.2-b(pí razoí-34i)~k i nohn	MS APCf m/e: 399 (MM ).
67.	4~[2~{3-tnf luor-raetii-fenlll-S, 8-dP Hdfo-4H-p?rroip(1_:2-b]:pírazoi-3-tij-kiocfc	MS APCf m/e; 380 (MM).
88.	442-{44n?toQr-met!Í-feníO~5,6~di~ hidro-4 H- pirrolo{ 1,2-b)pirazoi-34tl~ -kindkn	MS APCf m/e. 380 (MM).
69.	4-(2-fen1-5,6-dibídro-4H~pírfOÍO(1 .Z-bjpirazoí-S-íO-kinolín	MS ÁPCfm/e: 3Ϊ2(ΜΜ).
70.	2-ldőr-4-(2~pk!d-2-H-5,8^dih!dro-4H-pirro1o(1,2-b}pirazol-3~ü)-kioolín	MS APCf m/e: 347 (MM).
71.	6,8-dímetoxH-[2-(6-me0Í-pind-2-8}-5,8~d í Ndro-4 H-ρί rro tof 1,2 - b)pi rázol-	MS APCf m/e; 367 (MM).

Φ y *·♦ 4 «

X 4 4 ♦

	~3-íl]-kinolín
72.	I 4~[2~(8~bró m-plnd-2- 0)-5. 6-d Íhídro-4H-pÍFrolo(1_:2-b)pirazol~3-ii]-kinotin	MS számított; 391, MS (M+1) 391,393
73.	δ, 8~dímetöxí-4~[2~pind-2~H-5,6-dlhidro-4H~pí rrolo(1, 2rb}pira20l-34l}> -kinoiin	MS APCF m/e: 373 (M+1),
74.	3-{4TluoF~fenil}-2~plFÍd-2~ll-5,6-dlhldm-4H-pirrolot1,2-btpírazol	MS APCF m/e: 280,1 (M+1).
75.	3-(4-metoxí-fení!)-2-pind~2-ii-5,8-dibidFO-4H-pímofó[1,2-b}pirazoí	TOP MS ES⁴ pontos möltőmeg Ο_1?Ηι§Ν₃Ο (p+1)-re számítva m/z; 292,1450, tatáit: 292,1468.
76.	3(4fíuor“feníl^2(fo''n'i©tlUpíriQ-“2ít)'* -5,6-dihídro-4H-pirroto{1 _?2-b]pirazöí ;	TÖF MS ÉS⁴ pontos móttomeg Ct₈H_t7 N₃F (p+1)~re számítva m/z: 294,1407, talált: 294,1416.
77.	3~(4-met.oxs-fenO)-2-{8-metO-pídd~2-í\|)-5,8-dinídro-4H-pírrolo(1,2-b)-pírazol	TÖF MS ES’' pontos móltomeg C,₈H_2öhAO (p+1)-re számítva m/z: 305.1508, talált; 308,1584.
78.	4-(2-tíofén~2-í1-5,6-dihfdro-4H~pimolo[1,2-b)p’íFazoF3-il)~kinölln	TÖF MS ÉS* pontos móltömeg C;_SHis N₃S (p+1)~re számítva m/z: 318,1085, talált; 318,1051.
79.	4-{2-(8~propil-pírld-2-ílí-5,6~díhidro-4H-pirrolof 1,2 -bjoirazol-S-IO-kínolín	TÖF MS ES’ pontos móitömag (p+1)-re számítva m/z: 355,1923, talált: 355,1909.
80.	4-(2-(5-izopropíl-pind~2-ll)-5,S-dihidrö-4H-pinOiö[1,2-blpfrazoi-3-íO-kinolln	TÖF MS ES⁴ pontos móltömeg C23H23N4 (p+1)-re számítva m/z: 355,1923, talált: 355,1912.
81.	4-(2~(6-etíl-plrid-2-ii)-5,6-dihldro-4H-ρΐϊτοΐο(1 ^-bJpirazöi-S-ilJ-kinolín	TOF MS ES⁴ pontos móltömeg (p+1}-re számítva m/z: 341,1766, talált; 341,1766.
82.	4-ί2-(8~οιβ8Ι-ρίπό-2-ίΠ-5,8-ά1ΙιΙόΓθ~4H-pirroíö[1 ,2-b)pÍFazoi~3~ill-kinotin	MS ES⁴ m/e: 327 (M+1).
83.	4-{2-(3-flooF-tenil)“5,6-dihidro~4H-psrro io{ 1,2-fe)pirazöi-3-il]-kinolin	MS APCF m/e: 330 (M+1).
84.	4-(2-( 2 -fi u or-fenil)-5,8-díh ldro-4H-pirroío(1,2-b]pk3Zöí-3-iíj~kínoíin	MS APCF m/e: 330 (M+1).
85.	4~(2-(4-flaoF-feníl)-5_í8-dlhídFO-4H-pirrolofl ,2~blpírazo1-3-ill~kinolín	MS APCF m/e: 330 (M+1).

147

X * « «. * ♦

X <*♦ «X x«««

(86,	! 4-[2-(3~trsfíuor-metoxi-feníí)~5,61 -dihidro-4H-pírroion ,2-b]pirazol~3! -üj-kincíiin	(MS AFCf m/e: 398 \|
187.	:4-(2-(4-Η0Γ-ρίΓΐ3-2-ίί)~5,8~3)Ηί3ίθ~4R-:ptrroío[1,2-bÍpirazoP34l!-kinolin	(MS APCf m/e: 347 <M*1).
88.	4~(2~(4~8uor-3-trífÍPor-metil-fenií)-	(ms APCÉm/e: 398,3 (MM).
	íK3« föívj: f vZ“5jjPí} -38l]~kinoíin
i 89.	4-(2-(2-fiuor-3-tnfíuor-meOI4K58>·	(MS APCf m/e: 398,1 (M+1),
	“□jö-tfM ÜUí U-'—rsps: ( UíW í, Ζ-ÍJj pí! sáZQí-3-lll-kino:in	í
90.	4-í5-(3-metoxi-fenii)-2-pírid~2-íl~ -5,6~diNdro-4H-pirrolo(1,2-blpkazol- 38 í j-kínoi ín	MS APCf m/e: 419 (Μ+Ϊ).
91.	4-(2- (44ío or-3-tnfiuor-metíí-fen ií)-5i ~{3-roetoxí-fenii)~5,5-dí hidro-4H~pí:moto[1,2-b]pírazol~3~íO-kínokn	MS APCf m/e: 504 (M+1).
92.	4“t7-'klo:r-kinoí-48i)-3r6-m©tíi~pkíd~ -28i)-5₍6-dibídro-4H-;pírrolö(1,2-b]pirazoí	Op.: 172-t82°C. MS ES⁺m/e: 381 (M+1).
93.	4-(7-etoxHkinoí-4~ií)-3-(6-metíl~pínd~ -281)-5,6-dihidro-4H-pin'oto(1,2-b)pi rázol	Op.: 164-136°C, MS ES⁺m/e: 371 (M-M), 372 (M*2).
94.	6-(38dnol-4-H-5,6-dfhídro~4H-pínx>ioít_t2~b(pímzol~28l)-pirid:in~2-ka!bopsav-hldrokion'd	Ή-NMR (DMSO-dg), δ: 2.85 (kvintett, 2H), 2,89 (m, 2H), 4,33 (t, 2H>, 7,59 (t, 2H), 7.72 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,85-8,00 (m, 2H), 8,06 (d, 1H>. 8.22 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 9.11 (d, ÍR).
95.	8,7-dibuor-4-í2-(6-metli-pirid-2-íl)-5,6-dibidro~4H-pirroiűt 1,2-bjpírszel· •S-kl-kinoíin	ÉS1MS m/e; 363 (MM).
96.	8,7-dimetoxí-4-í2-(8-metíl~pibd-2~ií)-5,8-dibídro~4R-pkroiöí 1,2-bjpírazoi•3--n~kinoiin	MS ÉS m/e; 387 (M+1).
97.	442-{6-kÍÖr-pind-28Í)-5,6-díNdfO 4H~ -pírrolö-fl ,2-b)pírazoi-38i)-	MS számított: 346, MS (APCí) (MM): 347.

*♦ *> * * * φ « « » h χ·« «««-*

98.	6-(3-kínob4-4-5,8-díbldro~4H-pirroto(1,2-b)pirazol-2-ll)-plridln-2-k3rtx>n~ sav-meííkészter	\|MSES* m/e. 371 (MM). j
99. 5 }	!4-(7-klór-ldnol-4-iÍX3-(pind-2-jlh5,6-dlhídro-4H-píírolo\| 1,2-bjpírazol	Op.; 208-21 VC; számított; C: 88,87, H; 4,55, N; 13,50 %; tatáit: C: 88,98, H: 4,30, N; 15.28%.
100,	(4-(24ür-2~íl-5,6-dibídro-4H-plm^o[1,2-blpkazot-3-íl)-kíno1in	jlOF MS ES* pontos móttbmeg CísHisNyO (p-M)-re számítva m/z; 302,1233, taták; 302,1312.
101.	3~{4~[2~{8-m©íi1-qirid-2-ií)-5,8dlhidrö-4H-ptrroio(1 ,2-b)pirazöi-34f)Ckinol-6-íl}-akdisav-metíl-észter	MS ARCA m/e: 411 (MM).
102.	i4-(2-(2-metiÍ-ttazQM^:~H)-5,6-dth)droMH-pírrolof 1,2~blpirazol-3-it]-kínöim	ES MS; 333,4 (MM).
103.	3-(4-fíuor-feníí)-2-(2~metH~tia2öl~44l>5₍S“dshídro~4H-pirrotoí 1,2-b> ptrazol	MS (ÉS) ra/a; 300,4 (MM).
104.	4~t2-(2-metii”2H-plrazo}-3-ll)-5,6~dihídro-4Hpírrolo[1,2~b]pi razobS-ilj-kinolra	MS (ES) ra/e; 316,4 :(M*}<
105.	4-(2-ttazol -2 -8-5,6-dlh ídro-4 H-pbroíöf 1,2-b)pírazoi4MÍ)-kinólÍn	MS (ES) m/s: 319 (M*).
106.	4-(2-( 1 -raetíbl Η-ira ldazöb2-ii)-5,5-dlhidro-4H-plrroto(1,2~b}pkazöl~34l]-kínoHn	MS (ES) mto; 318 (M*).
107.	6,7 -d8dór-4-(2-(6-metil-píád-2-}\|)-56-bhbídfo-4H-pirrolo{1,2-b]pkazöb -3-í l]~k1 nolsn	MS ES* ra/s. 395 (MM).
108.	(S)-8~benzíl~oxbraetll-3-(4~fMor-fen8)-2-(6-met8-pind-2-8)-5_y6-d8?ídro-4 H-párolöf 1,2-bJpsrazd	MS Cl* rato; 414 (MM)..

169. példa

ΑΑΜΜΝ&ΛΜΛΜΜ

-4B-pirroioh ,2-bl

MAMviMMMwvVMwmaaneaeeeoaaoasOMaaoAimaxxwwwoft

« * ♦

149 mg (0_s:38 mmól) S-feróm^e-meöl^lrid^iyS.e-dihidnMH-pirroío[1 ,2-bj-pirazol, 65 mg (0,39 mmól) 3,4-metilén-dioxi-fenibbórsav, 20 mg (0,02 mmól> (pph₃)₄Pd, 500 μΐ (0,5 mmól) 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldat 5 ml toluollal és 1 mi metanollal készült elegyet 10 percig: argongázzal átöblítjük, majd nitrogéngáz bevezetése közben 30 óra hosszat 8Q*C hőmérsékleten hőkezeljük. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel és etil-aeetáttal kirázzuk, majd a szerves fázist vízzel és telített nátrlum-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjűk. A nyers maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (Siö₂, etil-acetát) 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam; 9 %). MS ES* m/e: 320 (h/H-1).

példa száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
110.	Ü-(4-fluör-feniö-4“f2-(6-metil~pihd-2-i!)-S,6-dlhidro-4H-pírröteí1,2~ blpkazol~3~iij~kinolin	MS APÓ m/e: 421 (M+1).
111,	8-benzop, 3jdiöxoi-5-is-4-(2-(6-metil· -plnd~2-ii)-5,8~dihídro-4H-p5rrelo[1 ^-blpkazokS-ilj-klnöiln	MS APÓ m/e: 447 (M+1).
112,	4-i2-(8-mefii-pind-2-ii)-5,8-dthidro•-4H-pirroÍöP ,2-bjpirazol-3-ii]-8~ -tbfen-2-il-kinolin	MS APÓ· m/e: 409 (M+1).
113.	4-j2-(8-metil-plrid-2~in-5,8-d\|hidro~ -4H-pirrc’lo[ 1.2-b]pirszol-34l]~8~fenii-klnoiln	MS ARCH m/e: 403 (M+1).
114.	8-[2-(8~metii-pírid~2-il)-5,8-áihldro~ -4H-pisTolí<1,2-blplrazol-3-8l-kinclín	MS (ES) m/e: 327 (M*).
115.	3-benzo[bjtiofen-2-B-2-(6-metil-pkld-2-11)-5,8-dlhidro~4H~pkrolö (1,2-b y pirazol	MS (ES) m/e: 332 (M⁺).

»»χφ

-meti:

0,84 g (10,2 mmól) nátrium-acetát és 42 mg (0,05 mmól) {1,l’-foisz(dífenlA >foszfíno)“ferrocén]díklór-paHádíum(II):CH2Cl2 40 ml metanollal készült elegyéhez 1,0 g (2,56 mmöl) 6-όΓ0Γη-4-(2-ρΐΓΐό-2-ίΙ-5,6~011ι10Γθ-4Η-ρ1ίτοΙο|1,2-ό]ρίΓ3Ζθ1-3-Ι1)-kinolint adunk. Az elegyet 90°G hőmérsékleten 4,8x10 Pa nyomású szénmonoxíd atmoszférában 24 óra hosszat hőkezeljük. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot etil-acetát és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményííjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíO_s, dlktör-metán -»· 2 % mefanol/díklőr-metán) 918 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában (hozam: 97 %). MS ES⁺ m/e: 371,2 (M*1).

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket (hacsak másként nincs feltüntetve).

példa I termék (kémiai név) {2-(6-metikplnd^2-il)-5-,6<ljhidFo- j MS APCf m/e: 385 (M+1).

-4H-pirrolo{1,2-bjpira2ol-3-it]-kinoilr!- j -S-karbonsav-metsI-észter I

ΓϊϊδΓ r4-{2-(8-í^lRXdd-2-il)-5(8~dibidre- APC1* m/e: 417 (M*1).

j -4H-pirroto{'h2-bjpirazoi-3~iíj-k!nolín·' | -Z-karbonsav-metil-észter

I119.

'^P-pind-i-MAdihidro^H-pirrolo- jMS APCf m/e: 371 (M+1). í'1₁2-bjpirazoi-3-il]-kinolin-7-karbonsav-metií-eszei·

120, példa

♦ * * »X * Φ *Φ

0,10 g (0,29 mmől) 2-(2^hidroxi-etH)~3~hldroxi“m;eíií-5'-pfnd-2-ll-4-kinol-4-íl-pirazol ΊΟ ml tetrahídrofuránnal készült és 0°C hőmérsékletre lehűtött oldatához 0,04 g NaH-t adunk (ásványolajjal készült 50 %-os szuszpenzió formájában). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 30 perc alatt 0,065 g (0,57 mmől) metánszulfonií-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciőelegyet vízzel meghígítjuk és etil-aoetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SIO₂, 10 % metanol/diklór-metán) 31 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 33 %). TOF MS ES' pontos móltőmeg a C₂₀H_töN₄O (p-r1)~re számítva m/z: 320,1402, talált: 329,1409.

0,35 g (1,00 mmól) 3-etoxs~karbonil-5-pirid-2-il-4-kinol-4~íl~pírazoí_s 0,15 g (1,12 mmól) 2-bróm~etanol és 0,50 g (1,5 mmóí) cézium-karbonát 20 ml M,N~di~ metil-formamiddai készült eíegyét 2 óra hosszat 6Ö°C hőmérsékleten hökezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 60 ml etil-acetáthoz öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, etil-acetái/hexán) 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 32 %), TOF MS ES* pontos móltőmeg a (p-M j-re számítva m/z: 343,1195, talált:

343,117:

» # « * > A

*'·♦·· mg (0,13 mmóO TAS-klor-propoxO-A-CS-pírid-S-il-S.ő-díhidro· »* * * * » * # * x«*« * íirroio[IS-bjpirazol-S-ílj-kinolín, 5 mg (0,03 mmól) nátrlum-jodld és tetrahldrofuránnai készült 2 normál dimetl-amin-oltíat (3 ml 8 mmöl) 5 mi Ν,Ν-dímeíMormarmddai készült oldatát 48 óra hosszat 100°C hőmérsékleten hőkezelők. Az. elegyet ezután lehűtjük és vákuumban betoményftjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (S1O₂, 100 % etil-acetát 10 % mefanol/etil-acetát) 41 mg cím szerinti vegyülefet kapunk barna színű szilárd anyag formájában (hozam; 74 %), TOF MS ES* pontos móltömeg a CzsH^NsO (p-M)-re számítva m/z: 414,2294, talált

414,2313.

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az nincs

példa száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
123.	{3-{6-metoxr-4-(2~pind-24l-5,6-dk hidro-4H~plrrolo[1,2-b]psrazol-3-il)-kinoi-7-il-oxi]-propll}-dimatil-amin	TOF MS ES* pontos móltömeg CssHsoNsOa (p-ri)-re számítva m/z; 444,2399, talált; 444,2391.
124.	eiklopropil-metíi~pröplI~{3-(4-(2-plríd-2-11-5,5-dlhldro-4H-pirrolo(1,2-d1pi~ razol-3-ihkinoi-7-íl-o.xij-propil}-3raln	TÖF MS ES* pontos móltömeg CsoHssMsO (p+1)-re számítva m/z; 482,2920, talált; 482,2934.
125.	distií~{3-(4~(2-plnd-2“li-S,6-dlhldm-4H-pirrolo(1,2-blplrazoí-3~il}~kinol- : : ·7-ii- oxi\|-propii}-amin	TOF MS ES* pontos móltömeg C_S7Hí₂N_sO (p+1)-re számítva m/z: 442,2607, talált; 442,2609.
126.	etil-mefil-{3-[4-(2-plrid-2-ÍI-5_;5-díhidro-4H-plrroloí1,2-bjplrazol~3~ifi-kíool-74i-oxl}-propil}-amin	TOF MS ES* pontos móltömeg C_2SH₃oNsO (p*1)-re számítva m/z: 428,2450, talált: 428,2470.
127.	344-(2-pind-2-li~5_t6-dihídro-4Hpi rralof 1,2-blplrazol-3-8)-klnoi-7-1I-oxlj-pröpíi-amln	TOF MS ÉS* pontos móltömeg C23R24N5O (p-M)-re számítva m/z; 386,1981, talált; 386,1994.
128.	7~(3-(4-metil-piperazín-1 -il)-pmpdxi7 -4-(2-plrid-2-il-5,5-dlbidro-4H~ -pírrolöf 1,2-bjpirazoí~3-íI)-kínolin	TOF MS ES* pontos móltömeg C2sH₃3N«O <p-H}~rs számítva m/z: 469,2716, talált: 469,2735.
129.	benzi1~rnetlk{3-(4-(2-plrld~2~ll-5, 6-di-	TÖF MS ÉS* pontos móltömeg

χχ

	hídfo^4H-plmölo[12-b)pírazol-3-in-kinoR-tl-oxil-propOH^^	Cs;H;_S;N₅O (p-M)-re számítva m/z: 490,2607, talált: 490, 2629.
ί 130.	7-(3~pípeddín-1-íl-píopoxi)-4-(2-pínd-2-ll~5,8~dlhídro-4H-pirroto~ [1,2-b)pírazol-3-ll)~kínölín	TOF MS ES* pontos móltőmeg C_2SH.kNsQ (pflpre számítva m/z: 454,2607, talált 454, 2602.
131	4-(2-ρίη0-2-1Ι-5,8-0ί1ν0Γθ-4Η-ρΐΓΓθ1ο[IC-blpirazol-S-ilt-T-íS-pInOlídln-l-il-prepoxí-kinoíro	TOF MS ES' pontos móltőmeg Ο₂₇Η_3δΝ₅Ο <p+1)-re számítva m/z: 440,2450, találí: 440.2468.
132.	7-{2-azepan- 1-il-pröpoxi)-4-(2-pínd-2-11-5,6-dlhídrp-4H-pímöle[1,2-bjplrozol~3~li}-kínoíin	TOF MS ES* pontos móltömeg C-agH^NcjO (p+t)-re számítva m/z; 468,2763, talált.- 468, 2782.
133.	7-(3-ímldaz.ol-1-sl-propoxl)-4-(2-pidd'2-íb5,6~(^h«lro-4H-ptrrolof1,2-fe]f»razol-3~li)-kinolín	TÖF MS ES* pontos móltömeg C_2SH_2SH_SO (p-M)-re számítva m/z: 437,2090. talált: 437,2096.
134.	7-(3~pkszöM-y-pröpGXi)4-(2-pifíd~ ~2-i!~5_;e-díNekO4H pírrolof 1,2-bjpírazöl-3-sl)-klnolln	MS ES* m/e: 437 (M+1).
135.	l-{3-{4-(2-pkld-2-ii-5,6-dihidro-4H-plrroíoft, 2-b]plrazo;-3-ll)-kinol-7-íl-o.xi]-propil}-( 1,4 >ípiperidO	TÖF MS ES* pontos móltömeg 0₃₃Η_4ίΝ_δΟ (p-Ml-re számítva m/z: 537.3342, talált 537, 3321
136.	cikíoprop\|S~(1 -metlRpípendín-4~ii)-(3-H~pkíd~2 -ii-5.6-díh ídro~4R-pírroto[1,2-6)ρίΓ8ΖθΙ-3-1)-Κ:ηο;-7-1οχΠ-propil>-amm	MS ES* m/e: 523 (M-M),
137.	4-(2~pktd~2~íi-5,6-díhídro-4H-pírrolo(1 ._í2:4b]^razol-'3-ö)-7- (3-[1,2,3jtrlazol~ -1 •Iprcpoxi) -klnolin	MS ES* m/e; 438 (MM).
138.	dlmetlí-(3-{4~{2-(6'metíl-pínd-2-íl> -5,6-dihidro-4H.-plrrcffoí 1,2-b)pírazol-3-li]-kinoí-7-H-ox!}-propíi)-afnin	TOF MS ES* pontos móltőmeg CssHaoNsO (pM)-re számítva m/z: 423,2450, talált: 423,2464.
139.	dletsí-(3-{4-(2~(8-metíl-plíid-2-!l)-5,8-di hídro-4H-pí melói 1,2-b)pkazol-3~ -ü]-kínol7~i!-öxí}-pröpil)-amln	TÖF MS ES* pontos mőitömeg C2sH₃₄N_sö (p*1)-re számítva. m/z; 456,2763, talált 456,2785.
140.	ciktopropíí-metll-(3-{442-(6-metíl-piríd-2~iO-5,6-dihidro~4H-prrofo11,2-bípkazol3-1j-kínos-7-ll-oxl}-propit-propilí-amln	TOF MS ES* pontos möltömeg C_;kH_3SN-;.O (p+1)-re számítva m/z: 496,3078, talált 498,3094.

» » « » « 9

141.	ets ί- roetil-< 3~{4~{2~ (6-metil-pind~2 41)~5,6~dihidro~4R-pimoioí1 ,2-b}pirazo1~3~ii}-kínoi-7~li-oxi}-prop;l)-emin	TOF MS ES* pontos möitömeg CsrH^NfeO (p+1)-re számítva m/z: 442,2607, talált. 442,2615.
142.	dimetil-(2-(4-(2-pind-2-ii-5,6~dfhfdro-4H-ptrrolo(1,2-b}pkazol-3-i1)-kino)-7-il-öxij~elií}-amin	MS ES m/e: 400 (M+1).
143.	dietiÍ42-{442-pirid-2-ii-5,6-dibidro^ -4H-pirroto{1 ,2-b]pírazol-3-il)-klnel-7-ií-öxij-etíl}-aroin	MS ES m/e: 428 (M+1).
144,	7-{2-pipendin-1 -it-etoxi )-4-(2-pied••2-ik5,6-dihidro~4H-pirFOÍo[1,2-b\|pirazöi-3-ii)-kinöiín	MS ES m/e: 440 (M+1).
145.	etll-metil~{2-[4~{2-pind-2-í1-5,6~dlbídFO-4H-pirraioí 1 ,2-6)ρΐΓ8ζοΙ-3-ϋ)-klnol~7-íl-oxiketil}-amin	MS ES m/e: 414 (Μ+Ϊ).
146.	4-(2^:-pÍRd-24l~S,e~dlhfdro~4.H-pirroto(1,2~b]pírazol-3-íl)-7-(2-pirröiidin-1 ·· 41-etoxi)-kinolin	MS ES m/e: 426 (M+1).
147.	7-{2~(4~roetli-piperaz5n~14l>-efoxiJ-4-(2-pirid~2-iÍ-5,8~dih idro-4H-pi rrolo(1_:2-b!prrazoi-3-ÍO-kinolin	MS ES m/e: 455 (M+1).
148	dtmet!l~{3-(1-oxi-4-(2-pidd-2-ll-5,6-dibídro-4H- pirroloj 1,2- b]pkazöi-2-4>kinoi-7-li-Gxí]~propii}-3min	MSES m/e . 430 (M+1).
149.	7-metil-szuifaróí-4í2-pind-2-íl~5,6~ •dshidiO-4H-pimolo{1,2~bfpáraz©l~3~ ~ii)-kíno1m	MS ES m/e: 359,1 (Μ+Ϊ).
150.	7-eti^:l-S2.u!fani-4-{2^:-pkíd-24i~5:,e-dihidro-4H-pimolo(1,2-bjpirazo1-3~il)-kinolin	MS ES m/e: 373,2 (M+í).
151.	6-metil-szulfaMi-4-(2~pind-2-11-5,6•dibidro-4H-pifrofe(1,2-bjplrazoi-34l)-kinoiin	MS ES m/e: 359.1 (M+1).
152.	7-benzH-S2i3lfaniM-<2-pind-2-i:i-5,6•dibidro-4H-pirroto\|12-b}plrazok34!}-fcinolin	MSES m/e: 435.4 (M+1).
153.	3-[4-(2~pirid-2-fk5_:6~dihidro-4H-	MS ES m/e: 403.1 (M+1),

155 ♦ *** *» ♦fc 99>fc

	-pimsIbd^lpíFazol-S-íl^kiTOf-?-il-szulfanill-propán-l -ol
154.	dimeti;l-{2-{4-(2-pidd-2-tt-5,6-díhidro~4Η-ρΐΓΓθ1ο\|1_!2-Ρ}ρίΓ3ΖθΙ-34Ι)-Ι<ίηοΙ~ - 7 -s I- sz e If an I I ] -éti l}-a m i π	MS ES⁺ m/e: 416,2 (M-í}.
155.	í €áfrn.etjl~[6>-(3~kinöl^4-jl-5,©-'dihicl;ro~ -4 H-pirrolcj 1,2-5]ρ53ΖθΙ~2~Ι1)-ρΙπ0~ ~24l»fnetí>amín	MS ES* m/e: 370 (Kül).
156.	7-(2“propoxi-etoxí)-4-(2-pirid-2-H-S.S-díhidroMH-pirroloí 1,2-bJpirazol· -34l)-kinofe	MSES*m/e:4t5iM-M).
157.	hl;, N-dimeül-N ’-\|4-(2-pífid-241-5,6-dlh1dr<MH-plTOlí<1_t2-b\|»azok3-i;i)-pidd~2-il}-etán~1,2~diaínin	MS APCf m/e: 349
158.	N^-dTOetil-N’-H-n-pkid-a-íbSA -d;bidre-4H-pírroío(1,2-bjpirazot-3~ -il)-plrid-2-iij;-propán-1,3-d;iamin	MS Cf m/e:: 383 <M+1).
'159.	3-{3-H-(2-pírid-2-il-5,8-dibidro-4H-pkrolofl _t2-b\|pírazoE3-8>-ldnoP7~ -il~exij-propil}-oxazo1ídin-2-on	MS APC* m/e: 456 (M+1).
180.	1 -{3-f4-(2-pídd-2-sb5_!6-díhidro-4H-pi rrolo(1 ,2-bjpkazoi- 3-11 )-ΗηοΙ-7-i 1 -oxiApropil}-imida2Olidin~2-on	MS APCf m/e: 455 (M+1).
161.	3{3~H~(2~pind~2-il~5_J8-dihidro-4H-psrroloi 1,2-bjpirazoÉ3-i l)-kíoo;l-7-il ~oxi\|-propil\|“3H“ben2ooxaxol-2-on	MS APCf m/e: 504 (M+1).
162.	dimetH-{2-{4-[2-{8-meíií;~pbd-2-i;!)-5,6-dibidro-4 H-pi rrotof 1,2-bj pirazol-34 I j~pi nd-24.i-szu if an ii}-etii-a m i'n.	MS APCf m/e: 366 .
163.	4-(2-ρΐΓΐ8-2-!ΐ-5₁6-5ϋ·«5ί'θ-4Η-ρίσο1ο~ í 1,2-b1pk3Zöl-3-ii)~2-pirmlldin-14í~ -kínoiin	MSAPCf m/a; 332 (M+1).
184.	2-feníEszulfanil4-{2-pnd-2-;ll-5,e“ -dmidro-4R-plrralof 1.2-b]píra2Ol-3-il)~kinoí;in	MSAPCf m/e: 421 (M+1).
185.	2~rnörföi1n-4-iÍ-4~(2~plrid~2~í;l-5,6-dihidfO4H--p;ríO;ö{1,2-b]pifazot-3-lí)-	MS APCf m/e: 393 (M-M).

Φ Χ »Φ * » χ ·* *

	-kínéin	---y--»......
166.	2 -eíikszu ifan4-4-( 2~pi«d-2~i 1-5,6-diΗΐάΓΜΗ-ρίίτοΙοΙΙ^ίροζοί-β-ίί)·-kinoiln	MS APCi* m/e; 373 (M-M).
167.	f^fí-Í4-(2-plríd-2-iH6,6-díHdro-4H-pirroío(1,2-b]pirazo!-3“l1)~kinok2-il}-amin	MS APCf m/s: 404 (M+1).
168,	2~meto>d-4-(2-pínd~2-;l~5, 8-dihíds'ö-4H-phraiö[1 ^-bjpkazokS-íO-klnolín	MS APCI m/e: 344 (M*1 >.
169.	2-©ίδχί-4-(2-ρί5·Ι0-24Ι-5,β-0ί0ίάΓθ-4Η-pbTö!ö[1,2-P]pirazöS-3-ll)-kinolin	MS APCf m/s: 357 (M?U
170.	4-[2-(64©πίΙ~δΖ«1ίΒπ1ΡρίΓ)4-2-ίΙ}-5,6~dihldFO-4H-pkFotö[1,2-feiplrazé-3~ -ii]-kíném	MS APCI' m/e: 421 (M+1).
171.	fenll-[6-(3-kinol-4~li-5,8-dihídro-4H~ -psrrolof 1 _>2-6]ρ’Γ3ζοΙ-2-ίΐ)-ρΪΓ5ά-2~ΙΙ]-aroin	MS Cf m/e; 404 (M+1).
172.	4-{246-(4-metoxí-fenilHpkid-2-IO~ -5,6-dih!dro~4H-pírrotoí1:2-b]pirazöl· -3-ll}~ki^:noiin	MS APCI m/e: 419 (MM).
173.	4-\|2-(6-fenil-pjnd-2^;41)-5_>6-díhidro-4H-pífrolon.,2-bj\|xnazok34l}-kinoltn	MS APCI m/e: 389 (MM).
174,	4-(2-(6-monolM-4-il-p!r!d~2-ii)-5,6-díhidro-4H-pírrolo(1,2-blplrnzé-3-ilj-kinolin	MS APCi* m/e: 398 (M+1).
175.	4-[2-(6-pirroHdín-1 -ApiridA-ll)·- 5,6-dlhídro-4H-plrro!öf 1 _;2-b]pirazé-3-íí)-kínéín	MS APCI mfe 382 (MM).
176.	442-(6-metoxl-pind-2-il)-5₍6-diédro~4H-pirroiCf[1₍2-blpsrazol-3-ií]-kjno!in	MS APCf m/e: '343 (MM}.
177.	7-benzAoxi~4-[2-(8-metApidd-2-íl)-S.e-díhldro-AH-pH'i'oiojl.S-bjplraζοί-3-ílj-klnolín	MS Cl ro/e: 433 (MM),

1?S>

Ηο(1,2^1ρΐΓ3ζο1-34Ι)^ίηο1·»7-Η-οχΟ-propil)' **Λλ****«λ«Λ*****^Χλ

S'í/Í « «·« ** ***·.

φ Φ 4 ♦ fc tfr ν » ♦** Φ w «*»* » « * * * •y φ£φ φφ Χ-φΦφ^ Φ

0,100 g (0,305 mmöl) 4-(2-ρ1π0-2-ίΙ~δ,6-0ίΙιί0Γθ-4Η~ρΐΓθΙο[1,2-bl0razol-34l>· -kínoíln-7-ol_t 0,163 g (0,609 mmől, 2,0 ekvivalens) N-(3-brőm-propH>ftaítmid és 0,248 g (0,761 mmól, 2,50 ekvivalens) cézium-karbonát 1,0 ml N.N-dimetO-foFmamlddai készült elegyét 48 óra hosszat WC hőmérsékleten hökezoljük. A reakeíóeiegyet 1 ml vízzel meghígítjuk,. majd 8 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyével kírázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és 10 g SCX gyantával töltött oszlopra felvisszük. A gyantát egymást követően 20 ml diklőr-meíánnal majd dlkíor-metán és metanoíos 2 normál ammónia oldat 4:1 arányú elegyével (125 ml) mossuk. Az utolsó frakciókat szárazra bepároijuk, a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva [20 g szilikagéi, etíí-acetát/metanol (2 normál ammónia) 9:1 arányú elegy) 0,117 g cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában (hozam: 75 %). MS ES^! m/e: 516 (ΜΉ).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban bemutatóit vegyüieteket (hacsak másként nincs feltüntetve).

példa száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
179.	7-(3-feor-propoxí)-4~(2-pínd-24l~5,3-d!hldro-4H-pirroioll,2-bjpirazoi-3M)· kinoiln	MS EST m/e; 389 (M* í).
ISO.	7-{3~klúr-pröpöXí)~4~(2~pínd~24í~S,S~díhidm~4 H.-pkrdlo(1,2-b jpkazöl-S~lí)-kineiín	TÖF MS ES* pontos móltömeg (p*í)--re számítva m/z;. 405,1482, talált 405,1483.
ISI.	7-(3-kÍör-propoxl)~S-metoxi-4-(2-pirid-2-T5,8-dihidro-4H-pkroio[1,2-bjpirazoÍ-341)-k:noiin	TÖF MS ES* pontos móítömeg C24H24CIH4O2 (p-í-l)-re számítva m/z; 435,1588, falóit: 436,1:595..
132.	?á3~kíór-pmpoxi)'4-í2-(6-roetíí-p!nd-2-4)-5, S-díhidro-AH-pirröÍQh ,2-bj-pirazoí-3-iij-kínoíin	MS ES* ro/'e; 419 (M-M).
183.	(1-{3~[7-(2-klör-etoxl)-kinoÍ-4-iiy5.6·· ~ά{ΗίάϊΌ-4Η-ρίπΌΐο[1,2-6ΐρΙ?^ζο!“'2-	TÖF MS ES* pontos móltömeg C₂2H»CI^:N4O (p+1)-re számítva m/z:

« #-; *»*» * * $ * Φ * * Λ *·$* Μ·** * * *♦<*· * * * * 1 -*&*_5Es_»«»*.........*___

	:-ii5-propenii)-me0tén~amin	3914325, talált 3911339.
184.	:N^;(N-dietíi-2-{4-(2-pfrid-2~fl-5,6-dsh íd ?'o~4H-pl rrotoj 1,2-bJpk3zoí-3-;l )~ -kineíM-il-oxíj-aeetamíd	TÖF MS ÉS* pontos mölfömeg C2₃H_2SN₅O₃ (p-M)-re számítva m/z: 442,2243, talált: 442,2251.
185.	7 -Í2.-((2R)-1-metiÍ-pifTohdin-24l)-etoxl]~4-(2 -pi rid-2-i t-5,8-dihídro-4H-pLmoloftS-blpirazol-S-ílj-kinolin	MSAPC ’ m/e: 449 >1).
186.	dimetíl-{444-(2-plríd~2~tl-5,8-dibídro-4H-piraöío(1,2-b)piraz©l-3-il)-pirid~2-í)~öxi}-betií}--amin	MS Cl* m/e: 378 (MM).
187.	1-{3-[4-(2-pídd-2-il-5,6~díhidro-4H-pkrolojl ,2-b)plrazol-3-il)-pidd~2-ií•oxíj-propi1}-pirro)idin-2-on	MS ARC’ m/e: 404 (MM).
188.	7 1 -metl-pip©ddra-3-!Emetoxi)-4‘· -(2~pidd--2-lí-5, 8-dlhídro-4H-pirroi©í 1,2-b1pkazol-3-íí}-klnaíin	MS Cl'm/e; 440 (MM).
189.	7-(3-N₍N-dimefiramtno-2-meöl-prep4-oxí)-4-(2-pirid~2-ii-5,©-dihídro~4H-pkrol©[1,2-b]pírazol-3-íi)-ks nohn	MS ARC* m/e: 428 (M-M).
190.	4-{2-(8-raetíl~piríd-2-ll)-5,©-dihidro•4H-pi rroi©( 1, 2-b]pkazoi--3--il]-7-propoxi-kmoíin	MSAPCf ra/©: 385 (M-M).
191.	4-{6-<benza-oxf-met8-2-<6-metíí-pk Pd-24i)-5,6-dlhidrí>-4H-pírrolo[1,2~bj~pirazal-34i}~kinöím	MS CM m/e: 447 (MM).
192.	(4-{2- (G-meti 1 -pínd-2-íÍ)- 5,6-di hsdröMH-pirrobíl^-bjpkazol-S-íll-klnol· -7-iroixyecetsav-metíi-észter	MS APCM m/e: 415 (MM).
193.	7--izpproppx8-4-[Í2-(6-meW~plrid~2-il)“5,S-dihidrö-4H-pkíöl©p ,2-b}pirazol-3-sí]~klnöíln	MSARCA m/e: 385(MM).
194	4-[2-(8“metii-pind-2-Í!)-5_f8-dihidro-4 H~p ííTűlof 1,2-b spkazo l· 3-11]~7 -( 3-moFfoiin-4-l-propoxf)-khdhn	MS ARC4- m/e: 470 (MM).
195.	4-(6-ber!zll-oxí-mebl-2~piríd-2~il-5,8-dtbidro~4H-pirrolo [ 1,2-bjpirazoMS-	MS ES' m/e: 433,7 (MM).

«>

s - **S>

	A S V * _______.________ _____________________________________{_}_^...AxA_________A*........____ -ii)-kínoiin I i
196.	7-benzíl-oxi-2-plrid-2-il-3-kínol~4-íl~ -pirazolo f 1, 5-ajpíperidln	TOE MS ES⁺ pontos CssHísNxÖ (p-Hj-re szár 433,2028, talált: 433,2008.	móltömeg nííva m/z:
197.	: 244~(2-pirld-2-ü«5 A-dihidro-AH-pirrolofl ,2-bjpirazol-3-il)-klnol-7-i1~ -oxíj-acetamid	TOF MS ES' pontos CjjH_SöN_gO₂ ip-M)~re szá? 444,2399, talált: 444,2391.	móltőmeg nitve m/z:
198.	7-(5-feniHl ,2-4joxadiazol-3~il-metοχί)-4-(2-ρΙηΡ-2-ίΙ-5,δ-Ρί8ΙόΓθ-4Η-pírroiof 1,2-bjplrazol-3-ifi-kínolin	MS APC* m/e; 487 (M+1).
199. l·	7-.(2,2-dlfiuor-benzo(1,3jdíoxol-5~ii~metöxí)-4·- (2-pind-241-5,6-díbldro-4H-pirrolof 1 C-bjpírazoi-S-íh'kinoíin	Op.: 185-18732. MS APC' m/e: 410 (M-M).
1200.	7-[2-f(2S)-1 -metil-plr ro íid ín-2 41)--etöxO-4-(2-pidd-2-il-5,5-dihidro-4H~ -pírroíojl ,2-bjpímzol-3-ll)-kínoiin	MS APC' m/e: 440 (M+1). [ i 5

. példa

315 mg <2,74 mmól) {R)-<~)-5”<bidroxi-metíl)-2-pírroiídinon 3 ml N,N-dímetü-forma~ míddal készült oldatát 320 mg <2,74 mmól) metánszulfoníi-kloriddal kezeljük, majd az elegyet 5 óra hosszat 6'0’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 1 mt N:,N> -dimetil-formamiddal meghígítjuk, ezután 200 mg (0,91 mméí) 4-(2-piríd-2“il)-S_!6~ -dihídro-4H-pirroio(1,2-bjplrazoi~3-llAkinolin-7-olf adunk hozzá. Az elegyet további 16 óra hosszat 6<FC hőmérsékleten keverjük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd etil-acetát és víz elegyével kirázzuk. A szerves fázist vízzel háromszor, telített nátríum-kloríd-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A nyers maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 89 % diklór-metán, 10 % metanol, 1 % koncentrált ammonium-hidroxid) 32 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványvörös színű szilárd anyag formájában (hozam: 8 %). MS ES* m/e: 426 *

példa száma	I termék \| (kémiai név)	fizikai adatok I
202,	l4-(8-fenoxí-metil-2-plrid-2ál-5,6-di-	MS Cl* m/e: 449 (M-M). \|
	hídm-4H-pkrölop ₍2-bjpírazoi-3-ii}j -kinolin	\| I
203.	j 4-(8~meíílé ο-2-pi rld-24l~5,6-dihidro\| -4H-pirrolo{1 ^-bjpirazol-S-íb-kiooiin	MS CR m/e: 325 (M+1). j
204.	3~(4-finor-feníl)-6-metiién-2-(8-meíít-	MS ΑΡΟΓ m/e: 306 (M+1).
		3
	-pmd-24i}~5,ö~dihídro-4H~pkíQfoÍ1,2-bjpkazol
2Ö5.	?-(1 -metíi-piperidin-2-il-metöX!}-4~	MS ES* m/e: 441 (ARI}, \| 1
	VÍV* [1,2~bjplrazoi-3-li)-kinolin-hldrokioríd	1
205.	7-[2-(í-m8til-pirrolidin-2~ll)-efoxü~4-	MS ES* m/e: 441 (M+1). j
	I -íZ-rwnt'i-a-iS-S fí-rti'htrtr'ft-áH-nffrn.ln-	t
		j
	\|1,2-b}pkazoi-3-il)-kinoiín-hidroklorld	[ s

öéída

133 mg (0,41 mmól) 442-(6~met0-pírid-2-ÍÍ)~5_J6-dihidFO~4H~pírröto(1_>2-b}pirazol-S-ilj-kínolin díklór-metánnaí készült oldatához 243 mg (1,44 mmól) m-klór-peroxi-benzoesavaf adunk, majd az igy nyert elegyet 3 óra hosszat keverjük, A reakclóeíegyet diklör-metánnal meghígítjuk, telített vizes nátrium-bídrogén- karbonát-oldattal kétszer, telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal: szántjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük; így '140 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerü termék formájában (hozam: 96 %). TOF MS ES* pontos móltőmeg a C₂|H;9N₄O₃ (p^l)-re számítva m/z: 359,1508, talált: 359,1516

161 *** ♦*

A fenti módszer szerint eljárva állítottuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket.

példa száma	termék (kémiai név)	feka? adatok
208.	4-(2-(5-^651-01518-2-.11)-5,8-811110^~4H-pirrofo[1,2-bjpifazol-3-ií)-kínotin~ -1-oxid	TÖF MS ES* pontos móltömeg 0_?,Η<_δΝ₄0 (p*1)-re számítva m/z: 343,1559, talált: 343,1588.
209.	4-(2-(8-me5l-1 -oxi-pírld-2-il)-5,8~ -díhidro-4H-pírroloí 1,2-b]pirazol-3~ -Hj-kinoím	TÖF MS ES* pontos móltömeg a C₂;H<_SN₄Ö (p-M)-re számítva m/z: 343,1559, talált: 343,1584.
210.	7 -(3~klór-propoxi)-4-(2-pidd-2--iÍ- 5,6-dihldm-4H?-pírrolo(1,2-bjpirazol-3-ií)-kínolin~1 -oxid	MS ES* m/e: 421 (M-tok
211.	7-roetánszulf on 1-4-(2-pírld-2-í 1- 5,6-dibidro-4H-pirrolo(1,2-blpirazol-3~ -il )~kinel in	MS ES m/e: 391,1 (M+1).
212.	3-(4-fluor~fenil)-2~(6~mefíE1 -oxs~piríd-2-íl)-5,8-dibidrö-4H-pírrolo(1,2~b]pirazol	MS ES* m/e: 310 (M-to).
213.	4-(kinoiin-N~1-í>xid~4-is)-3-(8-me51-pirid-2-Í!)-5_;6-dihidro-4H-pirroÍof 1,2-bjpi rázol	Op.: 235-238X. MS ES* m/e. 377 (M+tk
214.	'6-metánszulfonfM~{2-pkkl“2-li-5,6-dihídro-4H-pirrolo( 1,2-b)pirazol-3-!Í)-kinoiin	MS ÉS m/e: 391,1 (M+1).
215.	7-etánszulf on il-4- (2- pi rsd-2~ii~5,6-d 1hidrö~4H-pirrolo{ 1,2-blpírazoi-3-il)~ klnoí in	MS ES* m/e: 405,4 (M-to).
215.	4-(2-piríd-2-iÍ-56-dihidro-4H-pírrolo(1,2~b\|pírazol~3~il)-7-(3-(pirimidin-2-.szulfonií)~propoxij-kinoln	MS ES* m/e: 514 (M+1).
217.	7-(3-( 1 -meiii-1 H-imidazol-2-szvifo~ níi)-propoxi]-4-(2-piríd-2-ii“5_:8-dihidro-4H-pirrolo(1,:2-blpirazoi-3-íl)~ -kinolin	MS ES* m/e: 516 (M+1).
218.	7-(3-(4-kíor-benzoíszulfonií)-pro-	MS ES* m/e: 545 (M+1).

«*4» φ « Φ ' * « « <«*·♦* *

I poxi]-4-(2-pirid-2~ll-S,6-dihidro-4H- 1 -pkroioíl, 2-b)pirazol~3-H>kinoHn
\|219.	I4-< 2-pkíd~2-il-5,8~dihídrö-4H~pirröío~ \| [1,2~bjplrazoi~3~il)-7-[3-(pirid-2-il\| -metánszul'fonii)-propöxi]-kinötln	: MS ES* ro/e: 527 (M-H),
220........	\|4-(2-pirid-2-ll-5,6-ditíldro-4H-pirrolo-	MS ÉS* ro/e: -511 (M+1).
	1 [1,2-bjpira20i-3-ii)-743~{pihd~2-ik -metánszulfinil)-pmpoxO-kinolín
221.	1 4-(kindin~1 -N-oxid-4-il)~3-(5-roetli1 ~pÍnd-2-!k1-N-oxid)-5,6-dihidm-4H1 -pirrolop ,2-bjpirazol	Op. 240-242‘C. MS ES* m/e: 393 <Wt).
222.	j 4-(2-pkid-2- 11-5, 6~di hid ro-4H -pírro Ιοί (1,2-b1plrazoí-3-il)-kinotin~1 -oxid l	MS ES* ro/e. 329 (M+1).

0,050 g (0,12 mmól) 7-bróm~4~[2~(6-metíl-pírid-2-íl)-5,6-díhítíró-4H-pín'oloΠ ,2-bjpirazoi-3-ilj-kínolin, 0,032 ml (0,17 mmól) tnMI-amín, 0,027 ml (0,24 mmól) metil-akrílát és 0,5 ml N,N-dimefíl-formamid 1,0 ml toluollal készült oldatán keresztül 20 percig nitrogéngázt áramoltatunk át. 0,002 g (0,006 mmól) Pd(OAo)₂és 0,007 g (0,021 mmól) tri(o~toltl)~foszfin hozzáadása után a reakeióelegyen keresztül 10 percig Ismét nitrogéngázt áramoltatunk át. Az elegyet ezután 24 óra hosszat 8ö^cC hőmérsékleten tartjuk. Újabb adag Pd(GAe)₂ (0,002 g, 0,008 mmöl) és íri(o-töli!}~föszfin (0,007 g, 0,021 mmól) hozzáadása után a hőkezelést további 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vákuumban betöményitjük, majd a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (SlO_2s 2 % métanol/mefilén-kiorid), így 0,49 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás színű szilárd anyag formájában (hozam: 97 %). MS APCIf m/e: 411 (ΜΉ).

« «« <

A fenti módszer -szerint eljárva állítottuk elő- az alábbi táblázatban bemuta tott vegyületeket (hacsak másként nincs feltüntetve).

fizikai adatok í példa termék i száma 1 (kémiai név) |224.

|3-{4-(2-{6Nnettl--pínd-2ál-5v6-d!hfdro- IMS ES* m/e: 484 (M+1).

I -4H-pirroio[1 .S-bjpirazoi-S-llj- kínok ί -7~ii}-1 -piperídin-1 -propánon

I225.

>26.

227. példa i 3-{4-í2-(8-mefil-pihd-2-il)-5_>8-dihidj ro-4H-pirro!ó[1 ,2-b'lpirazoi-3-íljj | -kinol-8-ilj-aknlsav jN_>N~dlmefii-3-{4-(2-(6-metil-psrid-2I -il)--5,8-dihidro-4H-pimolo(1,2|razol-3-ílj-kinöl-7~iSj-akntemid ί MS APC1+ m/e: 411 (M+1).

í MS ES* m/é: 424

4-(2-(6-Μ€<ΙΙ-ρΐΓΐό-2-ϊ1)-5_!6-€ΐΙΙΐΙ0ΓΡ“4Η-ρΙ képlető vegyület

0.050 g (0,14 mmól) 7-brőm~4~[2-(6-metil-pírid“2-il>-5,8-dfhidro~4H-pirrolojl ^-bjpirazol-S-iO-kínolín és 0,079 ml (0,22 mmol) tributíí-vínií-sztannán 2,0 mi toluoliai készült oldatán keresztül 20 percig nitrogéngázt áramoltatunk át Pd(PPh₃)₂Cí₂ hozzáadása után a nitrogéngáz bevezetését további 10 percig folytatjuk. Ezután az elegyet 24 óra hosszat 9Ö^ÖC hőmérsékleten hőkezetjük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékét kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂₍ eluens: 2 % mefanoi/metiién-kiorid) 0,030 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás színű szilárd terméket formájában (hozam: 61 %). MS APCI* m/e: 353 (IV

X * ΦΦ φφ

Φ φ :♦'· Φ Φ fi χ Φ Φ*

Φ χ χ φ χ Φ Φ * * * «φφ φφ #<Λ» *

0,34 ml (0,34 mmói, 1,0 mól/l koncentrációjú) cinkjlQ-klohd-otóatot szobahőmérsékleten keverés közben 0,15 ml (0,31 mmól) benzíi-magnézlum-klorid tetrahidrofuránnal készült (1 ml, 2,0 mői/i koncentrációjú) oldatához adunk. 15 perc eltelte után 5,4 mg (0,0076 mmól) Pd(PPh₃)₂CÍ2 hozzáadása következik, ezután 80 mg (153 mmól) 4-[2-(6”brőm-pind-2~il)~5_!6-dihldro-4H~pírrolö(1_!2bJpIrazol-S-iQ-klnohn 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal meghígitjuk A reakeióelegyet vákuumban betöményitve, szűrve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 20 ····> 50 % aceton/hexán) 33,4 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 54 %). MS (Ck metán) m/e: 403 (M+1).

A fenti módszer szerint eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet.

j példa Ttennék j fizikai adatok j száma (kémiai név) j :> I ί

-d Ih kkö~4H~pi rroíof 1,2- bjplrazol-3- |

-ilj-kínöiín [

230, példa

4-í2-(6-yetii

-pirrolof1,2^blpirazol-34Í!-kinoíin-7250 mg (0,6 mmól) 4-{2-(6~metíl-pírid~2-il)~5.8-dlhldro-4H~pirrolo(1,2-b1pirazol”3-il]-kino)in-7-karbonsav-etlf~észter 4 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1,2 ml (1,2 mmól) 1 normál iítíum-hídroxíd-oldatot adunk. Az elegyet 4 éra hosszat 80*C hőmérsékleten hökezeljük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel meghígitjuk, 1 normál sósavoldattal 6-os pH-ra savanyítjuk, a vizes oldatot #

» « 9 « X X * « 9 *

X * .♦ > ♦ X * * * ezután diklór-metánnal ötször extraháljuk. Az .egyesített szerves extraktumokat náthum-szulíáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 65 %}. MS ES' m/e: 369

A fenti módszer szerint e|árva állítottuk elő az alábbi táblázatban bemutanincs

I példa száma 231.

232.

233.

termák j fizikai adatok (kémiai név)

4-[2-(8-metH-pirld-2-il)-5,8-dihídro- | MS ARCA m/e: 371 (M-M).

-4H-pirro!ö[1,2-bjpírazöl-3-8]i-^:kínolin»

-8-karboosav

Γ344-(2-(8-ιηοίΠ-ρ!Γΐ4-24Ι}-5_!6-ίϋΗ6~ | MS APCf m/e. 387 (M+1).

i ro-4H-:pírrolo(1,2-bjpirezol-34l)-kino- | hn~7-il}~akriisav | i 3-{4-(2-(6-metil-pirid“2-íí)-5,8-díbid^ [MS ARCA m/e: 398 (M+1).

ro-4H-pkrolo{1,2~b1pirazol~3~ií }-kinoi-7-llRpropionsav j4^-(8-meíiÍ-pirid-2-iÖ-3-kír!Ol-4-li- |MS ARCA m/e: 447 (M+1 -SO-dlhidro-AH-pírroloíl ,2-bjpirazol- I -5-llj-benzoesav 1 loíi ,2»blpírazo1>3»ih>kinolm-74 mg (0,30 mmöl) 1-(3~dimetll-amlno-propíl)-3-efll~karbodlímid-hldroklorld_{24 mg (0,28 mmél) HŐST, 0,03 ml (0,30 mmól) ciktopentii-amln és 90 mg (0,25 mmól) 4~(2-ρΐΓίό-2-ΙΙ-5,6~<11ό1όΓθ~4Η-ρΐΓΓθ1ο[1_ί2-0)ρίΓ3ζοΙ-3-Η)-·Κ1ηοΙίη-7-Ι<;3Γ0οηδ3ν 1 ml diklőr-metánnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 éra hosszat keverjük. Az elegyet ezután vákuumban betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SrOí) 31 mg dm szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 31 %). MS ARC* m/e: 424 (M*1).

(f** »9 k 4* v *

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítottuk ele az alábbi láb

termék j (kémiai név)

I fizikai adatok

4-(2-pirid-2-ll-5,6-dlhÍdro-4H-pirroío(1,2-blpirazoi-3~ií)-kinoíirí~7-karbönsav-(2-moFföíln-4-íl~eti|}-amid

IMS ES m/e: 489 (M-1).

(237.

amino-propií)-emid

4~(2-ρίΓί0-24Ι-5,8-ΡΙΜεΐΓθ-4Η-ρνΓθΙο(1,2~0]-jpirazol-3-il)-kínolírs-7-karbűosav-(2-(1H~imídazQl-4~5l)~8fít]-a m id

4-(2-pírld-2-s1~5,6-díhidro-4H-pirroío(1,2-b7 piraz.oi-3-il)-kinolin-7-karbonsav-(2-metil-amiao-etíí)~amld

MS ES m/e: 413 (MM)

I MS ES* m/e: 450 (Μ*Ϊ}’

4-(2-ρίήΡ-2-ίΙ-5₁6-όίΡΐ0Γθ-4Η-ρίίνοΙο(12~Ρ|- I MS ES m/e: 427 (MM).

14-(2-pirid-2-8Í-5,6-dihídro~4H”ptrrolö(1,2-b)~ | pirazol-3-ii)- kinoíin-7-karbonsav-(2-dimetil· -amlnö-etlO-amíd (4-metií~piperaz'm-1-li)-{4-(2~pírid-2-ÍÍ-5,6-dihldro-4H-pirroio[1,2-b|pirazoi-3-i4-kinoi-74í|-metanon

4- (2-pírid-2-íl- 5 .,6-dihfdro-4H-pkr oto| 1,2-b}plrszol-3-ií)-kir!Otío-7-karboosav-ctklobudí~ -amid

MS ES m/e: 427

MS ES* m/e: 439 (MM).

IMSAPC m/e; 410 (MM)

4-(2-pírid-2-íl-5_:6-dibtdro-4H-pirrolo[1,2-b]· jpkazöl~3-il}-kinölte-7--kaFbönsav~ciktopm~ | oll-amid

MS ARC m/e: 398 (MM).

4-(2-oirld-2-il-o,6-díhidro-4H-pírrolo{1,2-b)pirazoí-3-lí)-klno0n-7-karbonsav-(1-etil-pro pii)-am(d

1246.

4-(2-ρ5Γίά-2-ίΙ-5,6-ΡίΝόΓθ~4Η~ρΐΓΓθΙο(1,2-Ρ} pirazoí-3-ii)-ksooíín-7-karbonsav-etil-amld (2-pirid-2-íi-5,6-díhidro-4i-í-ptrrolo(1,2-bJ3-il)- k snoi in -7-karbonsav-ize buti!-a mid

MS ARC* m/e: 426 (MM)

ARC m/e: 384 (MM7

MS ARC* m/e: 412 (MM),

124/.

4-(2-pirld~2-il-5,6-dibidro-4H-pírrolo[1,2-b]- | MS ARC m/e; 412 (MM).

* ΦΧ« χφφ χ « # » Φ » * * *

......____________ ............,........... ____ ·Τ···..$;Φ·^. ... ,.^5* * j p{razob3-i)-kinoim-7-karbonsav-terc-butÍI- |

-araid	!
248.	4-(2-pirid~2-i45,5-d!bid/o-4H-pirrolo(1_:2-b]pírazol-3-sl)-kiaoíin-7-karbonsav-izopropii-araid	Op.'240-242'C MS APC' ra/e; 398 (MM)
249.	4-(2-pidd-2-íi-5_:6-dihidrO“4H-pirroio[1,2-b}~ pkazoi-3“ír)~ksnol)n~7-kafbonsav~prop0-amíd	Op.: 107-110X. MSAPC* m/e: 398 (MM).
250.	4-(2-pirid-2~il-5,5-díhidro-4H-piraoio(1,2-b]~ pifa2o43-!l)-kinokn~7-káFboosav~(2-raeÖ-butk}-anrid	Op . 126-1280. MS APC ra/e: 426 (MM).
251.	4-(2-pidd-2-ii-5,6~dihidrö-4H-pirroío(1_;2-b]~ pirazot-3-íí)-kínoira-7-karbonsay-((2S)-2“mebkbutiO-arfdd	Op . 120-1220. MSAPC m/e: 426 (MM).
252.	4-(2-psnd-2~i45,5-dihidfO-4H-pkrolo{1,2-bX pirazo43-ií)~kino4n-7-karbonsav-(2S)-szek- ; -butíí-sraid	Op.: 229-23 PC. MS APC * ra/e: 412 (MM).
253.	4-<2-p»2-ií-5_<6-dihídro-4H-pbroto(1_í2-bb pirazoí-3~ii)-kiooiio-7-karbönsaV(2R)~szek-Pudl-amíd	Op.: 229-231X MS APC* ra/e; 412 (MM).
254.	4-(2“pirid-2-s1~5,6~dihsdro-4H-pirroío(1₍2-bX pirazöi-S-íO-kínoifn-y-kaFbansav-Cd R)-1,2“diraetil-propiij-araid	Op.: 115-117’C. MS APC* ra/e; 426 (MM).
255.	4-(2-pr!d-2-:!i-5,8-dibidro-4H-piíroío(1,2~bj~ pirazob3-il)~kinolin-7-k3rPonsav-(pind-4-ii-me6l)-amíd	MS APC* ra/e; 447 (M+1),
256.	4“{2-pidd~2~iÍ-5,6-dibidro-4H-pírroio(1,2-b]ρϊΓ8ΖθΙ-3~Η)-Κ1οοϋΓ!-7“Κ33Ϊ>οπδ3ν-(ρ!Πθ-344 -raetiipamid	MS APC* ra/e; 447 (MM).
257.	4~(2~pífid-2-il~5_<6-dihidro-4H-pirroioíÍ,2-b)pkazoí-3-il)-kinokn-7-kai'bonsay-(p5dd-2-ii-mebb-amíd	MS APC* ra/e: 447 (MM).
(258.	8-(3-kírtoi-4-íl-5_í8-dihidro-4H-piaoÍo[1,2-b)-	MS ES* ra/e. 358 (M+l). j
i....................	pif'azoí~2-il)-p5ridío~2'karboaaav-araid	I

259. példa > * λ 4 44

4 φ « λ V « * # *44 4*χ 4 * ♦ »♦·.» 4 4 * » *

4*4 «« 4«WJ* ♦

150 mg (0,39 mmól) [4~(2-pmd-24l-5₍6-díbídro-4H-pírrolo(1 ,2~ό]ρίΓ3ζο1-3-ίΙ)-kinoR-ií-oxíj-ecetsav 3 ml díklór-metánnal készült oldatához 490 mg (3,9 mmól) oxaíil-kíoridot és 1 csepp Ν,Ν-dtmetil-formamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, ezután vákuumban betÖményítjük, a maradék oldószert kloroformmal háromszor történő bepárléssal eltávolítjuk; így [4-(2-pírid“2-il-5,6“dihídro~4H~pirrolo(1,2-b]plrazol-3-lj)~kinol-7-ll-oxi}~acefií~klondhoz jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. 50 mg (0,12 mmól) [4-(2-pjríd-2-ií-5₍6-díhídro-4H~pirroíQ['1,2-b|pírazöí-3-íl)+kiRol~74l-oxí}-acetB-klond diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 62 mg (62 mmól) 1-mefll-píperazint adunk, majd az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután díklór-metán és víz eíegyéveí kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betÖményítjük. A nyers maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO^, 89 % díklór-metán, 10 % metanol, 1 % koncentrált ammónínm-hldroxíd) 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk halváoybarna színű szilárd anyag formájában (hozam: 48 %). MS ES* m/e: 489 (M+1).

A fenti módszer szerint elíárva állítottuk elő az alábbi táblázatban hemutatott vegyületeket.

példa száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
260.	N-(2-dimetil-amínö-etll)-2-(4-<2-pirid-2-il~5,8~d!bidm-4H~pirroío[1,2-bjplrazos-3-il)-kinoi-7-si-oxij-acetamid	MS ES⁴ m/e: 457 (M+ i).
281.	H-i2-dimetlkamino-etii)-N“meöi-2~[4~(2~píhd-2-ll-5,6-dlhidro-4H-pirroloi1,2-bjpirazol-3-il)-koínol-7-íl-oxlj-acetsmld	MS ES* m/e: 471 (M+1).
282.	Ν,Ν-8ίίπ051-3-ί4-(2-ρ!η8-2-1Ι~δ_;8-<1ίηΐ8Γ0-4Η~ ptrroíöf 1,2 bjpkazöl-34í)-kln^:oi-7-íl~oxij~ben2amid	MS ES* m/e: 475,8 (M+1)..
283.	4-(2-pidd-2-il-5,8-dihidro~4H-plrmlo(l ,2-Hj-	MS ÉS* m/e: 358 (M+1).

169

	plrazol~3~il}“kinolin-7-karbonsav-aniid
264.	4~(2~psFid-2~il- 5,6-díhidro-4H-pírrolö[1,2 -H j~ pirazoi-3-ip-kinolln-7-karbonsav-(2-dimetil~ ~amino~etií}-metii-amid	MS ES' m/e: 441 (M-H).
265.	4-(2-pihd-2~ii-5,5-dihjdro-4H-piwÍo[1_!2-K)pirazol-3-li)~kinolin-7-karfeGnsav-(3-dimetii-am I Pö~propil)-metil-amid	LCMS ÉS* m/e: 454 (M‘).
266.	A-tZ-pidd-Z-li-S^-dihidrö-éH-pirroloíl^-HjρίΓ3Ζ0ΐ-34ΐ)-Κίηο1Ιη~7-Κ3ΓΡοηδ3ν^ί?ηθϋ1-3ηΊΐεΙ	LCMS ES* m/e: 383 (M*)-
267.	4-(2-pidd-2-il-5,6-dibidro-4H-pirmlo[1,2-Hjpirazol-3-íl)~kínoiin-7-karbonsav-metil~amld	MS ES* m/e: 370 (M-H).
268.	4-(2-ρΙ:Γΐ0~2~1Ι-5;6-0ΐηΐΡΓθ-4Η-ρίΓίοΙο[1,2-bjpirazol-3-il)-kinolln-7-karbonsav~pind~2-il-amid	LCMS ES* m/e: 433 (M‘).
269.	N-(2,2-d»n<d-amino-efií)-N-metíE3-{4-(2-(6-nietil-plnd-S-iO-S.e-dihidro-AH-plrmlofl^-bL psrazöl-341]- kinol-T-ilJ-proplonamíd	MS Cl* m/e: 483 (W1>.

4-í2-{6-Metil-plrid-24Ö-5_;6d1hidro-4l1-pjrrolo(1,2-b1pirazoi“3“íl1-kInolin6“

-Κ3Γ0οη53ν-(2-ό1ηιβΙΙΙ-3ίη1ηο-ο00-3ΐηΐ€ΐ; (276) képletű vegyület

0,055 g (0,14 mmól) 4-f2-t(6-metil-pín<1~2dO-5_>6-dlhidro-4H-ptolo[1,2-b]-.

pirazol-3-lí>kmolln-6«karbönsav~metíí-észter 1,5 ml 2~N,N-dimetll~amlno-etil~ -aminnal készüli: oldatát 24 óra hosszat 100°C hőmérsékleten hökezeljük. Az elegyet vákuumban betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 100 % etil-acetát) 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás színű szilárd termék formájában (hozam: 74 %), MS APCf m/e: 441 (M+1).

Lényegében a fenti módszer szerint eljárva állítottuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket.

példa száma	termék (kémiai név)	: fizikai adatok
271.	4-(2-(S-metil-pirld-2-ilL5_;6-dlhidro-4H-plrroiojl^-blpkazöLS-llLklnöHn-C-karbonsav-CS-di-	MSAPCf m/e: 455 $M).

♦ 4 <· « * X í « 4 * «4 β ^Λ * 5 ♦ X «* ** * JA* * í(5 χ ♦♦

I meitPamino-prapíO-amíd j
272.	i 4~(2-(6-m^í8-paidr24i)-5,8-dihidroj (1A-PlpsrazokS-HMnoM-S-kerbön fö8n-4-H~e$}-amid:	IH-pirroío- í MS APCf m/e: 483 (MM). sav-(2-mor-

1274.

-4H-pírrofo[1,2-b]pírazoí~340-kbolm'-7-karboa- |M.S ES* m/e: 441 (MM), í sav-N.N-díme^-aminö-etifamid j 4~(2~(8-me8l-pínd-2-sl)-5₍&'dihidro-4H-plrrolo~ j Op.: 173-175’C. ;H,2-b)pjraze53-íl)-kínoiirs~7~kaftx5nsev-(2-pípe-(MS ES* m/e: 481 (MM). ndin-1 -íJ-etfh-amíd

275.

| N~(2-dlme6l-smino-etíl)~3-{4-[2-(8-met!l-ph'idΐ -2~sl)-5,6-dshidre-4H-pirroto[1 _t2'-to|plrazof3-il>

kín oET-iQ-prapsenam ld

MS APC f m/e. 489 (MM).

4-{2~(8-Γη0Η-ρίπά“2-ίΙ)-5_!&-<Η'5ΗΓθ-4Η~ρί?τοίθ[1_;2-5]ρΪΓ3ζοΙ-3·-1ί]·-ΚΙηοΗπ-7-Κ'3Γ50ηδ3ν-(3·<5·· metíl-amíno^pröplíj-amsd 4~[2-(6'metíl“Pind’24l)»5₁6”áíbidrc(-4H“pirrolöí [1 ,.2~bJpirs^d--3-8|-kinöífn-74tadx>nsÍav-(3pkrofidín-1-ü-propsí)-amid

MS APCf m/e: 489 (MM)

MS APCf m/e: 481 (MM).

1278. j:4-[2-(6-melHH5iricl-2-i)-5,8-díbidn>4H-íptm5Íof 1', .2-bjplrazoP3-iO-kinehh-7-kartx>nsav-(3-mórí foiín-4-4l-prepil)-amíd

279.

4-pirroj lo(1,2-b]pirazoí-3-iÍ)-ksnol-7-srí-prQpíonamid >80.

: 4-(2.-plnd-24P5,6-dihldFo-4H-plFrölo{1,2-b|pírazo fS-ÍO-kinofeAS-k a rbonsav~(2 -dlmetll-amf eo-enij-amld

4-(2-pírid-2-í!~5,6~díh3drO“4H-pirroto(1,2-t razof3-íi)~kjndlm-6“ka(t>onsav-(2-moFfol}n~4-íl-etíD-amid

282

MS APCf m/e: 497 (MM).

MS APCf m/e: 398 (MM).

IMS ES* m/e: 42.7,2 (MM)

IMS ES* m/e; 489,3 (MM)

IMS ES’’ m/e: 857,1 (MM).

4-(2-ρίπά-2-{Ρ5,δ-<ΙίΚίάΓ0-4Η-ρ!ΓΓ0!ο[1,2-5|ρί1 razöl-3-il)~kih(á!n-6“kadx>nsav

283. 1	Ϊ 4~í2-pirid-24k5,8~dshs i fazoi-3-H)-kino8n-6-kí í	dro-4H-p4roío(1,2-b)pisrfoonsev-hidrazid	MS ES* m/e: 371,1 (MM).
284.	j 4-(2-pirld-2-155,5~díM fa2Ol-3-ii)-:kinoifn-6-kí	dro-4H-pirrotoí 1,2-b)p5 u'bönsav-amíd	MS ES* m/e: 412,3 (MM).
285.	4-(2-pkid-2~i55,6-díhl	dro-4H~pirrdle(1,2-b)p5	MS ES* m/e; 427,3 (MM).

		171		-> φ Λ 5 * * 99 4 \ _χ * _w $ X ·♦ X > V ν V ♦«' * * >· * «
	i razöí-3-lO-kinoiln·	6-karfeonsav-C3-meíil-amino-	í
	~propii)-amid		I
I 286,	14-{2~pirld~2-il-5,6	-dihidr n-4H-plrrcfoí 1,2-b]pi-	[ms es*	m/e: 35S.1 (Μ* 1).
I	I razol-S-in-klnolln-e-karbönsav-amid
1287.	14-{2-pirid-2-il-5_;8	•dlhidro~4H-pirroio(1,2-bjpl-	Tms'es'	m/e; 400,2 (W1).
I	\| razol:~3-il)-klnolin< -amid	8-karbonsav-(2-:hidroxl-etii)-
1268.	4-(2~pínd~2-il~5,6-	-díhldm-4H~pkmid[1,2-bjpi-	[ MS ES*	m/e: 370,8 (M+1).
I	razoi-S-iO-klnolin-	7-karbonsav-hidrazíd
\|28S>	1 4~{2-pírld-2-sí-5,S-	-dlhidro-4H-pirroiP[1,2-bjpi-	i MS ES*	m/e: 372,3 (kUl).
	ί razol-3-h') -kinoiín-	7-karbonsav-bidroxi-am id
\| 290.	j4-(2-plríd-24i-5,8-	-dWdro--4H~pirrölö[1,2-b]pk	l MS ES'	m/e: 399,0 (M*1).
	ί razoi~34í)-kinolin< í -arató	7-karbönsav~{2~amínQ~etli)~	í 5	I
291,	4-(2~pínd-24i-5,8-	dihidro-4H-pkroiol1,2-bjpi-	\|MSES*	m/e; 399,8 (M+1).
i	rszöí-S-ííj-kinoíin-amíd	7-karbonsav~(2-hidroxi-e6í)-		i
292.	4-{2-(6-metíl-pirid	-2-11)-5,S-dlhidrö-éH-pkroio-	\|ms es*	m/e. 37ö(M+l).
	[1_:2-b]p;razo:-3-7	s-ikineíin-T-karbonsav-arnid
293.	14~(2-pind-2~ií-5,8-	-dihidro-4H~pirrolö{1,2-bJpi-	MS Cf i	m/e : 441 (M+l).

razol-3-il)-kinplín-7~kart>onsav-(3“dimetil“ami no-propíO-amid

4-í2-(8-metll~pirld~2HÍ)-5,8-dihidro-4H~pírtoio|1;2-blpirazoí-3-it]-kinoíio-74<ad3önsav-<2-dimeti 1-am I rio-etil)-medl-era Id

MS ES' m/e: 445

Ifonsav-

ammó190,2 g (0,44 mmől) 7-0Θηζϋ-ΒΖ9ίί3ηίΙ-4-(2-ρίπό-2-ίί-5,8-0ίΚίζΙίο-4Η-ρΐΓ?Όίθ“ (1,2-bjpirazoi-3-íl)-kinolín 0,3 ml vízzel és 1,8 mí jégecettel készült oldatán keresztül 10 percig klórgázt áramoltatunk át. Az így nyert oldatot hat, egyenként 4 ml térfogatú lombikba töltjük, majd mindegyik lombik tartalmát betöményitjük:. Az egyik lombik tartalmát 10 percig metanollá! készült 7 mői/l á * ««·»* »* ?>>

.. ... η, ’ * fc - » * X * VA- *·> -> «?* nla oldattal kezeljük. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (SXX dikíór-meián, 2 %, majd 5 % metanoi/díkfőr-metán); így 17 mg előállítani kívánt termékhez jutunk színtelen olaj formótíszer szerint eljárva állítottuk elő azal lázaiban bemutatott vegyüieteket.

példa száma	termék (kémiai név)	fizikai adatok
296.	:4-(2~pir!d-2-ii-5,6-dibídro-4H-pirroío[1_t2-bJpirazoí-34i)-klnölirs-7-szoitonsav-metii-amid	MS ES’ ro/e. 406,3 (M-1).
297.	4-(2-pkid-2-il-5,8-díbidm-4H-piuolö[1,2^bjpkazol-3-it)-khotín-7-szutfonsav-dimetil-amid	MS ES' m/e: 420.4 fM+1),
298.	4-(2-pirid~2-ü-5,6-díhidro-4H~pirro~Íol1_t2~bjpirazol-S-íh-kinoliin-T-szulforisav-fS-dímetíi-amirso-propilj-amíd	MS ES* m/e: 476,9 (M-M).
299.	4-(2-pind-2-ü-5,6-dlhidro-4H“plrro-lon,2”bjpTazol -3 \|l)-klnoiin-7-szulfensav-d leli ham id	MS ES* m/e: 448,4 (M-H).
300.	4-(2-pkld-2-ík5,6-dihidro-4H-plrro-to[1,2-py pirazol-3-ii)-kínoiín-7-szulfönsav-(2-piperíd'in-'Mi-etiQ-amíd	MS ÉS* m/e; 603,8 (MM).
301.	4-(2-pkid-2-li-5,8'.dib!dro-4H-pirm-lo[1₎2-by pirazok3-il)-klnöiln-7-szulfonsav-(2-hidmxí~ -etii}~amíd	MS BS* m/e: 436,4 (M-H).

302. példa

-amin; (302)

135,0 mg (0,34 mmól) 7-bróm-4-(2-piríd-2~ii-5,6-dihídro-4H-pirrolo(1,2-b]pirazol~3~il^:)-ktnolin, 64,0 mg (0,62 mmól) náíhum-terc-butoxld és 91,0 mg (0,51 mmól) benzofenon-ímin 3 mi toíuolíal készült oldatába 20 percig nitrogéngázt ve*

í. ** y módon x Ezen oldathoz 1,0 mg <u,uun mmoíj t és 1₁5 mg (0,0024 mmól) 2_!2^:~bisz(difenliaz elegyet nitrogéngáz bevezetése közben tozetünk, az oldatot tri(dibenzílídén-í

-foszán)-1 ,Γ-binaftiif adunk, vábbí 10 percig gázmentesítjük. Az elegyet 8G°C hőmérsékleten 24 óra hosszat ökezeljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, telített ammónium-klond-oídattaí meghígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátríum-kloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjűk. A maradékot 5 ml 1 normál sósavoldatban feloldjuk, n vissza folyató hűtő alkalmazásával 2,5 óra hosszat

Az elegyet ezután vákuumban betöményítjűk, a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonátfai semlegesítjük. Az így nyert elegyet kloroformmal extrahálva és a szerves extraktumot vákuumban betöményítve 96,5 mg előállítani kívánt vegyületbez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam; 85 %). MS ES* m/e; 327,9 (MM).

amino>N“f4~(2-pInd-24l-Si6^d{hSdro~4H»pSrTolof1,2-blpirazoS»3»ii)»

620,0 mg (13,33 mmól) dimetil-amino-acetii-klorid, 75 mg (0,23 mmól) 4-(2-piríd-2-ii~5,6-dihidrö-4H-plrrolo(1,2-bjpírazoi~3~íl)-kinoi-7-íí-amin és 10,2 mg (0,09 mmól) 4-N,W~dimeíit-amino-pindin 1 ml vízmentes píridinnel készült elegyét viszszafoíyaló hűtő alkalmazásával 72 óra hosszat forraljuk. Az elegyhez ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatof adunk és etíl-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátríum-kloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjűk; a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 5 % -> 20 % metií/bíklor-metán) 62,3 ml sárga színű olajhoz jutunk (hozam: 67 %). MS ES* m/e: 413,1 (MM), «♦

9* ΦΦ*Φ

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítottuk elő az alábbi láblázaiban bemutatott vr

példa száma	i termék 1 (kémiai hév)	fizikai adatok I
304.	3~dímefil-amino-N-i4-(2-plrid-2-ll~5,6-dlhídro-4H-psrrolo( 1 .S-bjpírazokO-iO-kinol~7-Íi]-propionamld	MS ES m/e: 427,1 (M+1).
305.	H-(4-(2--pidd-2-il~5_;6-dihidro-4H-pkroio~ (1,2-bjpira2ol-340-kíh'öí-7-í\|j-metán'szulfonamid	MS ES m/e: 406,1 (M+1).
306.	t1-(4-(2-píhd-2-ll-5,6-dihidro-4H-plrrolo(1,2-b}pirazöl-3<4i)-kínoi-7-íij-acetamíd	MS ES m/e: 370 Ö (M+1).
307.	4-(2~pír!d-2-il-5,6-dlhídro-4H-plrroio{1,2~b]~ pí razol-3- il)~k inoiin-7-karbonsav'~( 2-acetí l~amíno}~etil}~amíd	MS ES m/e: 440,9 (M+1). 1
308.	N~{3~(4-(2-piríd-2~ik5,6-dsbidm-4H-pírrofo(1,2-b]pir3zol-3-ll)-kmoí- 7-il-oxi f-propil}-metánszufonamid ....................... . ....................	TOF MS ES pontos móítőmeg a C₂4H_£sN₅Ö₃S (p+1) m/z képletre szá~\| mítva m/z: 464,1756, talált: 464,1766, i ....... ...... I
309.	1 - metil-1 H-lmidazoi-4- szulfonsav-{344-(2-piríd-24l-5,8-dÍhidro-4hí-plr5-olo[ 1,2-bjpirazoi-3-11)-kinol-7-il-oxi)-prQpíl)-amid	TOF MS ES pontos móitömeg a G₂?H₂gN-O_sS (p+1) képletre számítva m/z: 530,1974 talált 530,1997.
310.	4 -f2-(8-metil-pirld-2-ib-5,6-dihídro~4H-plrmlof 1,2-bjpirazol·- 3-IO-kinokn-7-karborsav-(2-dimefil-amíno~1-metll-etin-amid	MS CI m/e: 455 (M+1). I

-241-5,6l-pirrolofl^-folpirazol

-3“ll)+klnol-7-in-karbamíd; (311) kápletű vegyület

33,1 g (0,11 mmói) 4-(2~pind~2~íb5_f6-dih|dro-4H-pirrolo[1,2-blpirazol-3“il)-klnol-7-ii-amín és 4,2 mg (0,034 mmőí) 4--N,N-dinietíl~amlno-pindin 1 mi vízmentes pindinnel készült elegyéhez töluohal készült 20 %~os foszgén oldatot (80 pl,

0,76 mmőí) adunk. Az így nyert elegyet 18 óra hosszat 50^:>C hőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml bl,H-dlmekl-etlÍén~dÍamin hozzáadása után a keverést 4 óra

175 hosszat folytatjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük., a maradékot etil-acetát és telített nátrium-klorid-oldat elegyével kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákkuumban betöményítve, majd a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 10 % metanoi/díklőr-metán -+ víz/metanoi/dlklór-metán 0,5:37) 14,2 mg előállítani kívánt vegyölefhez jutunk (hozam: 29 %). MS ES* m/e: 442,1 (M+1).

Lényegében a fentiekben Ismertetett módszer szerint eljárva állítottuk elő az alábbi táblázatban bemutatott vegyületeket

példa száma	termék I fizikai adatok j (kémiai név)
312.	1-(3~dimef!l-amlno-propH)-3-l4-(2-pirid-2-il-5,6-dihídrs>-4H~pínOlo[1,2-fe]pirazol-3-iV)-kinoí-7-ilj-karbamld	MS ES* m/e.	456,2 (M+1).
313.	1-{2-hidroxi~etS)-3-{4-(2-p«id-2-8-5.,6-dfhidfo-4H-plrrolof 1 ,2~bjpirazoi-3~íi)-kiinol-7-il~karbamid	MS ES ‘ m/e:	415.1 (M+1).	!
314.	[4-(2-pirid-2-íl-5.6-dihldro-4H-pirrolo( 1,2-bjpirazoi-3-si)-kÍnol-7~il}~karb3mid-metíl~észter		386.0 (M+1).
315.	í4-(2-pirid-2-il-5_:5’díhidrö-4H~pieolof1,2-h]pírazoi-3-ll)-klnd-7-1}-karb3midsav-2-hidroxl-etil-észter	MS ES* m/e:	416,4 (M+1).
316.	14-(2-01^14-2-11-5,6-01515^-413-^^01011,2-b)~ plr3zoS-3-il)-kmo!-7-íil-karbamidsav-2-metöxs-etli-észter	MS ES* m/e:	430,4 (M+1).
317.	1,3-^82(4-(2-^00-2-11:-5,6-4115^0-414-^010[1,2-bjpí razot-3-ÍÍ)~kinoi~7-Ij-karfeam id	MS ES* m/e.	681,1 (M+1).	Ί
;31S. : ;	dimstíl-ksí'bamídsav-4-(2~p’,rid-2-il-5,S-dibidro-4 H-pirmloí 1_; .2-h]piraz©í-3-il>kínoi-?~ -ií-észter	MS ES’ m/e:	399,9 (M+1).

319, példa

7-ΒΓόηι-2-ΙζορΓθρίΙ«4-(2-ρίΓΐ0»24ΙΑδ”ε1^1εΐΓθ-4Η-ρίπ'Όΐοί1,2+01ρΐΓ3ζοΙ-341>Α Φ Φ. >

Φ* * ** ♦*»*

50,0 mg (0,13 rnmói) 7-brám-4-(2-pirid-2-íl-5,8-dihídro-4H-píri‘olo{1_f2-bjpírazöi-S-ilj-kínoiin 1 mi tetrahídrofuránnsl készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 2 óra alatt 85 pl (0,13 mmól) 2 mól/l koncentrációjú, tetrahldrofuránnal készölt izopropikmagnézium-kloríd-oldatot adagolunk. Az elegye! ezután -78°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 21,4 pl (0/154 mmól) íríetíl-amin és 11 pl (0,14 mmól) metámzulfonli-klond hozzáadása következik- Az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 18 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyhez vizet adunk, majd etil-aeetátlal extraháíjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂·, diklőr-metán 75 % etil-acetát/diklór-metán) 4,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 9 %), MS ES* m/e: 433/1 és 435/1 (MM).

320. példa

2-{442~{6-MeW-pírid~241)-5>

>ίοΠ,24-34I14

-2-ob (320) képietu vegyü let

0,06 g (0,16 mmől) 4-j2~(8~metihpirid~2-H)-5,6-dihldro-4H-pírrolo[1,2-bjpirazol-3-ílj-kinolin-8~karbonsav~mefil-észter 1 ml tetrahldrofuránnal készült oldatát ~78°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 20 percig nitrogéngázt bevezetve gázmenfesitjük. Ezen oldathoz 0,06 ml (0,17 mmől) 3 mői/l koncentrációjú, tetrahldrofuránnal készült metii-magnézium-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet Ö°C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegye! telített vizes ammónlum-klorid-oldattal kezeljük és etil-acetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves extráktumokat telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SIÖ2, 100 % etíl-acelát) 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk

:.ϊ.

csaknem fehér színű habszerü termék formájában (hozam: 28 %). MS APCf m/e 385 (M+1).

25,0 mg (0,082 mmól) 21. előállítás szerinti 3-[4-(2-pirid-2-fi-5_s6-díhÍ£ ~4H-pirrolo[l,b]pirazel-3“iÍ)-kinel~7-ll~szuífanil]-propán-1-ol 8,1 ml vízmentes pirídinneí készült oldatához 80,0 mg (0,31 mmól) fotuol-szufonll-kloridot adunk, majd az így nyert eíegyet szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. Telített nátrium-hidrogén-karPenát-oldat hozzáadása után az oldatét etil-acetáttai exfraháljuk. A szerves fázist telített nátrlum-klorid-oldattai mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kloroformos művelettel tisztítva (SiG·?, 5 % -e 10 % metanol/diklór-metán) 11,2 mg cím szerinti vegyületet (hozam: 43 %). MS ES* m/e: 421,1 “Brém»4»(4»klór-2“pl nd-24 lof 1,2~blpíraz0 j-3<

2,2 g (5,62 mmól) 7~bróm-4-(2~pind-2-il-5,6“dlhídro-4H-plrrölei1_i2-b}plrazol-3-il)-kinokn 50 mi vízmentes plddlnnei készült oldatához diklór-metánnal készült 1 mől/l koncentrációjú szulfenl-kiorid-öídatot (20 ml, 20 mmól) adunk. Az eíegyet 18 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kloroform és telített náírium-klond elegyévei kirázzuk. A szerves fázist náthum-szutfátta! szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményitve és a maradékot SICh-n kromatografáiva (diklór-metán ····> 20 % metanol/diklór-metán) 1,8 g cim ♦ * szerinti vegyületet kapunk vörös színű szilárd anyag formájában (hozam: 75 %).

MS ES* m/e: 424,7 és 42C

Lényegében a fenti módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyülete-

; példa száma	I termék 1 (kémiai név)	j fizikai adatok
323.	8~klár-4-(2PÍrid-2-il~6.i (1 ^-bjpIrazol-S-iíí-kíno	3~dinidro~4H-pinOÍo~ ÍMS ES’ m/e: 363,2 (M-H). I kn-7-ol I I ί
324.	18~feróm-4-(2-pirid-2-ll-S i lo[1,2-b]pirazoÍ-3-il)-kir	l,6-dihidro-4H-pkro- j MS ES* m/e^- 406,8 és 408,8 (M+1). \| iolin-7-oi j \|

AApíríöéb o(1,2-blpirazoM-ol

765,0 mg (1,80 mmol) 7-bróm-4~(4-klőr-2-pírid-2-il~5_x6-díbidrO“4H~pirrofo[1_:2~bjpirazol~3-íl>kínolln 15 tédbgat/férfogat%-os vizes N-metlI-pírrolídínonnal készült oldatát (15 ml) 120°C hőmérsékleten 18 éra hosszat hökezeljük. Az ©legyet ezután vákuumban betöményitjük, a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (SiO_2< dlklór-meián 20 % mefanol/diklér-metán) így 408,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam: 60 %). MS ES* m/e: 406,8 és 408,8 (M+1).

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

: példa í termák
: száma j (kémia! név)
326. j 7-őróm~4-(4-metöxi--2--pír	d-2~íí~5,6-	-dlhsdrcMR--
i -plrrolofl ,2-b1pirazo!~3~il>	-kíroiin
327. j í3-(7-brómAlnoí-4~il)-2-p?	48-20-5.1	3~dshidro~4H~
-píwolo[1.2-bjpirazoE4-i! (	mstií-ami	n

fizikai adatok j MS ES* m/e: 421,0 ás 423,0 J Um+i). j '~MSES^rnüe: 420,Oás4220 | (fov-n. |

328. példa

179

377Brbm-klneM4Í)-2~píHd-24i kép ét

89,0 mg (0,22 mmől) 3’'(7'·όΓ0Γη-ίΚίηοΙ“4-ϋ)-2“ρ1ίΜ-24Ι-5,6^!ί)ίύΓθ-4Η-ρ1ηΌΐο(1,2-bjpirazoM~ol 2 ml vízmentes diklör-rnetánnaí készölt oldatához 301 _tÖ mg (0,71 mmől) Dess-Martln perjodlnáot adunk, majd az így nyert elegyet 18 óra hosszat keverjük. A reakciöelegyet kromatográfiás művelettel tisztítva (S1O₂, diklór-metán -> 20 % metand/diklór-metán) 78 mg dm szerinti vegyöletet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam; 88 %). MS ES* m/e: 4047 és 406,7 (M+1).

3-(4-<2“ΡίΓΐ0-24Ι-5,β^1Η10Γθ·4Η-ρΐΓΓΡΐοί1,2”0]ρΐΓ3ΖθΗ3ίΙ)-Ι0ηοΙ-74Ι“ΡχΠ~

-benzonítnl; (329a) képletö vegyület és

3“R”(2-Plod~2dl·5,S-dihídro^^‘4H~pírrGloΠ_<2-b1pk¾zol-3-il)-kinel·7öl-exil”

-benzamíd; (329b) képletü vegyület és

1,42 g (4,30 mmól) 4-(2-pirid-2-il-5,8-dihidro~4H-pirrolöj1,2-b]pirazol-3-ií)-kinolln-7-ol, 550,0 mg (4,5 mmól) 3-fluöo-benzonítrlí, 80,0' mg (0,3? mmól) 18-korona-8 és 37 tömeg/tömeg%~os, alumídum-oxidon lévő kálíum-fluoríd (3,5 g) 12 ml dlmetil-szdtexíddaí készült elegyét 140°C hőmérsékleten 18 óra hosszat hökezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szögük, majd az elkülönített szilárd anyagot kloroformmal mossak. A szerves szűrietet telített náírium-ktorld-Gídatíal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, diklór-meíán -> metanol/díklór-metán) sárga színű olajhoz jutunk.

3-[4-(2-Pirid-2-il-5_!6-dihidro-4H-plrroio{1,2-bjpírazol-3-íl)~kinol“7-íl-oxij-benzonitril; MS ES* m/e; 430,1 (ΜΉ).

* *

Cí.

3-(4-(2-Pirid-2-ii-5_í6-dÍhidro~4H-plrrolo(1_í2-bjpirazol-3-il)“kinor-7-ll-oxi

-benzamid; MS ES* m/e: 447,8

i fizikai adatok )

7-(8-metil-p'irida2Ín-3-iil-O5á)-4-(.2-pirid-2-il-5,6-'di- j ESM: 402,2 hidro-4 H -·ρ1ποΐο[1,2-b}pirszol-3~ih-kinökn j 331. 14^pkÍd-2-í^^ | ESMS: 548,3.

3-ib-7-{4-(4-pirimidln~2-ii-piperazln-1-il)-bufQxij -kínofn

7~{3-[4-(2-mstoxi-fenÍÍ)-piperazm-1 4l>propoxip ”fESMS; 560,3.

Pkid-2 ik{^{4“(2-pirid“2-ik5,8-dihídm-4H-pirrolo- j: ESMS; 482,2 [1,2-b]pírazo!-3-!l)-kínoP74l-oxi:]-propfl>-amin

0,72 g (1,51 mmól) N,N~dlmefil-3-(4-(2-piríd-2-ii-5,6-dihIdro-4H-plrroiof1,2-blplrazöl-'3-il)-kinöl-7-ll-oxilbenzamid íö ml toluollal készült oldatához 1,01 g (2,49 mmol) Lawasson-féle reagenst adunk. Az így nyert elegyet 120°C hőmérsékleten 45 percig hőkezeljük. Az elegyet vákuumban betöményltve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (Siö₂, diklőr-metán -> 20 % metanol/dlklör-metán) 556 mg cím szerinti vegyületet kapunk vörös színű szilárd anyag tormájában (hozam: 75 %). MS ES* m/e: 491,8 (Μ+Ί),

0,5 ml (10,17 mmól) hidrazin-monobldrát és Raney-níkkel 5 ml metanollal készült elegyéhez visszafolyató hütő alkalmazásával végzett forralás közben

311,0 mg (0.63 mmól) Ν,Ν-ό{ΓηοΙ{Ι-3-{4-(2-ρΙπό+241-5_ι6-όίόίόΓθ-4Η-ρΙπ·οΙο[1,2-ό|pírazoi-3-il)-kinol-7-il-oxi]-fiohenzamid 20 ml metanollal készült oldatát adagoljak. Az elegyet 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, vá~ oszlop) 60,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk (20 %). MS ES* m/e: 462,0 (M+1)

336, példa )3 mg (Ö,3Ö mmól) 4-[2-(8-metil-plnd~2~ii)-5,6~díhídro~4H-pirrolo[1_!2-hjpírazol-3-il]-kinolín-l~oxíd: 3 mi Ν,Ν-dímetil-formamiddal készült oldatához 425 ni (3,0 mmól) triftuooeGeísavanhidridet adunk. Az elegyet 40 óra hosszat keverjük, ezután vízhez öntjük, a pH-t telített vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldatíai 8-as értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor, majd telített nátnum-klohd-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 10 % aceton/90 % díklór-metán eleggyel etdörzsöljük és szűrjük. A szilárd: anyagot vákuumban szárítva 11,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. TOF MS ES* pontos móltömeg a C23H22CIN4O2 (p+1 )re számítva m/z: 343,1559, talált: 343,1

337» példa

4-(2-Fi rid-24 l-S.e-d i h idro-4H-plrroloí 1,2 -bj pírazoi -3-il )-klnolm-7 -08; (337) képlető vegyület mg (0,16 mmól) 7-mefoxi-4-(2-pínd“2-íl-5,6-dlhidro-4K-pirrolop_i2-bjpirazöl~3-li)~klnolín 3 ml N.,N-dímetít-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 133 mg (1,6 mmól) nátríum-etántiolátot adunk. Az oldatot visszafolyatő hütő

alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, ezután lehűtjük és vákuumban betörné» nyitjuk. A maradékot metanolban felöleljük, majd SCX oszlopra feltöltjük. Az oszlopot vízzel, metanollal, majd metanollal készült 7 normái ammónia oldattal mosssuk. A megfelelő frakciókat vákuumban betöményftve 28 mg cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam: 58 %). TOF MS ES* pontos móltömeg a C2₀H^N₄O (p+1)~re számítva m/z: 329,1402, talált: 329,1413.

A fentiekben bemutatott módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyülefet

példa jtermék					fizika) adatok
száma (kémiai név)
338, 4-(2-<6-raeta~ptFk	1-2-11)-	5,6-díhidro	4H-pirr	oto-	MS AFCI+ m/e 403 (Μ-Ί),
j [1,2bjpírazoi-3-i	j-klno	lin-7-oi

339. példa

mg (0,04 mmól) 7^ηζΙΙ-οχΙ-8-ΓΠ0ΐοχί-4-(2-ρί00-24Ι-5,6-ά{ΗΙ0Γ0-4Η-ρ!ΓΓσlo{1,2-b}pirazöl-3-ii)~kiní>iin és 3 mg ÍÖ %-os aktívszenes palládium 2 ml abszolút etanollal készült elegyéhez 1ÖÖ mg. (1,2 mmöl) 1,4-clkiohexadiént adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 500 ul metanol hozzáadása után 3 óra hosszat 6tTC hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, majd SCX oszlopra feltöltjük. Az oszlopot vízzel, metanollal, majd metanoios 7 normál ammónia oldattal mossuk. A megfelelő frakciót vákuumban betöményftve 10 mg cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (hozam: 77 %). TOF MS ES* pontos móltömeg a CsMsbU O₂ (p-M)re számítva m/z: 359,1508, talált: 359,1520.

X <

1:

0,041 g (0,1 mmöl) 3-{4~(2“(6^β1ίΙ-ρΙη0-2-1ί)-5,_:6-ό1ΚΙ0^-4Η-ρίΓΓθΙο(1,2“ό}ρΙ razoS-3~íl]-kinol-741}~akrilsav-metll-észter 1 mi metanollal készült oldatához 0,1 g 10 %-os Pd/C-t adunk. Az íov nyert elegyet hídrogénatmoszférábars IxTQ⁵ Pa nyomáson '18 éra hosszat keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, majd vákuumban betöményífjűk, Á maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO_2l 2 % metanol/dikiőr-metán) 0,035 g előállítani kívánt vegyületet kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában (hozam: 85 %). MS APCI* m/e; 413 (M+1).

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az. alábbi veqyületeket [ példa

I termék ) fizikai adatok száma (34T”'“

| (kémiai név)

I ^-íS-metil-S-pírld-Z-k-S,6-dihldro-4H~pirrolo [ 1,2-bjpkazöl~3~ii)-kinöfin í 3-{4-l2-(6-metil-plrid“24Í)5_I8~dihidro-4H-psrro5oj [1,2-b]-plrazol-3-nj-kinokS-sl}-prapsor!sav-s?etil-észter

MS APCf m/e. 327 (WI).

MS APCf m/e: 413 04+1). I

1,35 g (3,34 mmól) 7-bróm~4-[2-(6-metll-piríd-2~il)-5,6~dlhídro-4H-pirrolo[1 C-bjpIrazol-S-iij-kinolin, 0,84 g (8,63 mmól) nátríum-terc-butexid, 0,91 g (5,01 mmól) benzöfenon-imin 30 ml toluoilaí készült elegyét nitrogéngázzal 20 percig gázmentesítünk. 0,008 g (0,003 mmol) Pd₂(dba)₃ és 0,012 g (0,019 mmól) 81 NAP hozzáadása után az elegyet nitrogéngáz bevezetésével 10 percig tovább gázmentesítjük.. Az elegyet ezután 24 óra hosszat 80°C hőmérsékleten tartjuk, 30

184 ; . :,. χ ♦»·· »» ---⁶ * ml telített ammóníum-kíorid hozzáadása után az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot métanoi/normál HCI 1:1 arányú ©legyével (50 ml) felvesszük, maid visszafoíyatő hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban betörnényűjük, a maradékot telített riátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform elegyevei kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátríum-kfohd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betörnényífjük. A maradékot dlklőr-metánnal felvesszük, az oldathoz 100 ml hexánt adva csapadék válik le, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. MS APCf m/e: 342

KM«QlmetH“3444246fnetIl-fiirid-2“íÖ-5,6-dibidro-4H-p»rrolo<Í,2-blplrazol-3-íi1-kinol-74i}-propienamid; (344) képletű vegyület

0,30 g (0,73 mmól) 3-{4-j2-(6-meti1-pihd-2-iÍ)-5_>8-díhídro-4H~plrrolo[1,2~b}~ pirazol~3-ilj-kínol-7-il}~propionsav-meti1-észter és 1,05 ml (2,1 mmól) 2 mól/i koncentrációjú, metanollal készült di meti l~am in-oldat 1 ml dlklőr-metánnal készült elegyéhez 1,64 ml (3,25 mmöl), hexánnal készült 2 mól/i koncentrációjú frimefil-alumínium-öldaföt adunk. Áz elegyet. 48 óra hosszat 4ü*C hőmérsékleten tartjuk, ezután 150 ml diklór-metánnal meghígítjuk, majd 30 ml telített kálium-nátrium-tartarát hozzáadása után 13 éra hosszat keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített nátnum-kíorld-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük.. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztftva (SÍO2, 10 % metanoi/diklór-metán) 0.,29 g cím szerinti vegyüietet kapunk sárga szmü ru törni m/e: 42f

345. példa

Ν43-ί4Α2-ΡΙη^-24Ι-5,Β^ΒΙ0Γθ-4Η-ρΐΓΓθ1οΙ1,2Φ1ρΐΓ3ΖθΙ-3-Ι0-ΗΒηρμ741-oxO-propill-acetatmd; (345) képietö vegyület mg (0,06 mmól) 3-[4-(2-píríd-2-ií~5,5-díhidro-4H-pirroío(1,2-bjpirazeí-3-il)~kínol~Z~H~oxí jepropil-amin 1 ml píndinneí készült oldatához szobahőmérsékleten 500 ul <5,3· mmól) ecetsavanhldridet adunk. Az elegyet .2 óra hosszat keverve, majd vákuumban betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva {SÍO2, 39 % diklőr-metán + 10 % metanol + 1 % koncentrált ammónium-hldroxid) 12 mg cím szerinti vegyüietet kapunk halványbarna színű szilárd anyag formájában (hozam: 47 %), TOF MS ES* pontos móltömeg a C₂sH₂gN₅O₂ (p+1)~re számítva m/z: 428,2086, talált: 428,2095.

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyüietet.

példa I termék száma (kémiai név)			fizikai adatok
348. N-acetíl~N~{4-í2-(8-mefil·	p-r-d-S-iÜ-SA-	dlhídro-4H-	MS APCF m/e; 426 8M+1).
-pimclöpl „Z-bjpirazoi-S-il}	-kinot-74i}-ae	eíamid

347. példa

0,84 g (1,8 mmól) 1-(1-aza-2~pirld-2-ií-3-klnoi“4-H-prop~1~eníí)~píperidin-2,8-dlont oldószer hozzáadása nélkül 2. óra hosszat 188*0 hőmérsékleten hőkezelünk.. Lehűtés után a maradékot hagyjuk lehelni, 15 ml díkiór-metánban feloldjuk, majd ~70*C hőmérsékletre lehűtjük. A lehűtött oldathoz 1,9 ml (1,9 mmól) toluollal készült 1,0 mól/1 koncentrációjú DI8AL-H oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, a hűtéshez használt fürdőt eltávolítjuk, majd

4*4

186 : - ί-_χ Κ F

X* * χ további 18 óra hosszat keverjük. A reakciőetegyet telített vizes ammóntum-kloridol-dattal megblgltjuk. Az elegyet etií-aeetát és víz eíegyéveí kirázzuk. A szerves fázist: vízzel és telített nátrlum-kloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szögük, majd vákuumban betöményltjük. A maradékot etll-acetátban feloldjuk, az oldatból hexán hozzáadásával csapadékot választunk le; így 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. TOF MS ES* pontos móltömeg a C^Hi₈N<0 (p-Hj-re számítva m/z: 343,1559, talált: 343,1570.

348. példa

7-Αορ<ρχί-2-ρΙή€ΐ-24Ι-3-ΚΙρρΙ§η-4-ΙΙ-ρ§Γ3ΖΡΐρΤ1,5-^ΐρίρορ0Ιη; (348) képietö vegyüiet

0,04 g (0,12 mmói) 2-plrid~2~il-3-kinol-4-Íi-pirazoloí1,5-a]pípeddin~7~ö! és 0,2 ml ecetsavanhidrid 2 ml pirídínnel készült oldatát szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután etíl-acetát és víz elegyével kírázzuk:. A szerves fázist vízzel és telített náínum-klodd-eídattat mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményltjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (S:IO_2t 5 % metanol/dikíór-metán) 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 91 %). TÖF MS ES* pontos móltömeg a C23H21N4O2 (p+1)~re számítva m/z: 385,1685, talált 385,1868.

349. példa

Μβ1ΙΙ4344Α2-ρίπό-241-5,δ-0ί^ίόΓθ-4ΗφίΓΓθΙοί1,243]ρΐΓ3ζοΙ-34Ι)-ΚίηοΙ-7-ίΙ-οχΙ]~propil)~amin; (349) képletü vegyület

1ÖÖ mg, 0,2 mmól) ΓΠρ8Η3-[4-(2-ρίη0-2-ίΙ-5,6-<ί{όΐ€ΐπ>4Η-ρΐΓΓθΙθ’ (1,2-b}plrazoi~3~n)-kínol-7-íl-oxí]-propll}~karbamidsaV”terc-butil~észter 3 ml trlfluorecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Az elegyet: ezután vákuumban betÖményítjük, majd kloroformmal végzett ismételt be»·*♦ ·* ♦ pádás segítségévet a trifluor-eeetsav nyomokat eltávolítjuk. A maradékot SCX oszlopra feltöltjük, az oszlopot vízzel, metanollal, majd metanolos 7 normál ammónia oldattal mossuk. A megfelelő frakciót betöményitve 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában (hozam: 50 %). MS ES m/e: 400 (M*1).

350 j7-(pipend-4-li~oxi>-4-(2-pirid-2-ii-5,6-díhidro-4Hí

I -pírrolofí ,2-b}pirazöl-3dl)-kinoiin

MS ES* m/e: 412 (M*1).

MS APC* rn/e: 469 (F

1351.

j4-í2(6-metsl-pirid-2-il)-5,6-dihidro~4H-p5rrOíO~

I [1,2-biplrazöi-3~ii}~fcinolin-?-karix>esav-{2-amlno-1,1 -disTíet.H-et:t)-a mid

-Fluor-fenti képietü vem mg (0,27 mmól) 3-(4-fluor~fenil)-2-(6-metil-'1-oxl~pirid~2-il)-5,8-dihídro~ -4H~pirro!o|1,2~hjplrazol 2 ml kloroformmal készölt oldatához felesleges mennyiségű frifluor-ecetsavanhidridet adunk, az eíegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékhoz felesleges mennyiségű szilárd kálium-karbonát metanollal készült elegyét adjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig forralást végzünk. Az eíegyet betöményítjük, etil-aoetát és víz elegyével kirázzuk. Az etit-acetátos fázist betöményilve és a maradékot kromatográfiávat tisztítva (szilikagél töltet, 10 % píridín/etll-aceiát) 24 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű habszerü termék formájában (hozam: 29 %). MS, ΕΓ m/e: 310 (M*1).

0,550 g (1,48 rnmói) δ~(3-Η:ΙηοΜ~Η-5_Ιβ-όίΚΙάΓθ-4Η~ρΪΓΓθίσ[1_!2“5}ρίΓθζοΙ-2-íl)-píhdin-2-karbonsav-metli-észter 20 ml metanollal készült oldatához 35.5 mg (1,63 mmól) íitíum-bór-hídndet adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, ekkor újabb adag iítíum-bór-hldrld hozzáadása (35,5 mg, 1,83 mmől) következik, majd az így nyert elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. 3 ml 4 normál sósavoldat óvatos hozzáadása után az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot 10 ml metanollal felvesszük, majd az oldatot 150 ml etil-aoetát és 150 mi telített kálium-karbonát elegyévei kirázzuk. A szerves fázist 150 mi telített nátríum-kioríd-oldattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, A maradékot etil-acetáttai felvesszük, az oldathoz hexánt adva csapadék válik le: így 2S6 mg cím szerinti vegyületet kapunk (hozam. 58 %). MS ES* m/e: 342 (M+1).

354. példa

mg (0,24 mmöl) 3-(4-?ηβ1θ'χΜβη0>2~(64ηβίΙΜπό-2-ϋ)~5.,δ4ί^ίόΓθ-4Η~pirroloí 1,2-bjpirazol 1 ml metiién-klonddal készült oldatához 0,3 ml bórtríbromidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd metanollal meghígítjuk. Az elegyet vákuumban betőményítve vörös színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szíiíkagéllei töltött oszlopon átengedjük (metilén-klorid, etil-aoetát, majd acélon). A megfelelő metílén-klorldos frakciókat vákuumban betőményítve 4 mg cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 5,8 %), A

189

<· ♦ * * polárosabb frakciókat vákuumban betöményitjük, majd vizes ammóníum-klorid-oldattal és metanollal kezeljük. Az elegyet vákuumban betöményitjük, a maradékot szilikagéllei töltött oszlopon tisztítjuk (eluens: a fentiek szerinti). A megfelelő frakciókat egyesítve és vákuumban betöményítve további 40 mg cím szerinti vegyüíelel kapunk (hozam: 71 %). MS ES* m/z: 292 (MM).

355, példa

7-(1-ΜοίΙ1-ρίΓΓθ1Ιε11η-3»Η-ηΐβ<οχίΜ-(2“Ρΐπξί-2»ΙΙ”δ,6-άϋι1ΐΐΓθ-4Η-ρίΓΓθΙοί1,2-&Ι» pirazohS-ih-klnollh: (355) képletű vegyület

Tetrahídrofuránnal készült 1 mol/l koncentrációjú lítíum-alumíníum-hldrid-oldathoz 0,60 ml (0,59 mmól) 215 mg (0,39 mmől) 3-[4~(2-pírid-2-íl~5,8-dihidro~ -4H~pirroío(1,2-bjpírazol-3-il)-kinol-7-il-oxí-metii]~pirrolidín~1~karbonsav-benzii-észter 2 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát adlak. Az eleqyet 65°C hőmérsékleten 2 óra hosszat tartjuk, ezután 0^öC hőmérsékletre lehűtjük és telített vizes nátrium-káiium-tartaráf-oldattal meghígitjuk. Az elegyet kloroformmal extrahálva, majd a szerves fázist kromatográfiás művelettel tisztítva (SlO₂) 112 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű habszerü termék formájában (hozam: 87 %). MS APC* m/e: 428 (M*1 >.

I példa	\| termék	\| fizikai adatok
száma	I (kémiai név)	i
^: 358.	I ?-(1 -metíl-pipeúdin”4-íí-metoxi}-4-(2-pkíd	-241-5,8- MS £* m/e; 440 (Wi	>. ~’
	] -dihídro-4H-plrmlo(1,2-b]pirazol-34l)-kínc _j________~	síin \|

357. példa

««

0/12 g (0,27 mmól) 4-[2-(6-metiÍ-pínd-2-íl)-5,6-dlhídro-4H-pírrolo[1,2^blpírazol“3-ll]-k§nolm-7-karbonsav~(2~amino-1, 1 -dimetil-eliíj-arnid, 0,038 g (0,6 mmól) náthum-clano-bór-hidrid és 0,077 ml (1,3 mmól) ecetsav 5 ml metanollal készölt elegyét 0°C hőmérsékletre lehűljük, majd 10 percig keverjük, 37 %~ os vizes formaldehid oldat (0,088 ml, 3,1 mmol) 2 ml metanollal készült oldatát a fenti elegyhez csepegtetjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet telített vizes kátium-karbonáf-oldattal meghígítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kloroformmal felvesszük, vízzel és telített nátnum-kiodd-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot SíÖ₂-n kromatográfiás művelettel tisztítva (8 % metanol/32 % díklőr-mefán) 33 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű habszerü terméket formájában (hozam: 27 %). MS APC* m/e:

358. plda

0,3 g (0,73 mmöl) (S)-6-benzíl~oxí-mefil-3-(4-fluor~fenil)~2-(6-metil-pírid~2~li)-5,S-díhidro~4H-plrrob[1,2-bjpirazoi 1,0 ml kloroformmal készült oldatához 0,173 ml (1,21 mmól) fhmetil-szílíi-jodídot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 10 ml metanollal meghígítjuk, ezután 10 percig tovább keverjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük, az oldatot kétszer 50 ml vizes nátríum-tloszuífát-eldattaí, majd telített nátríum-hidrogén-ks bonát-oldattal és telített nátrium-klorld-oidattai mossuk. Az így nyert oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 3 % metanoí/etll-aeetát) 149 mg cím

9* szerinti vegyüietet kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában (hozam 64 %). MS APCr m/e: 324 (M-M); olvadási tartomány: 142-144*C.

A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő az alábbi ve· példa termék száma {(kémiai név) fizikai adatok | (R)-(3-(4-ffaor-fenli)-2-(8-mefíl-:pind~2~li)-S,8-dl- j MS AFCf m/e: 324 (M-M). hldro~4H-pirrolon ,2-b]pkazoi-6~ilj-metaríol let mg (0,67 mmól) kálium-danid, katalitikus mennyiségű tetrabutH-ammóniom-jodíd és 54 mg (0,135 mmól) (S)“metánszulfonsav~3~(4~fiuor~fenii)~2~(S-metil~pirid-2~ii)-5,6-dihidro-4H-pirrolo(1_:2-bjpirazol~ó“il-metil-észfer 0,35 ml N,N“dimeíll-formamiddal és 0,13 ml vízzel készült et ^JC hőmérsékleten 4 óra hosszat .hőkezeljük. Az elegyet ezután lehűtjük, a maradékot 20 ml etil-acetáttal felvesszük, vízzel és telített náfrium-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SíOa, 2 % metanol/kloroform) 25 mg cím szerinti vegyüietet kapunk (hozam: 56 %). MS APCf m/e: 333 (M+1).

A fentiekben ismertetett módszer szennt eljárva állítjuk elő az alábbi vegyule!

példa l termék száma j (kémiai név) fizikai adatok

IS APCf m/e: 333; MM:

(R)-[3-(4-fluor”fenll)-2-(8-met!i-p)rid-2“IO-5,6-dihidrö--4H-pi!'roio[1₁2-b|pira2öi-6-'ÍÍj-ace.fonitnl

361.

*·* «

192 » .< ·**·* ♦*?*

0,230 g (1 mmól) 4~(2”(2~piridií)-etlnlí)~kínotln 2 ml xllöllal készült oldatához 0,252 g (2 mmól) 3a-H-pirrolldlno(1 ,2-e]-í _;2,3-oxadlazoiín-3-ont adunk, majd az így nyert oldatot 'visszafolyató hütő alkalmazásával argongáz bevezetése közben óra forraljuk, ezután az elegyet vákuumban betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (S1O₂,

OZ /8 /kloroform * 3 csepp ammónlom-hidroxid/15Ö ml oldószer) 18 mg eím szerinti vegyületet kapónk olaj formájában. MS ES* m/e: 313 (MM).

-ρΐΓ3ζο1οί5,1-0Ιοχ3ζο1~741>1ΰηοΙΙη-όΙοχϋάΐ5ό mg (0,17 mmól) 5-pirid-2~íl-4~kinol-4-il-2Hi-pírazol~3-öí, 15 mg (0,24 mmól) etiléngtikoi és 100 mg (0,50 mmöl) th-n-botíl-foszfln 15 ml tetrahirfroforánna! készült oldatához 120 mg (0,43 mmól) 1,F-(azodíkarbon!!)~dípiperídínt adunk. Az oldatot vísszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk, ezután lehűtjük, majd SCX oszlopon átszűrjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (SíO₂, diklór-metán/metanol 15:1). Az így nyert terméket dioxilátsóvá aikttva 40 mg cím szerinti vegyüietet kapunk (hozam: 46 %).

’H-NMR (CDCb), ö: 3,1 (d, 1W, 3=4 Hz),8,42 (m, 1H), 8,11 (d, IH, 3 - 8 Hz),

7,83 (d, IH, 3 = 8 Hz), 7,85 (ddd, IH, 3 = 8, 7, 1 Hz), 7,46 (ddd, 3 = 8, 7, 1 Hz),

7,38 (ddd, 3 = 8, 7, 1 Hz), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 1H). MS ES* m/e:

315,0 (MM). TOF MS ES* pontos móltömeg a (p+1)-re számítva m/z;

315,1245, talált: 315,1248.

rf fc*'»

-Τ-ΙΠ-οχοζο-

4-3-0

Φ * * * '*

4.-&Λ4

Siriin-2-on; (384) képi

40,2 g (0,097 mmól) (4-(2-ρΐΓίό~2~Η~5,δ-όίΗίόΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙοΠ>2ό1ρΐΓΒΖθΑ3-Β)’-kinoR-llj-karbamidsav^-hídroxí-etil-észter és 35,0 mg (0,14 mmól) trlfenil-foszfiH 1 ml tetrahldrofuránnai készült oldatához toluolial készült 40 %-os dletll-azo-dikarboxiláboldatöt adunk (50 μΙ, 0,11 mmól). Az ©legyet 18 óra hosszat keverjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban betöményitjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiO₂, 2 -» 15 % metanol/dlkfőr-metán) 15,2 mg előállítani kívánt vegyülethez jutunk (hozam: 40 %). MS ES* m/e: 398,0 (M+1).

A fenti módszer szerint eljárva állítjuk elé az alábbi vegyületet.

termék száma (kémiai név) fizikai adatok

j 355.	i 1 ~f4-(2-pínd~	24l-5,6~dihldro~4Hg	Mrölop ,2-bl-	ί MS ES* m/e: 397/	1 (bHI ). j
j	\| pírazol-3~ii)4	dn oí-7 -il 1-lm Idszoiid	ln-2-on	j	I

-4Η”ΡΐΓΓθ1ο(1,2-όΐρίΓ^ζοΙ-3Α1Α7-

0,100 g (0,305 mmól) 4-(2-plrid-2-il-5,6-dihidro-4H~pirrolo(1 (S-bjpirazol-S-lO-kinolin-7-ol, 0,080 g (0,.305 mmól) trifeníl-foszíin és 0,033 g (0,305 mmól) 4-plridil-karbinol 1,0 ml toluolial készült elegyéhez 0,062 g (0,305 mmél) dilzopropli-azo-dikarboxílátot adunk. Az így nyert elegyet 18 óra hosszat 75°Chőmérséklefen hökezeljük. Az elegyet ezután tetrabidrofuránnal meghigítjuk, majd 24 óra hosszat 75^ÖC hőmérsékleten hőkezeljük. Az elegyet ezután 10 g SCX gyantával töltött oszlopra felvisszük (eluálás: egymást követően 120 ml dikí ér-metán, 80 ml metanol és 125 ml: diklőr-metán/2 normál, metanolos ammónia oldat 4:1). Az utolsó frakciót vákuumban betöményítve és a maradékot kro* * »* mstográfiás művelettel tisztítva (SiÖ₂, etil-acetáí/2 normák metanolos ammónia oldat 9:1) 0,035 g cim szerinti vegyületet kapunk halványbarnás színű szilárd anyag formájában (hozam: 27 %). MS ES* m/e: 420 (MM ·).

példa I termék J száma (kémiai név) fizikai adatok

4-(2-pirid-2-il-5,édihldro-4H-pirrolon,2-b]piraznl- (MS ES* m/e: 448 (MM). -341)-7-( 3-pihd-3-lb - pro poxi)~ki no Si n

368. példa

0,5 ml (1,0 mrnői), toluoíial készült 2,0 mől/l koncentrációjú fnmetil-aíumíníum-oldat és 250,0 mg (0,675 mmól) 4~(2-pind“2-il-5,8-dihidro-4H-|^rrőlo|1,2-b]pirazo!“3-H)-kínolln-&-karbcnsav-metil-észter oldatához Ö°C hőmérsékleten keverés közben 45 ml (0,67 mmól) etilén-diamint adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre felmeleg kjük , majd visszafolyatö hűtő alkalmazásával 3 roa hosszat forraljuk. Az oldatot lehűtés után 0,6 ml vízzel és 1 ml metanollal meghígiíjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk, ezután lehűtjük, szűrjük, kloroformmal exíraháljuk, majd a kloroformos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban betöményítve és a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítva (SiCh, 10 % 30 % metanol/díklór-mefán) 46 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában (hozam: 18 %). MS ES* m/e: 361,0 (MM).

369. példa >lo[1,2-b1pirazol· λ***ααΛ*λμΑα***#*****Αλ»®««Μολ>λ*>λμλ*λα «S?

-Ol-kinolm; <3891 képietü vegyület

WeMMMA«aeMMM««e<>VVWWWWS>WWWMMMeiMWeWM(M«aM>>>M«K»MMaM>M>*aa<W<M<m>HnM«mAAAAAMMA<aMlBaMava<MWVMWWh (A Enantíomer)

110 mg (0,26 mmól) racém 4-[544-fluor-feníl>2-(8-metlhpind-2»ií)-5,8~ ~díhídro~4H-pírroío(1 ,2-b]pirazoP3-0j_:-kinoiint preparatív HPLC műveletei (Chiralcel ÖD, 50x500 mm méretű oszlop, eluens: izopropanol/hepfán 25:75, detektálás 220 nrn-néi) tiszta enanfíomerekké választunk szét. Az először eíuáíódó vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve 44 mg cta szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű habszerö termék formájában (hozam: 40 %). ’H-NMR (CDCb), δ: 8,85 (d, 1H, J ~ 4,5 Hz), 8,10 (d, 1H,J ~ 8,4 Hz), 7,80 <d, IH, 3 ~ 8,4 Hz), 7.85 (td, ÍH, J = 1,5, 8 Hz), 7,35 (íd, 1H, 3 * 1,5, 8 Hz), 7,20-7,30 (m, 4H), 8,85-7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, 1H, J = 8,4, 11 Hz). 4,35 (dd, 1H, J ~ 7, 11 Hz), 4,15-4,25 (m, IH), 3,30 (dd, IH, 3= 8,4, 16 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 6, 16 Hz), 2,30 (s, 3H), MS APCI*: m/e: 421 (M+1).

%r544~F1uor4eni0’-246“nigtl1~pidd240*5,6^1htdro-4H4plrrolon,2“bIplrazoí~

-3411-kínolm; (370) képietü vegyület (B Enantiomer)

110 mg (0,28 mmól) racém 4~j5-(4~fluor-íeníl)~2-(6~metihpíhd-2~il)-5,8-dihidro~4H~pirroío{1 ^-bjplrazol-S-iO-kínolint preparatív HPLC műveletei (Chiralcel CD, 50x500 mm méretű oszlop, eluens: Izoprcpanol/hepfán 25:75, detektálás 220 nm-nél) tiszta enanticmerekké választunk szét. A másodikként eluálődó vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük; ez eíuátumot betöményítve 59 mg cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű habszerű termék formájában (hozam: 54 %). ¹H~NMR (CDCb), §.: 8,85 (d, 1H, J ~ 4,5 Hz), 8,10 (d, 1HJ = 8,4 Hz), 7,8-0 (d, 1..H, 3 = 8,4 Hz), 7,65 (td, 1H, 3 ~ 1,5, 8 Hz), 7,35 (íd, IH, 3 =

j6o

1,5, 8 Hz), 7,20-7.,30 (m, 4H), 6,85-7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, 1Η, d = 8,4, 11 Hz), 4,35 (dd, 1H, d - 7,11 Hz),. 4,15-4,25 (m, 1H), 3,30 fdd, 1H, d = 8,4, 18 Hz), 2,85 (dd, IH, d « 6, 18 Hz), 2.30 (s, 3H), MS APCf: m/e: 421 0VM).

mg (0,17 mmól) 101. példa szerint előállított 4-[2-(8-klőr-pirid~2-íl)-5,6~ -díhídro-4H-pirrotoÍ1,2-fejpirazoi-3-ÍÍ]-kinolín 0,7 mi toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,059 ml (0,1-9 mmól) tnbutil-vínli-óní adunk. A reakcióelegyen keresztül 5 percig nitrogéngázt áramoltatunk át, majd ezután 10 mg (0,0085 mmól) tetraklsz(trifenil~foszfin)-palládium(0)-t adunk hozzá. Az oldatba további 2 percig nltrogéngázt vezetünk be, majd a reakcióelegyet 18 óra hosszat 110°C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakcióelegyet vákuumban betöményltve és flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (SiO₂, 20 -> 40 % aeston/hexán) 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 62 %). MS számított: 338; MS (APGI) (M+1): 339.

0,040 g (0,1 mmól) 3~{4~[2-(6-metii-plrid-2-il)-5,8-dlhidro-4H-pirrolo(1,2-b]pírazol-3-il]-kinol~6-lí}-akriísav~mefil~észter metanol/vlz 3:1 arányú elegyével (2 ml) készült oldatához 0,010 g (0,25 mmól) lítium-hidroxidot adagolunk, majd az elegyet 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert éltévelítva a maradékot SCX gyantával töltött oszlopra visszük fel metanol alkalmazásával. Az oszlopot 50 ml metanollal, majd 2 normál ammónia/metanot eleggyel eíuálva 0,038 g előállítani kívánt térφ φ * * “ * * A « Α Λ 4 ♦ ♦ * ♦ * ’ * ♦ * * * mékhez jutunk halványsárga színű szilárd anyag formájában (hozam: MS

APCI* m/e: 397 (M+1).

A fentiek szerint előállított vegyületek TGF-S inhibitor hatását az alábbiakban bemutatott módszerek segítségével vizsgáltuk. Az így nyert adatokat az alábbiakban ismertetjük.

7GF-/X/ és F recépfor Fszf/fáea, és m v/fro Xrnáz reatóők i-típusu TGF-S (R1T204D) és IMípusú (RÍ? VVT) receptorok vizsgálata:

mindegyik receptor 6X-HIS~seí jelzett citoplazma kinéz doménjét SfQ rovarsejt lizátumban expresszáljuk és tisztítjuk az alábbiak szerint:

48-72 órával a fertőzés után a sejteket lízíspufferra! Íizáljuk (a pufferoldat összetétele: 50 mmól/l Tris, pH ~ 7,5, 150 mmól/l MaCI, 50 mmóí/'l MaF, 0,5 % NP40 frissen hozzáadott 20 mmól/l 0-merkapto-etanollal, 10 mmói/l ímídazollaL 1 mmól/l PMSF~fel és IX EDTA-tól mentes komplett profáz inhibitorral (Boehnnger Mannheím} kiegészítve. A sejfeáfumof centrifugálással tisztítjuk, 0,45 μΜ szűrést végzünk, majd Mi/MTA affinitás kromatográfia (Qiagen) következik.

Kromatográfiás műve/ef

A kiegyensúlyozáshoz L8 10 CV~t használunk, a mintát feltöltjük, 10 CV RIPA pufferoidattai mossuk (a pufferoldat összetétele: 50 mmól/l Tris, pH ~ 7,5, 150 mmöl/l MaCI, 1 % MR40, 1 mmól/í EDTA, 0,25 % nátrium-dezoxikolát, frissen hozzáadott 20 mmói/l C-merkapíceíanoi, 1 mmól/í PMSF), mosást végzünk 10 CV LB-vel, ezután 10 CV 1X Κδ-vel (összetéle: 50 mmói/l Tris, pH - 7,5, 150 mmól/l MaCI, 4 mmol/1 MgCh, 1 mmól/l NaF, 2 mmól/l S-merkaptoetanol), az eluáláshoz 200 mmól/l imidazolt tartalmazó IX KB lineáris gradienst alkalmazunk.

Mindkét enzim megközelítőleg 90 %~os tisztaságú és auiofoszíorílezési aktivitást mutat.

Reakciók; 17Ö-2ÖÖ nmól/l enzimet tartalmazó· 1X KB-t, továbbá 1X KB/16 % DMSO oldattal készült vegyülethlgítasi sorozatot (a vizsgált vegyület végső koncentrációja: 20 pmól/í -1 nmói/l, 4 % DMSO végső koncentrációval); a reakciót A'TP elegy hozzáadásával indítjuk (az elegy összetétele 4 pmöl/l ATP/1 pCi ³”'P-í.}-ATP végső koncentráció) I X KB· közegben.

A reakcióelegyet 3Ö°C hőmérsékleten 1 óra hosszat inkubáljuk RIT2Ö4O esetében vagy 40 percig RH WT~nél. Standard TCA/BSA lecsapást végzünk, így a reakciót leállítjuk és kvantitatív értékelés következik, a lecsapást Millipore FB üvegszál szürőlemezen végezzük, a kvantitatív értékeléshez folyadékszcirrtllláciős mérés történik Micro Béta JET alkalmazásával.

A találmány szerinti vegyületek vizsgálatánál az RI72ö4D~gyel kapott eredményeket az 1. táblázat foglalja össze, ahol feltüntetjük azon vegyületeket, amelyek IC_5S értéke < 20,00 pmól/liter.

1, T á fo S á z a t

Avegyület neve

7“metánszuÍfeníÍ-4-{2-f»nd~2ál-5,6-<ílhálfo-4H^»rolo{1^: _:.2-b]pirazoP3-il)-kínolfn·

4-(2-tlofen-2-il-6_!6-dihidm-4H~pirroto[1_>2-bjpÍrazí>l-3”íÍ)-klnolin

4-(2-(6-ben23l-pind-2-il)-5,6-di^K>4H-pím>ío(1,2-bjpira2d-34ll-kinoíin

2--{6-η·!Θΐϋ-:ρίΓί8~2~ίΙ)-3~ρ1ί·!0-3-ίΡ5,6-ά1ΝείΓθ-4Η-ρίΓΓθϊο[1,20]ρΐΓ3ΣθΙ

M_:N-dsmetii-3-(4--(2“pirid-2-íÍ--5₎8”dibidFO~4H-pírmfof1_;2-bjpkazoi-3-ií)-kinol-7-ii>-öxíÍ-bersz3iTsíd

4-^-<3-klór-fenll)-4,5,é,74etrahidropífa2e!o(l₍5-aÍpir{d-3-iÍj~kin-ol!n

N,N-dimetii-N’--[4-(2--pirid-2-ÍS,S-dihídÍO--4H-pkrofopi,2-bjpirazoi-3-ii)-pírld--2--íí}-pmpán~

-13-diarnin dtmetiH4-H-(2-pind-2-iÍ-5-,€-díhidro-4H-pirraiofÍ,2-i)Ípira2ol~3-_:it)-piricl-2~ll-ox'i]-butii}-amin

4-(2-pirid-2~il-5_:,6~dsdidro-4H“pírrcloí1_:2-bjpirazoi-3-ll}-kinolin-7-kaftsGnsav~(3~dímet!l~amlno·199 *' 9

.....,_____.,,,,,,________. , ,. .......... ,

-pröpíl}~raetii-amfd

4-j2-(3--tnftaor-metox5~fenii}-5,8-dlbidro-4H~pifrolö[1_t2-b]pirazol~3ílj-klnolin

3-{4*(2~(8-^οΡΙ-ρίΓϊ4-2-ί')'-5_;δ-0ΐΗΐ0Γθ-4Η-ρίΓΓθίθί1,2·'ό)ρίΓηζοί-3-ίΠΜηοΕ7-Π}~3Κηίδ3ν-πΐδ1Κ-észter

3- (4~ΓηβιθχΙ-ΙοηίΙ)-2-(6-Γη6ϋΙ-ρ!ή0-24Π”5_;δ-5ΐΗίϋΓθ-4ΗρίΓΓθΙσ(1,2-b]pírazoi

4- (2-pid3-2-i:i-53'ⁱáihídro-4H-ptír{áoí1,2-b]^razoí-3-fl)-kb.oi-7-kaffeonsav-ínetíl-amid

4-(2-pÍnd-2-Íi-5,6-dihi^O-4H-pirrolo(1!_e2-^pka2oí-3--il:)-kíno^7-kaá5nsav-prq>il~amkl.

N-(2-dimót!hamine-ebO-2-[4-(2-p8rí^2-Í-5₎8^dihjdro-4H-pirroío(1,_>2-b^fa2x>l-3-8)-kinof-7üt-oxíj-acetamid dimettH2-H^2-pk1d-ⁱ2-'ik5,6-dlhÍtíro^H^rtoMt2-b]p.kaz^-3-ii>4(.inoi-74í-pxil-efiÖömm.

A találmány szerinti vegyületek Rll WT vonatkozásában kapott vizsgálati adatait a 2. táblázatban tüntetjük fel; a táblázatban szereplő vegyületek IC_5Ö értéke < 20,00 pmől/L

2. Táblázat

εΙ1η56ΐΐϊ-{3-[4-(2~ρίί18-2-Ι1-5,6-<ΙΐηΜΓθ-4Η-ρΐΓΓί>Ιο[1_!2~Ρ}ρίη3ζο1-3-ίί)-1ΐίηοΙ-7~ίηοχ0-ρΓορ4}~3ηί1η

H-(2-dsmetil~amíno-etil}-2-j4-{2-pkld-2-!t~5_I6'díhlÖ!‘o-4H-pinoÍof1_l2-bjplrazok3-il)“kinok7~

-ikoxij-acetamid

0!Γη©1ϋ-{2“14-(2··ρΐΓΜ-2νΐ-5_:8-0ΐηί0Γθ-4Η-ρίΓΓθ1οΠ,2~Μρ43ΖθΙ··3-!ΐ>·ΙίίηοΙ-74ηοχί]-β1ί1}··3Γη1η z-bróm-2-t20propM-<2-pind-2-ii~5,6-dihídro^-4H-pirrolói1._>2-bj^razol-34l)-kinoim

4-(2-(3-ínfiuor-iTteí!!-feml)-5,8-díhÍdro-4H-pifroíoÍ1,.24>]pirazol-3~li|-k.tnor!h

4-[248~metil~pírid-2-íí)~ 5.6-dlbidro--4H-pkröio|t,2-b1pkazok3-iiy8~fenli-kínohn

4-(kínoM4!)-3~(5~ííuö?-pkid-2-4> 5_t6-dibldrö-4H-pínxrfoí1,2-bjpírezol

200 » φ φφ* * φ φ * « φ φ φ

4-(2-ρΙπΡ-2-Ι1-5_>8-0!η!ΡΓθ-4Η~ρίΓΓθ!ο(1,2-Ρ]ρίΓ3ζοΙ··3-!Ι)··ΚΙποΙΙη-7-Ι<8ΓΡοη&8ν-(2-ΓυδΙίί-ΡυΙΙΙ)-amid

4-(2-;pidd-2-il-5_>6-dlhídro-4H-{xno'fo(1,2-bl^razo!-3-il)-k{nolín-7-kaftx>.nsav-plrld^2-5Í-amid 4-[5-(3“ηΊ©Ιοχί-Ι©ηΙΙ)-2-ρΐπά-2-Π-5,6-ηΐΚ1ΡΓθ-4Η“ρ!ΓΓθ!ο[1,2-bjplra2ol-3-iil~kinolin |3-(7-feróí«-kb^-4i0-2“.(6-rnet8-p{rid-2-il>· 5,6-díhidn>4H«ptm3to(1,2-bjpir3zoÍi-64l^mstanoi

7-(3-ΚΪ0Γ-ρΓ0ροχί)-4-{2-ρΐΓϊΡ-2-ί|-5_;δ~0ίΚί3Γθ-4Η-ρ!σοΙο(1_>2-Ρ]ρ5Ϊ3ζοΙ-3-Η)~ΙΡποϋπ

2- pind-2-1F3-klnoM-8-píraz<^(1,5-ajp!peridin~7~oi

4-(2-pirkl-2-il-5,6-dthtdro-4.H-pirn>lo(l,2-b}|XFazol-3-8y-klnoÍn-7~karbonsav-clk.lopr-opS-;amki

4-(2-pirid-2ül-5₁6-dihidro~4H-p!rrofof1_:2-hjpirazoi-3il}-kiríOÍ5n“74i-amin

3- {442~(8~metH-pind2-ü}-· 5₍6-dihídro-4H-pirrolo[1,2-bjpkazoi-3~l!j~kíno!-7-Íl)~afcdisav 3-(4-(2-pkrd-24k5,6-dihidro-4'H-pirrok<'t,2-bjpimzo1“34l>klnd“7-ll^-oxazolidín-2~on'

3- !4-(2-p8nd-2ák5,6-dihldro^<i-plrrok<1_l.2-bjpfrazd~3~ll>tónoF7-il-szuifan!ll-poípan-1-ol

4- (2-p!hd-2-ii-5_!3-dihidro~4H-pirrolo(1₍2-hjp!razol-3-ií)-kinolin-7-karbonsav-mefit-amfd ©0-η?©ΙίΗ3-Ι4-(2-ρ1ήά-24ΐ-5,δ-5ίΜ<^ο4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-61ρΐΓ3ΖθΙ-3-Ι)~Ι<ΐηοΙ-7-Η-ο')άϊ-ρΓθρ9}-8?ηΐη.

MVtLU ρ3ΤΑ-ί ÜX wzsgá/at

A p37P-Lux riportert tartalmazó stabil MvILu kiónt (C1) standard transzfektálással és puromicin szelekcióval készítettük el. Ez a stabil klón alkalmas a találmány szerinti vegyületek vizsgálatára, abolls ellenőrizzük a TGF-S-től függő luciferáz termelést gátló képességet; a vizsgálatot röviden összefoglalva az alábbiak szerint végezzük:

MviLu C1 sejteket Waliac™ fekete Izoíemezekre visszük fel.

2. A sejteket hagyjuk egy éjszakán át megtapaöni.

3. A tápközeget eltávolítjuk, helyébe 0,ö % FBS DMEM tápközeget lö;

4. A vizsgáit vegyületek hígítás! sorozatát feltöltjük; a vegyületeket 1 % DMSO-t tartalmazó 0,5 % FBS/DMEM-ben készítjük el, a vegyületek végső konφ * « · « * * χ <· * ♦ „ »<Η 9»*

Λ 99.» ♦ * * centráciőja 20 pmól/l és 0,.1 nmöl/i között van, a DMSO végső koncentrációja 0,2

%.

5. Az inkubálást 37°C-on/5 % CO₂ atmoszférában 2 óra hosszat folytatjuk, ó. 0,5 % FBS/DMEM' hozzáadása kontrollként vagy meghígífott TGF-&1 hozzádása a -/* TGF-S lyukakhoz (a TGF-S-1 hígítása 0,5 % F8S/DMEM oldatban történik, végső koncentráció: 10 .pmól/ll

7. 18-20 óra hosszat végzett inkubálás következik 37*C hőmérsékleten/5 % CO₂ atmoszférában.

8. A tápközeget eltávolítjuk, az 1 X-et PBS-sel öblíijük.

9. A PBS-í eltávolítjuk, a sejteket 1X passzív lizispufíerrai (Promega) Iizáljuk

10. A relatív luciferáz aktivitást meghatározzuk a MicroBeta JET-en, ehhez II iuclferáz vizsgálati reagenst (Promega) injektálunk be.

A TGF-B-ra válaszként mutatott aktivitás fenti vizsgálatát részletesen a szakirodalom ismerteti [Wrana és munkatársai, Cell 71, 1003-1014 (1992)1.

A találmány szerinti vegyületek pSTP-LUX-szal végzett vizsgálatánál kapott ereményeket a 3. táblázat foglalja össze; a táblázatban szereplő vegyületek IC₅₀értéke < 20,00 pmól/l.

3. Táblázat

A v e g y ű I e t név e

4-t5-(4~ftuor-fenif:)-2-(6-metit-r»hd-24t-5'_>6-dihidrO4H-pirr^1,2-blpi'ra2Ol-3-il]-kinö0n (8 enantiomer)

3- {2-klór-plrid-4-i:)-2-pihd-2-li-5,5-üih;dro-4H-plrroio[1,2-bÍpimzoi

4- {2-plríd~2-íi-5,6-dlhidm-4H-pírroloí1_l2-bjpirazok3-ll)-kinokn-6--karbonsav-biárazld

202 »««« '2-(6-meW-píHd~24l)-3-naft^1~il-5,8^ibldro-4H-pirroío(1,2-b}pfraz^

5- {5-i2~<6^m^:eta~ptrÍd-2'-il)- 5_s6-dintdro-4H-pirröioll _!2-bjpírszci-3~iipkinol-84p-pmpán-2-Pl

6- benzo[1,3ΚΙΙοχ0ΐ~5-ίί-4~(2-(δ-Γη«ϋΙ-ρίη0-2-ίΙ>δ,8~4ΐηΐΡΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο(1 ^-bjpímzokS-IH-kinoiín

8-fluor-4-t2-(6-rnetil-|^nd-2-ii)-5,6-diNdn>-4H~pírFQlcsn ^blpirazol-S-ilj-kinoiin

5-(4~ktör-fen;H>3~(4“Íüor-fenii>2-(Ö-meí8-fMn<i-2-iO-· 5_!;6-dihldro-4H-pirrotoí'1,2-bfpirazof:

4-Í2-(8~meül-piríd~2-H)- ö.e-dlhidro-ÍH-pírrofofl^-bjpirszQÍ-á-ilj-kinoiin-S-karbcnssv-metii-észter

N.N-8imefii-3-{4-[2-(8'-metli-pirid-2-sl> 5_I8-dihidro~4H-pirro1oi1_t2-blplrazoi-3-i1]-kinoh7-!l}~

-propionaraid

4-[2-{δ-^βίΗ·-ρΐη8-2-ΙΙ}«:5,6-άίΚί0Γθ>4Η-ρΐΒΤο{ο[1»2~Μ?Μ{ΏΖθ!-34Ι|-ΐ5ΐηοΒη-7-^8'ί1χ3η83ν-(2-ρίp©nd-1-iMtÜ')-amíd /-(S-klór-propcxijM-iS-íS-métil-pirid-S-ilj-SA-díhidro-ÁH-pirrofoflY-blpirazol-S-iíl-kinoiín

7- (3-azepán-14kpropox}H-(2-pind-24l-5,é-djNdR>4H’pnblo<1.2'-bjpirazol-34l>kinolin |6-(3Ainok4-ii~6_>8-dihldrP~4H-pírmloP,2-bjpirszoi-3-ilj-plrid-2-lll-metanoi

4-(2-p!nd-2-il-5,6-díhf!Őro-4H-p}moÍo(t.2-^razol-3-il)-kMn-7“karbonsav-(2-d!metíi-aminö-etii)-metil-amió p38a m vitro kiaáz v/zsgá/sf bv p88/8AHK2a-t szereztünk he upstate biotecnnosogy cégéi (katalógus szám: 14-251). A vizsgálathoz ismert p38«. szubsztrátumoí alkalmaztunk (EGFR eredetű) (Young és munkatársai, JBC-272, 12118-12121 (1997)).

A reakciókat IX kinéz pufiéiban végezzük (a pufferoldaí összetétele; 25 mmól/l Tns-HCI pH ~ 7,5, 5 mmől/l S-glioeröfeszfát 2 mmól/l OTT, 0,1 mmől/l N^:a₃VO4, 10 mmól/l MigCí_2! 1 umól/í mikrociszíín) a művelethez 5 nmól/l p33«, 82,5 pmói/í szebsztrátum, 40 p.mól/l és 0,2 nmól/i közötti koncentrációjú vizsgálati vegyület hígítási sorozata kerül felhasználásra; a hígításhoz IX KB/18 % OMSO-t alkalmazunk (a DMSO végső koncentrációja 4 %), A reakciót 100 pmót/í ÁTP χ ** ,

Φ « * * * *

Λ *** *** * 4 ”** *>’ 4-, ’ (végső koncentráció) és 1 uCi ^‘P-v-ATP hozzáadásával indítjuk (ÍX KB közegben), az inkubáiást 30°C hőmérsékleten 40 percig végezzük. A reakció leállításához K₃PO4~gyet adunk az elegyhez, a kvantitatív meghatározás Millipore PH fbszfocellulóz szüröiemezeken történik fotyadékszciníiliádós számlálást végezve, MicroBeta JET-tet

A találmány szerinti vegyületeknek p38cx-val kapott eredményeit a 4. táblázat mutatja be; a táblázatban szereplő vegyüíetek IC_&q értéke < 20,00 pmól/k

4. Táblázat ^fSAPK2a

Avegyöletneve

3~benzo{1,3]dfOXOI-5-th2r(6-metfl-|xn4”2-íip5,6-díhkiro-4H-pirFo|oí1 \2-bJpirazol

4~(2-psríd-2~il-5,6-d!hidro-4H-pirrofc('1,2-bjpirazol-3~ii)-kinolin-7-karbonsav-raetii-am!d

3-nafl- 24Í“2-^!őd-2^-5,6-dihidro-4H^rrolb(t.2-blpirazol

3-(4-(2~pihd-2-íl-5_!8-díhidro-4H-pirrolo[1,2~bfpirazol~3-il}-k5nol-7-i.!-sznifacilhpfopán~1-ol

6-(4-fiuor-fenll)-4~[2-(6~metii-plrid-'2-ii)“5,8-dibidro-4H-piríolo(1_>2-bjpirazoi-3-il}-kinol!n

743-(4-rnetii~piperazin--1-il)-propoxiÍ.4-(.2i3W'-24{-5,.6-ciihidro-4H-pirroto(1,2-b|pirazel-3-il)-kínoiín

7 -meto)ö-4-(2-p«1d-24l»5,6-dthklF0-4H- pirroloi 1,2-b)pirazo!-3-ii)-kinolin

7-(34mídazol~1 -ii~propoxi)-4-(2-piríd~2-il-5,8-dibidro-4H-pkrolQi 1,2-b}pjrazol-34l)~ldnol!n

4 d2-(4dlUGr~fenih~S ,S~dihldro-4H-plrrolo{t ,2-bjpirazoi-3-il]-kinofe

7~3mfno-4-(2--(6-metil~pirid-24l)-5.8~dih!drc-4H-pirroio{1,2”btpirazol-34i]-khielin

6~rneíii-szuifanil-4-(2-pkid-2-li~5₍6-öíhidro-4H~pkrolo[1_!2-bjpkazol~34l}-klnolin

4^:-ί(2-ρΙπ0^2-ΐΡ5,6’·0ΙΙιί£ΐίθ-4Η-ρίΓΓθΙο(1 _t2-blplrazcl'-3-il]-kinolín~7-karbonsav-meí3-éscter

4-(2-pind-24l-5,6~dihidro-4H~pkroiön,2-b}pirszoi-3-ii:}-kinoHn-7~karfoonsav-(2-(íH~imídazol· -4-ii)-etiij-an-id

(RHS-H-Huor-fe^il^-CS-metil-pind-Sáh-S.O-dihicíro-^-H-prrof^l.Z-blpirazol-e-iipacetonMril

204

:2-dimetil-^ino^N-(4-(2-pirid-2-{i~5,6-dibidrO'-4H^:-pirr<Jto(t,2-b]pirazol-3-fi)-kind-7dl|~acetamfd | 4-(2-(6- metíl-pínck2-i)- S^dihicktMH-pjrrofon^-blpiirazol-S-iO-kinolin-e-kaffeimav

KDR f VEGFR2) tisztítás és in vitro k/náz v/zsga/af

A KDR-nek 6X-RIS-sel jezett eiioplazma kinéz doménjét SÍ9 rovarsejt lizátumban expresszáljuk és tisztítjuk a fentiekben ismertetett módszer szerint az alábbi módosításokat alkalmazva.

A kromatográfiás mosáshoz alkalmazott IX kinéz puffer helyett 100 mmol/i KERES pH ~ 7,5, 10 mmól/l MnCb és 5 mmól/l S-merkapto-etanol tartalmú oldatot használunk. Az így nyert anyag mintegy 40 %-os tisztaságú, és tírozln autofoszfórilezésí aktivitást mutat.

Reakció: 1 pg enzim IX KB-ben; a vegyületek hígítást sorozata 1X KB/16 % DMSO-ban (a vegyületek végső koncentrációja: 20 umőt/l - 1 nmól/l közötti, a DMSQ végső koncentrációja: 4 %), a reakciót ATP elegy hozzáadásával indítjuk el (1 pmöl/l ATP/1 pCl ^WR-D-ATP végső koncentrációk) IX KB-ben.

A reakciöelegyeket 3(7 € hőmérsékleten 20 percig inkubáljuk. A reakció leállításához és kvantitatív értékelésénél standard TCA/SSA lecsapást végzünk Miliipore FC üvegszál szűrőlemezeket alkalmazva, foiyadékszcintillácíós számlálást végzünk MIcroBeta JET segítségével

A találmány szerinti vegyületekre vonatkozó adatokat az 5. táblázat foglalja össze; a táblázatban szereplő vegyületek IC₅₀ értéke < 20,00 umól/l,

5. T á b I á z a t (VEGFR2)

A v e gy üIe t neve

4-(2-:pihd-2-íl~5,8-dlhidro-4H-piFFO'lö(1,2-bjptf3Zoi-3-ii)-k{no}5n-7-ol

4“(2-pidd-2-íl-5,6~dihidró-4B-plrroto{1,2-bjp}razol-3-ii)-7-(3d1,2,3jtnazoi-1ilpropox!j-kinolln

205 <6 φ*» ___________________________ ______________ _. . ...._________________________________,·,λ,,,·λ.:-Λ-_____** ί b.enxí1~rnetil-i(3-|4~<2.~p=índ~2~iÍ-S,.6'-idiíiidro-4H~p»rroío[1 ^r-bJpirazoF-S-íÓ-kinoí-T-ik-oxii-propífF- I ί -amin ' ί j 4-í2-(6-mefihpirid~2-il)- 5,6-dihidro~4H-pirroln(1,2-b)pirazöl-34i j-7-(3-morfolin-4-ií-propöxi)- ί i -kinolin p4246T^tií~pihd-24l)-5_t6~dihidrö~4B-pirrolo(1_;2-b]pirazol~3~iij-kínolsn-7-karbonsav~(3-dí| metif-a m l ro-propi I }-a m Id

4-c2-plnd-2~íi-5,S-díbidro-4H~pirroiöl1,2-bjpírazol-3-il)-7-(3-pirrolídln-1-il-propoxi)-kinolin

N_!N-dimetil-3-(4-(2-píríd-2-il-5,6-dlhidro-4l-i-p5rrolo[1,2-b}pira2ol-3-il)-kiool-7-il--oxij-benzamid

4~(2-pfekl~24l-5,.6-díhklro-4HI-pirrolo[1,2-öjprazoi-34í)-kin^-7-kadx>nsav-<2“aoetiFamtno-etíi)~amíd

4-[-pirtd~2~il-5₁6~dihidrö-4H-pimGlo[í,2-b}pírazöl~3-ÍQ-kinoíín~?~k3rbön$av~me®~észter

3-[4~{2-pirid-24í-5,6-di	Tdro-4 B-plrrölp(1,2-Plplr3zol-34l)-kir	)öi-?-ii-oxij~propíi~amin I j
4--.(6-pind-241-2,3-díhid	ro-pírazoloíS, 1 ~b]pxszoi-7-í l-kinoíin	i -r-r--:----—---~:---------4

(1-{3-(7-(2-kiőr-etoxl)-kmoi-441j- 5,6-dibidro-4H-pirrolo[1,2~b]pirazok2-iIppropenlí)-medlén·

-amin

4~[2-(6”metHpsrid~2“ii)- S.e-dihjdro^H-pinOíojl^-blpirazol-S-ífl-kinoíinrT-kaffeönsav-meOl

-észter j
dietH-(3~0-	7-(6-σ	setil-pihd-	2-11)-5,5-dihidro-4f	1-pirrolc	(1,2-bjpirazol-3-ilj-klnol-7-M-oxi)~píopil · I
-amin					\|
i4-(7-etoxf-k	inol-4-	il) -3-(6-rr	etil-pirid-2-it)~ 5,6-c	dihidro—	4B~pirröio(t,2-bJpirazoi

A „fokozott TGF-& aktivitással jellemezhető” állapotok kifejezés olyan állapotokra vonatkozik, ahol a TGF-β szintézis olyan mértékben stimulálva van, hogy a TGF-β megnövekedett szinten van jelen, vagy ahol a TGF-β látens fehérje nemkívánatos mértékben aktiválva van vagy aktív TGF-β fehérjévé van átalakítva, vagy ahol a TGF-β receptorok fel vannak szabályozva vagy ahol a TGF-β fehérje a betegség helyén fokozott mértékben kötődik a sejtekhez vagy a sejten kívüli mátrixhoz. így a „fokozott aktivitás kifejezés bármely olyan állapotra vonat*·« χ

kozík, ahol a TGF-β biológiai aktivitása nemkívánatosán magas szintű, függetlenül attól, mi idézi ezt elő.

TGF-β 1 túltermeléssel számos betegség hozható kapcsolatba, Így a TGF-β sejten belüli jelútvonaí inhibitorai eredményesen adhatók fibrobuíjánzássaí kapcsolatos betegségek kezelésére. Közelebbről, ezen betegségekhez tartoznak azon vese rendellenességek, amelyek szabályozatlan TGF-β aktivitással és túlzott mértékű fíbrózissal állnak kapcsolatban, ideértve a glomerulonephritísf (GN), mint a mesangiális burjánzásos GH-t, az immun GR~t, valamint sarlós GN-t. Az egyéb vese állapotok közül megemlítjük a diabetikus vesebajt, vese interszticiálís fibrőzisf, a ciklosporinoal kezelt, átültetésen átesett betegeknél fellépő veseflbrőzist, továbbá a HIV-vel kapcsolatos vesebetegséget. A kollagén érrendellenességekhez tartozik az előrehaladott szisztémás sclerosis, polymyositis, scleroderma, demiatomyositís, eosinophilic faseiíis, mortea, valamint a Raynaud-féle szindrómával kapcsolatos rendelleneségek. A túlzott mértékű TGF-β aktivitásból származó tüdőfibrózisokhoz tartozik a felnőttkori íégzőszervi nehézség szindróma, valamint az idiopathiás tüdoíibrőzls, ezen túlmenően az interszticlális tüdőfibrózis gyakran áll kapcsolatban az autoimmun rendellenességekkel, mint szisztémás lupus erythemafosus és scleroderma, a kémiai anyagokkal való érintkezés és allergiás állapotok. A reumás eredetű izületi gyulladás egy olyan további autoimmun rendellenesség, ami flbroburjánzásásos jellemzőket mutat.

A frhrehurjánzáscs állapottal kapcsolatos szembetegségekhez tartozik a burjánzásos vitreoretinopátiávai kapcsolatos retina felvarrásos műtét, a hályogeltávolítás intraokuláris lencse beűleletéssel, valamint zöldhályog műtét váladék X « * kivezetéssel; mindezen rendellenességek a JGF-&1 túltermeléssel állnak kapcsolatban.

A TGF-βΙ túltermelődéssel kapcsolatos íibrotikus betegségek feloszthatok a krónikus állapotokra, mint a vese-, tüdő- és mápbrózis, valamint az akutabő állapotokra, mint a bőrhegesedés és resztenózls (Chamberlain, A Cardiovascular Drog Revlews, 19(4), 329-344), A daganatos sejtek által történő TGF-61 szintézis és kiválasztás szintén előidézhet immunelnyomást, ami tapasztalható olyan betegeknél, akiknél agresszív agy- vagy melldaganatok léptek fel [Arteaga és munkatársai, J. Ciin. levest. 92, 2569-2576 (1993)1. A Leishmanial fertőzés egereknél drasztikusan befolyásolható TGF-&1~gyel [Barral-Netto és munkatársai, Science 257, 545-547 (1992)]. A TGF-.S1 a betegséget súlyosbítja; ezzel szemben a TGF-βΙ antitestek megállítják a betegség előrehaladását a genetikailag érzékeny egereknél. A genetikailag érzékeny egerek a TGF-&1 beadását kővetően hajlamossá válnak a Leishmanial fertőzésre.

A TGF-B 1-nek a sejten kívüli mátrix lerakódásra kifejtett hatását a szakirodalomban részletesen Ismertetik (Rooco és Ziyadeh, Contemporary Issues in Nephroiogy, 23, Hormonok, autokoidok és vese, szerkesztő: Jay Síéin, Churchill Livingston, New York, 391-410 (1991); Roberts és munkatársai, Rec. Prog. Hormoné Rés. 44, 157-197 (1368)], amely közleményekben a sejten kívüli mátrix komponensek bomlásának gátlásával és a komponensek szintézisének stimulálásával foglalkoznak. Minthogy a glomerulusok szerkezete és szűrési tulajdonságai nagymértékben függnek a mezangiális és giomeruláhs membrán sejten kívüli mátrix összetételétől, nem meglepő, hogy a TGF-&1 jelentős mértékben befolyásolja a vesét. A betegségek domináns jellemzői közül említjük meg a burjánzásos glömerulönephhtisnél a mezangliáiis mátrix felszaporodását (Bordér és munkatársai, Kidney Int. 37, 659-695 (1999)), valamint a diabetikus nephropathyt * φ (Mauer és munkatársai, X Gin. lövést 74, 1143-1155 (1384)). A TGF-βΙ szintek megnóvekednek a humán diabetikus giomerulosclerosis (előre haladott neuropathía) eseteinél [Yamamoío és munkatársai, Proc, NatL Acad, Sci. 90, 1814-1818 (1993)]. Számos állatmodellnél a TGF-S1 jelentős mediátorként viselkedik a vesefibrőzis kialakulásánál (Phan és munkatársai, Kidney Int. 37, 428 (1990); Okuda és munkatársai, X Gin. leves. 86, 453 (1990)}. Azt találták, hogy TGF-βΙ ellenes antiszérumof adva a kísérletileg előidézett glomerulonephritísben szenvedő patkányoknak, a betegség visszaszorítható (Bordér és munkatársai, Natúré, 348, 371 (1990)}. Hasonó eredmény érhető el egy sejten kívüli mátrix fehérjével a dekorinnal, amely képes megkötni a TGF-B1-gyeí (Bordér és munkatársai, Natúré, 360,361 -363 (1992}}.

Felesleges mennyiségű YGF-BI jelenléte a bőrön varképződéshez vezethet. TGF~fi»1~gyeí semlegesítő antitesteket Injekció útján egy gyógyuló seb szélére bejuttatva patkányoknál azt találták, hogy a varképződés ily módon gátolható anélkül, hogy a sebgyógyuiás sebessége vagy a seb feszítő ereje változna (Shab és munkatársai, Láncét 339, 213-214 (1992)}, Ugyanakkor csökken az angiogenesis, csökken a sebben a makrofágok és monociták száma, valamint a var szövetben a rendezetlen kollagén szálak leülepedésének száma.

A TGF-β 1 az artériafal fokozatos meg vastagodását idézi elő, ami a simaizomsejtek burjánzásából, valamint ballon érplasztika nyomán fellépő sejten kívüli: mátrix lerakódásból adódik. Ezen megvastagodás következtében az újraelzárodo artéria átmérője 90 %-kal is csökkenhet és minthogy az átmérő csökkenése inkább a sejten kívüli mátrixnak tulajdonítható, mintsem a símalzomsejt-tesíeknek, mód van arra, hogy az ereket akár 50 %-kal is kitágítsuk a túlzott mértékű sejten kívüli mátrix leülepedés csökkentése révén. Sértetlen sertés artériát transzfektáiva ín vivő körülmények között TGF-βΙ génbe a TGF-β 1 *

χ Α Φ»

Φ >

φ **

X * Φ *♦ * gén expresszálása sejten kívüli mátrixképződést és hiperíáziát idézett elő (Nabel és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 90, 10759-10763 (1993). A TGF-61 által előidézett híperlázia (szövetszaporodás) nem volt olyan ínteziv, mint a

PDGF-BB által kalmazásával a sejten kívüli mátrixképződés intenzívebb volt. Sejten kívüli mátrix leülepedés nem mutatkozott az FGF-1-gyel (FGF-ből kiválasztva) előidézett híperlázia esetében ezen génnel transzfektált sertésmodeílnél [Nafoei, Natrue 362, 844-846 (1993)].

Számos olyan rákfípus ismeretes, ahol a daganat által termelt TGF-81 igen káros lehet. Azt találták, hogy az MATLyLu patkány prosztatarák sejtek (Steíner és Barráck Mól. Endocrinol. 6, 15-25 (1992)], valamint az MCF-7 humán mellráksejtek (Arteaga és munkatársai, Celi. Growt and Difién 4, 193-201 (i993}} fokozott mértékben daganatképzőkké és metasztázís képzőkké válnak, ha a sejteket egér TGF-Bí-gyet expresszáló vektorral transzfektáljuk. A TGF-Si-gyet kapcsolatban hozzák az érképzéssel, metasztázís képződésekkel és a humán prosztatarák és előrehaladott gyomorrák kedvezőtlen prognózisával {Wikstrom; P., és munkatársai, Prostate 37, 19-29 (1998): Saifo, H. és munkatásai, Cancer 86, 1455-1462 (1999)].. A mellráknál a kedvezőtlen prognózis magas TGF-S szinttel jár együtt fDickson és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sói. 34, 337-341 (1987); Kasíd és munkatársai Cancer Rés. 47, 5733-5733 (1937); Daly és munkatársai, X Cell.Biochem. 43, 199-211 (1990); Barrett-Lee, és munkatársak Br. X Cancer 61,

612-617 (1990); King és munkatársai, 3. Sterold Biochem. 34, 133-133 (1939); VVelch és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 37, 7678-7682 (1990); Walker és munkatársak Eur, X Cancer 238, 641-644 (1992)]. Ezen kívül a famoxifénnel történő kezelés nyomán TGF-31 termelés jelentkezését észlelték (Butta és munkatársai, Cancer Rés. 52, 4231-4264 (1992)], ezen jelenségnek tulajdonítják a

44

210 mellrák esetében a tamoxifén kezelés sikertelenségét [Thompson és munkatársai Br. J. Cancer 63, 609-614 (1991)). TGF-B1 antitestek gátolják az MOA-231 humán mellráksejtek szaporodását pazsmlngybiányos egereknél [Arteaga és munkatársak 3. Clin. Invest. 92, 2669-2576 {1993)1, amely kezelés nyomán fokozódik a természetes kilier sejtek aktivitása a lépben. Látens TGF-B1-gyel transzfektált CHO sejtek esetében az találták, hogy csökken az NK aktivitás és fokozódik a daganatos sejtek szaporodása csupasz egereknél [Walíiek és mukatársai, 3. Exp. Med. 172, 1777-1784 (1990)). így a meltóaganatok által kiválasztott TGF-δ belső elválasztásé ímmunelnyomást idézhet elő. Amennyiben a TGF-S1 magas plazmakoncentrációt mutat, ez az előrehaladott mellrákban szenvedő betegeknél kedvezőtlen prognózissal jár együtt [Ansoher és munkatársai, N. Éngí. 3. Med. 328, 1592-1598 (1993)). Azon betegeknél akiknél a TGF-8 szérumszintje magas mielőtt a betegek nagydőzisü kemoterápiában és autolog csontvelő átültetésben részesülnek, nagymértékben fennáll a máj-véna elzáródásának veszélye (a betegek 15-50 %-ánál, ahol a halálozási arány egészen 50 % is lehet), ezenkívül fennáll az idiopatikus interszöcíális pneumonlíis kialakulásának a veszélye is (a betegek 40-60 %-ánál). Ezen észleietekből arra lehet következtetni, hogy (1) a magas TFG-B1 plazmaszint alkalmazható a rizikó betegek azonosítására, továbbá (2) a TGF~S1 szint csökkentésével mérsékelhető a szokásos kezelésben részesülő mellrák betegek halálozási aránya.

Számos rosszindulatú sejt választ ki transzformáló növekedési faktor-E-t (TGF-β), ami hatásos Ímmunoelnyomó szer, amiből arra lehet következtetni, hogy a TGF-B termelődés az immunrendszer ellenőrzése alól való kibújást jelentheti a daganatok számára. A rendellenes TGF-β jelek észlelése a daganatos betegeknél lehetőséget nyújt a daganatok immunoterápiás kezelésére. Egy transzgén áilatmodelínél, ahol a. T-sejtekben rendellenes TGF-B jelzés mutatkozik, a norma** <· * ♦'·*' . Λ, A , ♦*** *A« V*** *

Iís körülmények között halálos TGF-β-f túiexpresszálő Símfóma* daganat, az EL4, kiirtható [Gorellk és Flaveil, Natúré Medidne 7(10), 1118,1122 (2001)]. A TGF-β kiválasztás leszabályozása a daganatos sejtekben azt eredményezheti, hogy az immunműkődés helyreáll, ezzel .szemében a TGF-G-val szemben nem érzékeny Tsejtek felfokozzák a differenciálódást és autoimmunitást, amelyek szükségesek az antigént expresszálö daganatok leküzdésére. A TGF-β immunelnyomó hatását tanulmányozták HÍV betegeknél is, akiknél a várhatónál alacsonyabb immunválasz jelentkezett a CD4/cD8 T-sejtszámhoz viszonyítva; (Garba és munkatársai, d. Immunology, 168, 2247-2254 (2002)'].. A TGF~&~t semlegesítő antitest képesnek mutatkozott tenyészetben a hatás megfordítására, amiből arra lehet következtetni, hogy a TGF-β jel inhibitorok eredményesen alkalmazhatók a HÍV betegeknél az immunelnyomás megfordítására.

korai szakaszában a TGF-βΙ hatásos daganateinyomó szerként viselkedhet és képes némely kemoprevenfív szer hatását médiáink Azonban a rosszindulató daganatképződés előrehaladásának némely pontján a daganatos sejtek kivonják magokat a TGF-B-tól függő daganatnövekedés gátlása alól és ezzel párhuzamosan bioaktív TGF-β jelenik meg a mikrokernyezetben, A TGF-β duális daganatelnyomö/daganafnővekedésf elősegítő szerepét tanulmányozták TGF-S-t túiexpresszálő transzgén rendszerben keratinocitákal alkalmazva. Azt találták, hogy a transzgének rezisztensnek mutatkoztak a jóindulatú bőreiváltozások képzése tekintetében, azonban drámaian növekedett a metasztázisok kialakulása a transzgéneknél (Cui és munkatársai, Cell. 86(4), 531-42 (1996)]. Azt találták, hogy a tumoríejlődés előrehaladott stádiumában fokozódik a primer daganatok rosszindulatú .sejtjeiben; a TGF-fál termelődés. Nagyobb méretű eplteliális rákmegbetegedések esetében azt találták, hogy a humán rákos elváltozásoknál a TGF-β termelődés fokozódása a daganatos betegség előrehaladásé-

XX** « «. -. - * χ «Λ* * nak viszonylag késői stádiumában lép fel. Ezen túlmenően, a daganattal kapcsolatos TGF-β termelés elősegíti a dagantképződésf, A TGF-β hatás a sejt/sejt és sejt/stóma vonatkozásában az invázióra és metasztázisok kialakítására való nagyobb hajlandóságot eredményezi. A daganatokkal kapcsolatos TGF-β lehetővé teszi, hogy a daganatok kivonják magokat az Immunellenörzés alól, minthogy a TGF-S az aktíváit límfociták klón-expanziójának hatásos inhibitora. A TGF-β-ΓόΙ ezen kívül megállapították azt is, hogy az angiostatin termelést gátolja. A rákkezeléseknél, így sugárkezelésnél és kemoterápiánál fokozódik az aktíváit TGF-β termelődése a daganatban, így a rosszindulatú sejtek közül kiválasztódnak azok, amelyek TGF-β szaporodásgátló hatásnak ellenállnak. Ezért a rákellenes kezelés fokozza a rizikót és a daganatok fejlődését. Ezért ebben a helyzetben hatásos lehet olyan kezelési stratégiát választani, ahol olyan szereket is alkalmaznak, amelyek gátolják a TGF-β által médiáit jelátvitelt. A daganatos sejteknek a TGF-S-val szemben mutatott ellenállása nagymértékben rontja a sugárkezelés és kemoterápia citotoxikus hatását és így a síroméban a TGF-β aktiválása káros lehet, minthogy a daganatfejlődés előrehaladását, valamint íibrózíst előidéző szővetkárosodást okozhat. A TGF-β jelátvitelt gátló szerek kifejlesztése előnyös lehet az előrehaladott rákos betegségek kezelésénél egyéb terápiákkal kombinálva.

A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók a TGF-β által befolyásolt betegségek és rák kezelésére, minthogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a TGF-&-1; a kezelés során a betegnek, akinek ilyen kezelésre szüksége van, találmány szerinti vegyüietet adunk. A TGF-β inhibitorok eredményesen alkalmazhatók atherosderosis ellen is jMc.Caffrey, T. A.,TGF-β és TGFβ receptorokok atherosclerosisos betegeknél Cytokine and Growth factor Reviews 11,103-114 (20001, valamint az Álzheimer betegségnél (Maelíah, E., Ho·,

G._: Wyss-Coray, T._:, a TGF-β szerepe az Álzheimer betegségnél;'Vranszgén egerekkel végzetttanulmányok; Neuroohemístry International 33, 393-400 (2001)],

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények hatásos menynyiségű TGF-β antagonistát tartalmaznak. A készítmények előállításához általabán alkalmazott segédanyagokat, hígítószereket vagy vlvöanyagokat használunk, a készítmények préseihetök tabletták alakjában vagy készíthetők eiixírek vagy oldatok, amelyek adhatók orálisan vagy Intramuszkuíárís vagy intravénás úton. A találmány szerinti vegyüietek adhatók transzdermálísan, továbbá elkészíthetők tartós hatoanyaqleadásá dózisalakok alakiában.

A találmány szerinti kezelési eljárás során a kezeit humán betegnek TGF-β antagonistákat adunk. A TGF-β aníagonisták gyógyászati készítményekké alakíthatók, ezek orálisan vagy rekíáílsan, helyi úton, vagy parenterálísan, így például injekció formájában vagy folyamatos vagy nem folyamatos intraartériális infúzió formájában adhatók, továbbá készíthetők például tabletták, gyógyoukorkák, szublingváíís tabletták, tasakok, eiixírek, gélek, szuszpenziók, aeroszolok, kenőcsök, például amelyek 1-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak megfelelő kenöcsbázissal elegyítve, továbbá lágy vagy kemény zselatonkapszuíák, kúpok, injekciós célra alkalmas oldatok és szuszpenzíök fíziotógialíag megfelelő közegben, steril csomagolású porok, amelyek hordozón vannak abszorbeáltaivá, amelyekből injekciós célra alkalmas oldatok készíthetők. Előnyösen a készítmények dózisegység alakjában formázhatok, előnyösen minden dózisegység mintegy 5-500 mg hatóanyagot tartalmaz (mintegy 5-50 mg-ot pareníeráHs beadásnál vagy belélegeztetés útján végzett beadással, továbbá mintegy 25-500 mg-ot orális vagy rektáíis beadásnál). A napi dózis mintegy 0,5-300 mg/kg, előnyösen a napi dózis

Λ Φ'Φ X »♦ ⁵

0,5-20 mg/kg hatóanyagot tartalmaz, nyilvánvaló azonban, hogy á találmány szerinti vegyület mennyiségét a kezelőorvos határozza meg a különböző körülmények figyelembevételével, Ideértve a kezelt állapotot, a választott vegyületet, a beadás módját; Így a fent megadott előnyös dózisértékek semmikképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét,

A TGF-& agonisták beadására alkalmas készítmények általában legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, ahol a hatóanyag vivőanyaggal van elkeverve, vlvőanyaggal van meghígítva vagy fogyasztható vivőanyaggal van bezárva vagy kapszulázva, így készíthetők kapszulák, tasakok, papírok vagy egyéb tartóedények vagy elkészíthetők a készítmények eldobható tartóedények, így ampullákban, A vivőanyag vagy hígítószer lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, ami egyúttal a hatóanyag közegeként, hígítöszerként vagy segédanyagként szolgál. A találmány szerinti gyógyászati készítményekhez alkalmazható hígítószerek és vivőanyagok közül példaként említhetők az alábbiak: laktöz, dexíróz, szacharóz, szorbit, manóit, propilénglikol,. folyékony paraffin, lágy fehér paraffin, kaolin, lecsapott sziiícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát sziiícium-dioxid, poilvinil-pirrolldon, cetosztearil-alkohoi, keményítő, módosított keményítők, gumiakácia, kalcium-foszfát, kakovaj, etoxiíezett észterek, teobromin olaj, földimogyoróolaj, aíglnátok, tragakant zselatin, szirup, metil-cellulőz, polloxi-efilén-szorbitán-monoiaurát, etil-laktát metil- és propíl-hidroxi-benzoát szorbitán-diiooleát, szorhitán-szekvioleát és oleil-alkohol, valamint alkalmazhatók hajtóanyagok Is, mint thklőr-monofluor-metán, diklór-dlfluor-metán és diklőMetrafiuor-etán. A tabletták esetében alkalmazhatók csúsztatöszerek és kenőanyagok is annak érdekében, hogy a tahlettázó berendezésben a por komponensek tapadását és ragadását gátoljuk. Erre a célra alkalmazható például alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearát, talkum vagy ásványolaj.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények közöl előnyösek a kapszulák, tabletták, kúpok, injekciós célra alkalmas oldatok, krémek és kenőcsök. Különösen előnyösek a öeíélegeztetésre alkalmas készítmények, mint az aeroszolok, valamint az Injekciós úton és orálisan beadható készítmények.

216 ♦ X * «. φ ♦

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

A » * * ♦ « X' * Φ:

* >

« A

X «

1. (I) általános képletű vegyületek és ezek győgyászatilag megfelelő sói vagy észterei, ahol az (a) általános képletö vegyületrész 4-, 5- vagy 8 tagú telített gyűrűt képez, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű teljes mértékben telített karbociklusos csoport, ahol X helyében egyetlen C, G, vagy S állhat, ezzel a feltétellel, hogy X jelentése O atomtól eltérő, amennyiben X a pírazoigyörű szénatomjával szomszédos helyzetben van jelen, és R, jelentése pindingyűrü, valamint R₂ jelentése szufonílcsoporttal szuhsztituált fenil- vagy tienllesöpört;

R-t jelentése szubsztituálatian vagy szubsztituáit feni!-, szubsztituálatian vagy szubszíituált piridin-, szubsztituálatian vagy szubsztltuált piridín-N-oxld-, szubsztituálatian vagy szubszíituált kinoiln-, szuhszílíuáiailan vagy szuhsztituált klnolin-N-oxid-, szubsztituálatian vagy szuhsztituált nafönáin, szubszbtuélatian vagy szuhsztituált pirazingyürü, fedi-, szubsztituálatian vagy szuhsztituált tiazolik szubsztituálatian vagy szuhsztituált imiOazoill·, szubsztituálatian vagy szuhsztituált pirazolii- vagy szubsztituálatian vagy szubsztltuált tíöfenilcsöport, ahol szubsztltuensként egy vagy több alábbiak közűi választott csoport lehet jelen: 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxk 2-8 szénatomos aikenii-oxk 2-6 szénatomos alkinil-oxi-, 1-8 szénatomos aikil-tio», 1-6 szénatomos alkil-szuifinik 1-6 szénatomos alkiiszulfonil· szénatomos aikihamlno-, d!0 -8 szénatomos aikiij-amino-, (1-8 szénatomos alkoxij-karbonil, N-(1~6 szénatomos alkiij-karbamoii-, N,N-dl(1-8 szénatomos aikiij-karbamoik 2-6 szénatomos alkanoil-, (2-6 szénatomos aikanoiikoxk (2-6 szénatomos aikanoilj-amino-, N~(1~S szénatomos alkil)~(2~6 szénatomos aikanoilj-amino-, (3-6 szénatomos alkenoilj-amino-, N-(18 szénatomos aíkit)-(3-6 szénatomos alkenoilj-amino-, (3-6 szénatomos aikinollj-amino-, N(1-6 szénatomos aikll}-(3-8 szénatomos aíkinoil)~amino-, N-(1-8 szénatomos alkil jszulfamoik M,N-di(1-6 szénatomos alkilj-szulfamoíi-, (1-8 szénatomos alkánj-szulfoniiamino-, N~(1~6 szénatomos aiki!)-(1-8 szénatomos alkánj-szulfonil-amíno-, karhoxamid-, etilén-, tlofenil-, amino-íenik trifiuór-metil-csoport, halogénatom, thfluor-metoxi-, bldroxi-meíik

217 ♦ ♦ * *

N-pkrolidlno-, N-merfofco-,. feníl-tío-,. (1-4 szénatomos diaikib-amino-lmet’l·, ^metoxi-fenil-, amino-, hidroxil·, karboxil·, fenil- vagy aFil-aikil-csoport;

R₂ jelentés© szubsztituálatian vagy szubsztitüált kinolin, szubszlituáiatlsn vagy szubsztitüált kinoiin-N-oxid-, szubsztítuálatlan vagy szubsztitüált fenil·, szubszíiíuáiatlan vagy szubsztitüált naftailn-, szubsztituálatian vagy .szubsztitüált piódln- szubsztituálatian vagy szubsztitüált piridin-M-oxid- szubsztituálatian vagy szubsztitüált kinazolln, szubsztituálatian vagy szubsztitüált cinnolin- szubsztituálatian vagy -szubsztitüált benzodioxol·, szubsztituálatian vagy szubsztitüált benzodloxán-, szubsztituálatian vagy szubsztitüált pirimidin-, szubsztituálatian vagy szubsztitüált benzotiofén- vagy szubsztituálatian vagy szubsztitüált fenantrolingyűrű, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül egy vagy több alábbiak közül választott csoport ledet jelen: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkit-halooenid-, 1-6 szénatomos alkoxi-., 2-6 szénatomos alkenil-ox!-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-fio-, 16 szénatomos alkil-szulflnii-, 1-6 szénatomos alkíl-szulfoml-, 1-6 szénatomos alkii-amino-, di(1-6 szénatomos alkil)-amino~, (1-6 szénatomos alkoxij-karboníl·, M~(1~6 szénatomos aikil)-karbamoil-, H,N-dl(1-6 szénatomos alkilj-karbamoil·, emino-oxi-, N-(1-6 szénatomos alki}-amino-öxi~, H,N-dí(1~6 szénatomos alkii)~amino-oxl·, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, (2-6 szénatomos alkanoilj-amino-, N-(1~8 szénatomos alfcil)-(2-6 szénatomos alkanolij-amino-, (3-6 szénatomos alkenoüj-emino-, 14-(1-6 szénatomos alkil)(3-6 szénatomos aikenoll)-amlno-₅ (3-6 szénatomos alkinoilj-amino-, M~(1~8 szénatomos alkil)-(3-8 szénatomos slkínoil)-amino-, szulfamoil·, N-(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,14-01(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoll-, (1-6 szénatomos aikánj-szulfonli-amlno-, N-{1-8 szánatomos aikil)-(1 -8 szénatomos álkmt>szulfon8-amino-, karboxamid-, etilén-, fenil-, tiofenik amine-fenil-, fenil-tio-esoport, halogénatom, ciano-, piridil·, anl-alkli-, hidroxil·, Nplrroiidíno-, N-morfoilno-, karboxil-, [5-fwl-1,2,4^oxadiazok3-8|-metöxl·, e-mefli-piridazin-S-il· oxi-, (5-oxo-2~pirroild1nil)-metoxi)-, 2-(4.:5«di-hldro-1 H-lmidazolil)-, Ν,ΙΜ-diaikii-karbamoll-űxl·,

-hidroxi-l-mstil-etil·, 4-fieor-fe-nil·, SA-metilén-dloxi-fenil·, tufiuor-metii-, trifluor-meíoxl· csoport, vagy ♦ *

218 * · Κ * * * X X ♦ ♦»)( * « « ϊ A » ♦ Φ * » (b) általános képletű csoport, ahol a képletben

Xr jelentése Ο, H, S, -S0_2: -NR_ÍS. -C(Q) vagy vegyértékkőtés; Ch jelentése hidrogénatom, fenil-, S-(2,2-difluör-1,'3-benzodiöxoli)-osoport, C(O)Q_S vagy piridílesoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n és m közöl az egyik értéke 0, úgy a másik értéke O-től eltérő; Q, jelentése OR«, -NR^R^. haiogénatom, IMmorfolino-, N-piperazino-NRía, N-imidazoül-, Μ-pirazolil-, N-triazoiil~, N-(4-piperidÍl-piperidin), -SO₂Ru, -SÖR_?4, -NHSÖ₂R<_s, acetamldo-, N-ttálimido~, N-oxazolidlno-, N-ímidazolino-, N-benzoxazoiidino-, N-pirrolidinonll-, N-CN’-metil-Penzimidazolinoj-, N_;N-öi(1-4 szénatomos alksl)~amino-í1-4 szénatomos alkoxi)-, N-foenzimidazolino-csoport; ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m és n közül az egyik értéke O-től eltérő; Q.§ jelentése hidroxil-, metoxi-, amino-, dieili-amino-, dimetli-amino-csoport; R_te jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport; R·,·, ésRi₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos atkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-alkil-, 3-8 szénatomos eikioalkil-, (3-8 szénatomos olkloalkli)-metil-, 4~(N-metil-plpiehdinli)- vagy pirldilosoport vagy R_n és R_w együttes jelentése 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrű vagy R_n és R_í2együttesen 3-, 4-, 6-, vagy 7 tagú gyűrűt képez; R<_s jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkii-, 2~metoxi~fenii-, 2-plrimidinü-csoport; R_w jelentése 2~pirimidlnll~, N-mefil-2imidazollt-, 4-klór-íeniS-, 2~piridll-metli-csöport; R_ts jelentése 1-6 szénatomos alkii-, N-metii-4imídazoiii-csoport; R-_ts jelentése hidrogénatom, haiogénatom, anl-aiksi-, arilcsoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben ö₂ jelentése hidrogénatom, 4-ímídazoUI-csöpöd, vagy -C(O).NR₂4R^» ahol o és p jelentése egymástól függetlenül Ö-2; ö₂jelentése -OR_2J, -HR^Rss vagy N-morfolinoesoport, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül Ö-2, azonban o és ρ közűi az egyik jelentése O-től eltérő; R_2Ö jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aikilosopod; R₂₁ jelentése hlrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy R₂< és R_2C együtt 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₂ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos aikil-, arli-alkll-, arilcsoport vagy R^ és R_S2 együtt 3-, 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R_2S jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkllcsoport, R₂4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy R₂₄ és R_2S együttes jelentése 3-,

4-, 5-. 5- vagy 7 tagú gyűrű; vagy R₂₄ és R₂₀ együtt 6- vagy 7 tagú gyűrűt Képeseinek; R₂₅jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos attól- vagy acetilcsoport vagy (d) általános Reptető csoport, amelyben R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos .alkilesoport; R₃t jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-piridil·, pindil· meííl-, amino- vagy hidroxlicsoport vagy (e) általános képietü csoport, amelyben R_3S. és R33 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, acetil-, (1-4 szénatomos ο!ΙοΙ)-εζο1ίοη'ΑοδοροΓΐ vagy PSS és R₃₃ együtt 4-, S~, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy (f) általános képietü csoport, ahol a képletben X₂ jelentése -CH₂, Ö vagy N; q értéke 2-3, kivéve amennyiben ö₃ jelentése vegyértékkötés, úgy q értéke 0-3; ö₃ jelentése -NR_3SR₃7 vagy -OR_33> továbbá R₃₅ jelentése hidrogénatom vagy R_3S és ö₃ együtt 5 tagú gyűrűt képezhetnek; Rse, R₃₇ és R₃₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport vagy (gj általános képietü csoport, amelyben X_a jelentése ciano-, karboxamid-, N,N-átmefil· karboxamld-, MN-diroetil-tiokarboxamid-, Ν,Ν-diroeíil-arnlrm-roeíll-, 4~mefii-piperazin-141roeíll- vagy karboxöátcsoporí vagy (h) általános képietü csoport, ahol a képletben Q_ö jelentése -NR^R-s; r értéke 2-3; R₄₃jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesoport; R« és R₄₃ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilesoport vagy R_4i és R₄₀ együttesen 6- vagy 7 tagú gyűrűt képeznek vagy (I) általános képietü csoport, amelyben Q₇ jelentése hidroxil-, metoxi-, dimetil-aminovagy N-píperidilcsoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R, ás R₂ közül az egyik jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport, úgy a másik jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilvagy tlofenil-Z-il-csoporttöl eltérő; továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben R? jelentése kinol-4-ii, úgy a kinolrn gyűrű 7-es helyzetében lévő szubsztiiuens aril-, heteroaril-, kondenzált aril- vagy kondenzált heteroadicsoporttól eltérő;

φ * k értéke 1-8; R₃ jelentése egy vagy több alábbiak közöl választott csoport; hidrogénatom, 14 szénatomos alkii-, (1-4 szénatomos alkil)-hídroxii-, hldroxíl-, N,N-di<1-4 szénatomos alkíl}amino~(1~4 szénatomos alkoxi)-, benzil-oxi-metil~, feníl-oxi-mefik oxo-, karboxil-, (1-4 szénatomos altól)-arll-, benzii-oxk acstoxk amino-(1-4 szénatomos altól)-, (2-4 szénatomos alkanilj-csoport, halogénatom. -0-(1-4 szénatomos alkíl)-, kiór-fenetií-, acetonitríl-, szubszíííuálatlan vagy szabsztituált fenilcsoport. ahol szubsztltuensként választható egy vagy több alábbi csoport; 1-8 szénatomos aikoxicsoport, halogénatom, karboxil- vagy <1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport,

2. Az 1. Igénypont szerinti (il) általános képletű vegyüietek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói vagy észterei, ahol az (aa) általános képletű vegyületrész 5- vagy 8 tagú telített gyűrűt képez, azzal a megkötéssel hogy a gyűrű teljes mértékben telített karbociklosos csoport;

Rí jelentése az 1, igénypontban megadottal azonos;

R₂- jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos áltól-, 1-6 szénatomos alkii-tio-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénalom, tlofenli-, amino-fenii-, N-pirrolidlno- vagy N-morfoiino-csoport; R_S' és Ry jelentése egymástól fúggetienúl egy vagy több alábbiak közül választott csoport: hidrogén, 1-8 szénatomos alkii-, 2-8 szénatomos afkenll-, 2-8 szénatomos alkínll-, 1-8 szénatomos aikíl-halogenid-, 1-6 szénatomos alkotó-, 2-6 szénatomos aíkenií-oxk 2-8 szénatomos aítónlt-oxk 1-6 szénatomos alkíl-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szoifmil-, 1-6 szénatomos altói-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkii-amlno-, dí(1~8 szénatomos altóij-amino-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonll-, N-(1-8 szénatomos slkil)~ksfbamo;!-, N,N-dí(1-6 szénatomos altólj-karbamoll-, amlno-oxk N-(1-8 szénatomos alkíi}-aminG“Oxí“, N,N-dí(1~8 szénatomos altól)-amino-oxí-, 2-8 szénatomos alkanoíi-, 2-8 szénatomos aíkanoíi-oxi-, 2-8 szénatomos aikanoil-amíno-, N~(1~8 szénatomos alkil}-(28 szénatomos aikanoií)-amino~, <3-6 szénatomos alkenolQ-amlno-, N-(1~6 szénatomos aikil)(3-8 szénatomos alkenoí1)-amino-, (3-8 szénatomos aitónoii)~amino~, N-(1-6 szénatomos alksi)-(3-8 szénatomos altónoíi)-amino~, szulíamoík N~(1~6 szénatomos aikilj-szulfemoil-.

» «χ * * > y x 9 9 9 χ -S ♦ ♦ <fr X ♦ 4. Φ * ♦

N,hl-dí(l-8 szénatomos alkilj-szoifamoii-, (1-8 szénatomos alkán)-szül?óniPémíbo-r N-{1-8 szénatomos alkil}-{1-8 -szénatomos alkánj-szüiíonil-amino-, karboxamld-, allén-, fenik, tiöfenil·, sniíno-feml-, fenlMlo-, haiogénatom, ciano·», pihdil·, aril-aikil-, hidroxil-, N-pirrotidlno-, Ν-morfolino-, karboxil·, [S-fenH-l ^A-oxadlazol-S-iij-metoxl·, S-metil-piridazln-S-il-oxl·, (S-oxo2-plrroiidinil)-metoxl·, 2-(4,5-dihídro-1 H-imidszolii}-, N^-dialkil-karbamoil-oxl·, 1-hldroxi-1 metil-etil-, é-fiuor-fenik S^-mefiién-dioxi-fenil·, trifluor-metil·, tdfluor-metoxl· csoport vagy (b) általános képletü csoport, ahol

X.·! jelentése ö, N, 8, ~SÖ₂, -NR_1S, -C(Q) vagy vegyértékkötés; jelentése- hidrogénatom, fenil·, 5-(2,2~difiuor-1,3-benzodioxolil}~ceoport, C(O)O₅ vagy pirtdílosoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül ö, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n és m közül az egyik értéke 8, ágy a másik értéke O-töl eltérő; Q_t jelentése OR_n, -NR^R^, halogénatom, Η-morfolino-, N-piperazino-N’R·;?., R-Imrdazolll·, N-pirazoill·, N-triazoiil·, N-(4-pipendiipipertdin)-, -SÖR·,₄, -NHSO₂R_t5, acetamldo-, M-ftálimido-, Ν-oxazolídino-, Nimidszolíno-, N-benzoxazolidlno-., N-pirrolidinonil-, N-(N’-metil-benzimldazölino}-, N,N~di(1~4 szénatomos aikii)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)-, N-benzimidazoiino-csoport; ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m és n közül az egyik értéke 0től elférő; ö₅ jelentése hidroxil-, metoxi-, amino-, díetil-amino-, dimeiil-amlnö-esoport;

Rig jelentése hidrogénatom, haiogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport; R-_H és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkll-, 1-8 szénatomos alkoxi-, arilaikil-, cikloalkil-, cikloaikli-metll·, é-fN-metil-piperidínil)- vagy plridilcsoport vagy R« és R_1C. együttes jelentése 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gy űrd vagy R_n és R₁₂ együttesen 3-, 4-, 5-, 8-, vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; Rí-₃ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkll·, 2-metoxifenil-csoport; R_u jelentése 2-plrimidinil-, N-metil-2-imidazoljl-, 4-kior-fenii-, 2-píndll-metilcsoport; R_!S jelentése 1-8 szénstomos alkll·, N-metlM-imidazölii-osoport; R«, jelentése hidrogénatom, halogénatom, aril-aikil·, árucsoport vagy <c) általános képtetü csoport, amelyben Q₂ jelentése hidrogénatom, 4-lmldazoklcsoport, vagy -C(Ö}NR₂₄R_2S, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül 0-2; ö₂ jelentése OR_23:, -NR24R2S vegy N-morfoiinocsoport, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül G-2, ««4>Χ ** ** * * * * ♦ Φ ♦ ♦ 4 * « « * V A 9 * « ♦ ♦♦ * A ♦ » azonban o és ρ közül az egyik jelentése O-től eltérő; R_ZÖ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos aiksicsoport; R_2Í jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy R_z; és R_2e együtt 4-, 5-, 8- vagy 7' tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₂ jéientése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil·, ani-aikil-, arilcsoport vagy R_2Í és R₂₂ együtt 3-, 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R₂4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilosoport vagy

R₂4 és R₂s együttes jelentése 3-, 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrű; R₂₄ és R₂₂ együtt 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R_2S jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy acetilcsoport vagy (d) általános képietü csoport, amelyben R₃₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; R₃₁ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-plhdil-, pirldlimetil-, amino- vagy hidroxilcsoport vagy (e) általános képietü csoport, amelyben és R_as jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil·, acetil-, aikil-szulíoníl-csoport vagy R₃₂ és R₃₃ együtt 4-,

5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy (f) általános képietü csoport, ahol a képletben X₂ jelentése -CH₂, O vagy M; q értéke 2-3, kivéve amennyiben Q₃ jelentése vegyértékkötés, ügy q értéke 0-3; Q₃ jelentése -NR_3SR₃₂vagy ~OR₃₈ vagy vegyértékkötés, továbbá R₃₅ jelentése hidrogénatom vagy R₃₅ és Q₃ együtt 5 tagú gyűrűt képezhetnek (amennyiben Ö₃ jelentése vegyértékköíés); Rj§, R₃₇ és R₃₈ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -8 szénatomos alkilcsoport vagy |g) áltaiános képietü csoport, amelyben X₅ jelentése ciano-, karboxamid-, N,N-dlmefilkarboxamid-, hl,R-dimetli-tlokarboxamid-, N^N-dimetli-amino-metil·, 4~mefil~piperazin-1-ilmetil- vagy karboxilátcsoport vagy (h) általános képietü csoport, ahol a képletben ö₆ jelentése -NR^R^; r értéke 2-3; R₄₆jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; Ffe és R^_s jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilosoport vagy és R40 egy üttesen 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy (í) általános képletű csoport, amelyben Q? jelentése hidroxíP, metoxi-, Tégy Npipendi lesöpört;

k értéke 1-8; R₃ jelentése egy vagy több alábbiak közöl választott csoport; hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos aikil}-hidroxii-_; hidroxil-, N,N~di(1~4 szénatomos alkil}amino-(1-4 szénatomos aikoxi)-, benzil-oxi-metil-, fenil-oxi-metil-, oxo-, karboxii-, (1-4 szénatomos aikil)-aril-, benzil-oxi-, acetcxi-, amlno-(1-4 szénatomos alkil)-, (2-4 szénatomos alkenil}-csoport, balogénatom, -0-(1-4 szénatomos alkil}-, klór-fenetil-, acetonitríl-, szubsztituálatian vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként választható egy vagy több alábbi csoport; 1-8 szénatomos alkoxlcsoport, halogénatom, karboxii- vagy (1-6 szénatomos alkoxij-karbonii-csoport;

azzal a feltétellel, hogy R_r jelentése anl- heteroaril-, kondenzált aril- vagy kondenzált heteroariícsoporttöl eltérő.

3. Az 1. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati lag megfelelő söl vagy észterei, ahol az (aa) általános képletű vegyületrész 5- vagy 6 tagú gyűrűt képez,

R< jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos,

Ry jelentése hidrogénatom, balogénatom, trifluor-metil-csoport;

FG jelentése hidrogénatom, balogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-szultönsi-csoport; k és R₃jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.

4. Az 1. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek és ezek gyógyásza ti lag megfelelő sói, ahol az (aa) általános képletű vegyületrész S~ vagy 6 tagé gyűrűt képez, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű teljes mértékben telített karbocíklusos csoport;

R$ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenii-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-8 szénato♦ ♦ ·** ♦ * *

V » 9 9 4 * · * ♦ χ* ** **' mos aikiníl-oxi-, 1-6 szénatomos alkii-tio-, 1-6 szénatomos aikíí-szulíínil·,. 1-8 szénatomos alkií-szulföníí-, 1-6 szénatomos alkihamíno-, di(1-8 szénatomos aikíí)-amino~, (1-8 szénatomos alkoxij-karbonil-, N-(1-8 szénatomos· aikiij-karbs-möií-, N,K~dí(1-8 szénatomos aíkíl)karbamoih 2-6 szénatomos alkanoik 2-6 szénatomos atkanoií-oxi-, 2-5 szénatomos alkanoii-amino-, N-(1-6 szénatomos alkii}-(2-8 szénatomos aíkanoíl)-amino-_; 3-6 szénatomos alkenoíí-amín©-, M-(1-8 szénatomos alkíl}-{3-6 szénatomos alkenoü-amino-, (3-8 szénatomos aíkínoií)-amíno-, N-(1-6 szénatomos alkÍl)-(3-8 szénatomos alkinoil)-amino-, N-(t-8 szénatomos aikii)-szülfamoii~, H,N-dí(1-5 szénatomos aikir}-szuiíamoií-, 1-5 szénatomos aikán-szulfonil-amíno-, N~(1~6 szénatomos aíkil}-(1-8 szénatomos alkénszulfonii)-amino-, karboxamíd- etilén-, tíofénii-, amino-fenik, tdfiuor-metil-esoport, haíogénatom, thfiuor-metoxí, hidroxi-metil-, N-pirrolídino~, N-morfolino-, feníi~tio~, díaikií-amíno-metíl-, metoxi-fenil-, amíno, hidroxil-, karboxil-, fenik, aril-aikíl-csoport;

Rr jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztítuált kínolin-8-ík szubsztítuálatlan vagy szubsztítuált kinolin-S-H-, szubsztítuálatlan vagy szubsztítuált 1-naffi-, szubsztítuálatlan vagy szubsztítuált 2-naftil-, szobsztítuáiaíian vagy szubsztítuált 3,4~mefilén-dioxláenit-, szubsztítuálatlan vagy szubsztítuált 3,4-efílén-dioxl-fenil~, szubsztítuálatlan vagy szubsztítuált benzofíofén-2-il-osoport, ahol szubsztítuensként egymástól függetlenül egy vagy több alábbiak közül választott csoport lehet jelen.· 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkeníl-, 2-5 szénatomos alkinil-, 1-5 szénatomos aikíl-halogenld-, 1-6 szénatomos alkoxí-, 2-8 szénatomos alkenii-oxi-, 2-8 szénatomos aikiníi-oxí-, 1-6 szénatomos alkil-tío-, 1-8 szénatomos aíkii-szulfíníl-, 1-6 szénatomos alkil-szuifonil-, (1-8 szénatomos aikíij-amino-, di(1-8 szénatomos alkih-amino-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, N-(1-8 szénatomos aikíljkarbamoü-, N,N-dí(1~8 szénatomos aíkllj-karbamoíi-, amino-oxl-, N-(1~8 szénatomos alkíl)amíno-oxi-, N_;N-di(1-6 szénatomos aikilj-amíno-oxí-, 2-8 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos elkanoíl-oxi-, (2-6 szénatomos aikanoii)-amino~, N-(1-6 szénatomos aíkil}-(2-8 szénatomos aikanoílj-amlno-, (3-5 szénatomos alkenoíl)~amino~, H-(1-8 szénatomos alkil}-(3-6 szénatomos alkenoil)-amíno-, (3-6 szénatomos aikinoiij-amino-, IM-(1-6 szénatomos alkil j-(38 szénatomos aíkínoiij-amíno-, szuífamoií-, N-(1-8 szénatomos alkilj-szulfamoil-, N,M-di(1~6 « » «

Χ«φ« *» *« « « κ· ♦ κ ««». Φ κ * * 4 Φ * Φ ** ΦΦ szénatomos alkii)-szoifámoil·, (1-6 szénatomos a^kánj-szulfonAsmino-, Ν-(1-δ szénatomos alkii)-(1-6 szénatomos alkánj-szdfonAsnáno-, karboxamid-, etilén-, fenii-, tlofenli-, aminofenii-, fenö-tio-csoport, haiogénatom, ciano-, piridil·, aril-eiktl·, hidroxil-, N-pirrolldino-, M-morfoiino-, karboxil-, [54©ηίΡί,2₁4_ί-0Χ3ώί&ζοΙ-3-ίΙ]^6ίοχΙ-₎ 8-meti}-píridazin~3-ii-oxl·, (5~oxo2-pirrolidinll)~metoxi}~, 2~(4,5~dihidrö-1H-imidazölii}-, N,N-dialkil-karbamoii-Qxi~_v 1-hldroxi-1~ metsl-etii-, 4-Hoor-feníl·, S^-metHén-dtoxH^ill-, trifluor-metil·, trifluor-metoxi-csopod, vagy (b) általános képletű csoport, ahol a képletben

X-ι jelentése Q, N, S, -SO₂, -NR<₃, -C(ö) vagy vegyértékkötés; Q, jelentése hidrogénatom, fenii-, 5-(2,2-difluor-1,3-benzodioxölil)~csoport, C(O)G_S vagy piridilcsoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a. feltétellel, hogy amennyiben n és m közöl az egyik értéke 0, úgy a másik értéke O-tól eltérő, Q·; jelentése QR_11; -NR^R_ÍS, haiogénatom, N-morfofino, N-piperazino-N’Rt₃, H-imldazolil·, Ν-pirazolil-, N-tdazolil·, N-(4-pipendilpiperidin)-, ~SO_£R_M, -SÖR^, -NHSÖjR^, aoetamido-, H-ifálimido-, M-oxazoiidinö-, Mimidazolino-, N-benzoxazolidino-, N-pirrolidinonii-, M~(N'-metii-benzimidazotino)-, N,N-di(1 -4 szénatomos aikilj~amino-(1-4 szénatomos alkoxi)-, N-benzimidazolino-csopori; ahol m és n értéke egymásfői függetlenül 0-2, azzal a megkötéssel, hogy m és n közül az egyik értéke 0« töl eltérő; Q_s jelentése hidroxil-, metoxi-, amino-, dietii-amiho-, dlme^l-amtno-csqjort;

R_K! jelentése hidrogénatom, haiogénatom, 1-8 szénatomos aikllesoport; R^ és R_t2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, arifalkil·, oikíoaiklt-, ákloalkíf-meöf-, 4-(N-mefii-plperidinll)~, piridilcsoport vagy R_n és R₁₀ együttes jelentése 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrű vagy R« és R₃₂ együttesen 3-, 4-, 5-, 6-, vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R._1S jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, 2-metoxi-fenil· csoport: R<₄ jelentése 2-plrimidínil·, N-meííl^-imidaxoiíl- 4-klór-fenil·, 2-plridiimetil-csoport; R$_sjelentése 1-6 szénatomos alkil-, N-meriM-imidazolil-csoport;

R-ís jelentése hidrogénatom, halogénatom, ani-alkil·, arilcsoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben Ö₂ jelentése hidrogénatom. 4-imidazoiil~ csoport, vagy -CfÖjNR^Rss: ahol o és p jelentése egymástól függetlenül Ö-2; Q₂ jelentése OR_23i ~NR'24R₂s vagy IM-morfolinocsoport, ahol o és p jelentése egymástól függetlenül 0-2, azonban o és p közül az egyik jelentése 0-toi ehérő; R₂₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkílcsoport; R₂₅ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiícsoport vagy R_2;és R_se együtt 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aríl-alkil-, arilosoport vagy R₂< és R₂₂ együtt 3-, 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiícsoport, R₂₄ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiícsoport vagy R₂₄ és R_2S együtt 3-, 4-, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R₂₄ és R₂₀ együtt 6- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek; R_2S jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy acetilcsoport vagy (d) általános képletü csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkiícsoport; R₃₁ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-pihdil~, pibdilmetik amino- vagy hidroxi lesöpört vagy fe) általános képletü csoport, amelyben Rj₂ és R₃₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aeehk alkíi-szulfonii-csoport vagy R_3S és R₃₃ együtt 4, 5-, 8- vagy 7 tagú gyűrűt képezhetnek vagy ff) általános képletü csoport, ahol a képletben X₂ jelentése -CK₂, Ö vagy N; q értéke

2-3,. kivéve amennyiben Q_s jelentése vegyértékkötés, úgy q értéke 0-3; Q₃ jelentése -NR₃₅R_3?vagy ~QR_2g vagy vegyértékkötés, továbbá R_3g: jelentése hidrogénatom vagy R_3S. és Q_s együtt 5 tagú gyűrűt képezhetnek (amennyiben Q_s jelentése vegyértékkötés); R₃₃, R₃₇ és R_3S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -8 szénatomos alkílcsoport vagy fg) általános képletü csoport, amelyben X₃ jelentése ciano-, karboxamíó-, Ν,Η-dimetiikarboxamid-, Ν,Ν-dímetii-fiokarboxamid-, hj,N-dimetil-amino~metil-, 4-metil-píperazln-14lraetii- vagy karboxllátcsoport vagy (h) általános képletü csoport, ahol a képletben Q_s jelentése -NR₄;R₄₂;: r értéke 2-3; R₄o jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkiícsoport; és R_4S jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiícsoport vagy R41 és Fb₀ együttesen 8- vagy 7 tagú gyűrűt képeznek vagy fi) általános képletü csoport, amelyben Q? jelentése hidroxií-, metoxi-, dimetil-amino>χ« *«4 4 « * * » * ♦

«.«X 4 44 4 » * 4 4 <4 4'

4 XX ♦♦ *· k értéke 1 -8, R₃ jelentése hidrogénatom.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek és ezek győgyészatiiag: megfelelő sói vagy ész terei, ez alábbiak közsül választva:

a) 8-ΡΓό?η-4-(2-ρΙ?·18-2-ϋ-δ,8~418Ι0Γΰ-4Η-ρΙηοΙο[1,2~8}ρΐΓ3Ζθ1-3-ϋ)-ΙίΙηο1ίη,

b) S-pirid-é-il'^-^nd-S-il^e-dihtdro^H-pinoloft^-bjpfrazol,.

c) 2-(6-metíi-:pirtd-24l)-3-p-tol.il-6,8-£ÍbÍ!dlro-4H-psn-eloj 1,2-b]pkazoi,

d) 4-[3-(8-metil~pirid-2-li}-5,8-dihldro-4H-pirröio(1,2-b)pirazol~2-1l}-kinolin, e> 2-(8“msíií-pirid-2~il)-3-naft~1-il-5,6-diPidro-4H~pirrolo[1,2-b]pirazoi,

f) 2-í8~metil-pírid-2-ll}~3~pirid-4~ii-S,8~dibidrö-4H-pinolQ[1,2-b]plrazol,

g) 3-{4~'nuor-naft-1-il)-2-(6-metil-pirid“2-ll)-S_>8-dihídro-4H-pírroio[1,2-bjpirazol,

h) 3-(3,4-difloor-fenil)-2-(8-metíl-pkíd-2-!l)-5_;e-dihidro-4H~pirroio(1,2-b]pírazol,

I) 1-[2-(4-metánszulfonii-feni0-1-(8-metii-pirid-2-íi)~etiiídén-amino)-pirrolidln-2~on, j> 7-Γηοΐ0χί~4-(2-ρ!Γΐ4-2-ΙΙ~5,8-ΰΙί!ΐθΓθ-4Η~ρΪΓΓθΙο[1_;2-0]ρίΓδΖθΙ’34Ι)~ΚΙηοίΙη_:

k) 7-benzil-ox!-8-metoxi-4-(2-pirid-2-il-5,8-dshldro-4H~pirroiö(1,2blplrazoi-3-ll)-kinoiin,

l) 8-(2~pirid-2-ii-5,6~dih!dro-4H-pieob[1,2-b!p{razol-3-íí)-kinolln,

m) 8-r2-(8-metil-pind-24l)-8,8-dihldro-4H-pírrolon_t2~bIpirazol~3~lll-klnoiln,

n) 3-Π3ί1-2-1Ι-2~ρ1ηΡ~2~Η-5,8-8ΙΚ14Γθ-4Η-ρΐΓΓθ1ο(1,2~8ΐρΐ!·οζοΙ,

ö) 2-(8~metiS-pirid-24l)-3-naft-2-ll-5,8-díhidro-4H-pjrroio(1,2-b)pirazol, p>> 3-(4-guor-fenii}-2-iS-trifiuor-metil-piód-2-il)-5,8-dihidro-4H-pirroio(1,2-b]~ plrazoi,

q) 4-(kinol-4-ii)-3-(5fiuor-pírid-2-ll)-5,8-díhidro-4H”pírroio{1₁2-blpirazoL

r) 4-(7-bróm-kinol-4-ií)-3-pind~2-li}-5,8-d!hídro-4H-pirroio[1_!2-b}pirszoi,

s) (kinol-4-íl)-3-(2,4-difluor-fenil)-5,8-dlhidro-4H-pirroío(1,2-b]pirazol,

t) 4-(2-pirazin-2-il-5,8-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]plrazoi~3-il)~klnolin,

υ) 4-(5-Γη®ΙίΙ-2-ρ1ή0~2~ΙΙ-5,8-ά1ήΙ4Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙο(1,2-Ρ(ρΐΓθζοΙ-3-1Ι)-ΚίηοΙίη, **

228 »ΧΧ Φ #*χ 4 9 ♦ X * * « * ·

v) 6-bróm.-4-[2-(6-metil-psnd-24i)'-5_!6<dihidro>4H-pI.r?olo[1,2-b]pirazoP3-Hp

-kinoiin,

w) 4-<2“(8-meől»piHd-2-íl)-5,-6-d5hldro-4H-plnolo(1,2-b]pifazoí-3-fö-8-felSuor-ífneíH-kinolin,

x) 3-<3-ktör~44luor-^ff)-2-(8-íneö-ípkld-2-0)-.5_s8-dfhídro~4H-píjTolo(1_:.2~bJ- pkazof

y) 3-:(2-klór-4-Huor4^il)-2-(6-raAp«id.~2-if)A6-dihidro-4H-pínOlo(í,2-fe)-pifazcá_s

ζ) 3-(4ΑυοΓ-34Γ8ΐ1υοΓη'ΐ©®-ίδηΐ0“2-(8-Γη©ΐΗ-ρϊ!ΐ6-2-Ι0-5_;8ΜίΝ6Γθ-4Η“ρΐΓΓθΙο-Π,2~Ρ}ρ!ϊ·δζο aa) 2-(8-matH-pirid-2-H)-3-(2,4,5-ínfluo!'-feníl)'-5_í6''dshídro~4H-p!rroio[1 _;2’b)~pkazoí, bb) 8-ί5υοΓ’4-(2-(6-σί«0Ι-ρίΠζΙ-2-0:)-5,δ-ά!6Ι0Γθ-4Η-ρΪΓΓθΙο[1,2-ί3ΐρίΓ32θΙ-34Ι)-Κ!ηοί!η_< cc) 7-bróm-4-(2H6-rnet$l-pind’24t)-5,6-dihidK>-4H’-písTcáoíl,2^fe]pka2-ök3-}Q~kjnolHi.

dd) 4-í2-<8-me^l-pmd-24i)“5,6“díhidfo«4H-;pirfol<<1,2-b)pirazoi-3-ill-6>feifluor-ra©toxFkinioiin ee) 4-í2-(8-rn©t{l5>fdd-2'4IV5₎6-díhMr<>4H-;píiTOÍc<1,2-b]pira2ok3~f;í|“74nfiuor-m©tÍ-klnolin, ff) Τ-ΓηΘίοχϊ^-^Αδ-ιηδΙίΡρΗΰ^ήβ-δ,δΜίΚ^Γσ-ΖΗ-ρίΓΓοΙοίΙ^-όΙρχδζοΙ-δΗΠ-^ηοΙίη, gg) 3-(2-Κ10Γ-ρί!ί0~44Ι)-2-ρίπα”2Η-5,δ-0ίΝ0Γθ«4ΗφΐΓΓθίο[1₍2-5)ρίΓ3ζοΙ hh) (2“(6-m^í-pfnd-2-i>3-kinoM-ll-5,e-dlhtdro~4H~pOTolö[1,2-blpira2OÍ-8-i0-íne1:an^_:l ii) (3-(7-ΡΓ0Γη-Κ3ηοΙ-4~ϋ)-2-(δ-ίη0ΐ:ϋ-ρ!π8~24!)-5_:δ-όίΚ1ΡΓθ*4Η-ρχΓθΙο(1,2-0]-ρΐΓ8Ζθ)-δ-ϊΙ]metanol

Ϊ) 4~[2~(64dőn-p!rid-24i)-5-(4-fluör'-ferai)-5,6-Pihidro-4H-pirroton_!2-bjpírazoi-34l}kínohn, kk) 4-[2-(8-eto)d-ptnd>2-a)-'5-(4’‘flucv-femi)~5,6-dihídro-4H>-pírrc4€<1,2-b]pirazpk3~il]>iánoiin.₁ ii) (S)-4-[8-b^zti-oxFmetiF2V6“tmtiFpind*2-fl>5_l6-djhidro«4H-^rroic<1_>2-b>pirazd-3“i]-T-kiÓF-kinoiin, ram) (8)-4-[6~benzi4oxi-mstH-'2~(6~klór~pidd-2Hi)-S_!6”díhidro-4H-pirrofan»2“b}-pirazol~3~Hlkínolin.

nn) 442{6Γη©111-ρ1π<Ι-241)“34<ίηοΙ~4”1Ι-5,6-£ΐ1Ρί0Γθ-4Ή'·ρίΓΓθΙο[1_<2~Ηρ8Γ32θΐ-δ4Ι]·-80ηζοοδ3ν“ etil-észter, oo) 3~(4~fluor-fan!l)-5_:5~dimatü-2-(6-matlf-pind-2-ii)-5_I6-dibi'dfo-4H-p!froio{'t ,2-b)~ pipázol, pp) (Η)-8-8οη2ΐΙ-οχ1-ΓηοϋΙ-3-(4-ϋυοΓ4©ηϋ)~2-(β-Γηδ1ϋ-ρϊη4-2-ϊΙ)·'5,6·-εϋΡί0Γθ-4Η-ρίποΙο(1_ί2bjpirazot »9 *<1*4 Φ*

Φ Φ 9 # 9 *99 * 999 9 * « β Φ Φ X X Φ X «X ΦΦ ί» ΦΦ qq) S-(4~kídr-fenií)-3-(4-fíuor-fenÜ)-2~(8~matíópiPd-24s)-S_s8-díbidro~4H-pírroíd-n_í2~foy pírazol rr) 4*^;[2-'(3-öifíuor-m8WrfenUH.5_!6,7~Míahídrop'tra2ölön«5-alpind-3-iOMdholfn_> ss) 4-f2-(4~tdfíuor-metíí:4sni0“4_!5_;8_!7tetrahídropír3zoíof1_í5-s)pírid-3-i0-kinoiin.

tO 4-(2~(4-kíór-fenih-4_;5,6J-tetrabidropírazob[15-a)pídd-34i]-kinoiin_! uu) 4-[2-(3-klór-feníl)~4_i5,8_!7-taPahidropkazotol1_;5-a)pind-34l|-kínakn_f

w)· 4“(2(3fluor5trífíuor-rnatíí~feníi)~5₁8~dihídro-4H-pírroio{1,2''b)psrazoí-3»4]“kh'50ÍÍn_lw) 4-(2-(3-fiuor-5-tRfluor-fnetH-feni!^:H,S»6>:74etFaf«dfopirazöi<<t.5-slp!nd~3^!0-k!nolin₎xx) 4-(2~fenií“4,5_l8₎7-íetrahidropírazoio(1,5-a)pkid-3-í0-kinolin_l yy) 4-(2-pidd-2-ik4,5_:8,7-taPaPídropsrazo?ori5-a)pínd-3-ii~l1;10)fenantroíln, zzj 442~(4-fíuor-feníl)-4₁5,8.7-tetrahídí'öpírazololl5-a]piríd-3~ii]-kínokn_; aaa) 4-{2“(3-td8uoi’-metoxi~fenÍ')-4_;8_!8,7-íetrghidropirazoíö[1.5~a}pídd3-íl]-kírsolío_; bbfo) 4-(2-(2-OuoMsnit)~4,8₎87~tetrabidrppstazoíon<5-ajpidd-3-íl]-kír!Okn_< ccc) 4-(2~kinoÍ-2-ÍM,5:6_!7-tstrsbídfopkazoto(1_>5-a)píríd-3-ií)-kinohn, ddd) 4~[2~(4~etikpírid-2-í0'-4_!5₍o.7-totrabidrcpkazoio{1_;5~a)pirid~3~il]-kinoíln, aee) 4-(2-kinol~2-ií-S,8-dtbidro-4H”pkroío[1_l2-b]pirazoi’3-Hykinohri, fii) 2-<3-kinol-44M,5,6_>7-tetrahídropífazoío{1_t.5-alpind-2-i!)-[1_!-'8>iafBddin_! ggg) ^-ÍS-í^fluorrfeniO-Z-ptrtá^il-S.e^ihklrcMK-pifTolotl^-blpiriazoi-S-jll-ikinolin:, hbb) 4“(6-bidroxi-metií-2~pírid-24í-5_<6-dibidro~4H~pirrolo[1_t2-b]plrazok3~íi}-kíriOÍÍn,

á) 4-(3-pirid~24k5_í6--díhidrO4H-pkroicl1,2-b]pirazoí-2-ií)-kinolín_; j|) 4~<4-ην2ΐΗ-2~ρίήό~2~ίΙ-δ, 6-díhidro«4H'i5imílöf1₎2-b]pk'azol-3“ií|~kinoíin_> kkk) 4-(5~benzO-2~pind”24t~S_sS-díhídro~4H~pkröio[1_>2-b]pk3zoi-34ll-kínö!:ín_!

Ili) 4-(5-fenefík2~pírid”2~ik5_!8-dihidrO“4H-psrroío(1_í2b]pkazob3-s1]-kínotin, mm} 4~(5>ίβηΗ»2»:ρ1ηά'-24Ε5,δ-4ΙΗ^ο-4Η»ρΓΤθΙοΙ1,2“ί>]ρίΓ^ζοΙ-34Ι]4<{ηοϋη, ra) 4-(2”(3-írlfluor~metíl-fer5í0-5_!3-dibldro-4H-pírrob{1_!2-blpkazok34í}:-ksnokn_! ooo) 4~[2~(44ΓίίΙυθΓ-!Τ5©ΐίί4οηίί)-5,6-0ίΚί4Γθ~4Η-ρίΓΓθίο{1_<2~8)ρίΓ8ΖθΕ3~Η)Αίποίίη_! ppp) 4~(2fenií-5₁8-dihídro~4H-pírroío{1_;2-b|pkazok341]-'kínolín_! qqq) 2-ktör~4-(2-pidd-2-ií~S_t6~díbldro~4H-pirroíö[1_<2~b}pírazoS-3-íi)-kirsolm_! * φ «X rrr)

SSS) ttt)

ΧΧΧ) yyy) ζζζ)

8δ8®)

Khhh'í cccc) dddd) fcrc?cS£?;

♦ ♦♦ « H4 ♦· *

Φ φ * β φ φ * * φ* φφι Χ«· ΦΦ hn.

4~[2~(8-bróm-pldd-2-íi)-5,S-díhidfo-4H-pirrolo{1_I2-b)pira2OÍ-3-il]-kir5olin, S.S-dlmetoxiM-IS-pídd^-il-SA-dlbidroMH-piTOiojl^-blpirazoí-S-íO-kirsolin,

3-(4-ΑυοΓ4εη8)-2-^πά-241-5,§<(ΐ5ΐάτίΕ>4ΗΛρίπ·ο1οΠ _!2~b)pirszot 3~(4”metoxi-fenlí)-2-plrid-2-il”5_;8~dihldro-4H-plrröto{1_:2-blpira2oL 3-(4-toor-^iil)~2-(8-fnetll-pind-2-g)- 5_í©-dihidro-4H~pirrofe(1_<2-b)pirazoi_í

3- (4-metoxi-fenll)-2-í8-mstil-piríd-2-ll)-5_Í6“díbldro-4H-pirrolo[1,2-blpirazot

4- (2-tíofen-2-íl~5,8-dib id ro-4H- pírról o[ 1,2-fe}p jrazol-3- íl) -ki nőin,

4-(2”{8-prop8-pidd“24l)-5,8-dihídro-4H-pirroio[1 ._t2-b]pozol-3-8]-kinolín,

4-(2-(8-izoprey3fi-plnd^2-fi>-S.₁6-dihidro-4H-pfrrolon,2-blptrazof-34l]-kb^in,. 4-(2-(6-etÍi~pkid-2-il)-5,8-dlhidro~4H-pirrolo[1,2-'b]pií'azol-3-iiFkirsolin, 4-(2-(3-mebl-pídd--2il)-5,6-dibidro-4H-pÍFrolo(1,2-b)p!razoi-3-íl)-kinolin, 4~(2-(3~fluor-febii)-S,8-dibidFö-4H>-plrrolo[1_!2-b]pÍFazol~3-ílj-kinolin, 4-(2-(2-8uor-feníi)-S,6~dihidro~4H-pírrolo[1 ^-blpirazol-S-ilj-kinoíin,

3893) 4-[2-(.3-ö1Suor-metoxí4enÍIF5,6~cShfdro-4H:-piíTOto[1,2-b>Jtrazol-3-i04dnoln, hdhb) 4~[2-(4-klór-pirid-2~ii)-5_!&-dibidro-4H-pirrolof1_!2-b]pírazob3-il]-kinolin_!

Ilii) 4-(2-(4-11ΰθΓ-34ηί1υθΓ-ί^Μ0βί1):~δ,8~0ΐήΜΓθ-4Η·ρίη·ο!ο|Ί,2-Ρ]ρίΓ82θΙ-3-ΐί]4«Ιηοϋη:, jjjö 4-^^:-(2-üucM'”3-feifhJor-fneW-fenit)-5₍8-d!.hídro-«>ípím3lö(1,2-b}pira2cá-3-ij-kinöíin, kkkk) 4-[3-(3-meíoxf-fenil)«2-pmd-24i-5,8-dihidro-4H-g«rrofo(1,2-blpirazoi~3-jl]pfcbQ8n

HU) 4-(2-(4-ίΙαοΓ-3··ΐΓί9υοΓ-η·ίδΙΙΙ-ίοηξ|)-3-(3-ΕΤ!βΙοχΜ©πίΙ)-δ_>8-ΡίΗ!ΡΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο-(1_!2-^-ρΐΓ8zoi-3-ί Ij-kí πσΐΐπ, mwwft) 4-(7-kióPk!noi-4-íi)-3-(8-metil-pirid~£-h)-S_!6-dihjdro-4H-pírrolo(1,2-b]-pirazof_; nnnn) 4-(7-©toxi~kinol-4-ii)-3-(6-mebi-piríd-2-ll)-5,6-dihidrO”4H-pkroto(1_:2-bl~pirazoÍ, oooo) δ-(3-Κίτ5ρΙ-4-}Ι-δ_ίδ-άΐη!άΓρ-4Η-ρί}τοΙρ(1.₍2-Ρ|ρΐΓ82ρΐΓ24^-ρ1ήά!η-24<»Η3θθ53ν-bidroklodd.

231 »β ««φφ φφ φφ * )φ » φ φ

ΦΧ* Φ ΦΧ* Φ Φ φ Φ Κ « φ Φ Φ Φ φφ ** φφ φφ ρρρρ) 6₍7~di6uor-4-[2-(3-ma^!-pirid-2-ll)“5,6-dÍhldro~4H'-pirrGÍon.2~b)pirazo!-34lj-ksnoHn, qqqq) 8_í7-dím©töx1~4-[2-(6metikp!ríd-24Í)-5_>6~dihídro-'4H“pírrolo[1 _;2~bj~pira2ök34ip «pirazoi, ott) 3-benz©|1 _!3]dloxol-5-íl-2~(6~metikpirid-2il)~5_!6~dihidro~4H-pirro!o[1,2~b}~ pirazol.

sasa) 6”(4-fluörfenil)-4-(2-(6-me4i“pirld-2-il)-5_:8”dibidro-4H-pirrolo[1_!2-bj~pirazoi-3-lil-kinoíin, tttt) 6-benzo|1,.3|diöxol-5-ií-442*{e-meöt-{xrid-24l)-5,8-d0«dro-4H~pírrolG[1_:,2-b]-?»razol>‘3-i]-kmoím.

u«uü) 4-|2-(8“metö-{«rid-24í)~.5_í6-dih{clro-4H-ptfToio|_;1,2^blptraz^-'34!E@-'öof^i-2-ti-í«nokn, ww> 4-[2-(6-metikpirid-24n-5,8-dibidro-4H-pirrobn,2”b]pir®2Os-3-ií]-8-fenii-kinolin, wwww) 8-p-(e-meta-^nd-24l)-.5₎6-diWdro-4H-pfiTolp|1_!2.-b]pfra2óí-34l}4ífn^ln_txxxx) 3-benzo;[b]tíofeo~2~sk2-(6“mebi-pind-2-il)-8,6~dihldro-4Hpirrolo{1₁2-bhpirazoi, yyyy) 4-(2-p!rid-24i)-5₍6-dih!drO“4B~pkroioj1,2-b]pírazol-3-il|-kinokn-6-karbon-sav-metlk észter,

2222) 4~{2-(ö~meí8-pMá-24p-5,S-díNdro-4H~pkrQÍGj1,2-b}pka2ok3-H]ksnö-nn-6~karbönsay” metH-észíer, aaaaa)4”[2-(8-medl-pirid-2-il)~S_i6-ckhidro-4H-pírro1o[l,2-b]pirazoi-3-ii]~idr5OÍin-7karboasavmetikészter, bbbfcáj)4'‘Í2-pirid-24lí-5_!.6-áihWo-4H-paíáö[1,24)lf»Fazöi-3-il:|-k{noíín-7-kaF.b©nsa.v-metíl.-és2tef_>coccc) 2-pirid-24k3-kinoi-4-fi-pfrazolo|5_t 1 -cjmorfoiln, ddddd)2-plrid-2-ik3-kíooi-4~ikpirazol[5,1~c)műrfoiin-4-en, eaeee)dimetil-{3~[442-pir5d*2-ii»S_!8”dlbidfO“4H-p!rroto{1_!2b]pirazol-'3-i!)-ki~m!ln-74i-oxi)-prapi1}-amin,

W) {3^6~m^:exM-(2-pidd-2-ik5_!.6<jihidro-<1-ptfTdio[1,2«b]pfraz^«34l>i«TOk7-fi-oxOpropi l}~d iroeíí karol n,

9« »«-»Φ «Φ « Φ Φ * * «ΧΦ 9 9 44 Φ 9

4 4 X Φ Φ * *

Φ« ** Φ« ΦΦ 'Sg99S)aktopro^-meöl-prop!K3-(4-(2-pfdd~2MI-S,€-dihidr{>4H-ptfTOto[1_;24>j-pira2írf-3-8}’il«nolT-i-oxíj-propkJ-arain,

ΚΚ6Ρη)άί©1ίΚ3-[4-(2-ρίΓίΐ1-2-Α5_!β-0!6ίάΓθ-4Η-ρΐΓΓθ1οΠ A-bjpirazol-S-íO-kiríoi-T-sl-oxiTpropk}~amm.

«) ©δΙ-ηΊ©ίίΙ~{3~(4~(2~ρίή0-2Ηΐ-5,8-0!Κ1ΡΓθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-&]ρίΓ3ζο1-3-ίΙ)-?<ίη0ΐίη-7-Η-οχί}propiQ-amin,

JJÍi) 3-Η(2~ρίπ3~2-ί1-5,δ-0ίήΐΡϊ·ο-4Η-ρΐίΤθΙο[1_!2-5]ρΐΓ32θΙ~3~0)“Μηοί-7-ϊΙ-0χΠ-ρΓορΐ73ΓπΙη_! kkkkk) 7-[3-(4-medi-pspefazin-140-propöxi]“4-(2-plnd-2-il-5_!6-dsbidro-4H~pkroto(1,2-b)pírazol·

3-il)-kínoíín,

Bí) bsRZÍ!-mefil43-H-(2-pirid-2-il-3/3~dsbid5O4H-p5rrotoí 1:,2-folpirazoí’3-i0-kinolln-74i-oxil~ propilj-amín, wnmmm) 7-(3~ρίρ©πό-1-Η-·ρΓοροχί)’^’ί2-ρίήθ-2-Η-5_Ι&6ΪΡίάΓθ»4Η~ρΙηοίο{1_;2-δ)-ρίΓ8Ζθί-3slkklnokn, ηΩηηη)4-(2-ρίπά-241-5_;β-0ίήΙάΓθ-4Η-ρΥοΙοΙ12-δΐρΐΓ3Ζθί-3-Η)-7-(3-ρΐΓΓσίίάΐπ-1 hn.

ii-propoxO-kínoooooo) 7«<3-8Ζ.©ρόη~1-ί1-ρΓθροχίΗ“ί2>ιΧΓ^-2-®-5,δ<ίΐηίάΓθ~4ΗΙ-ρΙπΌΐο[1_!2“&]~ρΒΓ·32(^-3-Ι)-·Ι(Ιηοppppp) 7~(3-ím}dszok1~ÁpsOpoxi)~4»i2“pínd-24f-5_;6-díhídro-4H~psrrolo[1,2~b}-p5rgzok3-d)4dnO“ ρρρρρΠ-(3-ρίΓ3ΣσΙ-1-Π-ρΓ0ροχΐ)-442-ρίή0-2-Η-5_>δ-0!δΙάΓθ-4Η-'Ρ!ΓΓ0ΐο[1_!2~δ|-ρίΓδζοΙ-341)Α1ηοΗη rrrrr) T[1 A^bípiperidsnil, sssss) dktopropík(1-medl-píperld-4-H)~(3~H-í2-pirid-240~5_i8»d!hidro-4H-pifroto{1,2-b]pkazok 3i1]-kinokn74i“Oxí)“propiQ“amín_s ttkt) 4-(2-pkid-2-k-5_>6-díhidro-4H-pkroiö[1,2~b]pkazoi~3~H)-743~{1,2,3]tnazöl-1 -íkpropoxi) kinolin, üW3uu)dím©tik(3-{4-(2-(8-fneöl-pind-2-8)-5_y6“df.biciro-4H-fMm5ló|1_t2-bl-plrazoí-3-^-kfm>k741oxi}-propH)-amsn, φ » φ * φ ί»ί S Φ * φ φ * * « * φ

Φ« φφ «1« jfr* vwvv) οΊοίΙ1(3-{442--(5-^6ίϊΙ-ρΙή6-2-ϋ)-5,6-6ΙΚΙάΓθ-4ΗΡΪ5ΤθΙο(12-^ρ5ΓθζοΙ-3-ίί)-Κ!θθ1-7

-ii-oxs}-propH)-amin, wwwww) ο1ΚΙορΓορΗ-ίΤ!©(ϋ-(3-{4-{2-(6~ηΐδ61~ρ5π6-2-!Π- 5,6-dihidro-4H-psrrolo{1,2-b)pirazol

-3~ϋ)~ΚΙηοΙ-7-ΙΙ~οχΙ}-ρϊΌρί1)-ρΓορϋ-35·ηΙη_; χχχχχ> etll-matil-(3-{4-{2-(6-motil-pind~2~il)-5,6-dibidro-4H-plrrolo(1,2~b)-pírazol“3-íi} -kinol-T-ii-oxIj-propib-aroin, yyyyy) d!met5i42-(4-(2-pirid-2-4-S,6-dib!dFO-4H-pínO!o(12-b]pirazoi-3-ll)-kínoi~7~ll-oxí]eíii}-afmn_:, zzzzz) ά!641-{2-(4-(2-ρίΓΗ-2-5ΐ~5_<8-<1ίΠ56Γθ-4Η-·ρΐΓΓδίο('12-61ρ1ί·3ζοΙ-3-ί1)-1·;1ηοΙ-11-οχί)-β1Η}-οηΊ5η_!aaaaaa) 7-(2-pípedd-1-ii-etoxi)-4-(2-pirld-2-ii-5.6-dihldro-4H-piFFO!O[l2~b)-p5Fazöl-3-il)kinolin, bbbbbb) edi-fnet!l-{2~(4~(2~pirld-2-il-5,6-d(hidro-4H-pirroloí1,2-bjpir3zoi~3~ll)-kinöl-7-il-oxíl-etíQ-smin, ccoooc) 4~(2-ρΐρ6-2-Η-5,δ-ΰίΡΐ6Γθ-4Η“ρΐΓΓθΐ0[12-^ρ5Γ3Ζθ1-3-ίΙ)-7-(2-ρίηο5ί6ίπ-1-11-8ίοχί)kinolin, dddddd) 7-[2'-(4-frf©ffl-pipera2ün-1-ll)-ieitoxi|-44.2'-pind-2-a-S_>6-díhid’O-4H-pinOíot1_y2-b|pjFazol-34l}-kinoOn,.

eeeaee) diiTí6t!l{3-(1-oxi-4-(2-pldd-24S-5₍6~dibídro~4H-pbroio(1.2~b1plrazoi-3~ll)-kinok7i-oxij-pro-pilj-am-m,.

fffff) 7-meíll-szolfaríil~4-(2-pirid-2-ii-S,6-dihídFO~4H-pírrolo(1_:2-b3pirazol3-íi)-kinolin, SSSSSS) T-atík^uifma-^-CZ-plnd-S-U-S.e-dlh'idnMH-pkTOtotl.a-blpfrazolS-a^kimln, hhhfo-hh) -δ-η5®ΐ8·»8ζνΙίβη1{-4-(2-ρίήά-24Ι-δ_ϊδ-0ΐ-ΙιΐεΐΓθί-4Η-ρίιτ<^€<1,2-^ρΐΓ8ζο!-34Ι)4:ίηοΙ»?, ίβ) 7-ρ©ηζίΙ-δζθ!(όηίΙ-4-(2-ρίΓΐ6-2-ίΙ-5₁6-0ΙΗί0Γθ-4Η-ρίΓΓθ1ο(1,2-6)ρίΓθ2θ1-3-ΙΙ)~16ποΐ!η₁Ü® 3»(4-(2-^fod>2-íl-S_>S-dihidro-4H^pÍwolö[.1_t2.'>bJpiF3Gí^-34l)-kin€á>7“H-S2:íJfaniO'i3ropán-1oi, kkkkkk) 0511^1-(2-(4-(2-^00-241-5,6-0^^0-411-^010(1,2^^0201-3-11)^^01--7-11-^:01famij-etií}-aroln.

Iliül) .di.rnetil-[6^(34dnoM-ffo5_!6-d!hfidr<>4H*pim>lo(1_l2-fo]pjraz.^-24l>p3ri<í-24lmeWl-amk5, &

remmíron) 7-(2-propoxí-etoxí)~4-'t2-psPd-2-il-5,8~dihídro-4B-psrroío['1 ^-bJpTazőr-S-^-kinoIb.

nnnnnn) Ν,1Μ-ΡΐΓη3ΐΐ1-Ν^ί-(4-(2-ρ5Π0-241-5,8-0ΙΚί0Γ0-4Β-ρίΓΓδΐΡ{1,2-Ρ]ρΐΓ3Ζ3ϊ·-3-Β)~ρίπΡ-24Ι)~ etán-l ,2-dlamin, oooooo) Ν_;Ν~6ίπΊ6ί!ΐ-Ν^:44-(2-ρΐΓ!0-2-4-5_Γδ-ΡϊΚίΡί·ο-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2~Ρ)ρ1ί3Ζθβ3~0)-ρ!πΡ-2~0] propán-1,3-díamb, pppppp) 4-{3“(4-(2“ρΐπΡ-24Ι~5,6-0ίΡί3Γθ-4Η-ρίΓΓθ1δ(1,2~Ρ]ρΐΓ3Ζί>Ι-3-104(ίηοβ7-1βοχί)-ρΓθpifFoxazofidín-2-on, qqqqqq) 1~{3~(4-(2~ρΙΡΡ-2~Β-δ_:6~3ΙΡί8Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-Ρ)ρΐΓ3Ζΰ1-3-ϋ)-ΒηοΙ-741-οχί1-ρΓθ·pll)~imidazoüd b-2~ors, rrmr) 3”{3~[4-(2-ρΜ0“2ϋ-δ_;6-ΡΐΚ1ΡΓθ~4Β-ρίη·ο1ο(1..2-Ρ}ρ!Γ3ζοί-3-4)4«1ηοί~74ί-οχ!}-ρΓορϋ}-3Η~ ~benzQoxazöí-2-o«, ssssss) dfmeW-(2-|4-(2--(e-rnetí1-fánd-24>-5^:!6-díhidro-4H“pirrPÍo['1,2-fe}-pifiaz<^«3-i]-pind· 2-il~szulfanil}-eí4-amiH_; tttttt) 4-(2-ρίΓΪΡ-2~|Ι-'5,δ··0ίΡί0Γθ-4Η-ρΐΓΓθΐ0[1,2~Ρ}ρβδζοΙ-340-2~ρίΓΓδΜπ-1-ϋ~Κ1ηοΗη_!uouuuu)· 2-ίθηϋ“δζυΐί3ηϋ-4-(2-ρίπΡ-2-ϋ-5,δ-Ρ1ΡίΡΓθ~4Β-ρϊΓΓ0ΐο[1,2-ΡΐρίΓ3ζοΕ3“ϋ)~Ι4ηοΙΙπ, www} 2-moFfoíín-4-íM-(2-pind-2-8-5,6-cShÍdro-4H-pjn’dc<í,24s]pifazoK3-ih-kinGlfn,.

«Mnww) 2-3ίίΙ-δ2δΙί3ηΗ-4-(2~ρίΓ5Ρ-2-ΐ1~5₍β~ΡΙΡ1ΡΓθ~4Β-ρΐ5Τθ1ορ,2-Ρ]ρΐΓδζο1-34Ι)-Ηίπο1ίη.

xxxxxx) fen4-f4-(2-pirid~2-H-5_>6-dlhidro-4B~pkrolo(t2-bjpsFazol-3-íi)-kinöUn-2íO-3niin_: yyyyyy) 2-?η©1οχ1-4~(2-ρΐΓΐΡ“2·4~δ,δ-ΡϊήΙΡΓθ-4Η-ρ!ΓΓθ1ο[1.2-δ1ρίΓ3Ζθβ3-ΐΟ-Κίηοΐ!η, zzzzzz) 2-©(οχί-4-(2~ρ1πΡ-2-4-5_;6-ΡίΗ3ΡΓθ»4Η-ρ5ΓΓθ1ο{1,2~Ρ)ρΐΓ3ζοΡ3-Η)ΑίηοΙίη, aaaaaas) 4-(2“(6~ίθΗίΙ-δζυ1&πΒ~ρΒΡ-2-ίΙ)“δ_;8~ά!Κ1ΡΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1₁2-Ρ]ρίΓ3ζθί-3411-Κ'ΐηοΒπ_! bbfefobbb) feniH6-(34ánoi-4-fk5,6^hidro-4H-pin^,ofof1_t24>)f«ra2oF2-ii)-piríd-24IH^Ín, ccccccc) ·442·»[δ“0^0^“ί©η1!)·^ίηφ2“φ5·6'-^ηΐ0:Γθ-4Η-ρ!ΐ·Γθΐ0(Τ,2»ηΐρ^2'θί“34§·^Ρ0Bn, ddddddd) 4-[2~(6-ί3πϋ-ρΐΓίά-2-Β)-5_!8~8ΐηϊ8Γ0-4Β-ρΐΓΓθ1ο{1,2-Ρ}ρΪΓ3ζο1-34Π-ΚίηοΒη_; •eeeeeee) 4-(2-(6~πιθΓίοΒπ-4-Β~ρίΓϊ8-2-ΪΙ)-δ_;8-σ1ΚίςΐΓθ-4Η'·ρίΓΓθΙο(1_:2^Ρ]ρίΓ3ζοί-3”ΒΤΐί1ηοΒη_ί fffW) 4-ί2-(8*ρΐΓΓθΗΡΐπ-1~0-ρίΓΐΡ-2-ίΟ-5,δ-31Ρ!άΓθ~4Β-ρίΓΓθΙο(1_!2-Ρ]0!Γ3ΖΌΐ-3“Η1-ΚίηοΒη, *

Φ fc fc Φί 6 fcfcfc t «£» fc $ fc χ « Φ fc fc fc «

Sffc fcfc fcfc <x

S999S9S) 4-[2-(8-m©íöxi-pibd-2-k5-5_l8-díbidro~4H-pírrolo(1_;2~fe]pirazol~3“H1-kinolín_t bbhbhbh) £{3~(4-(2-ρίΓ^2~Π-5_>6“0ϊΚ^!·θ“4Η~ρϊΓΓθΙο{'1_;2’0}ρίΓ8ΖθΙ~3~ϊΙ)-ΚίΠοΙ-7~ίΙ-£ϊχί)-ρΓθpilj-ízöindöH ,3-dioa iiiííh) 7-<3-nuor-prq30xi}-4-(2-pírid-2-íF5_>6-cllhídro«4H-pOTOIoÍ1,2-:b]^Fazol-3-8}-ldnot!0, β) 7-(3-11uor~propoxl}~4-(2~piRd-2-'i-S,^:6*dihfdro-4H-í«m)}£<1._l2-b]pka2of~3-tl>kinolm. kkkkkkk) 7-(34ΰόΓ-ρΓοροχΌ-3-(2-ρ1η4-2-ί1~5,6~04ΊίάΓθ-4Η~ρΐΓΓθΙο[1,2'-ό]ρΐΓ8ζο1~3~Ι0-1«ηοΐ!η, IBIQ 7-(3-ΚΙ0Γ-ρΓοροχ!)-8“ΓΏ8ΐοχί-4-(2~ρίΠ0”24Ι~δ,6-0ίΚί0Γθ-4ΗρϊΓΓθΙοΠ_!2-ό]-ρίϊ'δζοΙ~34Ι)-Κ5nohn,

ROTnmmnsti) 7-(3”ΧΐόΓ-ρΓοροχί}-4-(2-(8-5·ηοΰΙ-ρίΓί8-2-0)-5_!6-8!ΚΝΓθ-4Η-ρίΓϊΌΐο-Π₁2-8}ρΐΓθζοΙ-3iil-k-noBn.

nnnnnnn) (l-fS-p-CZ-klór-etQxO-kinol^-ílj-SsS-dsbídro^H-pirroiotl^-bjpkazol-S-ilJ-propens l)-msíí sén-amín,

0000000} Ν_!Ν~άίοΒ~2-Η(2-ρ4ί0-2-ί45,8”4ίΡ!4Γθ-4Η~ρίΓΓθ}οί12-8]ρκοζοΙ-34ί}-^!·'ηοΙ-7-&oxi]-sc©tamid, ppppppp) 7424((2^)^1-^0^9^011081-241)-0^0-4-(2-^^-241-5,6-01^30^4^^0010(1,.2-bjpkazot-S-yykínoHn, qqqqqqq) 4ίηΊ©ΙίΙ-{4-Η~(2-ρό^-2~Η-δ,8-οΐΚΐ4Γθ-4Η~ρίΓΓθίο{ΐ,2-^ρίΓθζοΙ-3-ίί)~ρΙήά~29Ι-οχί)-botüj-amío, mrrn) 1~{3-[4~(2-ρϊΓίό-2-ίΊ~5_;δ~8ϊΚ58Γθ~4Η-ρίΓΓθΙο[1.2-ό]ρίΓ3ζοΙ~3-4)-ρΐό0-24ϊ-οχί]-ρΓορΐ0“ρΐΓΓθkdsn-2~on, sssssss) 7-(1-ΓθθίίΙ-Ρφ0Γ^-3-Η-?τ!θ1οχΙ)4-(2-ρϊπά~2ΊΙ-5_!8-4ίόίΰΓθ~4Η-ρίΓΓθΙο-Π:2'·ό] pka zo1~3-ü)~kmoün_: tttttíí) 7-(3-HN-d!metf!-mnino--2-mettí-j»ropiíi~oxÍ)~4-(2-p1rid-24l-S,8-<fihid:ro-4H-pifTofö[1_f2-:b] ~ptrazo:i-3-íí)-kinolin, uuuuuuu)' 442-(6~Γηο(!ΐ-ρίΓί4~2-Η}-5,8-4ί4ΐ4Γθ~4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-^ρίί·3Ζθί-3-'Η]-7-ρΓθροχ4Κηοkn, wwwv) 4”(8-8οηζίΙ-οχί-ΓποΰΙ-2-(8~ΐηοΐ3~ρίΓί8-2-Η)-8,6-4ΙΚί4Γθ-4Η-ρΐΓΓθ!θ[1,2-^-ρίΓθζο1-3'

ΙΠ-kinoBn, **

4«

236

Φ * * Φ » ♦ '* Φ χ $ β * _κ * wwwwwww) (4-[2-(6-meti!-plrid-2-!Í)-5,8-dthidro-4H~pinb1o(1 ^-iblpirazol-S-il^fnoFT-O-őxíF* -ecetsav-metií-észter, χχχχχχχ) 7~ίζορΓοροχΐ-442-(8-?ϊ!®ξΗ~ρΙη0~2~ΙΙ)-5₎8-άΐ5ίάΓθ~4Η'·ρίΓΓθΙ<5[1 A-bj-pkazol-S'-Hl· -kínoíin,

Vyyyyyy) ^-(S-metií-pínrt-X'íjlj-S, 8-dihtóro-4H-prtmlo{1,2-b)pkazol-3-il]-7~(3-morfökn-4-ii-propoxü-kmokn, zzzzzzz) 4-(6-6βπζ.ϋ-οχ{-?ηβίί}--2~ρ|ΐηϊί-2-ΐΙ“'δ,δ·«ά!ΗιάΓθ-4Η-ρίπ·ο1οί'1 ,2-b}psrazol-6~ií)-kinoHn, aaaaaaaa) 7-benzil-oxí-2-pidd-2~ü-3-kmol-4-k-pkazolo(1,5-a]pipendin, bbbbbbbb) 2-<4-(2'-pfrid-2-fj’5_!&<tiNdro4H>pmol<<1,2-b]pirazoi~3-ií)-kin.ot-7-ll>bxO-acata’ mid, cccccccc) 7~<5“teniH1',.2,4].oxadiazQl-.3>:il-metoxi)-4*(2i»rtd-2-)f-6.S-dt:hidro~4H>piíTcto{1,2» bjpir az.ok3~i l)-kí noü n, dddddddd) 7-(2,2~di8üor-benzo[ l,3jdio.xoi-5-ii-metoxi)-4-(2-psrld-2~il-5,8-dlhidro~4H-pirroto[1,2-b|p5razol-3~ü)-kinokn, eeeeeeee) 7-(2-((2S)-1-meíis-pirrokdir!-2-íl)-etoxs]-4-(2~pkid-2-ll-S,8-dihidf’o-4H-p!rroio[1_;2~· -fc]plrazoí-34l)-kínol?n₍ fWff) S-(4-(2-?»nd-2^;-lli-5,-6'-dibÍ!dro-4H-pkrolö[1,2-.bJpiraz^;of-.3-il)-kjnol-7~ii-oxRmetíO“ptm>íidin-2-on;

SW8SSS9) 4-(6-<®ηοχΐ“Πΐβ0Ι-2-}»Π'ά-24Ι-.5,δ'<0ΙΚ!άΓθ-<1-ρΙίτο1ο[1,2-0]ρ{Γ8Ζ0ΐ>3-ί0·4(Ιηο0η_>hhbhhhbh) 4-(8“ΓΤίβίΗ0η-2~ρίΓίΡ~2-ί1-δ,δ“0Αί3Γθ~4Η-ρίΓΓθΙο(1,2~Ρ]ρΐΓ3ΖθΙ-3-1Ι)-ΚίηοΗη_<kürti) 3~(4-fiuor-fenH)-8-medlén-2-(3-mert-pirid-2~ii)-5_>8-díbidro~4H-pírrolon,2-bj~pffazol ÜM) 7-(1.-fn^l-p?pehd>2“8-metoxi)4-(2-p!hd-24F5,6“dihldm-4H-pírrolo[1₎2-43}~pjra2ol-3-il)> Amolin-hídroktodd, kkkkkkkk) 7-(2-(1 -metíkpirroíidm-'.2«5i)~etoxÍ>4-’<2.-pi;íid~2^iteS,.6-dfhí:dro~4H-pirroia'-i[1 ,-2~b}F pítazol-S-iO-kinokb-hidroklodd.

rtirtl) 4-(2-(6~metk-1-oxi-pirid-2»k)’S,8»díhidro-4H«pirrolo(1,2-b)pirazol-3-üj-kinoHn-1-oxíd, mm&ranratm} 4-[2-(8-metÜ-pínd-2-k)-5,6-dih!dre-4H”pírrob(1,2-bjpirazob3-iO-kinokn-1

-oxíd.

237 ♦ * «««>« ♦ « « φ <

· ♦** ¢. , * '·' * Φ φ . ·' * 5 nmnnnnn) 4-[2-(6-meSS-1-oxi-pííid-2>iO-5,6-d}hidro4H~pOTQtof1.₎2-b}fKra£ol-34IHdn<H6n, oooooooo) 7~(3~ΚΙ0Γ-ρΓοροχό~4-(2-ρ!ήά-24Ι-5,δ-άίΚίάΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1_!2“ό]ρίΓ8ΖθΙ~3-Η)4<ίηοΠη

1-oxld.

pppppppp) 7-Γη0ΐόη8ΖθΙίοηίΙ-4-(2-ρ5?1<1-2-Η-5,6~0ΐΡΐΡΓθ~4Η-ρίΓΓθΙο{1.2-Ρ}ρΐΓ3ζο1-3-ί0~^ηοΙίη_>qqqqqqqq) 3-(4~ÁuoF-lenil)-2-(6-rmta-1-oxf?43trid-2-il^:)-S,6-d!hidfO-4H5>ifTolo~[1,2-bÍpíFa2d,.

rmxrrr) 4-(Κ1ηοΠη-Ν-1-οχΗ-4-Ι1)-3-(6-η5βϋΙ-ρΐΓ!Ρ-2-ΙΙ)-δ,6-6ΙΚΗΓθ~4Η-ρίΓΓθΙο-[1,2-Ρ]ρϊΓ3ζο1, ssssssss) 6-Γη©1όηδζυίί0η4-4-(2ΡίπΡ-2-·ΐί“5,6-0Ιόΐ0Γ0-4Η-ρΗΤθΙο{1,2-Ρ1ρϊΓ8ζοΙ-34Ι)~ΚίηΡΗη,

Wttö) 7-etán szuIfonB-4-(2-pírid-2-ii-5,8-díhldro~4M-pirrolof 1, 2-b]pirazo i-3-iij-kinof in, uuuuuuuu} 4-(2-pfsrHj-2-fÍ-5,6~djhidro-4H-pffwfo[1_t2-b]pf;razol-3-fí)-7-[3-<pfnm-idin“2-szfcMoniij-propoxij-kinoiin, wwvwv) 7-(3-(1-metil-1H-lmidazol-2-szuKonli)-prQpoxi]~4-(2-ρiπd~2-il·δ,8-dibidro~4H-pirrolo[1.2-b3pírazot-3-!l)~kfnoÍÍn_; wwwwwwww) 7·[3-(4-ΜόΓ“Ρ6ηζοΐ5ζαίίοηϋ}-ρΓθροχΙ]~4-(2-ρίπά~2-ίΙ-5₍6-όίΡίάΓθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,23}ρΙί3ζοΙ~3~ϋ)-Κίηοΐ!η, xxxxxxxx) 4-(2-pind-2-ií-5,8”dlhidi’O-4H-pírrolo[1,2-b)pirazoi-3~k)-7-(3-(pirid-2-il-metáriszui íonli)-propöxij-kinöiin_: yyyyyyyy) 4-(2-pirid-2-il-5,8-dihidro-4H-pirroio[1_!2-b)pirazol·3-ii)-7-p-(pirid-2-il·metánszul fínfi)-propoxi]-kinoíin,_: zzzzzzzz) 4-(kinolin-1~N-oxid-4-ii)~3~(8-metil-piríd-2-il-1-N-oxid)-5,6-dlhidrO“4H-pirroto[1 .z-bjpirazel, aaaaaaaaa) 3-{4~{2-(δ^θ0^ρΙπ0-2-ί1}-5,8-8ΙΝ3Γθ~4Η-ρΐΓ^Ισ(1,2~^ρΪΓ3Ζθ^3-ίΙ}~ΚίηοΙ~74ΐ}-akdtsav-metii-észíer, bbbbbbbbb) 3-(4-(2-(6-^0111-^48-2-11-5,6-ΰίΚΙάΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-5}ρίΓ3ζοΙ-3-!ΐ]“ΙόηοΙ~7-ϊΙ}-1«piperid-1 “ii-propsnon, ccccccccc) 3-{4-[2-(6-ιηβ0-ρΐηί1-2-8)-5₅ ^:δ-^^Γϋ-4Η:-ρ!αοΙρ[Ι,2-5)ρΙί3ζο1-3-ίΙ]4;Ηΐο1-6-8>-aknlsav-metH-észter, ddddddddd) 4-(2-(6-!Γί©ίϋ-ρ1η0-2-ΙΙ)~δ,δ-8Ι4ΗΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο(1,2~63ρίΓθζοΙ-3-ίΙ]~7~νΙηϊΙ~Ι<ίηοϋη_!eeeeeeeee) ·4-[2-<δ-ί^ζ8-ρΙη0-24}}·-5,δ-(1Ιι^Γθ-4Η-ρΙίτο1<<1_>2“01ρίΓ8ΖθΙ-3-ίΙ1-^ίηοίίη_<

238

Φ Φ ΦΦΦ β 9 9 * ΦΦΦ «ΦΦ Α Φ>χ X <· * ♦ Φ φ « X

Χ« ΦΦ «φ ffWfff) 7-benzil-4~(2-(6-meíibpsrid“24l}-5,6-díhidrO4H-pirröfo[1_;2-b]pirazob3-H}-kino4n,

933393389) 4-[2-(δΓηδίίΤρ!π8-2-53~6₍6~31Κί0Γθ~4Η-ρ5ΓΓθ1ο(1_;2-1>ΐρΙϊ·δζοΡ3~ίΐ}~Ι<ίηο-ϊίη-74<θΓbonsav.

hhhhhhhhbj 4-[2-(8-m8frpind-2-ö}“5,8-dihidrG-4H-pÍEToto(1,2-bjpbazob34i|-kinohn-8-karbonssv, iHíifüi) 3-{4-[2~(8-?ηΘίΐΙ“ρνΐ0-24Ι}~5₍8-£ΐίΚϊ0?·ο-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-81ρν3ζο1-3-01~Κ!ηοΙ-7-ϋ}-®ΚΓίίδδν, ffijiÜ) 3-{4-(2-(8-metil~pihd-2-ilj-5_;8-'díh5drö-4H~pvrolö[1 ^-hlpsrazoi-S-íO-kinol-z-ílkpropsonkkkkkkkkk) 4-(2-(6-me8l-f»n8-2-íl)“34dnolM~8-S, 8-dibiáro-4H-psrrolo(1_f2-b]pirazo!“S-i}-benzoesav,

MíilHB); 4-(2-^^-241-5,.6^1^^0-414-^^010(1,2-fe]piraz^34l}-kim)lfn-7-k^tewsav«-cikl-op©n8lamid, mmmmraBMTO) 4“(2-pihd-24l-5,8-drhidrO4H-pirro1o[1,2-b]pírszöb34l)~kinokn-7-karbonsav-(2-moffe>lb^4-tl-etil)-fflníd, nnnnnnnnn) 4-(2-pir!d-24!-5,e-dlhidro-4H-^oto(1,2-blpira2ol-3~ii)-klnohn-74car-bonsaV“|1~(4H-ímldazQl~4-H)-edl]-amid_t ooooooooo) 4-(2-psdd-24í-S₍8-dihídro-4H-pkroio[1_y2-bjpsrazol-3-ü)“kinokn~7-kar-bonsav-(2-metH-amino-edlj-amid, ppppppppp) 4~(2.-ρ!πΡ-24Α5,8~$Ρί3Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2~3]ρΐΓ3ζο^34!ΗίηοΙίη-7~Κ3Γ~8οηδ3ν-(3-metíkamino^propö)-amíd, qqqqqqqqq) 4“(2-pind-2“íl~5_lS~dihidro-4H-pírrofo[1_!2-b]pirazo1-3'4i)kinoHn-74<ar--bonsav-(2-dimeíil-ammo-abO-smid, rrrrrrrrr) (4-rmí!l-piperazin“l4H-{4-(2-plrld^2-íl-5,6-.dlhíslro-<1-pín’o{o(1,2~bl-pirazoi-3-il5-kínöi-7-il^metanon:, sssssssss) 4-(2-pindi>2-S’5,6-dihídro-4H-pWblot1_>2-b]^razol-34i)»ksn<8^,5~74«arbon^v-άΚΙοΡυηί-δηϊίά, títtttttt) 4-í2-piríd~2-H-5,8~dlh!dro»4H-pírroton,2~b]pirazoi-3~fb’ksnoün~7~kar~bonsav«cildopropii

-amse, *>* * *

uuuuuuuuu) 4-(2~ρΐΓ!ΰ-2~11-5,8-0!ΚΙΰ;Γθ·~4Η-ρΐΓΓθΐ0[1_;2-0|ρίΓ3ζοΐ-3*ΙΙ)-ΚΙηοΗη-7-Κ8Γ~ρ6ηδ3ν-(ϊ-eííhprcpiO-amsd, wwwwv) 4-(2”pkid“2“Sk5_>6-dÍhidrp-4H-plrtObi1_í2-fejpírazol-3-íl)~ksncSn-7-kar-bonsaV“Stsí

-amid.

wwwwwwww^ 4-(2-píríd~2-il-S,6-d!hidrO4H“pirroto[1,2-bjpirazoi-3~ií)-kínolín~7-karfoonsav-izobuííkamíd, xxxxxxxxx) 4-(2-pirid-2~lk5_;8-díhÍdro-4H-pkrolo{1_:2~b)pirazok3-il)-kinolin-7-karPonsav-tem~ -buíikamid, yyyyyyyyy) 4~(2.~pln.d~2-ík5,6-cihMrí>4H-pfrrolbn₎2-b|5ka2ok3-iI)-klnoSn-7-feaFbonsav-í20propikamid, zzzzzzzzz) 4-(2-pínd-2-íí-6_t6-<ihjdro-4H“ptrtOÍö[1,2“blpkazok34l)-kinoiirb7-feaFfeonsav-propikamid, aaaaaaaaaa) 4-(2~plnd-2-lkS_!6-dihidro-4H-pkroto[1_!2-b]pirazok3~in-klnolin-7~karPonsav-f2” -metiíbutil)-amíd_f bbbbbbbbbb) 4-<2-pínd>24l-5,6-<SHdn>4H-'pi:rtolo[1_>2-b]ptrazok34l)-tónotin-?-kafbonsav{{2S)-2~mabkbutií)~amid, cccccccccc) 4-(2-pirid-24i-5,3-díh|dí’c-4H-pírrote[1,2~b]pirazck3~ü)-klnolin-7~karPonsav-(2S) -szek-budkarmd, dddddddddd) 4-(2~pjnd~2.-fl-5,6-d{hkáFö-4R-pfrrolö('!,2-b]p!Tazol-34l)-ksnofin_;*7-^fbonsav-(2R)-sKek-buöí-amí<

eeeeeeeeee) 4-{2^:-p{nd>29l-5,6r-díhkifo4H^>trrolo[1,2-b3pííazol-3-iI)4iínoSn-7-kad3onsav-((1R)-1,2~dimeískprop4)~amid,

HWff04”(2-pind-2-ÍI-5_!8-díhidro-4H-pkrolo[1_;2-b]pirazok3~iO)~kinohn-7-kar-bcnsav~(pind-4~H-meid)-amid_; gggggggggg) 4”(2-prid-2-H-S_:6-dshídrc-4H-pírrclcn_!2~b)pir3zck3~5l)-kinolin-7~karbcnsav~fpírtd~3~ihmetíl)~amid, hhhhhhhhhh) 4-(2~pírid-2~ík5_!6-dshidro-4H-pirrcio[1_l2-bjpifazok3-ií)-kinclín-7-karbonav-(pirid· -Q-íhmahQ-armd, ♦ » * AA·· » * « süsiltói) 8-(3-ΧΙηοΙ-4~ΐ1-5_Ι8-άί6ί0Γθ-4Η~ρί{τοΙο{1₁2-81ρίΓ3ΖθΙ-2-ϋ5-ρ!ή0!η~2-Ιζ3Γ6οηδ3ν-3Γηίΐ1,

SS) 1-(4-raeti-jMper8ffi:in-1-íl)-244-<2-pind-2'4F5_!6-dihfdro-4H^;-pínolö[1_>2-b]-pfra2ol-34i)~ -kioobZ-ii-oxTetanon, kkkkkkkkkk) N-(2~dimetii-amtóo-ebl}-2-{4~(2-pirÍd-2~B-5_v5-dlbídro-4H-pkrofo(1,2-bppirazok3-íS)-kinoí-7~ii-ox!]-aceíamíd,

IHlíllhl) Ν-<2-άί^©ίΙ-δ^ίηο-β1ΙΙ)·-Ν-ίΤϊ6ΐΙ!-2·<4-(2Ρ(00-24ϊ-5,δ'-0ίΚκ}Γ0-4Η-ρΐπ··οί0[1,.2:~ΜρΗΓ8ζοί-3~ 4Ι)-ΝηοΡ7-5ΐ~οχΤδοβί3ΓΝΡ, fflmmmrarammnTO) Ν,Ν·-8ίπΐδ0Ι3~(4-(2-ρΙη0-2-Η”5,6^ί0!6Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙοΠ,2-0Τρ!Γ8ΖθΙ~3-Η) ÁsnoPT-ií-oxO-berszamid, nnnnnnnnnn} 4-(2-f»rfd-2-íl-5,.6-dih}dro-4H^pim>l<<1,2~b]pirazol--3-íl)4ónoltn-7-kad3önsavamid, ööoooooooö) 4-(2-pfrid-2-il-5,S-dÍhiÖro-4H^pimo!o[1,2-H|3Íra2ol-3-ll)-íkÍnolin-7-kart>on33ν-(2-άίΓη«1Η-&πΐίηο-δ1ίΙ)-Γη6ΐίΡ3Γη1Ρ, ρρρρρρρρρρ) 4-(2-fMnd-24l~S,6-dibtdfO«<li>!?röíc<1.,2-H}pjrazo!-3>íl)-ktnol{n-~karbonsav-(3-dtrnedi-am!nö-propn)-met!l-amíd, qqqqqqqqqq) 4-(2-pjFÍd-2”il-3,e-dt:hldFO^1-plFFOk3n'>2-H]pira2dl-3«il}-klnolin-74i^bonsav-dl· metlPamid,

ΠΊΓΠτητ) 4~(2-pínd-2-tl-.5_r6-dfhidro-4H-plKoloí1.2-H}^razol-34l)-tóno:Íkii~74car-fe<msav-matti-amid.

sssssssss-s) 4-(2-ρΐΓΐΡ-24}·5,8“ΡίΚίΡΓθ-4Η-ρίΓΓθΐΡΠ_Ι2~Ρ]ρ!Γ3ζοΙ-3-ίΙ)-ΚίηαΗη-7-Κ3ΓΡοηδ8ν·ρ5Γ!0 -2-ii-amid,

1010ί)Ν(2,2-0!^®ίΐ1^^ΐηο-®ίίΙ)-Ν-^β!ίΡ3-{4-(2-(8-^©ΐΙΡρίήΡ-·2-Η5-5_!8-Ρ1ΚίΡ<ο~4Η-ρίΓΓθίο(1,2bj-pirazoPS-sIj-kínöl-Z-il-propionamíd, uuuuüuuuuu) 2-(6-metil-pidd-24i)“5,5-dshdro-4H-pkrolo(1,2-bjpkazol-3-iO-klnolm~8~karbonsav-(2-d!mety-anr(ino-©ttl)-amíd₍ vwwwwv) 4-(2-<e-mettl.-pind-2-fi)-5,6><tthfdro-4Hí-pirTOlo(1,2-b]pira2OÍ-3-ig4dnolín·^karbonsav-<3-dimetil-amino-prop!j)-arrtd, »*

4-ί2^(δ-^©0ν^πό-2-ΐί)-:δ,δ·<ί^εΐΓθ-4Η-|ΜΠ·ο!ο[1,2·-6ΐρΐΓ3Ζ€^·».3-ΐί|-ΐ0ηο}Ιη.-8kaÍ-bonsavág-morfolin-X-H-eísij-amid, χχχχχχχχχχ) 1-[2-^Ηο1-4-!ΐ)-1~·(6~'?ηοΰΙ-ρΐπ0·-2-4)“5_!δ-0ίΚίθΓθ-4Η-ρίσ0ΐο(1,2“ΡβρίΓ3ΖθΙ-3-ίΟ-Κίno0n-7-karfoonsav«-N,N~dírnefiFan5tho-^:3-:aiTOd, yyyyyyyyyy 4-(2-(8-Γηδ11Ι~ρίΓίά-2-π)-5_;8·’<ϋΚΉ;Γθ·4ΗρΐΓΓθ1οΠ,2~ΜρΪΓ3ΖθΙ-3~ϋ]~ΙόηοΗη-7-ΙθΓbonsav-(2-pípendin~ 1 - H-sUp-am íd, zzzzzzzzzz) Ν-{2-<ϋΓηδ0^^Ιηο>©ϋΙ)-3·{4-[2-(6-ιη68Ι-ρ}π0-24{)-δ,β^ΙΚ^:ΐύΓθ4Η-ρίίΤ·οΙό-(1,2-ό] pirazoí-S-kl-kinoí-z-ilTpropíonamid, aaaasaaaaaa) 4-[2-{8-metii-pírid-2-il)-5₎8-djhidro-4H~pirroío[1,2-h}pirazoi-3-ílkkiooíio~7~ksr· bonsav-(3-dsmetk-amino-propii)-amíd, bbbbbbbbbbb) •4^[2-(8-meW-pind-2-íí>5,8^dÍhidro-4H-pífrólö'[l,2~b}pirazoí-34i}-l«no8n-7-kar· bonsav-fS-pírrokdin-l-k-pröpííj-amid, cccccccccsc) 4-[2~(6-'n5etíkpínd-2-ii)-5_i6-diWdn>4H-pirrolot'1_l2-blpírazol-34lHQ?K5lln-7karboosav-(3-morfonn-4-8-propíi)-amid_! ddddddddddd) 3-(4-j2-(6-met!Í-pídd~2-H)-5,8-díhidro~4H-p!rroío[1,2-bjpira2oí-3-il]-kiooí-7~n} -propionamíd, eeeeeeeeeee) 4-(2-pidd-2-íl-5_;8-d!bidro-4H-pjrroro(1_;2-b)prazoí-3-ii)-kínoiín-8~karbonsav-(2 -dsmetíí-amsno-etk)-amid,

WfW) 4~(2~psríd-2~!l-5,8-díhidro-4H-p!rroío(1,2-bjpírazok3-íl)-k!nohn-8-karbon~say-(2

-morfon n~4~í1~etii}-amíd,

S998S999S98) ^-(a-^nd^dFSAdihidfíHH^.iíTdofl.^b^traKQl-S-il-ldnoli'rve.-kaíbonsav, hhhhhhhhbhh) 4-(2-psdd-2-ik8_i8-díhidro-4H-psfrolon,2-blprazoí-3-ií)-kíookn-8-karbonsav hidrazid.

íikiliíüs) 4~C2”pmd-2-íl”5,8-d5hidfO-4H“pkrötet1_!2-bIpkazd~34iHíno4n~8~k&rbonssv~arnid_:Β»») 4“<2-pind>2-íl-5,8-cShidrö-4H-pÍnOÍo[t_f.2^blpírazoí-34l)-kinoltn-e~kad3onsav-(3-me<íí amino~pfopíí)~amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pidd-2-ií-5_!8-dibsdro-4H-pimoío{1,2-b]pirazok3-ii)-kínokn-8-karbonsav

-amid.

« * *** * **» ♦ V ·* * * * * X * ♦'* ♦ <· φ ί φφ

IOIWÍII) 4-(2-ρΙη0’2·-ίΙ~5_ϊ6<ϋΚίίΐΓθ’4Η-ρίηΌΐο[1,245ΐρ!?·8ζοΙ-3-4)-Ι(Ιη0Ηη-δ-Κ3Γ6οηδδν-(2·'ή!0Γθχί etii karaid, tWTOrafnmOTnmm) 4-(2-pidd-2-H-5,S-dihsdro~4H-pírrolöP_:2~b]piraKOI-3ai)-kino-lin-7-kaf bcmav-hidrazid, mnnnonnrsnn) 4-'(2-pibd-2-il~5_v8-dsbidra-4H~pirroto(1_x2-bjpirazol~34l)-kinolin-7-karbonsav -hidroxí-amid, oöoooooooöo). 4-(2-'ptnd“2“í!-5_!6^dWcfro*4H-p.líTOl.o(1_t243]p8fazoi-3-H)^:-klnoljn^7-kari>önsaV’(2· -smlno-stiB-smid, ppppppppppp) 4-{2-pind-2“f1-5_!8'dibi.dro«4H-pÍ!Tolö(1_!2-blpiFazoi-3-ll)-tónoflin^7-!carbOTsav-(2 ftídroxi-eOJ-amid;

qqqqqqqqqqq) 4-(2pírid2“íl-5,6-dihsdro-4H~pirroiop,2-b|pirazoi-3-si)-kinoiin-7~szLiifonsav amid,

Frrrrrrrrrr) 4-(2~ρΙη0~2-ϋ-5,80!όΐ0Γθ-4Η-ρίΓΓθΙο[1,2-ρ)ρίίδζοΕ3~Π)~ϊ<!ηοϋη~7~δζοΙίοη-53ν-Γη©1ίΙ amid, sssssssssss) 4-{2-pind~2-ik5,6-dihidrO“4H-piaobí1_>2-b)pirazo{-3-0kkinol!n-7-szu:lfönsav dlmedi-smid, tttttütttt) 4-(2-piríd-2-ii-5,8-dlb!dro-4H-psrrolon.2-b]plrazol-3~il)~kinokn-7»szuifon-sav-(3 dimetH-amíno-prophj-arnid, umuuuuuuuu) 4-(2-f»fid-2-ii-5,8-ⁱdíhktro-^4-pOTOIo[1_>2-bli^razol-3-ilkkínoíin-7-szuifonsav di ebi-amid, wwwwwv) 4-(2”Pbid-2-ll-5,6-díhidro-4H-pirrolo[1,2-b)pírazol-3-!l)~kmoiin-7-szLilfonsav-(2 pspedd~1-H-sbi)-amld.

wwwwwwwwwww) 4-(2-psbd-2-il~5,6-dihidro~4H-pirrofep ,2^ρΪΓ3ζοΙ-34Ι)-ΙάηοΗη-7-^υίίόη sav-CE-hidroxbatilj-amrd, xxxxxxxxxxx) 4-(2ψίή0-2“8-5,6^ΙίΝ<ΐΓθ><1-ρίηΌΐο[1₁2-81ρΐΓ3ΖόΙ-3'”Η)-Κ1ηοΙ-79Ι-.8Ηΐΐ0, yyyyyyyyyyy) 2-dimetfl-amino-N44-(2-pind-2“il-5_l6-dibidro-4H‘pir.roiO[1,243kpírazok3-il)-ki nol-T-iO-acetamld <· 4 » 4 4

Χ44 . 4 4*4 ♦ χ * * * 4 » t> 4 χ ♦ * 4 4 :« 4 «,*.

zzzzzzzzzzz) 3-dimetil-amino-N~(4-(2-pirid-2-IF5,8-dihidro-4H-pírrolo(l,2~b)pira-zoi-3-ii)-kmolín~7-H]-propionarnid, aaaaaaaaaaaa) N-(4-(2-pídd-2-ll-S,8-d!hldro-4H-pirroto[1,2-b)pírazoi-3-ü)-kioob7-ii)-metánszuifonamíd, bbbbbbbbbbfeb) N-(4-{2-pind-2-i-5,6-dihidro-4H-pimsld(1_l2-b}pirazoi-3-jl}-kinoF7-tl]-ac®tamid_>. ccccccccccce) 4-(2-ptn‘d~2-iF5_>8-di'ht<áro-4H-pinOlol1_>2-blpl.razol-3-íl)-kinc^ín-<7-kart>onsav-{2-acetii-amíno-etip-amid, dddddddddddd) ht-{3-(4~(2-p!'ríd-2-H-5_>S--dihldro-4H-psrrölo[1,2-b|pirazol-3-ín-k!noi-7-is-OXi]pro pil}~metá nszu Ifonamid, •eeeeeeeeeeee) 1 -metil-1 Ht4'fnidazol-4-swifonsav-{3-[4-<2-p|r1d-2-í-l-S,6-c®h«áro4H^>fiTo{o[1,20]ρΙίΌΖθΙ-3-3)-ΙάηοΙ-7-ΐΙί-οχί]-ρΓορΙΙ}-8ίηΙ<

WW) 1 -(2-dimetii-amino~etíl)-344-(2-plnd-2-i1-S,8-dlhidro-4H-pirrolo-[ 1,2-b]ptrazol-3-il)-kinol-7-iQ-karbamíd,

999999999999) 1-<3«dím^Fai^,nbo-propÍl)>3-[4-{2-pffid-2-a-5,6-cSWdfo4H^í!TOÍo[1_!2-bJ^razoi-S-ífFidnol-T-jlJ-karbamid, bhhhhhbhhhhh) 1-(2-htdroxi-^i')-3-[4-(2-pfnd-2-í^:l-S,6-dibidro-4H-p^oldHn»2-b]pirazol-3-i|kinoi-7-s1}-karbe mid, üímbiüi) [4-(2-{Krkj-2--a-5,e-dikidro-<1^pirröl.on^;«24>]^razol-3-ii)-kí-noí-7-i|-kaFba“midsav-tnedíészter.

ÍB) f4-(2-pirld-2-il-5_;8~dihidro-4H-pirroÍoí1,2~b)pirazol-3-ii)-kinol-7-if|-karba~msdsav~2-hidroxi-etii-észíer, kkkkkkkkkkkk) (4-(2-^0-241--5,-6-^^^0-414-^^1,2^^^3201-3-0)-19001-7-^811)3(^10sav-2-metoxs-ebi-észter,

ÍIIMJ8) 1 _;3-bíSzH-<2-pirid-2-ü-5,3feshidro~4H-pírrűtö('1,2-b>ira2OÍ-3-il)-kínol-7-í1l-kad>am!d, wnramramfflRTOmm) dímettl~fearbamidsav-4-(2-pirid~2il-S,8-díhidro-4H~pirro-io{1,2-b) pirazoi-3~il}-kinol-7~il-észter.

nnnnnnnnnnnn) 7-bróm~2-izopfopii-4-(2-pírid-2-íl~5,S~dibidro-4H-pirrob-[1,2-b]~pira2ol~3~il)-kinoiin.

ooooooooeoeo) propán-2-oi,

244

2~{442~(8-_!T!efil-pkid-2~st)-5_;8~dihidro-4H~pirreloi1,2-b)pirazol-3-H)-kbel~5-il} ρρρρρρρρρρρρ) 7-(3-klbr-propfi-szulferai)-4-<2-pind-2-fl>5,6-d3hidro-4H-pinrolo-[1,2-b]píra20i -3-iO-kbolin, qqqqqqqqqqqq) 7’tMérn-4(4-kió.r-2^:-pind-2-il-5,6^dihidro-4H-piíroic<1,2-ib]pi'ra20i-3-8)“k3noiin, rrrrmrrrrr} 0-ΜόΜ42~ρϊήά-2~}ί~5_!δ~<ϋη!0?·ο~4Η-ρΐσοίο[1,2*6]ρίΓ32θΙ-3-0)-^ηοΙΐπ-7-Ρί₁ssssssssssss) δ~6Γ0ίη-4-(2-ρ!ΓίΡ-2-!ΐ-δ,β-4ί6ίά;Γθ~4Η-ρίΓΓθΙο[1₍2~81ρίΓδΖ0ί3-0)-Κ1ηοΐ!η«7-οΙ ttttdtltílt) 3-(7-bn^n-klndM-ii)~2-piRd^2-il-S,^d;ihidro-4H-pirrolo[1,2-b|3írazol-4-oi, uuuuuuüuuuu.u) 7-bróm~4(4--malöxi-2-pbd“2-0-6_:8-dibidre~4H-pirrole[1_:2-bj-pirazel~34l)-kino iin, wvwwvww) [3~(7-bfóra-kínöi~44í}-2-pind-24i-5_;8~dihídro-4H-píwten,2b]“pirazoM4g~roeíH -amin, wwwimwwwww) S-CT-brőmAlnoM-iiFS-pjnd^-il-S.e-dibidrp-pinplo-íl^-fel-pirazoM^pfi, xxxxxxxxxxxx) 344-(2'ρΐπύ2«Η”δ_ϊδ-4ίή|ΡΓθ-4Η-ρΐΓΓθίοΠ2-ό)ρίΓ3ΖθΙ-34β-ΚίηοΙ-74ί-οχί]>-δ«ηζ amid, yyyyyyyyyyyy)' ^,^-4^661-3-(4-(2-^4^-241-5,8^(0(0^-414-^010(1,2^^^8201-341)44^01-741 oxiJAíobenzamid, zzzzzzzzzzzz) 01ίΤϊ©4Ι-{3~(4-(2-ρίΓ^-24Ι-8_ϊδ-3ίδ0Γθ-4Η-ρίΓΓθίο(1_!2-δ)ρΪΓ3Ζ0ΐ-3-11)-ΚΙηο1~7-ΙΙ-οχ!) benzH}-amin, aaaaaaaaaaaaa) 4~í2~CS~maiK-pibd-2-j!)~5_í3~dshidrö~4H-pírröb(12-b]pkazob3-H]-1H”kinoÍin

-2-on_: bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-ptnd-2-ií-5_!8-dií4<to-4H-p(!TOÍo(1,2-blpkazok3>^;ii}-kinolin-7-d, occcccccccooo) 4-(2-(8-meit:l-pidd-24l)-5,6-dibidro-4H’p(rroiq(1,2-b]pirazok34íl-kiml(n-7-d, ddddddddddddd) 6-fr!©íoxi-4“(2“piríd-24i-5,8“díhidro-4H-plrröio[1,2-b]p5razol-3-íO-kínol(e-7 -ei, eeeeeeeeeeeee) 3-{442-(8-meSI-pirid-24i)-5_t8-dihídrp-4H-pinblp(1,2-b]pirazpi-34l)4dn€H-74i) propiensav-maöl-észter, ffW8ffTff) 44δ”Πΐβδ42~ρ540-24Ι~5,8~άίΝ4Γθ-4Η“ρΙσοϊο[1,2~δ]ρ1ϊ'δζο!~3~1Ι)-ΚΐΩθΗη,

9S98SS883S88S) 3-{4-[2-(8-^©Ν~ρίΓί0-2-ϋ)-5_;8-άίΚΙ<ΐΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο[1,2-^ρΐΓ3ΖθΙ”3-ίΟ-ΙΡηο|~δ-ilJ-ptopjonsav-roeSI-észter, bhhhh'hhhhhbhh) 7-δΓηίηο-4-[2-(8-?ηβΝ-ρίΓί<Ι“2-ΐ1)~5,δ~ΡΪ0!Ρκ>'4Η-ρΐΓίθ1οί1.2~Ρ|-ρ!ΓθζοΙ-3~ίΟ· -kinolin, mmíü) N,N-dlmeW-3-<4”(2-(6-'metO-p{rid-29l>'S_>6díbldro-4H-pirtolo[t₎2-b]-pifa2^>3-iO~lénol· •7-ü}-propionam;d,

ÍB) Ν-{3-(4-{2-ρίΠ0-2-Η-5,8-0ΐΡί0Γθ~4Η-ρΓΓθΙο{1,2~0}ρίΓ3ΖθΙ-3Η)~ΚίηοΙ“7-Π-οχΗ-ρΓορΗ}·

-acetamíd, kkkkkkkkkkkkk) H-ac^l-N-{4-(2-(6-méBI-pídd>2>H>-5₎6-dfhldbo-4H-plnOlo[1_l2^:-fej-pjn320l-3-íl3· -kínol-TriíJ-aceíamíd,

IBIIM) 2-ρΙηΡ-24η3-Νηο>-4-^ρΐΓ3ΖθΙο[15-3|ρίρβπΰίη~7~σ!, mmmmmmmmOTnnwn) 7-ac^oxl’2-pind-2-i-3-kínc4-4-!l-plí^oto(1,5-a}-pl.peridln, mnnnnnnnnnnn) 0ΐβϋΗ3-[4-(2-ρί«ί1-2-8-5,8-ά5ΚΙάΓθ~4Η-'ρίπ¹^0^;[1_<2-Ρ}ρΐΓ3ζ·οΙ“3-ϋ)-ίάηοΙ“7-ΙΙ· -oxi]-propil}~arain,

0000000000000) 7-(ρ1ρ6η<Ι-4-ΙΙ-οχΙ)~4~(2~ρίΓί0~24Ι5_!8-άίηί0Γθ~4Η-ρίΓΓθΙοΠ ,2-b]-pirazöí-3”i!>

khohn, ppppppppppppp) 4-(2-(8-meN-pklö-2-iO-5_!8-dihídro-4H-p5froio{1_í2-blpkazöi-3~iil-kinokn”7 karbonsav-{2~am ino-1,1 -dimets í -etii)-amib, qqqqqqqqqqqqq) (6-{3-(4-fiuor-fentf)-.5_yS-dihldro-4H~plmílG[1,2-felplrazol-2H!>pWd-24l>meta· nol,

FFrmrrrnrr) {8-C3-ksnol~4~k’S,8-dihidFO’-4H~pírFofo(1 ^-bJpirazöl-S-flI-plFld-Z-iO-metanol, sssssssssssss) 4rt2~{8-meiH-psrid~2~ii)- 5,8~dthidro-4H-psrrolon ,2~b]pkazol-3~sl|”fenoi, tWttííttt) 7-(1en©tll~pimolfdln-3-a-frieto)s)-4~(2.~pínd-241-S_>.e-<dibldr0-4H-pírtOlo-I1₍2-bj-p»^0Í· -3-i!)4dnolin, tMíüuuuuuuuuuuují) 7-(1-ίϊ5θΗΙρίρβπά·4“ίΙ-Γη0ΐοχί)“4-(2-ρ1π<Ι-2~ί1-5_!6”εΙΙή18Γθ-4Η-ρΐπΌΐο{1₎2 -bjpiraz0i-34l)-kinöim, wwwwvvvvv)' 442^(6-meWrpind-24l)-S,6-díhldFO-4H“piiTolc<1,2-'b]plrazol-3-í}l*klmlin_!»?-kar bonsav-{2~dímetil-amino-1,1 -dímeH{:-ebl)-amld,

248 * * *** ♦ φφ φφ

Φ Λ » φ φ **♦ φ φφφ φ >

* * * Φ * φ * >

Φ* Φ* ΧΛ φφ wwwwwwwwwwwww) (S)-|3-(4-luor-f©nil)-2-(8-m©til-plőd-24i)-S₅8-dfbidro-4Hd3iROlo[1,2· -blpirazok64i]-raeíanoi, χχχχχχχχχχχχχ) (R)43-(4~fiüQr-fenl!)“2-(6-matH-pind-2-3)-5_l8~dihids'o-4H-pirrofo-[1_:2-blpira4OÍ-84Ι] -metanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)~[3-(4-fsuor-fenil)~2~(6~roedl-pir!d-2-íl)~5,8~dlbldro-4H-pkrolö-[1₅2*bjpka'· zöí-84S]-acetamid,_: zzzzzzzzzzzzz) (ΚΗ^(4-βυοΓ-ί«ηΗ;>2-(β-ϊη©ίΟ’-ρ!η4-24Ι>δ^6~4ίΗί«ίΓθ»4Η-ρί^Ιο-Π₍2-8]ρίΓδζοΙ· -6-lí]-aceíonií«l, aaaaaasaaaaaas) 4-(3-p!rid-24l-5,6~dfhídro-4H:-piTOto[1,2-blpte^~24i)-klnoln_>. bbbbbbbbbbbbbfe) 4«(6-pidd»28-2₍3-d!bldropífazd(<5.,1-b]oxazbi-74l)-kbofo_!cccccccceccccc) 3-H-(2-pírid-2-il-5,8“tíihldro-4H-pirrolo[1₎2-bípíra2^-3-íl)-kinol-7-i!]^oxs2dS· dsn-2-on, dddddddddddddd) l>[4“(2-pind:-2-i!-S,e4i.ib{dro-4'H-pirrote[1.2.-b]pira2ol-3-tÍ)-kfnot-7-i{>ímida· zolldin-2-on, eeeeee@eeeeeed> 4-(2-ρ{Γ^-2-Η-5,8»0Η'ίϊ0Γθ-4Η-ρΪΓΓθΙο[1,2~Ρ]ρίΓ3ζοΙ~3-ϊΟ'-7-(ρίΓίά-4-!Ί~ίηδ tox.í)-kínoKn, fFfffffffW) 4-(2-pnd-2-H-S,8-dfbidFO-4H^pirr<^í41,2-b]pfrazol-3-li)-7-<3i3ind-3-ll-propoíd>

kioolin,

99399999999999) 7~(4,,5-dihídro~lH“irolda2ök2-!rh4~(2~pidd~2-H-5,8-dih!dro-4H-pirroio[1_l2

-blp'srazoi-e-fh-ksndin, hhhhhhhhhhhhhh) 4-(5~(4~fluQr4ensh-2-(6-roatíi~pkíd-2~sl)-5_!8-d!hidro-4H-phroso-(l£-blplra zokS-Oj-kinolín (A enantíomer)

Mfífiiísi) 4-^5-(4-11«θΓ-ίβηΐ1)-2-(δ-ίηβ6Ι-ρίηά-24Ι)Α.6<Β^Ι4Γθ>4Η-ρΐΓΓθΙ©[1,2-&]-ρΐΓ82θί-3-Η1 -klnolln (8 enantiomer) gíhffin 2-pind-24L3-kíno!-4-íkpira2oío[5,1 -cjmorfolln, kkkkkkkkkkkkkk) 442-(8-ν!ηΗ-ρίΓ^-2-ΙΙ)·-5₍8^ίΗΙθΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙοί1_;2-^ρίΓ32θΙ~3-ίΙ]-ΚίηοΓϊη. HNÍhlHIHl) S-fA^-^e^etil-pInd^-ih-S^e-^bjdríMH-piTrdlpll^-blpiraz-ol-S-il-kínol-e-üJ-gkilisaw, * ♦ *** « 49 » >

* ♦ « φ β *** 9 > * > * * . » ♦ 3 ** *# !wnmmmmmf?mfflR8nm} y-Ce-ms^i-piridazin-S-sl^xiH-^-ptnd^ii-S.e-dihídro^K-^n'olo{ 1.2-bj pi rázol-'3~i}-kíhofe, ηηπηπηηηηηπηπηηη) ^(S’pind-S-il-S^-dihidf.íMH-pi^oioíl^-blpírazol-S-OH-HK^’Pinfnfd-S· 4ί“ρίρ®Γ3είη~14Ι>5υ1οχί14άποΐ!η, οοοοοαοοοοοοοο) 7~{3~(4-(2-metoxi-feniO-piperazsn-1ÍÍ}“prQpoxi}-4-(2~pi?1d-2-il-5_I8-díhídro” -4H-pírrol0{1,2-b]pteof-3>0)-kinolin, pppppppppppppp) ρίπά-2-1Η3-[4~(2-ρΙπ3-2~Η’5_;6~0ΐΚί0Γθ-4Η~ρίΓ^!οΡ,2~ΗρίΓ3Ζθ13ίίρΗηοί··7~ -si-oxi]-propíí}-amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4«(2~(δ~ΓηβίίΙ-^π<Ι-24Ι)-5.δ~0ίίιίάΓθ-4Η>ρΪΓΓθ!ο|1₍2«ί^ρΪΓ®εοΕ34Ι|~^ηοΐ8>7kart>onsav-<2-dimetS-amino-1.-mebl-ebi)-afnid, rrnrrrrrrrrrr) 4~p-(8~Ω'!et!l·pkid-2-il)~5,8-dibídío-4H-pírroto{1,2-b)piΓazol·3-iψk!nöhn~7-karbonsav-amid, ssssssssssssss) «-(Sisrid-S-O-S.e-cihkliro^'H-pkrolOiTS-blp^zol-S-iiHinoiin-y-katbonsav-(3“dimstii-amino-propíi)-amid_;

Wttttttttt) 4T2-(6-me8hpiHd“2~ii)“5;6-dihkfK>4Hhpfrroio|1,2-fe]!^razoi-3’-HJ-í«no8n-7-kafbonsav-(S-dímetíi-ammo-etiO-metií-amíd, ouuuuouuuuuuuu) Ν_<Ν-0^·©1ΙΙ^3-{4Τ2~(6~π^1ϊί~ρίη^-2-ΐΙ75,δ·-άΜ0Γθ-4Κ-ρί'(Τ0ΐθ’{1,2~^ροzd-3-iil-kinol-74J}-akn1aBnid.

wwwvwvww) 4-(2-ρίπ0-2-Η-5,6~ΡίΚΗΓθ-4Η-ρίηΌΐο{1_;2-^ρ!ΓθζοΙ-3-!ΐ)-ΚίηοΗη-1-οχΗ₍wwwwwwwíisíwwwwww} 7-benzi1-oxM-[2~(6~mei3l~pin d~2 4 i}- 5,8-dihid ro-4W-p! rrolo(1,2-b] pirazol-3-nj-kínoisn, xxxxxxxxxxxxxx) 4-(2-(6-klór-6-dibídro-4H~pin’olo~loro-pind-24l)~5-{1₍2,b3pÍraz.crf-34iFkin^b, yyyyyyyyyyyyyy) 8-(3-ldn0Í-4-il«5,.e>díh!dro-4H-^aok<1,2-b]píra2oi-2-jl)-pindin-2-kafbonsav-mstH-észter, zzzzzzzzzzzzzz) 4-<7-klór~kínohn-4-iO-3-(pípdd-2-íl)~5_;6~dihidro-4B-pirroto[1,2-b)-pirazok aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2~far-2“ii-5_!8~dibidro-4H“pirrolof1.2-bjpkazöl-3-íí)~kinotsn, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(8-π©υ-ρίπ0-2-1ί)- 5,8-dihÍdro-4H-piTOÍo{1,2-b]pira-zo)-3-iÍj-k!noí-8-íl}-akriisav-matíí-aszter, » κ χ-Φ **♦ * *Φ* Φ φ * * φ: φ φ φ κ $ »♦ ♦# *Φ «-* cccccccccccoccc) 4-(2-(2-meíil-tS3zoM-íÍ)~5_t6~dihidrO“4KPírroton₎2-bjpirazoi-3-ÍO-kmoHn, ddddddddddddddd) 3-(4~^υο.Γ-ΙοπΙΙ>”2-(2-^β8Ι-83ζοΙ^4~1Ι)-5,δΛ8ΐη>-4Η-^'!Τθ{θ“(1,2-blpira~ zol eeeeeeeeeeeeeee) 4~(2-{2-metit-2H-pírazoi-3-il)~ 5,8~dibidro-4H~pirroio[1 .S-bl-^razoFS-iQkínolln, fffWfWt) 4-(2-88201-2-11-5,6-01111^0-414^10010(1,.2-01^^2:01-340440000,.

993999993999989) 4-(2-(1-metii-1H-im1dezoi-2-li)-5_;8”dibidro-4H-pirrolo(1,2-^-^8201-3-111kinolin, hhhhhhhhhhbhhhh) 6,7-dlkíér-4-[2-<6-me8í-p1rid-24l>5,6-dihldro-4H-plooío[1,2-fol-f»razot-3lO-klnoiin, itOmiíiiiliiHii) (δ)-δ-ΡοηζΗ-οχΙ-Γηβ1ί1-3~ί4ΤυοΓ-^ηΙΐ)-2-(δ-Γη©ί1Ι~ρΐηΡ-2~Ι!>-δ,8-3ΐΝάϊΌ-4Η~ρΙη·ο!ο~ (1,2-folpfrazoi, «ii«) N,N-dlm^:i-3-{4-(2^(6-meöi-pidd-24^-5.G-díhidro-4H-pifFofo[1,2-b}-FMraz^~3-ál-kióo{-7-HJ-akniamid

8. A .2. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyászati ieg megfelelő sói vagy észterei az alábbiak közül választva;

a) 7-metoxi-4-(2-|»dd-'2-íl’6.8-d!^:hídro4H-plrF01o(1 ^-bjpirazel-S-ilj-kinoiln, fo) 7-benzil-oxi-6-metoxi-2-(2^pkid-2-li~S,8-dibidi-o-4H-pirrölo(1,2-blpirazoi-3-il)-kínolln,

c) 7-bróm-4<2-(S-me8l-p!'rid>2-a)-5,6-dlNdro-4H-pirrolo(1,2-folpffaz<^-3-íl>kind|{n,

d) 7~metöxi-4-{2-(6-meííi-pirld-2-i1)-5,8-dihidro~4H~piaolö(í,2~b]pirazöl-3-ii]~kir$ot1o,

e) (3-(7-brbm-kínol-4~il)-2-(8-metil-pmd~2-H)-5,8-dibldro-4H-pirrolo(1,2-b)-pirazol-8-lilmetanol, fj 4~(7-bróm-kinol-4-il)-3~(pind-2-li)-S,8-dihidro-4H-pinolb(í,2-b]pirazoi,

g) 4-(7-klór~klnoi-4-it)-3-(6-mefii-pind~2-il)-5,8-dihídro-4H-pirröÍo(1,2-blpirazol_i

h) 8,7~δ1ίΙυοΓ~4-[2~(8~?ηοΙίΙ~ρΙηΡ-2~1Ι)-5,8-ά!0ΙΡΓθ-4Η~ρΐΓΓθ1ο(1,2-όΐρΐΓ3ΖθΙ-3-ίΠ-Κίηο1ίη,

i) 6,7-din’ietoxi-4-(2-(6-metil-pind~2-ir}-5,S-dibidro~4H-pirrolo(1,2-b3pirazol-3-ii3-klnolin,

24S *» φφ φ X

X « » φ «

Φ'φ-Φ φ φ φ φ φ φ

Φ Φ X Φ φ « φ χ ** 4Ϊ Λφ.φ φφ

Ο 4-[2-(δ-π}0ΐΗ-ρΐΓί0-2~ϋ)-δ_;δ~8ίη!ζΐΓθ-4Η-ρ!ΓΓθίο(1_;24ϊ1ρΐΓ3ζο1-3-ϋ1“Ι<ίηοϋη-7~Ι<3Γ-0οηε3νmetil-észtef,

k) ΡΐΓη@ΐΗ~{3-|4-(2-ρίπδ-2-Αδ,δ~<1ΐηίΡη>-4Η-ρίΓΓθίοΠ_;2-δ|ρνηζοΙ-3-ίΟ-ΚίηοΙ-7-Τοχί]-ρΓορίΙ}amin,

l) {346~η'ϊ©1οχί-4-(2-ρ1πά”2-Η-5_<δ-δίηί0Γθ-4Η-ρίηο1ο{'1.2-δ)ρΐΓ3ζοΙ-3-0)ΚίηοΙ-7-Π-οχΠ-ρΓθpiij-dirnetii-amrn,

m) · α!4ορ5Όρΐηη'ί0δΙ'·ρΓορΗ-{3-ί442-ρίπΡ~2-Η-5₅8-Ρ!δίΡ?·ο-4Η-ρί?τοί0[1_!2-δ]ρίΓ3Ζθ1-3-Η)4ίίηοη ~7~iPöXí]~propíí}-amin,_:

η) 0!§δη{3-[4·ί2-ρΙϊ10-24Ι-5_!8-ΡίΗ4Γθ-4Η-ρίη'θΐ0Π,2-·Ρ)ρΙί·δζοη3-ΐϊ)-Κίηοί-7-Η-οχ0*Ρί'θρ0|-amin,

ο) etO-metlH3-|4“(2-plrld-:2-8-S,e-dihidfo-4H-pÍn'olo|1_!2-b}pfrazcM-34l)-kbol-7-i:!-oxO-propü}-amín,

ρ) 3-[4”(2-ρίΓ!δ-2-0-δ.6-δίΚ!άΓθ-4Η-ρ5ΓΓθΐ0ρ_;2~δ]ρΪΓ3ζοΙ·-3~Η)-14Γ5οη7-Η-οχΙ]-ρΓορί1-8?ηΙη,

ρ) 743~í4-me0i-píperazin 14l)«propöXÍ]-4-(2-pirid-24k3_íS-díhidra-4H-pkrolo41,2-bjpirazok

-3-h)-kinoiín,

r) benzh-meiil~(3-H-(2-pkíd-2-ll-3_í8-dihidro-4H-p!rrob[1_:2-b]~pirazo!~3-0)-ksnoi-7--sboxi]·-propiQ-amín,

s) 7~(3”ρΐρβΓ!0“1-Η-ρΓοροχΐ)-4-(2-ρίηΡ~2~Η“5_>δ-η!δί3ΐΌ-4Η-ρίΓΓθ^[1_;2-^ρίΓ3Ζοη3-{Ι)’ΚΙηοΗη,

t) 4-(2-ρίπΡ~241-δ_?6-0ΙΡΐΡΓε!-4Η~ρίηοΙο{12-6]ρΐΓ3Ζθ1-3ίΟ-7~(3-ρίηΌΗδίη-1~ΑρΓθροχό-Κίηοiin,

u) 7-(3-azepán~1-íkpropoxí)-4-(2-psnd-2-H-5_<6~dsbidro~4H-pirrotof1_;2-b]pírazok3-ib-kínolín_f

v) 7-<3-oldazol-1-!l-prQpoxj>~4-(2-pind~241-5.6~dih»dro4H>^^oM1,2-l3]p!razol-3-a>-kínofe,

w) 7-(3-ρίΓ3ΖθΜ-ΐ{“ΡΓοροχΐ)-4-(2-ρΙ^·'24ί-5_ίδ-ά1ΗΡΓθ-4Η-ρ7Γθ1ο[1_!2-^ρν3ΖθΙ~3-Η)-ΚίηοΙίη_!

x) 1 ^:-{3-{4-ί2-ρΙίΙά-2-ϋ-5_:3-άίΚΙ<ΐΓθ-4Η-ρΐΓΓθΙο(1,2>bjpfrazoí-34l)-kíncá-74!.-oxi]-propliH1 >4> bipiperidinil,

y) θ!Χ1ορΓ0ρίΙ-(1“Γη©ίί1-ρίρ8^-44Ι)-{3-[4-(2-ρΐη4^2~ί!-δ_>δ“ά!ΗϊάΓθ-4Η~ρ!^ο!ο~[1_:,2-^-ρίΓ3ζοί~ ^3-H)-kfnok7-ii-oxí)-propH}-afnín_t * φ **φ* φφ * » φ φ φ *** φ φφφ φ ₅ * φ φ φ φ φ φ $ Φ* X* νχ ΦΦ

ζ) 4-(2-pi.dd-2-il-5_;6-díhidro-4H-pírroio(1_f24>lpkazök3-ií)-7-{3-C1,2_>3|tnazoí-í-i-propoxi)>-kinoiin, aa) dimeth-(3~<4-í?~<e“metiHpírici-2M0-5-,e~dihídr©-4H-pínroJo(1h2^h}pirazoí-3-i0-kinoM7-in

-oxíRpropüRamin, teb) dieöi-(3-{4-j;2-(6-me^l~pnd~2-§>-5_s6Mihldro-4H-pfndo(1,2-b]:pka20l~34l|-ÍQnoF741-<oxf}-p?opii)-amin_: cc) cíkíOpropíl-madl-{3-{4-(2~(8-meteí-pidd~24i)-5_!6-dihidro-4H-pÍÍTOÍo[k2“b3~pírazol-3~ií3~

-kinő Ι-7~Π-οχί}-ρΓθ pH)~propíl~a min_; dd) etil-mefií-(3-{4-[2-(6-motíi~piFÍd-2~ii)-5_:6-díhidFö-4B-pirroiön_!2-b]pirazol-3-ilj”fcinol-?~ií~öxi}-pröpii)-amin_: ee} dimetií-{2-[4-(2-pirid-2-ií-S,6~díteidro~4H-p!rroío[1,2“b)pkazol-3~il)--kicoí-7-iPoxí}-8tii}-amin, fi) dietií-{2~[4~(2-piéd-24i-S_!6-dÍbidro-4H-pÍFroíoík2-b3pirazol~34i)-kínoi-7-íl~cxi3~eíií}-8raln_: gg) 7-(2-piporidín-1-ü-etoxi)-4-(2~pirid-2-ii-5_;6~dibidrö-4H-pírröio[1_!2-b3pirazoi-34i)-kinoiin_: hh) 8til-mePI--{2-[4~(2-pidd~2~il-5_!6-dihidrC“4H-pirroio[1,2-b)pírazol-3-sÍ)-kinol-7-il-oxi}-etíi}-amin.

ii) 4-(2-pind-24i~5,e-dihídfo-4H-plrrolop_!2-b)plrazöl-34i}~7-{2-pírrolidsn~'i-ii-eiQxi}~k!noiin, jj) 7-[2-(4-Γη^1~ρίρβΓδζΐπ-1-ίΙ}·^0>θ}-4-(2-ρΐπά-24Ι-5_!6-<ϋίιίύΓθ-4Η-ρΐπ:οΙο-[1₁2-Μ“ΡίΓδζο!-3

-ií)-kínoíin, kk) dimetíí-{3-(1-oxi~4-(2-piríd-2-il-5,6-dihidro-4H-pirFöio(1,2~Ρ)ρίΓ3ζοΙ-3-ί1}-ΒηοΙ-7-1ί-οχ1}-propií)-amin,

Ií) 7-metíl-«züifanll-4-{2-pÍFÍd-24k5:,.8-dihKíro~4H-plm3lo(1_t2:-b|plrazol-34l')-kiindfn,.

mm) 7-etíí-szuifanik4-{2-pídd”2-il-5₎8-dihídro-4H-pímoío{1,2-b]pírazoí-3-íi}-kmoím, nn) Z-benzii-sziiífaniiM-CZ-pidd-Z-íkS^-dihidroMK-pkrolop ,245}piraz^34i)-klholín, oö) 3-[4’(2-pind-2-ii-5,6’dihidro-4H-pimoio(1_!2-b}pírazol”3-íi)-kínpi-7-il-szGfaníl}''propan‘1-öl, pp) dimetli-{2-[4-(2-pidd-2-il-5,6~d)hidFo-4H-pirroío{1,2-b3pirazol-3~il)-kinol-7-íi-szulfanil]''

-eWRamin,

Φ' Φ * φ. φ Φ φ χ· φφ ·** φ» φφ qq) 7-(2-p«>pox(-etoxl)~4-{2.-pind-2-il-5_l8«dlhidro-4K-pOTdo(1,2-b]plrsz9l>3-il>ki;noOn,

η) 3~(3-í4-(2-pind-2-il»5._!e-<á!hídro-4HvpOTdö[’1,2-b]plra2öF3-il)-lánöi-7-0'^íoxil-pFopíl}-oxazo· lidin-2-ön₍ ss) I^M^-CS-pin^Hl-S.^-díhidrö^R-pjrn^őll.S-blpirazokS-tlhkinoR-h-ox.tl-propHHniidazPhdh-i-2-Ort tt) 3“f3-H-(2~pind-2-iR5,6>dlfhlűro«4H^:-pl(T^<^1,2-blfsrazot-3-8)-kinol-7-aOXfl-pK^íf})-3H-bsnzoxazoí-S-on, au.) 2~{3~Η~ί2~ρίΓΜ-2-ϊί~δ,6-0ί0!8Γ0~4Η''ρΪΓΓσΙο[1,2~^ρΐΓ3ΖθΕ3~ί1)-ΚίηοΕ7-Η~οχΙ}·'Ρ^ΓορΠ)4ζ<ίΙη~ doM,3-dton,

w) 7-(3-^uor-propoxí)-4-(2-p!rtd-2~Íl’-5,6-dibldro-4H'-pírrotoí1,2-b}píraZ'OÍ>3“íl)-pF-a2ol-3~ll)-ksnoíín, ww) 7-(3-k.lór-propoxi)'-4-(2-pWd~24l-5,6-úibkirq’4H”?MfToto[1,2-blpira£o!-3-i!)>k!no8n_> xx) 7-(3-klór-propoxf)-6^r®etoxM-(2-pind“2-B-5,6-d!bldro-4H-pirFo!oll₁.2-bl-fMr^:ot-34i)4d'' nőim, yy) 7-(3-kÍör-propoxi)-4-í2-(8~met5Í-psbd-2-iO-5_>8-dlhídrq~4:H-pírrolo[1,2-b}-pkazol-34s)-kinoiin, zz) (t-{3-|7-(2-kfőr-etoxiHmoí-4-ií)“-S,8-dW€tro-4H-pííTOÍo[1,2-blpirazol-24l}>propen:H)-met!· íén-amín, aaa) N._fH~dfe<íl-2-[4-<2~pfn<á-2-a-S,e“d-ihidrö-4-H-pirrolon._I2~b]piraz:oí-3-M>~kirK>lán-7-iíV©x;g_

-sestamkL bbb) ?42~(C2RM~metikpkrahdín~2kS}-etoxi)-4-(2-p5rid-2-H~5,8’dihídrö-4H-pkröto~[1_;2--b] pira zol-3ll)~kmohn, ccc) 7-(1-meti~pípend-3-!t-metöXÍ)~4-'(2-pínd~2-ík5,S-dihídro-4H-pj!ToMl2-b3- pkazokS-H) fcinoíin, ddd) 7-{3-Ν_ίΝ-άίηιο1ϋ-δΓηΙηο-2~ίη©1Η-'ΡΓορίΙ-οχΐ)“4··(2-ρ4^-2-ί95₁8-0^ίάί·ο-4Η-ρΪΓΓθ1ο{1_;2-Νρί szol-S-Hj-kínoín, eee) 4~|2-(8~ωδίΙΙ>ρ«·ί<1«24Ι}~-5,_;8-dihjciro~4H-pimJiö[1,2-blpirazok3-il]-7-pröpoxt-tooíin, #* φ« φ* * φ φ φ X *ΦΦ Φ «Φ--Χ β Φ

Κ φ « «. Φ φ « #

ΦΧ ΦΦ φφ ΦΦ fű) {4~[2~(8~Γη6ΐί1-ρίπ0--2-ί1)-5,δ-0ίΚΙύΓθ·-4Η-ρΐΓΓθ1ο[1_>2-01ρΐΓ32θ13”ίΟΚίηοΙ-7-ΗθΧ!}“©δδ1δ3ν-raeií i-észter, ggg) 7-í2opropoxj~4-;[2“Ce~rnetíl~pÍnd~2~ii)-S_5:e~€Éí:hidrO“4H-pífTOÍ<s[1 _t2r-bJpirasol-3-i!l^kinolm_rhhh) 4-(2-(δ-Γη6ΐϋ-ρίΓίά-2-ϋ)'-5_<δ~<Ι1ΰίεΐΓθ«4Η-ρ!ΓΓθ1οΠ<2-0ΐρίΐ'3ΖθΙ-3-ϋ]-7-(3-ΓηοΓ4οΗη-4-ϋ-ρΓθpoxi)-kinofín, iii) 7-b^szü-ím-2-píHd-2“íl-3~lönoHn~4~g-f«razoí[1,5>-a]pipendin,.

Jjj) 2-(4-(2-pldd-2-!l~5_!S'-dlhidro-4H-psrroií}(1,2-b)pirazoi-3-ii)-kinoün-7~il-oxi]-acetamid_í kkk) ?'-(.S-feniHl,2,4)oxadiazoí-3-ii-metoxi)-4-<2-piHd-2-íi-5_>.6-dihidro-4H-piTO!o-í1_>24>lpirazoi-3~fí)-kinolín,

IH) 7'-(2_I2₁-difíuor“benzo[131dioxol-5-H-meíoxi)~4~(2~pirid~2~H-5_>6-díhidro~4H-pírrolo-[l,2~bj-pírazol-3~il)-kinolin, rwn) 7-[2.-C<i2'S-)-i ~me^íkpírroHdm-J2-íO-etoxO~^~'{2:“'Plri-ól-2~}i^5._;e~díFs{dm-'4H~pirFoto(1,2-:blpírazöi-S-iij-kinoiín, nnn) 5-(44(2-|κπό~24Ι-5,_:δ-4Ιΰΐ0το-4Η-ρΙ?τοΙοΠ₎2·>0|ρ!Γδζ^-34!)-|ζΐηοΙ-7-ΐΙ-οχΐ-ίΤίρ6Ι)-ρΙη·ίΜ1εΐΒ’ 2-on_; ooo) 7-(1-ηείί1~ρΙροΓΐ0-2-Ι1~η©1οχί)-4~(2-ρΐΓΐ€ΐ-2~ϋ-5_;6-ίΐ!ήΙ6Γθ-4Η~ρίΓΓθΙδ[1,2-0)-ρ5Γ3ΖθΙ-3-Η)~ -kinöíin-hsdroklorid, ppp) 7“|2-(1-me6l~pífrólídin.-2:-á)-étoxi)-4-(2-pind-24l-5,6-dihkjro~4H-pÍrFolo[1,2-b]-p!Írsao!-3-Hj-kinolln-bidroklodd, qqq) 7-(3-kiőr-^'opoxi)-4’(2-pirkj-2”il-S_l.6-dfhidro-4H-pi^olo('1,2-blpírazol-3-íl)-kfnogn»1_;-o>öd_<πτ) 7“fmtánsztMfooO-4-(2-p!rid-24i~5-,6“difoidro-4H-pTOloi1,2-folpirazoi-3-il)-kiftdb, áss) 7-eiánszulfonll~4-(2-pídd~2-H-5_Jδ-díbidro-4H-plrroioΠ,2-b)p!Fazol·3-H)-klnoliπ₁üt) 4-'(2-pídd-2”k-5,6-dihÍdro-4B-pirrofo(1_l2-b]pirazol-3~iÍ)-7-(3-(pírimidín~2~szulfonil)-pro~ poxi]-kínoiin, uuu) 7-(3-(1 -meti I-1 H’iimidsaol-S-szulfosiO-propoxál-^^-pidd^-íi’S^’dihidro^H-piíTdloll ,2· -b) pi rázol· 3-H)-kí nölí n, wv) 7-(3-(4-klóF-benzolszuifonH)-propoxi)-4-(2-pidd-2-H-5_s3~dihsdro-4H-psrroio-[1_;2-b}pirazol-3~ii)-klnoiin.

ΧΦ ♦** * »»< * φ

X * Φ » φ * £ Φ ** ΦΦ «·« www} 4~(2~ρίηΡ~2-ίΙ-δ,8-8(ΡΐδΓθ~4Η-ρΐΓτοΙο[1,2-δ1ρ5Γ3Ζθβ3-ϋ}-7-{34ρί8Ρ~2-ϋ-ϊΤίδΐ3π-δζυΙίοη!ί)~propoxí]-kinoRn, χχχ) 4~(2-plnd-24l-5,6-dihidro-4H-pkrobn,2-b}plrazok3-si)-7^[3-(pkid-24km©tán-szuifinil)-propoxi}-kboHn, yyy) 3-{4~ρ-(8~ηΊ6®-ρΐΡΡ’2-Η}-5,δ-0!ΡΒΓθ-4Η~ρβΓθΙο[1,2-δ]ρ5Γ8ΖθΙ-34Ι1-Βηο1-7-(ί}-3ΚΓΪΐ53ν-meth-észter, ζζζ} 442-(δ-5η©ίΗ“ρίπ0-2-Η)- 5.6-díhldfo-4H-p}rroto[1,2*b]pteol>3-í5-7“VÍnh-kjhOÍb, aaaa) 3-(4-(2-(8-850^1^^6-24(-5,6-016^0-4^^010(1,2-81^^015-3-(11-^001-741)-1-^^600-1 -sf-propenon, bfebb) 7-ben2íl~4-[2^:-(8-meíf:i-p8nd^24l}-5_;,S-d;ihidro-4H-pífTolo[1,2-&]fwazol-34l]4ánö8n, cccc) 4-(2-(6-fn^l-pid6-24l>-5,8-dlhidro-4H-plrfoio(1,2-blpir^ol-34Q-ldnoiin-7-karbonsav, dddd) 3-{4-í2-(6-met!kpkid-2~il)-5,6-díhidiO-4H-pirroio(1,2-b)ptra2oi-3-i0-kínol-7-!l}~akdisav_;eeea.) 344-(2-(6Bne®-pind-2-fi}-5._l8-dihídro-4H'-pfrrolo('1,2-b]pka2;ol-34il-kfnol-7-iíH>ropbnsav,

W) 4-(2-pind-2-l-5,6-diWdro-4H-f»nOlÍ<1,2-6]pirazcá-34!)4dnol!n-7-karbonsav-dk!open®amid,

9299) 4-(2-p(nd-24l-5₎.8-^hidro-4H-pOTOi41₎2-bJpirazol-3-jí)-kírK3tíB-7-karbonsav-(2-marfolm -44l-eííÍ)~3iTíid, bfebb) 4-(2-pirid-24l-5_t.8-€ihídro~4H-pÍm^1,2-blp{fazol-3-il)4íbolb-7-karbonsav-[2-(1H4mjdazol-4-iS}-adl]-afníd, iiti) 4-(2^106-2-^5,.8-616(6^-414-^18-^(1₅24>lpirazol-3-8>4dnol!n-7-karbönsav-(2-me8-amírso-adl)-am(d, $$) 4-(2-p(rid-2-5l”5,6-dsfeidro-4H-pkTolö(1,2-b)pirazok3-íl)-kíno:hn~7-karbonsav-(3-mefel·

-am íno-pFopil)-amid, kkkk) 4-(2-pind^24i-5_!6-díbÍdR>4H>pOTOlö[1:_!2-blpírazol>3-íl)-kin^in-74<afí>onsav-<2-dtmetti-amlno-eiíty-amid,

1111} (4-meti!-pp^a2in-14l}-f4-<2-pirid-24t-'5_s6-dfhfdFO-4H-í>iíToloi1,24b]|KFazol-3-fi}'ílönd-74í]-metanon,

254 * * * 44 4 4 * 4 ί 4 4

X*# « 444 β 0 * * 4 -4 # -4 4 4

4* «-4 4Χ 44 mmmm) 4-ⁱ<2-p!«d-24{-5,^:6“djhidro-4H-pin'olon.2-'b]pjrazol-3-a)“kiftolín-'7-karbonsaV“ -Cíkíobutííamid, ηηηπ) 4”(2“pínd-2-ík5,6-dihídro~4H-pirrolo[1,2-b}plrazol-3-ll)-feinöiin-7-karbonsav-dkíöpropilamid, oooo) 4-(2-ρίΓίΡ-2-Π-5_:6-ΡίΚΙΡΓθ-4Η-ρίΓΓθίο|1_;2-Ρΐρν3ΖθΙ~3~ϋ)-ΚίηοΓϊΓ_!-7-ΚδΓΡοηδδν-(1~

-ebS-propH)-amid, pppp) 4-(2-pind-24í-5,6-díhidro-4H-|xm3loí1_>2»b3fSFazol-3-50-kfn^fn-7-karíx»isav-«Ö!amid, qgqq) 4-{2-pkid-24?-5,5“dihid:ro~4H~pi!T<^of1,2-b3pirazöi-3~fl)4dnolfn-7-ka{í>cnsav-i2Obutilamíd, orr) 4-(2~pidd~2-ik5,6“dihidro-4H-piri'öto{t,2»bipirazol“3“il)“kínoím“7-karbonsav-tei'c-buíii~ amid, ssss) 4-{2-pvid-2-ik5_f8-dihídro-4H-pírro1o['1_;2-b]pirazol-3-il)~kinolin-7-karbonsav-feopropíl· amid, tttt) 4(2-pidd-2“ii-5,6-díhidro-4H-pirrolo(1,2-b]plrazöi-3-íl)-kínoiin-7-karbonsav-propílamld, uuuu) 4~(2-pmd-2~ií-5_;5-díhidrö-4H~pkrolöf1,2-blpírazöí’3-ii)-kínokn”7-karbönsav~{2~mebl· ~bütH)-amid, ww) 4-(2~pind~2'-íí~S,6~dshldro-4H-pírrofofl,2-b)psrazol-3-si)-kinokn-7-karbonsav-((2S)-2-metk-bubij-amid, wwww) A-CZ-fsnd^-íí-S.S-dihfdnMH-pffrőloll^-blpfraz^^S-iO-ldnoOh'-y-kabbonsw^S) -szek-butilamíd, xxxx) 4-(2pÍrid-2-ÍI-5₁6dihidro-4H-p{rroto{1,2-b]pírazol-'3í1)-k3noKn-7-karbonsav~{2R)-szek-butilamid, yyyy) 4-(2~pind~24Í-5,6~dlbidrc-4H-p{mofen,2-b)pírazo'-3-íi)”kinofo-7-karbonsav-(f1R)-í,2-di met il-propilamsd, assz) 4-(2~píríd~24l-5,6-dihidiO“4H-pírroiö[1,2~b]pirazoi~3~íi)-kinofo-7-karbonsav-(piPd-4~il-mebb-amld, fc fc *♦* » fcfcX fc fc

X fc fc fcfc fcfc fc ** fc* fcfc fcfc aaaaa)4-í2-pírid-2-Í!~5_í3-dibidro-4H-pín'olo(1 ^-b^pirazol-S-lb-kinohn-T-kar-bonsav-ípind-S-ík

-meW)-amíd, bbbbb)4-(2-piHd-2-ii-5_!6“dihidfo-4H-pin'e^{1,2-b]pírazol-3-jO-kin^fn-7-kar-bonsav-(pírid-2-ifmetiö-amid, cceee) 1 -{4~metii-píperazin-1-íi}~2~[4-(2~pkid-2~ü-5,8-díhidr c-4 H~pírroio{1,2-b]-pírazöJ-34i)

4dnol-7-ö-oxi|-etanon, cMddd)N-(2-dím^l-amino-oti!)-2-(4-(2~p^d-2-il-5_>6-dÍbidro~4Hi>iTOÍoÍ1,2-b|-pira2oF3-fi)-kinoi· -7-k-oxij-acetamid.

eeeee)N-(2-dimeöl-^n5no-et«í)-N-medí-2-(4-(2-pí^:rid:-24l~5,6~djhidro-4Hi-pfr-n>1c<1,2-b|_;píra2Ol-3-ií)-kt nol·?- íl-oxO-acetamíd, fW) N,N-dimetil-344-(2-pidd-2-sk5_!8~dihidro-4H-psrrotöí1,2-bjpkazoi-3-iO~kínol-7-íl-ox!]~

-benzamid,

S99S9)4-(2-pírid-2~il-5_!6-díhidro-4H-pirroio[t_!2-b)pirazoi-3-!l}~klnoÍin-7-kar-bonsav~amid_! hhhhh)4-(2~pírid-2-!l~5,6-díhÍdro-4H-p!r?Oiö[1,2~H]pirazoí-3~i4-kinohn-7~kar~bönssv-(2-dimet!!-amino-eítíbmetíi-afrad, kiií) 4-(2-pkid-2-il-5,6-d!hidro~4H~pirraso[1,2-H]p;razol-3-3)-k!nohn-?-karbonsav-(3-d!mefil· -ami no- propil) -metii-amid, β 4-(2-pirid-24!-5,6'-€BNdro-4H'ia!TC^o[1_!2-H3pira2oF34l)-klnolin“7-karbonsaV“di^:m6tiiamid, kkkkk) 4-(2-pírid-2-il-5_>.6-dihidro-4^:H^pirroio(l:_!2-:H]píraz^-3-i)-kínoífn-7-k^--bímsav>m'etl-amld₎flllt) 4~(2~ρίΓί4-2-ίΙ~5_;δ-όί0ίθΓθ-4Η-ρ!ηΌΐο(1_;2-^ρίΓ3ζο1~3-ϋ}-Κΐηοϋη-7-Κ3ΓΡοηδ8ν~ρίπ£}~2-ϋamid mmmmrn) 1-p-(kwl-4-fí)-1-(6-fmdi-plrid-2-H)~S.,6-dihláro-4H-pirrolcít1,2-b|>ira-zoi-3-!ll-ksnolin’?-karbönssv-N,N-dímefil-3minö-ebl-smid,

0^00)4^2-(64081^^241^5,6-^1^010-414^0010(1_:2-b)pírazol-34l)-kíno-kn-7-karbonasv-(2· -pipendin-1 -il-etil)-amid, ooooo)N-(2-dimeb1-am)no-®tíl)-3~{4~(2-(8~mstil-pidd-2-il}-5_:8-díhídro-4H~pirrolon,2-blpirazok

-3-í!}-ksnoi-7-!l}-pröptenam!d, ** ♦♦X'Sr χ* * θ' φ »· « *♦* * · φ * Φ * X « * Jf φ

XX ♦ ·* ψφ >χ ^>p^p)4-(2-{6:-inet|l-'pWd-2:“H)-S_>&d5hjdrcí-4H-piFrolo[l_í2^b]pfrazctt-.3-iiHfnoli.n-7-kart)onsav-<3-dimet ihaminö-propiü-amíd, ^η<Ιρρ):4«(2-{β-ηι©8Ι-ρΙόό-24{)-δ_ίδ-άΐΚίε&Ό-<ί-ρίΠ^>οΙο[1₅2-0]ρ{ί'8Ζ.^-39>Κ«-ηοΙϊη-7'·Ι<»Η>0ηδ8ν-(3

-pindldín-l-TpropíO-amsd, rmr) 4-<2“{©-Γη«δί^?^~2-!ΐ)-5,δ-άίΝ^Ό-4Η~ρΙ?τοΙοΠ₍2-^ρΪΓ8Ζ0ΐ-3^ΐΙ^Ηηοΐ!η-7-ΚθΓ“{ϊ0·η88ν-(3 ~mösfohn~4-íbp?'Qpú)~amid, ssss) 3-4-(2-(8-íneW-f«nd-2-íl)-5_l.6-<íthídn>-4H-pírroio(1₎2-b]pkazof-3-tt)-tónoR-Í!>pmpíonⁱamid, ttttt) N-(2_s2-dim^i-amtho-eöl)”N-mefil-3-(4T2-~(S'~rheW-pHnd«‘24!>§,8-d!hidro4H-piiTOlc^1,2-hjpkszöHS-HTtóooW-sb-pföpíonamid, uuuuu)4-(2-ptdd-2-i-5_<6-djhidro-4H-fán^lote(1,2-b]pííazO'!-3-a)’kÍnoltn-7-kar-bonsav4?ídFazid, wvw) 4-(2-piód-2-ii-5_;8~dih!dro-4H-pirrolo(1_;2~bipirazGÍ~3-it)-k!nör!n~7-karPonsav-hidroxi-amíd, wwwww) 4-(2i>!dd-24i--5_v6-dfhidfO-4H-^npíb(1,2-Mpirazol-3-íl)-4(inoiin-7-kafbönsav-(2>

amíoo-etíí)~amíd, xxxxx} 4-(2-plrid-2-H-5_:8~dshsdro-4H-pjrröte(1_;2-b}pkazöi~3-iü-k'ínökn~7-kar-bonsav-(2hídmxs-ettQ-arnid, yyyyy) 4~(2-pirid-2-il-5,8-dihldro~4H~pkrofo[1,2-bjp!razok3~iÓ-tónolin-7-szulfonaav-amid.

zzzzz) 4><2-plnd-2-ii-5_!.6-díbtdro-4H-pindlön,2-b|pírazol-3-iÍHi:nafe-7’-szulfonsav-meW-amid₍aaaaaa) 4-(2~piód’29l-5,6-díhidro-<i>piFrofoí1-2-blpirazoF3-8)>l«nolh-7-szuifonsav>dF meöi-amid, bbbbbb) 4~(2-;pttid-2-8-5_t6-dfWdfo-4H~jttrFol€^1_l2-b]pÍfazoi-3~l>kíno{ín-7-szulfpnsav-(3-dtmefii-arnínö-pmpiö-amid, cccccc) 4-<2-pind-2-8-5,'6-ídíhtdro-4H’píFnrfo{1,2«b]pkazc4-3-íl>kínofin-7SZUlfonsav-die~ tíi-amid, dddddd) 4-<2-^hd-24l-S,6-dihidío-4H-:pkrölo[1,2“bJpfFazcá-3-il)~idnoif«-7-s2«1fon»8v-(2257 ♦ *

Φ « Φ * φ

Φ*Χ φ Φφφ Φ φ * Φ Φ » φ Φ * φ

Φ* ΦΦ ΦΦ XX φφ eeeeee) 4-(2-ρ!Πο-2-ίΙ~δ,8~8ίΝ8Γθ~4Η-ρίΓΓθ1ο(1_!2-8}ρΪΓ3ΖθΙ-3-!ί)-ΚίποΗη-δζοΙίοπδ3ν-(2-bídroxi-etü)~amid, fW) 4-(2-ρίηΡ-2-ίΙ~δ,8~8ΐΚί<ΐΓθ-4Η-ρ§ΓΓθΙο(1,2-8]ρΐΓ3ΖθΙ-3404<ΐηοΐ!η·-74ί-3?ηίη₍

999999) 2-dírmöl-arníne-N-[4-(2-pind-2-i-5,6-dihidFO-4H-^olo[1.,2-blpirszol-3-^;Í{Fkí«oti-7-íi]-acetamld_: hhbhhh) 3~dlmetlRamfno-N44-(2-píHd-2-8-5,6-díhjdro-4H-fs^oM1 _;2»bjpirazoí-3-ii)-k!nol~7~il}~propí onamid, t»> N-(4-(2-pídd-2-il-5,6-dlbídro-4H-pirroio(1_!2-bJpirazoi-3~il)-kinoi-7-íO-m8táo-s2olfonamíd_;jS) N~(4~(2-plrtd-2-8-5_<6-<ffhidro-4Hi>Moto(1_>.2-blpírazol-34l}-ldnd-7-il>ac8tamid_>kkkkkk) 4-(2-pirid-2-ii-5,8-díhidro-4H-ph’rolo[1,2-bjpirazol~3~il)-kinohn~7-kar~boosav42-acetii-amino-etilj-amld, i®} W~{3-[4~{2-pírid-24i~6_t6-dihsdro~4R-pírrQlöp 2-8]ρΐΓ3ΖθΙ-34Ι)~&ηοί-74!-οχί]-ρΓαρΗ}~Γη8íánszuiíonamid.

nmrommm) 1-meíiÍ-1H-imidazO!-4-szolfonsav-{3-(4-(2-pírid-2-ii-S,8-dihsdro-4H-pirrdto(1_!2~ »b]pirazol»3-8).-kincá-74l-ox0-prbp{|}-^nld_t nnnnnn) 1-(2-0^881-3^00-8110-34442-^^-241-6,8-^8^0^^^01041,2-8^^3201-341}-ki noi-7- íi]-karbam»d, oooooo) 1-(3~dimetíbamsno-propiS)~3~[4~(2-plrid-2-ll-5.8-díbidro-4H~pirrofo-'1_;2-b]pirazol·

-3-H)-kinoi-7-iO-karbamid, pppppp) 1~(2-hídroxi-8til)-3~{4-(2-pind~24k5,8-díhidro~4H-p!rroloi1.2-blpirazol-340-kinoí-741-karbamfd, qqqqqq) (4-(2-ρίΗά-24Ι-5,6-ά1Μάη><1~ρΜθίο(1,2-Ρ1ροζοΙ-3-ί}-Κ1ηο1-7~ϋ]ΗΚ^8ίΠΐάδΒν-meül-észter, rrrrrr) (4-(2-ρΙπ8-241-5,8-8ίήί8Γθ-4Η-ρΐΓΓθΙο{1₁2-01ρΪΓ3Ζθ1-3~ΐΙ>-ΚίΠθΙ-7-1Ι]-¹ί<3ΓΡ8ί·ηΙ888ν-Κί4ΓθΧ!-etil-észter, ssssss) [4-C2-pind-2-if-5_!6-d'íhÍdF©-4H-p»n'elo(1,2.~bJpir^^-34i}-kinol-7-í{j-kart^midsav-2-meíoxi-eíii-észíer, tttttt) 1,3-8ΐ8ζ[442-ρΐΓί8-2~ί1-5_;8-άΐ8ίθίθ-4Κ-ρίίΓθ1ο{1,2-b)pkazol· 34i>kínoi-7~il]-karfeamid,

258

Φ Φ Φψ*® « X χχ * Φ Φ Φ « ♦ 9 9»9 4 φ.

:♦ Φ Φ χ » χ $

X * *Φ ♦♦ 99 uuuuuu). dimeOI-karbamídsav-4-(2-pirid-24l*5,6-dihidr«>-4H-pimoio(1_!2-bl-f«razoi.-34i}- ki no l-7~ii-észter.

7-8Γό?η-2-ΙζορΐορίΙ-4-(2-ρίήδ”2-ϋ-5,8~άΙΝ0Γθ-4Η-ρΐΓΓθ1οΠ_;2-^ρΐΓδζοΙ^:>3·ϋ)~Ιΰηο~

7-(3-klbF-propil-szulfar5ÍI)-4-(2~pirld-2~ll-5,8dihidro-4H-pinoÍOÍ1,2~bFpirazob37- bróm-4-(4-klör“2-pirid~2il-5_!6-dihidro-4H-piFroion A-bjpirazol-S-iiFkinolir!,

8- klór~4-(2-pÍdd-2-ll-5_y8-díhidro-4H-plFrolon,2-b]pirazoi-3-ii)-kinol-7-ol,

8-8Γ0ηη-4-(2-ρΐΓί8-2-ί1-5_;δ~3Ηί0Γθ~4Η-ρίΓΓθΐΡΠ,2-^ρΐΓ3Ζθ1-3-Η)-Κίηοί-7-οΙ₍3-(7-^ό^-^ηοΙ-4-Η)-2-ί»Γ^-2-ίΙ-5,δ-ά(;Ηε0Γθ-4Η·-ρ»(ΤθΙο(1. _:.2>blp»raz.oF4-ol, 7-txó'rnr-4-(4rnetöxi-2-pkíd-2-í!-5,8-díhidro-4H-ipirK>ío[1,2-b]pírazQ4>34l>kino1«i, P~(7-bFÓm-klnol~4-il}-2-pirid-2-il-S_t6-dibidro-4H-pirroto(1_>2-b]p!razoi-4-ilj-met83-(7~bFÓm-'klnol-4-ü)-2-pind-5_:6-dihidFopirroio(1_I2-bjpirazol~4-on, 3-[4-(2-ρίπ8-2-ί98₁6-ΡΐηΗΓθ-4Η-ρίΓΓθΙΐ5[1,2~b]pirazoi-3~il)-klnol-7-ii-oxi}-benzfftW) N;N:~dimelíí”3-|4-(2^:~piríd-2-’h!“S,e~<iíhi<árO‘-4-H“pirroiÍo[1i..l24bjplra2oii“3~i1)-k^:}n:ol~7~H~oxí]~^o~ benzaroíd,

939S993) dimabi-{3-{4-(2-plrid-2~il-5,8-dihidro-4H-pirrolű[1_l2-bjplrazol-3-il)-ki-nol-7-il-oxi]^; benziij-amin, hhhhhhh) 4~(2~pind-2-il~5.8-dihidrO4H“piFrolo[1,2-b]pirazoi-3-ü)~kinöl-7-oi, iiiliü) 4-[2-(8-metiFpihd~2~ii}- 5₅6~díh«íro-4H-pimílo[1,2-b]pira2cá-3-il)-tóhoi-7-oi, jill) 6-mstoxi-4-(2-pkkí-2-íii-5,6-cKhi«lro4H-pinOto[1_!2-.b]pirazolj-3-íö-^inol-7-oi_!kkkkkkk) 3{4--i2-(6-meíli-pÍÍ’id-2-íl)-S_!e-dihidro~4H-pirFoip(1_;2-b)pirazoi-3“iAkinol-7-ii}-propfonsav-rnetO>észteF,_: irtlk) 7-amjno-4-[2-(8-metilpidd-'2-il}~ SA-dihidroteH-pirrolotlA-blpkazoi-S-üj-ksnolín,

WWW) !ín,_: wwww)

-íij-kínoHn, xxxxxx) yyyyyy) zzzzzz) aaaaasa) bbbbbbb) ccccccc) amin.

ddddddd) eeaeeae) amid.

nwromnran) N:,N~dímetH^:-3-C<-(2-(6~metM~piricS~2-í1>r- S,8-dihidrc~4H-plrrolo(1_;2~b}~plrazoi-3 4Ö-kinoi-74i}”propionamkb «ΧΦ» φφ * β 9 *· Φ *** * * χ * Φ. « φ φ > 0 φ Φ φ φ 9-4 *4 ηηηηηηη) Ν-{3~[4-(2-ρί?1Ρ-2-ϊΊ’5_;8~ί1Ηΐ0Γθ~4Η-ρίΓΓθίο{1,2”Ρ)ρίΓ3ζοΙ-3·4Ι)-ϊ<ΐηο1”7η-οχ1]-ρΓθ’ piQ-acetamíd, οοοοοοο) Ν~3θδίϋ-Ν·-{4-[2-(8-ηΐδΡ;-ρ!ΓίΡ-2-!ΐ)~5,8~ΡηΐίΡΓΰ“4Η-ρ!ΓΓΗο[1,2-8]-ρίΓ3ΖθΚ340Αίnoi-7-IIJ-acetamid, ρρρρρρρ) 2-ρίΡΡ-2-4-3-κΗοΜ-Η-ρίΓ8Ζθ1ο[1_;5-3ΐρΐροήΡ-7-οΙ_ί qqqqqqq) 7-8θδίοχί-2-ρΐΓΗ-2-0~3-^ηοί-4~11-ρΪΓ3Ζθ1ο[1_!5-3)ρίρ®ΡΡίη_< rrrrrrr) metii-{3-[4-(2-pkld-2-H-5.6-díhídro~4H-p!rrote{1,2-^ρν8ΖθΡ3-Η)-ΚΐηοΙ-7~Η-ΰχ1]-propii)-amín, sssssss)

Ηη_Γ

Wtí} 4-[2-(8-metii-pidd-24l)- 5_:8-dihldro-4H-pirrolon_!2-bjpira2oP3-H]-kinohn-7-karbonsav-(2 -amino-1,1 -dimeöi-ePI)-amíd, uduuuuu) 7-(1~ηοοί!ΐ-ρίΓΓΡΗΡίη-3-Τϊη^ρχί)-4-(2-ρίπά-2-η-8_<8-άί0!0Γί>-4Η-ρίσ0ΐο-{1,2-Ρ3ρί~ razol-S-íSI-kinoOn, vwvw) 7-( 1 -^Ρ®~ρφρήό~44Ρ^δ(οχί)-4-<2-ρΐΓΗ-2-ΐ^5₍8^ΜΓθ~4Η“ρίΓΓ©ΐ0-ρ 2-bjpl· razol-3-0)-kinoíín_s wwmwww) 4-|2-<S~mei8~ptdd-2“fi)-'5._!S-díh«jro-4H-püTOÍo(1₎2-blpíraZ'OÍ-3-i0-k!no{b-7-kaFbonsav-(2-dimeík-amsno-1.1 -dimeíikedÍj-amid, xxxxxxx) 4-(8-ρ!πΡ-2-η-2₁3~άΐΡί0Γθ-ρίΓ3ζοΙο(5,1-^οχ3ΖθΙ-7-ίΙ)-Κίηοϋη_; yyyyyyy) 3-H-(2~pirid-2-n-5,8-dihidro-4H-p!rrolop,2-bjpsrazoí-3-s!)-kínoi-7~siFoxazí>kdln-2 on.

zzzzzzz) l-^HS-^nd^-H-S.e-díbldro-^H-pirrcrtott^-bjpírazoi-S-iO-kinol-y-MI-ffnidazöüdih·

-2~on_; aaaaaaaa) 4-(2-í»nd-2-0-5,8~diWdro-4H-pinOiop₅2”b)pirazcá-34l)-7-{pírid-4-8-metoxí)-kfm-Hm.

bbbbbbbb) 4-(2-ρ5ί'ί8-2-Η-5.6^1ΗΡΓθ-4Η-ρίΓΓθΐ0[1.2-^ρΐΓ3Ζθί-3~ί1)-7-(3~ρΙπ£ί-3-ί1-ρΓοροχί)-kinolin,

- ‘ <* 2S0 « «4^ * * fcfc* « «

Λ A 9 fc. S > Λ « ** *» »* *« ococcccc) 7-(4,5~81Κί8Γθ~1Η-ί?ηΙ63ΖθΙ~2-ίΙ)-4-(2~ρΐΓΐ6-2-ϋ-5,6-όΙόΙ0Γθ-4Η-ρίη'οΙο-[1,2-6}ρίrazol-3-il)-kfnoiin, dddddddd) 4-[2.-{6-m©t8-ptnd-’24lk5₍G<áfhidfO_!-4H-p«nOloil_i2-fe}{xraz^-3>ilH<ino0n-7-k3fbonsav~(2-dimetil-amlno-1 'metil-etil)-amld, eeeseeee) 4-[2-{6-meti“ptnd“2ei>5_I6-dthtdFO~4H-pifToioí1,2-b]f^F^olr340-lánöltn-7-karbonsavamid, ffffífff) 4-(2-pirid-2~ií-S,8-díhldrc!-4H-pirroio{1:,2-bjpirazel-6-íi)-kinolln-7-karbonsav~(3-dimetií-amino-propiij-amid,

S39SS9SS) 4-[2-(6-metil-plrid-2-il)-5,6-dlhldro~4H-pírroiőí1,2-bjpirazoi-3~ilj-klnoiin-7-karbonsav-(2-dl metil-amino-etiíj-metii -amid, bhhhbbhh) N,N-dlmetH-3-{4-(2-'(6-meíH-pidd-2-n)-S_!8-dihidro~4H-p!rroío(1₁2’bjplrazol-3~i1k kiml-T-iQ-aknlamirt, iiiiliíi) 7-benzil-öxM-[2-(6-meti1-pind~2-ii)- S,6-dÍhsdro-4H-pkrotó{1,2-b]pirazctf-3-il]-kih0lin, SÍ® N,IM-dimefii~3~{4-{2~(6~metil~pirid-2-il)-5,8~dibidro-~4H-pirrolo[1,2-bjplrazol-3-iíj-k!noi-7-iíj-akrilamid.

7. Gyógyászati készítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászaíiiag megfelelő sóját vagy észterét tartalmazza gyógyászaíiiag megfeleld hígítöszerre! vagy vlvöanyaggal elegyítve.

8. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy ennek gyógyászatilag megfeleld sója vagy észtere vagy prekorzorja humán betegek vagy állatok terápíáás kezelésére.

8, Az 1-6. génypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy e vegyüiet gyógyászatilag megfelelő sójának vagy észterének alkalmazása rák, fíbrózis, resztenőzís, sebgyőgynlás, HIV fertőzés, Alzheimer-féie betegség és/vagy atheroscierosis kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.

.· ·* ·*·* »*«-» $4 * « « β « *«* * * S * * Φ $ ί » 9 9 $ft fc* «« >»

10. Az 1-6, génypontok bármelyike szerinti vegyület vagy e vegyület gyógyászaiig megfelelő sójának vagy észterének alkalmazása rák kombinációs· terápiával való kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, ahol az említett kombinációs terápia során az arra rászoruló betegnek, az 1-6. igénypont bármelyike szerinti vegyület vagy gyögyászatilag megfelelő sója vagy észtere gyógyészatilag hatásos mennyiségét adjuk egy egy másik rákellenes szerrel együtt.

11,3-8róm-2~(6~metíl~pirid-2-ii)-5,6~dihidro-4H-pirroio(1,2-bjplrazoi.

A meghatalmazott;

:rj C(CR.j ö.

'X · a

2/24

77.540/SZE GN(CHp CíCHjl Ο₂

2G ncx.,;ck.) ο... , U sL_r 'CCk * fc * 4 >: ψ * 4 4 4 * «Φ* « «. ·» χ 4 ♦ .♦** «44 4 *4 Λ *

Ο

II

CNR, •j—Χ_ο £R,j ^X'O^/VxCNÍCHö Q„ - r « i

R, (aa)

V-~N ./ 'pt n

k k

Vi

ZZ <7 ' r

--₁,4

J <

<

,X ΆΧ

Η 1 \ ars zzv \z KZ >

A ^χ <z\ ^·θ·ν xy ΊΜ' >·,·· 'y

O £ 394Ea ) ( 394Eb )

Α 4 4 * * 4 >

00451 * 9

4 ♦ $ **♦ ♦** β **«- * .4 X * * 4*4 ** *4*4

77,5*

Br_s f 'Ν~~Ν

R—Ν / _ΖΗ^/

ΎΑ 7

I '7 //

0' (1)

109 V

Ν--Ν \\

V ~\

Ο

Α

OMe'' 'GM

I ι

Ν—Ν

Κ

X/

SV......Ν χχ XX ,Μ <3/ \χ <<χ.

Ά Χ^χ

- 'X 'Ά^.

χ-χ ^χ X (121) χ>

·' W ΑΧ χ Ζ2\ Ά Μχ- '_Ν' (120) .χ·'\ ( Ν--Ν \ / •^ΑζΑ

II

..-'Ά ••'^'ά /Ζ Ά·Μ' χ

Α .χΑ

MG>x ix

X ^x<r >r (122)

77.54Ö/SZE

X φφ

Φ φφφφ * *

Φ Λ Φ Φ « X ΦΦ Φ

X ΦΦ Φ ΦΦΦ χ

Φ ΦΦ# «Λφ Φ*0Γ« ( 178)

Χχ /χ ,Μ. X’/ \Χ Οχ 'χίχ'^χ^χ.

cr >γ ΝΗ // (201 ) _ζ.-χ

Ο ^ΧΝ-Ν (207 ) \χ/·

...Ν,. ...CH,.

' Ο\Χ ζ'\ .-' -χ ^ζ 'Οχ.-·' Μ

X ,ΧX·' Χ^/

Χ-Χ (ζζ3 ) φφφ

Φ«φ» » ♦ •X φ »4» 1 .XX.

χ Η — Ν \ / \\ '-VyV^c ^!

X (J χΎ / Υ'- _χΧ

Αχχ

X <χ 'Ν' /\

Ν--Ν \ / \\ “'^χ^χ,χ-^ΝΥγ^' ί-Χ \ .χΑχ ί I IΊ ^ιχ X- X χ>^! χχ Xí (227 )

Αχ

Ο ( 228) 'Ν--Ν \---------4 Υ

ΑΧ ^Χχ Ά,

Z'X/ Αχ (230 ) χ^ζΧ

Ν......Ν /

X. X XX

Χ·' 'Ν' ( 235 ) .X χ>

χ) χ χ 'Ν' Α χ χ'^χ χ'·^-ν Α^χΑ χ-'^χΑ χ 'Χ.-Χ \/ <ν \χ ύΊ'· £\C)

VW

ί.-* X »χ * «

Ν......Ν / \\ ,Ν (270)

Αχ

Χ-γ^ζ Χ>

X ,- m Χ_ <S m. , ,'χ ;s N </ X Ö o

X.

(295 )

..N..

rt Ν — N “~X ;k v>.z x<

z\ xí-'x

Ν N 'Ν' .-3

X X---N / \\

-%Λ\χ

II \/ 'x^'' ^x^|^z (303)

4x (311 ) * * * α * ♦ *>»

7/;

77.

ϊ (3W) (320)

Br

Ζ Ν—-Ν

—.......<.

.Ν.

KV ( 321 ) 'ΧρΖ '-y' -Ζ>·<

·».. ζί*^χ,χχ_ - Br- ^Χ'Ν( 322 )

A Ν--Ν

Br ί 325) ** X·

77.540/S2E

Χ\ . , ... ,Ό Ο'- jS X.. ... X. ΟΟ

NC Ο ^χ-^χ Ν

Ν;

( 329a ) s

>34 } 'Ν — Ν

Ί. / \\ ^ν--Λχ ;·Χ X χγχί\ Χ\

XX- \χ X

Φ Φ.

#: > Φ

X φ*

V'tft# χ·

Ό>. χ-'Χ χ\ χ Ό:,^ Ο

-Χχ ( 329b ) 'xX. X^>s\ \ χ \Χ Χχ

Χχ Χ>

χ<χ 'Ν'

X’ \ f Η—Ν \ / <χ .χ\ X χχ ΛΧ V χ Ννχ X „ .-V /·Χ\ S7

XX ^νΧ

335 }

X ^χ Η --Ν ·\

2χ X

ί' *<> ' ! .χ'Χ

^νχ_? •χ Ν Ο •ίΟ' ( 336) ( 337 ) ^/χ ,χ

Χ\ \ χ-ί- X. ΧΑ

Λ .. _ΗΟχχ>,χ

χ. X/' -- \;ί--

X ί 343 )

Ν—- Η / \\ fo \k Ν Χ^ζ ν^χ Xj χ-Χ Χχ<Χ \ : ί ί

X /ν

Χοχ·' < Ν—Ν > / X.

χ ΆΧ

0' χ-Χ. χ χχΧ>- ' κ χ_η χ ί\ χ-χχ~ s^j -ck <Sx X?

Α.

χί-Χ

X Χ^Χ Χ^ί-' ^Χχ {s/x

5” ( 2>44 ) )Η

Ν---Ν

Χχ ,ΧΧ χ χ:-^>χχ X X ^χ λ ί ·*

XΛ.

ί 345 ) ( 347 ) « X

ζ.

OAc ( 343 ) ( 349 ) ‘Ν—Ν ί Α

S V

Ν......Ν 'V' ί

I

,.Ν.

ΟΗ ( 352 ) χ Ν-—Ν

V 4 W Η <- V Λ ,ίΥ

χ. X XX -Κ/ \ζ γ χ

ŐH

Χ;Χ ^χ ( 353)

Ν—-Ν

Ζ Α .Ν.

%_ζ/\ XX χΧ χχ X χχ '•-χ.

./'✓^ζ

XX _ΖΧΧ

X ^ζ X

Ζ χΖ

..-- χχ

Η,Ο ί 354 ί ♦ «

Α *Ν—Ν 'Ν'

11/24

ΪΗ 'Ν~~ Ν

X ,Ν, Χ· Χ'VA. χ> Ή ^χ- ^ΧΝ ( 367 )

ΑΝ' 'Ν —Η / ο

1χ >χ .X ,^CH3

-χ\ / X /Χ· V X* X ί 36Ö )

Οη

1,0

ΑΗ, \\

2χ XI ΧΗ„ j,'’ ·— .--^ . Κ J' Λ ( 358) /X %Α ,1

X '<^χχ· <Χ.

χ χ>-^^ Ρ' ^χ-^χ Ν ί ίX X .Ν.

Χ\ οή—y

J

W Αχ

X Ά χ'^Χ 4χ

- ΧΧ X •Χ'-' χ Χ·'' -fv!'· \{

ν. ,, { 363 )

X» o 0'

Z>/

Xx* ';

í

V~~N /24

OTOM'DÁ PÉLDÁNY /χ / Y-X \ ! \\ ^λ.........ΥΤΖχ zX f Ν—N

ZX A \Z ( 364)

X—N rt x>

.Xx >.x <V_X

X V XX

N,

X-,

N' (368 ) n ,χ

X ^vf ^ΖΎ Z~Á Z...Y Á x / X_ s N _x ..k^zH <x s ^x .s x>x Z’ ^sxX XQv X.

sZV /, rt X r χ.

.1 ,N.

^ZX/ χχ ~X

Y { 369 )

ZX

Ζ N-~N

V_Z Á \χ Z\ xHx γ-Χχ <Z x·- -,ν

A xV •<S x X <Z

Xz N •χ .2 sS ^%·χ '>'

370)

77,5-

Reakdővázíat

A módszer:

R2'

X.

>^R3 /

χ a) lépés

Β módszer

R3 Ν<

'Ν

s) lépés R3^Z—\

-----------------------------3»» Α'- _;\·--Μ n = ö1vagy2 \ / Κ m~ö.1va.gv2: χ. ,-·Χ\ γ

R2

Η'

14/24

77.540/SZE

11. Reakcíóvázíat

CHj

R2 {

φ < * * * * XX Φ ♦

15/24

IH. Reakcíóvázlat

Ο

Λ.

R1 X 'X (13)

R/ /

X \

Ν ,-Χ

Χ-·.^ ··’/

R2

β) léces j ί lépésII Η >*Λ, ——3»* X

Π lépés

R3 _fX \^ο \ Γ

V------Ν'

-Ν

ΒR3 'X

R3

V--X Χχ ^ΧΝ (S)

c) lépés

h) lépés

R1 χ:.Χ ~ί \ ,-^:/X // '•'-•ί'

V ν

Χ-Ο ( 17) (16)

16/24 .540/SZ *·

IV. Reakciövázlat

RT ( 18) v'sgy ,Y

R2·j) lépés

A ί δ ) vagy

O

H

R2^X 'X

RT^{X x} X /

( 25 ) (26) (24)

17/24

R2 Χ^χ

ο) iépSS ^•χ

R2^ ,R1

Ν.

ΝΗ..

(7) (27 ) ρ _?> iepes

R3-~V

c) lépés η 0 1, 2 • rs ··-· 0 . 1, 2 ν< Κ. ^Λ .50 ί ον

R3 Ν ζΟ χΤ Άν 'R1

/.ο η%·· • υ

R3 X (28 } / -5 \

77.54G/SZE

VH. Reakcióvázlat ^XsXXx } lépés

-R“

XX

R'

Ν'

R2-R1 (29) ί 30) (3)

Η, r ? lépés

R2 'R1 ί ·77 '>

V χ. / 1

Vili Reakcióvázlat

Ν•Ν s } lépés

X/

U

R2 ί 31 }

R1 //

0' u Ι lépés

..........Sö*

Χ-Η χ fi χχ ί 32 ) t

R2 'Rí ( 34 )

19/24

77.54Ö/SZE

XWD4FOJMNY * ·»

IX. Reakciővázlat ΐ

R3

Ν — Η

R1

ν) Sepés )

ί 35 ί

R3„

χ.

ν) lépés

R2

Ν .X

Ν

X...

R2 hU

V “·ζ.··^}

-<Ζ^;

R’^: ί 38 ) (38)

4φ*« $ X * * * **’ φ*** 4 £«« ♦** * .* 'Φ Φ Φ *

Φ4ΝΡΦ '^χ :,ί.

OfVO 4 V?

X. Reakcíővázlat z \.

X N......N

R’

w) iepes

Lg

-''X.

(33) pr i n = 0-8 ’LQ

y) lépés r'^x'^xN—· R

.. K z^N-Px _» χρ. z y; L-R

Λ 3

-XXX \Z

-R”

Ό' y

•y '^x

N' / Z 4 ^x t ** > ,>

ζ ί Zoes

Nu í 44 ) x' ^zN-..

ζ Ά

AxXXX \ •R 'xF

4y. /^Νχ 1 t Ρ z\ z\

Xy xr rX Χ' χ

N

X ) iSpSS z^xlí •R” 'N~~N / P ék X .zXx v

p JH 1 z^ i-R/ZX

RO' PZ (43) χχ

21/24

Μ γΖ A

3' N'

XL Reakcióváziat oxon

..........jj»»

MeCH /KO z\

Μ —N

V-X 1

K/

V Λ v

X

X K-N / V K.

K h *

V.

MCFBA

OH,,CÍ, ,<x\ y>' κo :’*« 4

22/24

77.540/SZE y * fc fc o 0045

Xh. Reakdóvázfef

PdíGAc},,. PPd, Et N ·> 's.‘ Λ' S χ\.

\N-~N

X X

Am

N.

✓a χ

X' ^Π.},; > U<Vj

t.

.m Ax χ- X < XX X

ΧΛ XX /X V, >R Αχ x>- ^XNr^{z X}N·

-N <x.

\X X'

Ay a>

^xA x^JA mi·'R x- x-·ν A·- m SS s á wí A A MV >Al fck..n..í A .A >.

•ΤΟ A*

77.S4QZ?

XI Η. Reá kelő vázlat χ\

Ax/

Ζ -χ.

3 z Ml·-/

Ax /% ,

XX. XX

Ay .X \X.

z A>

aa ) ieoes

N'

Xí

CA \V

XÁ XA XPZ χχ zM'

S3r

ZA

Z 'N-~N

AZ 7

Z Z

1J

Ζ^ζΧχΝ — n

X XX

-/·

Z/ --A f. 1 v * 'A zZ⁵

'ij bb) lépés χΆχχΆχ h Ί Ί '''-.Χ A ,Z ZÁ xJ

N' //' A r'N'

24/24

77.540/SZE <χ

Ο'

MeC)

XIV. Reakciövázlat

Φ » *··»* * ' 3 9 tWP * ·$» ~&»9 « iMOAFÉI.,oAN¥ / ^χν~Ν \ ζ %

JÍ 1

Ν,„ ,/Χ 'ΝΝ—Ν k>

cc s lépés

Y-.-J

V\ ΝΥ/ //

Ν'' dd | lépés /

s_y \

\ / μ Ν.

.....k f

'Ν'

Ν,