JP4519407B2 - 医薬物質としての新規ピロール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は新規ピロール誘導体化合物およびその医薬としての使用、特にＴＧＦ−βシグナルトランスダクション阻害物質としての使用に関する。

本発明の背景
トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦ−ベータ)("ＴＧＦ−β")ポリペプチドは多様な細胞型において増殖、分化および遺伝子発現に影響を与える。この族で最初に確認されたポリペプチド、ＴＧＦ−β１は共有結合で結合している同一の１１２アミノ酸のサブユニット２個を有する。ＴＧＦ−β１は高度に保存性のタンパク質であって、ヒトとマウスとの間で区別されるアミノ酸は１個に過ぎない。哺乳類で発現されるＴＧＦ−β遺伝子族には他に２種がある。ＴＧＦ−β２はＴＧＦ−β１と７１％の相同性があり(de Martin, et al. (1987) EMBO J. 6: 3673-3677)、一方、ＴＧＦ−β３はＴＧＦ−β１と８０％の相同性がある(Derynck, et al. (1988) EMBO J 7: 3737-3743)。核磁気共鳴によるＴＧＦ−β１の構造的特性は(Archer, et al. (1993) Biochemistry 32: 1164-1171)ＴＧＦ−β２(Daoｐin, et al. (1992) Science 257:369-374; Schlunegger and Grutter (1992) Ｎature 358: 430-434)の結晶構造と一致する。

細胞外ＴＧＦ−β受容体には少なくとも３種、タイプＩ、ＩＩおよびＩＩＩがあり、これらはＴＧＦ−β１、−β２およびβ３の生物学的機能に関与する(総説としては Derynck (1994) TIBS 19: 548-553 and Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6: 597-641を参照)。タイプＩおよびタイプＩＩ受容体は膜貫通セリン／スレオニンキナーゼであって、ＴＧＦ−βの存在下にヘテロマーシグナル発生複合体を形成する(Wrana, et al (1992) Cell 71: 1003-1014)。

細胞表面のヘテロマーシグナル発生複合体の活性化機構は解明されている(Wrana, et al. (1994) Nature 370: 341-347)。ＴＧＦ−βは先ず構成的に活性な膜貫通セリン／スレオニンキナーゼであるタイプＩＩ受容体に結合する。次にタイプＩ受容体が複合体にリクルートされ、ＣＳドメインで燐酸化され、活性化されて下流のシグナリング成分(たとえば、Smad タンパク質)を燐酸化して細胞内シグナリングカスケードを開始する。構成的に活性なタイプＩ受容体(T２０４D 突然変異体)はＴＧＦ−βの反応を効果的にトランスデユースし、ＴＧＦ−βおよびタイプＩＩ受容体の要件をバイパスすることが証明されている(Wieser, et al. (1995) EMBO J 14: 2199-2208)。タイプＩＩＩ受容体についてシグナリング機能はまだ発見されていないが、タイプＩＩ受容体へのＴＧＦ−β２の親和性を増強して、それをＴＧＦ−β１およびＴＧＦβ３と本質的に等価にするのは確かである(Loｐez−Casillas, et al. (1993) Cell 73: 1435-1444)。

血管上皮細胞にはタイプＩＩＩ受容体がない。その代わりに上皮細胞はＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β３のみと高い親和性で結合する構造的に近縁のエンドグリンと呼ばれるタンパク質を発現する(Cheifetz, et al. (1992) J. Biol. Chem. 267: 19027-19030)。そこでＴＧＦ−βの相対的力価は細胞内および器官系内で発現される受容体のタイプを反映する。多因子なシグナリング経路での成分の制御に加えて、ＴＧＦ−βポリペプチド合成の分布も生理学的機能に影響を与える。ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３の分布はＴＧＦ−β１よりも限定されている(Derynck, et al. (1988) EMBO J 7: 3737-3743)。たとえばＴＧＦ−β３は間葉細胞起源の組織に限定されるが、一方、ＴＧＦ−β１は間葉細胞起源の組織および上皮起源の組織の双方に存在する。

ＴＧＦ−β１は組織修復に不可欠な多機能サイトカインである。高濃度のＴＧＦ−β１は血小板によって傷害を受けた部位に放出される(Assoian and Sporn (1986) J. Cell Biol. 102: 1217-1223)。ＴＧＦ−β１は、たとえば白血球，単球および線維芽細胞のような細胞の化学走化性、および組織修復に関与する血管形成、細胞分裂に関与する増殖因子およびサイトカインの制御、および炎症反応を含む、治癒を促進する一連のイベントを開始する。ＴＧＦ−β１はまた細胞外マトリックス成分の合成も刺激する(Roberts, et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83：4167-4171; Sｐorn, et al. (1983) Science 219: 1329-1330; Massague (1987) Cell 49：437−438)。また、最も重要なことはＴＧＦ−β１の病理学を理解させる。ＴＧＦ−β１はそれ自身の合成も自動的に制御する(Kim, et al. (1989) J. Biol. Chem.264: 7041-7045)。

発明の概要
ここに開示する発明は次の構造を持つ化合物に関する。

[式中、式：

で示される部分は４員、５員または６員の飽和環であり、
ＸはＣ、ＯまたはＳである；

Ｒ１は非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジン、非置換または置換のピリジン−Ｎ−オキシド、非置換または置換のキノリン、非置換または置換のキノリン−Ｎ−オキシド、非置換または置換のナフチリジン、非置換または置換のピラジン、フリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、または非置換または置換のチオフェニルである；ここに、その置換基は１個またはそれ以上の次の基であってよい： (Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、チオフェニル、アミノフェニル、トリフルオロメチル、ハロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、フェニルチオ、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノメチル、メトキシフェニル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、フェニル、アリールアルキル。

Ｒ２は非置換または置換のキノリン、非置換または置換のキノリン−Ｎ−オキシド、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のナフタレン、非置換または置換のピリジン、非置換または置換のピリジン−Ｎ−オキシド、非置換または置換のキナゾリン、非置換または置換のシンノリン、非置換または置換のベンゾジオキソール、非置換または置換のベンゾジオキサン、非置換または置換のピリミジン、非置換または置換のベンゾチオフェン、または非置換または置換のフェナントロレンである。この置換基は独立に１個またはそれ以上の次の基であってよい： 水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６) アルキルハライド、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、アミノオキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、フェニル、チオフェニル、アミノフェニル、フェニルチオ、ハロ、シアノ、ピリジニル、アリールアルキル、ヒドロキシ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、カルボキシル、[５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]メトキシ、６−メチルピリダジン−３−イルオキシ、(５−オキソ−２−ピロリジニル)メトキシ、２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル)、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルオキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−フルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ。

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₁はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₃、Ｃ(Ｏ)または結合である；
Ｑ₁は、一方が０であって他方が０になりえない場合を除いてｍとｎとが独立に０〜２である時は、水素、フェニル、５−(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソリル)、Ｃ(Ｏ)Ｑ₅またはピリジルである；
Ｑ₁は、ｍとｎとが独立に０〜２であるが、ｍまたはｎの一方または他方が０でない時は、ＯＲ₁₁、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ−Ｎ'Ｒ₁₃、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−(４−ピペリジニルピペリジン)、ＳＯ₂Ｒ₁₄、ＳＯＲ₁₄、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₅、アセトアミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−オキサゾリジノ、Ｎ−イミダゾリノ、Ｎ−ベンズオキサゾリジノ、Ｎ−ピロリジノニル、Ｎ(Ｎ'−メチルベンズイミダゾリノ)、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、Ｎ−ベンズイミダゾリノである
Ｑ₅はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノである；
Ｒ₁₀は水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アリールアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルメチル、４−(Ｎ−メチルピペリジニル)、ピリジルである；または
Ｒ₁₁およびＲ₁₀は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；または
Ｒ₁₁およびＲ₁₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₁₃は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−メトキシフェニル、２−ピリミジニルである；
Ｒ₁₄は２−ピリミジニル、Ｎ−メチル−２−イミダゾリル、４−クロロフェニル、２−ピリジルメチルである；
Ｒ₁₅は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｎ−メチル−４−イミダゾリルである；
Ｒ₁₆は水素、ハロ、アリールアルキル、アリールである；

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２である時は、水素、４−イミダゾリルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ₂₄Ｒ₂₅である；
Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２であるがその一方または他方が０でない時は、ＯＲ₂₃、ＮＲ₂₄Ｒ₂₅またはＮ−モルホリノである；
Ｒ₂₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₂₁は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₂₁およびＲ₂₀は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₂は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリールアルキル, アリールであるか、または
Ｒ₂₁とＲ₂₂とが一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₃は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₂₄は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであるか、または
Ｒ₂₄およびＲ₂₅が一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；または
Ｒ₂₄およびＲ₂₀が一緒になって６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₅は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはアセチルである；

または次式で示される基：

式中、
Ｒ₃₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである;
Ｒ₃₁は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−ピリジル、ピリジルメチル，アミノまたはヒドロキシである；
または次式で示される基：

式中、
Ｒ₃₂およびＲ₃₃はおのおの独立して水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アセチル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルスルホニルである；または
Ｒ₃₂およびＲ₃₃は一緒になって４，５，６または７員環を形成することができる。

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₂はＣＨ₂、ＯまたはＮである；
ｑは２〜３であるが、Ｑ₃が結合である時はｑが０〜３になる；
Ｑ₃はＮＲ₃₆Ｒ₃₇またはＯＲ₃₈である；
Ｒ₃₅は水素であるか；または
Ｒ₃₅とＱ₃とが一緒になって５員環を形成する；
Ｒ₃₆、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は各々独立して水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
または次式で示される基：

式中、
Ｘ₃はシアノ、カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル, ４−メチルピペラジン−１−イル−メチルまたはカルボキシレートである；

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₆はＮＲ₄₁Ｒ₄₂である；
ｒは２−３である；
Ｒ₄₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₄₁およびＲ₄₂ は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₄₁およびＲ₄₀が一緒になって６または７員環を形成する。

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₇はヒドロキシ, メトキシ、ジメチルアミノまたはＮ−ピペリジニルである；
但し、Ｒ１またはＲ２の一方が非置換または置換フェニルである時は、他方は非置換または置換フェニルまたはチオフェン−２−イルであることはできない；さらに但し、Ｒ２がキノリン−４−イルである時は、キノリン環７位の置換基はアリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールを含まないものとする。

ｋは１−８である；
Ｒ３は１個またはそれ以上の次の基である： 水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルヒドロキシ、ヒドロキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ベンジルオキシメチル、フェニルオキシメチル、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアリール、ベンジルオキシ、アセトキシ、アミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、ハロ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、クロロフェネチル、アセトニトリル、非置換または置換フェニルである；ここに置換基は１個またはそれ以上の次の基であってよい： (Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、カルボキシまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル]である；
およびその製薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである。

本発明の詳細な説明
「式Ｉで示される化合物の有効量」として使用される用語「有効量」は、例えば本発明の化合物がＴＧＦ−ベータを阻害できる量を示す。

本明細書で使用する一般的な化学用語はその通常の意味を有する。例えば本明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は単独でまたは組合せにおいて、水素原子と炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、その例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２級ブチル、３級ブチル，その他を含む。用語「ジェミナルジメチル」は同じ置換位置に結合しているメチル基２個を示す。用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示す。用語「スピロ縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基であって、スピロ結合を経て炭素原子１個に結合するものを示す。

用語「Ｃ１−Ｃ４ アルコキシ」は単独でまたは組合せにおいて酸素を経て結合する前記アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシその他を示す。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」は単独でまたは組合せにおいて、硫黄原子を経て結合する前記アルキル基であって、メチルチオ、エチルチオ、イソブチルチオ，その他を含む。

本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨードを示す。用語「ヒドロキシ」は単独または組合せにおいて−ＯＨ基を示す。用語「カルボキシ」または「カルボキシル」はカルボン酸基を示す。用語「カルボキサミド」は−ＮＨ₂基で置換されたカルボニル基を示す。用語「オキソ」はカルボニル基を示す。

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」はＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子１〜５個を含むアリール部分を意味する。ヘテロアリール基の例にはピロリル、ピラゾリル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリアジニル、フタルイミジル、インドリル、プリニルおよびベンゾチアゾリルを含む。

本明細書で使用する用語「アリール」は置換されたあるいは非置換のフェニルまたはナフチルを示す。アリールは、要すればヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい。

用語「Ｃ３−Ｃ８ シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを示す。用語「置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル」は前記定義のＣ３−Ｃ８ シクロアルキルであって、非置換であるかまたはヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ, Ｃ_1-6アルキル, ハロゲン、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立に選択される１個またはそれ以上の基で置換されたものを示す。

本明細書で使用する用語「飽和ヘテロ環」は窒素および要すれば酸素、窒素および硫黄から選択した原子を含む４〜９員環であると解する。用語「置換されていてもよい飽和ヘテロ環」は前記定義の飽和ヘテロ環であって、非置換であるかまたはヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、カルボキサミド、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立に選択される１個またはそれ以上の基で置換されたものを示す。

本明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は炭素数１〜６の直鎖状または分枝状の１価の飽和脂肪族鎖を示し、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルを含む。用語「Ｃ１−Ｃ６ アルキル」はその定義内に用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」および「Ｃ１−Ｃ３ アルキル」を含む。

「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」は炭素数１〜６の直鎖状または分枝状の２価の不飽和脂肪族鎖を示し、これらに限定するものではないが、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、ヘキシレニルを含む。

「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」は前記定義の直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルコキシ鎖であって酸素原子を経てカルボニル基に結合するものである。典型的なＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、その他を含む。

用語「ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ」は次式の基を示す：

式中、各Ｒ基は独立して前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基を示す。

「置換されていてもよいフェニル」は非置換であるかまたは、例えばハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロおよびシアノなどの置換基１個から５個、好ましくは置換基１個から３個で置換されたフェニル環である。

「置換されていてもよいベンジル」は非置換であるかまたは、例えばハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびシアノなどの置換基１個から５個、好ましくは置換基１個から３個で置換されたベンジル環である。

「フェノキシカルボニル」はフェニル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− 基を示す。「アリール」は炭素原子数６個から１４個の不飽和芳香族炭素環基であって単一環(たとえばフェニル)または多重に縮合(融合)した環(たとえばナフチルまたはアントラセニル)を示す。

アリール置換基の定義によって拘束されない限り、このようなアリール基は要すれば、ハロ、ヒドロキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ１−Ｃ６ アルキルおよびＳ(Ｏ)_m−(フェニル)から構成される群から選択した置換基１個から５個、好ましくは置換基１個から３個で、置換されることができる。ここにｍは０, １または２でありうる。

「アリールアルキル」はアルキル基に結合するアリール基を示す。好ましくはアルキル部分に炭素原子１個から６個を有し、アリール基内に炭素原子６個から１０個を有する。このようなアリールアルキル基はベンジル、フェネチル、その他で例示される。

アリールアルキルの定義によって拘束されない限り、このようなアリールアルキル基は要すればハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ(Ｃ１−Ｃ６ アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ピロリジニル、−Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびＳ(Ｏ)_m−(フェニル)から構成される群から選択された置換基１個から５個、好ましくは１個から３個で置換されることができる。ここにｍは０、１または２である。このアリールアルキル基は要すればアリール部分、アルキル部分またはアリール部分とアルキル部分の双方が置換されていてもよい。

用語「ヘテロ環」は非置換または置換の５員から７員の単環または７員から１１員の双環ヘテロ環を示し、これは飽和または不飽和であり、また炭素原子窒素、酸素または硫黄から構成される群から選択されたヘテロ原子１個から５個からなり、これには前記定義のヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合して前記定義の別なヘテロ環をなすものも含む。

用語「ヘテロアリール」は前記定義のヘテロ環を示し、これはベンゼン環に縮合して前記定義の別なヘテロ環となるものである。

ヘテロ環置換基の定義によって拘束されない限り、このようなヘテロ環は要すればハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、フェネチル、フェノキシ、フェノキシカルボニル、置換されていてもよいベンジル、１,１−ジフェニルメチル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ピリジル、(ピロリジニル)Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび(ピリジル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、 −Ｓ(Ｏ)_m−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)およびＳ(Ｏ)_m−(フェニル)から構成される群から選択された置換基１個から８個で置換することができる。ここにｍは０、１または２であることができる。

このようなヘテロ環の例にはアゼピニル、アゼチジニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロピラゾロオキサジニル、ジヒドロピラゾロオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサソリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フタルイミジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル, ピリジル, ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピロロピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、その他を例示できる。

好適なヘテロ環はベンゾジオキソリル、ジヒドロピラゾロピラゾリル, ピリジル、キノリニルである。

本発明の好適な態様は次のものを含む。

本発明の好適な態様の一つは次の構造を持つ化合物である：

[式中、式

で示される部分は５員または６員の飽和炭素環である；
Ｒ１は請求項１に定義の通りである；
Ｒ２’は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、チオフェニル、アミノフェニル、Ｎ−ピロリジノ、またはＮ−モルホリノである；

Ｒ６'およびＲ７'は独立して１個またはそれ以上の次の基である： 水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルハライド、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、アミノオキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル, Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、フェニル、チオフェニル、アミノフェニル、フェニルチオ、ハロ、シアノ、ピリジニル、アリールアルキル、ヒドロキシ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、カルボキシル、[５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]メトキシ、６−メチルピリダジン−３−イルオキシ、(５−オキソ−２−ピロリジニル)メトキシ、２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル)、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルオキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−フルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ。

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₁はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₃、Ｃ(Ｏ)または結合である；
Ｑ₁は、一方が０であって他方が０になりえない場合を除いてｍとｎとが独立に０〜２である時は、水素、フェニル、５−(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソリル)、Ｃ(Ｏ)Ｑ₅またはピリジルである；
Ｑ₁は、ｍおよびｎが独立に０〜２であって、ｍおよびｎの一つまたは他方が０でない時には、ＯＲ₁₁、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ−Ｎ'Ｒ₁₃、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−(４−ピペリジニルピペリジン)、ＳＯ₂Ｒ₁₄、ＳＯＲ₁₄、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₅、アセトアミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−オキサゾリジノ、Ｎ−イミダゾリノ、Ｎ−ベンズオキサゾリジノ、Ｎ−ピロリジノニル、Ｎ−(Ｎ'−メチルベンズイミダゾリノ)、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、Ｎ−ベンズイミダゾリノである；
Ｑ₅はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノである；
Ｒ₁₀は水素、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、４−(Ｎ−メチルピペリジニル)、ピリジルである；または
Ｒ₁₁およびＲ₁₀は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₁₁およびＲ₁₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₁₃は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−メトキシフェニルである；
Ｒ₁₄は２−ピリミジニル、Ｎ−メチル−２−イミダゾリル、４−クロロフェニル、２−ピリジルメチルである；
Ｒ₁₅は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル, Ｎ−メチル−４−イミダゾリルである；
Ｒ₁₆は水素, ハロ, アリールアルキル, アリールである；

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２である時は、水素、４−イミダゾリルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ₂₄Ｒ₂₅である；
Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２であるがその一方または他方が０でない時は、ＯＲ₂₃、ＮＲ₂₄Ｒ₂₅またはＮ−モルホリノである；
Ｒ₂₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₂₁は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₂₁およびＲ₂₀はは一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₂は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリールアルキルまたはアリールである；または
Ｒ₂₁およびＲ₂₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₃は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₂₄は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₂₄およびＲ₂₅は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；または
Ｒ₂₄およびＲ₂₀は一緒になって６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₅は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはアセチルである；

または次式で示される基：

式中、
Ｒ₃₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₃₁は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−ピリジル、ピリジルメチル、アミノまたはヒドロキシである；

または次式で示される基：

式中、
Ｒ₃₂およびＲ₃₃は互いに独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アセチル、アルキルスルホニルである；または
Ｒ₃₂およびＲ₃₃は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる。

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₂はＣＨ₂、ＯまたはＮである；
ｑは２〜３であるが、Ｑ₃が結合である時はｑが０〜３になる；
Ｑ₃はＮＲ₃₆Ｒ₃₇、ＯＲ₃₈または結合である；
Ｒ₃₅は水素である；または
Ｒ₃₅およびＱ₃(Ｑ₃が結合である時)は一緒になって５員環を形成できる；
Ｒ₃₆、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は互いに独立に水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₃はシアノ、カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチルまたはカルボキシレートである；

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₆はＮＲ₄₁Ｒ₄₂である；
ｒは２〜３である；
Ｒ₄₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₄₁およびＲ₄₂は水素, (Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₄₁およびＲ₄₀は一緒になって６または７員環を形成できる。

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₇はヒドロキシ、メトキシまたはＮ−ピペリジニルである；
ｋは１〜８である；
Ｒ３は１個またはそれ以上の次の基を示す： 水素、(Ｃ１−Ｃ４) アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルヒドロキシ、ヒドロキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアリール、ベンジルオキシ、アセトキシ、アミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、ハロ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、クロロフェネチル、アセトニトリル、フェニル、または置換されていてもよいフェニルであってその置換基は１個またはそれ以上の(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、カルボキシまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニルであってもよい。
但し、Ｒ７' はアリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであることはできない。]
およびその製薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。

好適な本発明の別な態様は次の構造を持つ化合物である：

[式中、

は５員または６員の飽和炭素環である；
Ｒ１は請求項１に定義の通りである；
Ｒ３''は水素、ハロまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ４''は水素、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルである；
ｋおよびＲ３は請求項１に定義の通りである]
およびその製薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。

本発明の好適な別な態様は次の構造を持つ化合物である：

[式中、

は５員または６員の飽和炭素環である；
Ｒ６は１個またはそれ以上の次の基であってよい： 水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル] アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、チオフェニル、アミノフェニル、トリフルオロメチル, ハロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、フェニルチオ、ジアルキルアミノメチル、メトキシフェニル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、フェニル、アリールアルキル。
Ｒ２”は非置換または置換のキノリン−８−イル、非置換または置換のキノリン−６−イル、非置換または置換の１−ナフチル、非置換または置換の２−ナフチル；非置換または置換の３,４−メチレンジオキシフェニル、非置換または置換の３,４−エチレンジオキシフェニル；非置換または置換のベンゾチオフェン−２−イルである；ここに置換基は１個またはそれ以上の次の基である： (Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル, (Ｃ１−Ｃ６)アルキルハライド、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、アミノオキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、フェニル、チオフェニル、アミノフェニル、フェニルチオ、ハロ、シアノ、ピリジニル、アリールアルキル、ヒドロキシ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、カルボキシル、[５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]メトキシ、６−メチルピリダジン−３−イルオキシ、(５−オキソ−２−ピロリジニル)メトキシ、２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル)、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルオキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−フルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₁はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₃、Ｃ(Ｏ)または結合である；
Ｑ₁は、一方が０であって他方が０になりえない場合を除いてｍとｎとが独立に０〜２である時は、水素、フェニル、５−(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソリル)、Ｃ(Ｏ)Ｑ₅またはピリジルである；
Ｑ₁は、ｍとｎとが独立に０〜２であるが、ｍまたはｎの一方または他方が０でない時は、ＯＲ₁₁、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ−Ｎ'Ｒ₁₃、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−(４−ピペリジニルピペリジン)、ＳＯ₂Ｒ₁₄、ＳＯＲ₁₄、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₅、アセトアミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−オキサゾリジノ、Ｎ−イミダゾリノ、Ｎ−ベンズオキサゾリジノ、Ｎ−ピロリジノニル、Ｎ(Ｎ'−メチルベンズイミダゾリノ)、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、Ｎ−ベンズイミダゾリノである；
Ｑ₅はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノまたはジメチルアミノである；
Ｒ₁₀は水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、４−(Ｎ−メチルピペリジニル)またはピリジルである；または
Ｒ₁₁およびＲ₁₀は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；または
Ｒ₁₁およびＲ₁₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₁₃は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは２−メトキシフェニルである；
Ｒ₁₄は２−ピリミジニル、Ｎ−メチル−２−イミダゾリル、４−クロロフェニルまたは２−ピリジルメチルである；
Ｒ₁₅は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＮ−メチル−４−イミダゾリルである；
Ｒ₁₆は水素、ハロ、アリールアルキルまたはアリールである；

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２である時は、水素, ４−イミダゾリルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ₂₄Ｒ₂₅である；
Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２であるがその一方または他方が０でない時は、ＯＲ₂₃、ＮＲ₂₄Ｒ₂₅またはＮ−モルホリノである；
Ｒ₂₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₂₁は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₂₁およびＲ₂₀は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₂は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリールアルキルまたはアリールである；または
Ｒ₂₁およびＲ₂₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₃は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₂₄は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₂₄およびＲ₂₅は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；または
Ｒ₂₄およびＲ₂₀は一緒になって６または７員環を形成できる；
Ｒ₂₅は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはアセチルである；

または次式で示される基：

式中、
Ｒ₃₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₃₁は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−ピリジル、ピリジルメチル、アミノまたはヒドロキシである；
または次式で示される基：

式中、
Ｒ₃₂およびＲ₃₃は互いに独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アセチル、アルキルスルホニルである；または
Ｒ₃₂およびＲ₃₃は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる。

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₂はＣＨ₂、ＯまたはＮである；
ｑは２〜３であるが、Ｑ₃が結合である時はｑが０〜３になる；
Ｑ₃はＮＲ₃₆Ｒ₃₇、ＯＲ₃₈または結合である；
Ｒ₃₅は水素である；または
Ｒ₃₅およびＱ₃(Ｑ₃が結合である時)は一緒になって５員環を形成できる;
Ｒ₃₆、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は互いに独立して水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；

または次式で示される基：

式中、
Ｘ₃はシアノ、カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチルまたはカルボキシレートである；

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₆はＮＲ₄₁Ｒ₄₂である；
ｒは２〜３である；
Ｒ₄₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
Ｒ₄₁およびＲ₄₂は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
Ｒ₄₁およびＲ₄₀は一緒になって６員環または７員環を形成できる。

または次式で示される基：

式中、
Ｑ₇はヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノまたはＮ−ピペリジニルである；
ｋは１〜８である；
Ｒ３は水素である]
およびその製薬的に許容される塩。

本願に例示する化合物には次のものが含まれる：
ａ）６−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｂ）３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｃ）２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−ｐ−トルイル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｄ）４−[３−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル]−キノリン、
ｅ）２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−ナフタレン−１−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｆ）２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｇ）３−(４−フルオロナフタレン−１−イル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｈ）３−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｉ）１−[２−(４−メタンスルホニルフェニル)−１−(６−メチルピリジン−２−イル)エチリデンアミノ]ピロリジン−２−オン、
ｊ）７−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｋ）７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｌ）６−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｍ）６−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｎ）３−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｏ）２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−ナフタレン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｐ）３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｑ）４−(キノリン−４−イル)−３−(５−フルオロピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｒ）４−(７−ブロモキノリン−４−イル)−３−(ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｓ）(キノリン−４−イル)−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｔ）４−(２−ピラジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｕ）４−(５−メチル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｖ）６−ブロモ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｗ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−６−トリフルオロメチルキノリン、
ｘ）３−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｙ）３−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｚ）３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、

ａａ）２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｂｂ）８−フルオロ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｃｃ）７−ブロモ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｄｄ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−６−トリフルオロメトキシキノリン、
ｅｅ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−トリフルオロメチルキノリン、
ｆｆ）７−メトキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｇｇ）３−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｈｈ）[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]メタノール、
ｉｉ）[３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]メタノール、
ｊｊ）４−[２−(６−クロロピリジン−２−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｋｋ）４−[２−(６−エトキシピリジン−２−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｌｌ）(Ｓ)−４−[６−ベンジルオキシメチル−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−クロロ−キノリン、
ｍｍ）(Ｓ)−４−[６−ベンジルオキシメチル−２−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−キノリン、
ｎｎ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−５−イル]安息香酸エチルエステル、
ｏｏ）３−(４−フルオロフェニル)−５,５−ジメチル−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｐｐ）(Ｒ)−６−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｑｑ）５−(４−クロロフェニル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｒｒ）４−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｓｓ）４−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｔｔ）４−[２−(４−クロロフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｕｕ）４−[２−(３−クロロフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｖｖ）４−[２−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｗｗ）４−[２−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｘｘ）４−(２−フェニル−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)キノリン、
ｙｙ）４−(２−ピリジン−２−イル−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−[１,１０]フェナントロリン、
ｚｚ）４−[２−(４−フルオロフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、

ａａａ）４−[２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｂｂｂ）４−[２−(２−フルオロフェニル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｃｃｃ）４−(２−キノリン−２−イル−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)キノリン、
ｄｄｄ）４−[２−(４−エチルピリジン−２−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]キノリン、
ｅｅｅ）４−(２−キノリン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｆｆｆ）２−(３−キノリン−４−イル−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)−[１,８]ナフチリジン、
ｇｇｇ）４−[５−(４−フルオロフェニル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｈｈｈ）４−(６−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｉｉｉ）４−(３−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)キノリン、
ｊｊｊ）４−(４−メチル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｋｋｋ）４−(５−ベンジル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｌｌｌ）４−(５−フェネチル−２−ピリジン−２−イル−５, ６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｍｍｍ）４−(５−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｎｎｎ）４−[２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｏｏｏ）４−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｐｐｐ）４−(２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｑｑｑ）２−クロロ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｒｒｒ）６,８−ジメトキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｓｓｓ）４−[２−(６−ブロモピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｔｔｔ）６,８−ジメトキシ−４−[２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｕｕｕ）３−(４−フルオロフェニル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｖｖｖ）３−(４−メトキシフェニル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｗｗｗ）３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｘｘｘ）３−(４−メトキシフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｙｙｙ）４−(２−チオフェン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｚｚｚ）４−[２−(６−プロピルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、

ａａａａ）４−[２−(６−イソプロピルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｂｂｂｂ）４−[２−(６−エチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｃｃｃｃ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｄｄｄｄ）４−[２−(３−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｅｅｅｅ）４−[２−(２−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｆｆｆｆ）４−[２−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｇｇｇｇ）４−[２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｈｈｈｈ）４−[２−(４−クロロピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｉｉｉｉ）４−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｊｊｊｊ）４−[２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]−ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｋｋｋｋ）４−[５−(３−メトキシフェニル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｌｌｌｌ）４−[２−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−５−(３−メトキシフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｍｍｍｍ）４−(７−クロロキノリン−４−イル)−３−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｎｎｎｎ）４−(７−エトキシキノリン−４−イル)−３−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｏｏｏｏ）６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、
ｐｐｐｐ）６,７−ジフルオロ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｑｑｑｑ）６,７−ジメトキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｒｒｒｒ）３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｓｓｓｓ）６−(４−フルオロフェニル)−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｔｔｔｔ）６−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｕｕｕｕ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−６−チオフェン−２−イルキノリン、
ｖｖｖｖ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−６−フェニルキノリン、
ｗｗｗｗ）８−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｘｘｘｘ）３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｙｙｙｙ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボカルボン酸メチルエステル、
ｚｚｚｚ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル、

ａａａａａ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸メチルエステル、
ｂｂｂｂｂ）４−[２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸メチルエステル、
ｃｃｃｃｃ）２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−ピラゾロ[５,１−ｃ]モルホリン、
ｄｄｄｄｄ）２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−ピラゾロ[５,１−ｃ]モルホリン−４−オン、
ｅｅｅｅｅ）ジメチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｆｆｆｆｆ）{３−[６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}−ジメチルアミン、
ｇｇｇｇｇ）シクロプロピルメチル−プロピル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｈｈｈｈｈ）ジエチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｉｉｉｉｉ）エチル−メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｊｊｊｊｊ）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピルアミン、
ｋｋｋｋｋ）７−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｌｌｌｌｌ）ベンジル−メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｍｍｍｍｍ）７−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｎｎｎｎｎ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キノリン、
ｏｏｏｏｏ）７−(３−アゼパン−１−イルプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｐｐｐｐｐ）７−(３−イミダゾール−１−イルプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｑｑｑｑｑ）７−(３−ピラゾール−１−イルプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｒｒｒｒｒ）１'−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン７−イルオキシ]プロピル}−[１,４']ビピペリジニル、
ｓｓｓｓｓ）シクロプロピル−(１−メチルピペリジン−４−イル)−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｔｔｔｔｔ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(３−[１,２,３]トリアゾール−１−イルプロポキシ)キノリン、
ｕｕｕｕｕ）ジメチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)アミン、
ｖｖｖｖｖ）ジエチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)アミン、
ｗｗｗｗｗ）シクロプロピルメチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)プロピルアミン、
ｘｘｘｘｘ）エチル−メチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)アミン、
ｙｙｙｙｙ）ジメチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エチル}アミン、
ｚｚｚｚｚ）ジエチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エチル}アミン、

ａａａａａａ）７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｂｂｂｂｂｂ）エチル−メチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エチル}アミン、
ｃｃｃｃｃｃ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キノリン、
ｄｄｄｄｄｄ）７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｅｅｅｅｅｅ）ジメチル−{３−[１−オキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｆｆｆｆｆｆ）７−メチルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｇｇｇｇｇｇ）７−エチルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｈｈｈｈｈｈ）６−メチルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｉｉｉｉｉｉ）７−ベンジルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｊｊｊｊｊｊ）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルスルファニル]プロパン−１−オール、
ｋｋｋｋｋｋ）ジメチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルスルファニル]エチル}アミン、
ｌｌｌｌｌｌ）ジメチル−[６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−イル−メチル]アミン、
ｍｍｍｍｍｍ）７−(２−プロポキシエトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｎｎｎｎｎｎ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]エタン−１,２−ジアミン、
ｏｏｏｏｏｏ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イル]プロパン−１,３−ジアミン、
ｐｐｐｐｐｐ）３−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}オキサゾリジン−２−オン、
ｑｑｑｑｑｑ）１−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}イミダゾリジン−２−オン、
ｒｒｒｒｒｒ）３−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
ｓｓｓｓｓｓ）ジメチル−(２−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]ピリジン−２−イルスルファニル}エチルアミン、
ｔｔｔｔｔｔ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−キノリン、
ｕｕｕｕｕｕ）２−フェニルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｖｖｖｖｖｖ）２−モルホリン−４−イル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｗｗｗｗｗｗ）２−エチルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｘｘｘｘｘｘ）フェニル−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−２−イル]アミン、
ｙｙｙｙｙｙ）２−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｚｚｚｚｚｚ）２−エトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、

ａａａａａａａ）４−[２−(６−フェニルスルファニルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｂｂｂｂｂｂｂ）フェニル−[６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]アミン、
ｃｃｃｃｃｃｃ）４−{２−[６−(４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル}キノリン、
ｄｄｄｄｄｄｄ）４−[２−(６−フェニルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｅｅｅｅｅｅｅ）４−[２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｆｆｆｆｆｆｆ）４−[２−(６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｇｇｇｇｇｇｇ）４−[２−(６−メトキシピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｈｈｈｈｈｈｈ）２−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}イソインドール−１,３−ジオン、
ｉｉｉｉｉｉｉ）７−(３−フルオロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｊｊｊｊｊｊｊ）７−(３−フルオロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｋｋｋｋｋｋｋ）７−(３−クロロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｌｌｌｌｌｌｌ）７−(３−クロロプロポキシ)−６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｍｍｍｍｍｍｍ）７−(３−クロロプロポキシ)−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｎｎｎｎｎｎｎ）(１−{３−[７−(２−クロロエトキシ)キノリン−４−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル}プロペニル)−メチレン−アミン、
ｏｏｏｏｏｏｏ）Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
ｐｐｐｐｐｐｐ）７−[２−((２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｑｑｑｑｑｑｑ）ジメチル−{４−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イルオキシ]ブチル}アミン、
ｒｒｒｒｒｒｒ）１−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)ピリジン−２−イルオキシ]プロピル}ピロリジン−２−オン、
ｓｓｓｓｓｓｓ）７−(１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｔｔｔｔｔｔｔ）７−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルオキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｕｕｕｕｕｕｕ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−プロポキシキノリン、
ｖｖｖｖｖｖｖ）４−[６−ベンジルオキシメチル−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｗｗｗｗｗｗｗ}{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}酢酸メチルエステル、
ｘｘｘｘｘｘｘ）７−イソプロポキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｙｙｙｙｙｙｙ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)キノリン、
ｚｚｚｚｚｚｚ）４−(６−ベンジルオキシメチル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル)キノリン、

ａａａａａａａａ）７−ベンジルオキシ−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピペリジン、
ｂｂｂｂｂｂｂｂ）２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
ｃｃｃｃｃｃｃｃ）７−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｄｄｄｄｄｄｄｄ）７−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｅｅｅｅｅｅｅｅ）７−[２−((２Ｓ)−１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｆｆｆｆｆｆｆｆ）５−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン７−イルオキシメチル]ピロリジン−２−オン、
ｇｇｇｇｇｇｇｇ）４−(６−フェノキシメチル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｈｈｈｈｈｈｈｈ）４−(６−メチレン−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｉｉｉｉｉｉｉｉ）３−(４−フルオロフェニル)−６−メチレン−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｊｊｊｊｊｊｊｊ）７−(１−メチルピペリジン−２−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン塩酸塩、
ｋｋｋｋｋｋｋｋ）７−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン塩酸塩、
ｌｌｌｌｌｌｌｌ）４−[２−(６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−１−オキシド、
ｍｍｍｍｍｍｍｍ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−１−オキシド、
ｎｎｎｎｎｎｎｎ）４−[２−(６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｏｏｏｏｏｏｏｏ）７−(３−クロロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン １−オキシド、
ｐｐｐｐｐｐｐｐ）７−メタンスルホニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｑｑｑｑｑｑｑｑ）３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｒｒｒｒｒｒｒｒ）４−(キノリン−Ｎ−１−オキシド−４−イル)−３−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｓｓｓｓｓｓｓｓ）６−メタンスルホニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｔｔｔｔｔｔｔｔ）７−エタンスルホニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｕｕｕｕｕｕｕｕ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリミジン−２−スルホニル)プロポキシ]キノリン、
ｖｖｖｖｖｖｖｖ）７−[３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル)プロポキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｗｗｗｗｗｗｗｗ）７−[３−(４−クロロベンゼンスルホニル)−プロポキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｘｘｘｘｘｘｘｘ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリジン−２−イルメタンスルホニル)プロポキシ]キノリン、
ｙｙｙｙｙｙｙｙ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)プロポキシ]キノリン、
ｚｚｚｚｚｚｚｚ）４−(キノリン−１−Ｎ−オキシド−４−イル)−３−(６−メチルピリジン−２−イル−１−Ｎ−オキシド)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ [１,２−ｂ]ピラゾール、

ａａａａａａａａａ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−キノリン−７−イル}アクリル酸メチルエステル、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イルプロペノン、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}アクリル酸メチルエステル、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−ビニルキノリン、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）４−[２−(６−ベンジルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）７−ベンジル−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリル酸、
ｊｊｊｊｊｊｊｊｊ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオン酸、
ｋｋｋｋｋｋｋｋｋ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−５−イル]安息香酸、
ｌｌｌｌｌｌｌｌｌ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド、
ｍｍｍｍｍｍｍｍｍ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−モルホリン−４−イルエチル)アミド、
ｎｎｎｎｎｎｎｎｎ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミド、
ｏｏｏｏｏｏｏｏｏ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−メチルアミノエチル)アミド、
ｐｐｐｐｐｐｐｐｐ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(３−メチルアミノプロピル)アミド、
ｑｑｑｑｑｑｑｑｑ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド、
ｒｒｒｒｒｒｒｒｒ）(４−メチルピペラジン−１−イル)−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]メタノン、
ｓｓｓｓｓｓｓｓｓ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸シクロブチルアミド、
ｔｔｔｔｔｔｔｔｔ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸シクロプロピルアミド、
ｕｕｕｕｕｕｕｕｕ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(１−エチルプロピル)アミド、
ｖｖｖｖｖｖｖｖｖ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸エチルアミド、
ｗｗｗｗｗｗｗｗｗ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸イソブチルアミド、
ｘｘｘｘｘｘｘｘｘ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
ｙｙｙｙｙｙｙｙｙ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸プロピルアミド、

ａａａａａａａａａａ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−メチルブチル)アミド、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸((２Ｓ)−２−メチルブチル)アミド、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２Ｓ)−ｓｅｃ−ブチルアミド、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２Ｒ)−ｓｅｃ−ブチルアミド、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸((１Ｒ)−１,２−ジメチルプロピル)アミド、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(ピリジン−３−イルメチル)アミド、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)アミド、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−カルボン酸アミド、
ｊｊｊｊｊｊｊｊ）１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エタノン、
ｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋ）Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
ｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌ）Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
ｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド、
ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸アミド、
ｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−Ｈ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 (２−ジメチルアミノエチル)−メチルアミド、
ｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−Ｈ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(３−ジメチルアミノプロピル)−メチルアミド、
ｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−Ｈ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ジメチルアミド、
ｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−Ｈ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸メチルアミド、
ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ）Ｎ−(２,２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
ｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕ）２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド、
ｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド、
ｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸(２−モルホリン−４−イルエチル)アミド、
ｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘ）１−[２−(キノリン−４−イル)−１−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド、
ｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミド、
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ）Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、

ａａａａａａａａａａａ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)アミド、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミド、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸 (２−ジメチルアミノエチル)アミド、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸 (２−モルホリン−４−イルエチル)アミド、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸ヒドラジド、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸アミド、
ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸(３−メチルアミノプロピル)アミド、
ｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸アミド、
ｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド、
ｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ヒドラジド、
ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏ）４−(２−ピリジン−２−イル−５, ６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−アミノエチル)アミド、
ｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド、
ｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸アミド、
ｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸メチルアミド、
ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸ジメチルアミド、
ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド、
ｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸ジエチルアミド、
ｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イル−エチル)アミド、
ｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド、
ｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルアミン、
ｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙ）２−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]アセトアミド、
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ）３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]プロピオンアミド、

ａａａａａａａａａａａａ）Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]メタンスルホンアミド、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]アセトアミド、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 (２−アセチルアミノエチル)アミド、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）Ｎ−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}メタンスルホンアミド、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 {３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミド、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）１−(２−ジメチルアミノエチル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）１−(２−ヒドロキシエチル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸メチルエステル、
ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊ）[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸２−ヒドロキシエチルエステル、
ｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋ）[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸２−メトキシエチルエステル、
ｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌ）１,３−ビス[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
ｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍ）ジメチルカルバミン酸４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルエステル、
ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ）７−ブロモ−２−イソプロピル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏ）２−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}−プロパン−２−オール、
ｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐ）７−(３−クロロプロピルスルファニル)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑ）７−ブロモ−４−(４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒ）８−クロロ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ）８−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ）３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−オール、
ｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕ）７−ブロモ−４−(４−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖ）[３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−イル]メチルアミン、
ｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗ）３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−オン、
ｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘ）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド、
ｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]チオベンズアミド、
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ）ジメチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンジル}アミン、

ａａａａａａａａａａａａａ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−オール、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオン酸メチルエステル、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）４−(６−メチル−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}プロピオン酸メチルエステル、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）７−アミノ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊ）Ｎ−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アセトアミド、
ｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋ）Ｎ−アセチル−Ｎ−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アセトアミド、
ｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌ）２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピペリジン−７−オール、
ｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍ）７−アセトキシ−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピペリジン、
ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ）メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏ）７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−アミノ−１,１−ジメチルエチル)アミド、
ｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑ）{６−[３−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル]ピリジン−２−イル}メタノール、
ｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒ）[６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−イル]メタノール、
ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]フェノール、
ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ）７−(１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕ）７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−１,１−ジメチルエチル)アミド、
ｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗ）(Ｓ)−[３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]メタノール、
ｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘ）(Ｒ)−[３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]メタノール、
ｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙ）(Ｓ)−[３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]アセトニトリル、
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ）(Ｒ)−[３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]アセトニトリル、

ａａａａａａａａａａａａａａ）４−(３−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)キノリン、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）４−(６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)キノリン、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]オキサゾリジン−２−オン、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）１−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]イミダゾリジン−２−オン、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(ピリジン−４−イルメトキシ)キノリン、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(３−ピリジン−３−イルプロポキシ)キノリン、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）７−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）４−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン(エナンチオマーＡ)、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）４−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン(エナンチオマーＢ)、
ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊ）２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イルピラゾロ[５,１−ｃ]モルホリン、
ｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋ）４−[２−(６−ビニルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}アクリル酸、
ｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍｍ）７−(６−メチルピリダジン−３−イルオキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−[４−(４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル)ブトキシ]キノリン、
ｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏ）７−{３−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロポキシ}−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐｐ）ピリジン−２−イル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
ｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル)アミド、
ｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒｒ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸アミド、
ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(３−ジメチルアミノプロピル)アミド、
ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)メチルアミド、
ｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕｕ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリルアミド、
ｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖｖ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−１−オキシド、
ｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗｗ）７−ベンジルオキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘｘ）４−[２−(６−クロロ−６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ ロロ−ピリジン−２−イル)−５−[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙｙ）６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚｚ）４−(７−クロロキノリン−４−イル)−３−(ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２-ｂ]ピラゾール、

ａａａａａａａａａａａａａａａ）４−(２−フラン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}アクリル酸メチルエステル、
ｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃｃ）４−[２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ）３−(４−フルオロフェニル)−２−(２−メチルチアゾール−４−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅｅ）４−[２−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ）４−(２−チアゾール−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
ｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇｇ）４−[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ）６,７−ジクロロ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
ｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉｉ）(Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリルアミド、
およびその製薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグ。

以上に例示した化合物は本発明の単なる代表例であって、いかなる様式でも限定的なものではない。

本明細書に開示する化合物は以下の反応式および実施例に従って製造できる。各実施例はいかなる意味でも化合物の製法に関して決して限定的に解釈すべきではない。

熟練した当業者はある種の置換基を導入すると式(Ｉ)の化合物に不斉性が現れることを認識するであろう。本発明はエナンチオマー全ておよびラセメートを含むエナンチオマー混合物全ても意図する。キラル中心を有する本発明化合物が単一なエナンチオマーであることは好適である。

本発明化合物は様々な操作法によって製造できる。その一部を下記反応式に示す。当技術分野の熟練者は下記反応式の個々の工程は式(Ｉ)の化合物を提供するために変更してもよいことを認識するであろう。式(Ｉ)の化合物を製造するために必要な各工程の特定的順序は合成すべき特定化合物、出発物質、および置換基の相対的反応性に依存する。

反応式 Ｉ：

式(Ｉ)で示される化合物は数種の合成法によって製造できる。反応式Ｉでは方法Ａと方法Ｂでは環化反応、すなわち適切に置換されたアルキリデンアミノピロリジン−２−オン(１)の環化反応(方法Ａ)および適切に置換されたアルカノンアルケンヒドラジド(２)の環化反応(方法Ｂ)を使用する。熟練した当業者は適切に置換されたアルキン(３)と置換シントン(４)との縮合反応(方法Ｃ)も式(Ｉ)で示される化合物を与えることを認識するであろう。

工程ａは式(１)で示される化合物または式(２)で示される置換化合物の環化反応を示す。ここに、各Ｒ基は式(Ｉ)のＲ１、Ｒ２またはＲ３について前記に定義したいかなる基であってもよい。
典型的には、式(１)で示される適当な化合物をヒドラゾン・アニオンを形成できる適当な塩基と接触させる。この塩基の例にはたとえば、次のものがある： リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド(水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド)またはカリウムアルコキシド(水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムメトキシド)。特に好適な塩基は水素化ナトリウムである。この反応は適当な溶媒中、約０〜１００℃の温度で実施する。溶媒の例はテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはトルエン、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。生成物はたとえば沈殿、濾過、抽出、蒸発、かきまぜ、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当技術分野でよく知られている技術によって分離精製できる。場合によっては、反応式Ｉの工程ｂの変形がｎが２の時に４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン誘導体の形成に適することがあり、方法Ｂに示す式(Ｉ)の対応する誘導体を与える。

熟練した当業者が認識するであろう変法は式(Ｉ)の形成のための方法Ｃである。反応式Ｉでは工程ｂであって当技術分野で知られており、認められている(Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, Tetrahedron Lett., 1983, 1067-1070)。例えば、アルキン(３)を化合物(４)と、たとえばテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたはキシレンなど適当な溶媒中、好ましくはキシレン中、約０〜１５０℃の温度で反応させる。生成物は上記技術によって単離、精製できる。

反応式 ＩＩ：

反応式ＩＩの工程ｃでは式(５)で示される適当な芳香族および／またはヘテロ芳香族化合物を式(６)で示される適当なカルボニルエステルでアシル化して式(７)で示される化合物を得る。式(５)で示される芳香族および／またはヘテロ芳香族化合物は商業的に購入できるか、適当に置換された式(８)のアリール− ヘテロアリールアミンを使用して縮合環化反応で製造できる。ここにＲ''は式(Ｉ)で示される化合物のＲ２基のための置換基として上記した。例えば、メチルビニルケトンを酸の存在下に式(８)と反応させて式(５)で示される芳香族−ヘテロ芳香族−メチル化合物を与える。式(５)のアシル化は式(６)のＸがたとえばＣ１−Ｃ６アルコキシ、ジ置換アミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６チオエーテルまたはアリールチオのような脱離基、好ましくはジ置換アミノであることが必要である。この反応は典型的には式(５)で示される化合物のアニオンを形成できる適当な塩基の存在下に行う。この塩基の例はリチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド(ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド)またはカリウムアルコキシド(カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムメトキシド)であり、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドが好適な塩基である。一般にこの反応はたとえばテトラヒドロフランおよびトルエンまたはその組合わせのような適当な溶媒中、約−７８℃から常温までの温度で実施する。生成物である式(７)で示される化合物は、たとえば沈殿、濾過、抽出、蒸発、かきまぜ、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当技術分野でよく知られている技術によって単離精製できる。アシル化工程ｃのさらに別の変形では、式(５)で示される芳香族−またはヘテロ芳香族−メチル化合物の代わりに式(１０)で示されるニトリル化合物を使用する。生成物である式(１１)はニトリル基を加水分解し、次に脱カルボキシ化して式(７)に変換できる。一般に、式(１１)で示される化合物をハロゲン化水素酸溶液、好ましくは塩酸に溶解する。反応は約常温から還流温度で約２４時間行う。この型の反応は当業界でよく知られている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 993)。式(１０)で示される化合物は適当に置換された芳香族またはヘテロ芳香族−メチル基を四塩化炭素中、たとえばＮ−ハロサクシンイミド、好ましくはＮ−ブロモサクシンイミドのようなハロゲン化剤で処理し、続いて芳香族−ハロメチレン中間体を、たとえばシアン化リチウム、シアン化カリウムまたはシアン化トリメチルシリルのようなニトリル源、好ましくはシアン化ナトリウムと反応させて製造することができる。この反応は工程ｄに記載のように常温で約２４時間進行させて式(１０)で示されるアセトニトリル化合物を得る(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, coｐyright 1989, VCＨ, pp 313; Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321)。

反応式ＩＩの工程ｆでは、式(７)で示される化合物を式(９)で示される適当な化合物と接触させる。この型の化合物は式(１)で示される化合物を与えることが当技術分野で知られている(Taylor, Edward C.; Haley, Ｎeil F.; Clemens, Roｂert J., J. Amer. Chem. Soc. 1981, 7743-7752)。典型的にはこの反応はたとえば酢酸のような酸性溶媒中でピリジンまたはトリエチルアミンのような酸捕捉剤の存在下に実施する。この反応は約６０℃から常温までの温度で４〜２４時間進行させる。生成物は上記技術によって単離、精製できる。

反応式 ＩＩＩ：

熟練した当業者が認識するであろう式(Ｉ)で示される化合物製造の別な変形を反応式ＩＩＩに示す。

反応式ＩＩＩの工程ｇは適当な置換カルボニルエステル２種のクライゼン縮合反応を示す。ここでは式(６)で示される化合物および式(１３)で示される化合物双方のＸは前記のような適当な脱離基、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。このクライゼン縮合は当技術分野でよく知られ、認識されている(March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 437-439)。式(１４)で示される生成物は前記技術によって単離、精製できる。

反応式 ＩＩＩの工程ｆでは式(１４)で示される化合物に式(９)で示される適当な化合物に反応条件を適用して式(１５)で示される化合物を得る。典型的にはこの反応は、たとえばエタノール、 Ｎ−メチルピロリジノンまたはピリジンのような適当な溶媒、好適にはピリジン中で進行させる。この反応は約６０℃から常温までの温度で４〜２４時間進行させる。生成物は前記技術によって単離、精製できる。

工程ｃは式(１５)で示される化合物の環化を示し、要すれば置換された式(１６)で示される化合物を得る。典型的には、式(１５)で示される適当な化合物をヒドラゾンのアニオンを形成できる適当な塩基と適当な溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約０〜１００℃の温度で反応させる。水素化ナトリウムは好適な塩基である。要すれば、式(１６)で示されるカルボキン酸エステルの加水分解を行うことができる。生成物は前記技術によって単離、精製できる。

工程ｈは式(１６)で示されるカルボン酸から式(１７)で示されるハライドへの変換を示す。この変換は当技術分野でよく知られ認識されている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 741-742)。
式(１７)で示されるハライドは置換アリール−またはヘテロアリールボロン酸またはそのエステルと組み合わせて適当なパラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびたとえば炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下に脱離基に使用して式(Ｉ)で示される別の化合物を得る(鈴木反応：Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. The palladium-Catalyzed Cross Couｐling Reaction of phenyl boronic Acid with haloarenes in the Presence of Bases. Synth. Commun., 1981, 513-518)。

反応式 ＩＶ：

反応式ＩＶ, 工程ｊは式(６)で示される化合物および式(２０)で示される化合物を製造するためのカルボニル化反応を示す。ここにＸは前記の適当な脱離基、好ましくはハロゲンである。式(１８)で示される化合物および式(１９)で示される化合物は式(６)で示される化合物および式(２０)で示される化合物の形成に使用される。式(６)および(２０)で示される化合物のカルボニル基をさらに合成的に変換して前記のような脱離基Ｘを導入できる。Ｙ基は芳香族またはヘテロ芳香族のハライドであることができる。この反応は一酸化炭素、アミンまたはアルコールのような適当な求核試薬の存在下に、たとえば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ): ジクロロメタン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリドまたはパラジウム(ＩＩ)アセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、パラジウムジクロライド, パラジウムビス(トリフルオロアセテート)、または好ましくは１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ): ジクロロメタンのようなパラジウム(０)またはパラジウム(ＩＩ)触媒で進行できる。試薬は全て典型的にはテトラヒドロフラン、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテルなど適当な溶媒中で混合し、約０〜８０℃の温度で攪拌する。生成物は全て前記技術によって単離、精製できる。

反応式 Ｖ:

反応式Ｖは要すれば置換されたヘテロアリールから要すれば置換されたカルボン酸誘導体への変換を示す。この型の反応順序は当技術分野でよく知られており、認識されている(Fife, Wilmer K., J. Org. Chem., 1983, 1375-1377)。これらの反応の代表例は次の通り： 例えば工程ｋでは式(２１)で示される要すれば置換されたピリジン化合物を還流温度の酢酸中、過酸化水素で処理する。なおここにＲは式(Ｉ)のＲ１またはＲ２の置換基として記載したものである。式(２３)は式(２２)の粗製中間体から製造する。工程ｋで溶媒を除き、ニトリル源、好ましくはトリメチルシリルシアニドをジ置換カルボニルハライド、たとえばジメチルカルバミルクロリドとともに加えて製造する。この反応は常温で約２４時間進行させる。生成物は全て前記技術によって単離、精製できる。

反応式Ｖの工程ｅでは式(２３)で示されるニトリル化合物を酸で加水分解して式(２４)で示されるカルボン酸を得る。一般に、式(２３)で示される化合物をハロゲン化水素溶液、好ましくは塩酸に溶解する。この反応は約常温から還流までの温度で約２４時間進行させる。この型の反応は当技術分野でよく知られ、認識されている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 993)。次に式(２４)は適当なカルボニル脱離基に変換できる。ここではＸは工程ｍに関して上記した適当な脱離基である。この変換は当技術分野でよく知られ、認識されている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 966)。

あるいは、式(２４)で示されるカルボン酸はテトラヒドロフラン中、ボランで対応するアルコールまで還元し、次に脱離基に変換できる。これらの変換は当技術分野でよく知られ、認識されている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 552 reduction; pp 335 conversion to leaving group)。所望の生成物は前記技術によって単離、精製できる。

反応式 ＶＩ：

反応式ＶＩの工程ｏは式(７)で示される化合物のヒドラジン反応を示し、式(２７)で示されるヒドラゾン化合物を得る。典型的にはこの反応は溶媒としてたとえばメタノール, エタノールまたはプロパノールのようなアルコールとハロゲン化水素酸、好ましくは塩化水素とからなる酸性溶液を使用して適当なヒドラジン源、好ましくは無水ヒドラジンで、進行させる。生成物は前記技術によって単離、精製できる。式(２８)で示される化合物は商業的に入手できるか、適当な置換環状カルボニルエステルの開環によって製造できる。工程ｐはこの開環を示し、たとえば臭化水素と酢酸を用いる酸性加水分解によって達成でき、またトリメチルアルミニウムは式(２８)で示される化合物にさらに変換すべき対応するカルボン酸誘導体を与える。

前記反応式ＶＩの工程ｃは式(２７)で示されるヒドラゾンを式(２８)で示される化合物でアシル化して式(２)で示されるヒドラジドに変換する。式(２８)で示される化合物は適当なカルボン酸誘導体であることができ、ここにＸは前記脱離基であることができ、好ましくはハロゲン、最も好ましくは塩化物であり、ｎおよびｍは炭素原子1個または2個であってもよい。この反応はたとえばピリジンまたはトリエチルアミンのような酸捕捉剤の存在下に進行させる。各試薬は前記のように混合し、生成物は前記のように単離、精製される。アミンからアミドへのアシル化による変換は当技術分野でよく知られ、認識されている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, pp 979).

反応式 ＶＩＩ：

熟練した当業者はパラジウムが推進するアルキンと芳香族ハライドとの結合反応による式(３)で示される化合物の形成を認識するであろう。このような反応は当技術分野でよく知られ、認識されている(Reisch, Johannes; Gunaherath, G. M. Kamal B., J. heterocycl. Chem., 1993; 1057-1060, Inouye, Masahiko; Miyake, Toshiyuki; Furusyo, Masaru; Nakazumi, Hiroyuki, J. Amer. Chem. Soc. 1995; 12416-12425)。例えば反応式ＶＩＩの工程ｑは式(２９)で示される適当な置換アルキンおよび式(３０)で示される様々な置換化合物を反応させる。ここにＲ'およびＲ''は式(Ｉ)のＲ１およびＲ２基の置換基として前記した。またここにＹは例えばハライドのような適当な脱離基であることができ、およびＲ基は前記の１個またはそれ以上の基でありうる。典型的にはこの反応は式(３０)で示される化合物を前記パラジウム(０)またはパラジウム(ＩＩ)触媒、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)塩化物と適当な塩基たとえばトリアルキルアミンまたはピリジン、好ましくはトリエチルアミンとを混合して進行させて式(２９)で示される化合物を得る。この反応に銅(Ｉ)ハライドを加えて結合を促進することもできる。試薬は全て適当な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル中で混合し、約０〜８０℃の温度で攪拌する。生成物は全て前記技術で単離、精製できる。

反応式 ＶＩＩＩ：

反応式ＶＩＩＩは式(Ｉ)の非環部分へのヘテロ原子導入を示す。工程ｒでは式(２７)で示される適当な化合物を、たとえば蓚酸エチル酸塩化物のような蓚酸モノアルキルエステル誘導体と反応て式 (３１)で示される化合物を得る。一般にこの反応はたとえばピリジンのような適当な溶媒中で常温から還流温度までの温度で進行させる。生成物は前記技術によって単離、精製できる。

工程ｓの反応で式(３１)で示される化合物を一連の反応によって式(３２)で示されるラクトンに変換する。式(３１)で示される適当な化合物を約０〜８０℃の温度でたとえばテトラヒドロフラン, Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンのような適当な溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムのような適当な塩基、好ましくは炭酸セシウム、１〜３ モル当量をたとえばハロアルコールのような適当なアルキル化剤、好ましくは２−ブロモエタノールとともに使用する。生成物は全て前記技術によって単離、精製できる。

工程ｔは式(３２)で示される化合物から式(３３)で示されるジアルコール化合物を与える開環および還元反応を示す。典型的にはこの反応はたとえばボラン(水素化ホウ素ナトリウム、 ボラン−メチルスルフィド複合体または水素化ホウ素カリウム)または水素化アルミニウム類(水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウムまたは水素化アルミニウムカリウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウム)のような適当な還元剤で進行させる。試薬は全て、典型的にはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランジオキサンまたはジエチルエーテルなど適当な溶媒中で混合し、常温から溶媒の還流温度までの温度で１〜７２時間攪拌する。所望の生成物は前記技術によって単離、精製できる。

工程ｕの反応は式(３３)で示される化合物の環形成反応を示し、式(３４)で示される化合物を得るが、これは式(Ｉ)で示される化合物の誘導体である。式(３３)で示されるジヒドロキシ化合物をたとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムのような適当な塩基、典型的にはジアルコール１モル当量当り塩基約１〜４モル当量、と混合する。適当なスルホニル化剤、たとえばｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または、好ましくはメタンスルホニルクロリドを反応系に加えて式(３３)のヒドロキシ基を適当な脱離基に変換する。反応はたとえばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で約０℃から常温までの温度で１時間から２４時間攪拌して進行させる。所望の生成物は前記技術によって単離、精製できる。

反応式 ＩＸ：

反応式ＩＸは式(Ｉ)のＲ１基およびＲ２基の置換反応を示す。代表的変換は工程ｖに見られ、式(３５)および(３６)で示される適当な化合物の求核付加反応である。ここにＺはたとえばクロロ、ブロモまたはヨードのようなハライドであるかまたは芳香環のどこかに置換されたスルホン酸エステル誘導体であって、適当な求核剤で求核置換を受ける。ここにＲ基は前記したものである。こうして各々式(３７)および(３８)で示される適当な化合物を得る。典型的にはこの反応はニートでまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたはキシレン中、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＣ１−Ｃ６アルコキシドまたは様々な置換アミンの存在下、約１００℃から還流温度で進行させる。あるいは、たとえばトリアルキルスタニルまたはボランと適当な塩基は たとえばナトリウムアルコキシド(ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド) またはカリウムアルコキシド(カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシド)のような金属求核剤を前記パラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)とともに使用できる。また熟練した当業者は金属求核剤としてマグネシウムハロゲン試薬(グリニヤール試薬)をパラジウム 触媒とともに使用して、さらに式(Ｉ)で示されるピラゾールのＣ３およびＣ４位でのアリール置換ができる。反応用の試薬は全て、典型的にはテトラヒドロフラン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルのような適当な溶媒中で混合し、室温から還流温度までの温度で攪拌する。生成物はすべて前記技術によって単離、精製できる。

反応式 Ｘ：

反応式Ｘはさらにアルキル化および変換して本発明の範囲を実現する式(４０)で示されるヒドロキシアリール化合物の処理を示す。ここに各Ｒ基は前記のものである。代表的変換反応を反応式Ｘに示す。

工程ｗは式(３９)の保護された芳香族ヒドロキシ基から式(４０)で示される化合物を与える脱保護反応を示す。ここに 「Ｐｇ」はアルコキシであることができる。この脱保護は当技術分野でよく知られ、認識されている(Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Grouｐs in Organic Synthesis, copyright 1991, John Wiley and Sons, Inc., pp 146-149)。式(４０)で示される生成物は前記技術によって単離、精製することができる。

工程ｘは式(４０)から式(Ｉ)で示される化合物を与えるアリールエーテル形成反応を示す。アリールエーテルの形成は当技術分野でよく知られ、認識されている(March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 342-343, 589. and Mundy, B. P., Ellerd, M. G. Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, copyright 1988, John Wiley and Sons, Inc., pp 242, 530; Sawyer, J.S., Schmittling, E.A., Palkowitz, J.A., Smith, III, W.J., J. Org. Chem., 1998, 63, 6338-6343)。この生成物は前記技術によって単離、精製できる。

工程ｙは式(４０)で示される化合物から式(４１)で示される様々な置換化合物を得るアルキル化を示す。ここに脱離基「Ｌｇ」と「Ｌｇ' 」はこれに限定されるものではないがたとえばハライド、オキソニウムイオン、過塩素酸アルキル、アンモニオアルカンスルホネートエステル、アルキルフルオロスルホネート、ノナフレート、トレシレート、トリフレートおよびスルホン酸エステル、好ましくはメシレートまたはトレシレートであるが、記載の「Ｌｇ」と「Ｌｇ'」とは同じ基ではない。典型的には式(４０)で示される適当な化合物をフェノールのアニオンを形成できる、たとえば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムのような適当な塩基、特に炭酸セシウムと式(４２)で示される化合物の存在下に反応させる。この反応は、たとえばテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはトルエンのような適当な溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−メチルホルムアミド中、約０〜１００℃の温度で進行させる。生成物は前記技術によって単離、精製できる。

工程ｚは、求核剤による脱離基「Lg」の求核置換反応を示し、式(４３)で示される化合物を与える。求核置換反応は当技術分野でよく知られ、認識されている(March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 255-446)。典型的には式(４１)で示される化合物を、これに限定するものではないが典型的には、１級アミン、２級アミン、アルコールまたはチオールなどの式(４４)で示される求核剤と反応させる。この反応は、たとえばテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはトルエンのような適当な溶媒、好ましくは Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約０〜１００℃の温度で進行させる。生成物は前記技術によって単離、精製できる。

反応式 ＸＩ：

熟練した当業者は式(Ｉ)で示される化合物の酸化反応がさらに本発明の範囲を実現することを認識するであろう。代表例を反応式ＸＩに示す。例えば, 硫黄−または窒素−Ｎ−含有化合物を酸化剤で酸化してオキシド(窒素または硫黄)またはビスオキシド(硫黄)まで酸化できる。典型的には式(Ｉ)で示される化合物を酸化剤と接触させる。この酸化剤は典型的にはこれらに限定するものではないが、過酸化水素、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化tert−ブチル、オゾン、オキソン(商標)、好ましくはオキソン(商標)である。これはこれらに限定するものではないが典型的には、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、好ましくは酢酸のような酸の存在下に作用させる。この反応は適当な溶媒中、約０〜１００℃の温度で進行させる。この溶媒はたとえばテトラヒドロフラン、水、エタノールまたはメタノールなどのアルコール、好ましくは水とテトラヒドロフランの混合物である。この酸化反応は当技術分野でよく知られ、認識されている(March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 1089-1090)。

反応式 ＸＩＩ：

熟練した専門家はパラジウム触媒結合反応が反応式ＸＩＩに示すように本発明の範囲を実現することを認識するであろう。

反応式ＩＩＩに関してアリール置換は前記したようにしてハロまたはスルホニル脱離基Ｘを使用して適当なパラジウム触媒およびたとえば炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下、置換アリール−またはヘテロアリールボロン酸またはエステルと組み合わせて達成される。。。他のパラジウム触媒反応ではアルケニル置換導入をat the 7-position対応するアリールハライドとアルケンをたとえばトリエチルアミンのような適当な塩基、パラジウム触媒およびたとえばトリフェニルホスフィンのような適当なリガンドの存在下に反応させることによって実現できる。得られるアルケンは水素化で還元して置換アルカン結合誘導体を得る(Heck reaction see: Whitcombe, N. J.; Hii, K. K.; Gibson, S. E. Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides, Tetrahedron, 2001, 57(35), 7449-7476)。

熟練した当業者はたとえばメタノールのような適当な溶媒中、一酸化炭素雰囲気下に芳香族ハライドをパラジウム触媒とともに使用するカルボニル化反応は反応式ＩＶに関して前記してあることを認識するであろう。

反応式 ＸＩＩＩ：

反応式ＸＩＩＩは本発明の範囲を実現する式(Ｉ)で示される化合物をさらに説明する。ベンジルチオ−アリールからスルホンアミド形成への変換を工程ａａに示す。典型的な反応はベンジルチオ−アリールの酢酸水溶液中分子状塩素による処理であり、溶媒を除去し、次に生成物を適当な置換アミンと結合する。熟練した当業者は工程ｂｂに示す式(Ｉ)で示されるアリールハライドの対応するアミンへの変換を認識するであろう。例えば、アリールハライドベンゾフェノンイミンおよび、たとえばナトリウムメトキシド, ナトリウムイソプロポキシドまたは好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適当な塩基で、前記パラジウム触媒、好ましくはビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムをたとえば２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルのような適当なリガンドとともに処理する。この型のアミノ化変換反応は当技術分野でよく知られ、認識されている(Prashad, M.; Hu, B.; Lu, Y.; Draper, R.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T.J., J. Org. Chem., 2000, 65, 2612-1614)。

反応式 ＸＩＶ：

当業界の熟練者は反応式ＸＩＶに示すようなヘテロ環置換の他の変換を熟知している。

工程ｃｃではヒドロキシエチルカルバミン酸エステルの環化により、オキサゾリジノンを得る。この型の環化は当業界でよく知られている(Mistunobu, O., Synthesis, 1981, 1-28)。

工程ｄｄはトリメチルアルミニウムのようなルイス酸を用いるアリールカルボン酸エステルの４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールへの変換を示す。この型の変換は当業界でよく知られている(Neef, G.; Eder, U.; Sauer, G.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2824-2826)。

本発明の化合物の多くがＴＧＦ−β受容体キナーゼ阻害物質であるばかりでなく、本発明の別な化合物を製造するための中間体としても有用である。例えば、エステル基を還元するか、加水分解して対応するアルコールまたはカルボン酸を得る(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1959-1968)。次に、アルコールは各種求核試薬で活性化および置換して本発明の他種化合物を提供する(Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed., John Wiley & Sons, New York, pg. 779-780(1999)参照)。

さらに、アルコール誘導体を対応するアミンで置換するために、熟練した当業者は必要な中間体にある種の適切な脱離基を導入することを認識するであろう。これらに限定するものではないがこの脱離基は、ハライド、オキソニウムイオン、アルキルペルクロレート、アンモニオアルカンスルホネートエステル、アルキルフルオロスルホネート、ノナフレート、トレシレート、トリフレートおよびスルホン酸エステルをふくむみ、好ましくはメシレートまたはトシレートである。これらの基を導入する手法は熟練した当業者にはよく知られている、例えば, March, Advanced Organic Chemistry, 5^th Ed., John Wiley and Sons, New York, pg. 445-449(2001)を参照。熟練した当業者は２級アミン基を、たとえばホルミル基、アセチル基または好ましくは ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような、適当なアミノ保護基「Ｐｇ」を導入する試薬と反応させることができることを認識するであろう。これら保護基は本発明化合物の合成に好都合な時点で除去してもよい。アミノ保護基の形成法および除去法は当技術分野でよく知られている。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7(1999)を参照。

例えば、２級アミンは標準的な条件下、ペプチド結合剤の存在下に要すれば触媒の存在下にアシル化、アルキル化、または単純にカルボン酸またはアミノ酸と結合できる。適当なペプチド結合試薬にはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ), １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)および１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＰＥＰＣ)が含まれる。ＥＤＣのポリマー支持型は(Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993))およびＰＥＰＣ(米国特許第５,７９２,７６３号)報告があり、本発明の化合物の製造に非常に有用である。結合反応用触媒の適当なものにはＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(ＤＭＡＰ)を含む。この結合反応は当技術分野でよく知られており、認識されている(Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1941-1949)。また熟練した当業者は２級アミンをホスゲン試薬とピリジンのような適当な塩基で処理し、アミンまたはアルコールで反応停止すると式(Ｉ)で示される尿素およびカルバメートが得られることを認識するであろう(March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 370-371)。

熟練した当業者は、有用で反応性の中間体製造合成工程に適用できる他の変換が数種を認識するであろう。このような変換は、これらに限定するものではないが、適当なアミンのアルキル化反応またはアシル化反応、ヒドロキシ中間体のＯ−アルキル化反応、またはヒドロキシ−ハロゲン交換反応、などを含む(Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed., John Wiley & Sons, New York, pg. 689-697(1999))。

熟練した当業者は式(Ｉ)で示される化合物の置換基全てが化合物合成に採用する全ての反応条件に耐えうるものではないことを認識するであろう。このような基は合成経路の適当な時点で導入するか、または必要かつ所望に応じて保護し、脱保護することができる。さらに、熟練した当業者は多くの場合に基を導入する順序は限界的なものではないことを認識するものである。

熟練した当業者は方法Ａ、ＢまたはＣの式(Ｉ)で示される化合物が 製薬的に許容される酸を使用して酸付加塩を形成することを認識するであろう。酸付加塩の形成は当技術分野でよく知られ、認識されている。

以下の製造例および実施例はさらに本発明化合物の製造を例示する。これらはいかなる意味でも限定的なものと解釈すべきではない。当技術分野の熟練者は本発明の趣旨と範囲を逸脱することなしに様々な修飾が可能であることを認識するであろう。本明細書に指摘する刊行物は全て本発明に関連する技術分野における熟練者の水準を示すものである。

製造例１
４,５−ジヒドロキシペンタン酸エチルエステル
４−ペンテン酸エチル(１１.７ｇ、９１.３ミリモル)のテトラヒドロフラン(４２０ｍＬ)および水(４０ｍＬ)溶液を室温で四酸化オスミウム(１.０ｇ、４.２ミリモル)と４−メチルモルホリンＮ−オキシド(３２.５ｍＬ、５０％水中)で処理し、３時間攪拌する。この時点ではＴＬＣ(ＳｉＯ₂、２％メタノール／ジクロロメタン、Ｒｆ=０.４０)で出発物質を検出できなかった。混合物を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ₂(２％メタノール／酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物１４.３７ｇ(９６％)を無色油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.10(q, J = 7 Hz, 2H), 3.60-3.80(m, 2H), 3.45(dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 3.00(bs, 2H), 2.45(dd, J = 1.3, 7 Hz, 2H), 1.70-1.85(m, 2H), 1.25(t, J = 7 Hz, 3H)。

製造例２
５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
４,５−ジヒドロキシペンタン酸エチルエステル(７ｇ、４３.２ミリモル)と４−ジメチルアミノピリジン(０.２ｇ、１.７３ミリモル)のジクロロメタン(１４５ｍＬ)溶液を窒素下に室温でtert−ブチルジメチルシリルクロリド(７.８ｇ、５１.８５ミリモル)とトリエチルアミン(６.９ｍＬ、４７.５２ミリモル)で処理し、１８時間攪拌する。混合物をジクロロメタン(１００ｍＬ)で希釈し、水(１００ｍＬ)、飽和塩化アンモニウム溶液および食塩水で洗浄する。溶液を濾過し、真空濃縮して標記化合物１１.８５ｇ(９９％)を無色油状物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.05(q, J=7Hz,2H),3.50-3.65(m,2H), 3.30-3.40(m,1H), 2.30-2.45(m,3H),1.60-1.75(m,2H),1.20(t,J=7Hz,3H),0.90(s,9H),0.10(s,6H)。

製造例３
(２−アミノ−２−メチルプロピル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ジ炭酸ジ−tert−ブチルエステル(２.５ｇ、１１.３ ミリモル)を２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(３.０ｇ、３４.０ミリモル)の１,４−ジオキサン(５０ｍＬ)溶液に滴下する。この混合物を室温で１８時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタン(５:９５))で精製して標記化合物２.４７ｇ(４０％)を白色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.07-4.87(m,1H), 3.08-2.92(m,2H), 1.54-1.41(m,9H), 1.09(s,6H)。

製造例４
１−ベンジルオキシ−４−フェニルブタン−２−オール
ベンジルオキシアセトアルデヒド(３.０ｇ、２０ミリモル)テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)に溶解し、−７８℃に冷却する。この溶液をフェニルエチルマグネシウムクロリド(１.０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、２４ｍＬ、２４ミリモル)で処理し、１時間攪拌する。この混合物を室温まで温め、４時間攪拌する。この混合物を塩酸(１Ｍ、４０ｍＬ)で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空濃縮して標記化合物４.０ｇ(８０％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.37-7.10(m, 10H), 4.56(s, 2H), 3.85-3.72(m, 1H), 3.5-3.41(m, 1H), 3.39-3.29(m, 1H), 2.9-2.6(m, 2H), 1.8-1.67(m, 2H)。

製造例５
１−ベンジルオキシ−４−フェニルブタン−２−オン
１−ベンジルオキシ−４−フェニルブタン−２−オール(８.４ｇ、３２.８ミリモル)のジクロロメタン(４００ｍＬ)溶液にピリジニウムクロロクロメート(１４.１ｇ、６５.６ミリモル)とＳｉＯ₂(１４ｇ)の混合物を加え、室温で３時間攪拌する。混合物をＳｉＯ₂のパッドで濾過し、濃縮して標記化合物５.７ｇ(６８％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.4-7.14(m, 10H), 4.6(s, 2H), 4.03(s, 2H), 2.9-2.82(m, 2H), 2.8-2.72(m, 2H)。

製造例６
４−アセトキシ−３−フェニル酪酸メチルエステル
４−アセトキシ−３−フェニル−２−ブテン酸メチルエステル(１.０ｇ、４.２７ミリモル)、１０重量％パラジウム活性炭(１.０ｇ)、酢酸(１０ ｍＬ)の混合物を水素雰囲気下にParr(商標)Shakerで振盪する。混合物をセライト(商標)のパッドで濾過し、メタノールで洗浄する。溶液を真空濃縮して標記化合物０.９３ｇ(９２％)を得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.40-7.10(m, 5H), 4.30-4.05(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.55-3.40(m, 1H), 2.80-2.50(m, 2H), 2.10(s, 3H)。

製造例７
酢酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル
２−ヒドロキシアセトフェノン(１０ｇ、７３.４ミリモル)、ピリジン(１７.４ｇ、２２０.２ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン結晶３個のジクロロメタン(７３４ｍＬ)溶液を−７８℃まで冷却する。この溶液に無水酢酸(１３.９ｍＬ、１４６.９ ミリモル)を加え、室温まで温め、１８時間攪拌する。混合物を水(２００ｍＬ)と食塩水(２００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この混合物を濾過し、真空濃縮して標記化合物１３ｇ(９９％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.9-7.2(m, 5H), 5.32(s, 2H), 2.20(s, 3H)。

製造例８
４−(３−メトキシフェニル)−５Ｈ−フラン−２−オン
３−メトキシフェニルボロン酸(２.１６ｇ、１４.２ ミリモル)とトリフルオロメタンスルホン酸５−オキソ−２,５−ジヒドロフラン−３−イルエステル¹(３ｇ、１２.９２ミリモル)をテトラヒドロフラン(１１０ｍＬ)に溶解し、１５分間脱ガスする。この溶液に炭酸ナトリウム(３.４２ｇ、３２.３ミリモル)の水(１０ｍＬ)溶液とテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム(０)(０.７５ｇ、０.６４６ミリモル)を加える。反応混合物を４５分間還流し、室温に戻し、エーテル(５０ｍＬ)で希釈し、セライト(商標)のパッドを通して濾過する。濾液を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(酢酸エチル：ヘキサン＝３:７)でクロマトグラフして標記化合物１.９ｇ(７１％)を白色結晶性固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.35(m, 1H), 7.00-7.20(m, 3H), 6.30(s, 1H), 5.20(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
¹⁾Grigg, R.; Kennewell, P.; Savic, V. Tetrahedron, 1994: 5489-5494

製造例９
４−(４−フルオロフェニル)−５Ｈ−フラン−２−オン
４−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は製造例７と同様な方法で標記化合物を白色の結晶性固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.50-7.60(m, 2H), 7.15-7.25(m, 2H), 6.35(s, 1H), 5.20(s, 2H)。

製造例１０
４−(３−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２−オン
４−(３−メトキシフェニル)−５Ｈ−フラン−２−オン(１.９ｇ、１０ミリモル)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液にラネーニッケル(７.６ｇ、水中５０％懸濁液)を加える。この混合物を水素(常圧)下に１８時間室温で攪拌する。混合物をセライト(商標)で濾過し、真空濃縮して標記化合物１.５４ｇ(８０％)を白色結晶性固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.25(m, 1H), 6.75-6.90(m, 3H), 4.65(dd, J =7.9Hz, J =9Hz, 1H), 4.25(dd, J =7.9Hz, J = 9Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.70-3.85(m, 1H), 2.90(dd, J =8.7, 17.5Hz, 1H), 2.65(dd, 1H, J = 8.7, 17.5Hz)。

製造例１１
４−(４−フルオロフェニル)ジヒドロフラン−２−オン
４−(４−フルオロ−フェニル)−５H−フラン−２−オン(１.４ g, ７.８６ ミリモル)を使用する以外は製造例９と同様の方法を用いて標記化合物１.３８ｇ(９７.６％)を白色結晶性固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.15-7.35(m, 2H), 7.00-7.10(m, 2H), 4.65(dd, J=7.8, 9Hz, 1H), 4.20(dd, J=7.8, 9Hz, 1H), 3.70-3.90(m, 1H), 2.90(dd, J=9, 17.5Hz, 1H), 2.60(dd, J =9, 17.5Hz, 1H)。

製造例１２
４−ベンジルジヒドロフラン−２−オン
３−ベンゾイルプロピオン酸(１８ｇ、１０１ミリモル)、炭酸カリウム(１０ｇ、７５ミリモル)、水(４５ｍＬ)およびホルムアルデヒド(３６％水溶液、７.８ｍＬ、１０１ミリモル)の混合物を室温で５日間攪拌し、３０℃に温め、さらに３日間攪拌する。 この混合物に濃塩酸(１０ｍＬ)を加えてｐＨ５.０とし、３０分間５０℃で攪拌し、室温まで冷却する。混合物をクロロホルム(４×２００ｍＬ)で抽出し、 有機抽出物を炭酸ナトリウム(１０％水溶液、３×１００ｍＬ)で洗浄する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空濃縮して４−ベンゾイルジヒドロフラン−２−オン(１２ｇ)を無色液体として得る。
Parr(商標) reactor 中の４−ベンゾイルジヒドロフラン−２−オン(５ｇ)のメタノール(２５０ｍＬ)溶液に塩化パラジウム(０.２５ｇ)を加えた。混合物を水素(５０ｐｓｉ）下に３時間振盪する。この混合物をセライト(商標)(４０ g)パッドで濾過し、濾液を濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％酢酸エチル／ヘキサン、次に３０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物(２.５ｇ、３−ベンゾイルプロピオン酸から３４％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.40-7.05(m, 5H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.02-3.98(m, 1H), 2.98-2.70(m, 2H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.38-2.25(m, 1H)。

製造例１３
４−フェネチルジヒドロフラン−２−オン
３−ベンジルオキシメチル−５−フェニル−２−ペンテン酸メチルエステル(３.２ｇ、１３.５ミリモル)、１０重量％パラジウム活性炭(３.２ｇ)および酢酸(４０ｍＬ)の混合物をParr(商標)Shaker に入れ、水素(４５ｐｓｉ）下に４時間振盪する。この混合物をセライト(商標)パッドで濾過し、真空濃縮する。残渣をトルエン(３０ｍＬ)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(０.１ｇ)で処理し、２時間還流し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％酢酸エチル／ヘキサン、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物１.２ｇ(６２％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.38-7.15(m, 5H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.00-3.92(m, 1H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.80(m, 2H)。

製造例１４
４−メチルジヒドロフラン−２−オン
４−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン(３ｇ、３０.６ミリモル)を使用する以外製造例１３と同様な方法で、標記化合物３.０６ｇ(１００％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.45-4.37(m, 1H), 3.93-3.80(m, 1H), 2.71-2.56(m, 2H), 2.20-1.99(m, 1H), 1.21-1.09(m, 3H)。

製造例１５
４−フェニルジヒドロフラン−２−オン
４−アセトキシ−３−フェニル酪酸メチルエステル(４.５ｇ、１９.２ ミリモル)の１,４−ジオキサン(２９ｍＬ)および硫酸(２９ｍＬ)溶液を室温で１時間攪拌し、次に４５℃で１８時間加温する。揮発性溶媒を蒸発し、残渣をトルエンで抽出する。有機抽出物を集め、水と食塩水で逆抽出し、濾過し、濃縮して標記化合物２.２ｇ(７１％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.38-7.1(m, 5H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.3-4.22(m,1H), 3.85-3.7(m, 1H), 3.0-2.9(m, 1H), 2.75-2.55(m, 1H)。

製造例１６
(Ｒ)−５−ベンジルオキシメチルジヒドロフラン−２−オン
(Ｒ)−５−ヒドロキシメチルジヒドロフラン−２−オン(５ｇ、４３.０６ミリモル)のテトラヒドロフラン(１３０ ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(２.５８ｇ、６０％鉱油分散液、６４.５９ミリモル)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(スパーテル量)を加え、３０分間攪拌する。この混合物に臭化ベンジル(６.１８ｍＬ、５１.６７ミリモル) を加え、３時間還流する。混合物を冷却し、酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(１５０ｍＬ)溶液と食塩水で洗う。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、真空濃縮して標記化合物８.８７ｇ(１００％)を淡黄色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.25-7.40(m, 5H), 4.63-4.72(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.68(dd, J =10.7, 4.0Hz, 1H), 3.58(dd, J =10.7, 4.0Hz, 1H), 2.04-2.68(m, 4H)。

製造例１７
(Ｓ)−５−ベンジルオキシメチルジヒドロフラン−２−オン
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチルジヒドロフラン−２−オン(４.０ｇ、３４ミリモル)を使用する以外は製造例１６と同様な方法で、標記化合物７.１ｇ(＞９８％)を無色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.25-7.40(m, 5H), 4.63-4.72(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.68(dd, J=10.7, 4.0Hz, 1H), 3.58(dd, J=10.7, 4.0Hz, 1H), 2.04-2.68(m, 4H)。

製造例１８
４−(５−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル)安息香酸エチルエステル
亜硝酸ナトリウム(１.６７ｇ、２４.２ミリモル)の水(１４ｍＬ)溶液に氷冷した４−アミノ安息香酸エチル(４.０g、２４.２ミリモル)とテトラフルオロボロン酸(７.８ｍＬ、４８％、５９.７８ミリモル)の混合物を滴下し、３０分間攪拌する。メタノール (２８.５ｍＬ)、２,５−ジヒドロフラン(３.６６ｍＬ、４８.４ミリモル)および酢酸パラジウム(ＩＩ)(７０ｍｇ、０.３１ミリモル)を加えて混合物を３０分間還流する。この 混合物をセライト(商標)パッドで濾過し、濾液をジクロロメタン(１００ｍＬ)で希釈する。有機層を分離し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物２.４５g(４２％)を白色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.98(d, J =8.3Hz, 2H), 7.27-7.39(m, 2H), 5.18(m, 1H), 4.27-4.40(m, 3H), 3.61-3.87(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.28-2.70(m, 1H), 1.91-2.18(m, 1H), 1.38(t, J =7.1Hz, 3H)。

製造例１９
４−(４−クロロフェニル)−２−メトキシテトラヒドロフラン
４−クロロアニリン(１０.０ｇ、７８.４ミリモル)を使用する以外は製造例１８と同様な方法で標記化合物６.７ｇ(４０％)を淡黄色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.13-7.28(m, 4H), 5.14(m, 1H), 4.14-4.31(m, 1H), 3.54-3.82(m, 2H), 3.32-3.41(m, 3H), 2.28-2.63(m, 1H), 1.87-2.08(m, 1H)。

製造例２０
４−(５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)安息香酸エチルエステル
７５％３−クロロ過安息香酸(２.７ｇ、１１.７６ミリモル)のジクロロメタン(３５ｍＬ)溶液に硫酸マグネシウム(２.０ｇ、１６.６ミリモル)を加え、混合物を３０分間攪拌する。固体を濾去し、濾液を三フッ化硼素エーテレート(０.５ｍＬ、３.９２ミリモル)と４−(５−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル)安息香酸エチルエステル(２.４５ｇ、９.８ミリモル)のジクロロメタン(５ｍＬ)溶液で処理する。混合物素室温で１８時間攪拌し、エーテル(２００ｍＬ)を加え、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液(１５０ｍＬ)、炭酸水素ナトリウム(１５０ ｍＬ)飽和溶液および食塩水で洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂でクロマトグラフ(２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)して標記化合物２.２ｇ(９６％)を灰白色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.04(d, J =8.3Hz, 2H), 7.31(d, J =8.3Hz, 2H), 4.69(dd, J =9.0, 7.9Hz, 1H), 4.26-4.42(m, 3H), 3.82-3.95(m, 1H), 2.96(dd, J =17.5, 8.7Hz, 1H), 2.68(dd, J =17.5, 8.7Hz, 1H), 1.39(t, J =7.1Hz, 3H)。

製造例２１
４−(４−クロロフェニル)ジヒドロフラン−２−オン
４−(４−クロロ−フェニル)−２−メトキシテトラヒドロフラン(６.７８ｇ、３２ミリモル)を使用する以外は製造例２０と同様な方法で標記化合物６.２ｇ(９８％)を灰白色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.34(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17(d, J =8.5Hz, 2H), 4.65(dd, J=9.1, 7.8Hz, 1H), 4.23(dd, J =9.1, 7.8Hz, 1H), 3.70-3.84(m, 1H), 2.92(dd, J =17.5, 8.8Hz, 1H), 2.63 (dd, J=17.5, 8.8Hz, 1H)。

製造例２２
４−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニル)酪酸ベンズヒドリリデンヒドラジド
窒素下にトリメチルアルミニウム(１２ｍＬ、２Ｍ―ヘキサン溶液、２４ミリモル)をベンゾフェノンヒドラゾン(１.５７ｇ、８ミリモル)のジクロロメタン(２０ｍＬ)溶液に室温で滴下する。混合物を３０分間攪拌した後に４−(３−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２−オン (１.５４ｇ、８ミリモル)のジクロロメタン(５ ｍＬ)溶液を加える。混合物を５時間還流し、室温に戻し、ジクロロメタン(３０ｍＬ)で希釈する。混合物を４Ｎ−水酸化ナトリウム(３０ｍＬ)で処理し、１時間攪拌する。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過, 真空濃縮し、ＳｉＯ₂(２％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物２.２５ｇ(７３％)を淡黄色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.35(bs, 1H), 7.15-7.60(m, 11H), 6.75-6.95(m, 3H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.45-3.6(m, 1H), 3.15-3.40(m, 2H), 2.15(m, 1H)。

製造例２３
３−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸ベンズヒドリリデンヒドラジド
４−(４−フルオロフェニル)ジヒドロフラン−２−オン(１.３８ｇ、７.６７ミリモル)を使用する以外は製造例２２と同様な方法で標記化合物２.８ｇ(９０％)を白色結晶性固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30(bs, 1H), 7.15-7.60(m, 12H), 6.95-7.15(m, 2H), 3.75-3.95(m, 2H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.20-3.35(m, 3H)。

製造例２４
５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシペンタン酸
ベンズヒドリリデンヒドラジド
５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(６.４１ｇ、２３.２ミリモル)を使用する以外は製造例２２と同様な方法で標記化合物６.２ｇ(６３％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30(bs, 1H), 7.20-7.60(m, 10H), 3.65-3.85(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.00-3.10(m, 2H), 2.80 (d, J=4Hz, 1H), 1.70-2.00(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.10(s, 6H)。

製造例２５
メタンスルホン酸３−(ベンズヒドリリデンヒドラジノカルボニル)−
２−(３−メトキシフェニル)プロピルエステル
４−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニル)酪酸ベンズヒドリリデンヒドラジド(１.７ｇ、４.３８ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(２６ｍｇ、０.２２ミリモル)のピリジン(１５ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(０.４ｍＬ、５.２５ミリモル)と室温で１８時間攪拌する。混合物をジクロロメタン(３０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ−塩酸(３０ｍＬ)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、ＳｉＯ₂(２％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物１.６４ｇ(８０％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.35(bs, 1H), 7.15-7.60(m, 10H), 6.75-6.95(m, 4H), 4.50(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.20-3.40(m, 2H), 2.85(s, 3H)。

製造例２６
メタンスルホン酸３−(ベンズヒドリリデンヒドラジノカルボニル)−
２−(４−フルオロフェニル)プロピルエステル
３−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸ベンズヒドリリデンヒドラジド(２.７８ｇ、７.４ミリモル)を使用する以外は製造例２５と同様の方法で標記化合物２.１ｇ(６２％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30(bs, 1H), 7.20-7.70(m, 12H), 6.90-7.10(m, 2H), 4.40-4.50(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.25-3.35(m, 2H), 2.90(s, 3H)。

製造例２７
メタンスルホン酸３−(ベンズヒドリリデンヒドラジノカルボニル)−１−
(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル)プロピルエステル
５−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−ヒドロキシペンタン酸ベンズヒドリリデンヒドラジド(５.５５ｇ、１３ミリモル)を使用する以外は製造例２５と同様の方法で標記化合物６.０８ｇ(９３％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30(bs, 1H), 7.50-7.60(m, 5H), 7.30-7.40(m, 5H), 4.80-4.90(m, 1H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.00-3.15(m, 5H), 2.00-2.20(m, 2H), 0.90(s, 9H), 0.10(s, 6H)。

製造例２８
１−アミノ−４−(３−メトキシフェニル)ピロリジン−２−オン
濃塩酸(０.３５ｍＬ)を１−(ベンズヒドリリデンアミノ)−４−(３−メトキシフェニル)ピロリジン−２−オン(０.８ｇ、２.１６ミリモル)の水(１７ｍＬ)懸濁液に加え、１時間還流する。混合物を真空濃縮し、エタノールとトルエンを用いて水を共沸除去する。残渣をメタノール(５ｍＬ)に溶解し、ＳＣＸ樹脂(５ｇ)に負荷する。この樹脂をメタノールと２Ｍ−アンモニアメタノール溶液で洗浄する。適当な画分を濃縮して標記化合物４０２ ｍｇ(９２％)を白色結晶性固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.25(t, J=8Hz, 1H), 6.75-6.85(m, 3H), 4.20(bs, 2H), 3.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.45-3.60(m, 2H), 2.80 (dd, J=9, 17Hz, 1H), 2.50(dd, J=9, 17Hz, 1H)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３８
１−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
４−クロロブチリルクロリド(５７ｍＬ、５１０ ミリモル)をベンゾフェノンヒドラゾン(１００ｇ、５１０ミリモル)とピリジン(４１ｍＬ、５１０ミリモル)の無水ジクロロメタン(５２０ｍＬ)溶液に窒素下に添加中に穏やかな還流が維持される速度で加える。混合物を０．５時間攪拌し、水(１Ｌ)中に注入する。両層を分離し、有機層を食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して４−クロロ酪酸ベンズヒドリリデンヒドラジドを残渣として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ/ｅ ３０３.１(Ｍ＋１)。
残渣をテトラヒドロフラン(１．５Ｌ)に溶解し、氷水浴で冷却し、６０％水素化ナトリウム(２０g、４９８ミリモル)鉱油分散液少量づつで処理し、１時間攪拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(１Ｌ)と酢酸エチル(１Ｌ)を加える。両層を分離し、有機溶液を食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して１−(ベンズヒドリリデンアミノ)ピロリジン−２−オンを残渣として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.58-7.62 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 4H) 3.31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.91(quintet, J = 7 Hz, 2H)。MS ES⁺ m/e267.1(M+1)。
この残渣を水(３Ｌ)に懸濁し、濃塩酸(８０ｍＬ)で処理し、１．５時間加熱還流する。溶液室温に冷却し、ジクロロメタンで２回抽出する。水性部分を真空濃縮し、続いて水を無水エタノール３部とトルエン３部で共沸除去して標記化合物５６ｇ(８１％)を白色固体として得る。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.58(t, J = 7Hz, 2H), 2.33(t, J =7Hz, 2H), 2.04(quintet, J =7Hz, 2H)。
TOF MS ES⁺ 精密マス C₄H₈N₂(p+1)として計算値：m/z =100.0637。実験値：100.0641。

製造例３９
(Ｌ)−Ｎ−ニトロソプロリン
Ｌ−プロリン３０ｇを水１００ｍＬと濃塩酸２０ｍＬに溶かし氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム２５ｇで１０分間処理する。混合物を１時間攪拌し、最少な加熱によって真空濃縮する。混合物を１Ｎ−塩酸(１００ｍＬ)で処理し、クロロホルム(１５０ｍＬ)とジクロロメタン(２×２００ｍＬ)で抽出する。有機部分を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて(Ｌ)−Ｎ−ニトロソプロリン５.５８ｇを得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ/ｅ１４５(M+１)、ＭＳ ＥＳ^- ｍ/ｅ１４３(M−１)。

製造例４０
３ａＨ−ピロリジノ[１,２−ｃ]１,２,３−オキサジアゾリン−３−オン
(Ｌ)−Ｎ−ニトロソプロリン(１.０８ｇ、７ミリモル)をエーテル(１８０ｍＬ)に溶解する。この溶液を氷浴中で冷却したトリフルオロ酢酸無水物(１.５ｍＬ)に加える。混合物を氷浴中６時間攪拌し、最少加熱で蒸発し、ＳｉＯ₂(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物(０.７５ｇ、８５％)を油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ/ｅ１２７(M+１)。

製造例４１
１−(ベンジリデンアミノ)−３−メチルピロリジン−２−オン
水(４８ｍＬ)と濃塩酸(２０.４ｍＬ)の氷冷混液を攪拌しつつ、これに亜硝酸ナトリウム(１６.５ｇ、２４０ミリモル)の水(４８ｍＬ)溶液を２０分間にわたって添加する。この亜硝酸ナトリウム溶液を３−メチルピロリジノン(１０.１１ｇ、１０２ミリモル)の水(６０ｍＬ)溶液に反応混合物を氷−食塩浴で冷却しながら３０分間にわたって加える。反応混合物を氷−食塩浴中で３時間攪拌し、塩化メチレン(２×３００ｍＬ)で抽出する。有機層を集め、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発して中間体Ｎ−ニトロソ化合物９.２２ｇ(７１％)を油状物として得る。生成物の形成はＴＬＣ (５％メタノール／クロロホルム)で確認する。粗製Ｎ−ニトロソ生成物(９.２２ｇ、７２.０ミリモル)を氷酢酸(３７.５ｍＬ)に溶解し、氷浴で冷却する。反応温度が２１℃を超えないように亜鉛末(１７.５ｇ、２７０ミリモル)を加える。反応混合物を水(１２５ｍＬ)で希釈し、１時間後に濾過し、亜鉛塩を水(２５ｍＬ)で洗浄する。ベンズアルデヒド(５.３ｇ、５０ミリモル)を濾液に加え、混合物を２時間攪拌する。白色沈殿を濾取し、水洗して標記化合物を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ/ｅ２０３(M+１)。

製造例４２
１−クロロメチル−４−フルオロナフタレン
１−フルオロナフタレン(５.５ｇ、３７.６ミリモル)、パラホルムアルデヒド(２.５ｇ、 ８３ミリモル)、氷酢酸(３.５ｍＬ)、燐酸(２ｍＬ)および濃塩酸(５ｍＬ)の溶液を８５℃に１５時間加熱する。反応混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発して標記化合物６.５３ｇ(９８％)を黄色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.12-8.19(m, 2H), 7.67(ddd, J =8, 7, 1Hz,1H), 7.61(ddd, J = 8, 7, 1Hz, 1H), 7.46 (dd, J =8, 5Hz, 1H), 7.09(dd, J=10, 8Hz, 1H), 5.02(s, 2H)。

製造例４３
２−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン
２−メトキシ−５−ニトロフェノール(５４.３ｇ、３２１ミリモル)、臭化ベンジル(２６.５ｍＬ、２２３ミリモル)および炭酸セシウム(７３ｇ、２２３ミリモル)の溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５０ｍＬ)中、室温で２４時間攪拌する。混合物を水と酢酸エチルの間に分配する。両層を分離し、有機層を水で３回と食塩水で１回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して粗製固体を得る。この粗製生成物を酢酸メチルから再結晶して標記化合物５６.４ｇ(６８％)を白色結晶性固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ/ｅ２６０(M+１)。

製造例４４
３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニルアミン
２−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン(Prep 200、３５.３５ｇ、１３６ミリモル)の１：１酢酸エチル：エタノール(６４０ｍＬ)溶液に塩化錫(ＩＩ)水和物を少量づつ８０℃で２５分間にわたって添加する。混合物をこの温度で５時間加熱する。混合物を室温に冷却し、２日間攪拌する。混合物を水(１Ｌ)に注入し、固体の炭酸水素ナトリウムで中和する。この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して標記化合物を暗褐色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ/ｅ２３０(M+１)。

製造例４５
２−ブロモ−５−フルオロピリジン
この製造は２−アミノ−５−フルオロピリジンを使用する以外は２−アミノピリジンから２−ブロモピリジンを製造するOrg. Syn. Coll. Vol. 3, p. 136の記載と同様にして行って標記化合物４７.５ｇ(５５％)を赤色油状物として得る。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：７.３(ddd,１H), ７.５(dd,１H), ８.３(d,１H)。

製造例４６
エチル ５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
２−ブロモ−５−フルオロピリジン(５.００ｇ、２８.４ミリモル)、酢酸ナトリウム(９.３３ｇ、１１４ミリモル)およびエタノール(８０ｍＬ)、[１−１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)：ＣＨ₂Ｃｌ₂(０.４６４ｇ、０.５７ミリモル)の混合物をParr(商標)高圧ステンレス鋼反応容器に入れ、５０ｐｓｉの一酸化炭素を圧入し、８０〜１００℃で４時間加熱する。反応容器を冷却し,揮発性物を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配する。酢酸エチル抽出物を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し,蒸発して暗色固体を得る。この残渣をＳｉＯ₂(１０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物２.８ｇ(５８％)を白色固体として得、これをヘキサンから再結晶して白色結晶を得る。ｍｐ６１−６３℃。

製造例４７
６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−メチルピリジン−２−カルボン酸(１０ｇ、７２.９ミリモル)の塩化メチレン(２００ｍＬ)懸濁液を０℃に冷却し、メタノール(１０ｍＬ)、４−ジメチルアミノピリジン (１１.６ｇ、９４.８ミリモル)およびＥＤＣ(１８.２ｇ、９４.８ミリモル)を加える。混合物を室温で６時間攪拌し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(５０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物９.６６ｇ(９２％)を無色液体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.93-7.88(m, 1H), 7.75-7.7(m, 1H), 7.35-7.3(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.60(s, 3H)。

製造例４８
６−プロピルピリジン−２−カルボン酸
６−プロピル−ピリジン−２−カルボニトリル(９.１ｇ、６１.９ミリモル)の６Ｎ−塩酸溶液を１８時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンと水との間に分配する。水性部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、ジクロロメタンで５回抽出する。有機抽出物を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して標記化合物８.３２ｇ(８１％)を白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₉H₁₂NO₂(p+１)として計算値：m/z =１６６.０８６８。実験値：１６６.０８７４。

製造例４９
６−イソプロピルピリジン−２−カルボン酸
６−イソプロピルピリジン−２−カルボニトリル(６.３５ｇ、４３.４ミリモル)を使用する以外は製造例４８と同様な方法で標記化合物６.６２ｇ(９２％)を白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₉H₁₂NO₂(p+１)として計算値：m/z = １６６.０８６８。実験値：１６６.０８６７。

製造例５０
６−エチルピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
６Ｎ−塩酸(１５０ｍＬ)中、６−エチルピリジン−２−カルボニトリル(７.９４ｇ、６０.１ミリモル)を使用する以外は製造例４８と同様な方法で、１８時間加熱還流し、室温まで冷却し、混合物を真空濃縮し、トルエンと４回共沸して標記化合物１２.５ｇ(７２％)を白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マス C₈H₁₀NO₂(p+１)として計算値：m/z =１５２.０７１２。実験値：１５２.０７０１。

製造例５１
３−フルオロ安息香酸メチル
３−フルオロ安息香酸(３.０ｇ、２１.４ミリモル)のメタノール(７１ｍＬ)溶液に０℃で塩化チオニル(３.１ｍＬ、４２.８ミリモル)を滴下する。溶液を０℃で１５分間、室温で２.５時間および５０℃で２時間攪拌する。反応物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(１５０ｍＬ)に溶解する。この有機溶液を飽和炭酸水(２×１００ｍＬ)、食塩水(１００ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液をデカンテーションし、濃縮して標記化合物２.６１ｇ(７９％)を無色透明な油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.85(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.21(m, 1H), 3.85(s, 3H)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例６６
ピラジン−２−カルボン酸メトキシメチルアミド
ピラジン−２−カルボン酸(２.０ｇ、１６.１ミリモル)の塩化メチレン(５４ｍＬ)溶液に０℃で塩化オキサリル(７.１ｍＬ、８０.６ミリモル)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.１２ｍＬ、１.６ミリモル)を加える。１０分後に冷浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮する。残留する油状物を塩化メチレン(５４ｍＬ)に溶解し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２.３６ｇ、２４.１５ミリモル)およびトリエチルアミン(１１.２ｍＬ、８０.６ミリモル)で処理する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、塩化メチレンで処理する。得られる混合物を水(５０ｍＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム水(５０ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗い、真空濃縮して標記化合物２.３５ｇ(８８％)を褐色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.92(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.52(s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.51(s, 3H)。
ＭＳ(ＣＩ, メタン)m/e １６８(M+１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例６９
３−ベンジルオキシメチル−５−フェニル−２−ペンテン酸メチルエステル
(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(１当量)と１−ベンジルオキシ−４−フェニルブタン−２−オン(１当量)とをトルエン中で混合し、１８時間還流する。(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチルを追加し、さらに１８時間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をヘキサンで洗い、濾過する。濾液を真空濃縮して標記化合物を得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.4-7.1(m, 10H), 6.08(s, 1H), 4.5(s, 2H), 3.9(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.9-2.55(m, 4H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例７１
(４−フルオロナフタレン−１−イル)アセトニトリル
１−クロロメチル−４−フルオロナフタレン(５.４５ｇ、５.６６ミリモル)、シアン化ナトリウム(３３３ｍｇ、６.７９ミリモル)と水(２ｍＬ)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)溶液を８時間攪拌し、次に１５時間７０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配する。有機部分を水３部、食塩水１部で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。残渣をＳｉＯ₂(３０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物４.６７ｇ(９０％)を明褐色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(d, J = 8Hz, 1H), 7.87(d, J =8Hz, 1H), 7.68(ddd, J =8, 7, 1Hz, 1H), 7.63(ddd, J = 8, 7, 1Hz, 1H), 7.51(dd, J =8, 5Hz, 1H), 7.14(dd, J =10, 8Hz, 1H), 4.09(s, 2H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例７３
キノリン−６−イルアセトニトリル
６−メチルキノリン(３.００ｇ、２０.６ミリモル)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(３.９６ｇ、２２.０ミリモル)およびベンゾイルペルオキシド(０.５１ｇ、２.１０ミリモル)の四塩化炭素(１００ｍＬ)溶液を攪拌下に２時間還流する。反応物を室温まで冷却し、次に飽和亜硫酸ナトリウム(５０ｍＬ)で洗浄する。有機相をＳｉＯ₂(２×)３０ｇに通し、ジクロロメタン、次にジエチルエーテルで洗浄する。有機画分を集め、これにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８３ｍＬ)を加え、溶媒を減圧除去して反応混合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を得る。この反応混合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にシアン化ナトリウム(１.２２ｇ、２４.９ミリモル)と炭酸水素カリウム(２.５１ｇ、２４.９ミリモル)を加える。混合物を２時間５０℃で攪拌する。冷却した反応混合物をｐＨ７の緩衝液(７５ｍＬ)に注入し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水(１００ｍＬ)で洗い、固体塩化ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得る。これをノーマルフェーズフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇBiotage KP−Sil４０Ｌ；１０％ 酢酸エチル−ヘキサン５分間、２０％ 酢酸エチル−ヘキサン２０分間、４０％ 酢酸エチル−ヘキサン２０分間、６０％ 酢酸エチル−ヘキサン２０分間、６０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配２０分間)で精製して標記化合物６４５ｍｇ(１８％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ m/e １６９(M+１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例７７
２−エチニル−６−メチルピリジン
２−ブロモ−６−メチルピリジン(０.５ｇ、２.９ミリモル)と(トリメチルシリル)アセチレン(０.２９ｇ、２.９ミリモル)のトリエチルアミン(１５ｍＬ)溶液にアルゴンを導通する。ヨウ化銅(Ｉ)(１１ｍｇ、０.０６ミリモル)と(ＰＰｈ₃)₂ＰｄＣｌ₂ (４２ｍｇ、０.０６ミリモル)とを加え、反応物を室温で２時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)と水(５０ｍＬ)で洗浄する。有機部分を分離し、食塩水で洗浄する。溶媒を除去して暗色油状物を得る。この油状物をメタノール(５０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液(１０ｍＬ)で処理し、室温で３時間攪拌する。水相を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を真空除去して暗色油状物を得、これをＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーで処理して標記化合物１.１６ｇ(２４％)を明黄色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ １１８(Ｍ＋１)。

製造例７８
(６−メチルピリジン−２−イル)プロピオン酸エチルエステル
２−エチニル−６−メチルピリジン(０.５ｇ、４.３ミリモル)のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)溶液を−７８℃に冷却し、１.６Ｍ−Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン(２.９ｍＬ、４.７ミリモル)溶液で処理し、０.５時間攪拌する。この溶液を次にクロロ蟻酸エチル(２.８５ｍＬ、３０ミリモル)で処理し、室温に温まるまで３時間攪拌する。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去して所望の生成物０.６７ｇ(８３％)を明黄色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ m/e １９０(M+１)。

製造例７９
４−(２−(２−ピリジル)エチニル)キノリン
トリフェニルホスフィンオキシド(５.５６ｇ、１０ミリモル)と１,２−ジクロロエタン(３０ｍＬ)の混合物を氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.５７ ｍＬ、１０ミリモル)を１５分間にわたって滴下する。この混合物に１−(２−ピリジル)−２−(４−キノリル)エタン−１−オン(２.５ｇ、１０ミリモル)の１,２−ジクロロエタン(１０ｍＬ)とトリエチルアミン(２.８４ｍＬ、２０ミリモル)との溶液に加える。氷浴を除き、混合物を１６時間加熱還流する。混合物をジクロロメタン(１００ｍＬ)で希釈し、水(３×１００ｍＬ)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、真空濃縮し、ＳｉＯ₂(０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物１ｇを油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ m/e ２３１(M+１)。

製造例８０
４−ピリジン−２−イルエチニルキノリン−２−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル(２.８０g、１０.０ミリモル, J.Org. Chem. 1947, 12, 456)、トリエチルアミン(１.７ｍＬ、１２ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.５６１ｇ、０.８０ミリモル)、ＣｕＩ(０.１１４ｇ、０.６０ミリモル)と２−エチニルピリジン(１.１１ｇ、１０.８ミリモル)の混合物をＣＨ₃ＣＮ(８０ｍＬ)中、７５〜８０℃に１８時間封管中で加熱する。トリエチルアミン(０.８５ｍＬ、６.１ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド(０.２３ｇ、０.４０ミリモル)およびＣｕＩ(０.０５５ｇ、０.２９ミリモル)を追加し、混合物をさらに１８時間加熱する。混合物を真空濃縮し、水とクロロホルムの間に分配する。クロロホルム抽出物を食塩水で洗浄し、蒸発する。残渣をＳｉＯ₂(５０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして黄色固体１.５２ｇ(５０％)を得る。酢酸メチルから沈殿させて標記化合物を黄色結晶として得る。
mp１２９〜１３１℃。
ＭＳ ＥＳ⁺ m/e ３０３(M+１)。

製造例８１
３−ベンジル−４−ブロモ酪酸
４−ベンジルジヒドロフラン−２−オン(１.０ｇ、５.６ミリモル)、酢酸(１.７ｍＬ)、ＨＢｒ(３３％酢酸溶液、２.０ｍＬ)の混合物を4時間８０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、氷水(２０ｍＬ)に注入し、クロロホルム(２×３０ｍＬ)で抽出する。有機抽出物を集め、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して３−ベンジル−４−ブロモ酪酸１.５ｇ(９９％)を無色液体として得る。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：７.３０−７.１２(m, ５H), ３.５８−３.３５(m, ２H), ２.８０−２.３８(m, ５H)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例８５
３−ベンジル−４−ブロモ酪酸(１−ピリジン−２−イル−２−
キノリン−４−イルエチリデン)ヒドラジド
３−ベンジル−４−ブロモ酪酸(２.０ｇ、７.７８ミリモル)と塩化チオニル(６.０ミリモル)の混合物を８０℃で2時間加熱する。塩化チオニルを蒸発して３−ベンジル−４−ブロモブチリルクロリド２.１ｇ(９９％)を無色液体として得る。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：７.２５−７.１１(m, ５H), ３.５５−３.４８(m, １H), ３.４０−３.３５(m, １H), ３.２０−３.１０(m, １H), ３.００−２.９０(m, １H), ２.８０−２.７０(m, ２H), ２.６０−２.５７(m, １H)。
(１−ピリジン−２−イル−２−キノリン−４−イルエチリデン)ヒドラジン(２.２５ｇ、８.４０ミリモル)の無水ジクロロメタン(１００ｍＬ)とピリジン(１.８１ｍＬ、２２.４ミリモル)溶液を−７８℃に冷却し、３−ベンジル−４−ブロモブロモブチリルクロリド(２.１ｇ、７.８ミリモル)のジクロロメタン(１０ｍＬ)溶液を加え、２時間攪拌する。混合物をメタノール(３ ｍＬ)溶液で処理し、１０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(３０ｍＬ)を加える。混合物をジクロロメタン(３００ｍＬ)で希釈し、水(２×５０ｍＬ)と食塩水(５０ｍＬ)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮する。残渣をエーテルから沈殿させて標記化合物２.３ｇ(６０％)を淡帯黄色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.88-8.82(m, 1H), 8.68-8.60(m, 2H), 8.30-8.15(m, 2H), 7.80-7.65(m, 2H), 7.40-7.20(m, 7H), 7.00-6.92(m, 1H), 4.85(s, 2H), 3.60-3.40(m, 2H), 3.18-3.05(m, 1H), 2.98-2.80(m, 3H), 2.70-2.60(m, 1H)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例１３０
７−メチル−４−メチルキノリン
３−メチルフェニルアミン(１当量)の１,４−ジオキサン溶液を攪拌し、約１２℃に冷却する。硫酸(２当量)を徐々に加え、加熱還流する。還流溶液にメチルビニルケトン(１.５当量)を滴下する。滴下完了後、溶液を１時間加熱する。反応液を蒸発乾固し、塩化メチレンに溶解する。この溶液を１Ｍ−炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、水で3回抽出する。残渣をＳｉＯ₂(７０／３０ヘキサン／酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ = １５８.２(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例１４８
１−(２−ピリジル)−２−(４−キノリル)エタン−１−オン
滴下漏斗２個を装着した３Ｌ３頚丸底フラスコ中でレピジン(lepidine、１０.０ｍＬ、７５.６３ミリモル)をテトラヒドロフラン(２００ｍＬ)に溶かす。滴下漏斗の一方にピコリン酸エチル(２０.４３ｍＬ、１５１.２６ミリモル)を入れ、他方に０.５Ｍ−カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１６６.４ ｍＬ、８３.１９ミリモル)のトルエン溶液を入れる。この溶液を−７８℃に冷却し、４０分間にわたって反応混合物に塩基を滴下する。反応混合物をさらに１.５時間攪拌し、ピコリン酸エチルを急速に加える。氷浴を去り、反応混合物を常温で３時間攪拌する。水(２０ｍＬ)で反応を停止し、５分後に蟻酸を滴下してｐＨを７よりやや下に調整する。混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(３００ｍＬ)と食塩水−炭酸水素ナトリウム(３００ｍＬ)混合物の間に分配する。有機相を食塩水と炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物をＳｉＯ₂(２７〜３０％アセトン／ヘキサン)でクロマトグラフして黄褐色固体１５.３１ｇ(８２％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ２４９ (Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例２０５
２−(４−フルオロフェニル)−３−オキソ−３−
(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)プロピオニトリル
４−フルオロフェニルアセトニトリル(０.１２ｍＬ、１.０ミリモル)の乾燥 テトラヒドロフラン(２ｍＬ)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(０.５Ｍ−トルエン溶液、３.０ｍＬ、１.５ミリモル)を０℃で窒素雰囲気下に滴下する。混合物を１０分間攪拌し、次に６−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボチオン酸Ｓ−(４−クロロフェニル)エステルを一度に加える。混合物を室温に温め、次に１０分間還流して、ＴＬＣ(塩化メチレン)で反応完了を確認する。混合物を冷却し、次に１０％クエン酸に注入し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮する。残渣をヘキサンで調整したシリカゲルカートリッジで精製し、次に塩化メチレンで溶離して２−(４−フルオロフェニル)−３−オキソ−３−(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)プロピオニトリル２０４ｍｇ(６６ ％)を得る。
ＭＳ ＥＳ^- ｍ／ｚ ３０７(Ｍ−１)。

製造例２０６
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−
１−(６−メチルピリジン−２−イル)エタノン
水素化ナトリウム(６０％鉱油中、０.７ｇ、１７.７ミリモル)分散液をエタノール (２５ｍＬ)に加える。ガス発生終了後、３−クロロ−４−フルオロフェニルアセトニトリル(Fluorochemicals, ２.０ g, １１.８ ミリモル)と６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.８ｇ、１１.８ミリモル)を加える。混合物を２.５時間還流し、１Ｎ−塩酸でｐＨ７に調整する。混合物を真空濃縮する。濃塩酸(５０ｍＬ)を混合物に添加後１.５時間還流する。混合物を氷上に注入し、５Ｎ−苛性ソーダでｐＨ８に調整する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。混合物を濾過し、真空濃縮して標記化合物２.１ｇ(６８％)を帯黄色固体として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.86-7.83(m, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.26-7.04(m, 2H), 4.49(s, 2H), 2.65(s, 3H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例２１１
１−(６−メチルピリジン−２−イル)−２−p−トルイルエタノン
マグネシウム金属(４０６ｍｇ、１６.７ミリモル)片のトルエン(１０ｍＬ)スラリーに４−メチルベンジルクロリド(１０ｍｇ、０.０６ミリモル)のテトラヒドロフラン(０.２ｍＬ)溶液を滴下する。１,２−ジブロモエタン２滴を加え、混合物を５０℃に加熱し、次に室温まで冷却する。この操作を反応が開始するまで反復する。内温を３２℃以下に保ちながら塩化４−メチルベンジル(１.５ｇ、１０ミリモル)のテトラヒドロフラン(７ｍＬ)溶液を徐々に添加する。添加完了後反応物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を５分間にわたって６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシメチルアミド(製造例２５０、１ｇ、５.６ミリモル)のトルエン(５ｍＬ)溶液に滴下する。反応物をさらに４５分間攪拌する。１Ｎ−塩酸で反応を停止し、３０分間攪拌する。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を集め、食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。粗製残渣をＳｉＯ₂(５０％酢酸エチル/ヘキサン〜７５％酢酸エチル/ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物６３３ｍｇ(２５％)を褐色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ２２６(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例２１３
２−(４−フルオロフェニル)−１−(６−トリフルオロメチルピリジン−
２−イル)エタノン
２−(４−フルオロフェニル)−３−オキソ−３−(６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル)プロピオニトリル(１.４ｇ、４.４ミリモル)の４８％ＨＢｒ中スラリーを８時間加熱還流し、次に常温に１６時間保ち、次に８時間加温する。混合物をエーテルで抽出し、少量の炭酸水素ナトリウムで処理し、エーテルで抽出し、水酸化ナトリウムで塩基性とし、再びエーテルで抽出する。エーテル抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して暗色油状物を得る。残渣油状物ヘキサンで調整したシリカゲルカートリッジで精製し、次に塩化メチレンで溶離して標記化合物８１６ｍｇ(６５％)を暗色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ^- ｍ／ｚ ２８２(Ｍ−１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例２２９
[２−キノリン−４−イル−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)
エチリデン]ヒドラジン
２−キノリン−４−イル−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)エタノン(１.０ｇ、３.２ミリモル)のエタノール(１３ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン(０.６ｇ、１９ ミリモル)および濃塩酸(０.１３ｍＬ、１.６ミリモル)で処理する。混合物を２時間還流し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム(３０ｍＬ)、水(２×３０ｍＬ)、食塩水(３０ｍＬ)で洗浄する。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して標記化合物１.０ｇ(９７％)を淡黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.80(m,1H),8.28-8.05(m,3H),7.90-7.40(m,4H),7.207.05(m,2H),5.50(s,2H), 4.45(m,2H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例２５２
４−ベンジル−１−(１−ピリジン−２−イル−２−キノリン−
４−イルエチリデンアミノ)ピロリジン−２−オン
３−ベンジル−４−ブロモ酪酸(１−ピリジン−２−イル−２−キノリン−４−イルエチリデン)ヒドラジド(製造例７０、０.８ｇ、１.６ミリモル)とテトラヒドロフラン(２６ｍＬ)の混合物を０℃でＮａＨ(６０％鉱油、０.０８６ｇ、２.２ミリモル)で処理する。混合物を室温まで加温し、２時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム(２ｍＬ)を加えて揮発物を真空除去する。残渣をＳｉＯ₂ (９０％ 酢酸エチル／ヘキサン続いてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９４：５：１)でクロマトグラフして標記化合物０.４ｇ(４５％)を帯黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.86-8.82 (m, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 8.30-8.05 (m, 3H), 7.80-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.20-4.85 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する。

製造例２８６
４−(３−メトキシフェニル)−１−(１−ピリジン−２−イル−
２−キノリン−４−イルエチリデンアミノ)ピロリジン−２−オン
１−ピリジン−２−イル−２−キノリン−４−イルエタノン(０.２５ｇ、 １ミリモル) とピリジン(０.２４２ｍＬ、３ミリモル)の酢酸(２ｍＬ)溶液を１−アミノ−４−(３−メトキシフェニル)ピロリジン−２−オン(０.２ｇ、１ミリモル)に窒素下に室温で加える。混合物を１８時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(２％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして、標記化合物０.２５ｇ(５７％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.70-8.20 (m, 3H), 7.20-7.60 (m, 3H), 6.70-6.85 (m, 3H), 6.40-6.55 (m, 3H), 5.25 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 8, 9.3 Hz, 1H), 2.25-2.80 (m, 3H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３５８
(Ｒ)−５−ベンジルオキシメチル−１−[２−(４−フルオロフェニル)−１−
(６−メチルピリジン−２−イル)エチリデンアミノ]ピロリジン−２−オン
三フッ化ホウ素エーテレート(０.２５ｍＬ、１.９８ミリモル)を２−(４−フルオロフェニル)−１−(６−メチルピリジン−２−イル)エタノン(０.４５ｇ、１.９８ミリモル)のテトラヒドロフラン(６.６ｍＬ)溶液に窒素雰囲気下に加え、３０分間攪拌する。(Ｒ)−１−アミノ−５−ベンジルオキシメチルピロリジン−２−オン(０.４３ｇ、１.９８ミリモル)のテトラヒドロフラン(１.０ｍＬ)溶液を加えて混合物を１時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ₂カラム(３０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物３８０ｍｇ(４５％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.32 (m, 8H), 6.81 (td, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30-4.43 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 4H), 2.23-2.41 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 2H)。

製造例３５９
４−(４−クロロフェニル)−１−[２−(４−フルオロフェニル)−１−
(６−メチル−ピリジン−２−イル)エチリデンアミノ]ピロリジン−２−オン
１−アミノ−４−(４−クロロフェニル)ピロリジン−２−オン(１.４７ｇ、７.０ミリモル)を使用する以外は製造例３５８と同様な方法で標記化合物１.５６ｇ(５３％)を黄色泡状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.55-7.66(m, 1H), 7.15-7.45(m, 7H), 6.89-7.07(m, 3H), 4.61(d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.28(d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.54-3.71(m, 2H), 3.26-3.42(m, 1H), 2.75-2.89(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.46-2.56(m, 1H)。

製造例３６０
(Ｓ)−５−ベンジルオキシメチル−１−[２−(４−フルオロフェニル)−
１−(６−メチルピリジン−２−イル)エチリデンアミノ]ピロリジン−２−オン
Dean−Stark装置を装着した丸底フラスコ中で、(Ｓ)−１−アミノ−５−ベンジルオキシメチルピロリジン−２−オン(０.５ｇ、２.２７ミリモル)と２−(４−フルオロフェニル)−１−(６−メチルピリジン−２−イル)エタノン(０.５２ｇ、２.２７ミリモル)とトルエン(２.５ ｍＬ)の混合物を１時間還流する。混合物を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ₂(４０％酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物５００ｍｇ(５２％)を淡黄色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.32 (m, 8H), 6.81 (td, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30-4.43 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 4H), 2.23-2.41 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 2H)。

製造例３６１
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]
ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリミジン−２−イルスルファニル)
プロポキシ]キノリン
７−(３−クロロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(０.０６０ｇ、０.１４８ミリモル)、２−メルカプトピリミジン(０.０３３ｇ、０.２９６ミリモル、２.０当量)およびヨウ化カリウム(０.０１０ｇ、０.１２０ミリモル、０.８０当量)Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０ｍＬ)中で混合し、反応物を６０℃に７２時間加熱する。混合物をＳＣＸ樹脂カラム１０ｇに入れる。樹脂を９：１ジクロロメタン／メタノール(２×１２０ｍＬ)；４:１ジクロロメタン／メタノール(２Ｎ−アンモニア)(２×１２５ｍＬ)およびメタノール(２Ｎ−アンモニア)(１２５ｍＬ)で順次洗浄する。アンモニア洗浄液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル(２０ｇ、９９：１／ジクロロメタン：メタノール(２Ｎ−アンモニア))でクロマトグラフして所望の化合物０.０５４ｇ(７６％)を黄褐色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４８２ (Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３６８
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−カルボン酸 エチル エステル
(６−メチルピリジン−２−イル)プロピン酸エチルエステル(３ｇ、１５.９ミリモル)と３ａＨ−ピロリジノ[１,２−ｃ]１,２,３−オキサジアゾリン−３−オン(２ｇ、１５.９ミリモル)のキシレン(５０ｍＬ)溶液を１５０℃に４８時間加熱する。混合物を冷却し、真空濃縮する。粗製残渣をＳｉＯ₂(酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物１.６ｇ(３７％)を褐色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ２７２ (Ｍ＋１)。

製造例３６９
２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−カルボン酸
２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１.６ｇ、５.９ミリモル)と２Ｎ−水酸化ナトリウム(６ｍＬ、２９ミリモル)の無水エタノール(５０ｍＬ)溶液を５時間還流する。混合物を室温に戻し、真空濃縮する。残渣を水に懸濁し、１Ｎ−塩酸でｐＨ５に酸性化する。水溶液をジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出物を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮して標記化合物１.４ｇ(９７％)を白色固体として得る。
MS ES^- m/e ２４２ (M−１).

製造例３７０
３−ブロモ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール
２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−カルボン酸(１.４ｇ、５.８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)溶液をＮ−ブロモサクシンアミド(１ｇ、５.６ミリモル)で処理し、室温で１６時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回と食塩水で１回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して標記化合物１.５ｇ(９４％)を明黄色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ２７８(Ｍ＋１)。

製造例３７１
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(０.６５ｇ、１５.６ミリモル)を４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸メチルエステル(１.４４ｇ、３.８９ミリモル)の２：１テトラヒドロフラン／水(３０ｍＬ)溶液に加え、室温で１８時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をＳＣＸ樹脂(２Ｎ−アンモニア／メタノール)で精製して標記化合物１.２２ｇ(８８％)を黄褐色固体として得る。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.91 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.48-7.85 (m, 7H), 7.41 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (m, 2H).

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３７４
(S)−６−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチル
ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール
(Ｓ)−５−ベンジルオキシメチル−１−[２−(４−フルオロフェニル)−１−(６−メチルピリジン−２−イル)エチリデンアミノ]ピロリジン−２−オン(０.５ｇ、１.１６ミリモル)を使用する以外は製造例３６０と同様な方法で標記化合物３２５ｍｇ(６８％)を淡褐色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.47 (m, 8H), 6.96-7.06 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H), 2.68-3.05 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)。
MS APCI+ m/e 414(M+1)。

製造例３７５
５−クロロメチル−２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール
(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)メタノール(１.０ｇ、５.３２ミリモル)の四塩化炭素(１０.６ｍＬ)溶液をポリマー支持トリフェニルホスフィン(３.５ｇ、３ミリモル／ｇ、１０.６ミリモル)を室温で加える。反応物を８０℃に３時間加熱し,室温に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで洗う。濾液を真空濃縮して標記化合物０.７９ｇ(７２％)を透明な橙色油状物として得る。
ＭＳ ＣＩ＋ ｍ／ｅ ２０７(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３７８
メタンスルホン酸２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−６−イルメチルエステル
[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−６−イル]−メタノール(３０ｍｇ、０.０７ミリモル)と４−ジメチルアミノピリジン(触媒量)のピリジン(０.２ ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(８ｍＬ、０.１０５ミリモル)で処理し、３０分間攪拌する。混合物を室温で３０分間攪拌し、酢酸エチル(２０ｍＬ)で希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して標記化合物３０ｍｇ(８６％)を黄色油状物として得る。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.90(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.36-7.48(m, 2H), 7.05-7.30(m, 3H), 4.80-4.90(m, 2H), 4.65-4.75(m, 1H), 2.65-3.05(m, 7H).

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３８７
４−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール(０.２７ g, ０.８４ ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)懸濁液に４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(０.２９ｍＬ、２.２８ミリモル)および炭酸セシウム(１.５ｇ、４.５７ミリモル)を加える。混合物８０℃に４８時間加熱し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、７％メタノール／クロロメタン)で精製して標記化合物２６２ｍｇ(６１％) を黄色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｅ ５１２(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３９４
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−２−カルボン酸エチルエステルおよび
４−(３−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−２−イル)キノリン−２−カルボン酸エチルエステル

３ａＨ−ピロリジノ[１,２−ｃ]−１,２,３−オキサジアゾリン−３−オン(２８ｍｇ、０.２２ミリモル)と４−ピリジン−２−イルエチニルキノリン−２−カルボン酸エチルエステル(０.１１ｇ、０.３３ミリモル)とキシレン(２.２ｍＬ)の混合物を油浴中で９６時間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をＳｉＯ₂(０〜１％メタノール／１５０ｍＬ当り水酸化アンモニウム３滴添加クロロホルム)でクロマトグラフして位置異性体１を９.１ｍｇおよび位置異性体２を２８.６ｍｇを得る。
位置異性体１：
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.26 (d, 2ｈ）, 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 4.47 (quartet, 2H), 4.31 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.65(quintet, 2H), 1.40(t, 3H); MS ES+ m/e 385 (M+1)。
位置異性体２：
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.39 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.26 (t. 2H), 3.26 (t, 2H), 2.70 (quintet, 2H), 1.38 (t, 3H); MS ES+ m/e 385 (M+1)。

製造例３９５
２−(２−ヒドロキシエチル)−３−ヒドロキシメチル−５−ピリジン−
２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール
２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イルピラゾロ[５,１−ｃ]モルホリン−４−オン(０.５０ｇ、１.４６ミリモル)のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)溶液に室温でＬｉＡｌＨ₄(０.５０ｇ、１３.１ミリモル)を加える。混合物を２時間攪拌し、１Ｎ−水酸化ナトリウウム溶液で反応を止め、ジクロロメタンと水の間に分配する。有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物０.３５ｇ(７０％)を灰白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密マス C₂₀H₁₉N₄O₂(p+１)として計算値：m/z = ３４７.１５０８。実験値：３４７.１４９６。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例３９７
３−エトキシカルボニル−５−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イルピラゾール
２−キノリン−４−イル−１−ピリジン−２−イルエタノン(１.００ｇ、４.０ミリモル)とヒドラジン一水和物(１.０ｍＬ)のエタノール(２００ｍＬ)溶液を２時間加熱還流する。混合物を真空濃縮乾固し、残渣をピリジン(５０ ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリルエチル(０.６０ｍＬ、５.４ミリモル)を２０分間にわたって滴下する。混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、３時間還流する。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の間に分配する。有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮して標記化合物０.６ｇ(４４％)を白色固体として得る。これはエーテルから結晶化する。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：12.43(br s, 1H), 9.02(d, J=5Hz, 1H), 8.56(brs, 1H), 8.32 (d, J=7Hz, 1H), 7.76(t, J=7Hz, 1H), 7.65(d, J =8Hz, 1H), 7.46(m, 2H), 7.33(br s, 1H), 7.17(t, J=7Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 0.90(t, J=7Hz, 1H)。
MS ES⁺ m/e 345.0(M+1)。

製造例３９８
５−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール
(１−ピリジン−２−イル−２−キノリン−４−イルエチリデン)ヒドラジン(２.０ｇ、７.６ミリモル)のピリジン(２０ｍＬ)溶液に０℃でエチルクロロホーメート(２ｍＬ)を滴下する。混合物を室温まで温め、２時間攪拌する。溶液を１２時間還流し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノールで処理し、沈殿を真空濾過で採取する。沈殿をエタノール中でかきまぜて標記化合物３００ｍｇ(１３％)を白色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ２８８.９(Ｍ＋１)。

製造例３９９
[２−メチル−２−({４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−
カルボニル}アミノ)プロピル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(０.１６ｇ、０.４３ミリモル)、(２−アミノ−２−メチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(０.０９ｇ、０.４７ミリモル)、ＥＤＣ(０.０９ｇ、０.４７ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０６ｇ、０.４７ミリモル)のジクロロメタン(８.６ｍＬ)溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２５ｍＬ、１.２９ミリモル)を加える。混合物を室温で１８時間攪拌し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(メタノール：ジクロロメタン＝２:９８)でクロマトグラフして標記化合物０.２１ｇ(９１％)を白色固体として得る。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.93-8.86 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.087.00 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.54-1.41(m, 15H)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例４０１
４−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]−
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール(０.２７ｇ、０.８４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)懸濁液に４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(０.２９ｍＬ、２.２８ミリモル)と炭酸セシウム(１.５ｇ、４.５７ミリモル)を加える。混合物を８０℃に４８時間加熱し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、水と飽和塩化ナトリウム水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(７％メタノール−ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物２６２ｍｇ(６１％)を黄色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ５１２(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

製造例４０３
[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]酢酸
[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]酢酸エチルエステル(２５０ｍｇ、０.６ミリモル)のメタノール(４ｍＬ)溶液に室温で１Ｎ−水酸化リチウム(１.２ｍＬ、１.２ミリモル)を加える。混合物を６０℃に４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮する。残渣を水に取り、１Ｎ−塩酸でｐＨ＝６に調整する。水溶液をジクロロメタンで５回抽出する。 有機抽出物を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して標記化合物１５０ｍｇ(６５％)を灰白色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ^- ｍ／ｅ ３８５ (Ｍ−１)。

製造例４０４
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)−７−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)−キノリン
メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル(０.７０ｇ、３.６６ミリモル)、４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)−キノリン−７−オール(４００ｍｇ、１.２２ミリモル)、炭酸セシウム(２.３８ｇ、７.３２ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.５ｍＬ)の混合物を６０℃に４２時間加熱する。混合物を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフして標記化合物７９ｍｇ(１５％)を黄褐色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣ⁺ ｍ／ｅ ４１３(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を同様に製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例１
６−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−

ヘキサン洗浄水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散液、３４７ｍｇ、５０ミリモル)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)懸濁液に１−[２−(６−ブロモキノリン−４−イル)−１−ピリジン−２−イルエチリデンアミノ]ピロリジン−２−オン(２.２ｇ、５.３７ミリモル)を加える。得られる混合物を窒素雰囲気下に８０〜８５℃に１８時間加熱する。反応物をｐＨ２に調整し、固体炭酸ナトリウムで中和する。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして無色固体１.１４５ｇ(５４％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／e ３９１.２ ＆ ３９３.２(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例１０９
３−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−２−(６−メチルピリジン−２−
イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール

３−ブロモ−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール(９９ｍｇ、０.３６ミリモル)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(６５ｍｇ、０.３９ミリモル)、(ＰＰｈ₃)₄Ｐｄ(２０ｍｇ、０.０２ミリモル)、１Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液(５００μL、０.５ミリモル)、トルエン(５ｍＬ)およびメタノール(１ｍＬ)の混合物にアルゴンを１０分間導通し、窒素下、８０℃に３０時間加熱する。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配する。有機部分を水と食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。粗製の残渣をＳｉＯ₂(酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物１０ｍｇ(９％)を黄色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ３２０(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例１１６
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸メチルエステル

酢酸ナトリウム(０.８４ｇ、１０.２ミリモル)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)：ＣＨ₂Ｃｌ₂(４２ｍｇ、０.０５ミリモル)、メタノール(４０ｍＬ)の混合物に６−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(１.０ｇ、２.５６ミリモル)を加える。混合物を６８ｐｓｉの一酸化炭素下に２４時間９０℃に加熱する。混合物を冷却し、濾過し、真空濃縮する。生成物を酢酸エチルと水の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして固体９１８ｍｇ(９７％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ３７１.２(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 １２０
２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イルピラゾロ[５,１−ｃ]モルホリン

２−(２−ヒドロキシエチル)−３−ヒドロキシメチル−５−(ピリジン−２−イル)−４−(キノリン−４−イル)ピラゾール(０.１０ｇ、０.２９ミリモル)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、これにＮａＨ(０.０４ｇ、鉱油中５０％)を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、塩化メタンスルホニル(０.０６５ｇ、０.５７ミリモル)を３０分間にわたって滴下する。水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物３１ｍｇ(３３％)を白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ 精密マスC₂₀H₁₆N₄O (p+１)として計算値：m/z = ３２９.１４０２。実験値：３２９.１４０９。

実施例１２１
２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イルピラゾロ[５,１−ｃ]
モルホリン−４−オン

３−エトキシカルボニル−５−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イルピラゾール(０.３５ｇ、１.００ミリモル)、２−ブロモエタノール(０.１５ｇ、１.１２ミリモル)、炭酸セシウム(０.５０ｇ、１.５ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)の混合物を６０℃に２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(６０ｍＬ)に注入する。有機部分を水洗し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(酢酸エチル／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物１１０ｍｇ(３２％)を得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₀H₁₅N₄O₂(p+１)として計算値：m/z = ３４３.１１９５。実験値：３４３.１１７９。

実施例１２２
ジメチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン

７−(３−クロロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(５４ｍｇ、０.１３ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(５ｍｇ、０.０３ミリモル)および２Ｎ−ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液(３ｍＬ、６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液を１００℃に４８時間加熱する。混合物を冷却し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１００％酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物４１ｍｇ(７４％)を褐色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₅H₂₈N₅O(p+１)として計算値：m/z = ４１４.２２９４。実験値：４１４.２３１３。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例１７８
２−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}
イソインドール−１,３−ジオン

４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール(０.１００ｇ、０.３０５ミリモル)、Ｎ−(３−ブロモプロピル)フタルイミド(０.１６３ｇ、０.６０９ミリモル、２.０当量)および炭酸セシウム(０.２４８ｇ、０.７６１ミリモル、２.５０当量)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０ｍＬ)と混合する。反応物を６０℃で４８時間加熱する。反応物を水(１ｍＬ)で希釈し、混合物を酢酸エチル(６ｍＬ)と水(５ｍＬ)の間に分配する。有機層を取り、ＳＣＸ樹脂１０ｇカラムに入れる。樹脂をジクロロメタン(２０ｍＬ)および４：１ ジクロロメタン／２Ｎ−アンモニア：メタノール(１２５ｍＬ)で順次洗浄する。後の画分を蒸発乾固する。残渣をシリカゲル(２０ｇ)(９：１酢酸エチル／メタノール(２Ｎ−アンモニア))でクロマトグラフして所望の生成物０.１１７ｇ(７５％)を黄褐色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ５１６ (Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例２０１
５−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシメチル]ピロリジン−２−オン

(Ｒ)−(−)−５−(ヒドロキシメチル)−２−ピロリジノン(３１５ｍｇ、２.７４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)溶液を塩化メタンスルホニル(３２０ｍｇ、２.７４ミリモル)で処理し、６０℃で５時間加熱する。反応混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ｍＬ)で希釈し、４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール(２００ｍｇ、０．９１ミリモル)を加える。混合物を６０℃でさらに１６時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルと水の間に分配する。有機部分を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。粗製残渣をＳｉＯ₂(８９％ジクロロメタン、１０％メタノール、１％水酸化アンモニウム)でクロマトグラフして標記化合物３２ｍｇ(８％)を明赤色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４２６(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例２０７
４−[２−(６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]−キノリン−１−オキシド

４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン(１３３ｍｇ、０.４１ミリモル)のジクロロメタン溶液にｍ−クロロ過安息香酸(２４８ｍｇ、１.４４ミリモル)を加え、得られる混合物を３時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して標記化合物１４０ｍｇ(９６％)を白色泡状物として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₁H₁₉N₄O₂(p+１)として計算値：m/z = ３５９.１５０８。実験値：３５９.１５１６。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例２２３
３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリル酸
メチルエステル

７−ブロモ−４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン(０.０５０ｇ、０.１２ミリモル)、トリブチルアミン(０.０３２ｍＬ、０.１７ミリモル)、アクリル酸メチル(０.０２７ｍＬ, ０.２４ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５ｍＬ)のトルエン(１.０ｍＬ)溶液に窒素を２０分間導通する。Ｐｄ(ＯＡｃ)₂(０.００２ｇ、０.００６ミリモル)およびトリ(ｏ−トルイル)ホスフィン(０.００７ｇ、０.０２１ミリモル)を加え、反応混合物に窒素を１０分間導通する。混合物を８０℃に２４時間加熱する。Ｐｄ(ＯＡｃ)₂(０.００２ｇ、０.００６ミリモル)とトリ(ｏ−トルイル)ホスフィン(０.００７ｇ、０.０２１ミリモル)を追加して加熱をさらに２４時間続ける。反応物を冷却し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(塩化メチレン中２％メタノール)でクロマトグラフして標記化合物０.４９ｇ(９７％)を帯黄色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ+ ｍ／ｅ ４１１(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ２２７
４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−ビニルキノリン

７−ブロモ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン(０.０５０ｇ、０.１４ミリモル)とトリブチルビニル錫(０.０７９ｍＬ、０.２２ミリモル)のトルエン(２.０ｍＬ)溶液に２０分間窒素を導通する。Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₂Ｃｌ₂を加え、反応混合物にさらに１０分間窒素を導通する。混合物を９０℃に２４時間加熱し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(塩化メチレン中２％メタノールで溶離)でクロマトグラフして標記化合物０.０３０ｇ(６１％)を帯黄色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ３５３(Ｍ＋１)。

実施例２２８
４−[２−(６−ベンジル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン

室温で攪拌しつつ塩化亜鉛(ＩＩ)(０.３４ｍＬ、１.０Ｍ−溶液、０.３４ミリモル)をベンジルマグネシウムクロリド(０.１５ｍＬ、２．０Ｍ−溶液、０.３１ミリモル)のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液に添加する。１５分後、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₂Ｃｌ₂(５.４ｍｇ、０.００７６ミリモル)を、続いて４−[２−(６−ブロモピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン(６０ｍｇ、０.１５３ミリモル)のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液を加える。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水(１ｍＬ)で反応を停止させる。反応混合物を真空濃縮し、濾過する。残渣をＳｉＯ₂(２０〜５０％アセトン／ヘキサン)でクロマトグラフして標記化合物３３.４ｍｇ(５４％)を白色固体として得る。
ＭＳ(ＣＩ, メタン) ｍ／ｅ ４０３(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例２３０
４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸

４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸エチルエステル(２５０ｍｇ、０.６ミリモル)のメタノール(４ｍＬ)溶液に室温で１Ｎ−水酸化リチウム(１.２ｍＬ、１.２ミリモル)を加える。混合物を６０℃に４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮する。混合物を水で希釈し、１Ｎ−塩酸でｐＨ６まで酸性化する。水溶液をジクロロメタンで５回抽出する。有機抽出物を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮して標記化合物１５０ｍｇ(６５％)を灰白色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ^- ｍ／ｅ ３６９(Ｍ−１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例２３５
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 シクロペンチルアミド

１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸(５３ｍｇ、０.３０ミリモル)、ＨＯＢＴ(２４ｍｇ、０.２８ミリモル)、シクロペンチルアミン(０.０３ｍＬ、０.３０ミリモル)、４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(９０ｍｇ、０.２５ミリモル)、ジクロロメタン(１ｍＬ)の混合物を室温で１８時間攪拌する。この混合物を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂でクロマトグラフして標記化合物３１ｍｇ(３１％)を白色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣ⁺ ｍ／ｅ ４２４(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ２５９
１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−[４−(２−ピリジン−
２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−
３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エタノン

[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]酢酸(１５０ｍｇ、０.３９ミリモル)のジクロロメタン(３ ｍＬ)溶液に塩化オキサリル(４９０ｍｇ、３.９ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴を加える。混合物を室温で５時間攪拌し、真空濃縮する。残留する溶媒クロロホルムとともに３回共沸除去して[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセチルクロリドを黄色固体として得る。
[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセチルクロリド(５０ｍｇ、０.１２ミリモル)のジクロロメタン溶液に室温で１−メチルピペラジン(６２ｍｇ、６２ミリモル)を加え、混合物を２.５時間攪拌する。混合物をジクロロメタンと水の間に分配し、有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。粗製残渣をＳｉＯ₂(８９％ジクロロメタン、１０％メタノール、１％濃水酸化アンモニウム)でクロマトグラフして標記化合物２８ｍｇ(４８％)を明褐色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４６９(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ２７０
４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−
６−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド

４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル(０.０５５ｇ、０.１４ミリモル)の２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン(１.５ｍＬ)溶液を１００℃で２４時間加熱する。混合物を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１００％酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物０.０４５ｇ(７４％)を帯黄色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ４４１(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ２９５
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸アミド

７−ベンジルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(１９０.２ｍｇ、０.４４ミリモル)を水(０.３ｍＬ)と氷酢酸(１.８ｍＬ)に溶かし、これに分子状塩素を１０分間導通する。得られる溶液を４ｍＬバイアル６個に分け、各々を濃縮する。バイアル１個をメタノール中７Ｍ−アンモニアで１０分間処理する。混合物を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン、２％および５％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして所望の生成物(１７ｍｇ)を無色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ３９２.３(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ３０２
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルアミン

化合物７−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(１３５.０ｍｇ、０.３４ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(６４.０ｍｇ、０.６２ミリモル)およびベンゾフェノンイミン(９１.０ｍｇ、０.５１ミリモル)のトルエン(３ｍＬ)の溶液を窒素で２０分間脱ガスする。この溶液にトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１.０ｍｇ、０.００１１ミリモル)と２,２'−ビス(ジフェニルホスフィン)−１,１'−ビナフチル(１.５ｍｇ、０.００２４ミリモル)を加え、この混合物を窒素でさらに１０分間脱ガスする。この混合物を８０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、クロロホルムで抽出する。有機部分を集め、水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空濃縮する。残渣を１Ｍ−塩酸(５ｍＬ)に溶解し、２.５時間加熱還流する。混合物を真空濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで中和する。得られる混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を真空濃縮して所望の生成物を黄色固体９６.５ｍｇ(８５％)として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ３２７.９(Ｍ＋１)。

実施例３０３
２−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]アセトアミド

ジメチルアミノアセチルクロリド(６２０.０ｍｇ、１３.３３ミリモル)、４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルアミン(７５ｍｇ、０.２３ミリモル)と４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１０.２ｍｇ、０.０９ミリモル)と乾燥ピリジン(１ｍＬ)の混合物を７２時間還流する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(５％〜２０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして黄色油状物６２.３ｍｇ(６７％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４１３.１(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ３１１
１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−
７−イル]尿素

４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルアミン(３８.１ｍｇ、０.１１ミリモル)と４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(４.２ｍｇ、０.０３４ミリモル)と乾燥ピリジン(１ｍＬ)の混合物にトルエン(８０μL、０.７６ミリモル)中２０％ホスゲン溶液を加える。得られる混合物を１８時間５０℃で攪拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(０.５ｍＬ)を加え、４時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水の間に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％メタノール／ジクロロメタン〜水／メタノール／ジクロロメタン＝０.５：３：７)でクロマトグラフして所望の生成物１４.２ｍｇ(２９％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４４２.１(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例 ３１９
７−ブロモ−２−イソプロピル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン

２Ｍ−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン(６５μL、０.１３ミリモル)溶液を７−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(５０.０ｍｇ、０.１３ミリモル)のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液に室温で攪拌しつつ２時間にわたって加え。混合物を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン(２１.４μL、０.１５４ミリモル)と塩化メタンスルホニル(１１μL、０.１４ ミリモル)とを加える。混合物を室温に温め、１８時間放置する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜７５％酢酸エチル／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物を固体４.５ｍｇ(９％)として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４３３.１ ＆ ４３５.１(Ｍ＋１)。

実施例 ３２０
２−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}プロパン−２−オール

４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−カルボン酸メチルエステル(０.０６ｇ、０.１６ミリモル)のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液を−７８℃に冷却し、窒素で２０分間脱ガスする。この溶液に３Ｍ−メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン(０.１７ミリモル、０.０６ｍＬ)溶液を加え、得られる混合物を０℃で２時間攪拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集め、食塩水で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１００％酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物１７ｍｇ(２８％)を灰白色泡状物として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ３８５(Ｍ＋１)。

実施例 ３２１
７−(３−クロロ−プロピルスルファニル)−４−(２−ピリジン−２−イル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン

３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルスルファニル]プロパン−１−オール(２５.０ ｍｇ, ０.０６２ ミリモル)の乾燥ピリジン(０.１ｍＬ)溶液にトルエンスルホニルクロリド(６０.０ｍｇ、０.３１ミリモル)を加え、得られる混合物を７２時間室温で攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(５％〜１０％メタノール／ジクロロメタン)で精製して所望の生成物１１.２ｍｇ(４３％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４２１.１(Ｍ＋１)。

実施例 ３２２
７−ブロモ−４−(４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン

１Ｍ−塩化スルフリルのジクロロメタン溶液(２０ｍＬ、２０ミリモル)に７−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(２.２ｇ、５.６２ミリモル)の乾燥ピリジン(５０ｍＬ)溶液を加える。混合物を１８時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をクロロホルムと飽和塩化ナトリウムの間に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物１.８ｇ (７５％)を赤色固体として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４２４.７ ＆ ４２６.７(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３２５
３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−オール

７−ブロモ−４−(４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(７６５.０ｍｇ、１.８０ミリモル)の１５％(v/v)Ｎ−メチルピロリジノン水溶液(１５ｍＬ)を１８時間１２０℃に加熱する。混合物を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして黄色固体４０８.０ｍｇ(６０％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４０６.８ ＆ ４０８.８(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３２８
３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−
５,６−ジヒドロピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−オン

３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−４−オール(８９.０ｍｇ、０.２２ ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(２ ｍＬ)溶液にDess−Martinペルヨーディナン(periodinane、３０１.０ｍｇ、０.７１ミリモル)を加え、得られる混合物を１８時間攪拌する。反応混合物をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２０％ メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして黄色固体７８ ｍｇ(８８％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４０４.７＆４０６.７(Ｍ＋１)。

実施例３２９
３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンゾニトリル

および
３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド

４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール (１.４２ｇ、４.３０ミリモル)、３−フルオロベンゾニトリル (５５０.０ ｍｇ, ４.５ ミリモル)、１８−クラウン−６(８０.０ｍｇ、０.３７ミリモル)および３７％(w/w)フッ化カリウム／アルミナ(３.５ｇ)のジメチルスルホキシド溶液(１２ｍＬ)の混合物を１４０℃に１８時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固体をクロロホルムで洗浄する。有機濾液を食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして黄色油状物を得る。
３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンゾニトリル：
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４３０.１(Ｍ＋１)。
３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド：
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４４７.８(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３３４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]チオベンズアミド

Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド(０.７２ｇ、１.５１ミリモル)のトルエン(１０ｍＬ)溶液にLawasson's試薬(１.０１ｇ、２.４９ミリモル)を加える。得られる混合物を１２０℃に４５分間加熱する。混合物を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして赤色固体５５６ｍｇ(７５％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４９１.８(Ｍ＋１)。

実施例３３５
ジメチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンジル}アミン

還流メタノール(５ｍＬ)中、ラネーニッケルとヒドラジン一水和物(０.５ｍＬ、１０.１７ミリモル)の混合物にＮ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]チオベンズアミド(３１１.０ｍｇ、０.６３ミリモル)のメタノール(２０ｍＬ)溶液を加える。混合物を１０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＨＰＬＣ(Ｃ₁₈カラム)でクロマトグラフして標記化合物６０.２ｍｇ(２０％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４６２.０(Ｍ＋１)。

実施例３３６
４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン

４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−１−オキシド(１０３ｍｇ、０.３０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(４２５μL、３.０ミリモル)を加える。混合物を４０時間攪拌し、水に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH８に調整する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を集め、水で３回および食塩水で１回洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣を１０％アセトン／９０％ジクロロメタンでトリチュレートし、濾過する。固体を真空乾燥して標記化合物１１.６ｍｇ(１０％)を黄色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₃H₂₂ClN₄O₂ (p+１)として計算値：m/z = ３４３.１５５９。実験値：３４３.１５５０。

実施例３３７
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール

７−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(５３ｍｇ、０.１６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)溶液に室温でナトリウムエタンチオレート(１３３ｍｇ、１.６ミリモル)を加える。溶液を４時間還流し、冷却し、真空濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムに負荷する。カラムを水、メタノール、７Ｎ―アンモニア／メタノールで洗浄する。適当な画分を真空濃縮して標記化合物２８ｍｇ(５６％)を黄色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₀H₁₇N₄O(p+１)として計算値：m/z = ３２９.１４０２。実験値：３２９.１４１３。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３３９
６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール

７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン(１７ｍｇ、０.０４ミリモル)と１０％パラジウム活性炭(３ｍｇ)の混合物に無水エタノール(２ｍＬ)中で１,４−シクロヘキサジエン(１００ｍｇ、１.２ミリモル)を加える。混合物を室温で３時間攪拌し、メタノール(５００μL)で処理し、６０℃に３時間加熱する。混合物を冷却し、濾過し、ＳＣＸカラムに負荷する。カラムを水、メタノール、７Ｎ―アンモニア／メタノールで洗う。適当な画分を真空濃縮して標記化合物１０ｍｇ(７７％)を黄色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₁H₁₉N₄O₂ (p+１)として計算値：m/z = ３５９.１５０８。実験値：３５９.１５２０。

実施例３４０
３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオン酸メチルエステル

３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリル酸メチルエステル(０.０４１ｇ、０.１ミリモル)のメタノール(１ｍＬ)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１ｇ)を加える。得られる混合物水素雰囲気下に入れ、１８時間攪拌する。混合物を濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(２％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして所望の生成物０.０３５ｇ(８５％)を淡黄色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ４１３(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３４３
７−アミノ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン

７−ブロモ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン(１.３５ｇ、３.３４ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(０.６４ｇ、６.６８ミリモル)、ベンゾフェノンイミン(０.９１ｇ、５.０１ミリモル)の混合物をトルエン(３０ｍＬ)中、窒素で２０分間脱ガスする。混合物にＰｄ₂(ｄｂａ）₃(０.００８ｇ、０.００８ミリモル)およびＢＩＮＡＰ(０.０１２ｇ、０.０１９ミリモル)を加え、窒素でさらに１０分間脱ガスする。混合物を８０℃に２４時間加熱する。飽和塩化アンモニウム(３０ｍＬ)を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。有機部分を集め、水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空濃縮する。残渣を１：１メタノール／１Ｎ―塩酸(５０ｍＬ)に取り、２時間加熱還流する。混合物を真空濃縮する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムとクロロホルムの間に分配する。有機層を集め、水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンとヘキサン(１００ｍＬ)で沈殿させ、濾取して標記化合物１.１０ｇ(９６％)を黄色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ３４２(Ｍ＋１)。

実施例３４４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}
プロピオンアミド

３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオン酸メチルエステル(０.３０ｇ、０.７３ミリモル)と２Ｍ−ジメチルアミンのメタノール(１.０５ｍＬ、２.１ミリモル)をジクロロメタン(１ｍＬ)に溶かし、これに２Ｍ−トリメチルアルミニウムのヘキサン(１.６４ｍＬ、３.２５ミリモル)溶液を加える。溶液を４０℃に４８時間加熱する。混合物をジクロロメタン(１５０ｍＬ)で希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウム(３０ｍＬ)で１８時間処理する。有機部分を分離し、水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウムし、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物０.２９ｇ(８９％)を黄色泡状物として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ４２６(Ｍ＋１)。

実施例３４５
N−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２
−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アセトアミド

３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピルアミン(２５ｍｇ、０.０６ミリモル)のピリジン(１ｍＬ)溶液に室温で無水酢酸(５００μＬ、５.３ミリモル)を加える。混合物を２時間攪拌し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(８９％ジクロロメタン、１０％メタノール、１％濃水酸化アンモニウム)でクロマトグラフして標記化合物１２ｍｇ(４７％)を明褐色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₅H₂₆N₅O₂(p+１)として計算値：m/z = ４２８.２０８６。実験値：４２８.２０９５。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３４７
２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イルピラゾロ[１,５−a]
ピペリジン−７−オール

ニートの１−(１−アザ−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−１−プロペニル)ピペリジン−２,６−ジオン(０.６４ｇ、１.８ミリモル)を２時間１８０℃に加熱する。冷後、残渣を冷却し、ジクロロメタン(１５ｍＬ)に溶解し、−７０℃に冷却し、１.０Ｍ−ＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエン(１.９ｍＬ、１.９ミリモル)溶液に滴下する。混合物を０.５時間攪拌し、冷浴を除き、さらに１８時間攪拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。有機部分を水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルとヘキサンから沈殿させて標記化合物０.５８ｇ(６２％)を白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋ 精密マスC₂₁H₁₈N₄O (p+１)として計算値：m/z = ３４３.１５５９。 実験値：３４３.１５７０。

実施例３４８
７−アセトキシ−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−
４−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピペリジン

２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イル−ピラゾロ[１,５−a]ピペリジン−７−オール(０.０４ｇ、０.１２ミリモル)と無水酢酸(０.２ｍＬ)のピリジン(２ｍＬ)溶液を室温２４時間攪拌する。混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機部分を水と食塩水とで洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(５％メタノール/ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物０.４１ｇ(９１％)を白色固体として得る。
ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ⁺ 精密マスC₂₃H₂₁N₄O₂(p+１)として計算値：m/z = ３８５.１６６５。実験値：３８５.１６６８。

実施例３４９
メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン

メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(１００ｍｇ、０.２ミリモル)のトリフルオロ酢酸(３ｍＬ)溶液を室温で６時間攪拌する。混合物を真空濃縮し、痕跡量のトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸を反復して除去する。残渣をＳＣＸカラムに入れて、水、メタノール、７Ｎ−アンモニア／メタノールで洗浄する。適切な画分を濃縮して標記化合物４０ｍｇ(５０％)を黄色油状物として得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ４００(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３５２
{６−[３−(４−フルオロフェニル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル]ピリジン−２−イル}メタノール

３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチル−１−オキシピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール(８２ｍｇ、０.２７ミリモル)のクロロホルム(２ｍＬ)溶液を過剰量のトリフルオロ酢酸無水物で処理し、２時間加熱還流した後、真空濃縮する。残渣をメタノール中で過剰量の固体炭酸カリウムで処理し、３０分間加熱還流する。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配する。酢酸エチル層を濃縮し、残渣をシリカカートリッジ(１０％ピリジン／酢酸エチル)で精製して標記化合物２４ｍｇ(２９％)を黄色泡状物として得る。
ＭＳ ＥＩ＋ｍ／ｅ３１０(Ｍ＋１)。

実施例３５３
[６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]
ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−イル]メタノール

６−(３−キノリン−４−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(０.５５０ｇ、１.４８ミリモル)のメタノール(２０ｍＬ)溶液に水素化ホウ素リチウム(３５.５ｍｇ、１.６３ミリモル)を加える。混合物を１時間攪拌し、水素化ホウ素リチウム(３５.５ｍｇ、１.６３ミリモル)を追加し、得られる混合物を室温で１６時間攪拌する。４Ｎ−塩酸(３ｍＬ)を徐々に加え、得られる混合物を真空濃縮する。残渣をメタノール(１０ｍＬ)に取り、酢酸エチル(１５０ｍＬ)と飽和炭酸カリウム(１５０ｍＬ)との間に分配する。有機部分を食塩水(１５０ｍＬ)で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルとヘキサンから沈殿させて標記化合物２９６ｍｇ(５８％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｅ ３４２(Ｍ＋１)。

実施例３５４
４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]フェノール

３−(４−メトキシフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール(７２ｍｇ、０.２４ミリモル)の塩化メチレン(１ｍＬ)溶液に三臭化ホウ素(０.３ｍＬ)を加える。溶液を常温で３時間攪拌し、次にメタノールで反応停止する。混合物を真空濃縮して帯赤色固体を得る。この固体をシリカゲルカートリッジ(塩化メチレン、酢酸エチル、次にアセトン)に通す。適当な塩化メチレン画分を真空濃縮して標記化合物４ ｍｇ(５.８％)を得る。極性の高い画分は真空濃縮し、次に塩化アンモニウム水とメタノールで処理する。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカカートリッジで精製し、前記のように溶離する。適当な画分を集めて真空濃縮して追加の標記化合物４９ｍｇ(７１％)を得る。
ＭＳ ＥＳ⁺ ｍ／ｚ ２９２(Ｍ＋１)。

実施例３５５
７−(１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン

１Ｍ―水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン(０.６０ｍＬ、０.５９ミリモル)溶液に３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシメチル]ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２１５ｍｇ、０.３９ミリモル)のテトラヒドロフラン(２ｍＬ)溶液を加える。混合物を６５℃に２時間加熱し、０℃まで冷却し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液で希釈する。混合物をクロロホルムで抽出し、有機部分をＳｉＯ₂でクロマトグラフして標記化合物１１２ｍｇ(６７％)を黄色泡状物として得る。
ＭＳ ＡＰＣ⁺ Ｍ／ｅ ４２６(Ｍ＋１)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３５７
４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−１,１−ジメチルエチル)アミド

４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−アミノ−１,１−ジメチルエチル)アミド(０.１２ｇ、０.２７ミリモル)、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０３８ｇ、０.６ミリモル)と酢酸(０.０７７ｍＬ、１.３ミリモル)の混合物をメタノール(５ｍＬ)中で０℃に冷却し、１０分間攪拌する。３７％ホルムアルデヒド水(０.０８６ｍＬ、３.１ミリモル)のメタノール(２ｍＬ)溶液を滴下する。この混合物を室温まで温め、１時間攪拌する。飽和炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、真空濃縮する。残渣をクロロホルムに取り、水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(８％ メタノール/９２％ ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物３３ｍｇ(２７％)を泡状物として得る。
ＭＳ ＡＰＣ⁺ ｍ／ｅ ５０４(Ｍ＋１)。

実施例３５８
(Ｓ)−[３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]メタノール

(Ｓ)−６−ベンジルオキシメチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール(０.３ｇ、０.７３ミリモル)のクロロホルム(１.０ｍＬ)溶液にトリメチルシリルヨーディド(０.１７３ｍＬ、１.２１ミリモル)を加える。混合物を２時間攪拌し、メタノール(１０ｍＬ)で希釈し、１０分間攪拌し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)に取り、チオ硫酸ナトリウム水(２×５０ｍＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。得られる溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(３％メタノール／酢酸エチル)でクロマトグラフして標記化合物１４９ｍｇ(６４％)を淡黄色固体として得る。
ＭＳ ＡＰＣＩ⁺ ｍ／ｅ ３２４(Ｍ＋１)；溶融範囲：１４２−１４４℃。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３６０
(Ｓ)−[３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−６−イル]アセトニトリル

シアン化カリウム(４４ｍｇ、０.６７ミリモル)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(触媒量)および(Ｓ)−メタンスルホン酸３−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イルメチルエステル(５４ｍｇ、０.１３５ミリモル)の混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.３５ｍＬ)と水(０.１３ｍＬ)中で７０℃に４時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチル(２０ｍＬ)に取り、水と食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(２％メタノール／クロロホルム)でクロマトグラフして標記化合物２５ｍｇ(５６％)を得る。
MS APCI⁺ m/e 333(M+1)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３６２
４−(３−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)キノリン

４−(２−(２−ピリジル)エチニル)キノリン(０.２３０ｇ、１ミリモル)のキシレン(２ｍＬ)溶液に３ａＨ−ピロリジノ[１,２−ｃ]−１,２,３−オキサジアゾリン−３−オン(０.２５２ｇ、２ミリモル)を加え、得られる溶液を油浴中でアルゴン下に４８時間加熱還流し、真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(０〜１％メタノール／クロロホルム／１５０ ｍＬ溶媒中３滴水酸化アンモニウム)でクロマトグラフしてでクロマトグラフして標記化合物１８ｍｇを油状物として得る。
MS ES⁺ m/e 313(M+1)。

実施例３６３
４−(６−ピリジン−２−イル−２,３−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]オキサゾール−７−イル)キノリン二蓚酸塩

５−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール(５０ｍｇ、０.１７ミリモル)、エチレングリコール(１５ｍｇ、０.２４ミリモル)およびトリ−n−ブチルホスフィン(１００ｍｇ、０.５０ミリモル)のテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)溶液に１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(１２０ｍｇ、０.４８ミリモル)を加える。この溶液を５時間加熱還流し、冷却し、ＳＣＸカートリッジで濾過する。残渣をＳｉＯ₂ １５：１ジクロロメタン／メタノール)でクロマトグラフする。生成物残渣を二シュウ酸塩に変換して標記化合物４０ｍｇ(４６％)を得る。
¹HNMR(CDCl₃)δ：8.81(d, J =4 Hz, 1H), 8.42(m, 1H), 8.11(d, J =8Hz, 1H), 7.83(d, J=8Hz, 1H), 7.65(ddd, J=8, 7, 1Hz, 1H), 7.46(ddd, J=8, 7, 1Hz, 1H), 7.38(ddd, J=8, 7, 1Hz, 1H) 7.24-7.29(m, 2H), 7.06-7.10(m, 1H)。MS ES⁺ m/e 315.0(M+1)。
TOF MS ES⁺ 精密マスC₁₉H₁₅N₄O(p+1)として計算値：m/z = 315.1246。実験値：315.1248。

実施例３６４
３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]オキサゾリジン−２−オン

[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸２−ヒドロキシエチルエステル(４０.２ｍｇ、０.０９７ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(３５.０ｍｇ、０.１４ミリモル)のテトラヒドロフラン(１ｍＬ)溶液に室温で４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(５０μL、０.１１ミリモル)溶液を加える。混合物を１８時間攪拌し、濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(２％〜１５％ メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして所望の生成物１５.２ｍｇ(４０％)を得る。
MS ES⁺ m/e 398.0(M+1)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３６６
４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(ピリジン−４−イルメトキシ)キノリン

４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール(０.１００ｇ、０.３０５ミリモル)、トリフェニルホスフィン(０.０８０ｇ、０.３０５ミリモル)および４−ピリジルカルビノール(０.０３３ｇ、０.３０５ミリモル)をトルエン(１.０ｍＬ)中で混合し、ジイソプロピルアゾジカルボン酸(０.０６２ｇ、０.３０５ミリモル)で処理する。得られる混合物を７５℃に１８時間加熱する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、７５℃で２４時間加熱する。混合物をＳＣＸ樹脂カラム１０ｇに入れ、これをジクロロメタン(１２０ｍＬ)、メタノール(６０ｍＬ)および４：１ジクロロメタン／メタノール中２Ｎ−アンモニア(１２５ｍＬ)で順次洗浄する。後の画分を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ₂(９：１酢酸エチル：メタノール中２Ｎ−アンモニア)でクロマトグラフして所望の生成物０.０３５ｇ(２７％)を褐色固体として得る。
MS ES⁺ m/e 420(M+1)。

前記方法によって次の化合物を製造する(特に別途記載のない限り)。

実施例３６８
７−(４,５−ジヒドロ−１H−イミダゾール−２−イル)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン

２.０Ｍ−トリメチルアルミニウムのトルエン(０.５ｍＬ、１.０ミリモル)溶液と４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−６−カルボン酸メチルエステル(２５０.０ｍｇ、０.６７５ミリモル)の溶液を０℃で攪拌しつつ、これにエチレンジアミン(４５ｍＬ、０.６７ミリモル)を滴下する。混合物を室温に温め、次に３時間還流する。溶液を冷却し、水(０.５ｍＬ)とメタノール(１ｍＬ)で希釈する。混合物を１０分間還流し、冷却し、濾過し、クロロホルムで抽出し、有機部分を食塩水で洗う。有機層を真空濃縮する。残渣をＳｉＯ₂(１０％〜３０％メタノール／ジクロロメタン)でクロマトグラフして標記化合物４６ｍｇ(１８％)を黄色油状物として得る。
MS ES⁺ m/e 381.0(M+1)。

実施例３６９
４−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン

(エナンチオマーＡ)
４−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン (１１０ｍｇ、０.２６ミリモル)のラセミ体をChiralcel OD(５０×５００ｍｍ）カラム(２５：７５イソプロパノール／ヘプタン、２２０ｎｍ検出器)を用いる分取ＨＰＬＣで純粋エナンチオマーに分離する。最初に溶離する化合物を含む画分を集め、濃縮して標記化合物４４ｍｇ(４０％)を灰白色泡状物として得る。
¹HNMR(CDCl₃)δ:8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.85-7.10 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 8.4, 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 8.4, 16 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
MS APCI⁺ m/e 421 (M+1).

実施例３７０
４−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン

(エナンチオマーＢ)
４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン(１１０ｍｇ、０.２６ミリモル)のラセミ体をChiralcel OD(５０×５００ｍｍ)カラム(２５：７５イソプロパノール／ヘプタン、２２０ｎｍ検出器)を用いる分取ＨＰＬＣで純粋エナンチオマーに分離する。第二番目に溶離する化合物を集め、濃縮して標記化合物５９ｍｇ(５４％)を灰白色泡状物として得る。
¹H NMR (CDCl₃)δ:8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.35 (td, J=1.5, 8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.85-7.10 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 8.4, 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 8.4, 16 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。
MS APCI⁺ m/e 421(M+1)。

実施例３７１
４−[２−(６−ビニルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン

トリブチルビニル錫(０.０５９ｍＬ、０.１９ミリモル)を４−[２−(６−クロロピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、実施例１０１(５９ｍｇ、０.１７ミリモル)のトルエン(０.７ｍＬ)溶液に室温で加える。反応混合物に窒素を５分間導通し、これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｇ、０.００８５ミリモル)を加える。窒素を溶液にさらに２分間導通し、反応物を１１０℃に１８時間加熱する。反応物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂、２０〜４０％アセトン／ヘキサン)で精製して標記化合物(３５ｍｇ、６２％)を白色固体として得る。
ＭＳ 計算値：338; MS(APCI)(M+1)339。

実施例３７２
３−{４−[２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−b]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}アクリル酸

３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−６−イル}アクリル酸メチルエステル(０.０４０ｇ、０.１ミリモル)をメタノール／水(３：１、２ｍＬ)に溶解する。水酸化リチウム(０.０１０ｇ、０.２５ミリモル)を加え、混合物を１８時間攪拌する。溶媒を去り、残渣をメタノールでＳＣＸ樹脂カラムに入れる。カラムをメタノール(５０ｍＬ)次に２Ｎ−アンモニア／メタノールで溶離して所望の淡黄色固体０.０３６ｇ(９２％)を得る。
MS APCI⁺ m/e 397(M+1)。

本明細書に開示する化合物をＴＧＦ−βの阻害作用について下記プロトコルによって試験した。得られたデータも以下に示す。

ＴＧＦ−β受容体IおよびIIの精製および試験管内キナーゼ反応
ＴＧＦ−βのタイプＩ(ＲＩＴ２０４Ｄ)受容体およびタイプＩＩ(ＲＩＩ ＷＴ)受容体：
６×−ＨＩＳをタグとする各受容体の細胞質キナーゼドメインをＳｆ９昆虫細胞溶解物から下記略述のように発現、精製した。
感染後４８〜７２時間の細胞ペレットを溶解緩衝液(ＬＢ：５０ｍＭ−トリスｐＨ７.５、１５０ｍＭ−ＮａＣｌ、５０ｍＭ−ＮａＦ、０．５％ＮＰ４０に２０ｍＭ−β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ−イミダゾール、１ｍＭ−ＰＭＳＦ、１×ＥＤＴＡ不含完全プロテアーゼ阻害物質(Boehringer Mannheim)新鮮添加)中で溶解した。
細胞溶解物を遠心分離で透明化し、０.４５μＭで濾過後、Ｎｉ／ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー(Qiagen)で精製した。

クロマトグラフィーのプロトコル：
１０ＣＶのＬＢと平衡させ、サンプルを負荷し、ＲＩＰＡ緩衝液(５０ｍＭ−トリスｐＨ７.５, １５０ｍＭ−ＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１ｍＭ−ＥＤＴＡ、０.２５％デオキシコール酸ナトリウムに２０ｍＭ−β−メルカプトエタノール、１ｍＭ−ＰＭＳＦを新鮮添加)１０ＣＶで洗い、ＬＢ１０ＣＶで洗い、ＫＢ(５０ｍＭ−トリスｐＨ７.５、１５０ｍＭ−ＮａＣｌ、４ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ−ＮａＦ、２ｍＭ−β−メルカプトエタノール)１×１０ＣＶで洗い、２００ｍＭ−イミダゾール含有１×ＫＢの直線状勾配で溶離する。
両酵素は約９０％純で、自動燐酸化活性を有していた。

反応：１×ＫＢ中の１７０〜２００ｎＭ−酵素、１×ＫＢ／１６％ＤＭＳＯ中の化合物希釈系(２０μＭ〜１ｎＭ最終濃度、最終濃度４％ＤＭＳＯ含有)に１×ＫＢ中のＡＴＰ混合物(４μＭ−ＡＴＰ／１μＣｉ³³Ｐ−γ−ＡＴＰ最終濃度)を加えて反応を開始する。
反応物をＲＩＴ２０４Ｄでは１時間、ＲＩＩ ＷＴでは４０分間、３０℃でインキュベーションした。反応を止め、標準的なＴＣＡ／ＢＳＡ沈殿法をMillipore FBガラス繊維濾板上で用い、MicroBeta JETで液体シンチレーション計測して定量した。
ＲＩＴ２０４ＤでＩＣ₅₀＜２０.００(μＭ)を示す本発明化合物の代表的データを表Ｉに示す。

ＴＧＦ−β受容体Ｉ
表 Ｉ

ＲＩＩ ＷＴでＩＣ₅₀＜２０.００(μＭ)を示す本発明化合物の代表的データを表ＩＩに示す。
ＴＧＦ−β受容体ＩＩ
表 ＩＩ

MV１LU p３TP−LUX検定
Ｐ３ＴＰ−Ｌｕｘ レポータを含む安定なＭｖ１Ｌｕクローン(C１)を標準的なトランスフェクションおよびピュロマイシン選択プロトコルによって作製した。この安定なクローンを使用して、下記略述のようにＴＧＦ−β依存性ルシフェラーゼ産生を阻害する性能について実施例化合物をスクリーニングした：
１．Wallac（登録商標） Black IsoplatesにＭｖ１ＬｕＣ１細胞を塗布する。
２．細胞を一夜付着させる。
３．培地を除き、０.５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培地と交換する。
４．１％ＤＭＳＯ含有０.５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ中の化合物希釈系(化合物の最終濃度２０μＭ〜０.１ｎＭであり、ＤＭＳＯ最終濃度０.２％である)を添加する。
５．５％ＣＯ₂下３７℃で２時間インキュベーションする。
６．対照として０.５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭを加えるか、または０.５％ＦＢＳ／ＤＭＥＭで希釈したＴＧＦ−β１(最終濃度１０ｐＭ)を−／＋ＴＧＦ−βウェルに加える。
７．３７℃／５％ＣＯ₂で１６〜２０時間インキュベーションする。
８．培地を除去し、ＰＢＳで１回洗浄する。
９．ＰＢＳを除去、１×パッシブ溶解緩衝液(Promega)で細胞を室温で溶解する。
１０．ルシフェラーゼ活性試薬II (Promega)を注入し、MicroBeta JET上でルシフェラーゼ活性を計測する。
ＴＧＦ−β応答活性の測定に前記検定法を使用する方法はWrana, et al. Cell 71:1003-1014 (1992) に報告されている。
ｐ３ＴＰ−ＬＵＸでＩＣ₅₀＜２０.００(μＭ)を示す本発明化合物の代表的データを表ＩＩＩに示す。

MV１LU p３TP−LUX／検定
表 ＩＩＩ

p３８αイビトロキナーゼ検定
活性p３８α／SAPK２αはUpstate Biotechnology(カタログ＃１４−２５１)から購入した。 EGFRからの既知ｐ３８基質を検定に用いた(Young, et al. (1997) JBC 272: 12116- 12121)。反応は１×キナーゼ緩衝液(２５ｍＭ−トリス塩酸ｐＨ ７.５、５ｍＭ−β−グリセロ燐酸、２ｍＭ−ＤＴＴ、０.１ｍＭ−Ｎａ₃ＶＯ₄、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ₂、１μＭ−Microcystin)中に、１×KB／１６％ＤＭＳＯ(最終濃度４％ＤＭＳＯ)に溶解した５ｎＭ−ｐ３８α、６２.５μＭ−基質、４０μＭ〜０.２ｎＭ−化合物希釈系を加えて行った。反応は１×KB中の１００μＭ−ＡＴＰ(最終濃度)と³³P−γ−ＡＴＰ１μＣｉを加えて開始し、３０℃で４０分間インキュベーションした。Ｈ₃ＰＯ₄で反応を停止し、Millipore PＨホスホセルロース濾板上、MicroBeta JET上で液体シンチレーション計測して定量した。
ｐ３８αでＩＣ₅₀＜２０.００(μＭ)を示す本発明化合物の代表的データを表ＩＶに示す。

p３８α／SAPK２α
表 ＩＶ

KDR(VEGFR２)の精製およびインビトロキナーゼ検定
６×ＨISをタグとするＫＤＲの細胞質キナーゼドメインを次の修正を加えて前記のようにSf９昆虫細胞溶解物から発現し、精製した：クロマトグラフィーの洗浄および溶離に用いる１×キナーゼ緩衝液は１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳｐＨ７.５、１０ｍＭ−ＭｎＣｌ₂および５ｍＭ−β−メルカプトエタノールに変更した。得られた物質は約４０％純で、チロジン自動燐酸化活性を有していた。
反応：１×KB中の酵素１μｇ、１×KB／１６% DMSO(最終濃度２０μＭから１ｎＭ、最終濃度４%ＤＭＳＯ添加)中の化合物希釈系で、１×KB中のＡＴＰ混合物(１μM−ＡＴＰ／１μＣｉ³³P−γ−ＡＴＰ最終濃度)を加えて反応を開始した。
反応物を３０℃で２０分間インキュベーションした。反応を停止し、Millipore FCガラス繊維濾板上での標準的ＴＣＡ／ＢＳＡ沈殿法を使用し、MicroBeta JET上での液体シンチレーション計測によって定量した。
ＫＤＲでＩＣ₅₀＜２０.００(μＭ)を示す本発明化合物の代表的データを表Ｖに示す。

KDR(VEGFR２)
表 Ｖ

「ＴＧＦ−β活性増強で特徴付けられる」病状は次のような状態を含む：ＴＧＦ−β合成が刺激されてＴＧＦ−βが高レベルで存在する；ＴＧＦ−β潜伏性タンパク質が有害なまでに活性化されるか、またはそれが活性ＴＧＦ−βタンパク質に変換される；ＴＧＦ−β受容体が活性上昇する；または病変部位でＴＧＦ−βタンパク質の細胞または細胞外マトリックスへの結合が強化される。そこで、いずれの場合も原因の如何に拘らず「活性増強」とはＴＧＦ−βの生物活性が有害なほど高い病状のいずれかを示す。

多数の疾患がＴＧＦ−β１の過剰産生に関連している。細胞内ＴＧＦ−βシグナル経路阻害物質は線維増殖性疾患の処置に有用である。特に線維増殖性疾患には無制御なＴＧＦ−β活性上昇および過剰な線維形成に関連する腎臓疾患を含む。これには、たとえばメサンギウム増殖腎炎、免疫性腎炎および半月形糸球体腎炎のような線維増多症を含む。その他の腎臓疾患には糖尿病性腎症、腎小腸線維症、サイクロスポリン投与移植患者における腎線維症およびＨＩＶ関連腎症を含む。コラーゲン脈管症には進行性全身硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、斑状強皮症またはレイノー症候群の出現に関連するものを含む。ＴＧＦ−βの活性過剰に起因する肺線維症は成人呼吸困難症候群、特発性肺線維症およびたとえば全身性紅斑性狼瘡、強皮症、薬剤接触またはアレルギーのような自己免疫疾患に関連することが多い小腸肺線維症を含む。線維増殖特性に関連する別の自己免疫疾患はリュウマチ性関節炎である。

線維増多性病状に関連する眼科疾患には増殖性硝子体網膜症に伴う網膜復位術、眼内レンズ移植での水晶体摘出を含む。また緑内障後排液術はＴＧＦ−β１過剰産生に関連する。

ＴＧＦ−β１の過剰産生に関連する線維症はたとえば腎、肺および肝の線維症のような慢性症状とたとえば皮膚瘢痕化および再狭窄のようなもっと急性な症状とに分類できる。(Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19(4): 329−344)。腫瘍細胞によるＴＧＦ−β１の合成と分泌はたとえば進行性脳腫瘍または進行性乳癌の患者に見られるように免疫抑制を誘導する(Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569−2576)。マウスにおけるリーシュマニア感染症の経過はＴＧＦ−β１によって劇的に変化する(Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547)。ＴＧＦ−β１は遺伝子的に感受性のマウスでこの疾患を悪化させたが、一方ではＴＧＦ−β１抗体はこの疾患の進行を停止させた。遺伝子的にリーシュマニア感染耐性マウスにＴＧＦ−β１を投与すると感受性になる。

細胞外のマトリックス沈着に対するＴＧＦ−β１の強力な影響については総説が出されている(Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney. Ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York pp.391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197)。これには細胞外マトリックス成分の合成刺激および分解阻害を含む。腎糸球体の構造および濾過性能は多くが腎糸球体の細胞外マトリックスの組成および腎糸球体膜によって決定されるので、ＴＧＦ−β１が腎臓に深刻な効果を示すことは驚くに当らない。増殖性腎炎(Border, et al. (1990) Kidney Int. 37：689−695)および糖尿病性腎炎(Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74：1143−1155)におけるメサンギウムマトリックスの蓄積は明らかであって、この疾患の病理学的特徴を支配する。ヒト糖尿病性糸球体硬化症(進行神経障害)ではＴＧＦ−β１のレベルが上昇する(Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90：1814−1818)。ＴＧＦ−β１は多くの動物モデルで腎線維症の形成に重要なメディエータである(Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37：426； Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86：453)。ＴＧＦ−β１に対する抗血清(Border, et al. (1990) Nature 346：371)によって、およびＴＧＦ−β１に結合する細胞外マトリックスプロテイン、デコリンdecorin(Border, et al. (1992) Nature 360：361−363)によって、ラットに実験的に誘導した糸球体腎炎の抑制が証明されている。

ＴＧＦ−β１の大過剰は皮膚瘢痕組織形成を導く。ラットの創傷治癒の縁辺に注射したＴＧＦ−β１抗体の中和が創傷治癒速度または創傷の抗張力を妨害せずに瘢痕化を阻害することが証明されている(Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213−214)。同時に、血管形成低下、創傷でのマクロファージ数および単球数の減少、および瘢痕組織における異常コラーゲン線維沈着量の低下が認められた。

ＴＧＦ−β１は平滑筋細胞の増殖に起因する進行性動脈壁肥厚およびバルーン血管形成術後の動脈における細胞外マトリックス沈着の一因子かも知れない。再狭窄動脈の直径はこの肥厚によって９０%減少し、また直径の減少は殆どが平滑筋細胞体でなくて細胞外マトリックスに起因するので、この血管を５０%まで開くことは細胞外マトリックス沈着を低下させるだけで可能であろう。ＴＧＦ−β１遺伝子とともに生体内移植した無傷のブタ動脈では、ＴＧＦ−β１遺伝子の発現は細胞外マトリックス合成および過形成の双方に関連していた(Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：10759−10763)。ＴＧＦ−β１が誘導する過形成はＰＤＧＦ−ＢＢが誘導するものほど広範ではなかったが、細胞外マトリックスではＴＧＦ−β１形質移入体の方が広範であった。細胞外マトリックス沈着はブタのモデルでの遺伝子移入で誘導した過形成ＦＧＦ−１(分泌型ＦＧＦ)とは関連がなかった(Nabel (1993) Nature 362: 844-846).

癌が産生するＴＧＦ−β１が有害であるかもしれない癌は数種知られている。ＭＡＴＬｙＬｕラット前立腺癌細胞(Steiner and Barrack (199２) Mol. Endocrinol 6:15-25)およびＭＣＦ−７−乳腺癌細胞(Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201)はマウスＴＧＦ−β１を発現するベクターを移入するとさらに腫瘍化および転移が強化された。ヒトの前立腺および進行胃癌ではＴＧＦ−β１は血管形成、転移および予後悪化に関連する(Wikstrom, P., et al. (1998) Prostate 37： 1929; Saito, Ｈ. et al. (1999) Cancer 86： 14551462)。乳癌では予後悪化はＴＧＦ−βの増加に関連し(Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett−Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61: 612- 617； King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34：133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644)、タモキシフェン処理によるＴＧＦ−β１誘導は(Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52：4261-4264)乳癌のタモキシフェン処置不成功例に関連している(Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614)。抗ＴＧＦ−β１抗体は無胸腺マウスでMDA−２３１ヒト乳癌細胞の増殖を阻害する(Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569−2576)。この処置は脾臓の天然キラー細胞活性増大に関係する。潜在性ＴＧＦ−β１を移入したＣＨＯ細胞もヌードマウスではＮＫ活性低下および腫瘍増殖の増加を示した(Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 1777−1784)。そこで、乳癌が分泌するＴＧＦ−βは内分泌免疫抑制を起こすかもしれない。ＴＧＦ−β１の血中濃度が高いと進行乳癌患者の予後が悪いこと示すことが証明されている(Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328：1592-1598)。高濃度化学療法および自己骨髄移植の前に循環系のＴＧＦ−βが高い患者では肝性脈管閉塞(全患者の１５−５０%、死亡率５０%まで)および特発性間質性肺炎(全患者の４０−６０%)を起こす危険率が高い。これらの事実は(１)ＴＧＦ−β１の高血中濃度を用いて危険な患者を確認できることおよび(２)ＴＧＦ−β１の低下が乳癌患者の通常の処置による罹患率および死亡率を低下できることを示唆する。

多くの悪性腫瘍細胞は強力な免疫抑制剤であるトランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦ−β)を分泌し、ＴＧＦ−β産生で癌が宿主の免疫監視機構から有意に回避する機序を示すことを示唆する。担癌宿主でのＴＧＦ−βシグナル発生が阻害された白血球のサブポピュレーションを確立することが癌の免疫療法のために可能性ある手段を提供する。Ｔ細胞のＴＧＦ−βシグナリングが途絶したトランスジェニック動物モデルは正常な致死的ＴＧＦ−β過剰発現リンパ腫ＥＬ４の根絶を可能にする(Gorelik and Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122)。癌細胞でのＴＧＦ−β分泌活性低下は宿主の免疫原性回復を起こし、一方Ｔ細胞のＴＧＦ−βに対する不感受性は宿主での自己抗原発現腫瘍の治療に必要な要素である分化および自己免疫性の促進を起こす。ＴＧＦ−βの免疫抑制効果はＣＤ４／ＣＤ８Ｔ細胞のカウントに基づく予測よりも低い免疫反応を示すＨＩＶ患者の部分母集団に影響する(Garba, et al. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254)。ＴＧＦ−β中和抗体は培養の効果を逆転でき、ＴＧＦ−βシグナリングの阻害物質がＨＩＶ患者の部分母集団に存在する免疫抑制を逆転するために有用性を持つかもしれないことを示す。

発癌の初期にはＴＧＦ−β１は強力な制癌剤として作用でき、化学抑制剤の作用を媒介するかもしれない。しかし、悪性新生物の発生と進行の間のある時点で、微環境内に生物活性ＴＧＦ−βが出現するとともに腫瘍細胞はＴＧＦ−β−依存性増殖阻害から逃れるようである。ＴＧＦ−βが癌抑制／癌促進する相反性の役割はケラチン細胞中でＴＧＦ−βを過剰発現するトランスジェニック系内で明瞭に解明されている。このトランスジェニックは良性皮膚病変の形成に耐性である一方で、このトランスジェニックでの転移性変換速度は劇的に増大している(Cui, et al (1996) Cell 86(4): 531-42)。悪性腫瘍細胞による初期癌におけるＴＧＦ−β１の産生は腫瘍進行段階が進むにつれて増加するようである。多数の上皮癌の研究は、ヒト癌によるＴＧＦ−β産生増加が癌の進行過程の間で比較的遅いイベントとして起きることを示唆する。さらにこの腫瘍関連ＴＧＦ−βは腫瘍細胞に選択的利点を提供し、腫瘍悪化を促進する。細胞／細胞および細胞／ストローマ相互作用に対するＴＧＦ−βの効果は浸潤および転移に対する大きな性向を提供する。腫瘍に関連するＴＧＦ−βは、それが活性化リンパ球のクローン展開の強力な阻害物質なので、腫瘍細胞を免疫監視から逃れさせる。ＴＧＦ−βがアンジオスタチンの産生を阻害することも証明されている。たとえば放射線療法および化学療法のような癌療法の様式は癌内での活性化ＴＧＦ−βの産生を起こし、それによってＴＧＦ−β増殖阻害効果に耐性な悪性腫瘍細胞の増生を選択する。そこで、これらの抗癌剤処理は危険を増加し、増殖および浸潤の強化を伴って癌の発生を加速する。この場合、ＴＧＦ−β−が媒介するシグナルトランスダクションを標的とする医薬は治療戦略に非常に効果的であろう。ＴＧＦ−βに対する癌細胞の耐性は放射線療法の細胞傷害性の殆どを否定することが証明されており、ストローマ内ＴＧＦ−βの化学療法および処置依存性は微環境を腫瘍進行のためにさらに誘導的にし、線維症に至る組織損傷に寄与することができるのでさらに有害であろう。ＴＧＦ−βシグナルトランスダクション阻害物質の開発は単独でまたは他種療法との組み合わせで進行癌の治療に有益であると思われる。

本化合物は、必要とする患者に該化合物を投与して該患者のＴＧＦ−βを阻害することにより、ＴＧＦ−βに影響を受けた癌その他の疾患の病状を処置するために有用である。また、ＴＧＦ−βは動脈硬化症(T.A. McCaffrey: TGF-βand TGF-βreceptor in Athero- sclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114)およびアルツハイマー病(Masliah, E.; Ho, G.; Wyss−Coray, T.: Functional Role of TGF-βin Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Trangenic Mice: Neurochemistry International 2001, 39, 393-400)に対しても有用であろう。

医薬組成物
本発明の組成物は前記の通り治療的有効量のＴＧＦ−β拮抗剤である。この組成物は通常の添加剤、希釈剤または担体とともに製剤化してもよく、また簡便な投与のために錠剤に圧縮成型し、またはエリキシル剤または液剤に製剤化することもできる。筋肉内注射または脈管内経路で投与することもできる。本化合物は経皮的に投与でき、おそらく持続性投与型などにも製剤化できよう。

本発明によってヒトの患者を処置する方法は該ＴＧＦ−β拮抗剤の投与を含む。このＴＧＦ−β拮抗剤は医薬製剤に製剤化され、これらは経口経路および直腸内経路、局所経路、たとえば注射のような非経口経路、連続的または断続的な動脈内点滴によって投与してもよい。これらは例えば錠剤、ロゼンジ剤、舌下錠剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシール剤、ジェル剤、懸濁液材、エアロゾル剤、適当な基剤中に例えば活性化合物１〜１０重量％を含む軟膏剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、生理学的に許容される媒体中の注射用溶液および懸濁液剤、および注射液を製造するための支持体上に吸着させた無菌包装粉末剤であることができる。この目的に有利なものは、組成物を好ましくは各単位が本発明化合物約５から約５００ｍｇ(非経口投与または吸入投与では約５から５０ｍｇ、経口投与または直腸内投与では約２５から約５００ｍｇ)を含む単位用量剤型で提供することがある。活性成分を日用量約０．５から約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５から２０ｍｇ／ｋｇで投与できるが、勿論実際に投与する化合物の量は処置すべき病状、選択した化合物および投与経路など全ての条件に照らして担当医師が決めるものであることは容易に理解できよう。それ故、前記の好適な用量範囲はいかなる意味でも本発明を限定する意図を示すものではない。

ＴＧＦ−β拮抗剤の分離した投与に有用な製剤は正常には本明細書に特定する化合物から選択した化合物少なくとも１種を担体と混合するかまたは担体で希釈するか、またはカプセルのような消化可能な担体に封入またはカプセル化するか、分包包装、カシェ、紙またはアンプルのような使い捨て容器に封入されるであろう。担体または希釈剤は固体、半固体または液体の材料であって、活性の治療剤のための賦形剤、添加剤またはメデイウムである。本発明の医薬組成物に採用できる希釈剤または担体の例には次のものを含む：乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、流動パラフィン、白色軟パラフィン、カオリン、二酸化ケイ素、微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、 シリカ、ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、カカオ脂、エトキシ化エステル、テオブロマ油、落花生油、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルピタンモノラウレート、乳酸エチル、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、オレイルアルコールのような担体およびトリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンのような噴霧剤。錠剤の場合、滑沢剤を入れて接着と打錠機の杵と臼中での粉末化した成分の結合を防止する。このような目的のためには例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクまたは鉱油などを採用してもよい。

本発明の好適な医薬はカプセル剤、坐剤、注射液剤、クリーム剤および軟膏剤である。特に好適なのはたとえばエアロゾルのような吸入用剤、注射剤および経口投与剤である。

Claims (3)

1. 次の構造を持つ化合物、およびその製薬的に許容される塩：
   

   

   [式中、
   Ｒ１は非置換または置換フェニル、非置換または置換ピリジン、非置換または置換ピリジン−Ｎ−オキシド、非置換または置換キノリン、非置換または置換キノリン−Ｎ−オキシド、非置換または置換ナフチリジン、非置換または置換ピラジン、フリル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラゾリル、または非置換または置換チオフェニルである； ここに、その置換基は１個またはそれ以上の次の基であってよい： (Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、チオフェニル、アミノフェニル、トリフルオロメチル、ハロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、フェニルチオ、(Ｃ１−Ｃ４)ジアルキルアミノメチル、メトキシフェニル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、フェニル、アリールアルキル；
   Ｒ２'は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、チオフェニル、アミノフェニル、Ｎ−ピロリジノまたはＮ−モルホリノである；
   Ｒ６'およびＲ７'は独立して１個またはそれ以上の次の基である： 水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルハライド、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]カルバモイル、アミノオキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]アミノオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイル、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシ、(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルケノイルアミノ、(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)アルキノイルアミノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルファモイル, Ｎ,Ｎ−ジ[(Ｃ１−Ｃ６)アルキル]スルファモイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルカンスルホニルアミノ、カルボキサミド、エチレン、フェニル、チオフェニル、アミノフェニル、フェニルチオ、ハロ、シアノ、ピリジニル、アリールアルキル、ヒドロキシ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−モルホリノ、カルボキシル、[５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]メトキシ、６−メチルピリダジン−３−イルオキシ、(５−オキソ−２−ピロリジニル)メトキシ、２−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル)、Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイルオキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−フルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｘ₁はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₃、Ｃ(Ｏ)または結合である；
   Ｑ₁は、ｍとｎとが独立に０〜２（一方が０であって他方が０になりえない場合を除く）であるときは、水素、フェニル、５−(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソリル)、Ｃ(Ｏ)Ｑ₅またはピリジルである；
   Ｑ₁は、ｍとｎとが独立に０〜２であるが、ｍまたはｎのどちらか一方が０でないときは、ＯＲ₁₁、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ハロ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ−Ｎ'Ｒ₁₃、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−(４−ピペリジニルピペリジン)、ＳＯ₂Ｒ₁₄、ＳＯＲ₁₄、ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₅、アセトアミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−オキサゾリジノ、Ｎ−イミダゾリノ、Ｎ−ベンズオキサゾリジノ、Ｎ−ピロリジノニル、Ｎ−(Ｎ'−メチルベンズイミダゾリノ)、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、Ｎ−ベンズイミダゾリノである；
   Ｑ₅はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノである；
   Ｒ₁₀は水素、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
   Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、４−(Ｎ−メチルピペリジニル)、ピリジルである；または
   Ｒ₁₁およびＲ₁₀は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；
   Ｒ₁₁およびＲ₁₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
   Ｒ₁₃は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−メトキシフェニルである；
   Ｒ₁₄は２−ピリミジニル、Ｎ−メチル−２−イミダゾリル、４−クロロフェニル、２−ピリジルメチルである；
   Ｒ₁₅は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル, Ｎ−メチル−４−イミダゾリルである；
   Ｒ₁₆は水素, ハロ, アリールアルキル, アリールである；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２であるときは、水素、４−イミダゾリルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ₂₄Ｒ₂₅である；
   Ｑ₂は、ｏとｐとが独立に０〜２（どちらか一方が０でない）ときは、ＯＲ₂₃、ＮＲ₂₄Ｒ₂₅またはＮ−モルホリノである；
   Ｒ₂₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
   Ｒ₂₁は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
   Ｒ₂₁およびＲ₂₀はは一緒になって４、５、６または７員環を形成できる；
   Ｒ₂₂は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリールアルキルまたはアリールである；または
   Ｒ₂₁およびＲ₂₂は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；
   Ｒ₂₃は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
   Ｒ₂₄は水素, (Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
   Ｒ₂₄およびＲ₂₅は一緒になって３、４、５、６または７員環を形成できる；または
   Ｒ₂₄およびＲ₂₀は一緒になって６または７員環を形成できる；
   Ｒ₂₅は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはアセチルである；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｒ₃₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
   Ｒ₃₁は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、２−ピリジル、ピリジルメチル、アミノまたはヒドロキシである；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｒ₃₂およびＲ₃₃は互いに独立に水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アセチル、アルキルスルホニルである；または
   Ｒ₃₂およびＲ₃₃は一緒になって４、５、６または７員環を形成できる。
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｘ₂はＣＨ₂、ＯまたはＮである；
   ｑは２〜３であるが、Ｑ₃が結合であるときはｑが０〜３である；
   Ｑ₃はＮＲ₃₆Ｒ₃₇、ＯＲ₃₈または結合である；
   Ｒ₃₅は水素である；または
   Ｒ₃₅およびＱ₃(Ｑ₃が結合であるとき)は一緒になって５員環を形成できる；
   Ｒ₃₆、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は互いに独立に水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｘ₃はシアノ、カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチルまたはカルボキシレートである；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｑ₆はＮＲ₄₁Ｒ₄₂である；
   ｒは２〜３である；
   Ｒ₄₀は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
   Ｒ₄₁およびＲ₄₂は水素, (Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；または
   Ｒ₄₁およびＲ₄₀は一緒になって６または７員環を形成できる；
   または次式で示される基：
   

   

   式中、
   Ｑ₇はヒドロキシ、メトキシまたはＮ−ピペリジニルである；
   ｋは０〜３である；
   Ｒ３は１個またはそれ以上の次の基を示す： 水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルヒドロキシ、ヒドロキシ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアリール、ベンジルオキシ、アセトキシ、アミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、ハロ、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、クロロフェネチル、アセトニトリル、フェニル、または置換されていてもよいフェニルであってその置換基は１個またはそれ以上の(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、カルボキシまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニルであってもよい。
   但し、Ｒ７'はアリールまたはヘテロアリールであることはできず、Ｒ７'が次式で示される基：
   

   

   であるときは、Ｑ _１ は５−(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソリル)、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ベンズオキサゾリジノ、Ｎ−(Ｎ'−メチルベンズイミダゾリノ)またはＮ−ベンズイミダゾリノであることはできない。]。
2. 次の群から選択される請求項１に記載の化合物、およびその製薬的に許容される塩：
   ａ）７−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｂ）７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｃ）７−ブロモ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   ｄ）７−メトキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   ｅ）[３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−６−イル]メタノール、
   ｆ）４−(７−ブロモキノリン−４−イル)−３−(ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
   ｇ）４−(７−クロロキノリン−４−イル)−３−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール、
   ｈ）６,７−ジフルオロ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   ｉ）６,７−ジメトキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   ｊ）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸メチルエステル、
   ｋ）ジメチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ｌ）{3−[6−メトキシ−4−(2−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}ジメチル−アミン、
   ｍ）シクロプロピルメチル−プロピル{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ｎ）ジエチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ｏ）エチル−メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ｐ）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]−プロピルアミン、
   ｑ）７−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｒ）ベンジル−メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ｓ）７−(３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｔ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)キノリン、
   ｕ）７−(３−アゼパン−１−イル−プロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｖ）７−(３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｗ）７−(３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ｘ）１'−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}−[１,４']ビピペリジニル、
   ｙ）シクロプロピル−(１−メチルピペリジン−４−イル)−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ｚ）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(３−[１,２,３]トリアゾール−１−イルプロポキシ)キノリン、
   aa）ジメチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)アミン、
   bb）ジエチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)アミン、
   cc）シクロプロピルメチル−(３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)プロピルアミン、
   dd）エチル−メチル−(3−{4−[2−(6−メチルピリジン−２−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}プロピル)アミン、
   ee）ジメチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エチル}アミン、
   ff）ジエチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エチル}アミン、
   gg）７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   hh）エチル−メチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エチル}−アミン、
   ii）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)キノリン、
   jj）７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   kk）ジメチル−{３−[１−オキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   ll）７−メチルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   mm）７−エチルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   nn）７−ベンジルスルファニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   oo）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルスルファニル]プロパン−１−オール、
   pp）ジメチル−{２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルスルファニル]エチル}アミン、
   qq）７−(２−プロポキシエトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   rr）３−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}オキサゾリジン−２−オン、
   ss）１−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}イミダゾリジン−２−オン、
   tt）３−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}−３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オン、
   uu）2−{3−[4−(2−ピリジン−2−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}イソインドール−1,3−ジオン、
   vv）７−(３−フルオロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ww）７−(３−クロロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   xx）７−(３−クロロプロポキシ)−６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   yy）７−(３−クロロプロポキシ)−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   zz）(１−{３−[７−(２−クロロエトキシ)キノリン−４−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル}プロペニル)メチレンアミン、
   aaa）Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
   bbb）７−[２−((２Ｒ)−１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−3−イル)キノリン、
   ccc）７−(１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ddd）７−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルオキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   eee）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−プロポキシキノリン、
   fff）{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イルオキシ}酢酸メチルエステル、
   ggg）７−イソプロポキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   hhh）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)キノリン、
   iii）７−ベンジルオキシ−２−ピリジン−２−イル−３−キノリン−４−イルピラゾロ[１,５−ａ]ピペリジン、
   jjj）２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
   kkk）７−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   lll）７−(２,２−ジフルオロベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   mmm）７−[２−((2S)−１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2-b]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   nnn）５−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシメチル]ピロリジン−２−オン、
   ooo）７−(１−メチルピペリジン−２−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン塩酸塩、
   ppp）７−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル)キノリン塩酸塩、
   qqq）７−(３−クロロプロポキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン １−オキシド、
   rrr）７−メタンスルホニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   sss）７−エタンスルホニル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ttt）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリミジン−２−スルホニル)プロポキシ]キノリン、
   uuu）７−[３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル)プロポキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   vvv）７−[３−(４−クロロベンゼンスルホニル)プロポキシ]−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   www）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2-b]ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリジン−２−イルメタンスルホニル)プロポキシ]キノリン、
   xxx）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2-b]ピラゾール−３−イル)−７−[３−(ピリジン−２−イルメタンスルフィニル)プロポキシ]キノリン、
   yyy）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリル酸メチルエステル、
   zzz）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]−７−ビニルキノリン、
   aaaa）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]−１−ピペリジン−１−イルプロペノン、
   bbbb）７−ベンジル−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   cccc）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸、
   dddd）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリル酸、
   eeee）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオン酸、
   ffff）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸シクロペンチルアミド、
   gggg）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−モルホリン−４−イルエチル)アミド、
   hhhh）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミド、
   iiii）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−メチルアミノエチル)アミド、
   jjjj）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(３−メチルアミノプロピル)アミド、
   kkkk）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)アミド、
   llll）(４−メチルピペラジン−１−イル)−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]メタノン、
   mmmm）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸シクロブチルアミド、
   nnnn）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸シクロプロピルアミド、
   oooo）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(１−エチルプロピル)アミド、
   pppp）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸エチルアミド、
   qqqq）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸イソブチルアミド、
   rrrr）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
   ssss）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、
   tttt）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸プロピルアミド、
   uuuu）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−メチルブチル)アミド、
   vvvv）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸((２Ｓ)−２−メチルブチル)アミド、
   wwww）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 (２Ｓ)−ｓｅｃ−ブチルアミド、
   xxxx）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 (２Ｒ)−ｓｅｃ−ブチルアミド、
   yyyy）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 ((１Ｒ)−１,２−ジメチルプロピル) アミド、
   zzzz）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(ピリジン−４−イルメチル)アミド、
   aaaaa）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(ピリジン−３−イルメチル)アミド、
   bbbbb）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(ピリジン−２−イルメチル)アミド、
   ccccc）１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]エタノン、
   ddddd）Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
   eeeee）Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]アセトアミド、
   fffff）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド、
   ggggg）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸アミド、
   hhhhh）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)メチルアミド、
   iiiii）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(３−ジメチルアミノ−プロピル)メチルアミド、
   jjjjj）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ジメチルアミド、
   kkkkk）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸メチルアミド、
   lllll）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド、
   mmmmm）１−[２−(キノリン−４−イル)−１−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミド、
   nnnnn）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミド、
   ooooo）Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
   ppppp）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(３−ジメチルアミノ−プロピル)アミド、
   qqqqq）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アミド、
   rrrrr）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミド、
   sssss）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
   ttttt）Ｎ−(２,２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
   uuuuu）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ヒドラジド、
   vvvvv）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸ヒドロキシアミド、
   wwwww）４−(２−ピリジン−２−イル−５, ６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−アミノエチル)アミド、
   xxxxx）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド、
   yyyyy）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸アミド、
   zzzzz）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸メチルアミド、
   aaaaaa）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸ジメチルアミド、
   bbbbbb）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸(３−ジメチルアミノ−プロピル)アミド、
   cccccc）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸ジエチルアミド、
   dddddd）４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸(２−ピペリジン−１−イルエチル)アミド、
   eeeeee）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−スルホン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド、
   ffffff）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルアミン、
   gggggg）２−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]アセトアミド、
   hhhhhh）３−ジメチルアミノ−Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]プロピオンアミド、
   iiiiii）Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]メタンスルホンアミド、
   jjjjjj）Ｎ−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]アセトアミド、
   kkkkkk）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸 (２−アセチルアミノエチル) アミド、
   llllll）Ｎ−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}メタンスルホンアミド、
   mmmmmm）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 {３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミド、
   nnnnnn）１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
   oooooo）１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
   pppppp）１−(２−ヒドロキシエチル)−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
   qqqqqq）[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸メチルエステル、
   rrrrrr）[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸２−ヒドロキシエチルエステル、
   ssssss）[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]カルバミン酸２−メトキシエチルエステル、
   tttttt）１,３−ビス[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]尿素、
   uuuuuu）ジメチルカルバミン酸４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルエステル、
   vvvvvv）７−ブロモ−２−イソプロピル−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   wwwwww）７−(３−クロロプロピルスルファニル)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   xxxxxx）７−ブロモ−４−(４−クロロ−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   yyyyyy）８−クロロ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
   zzzzzz）８−ブロモ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
   aaaaaaa）３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−オール、
   bbbbbbb）７−ブロモ−４−(４−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ccccccc）[３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−イル]−メチル−アミン、
   ddddddd）３−(７−ブロモキノリン−４−イル)−２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−４−オン、
   eeeeeee）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンズアミド、
   fffffff）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]チオベンズアミド、
   ggggggg）ジメチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]ベンジル}アミン、
   hhhhhhh）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
   iiiiiii）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−オール、
   jjjjjjj）６−メトキシ−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−オール、
   kkkkkkk）３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオン酸メチルエステル、
   lllllll）７−アミノ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   mmmmmmm）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}プロピオンアミド、
   nnnnnnn）Ｎ−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アセトアミド、
   ooooooo）Ｎ−アセチル−Ｎ−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アセトアミド、
   rrrrrrr）メチル−{３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イルオキシ]プロピル}アミン、
   sssssss）７−(ピペリジン−４−イルオキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   ttttttt）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸 (２−アミノ−１,１−ジメチルエチル)アミド、
   uuuuuuu）７−(１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   vvvvvvv）７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)−４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   wwwwwww）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−１,１−ジメチルエチル)アミド、
   yyyyyyy）３−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]オキサゾリジン−２−オン、
   zzzzzzz）１−[４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−イル]イミダゾリジン−２−オン、
   aaaaaaaa）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(ピリジン−４−イルメトキシ)キノリン、
   bbbbbbbb）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−７−(３−ピリジン−３−イルプロポキシ)キノリン、
   cccccccc）７−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−(２−ピリジン−２−イル−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル)キノリン、
   dddddddd）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル)アミド、
   eeeeeeee）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸アミド、
   ffffffff）４−(２−ピリジン−２−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)キノリン−７−カルボン酸(３−ジメチルアミノ−プロピル)アミド、
   gggggggg）４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−カルボン酸(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
   hhhhhhhh）Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリルアミド、
   iiiiiiii）７−ベンジルオキシ−４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル]キノリン、
   jjjjjjjj）Ｎ,Ｎ−ジメチル−3−{４−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)−5,6−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−３−イル]キノリン−７−イル}アクリルアミド。
3. 次の群から選択される化合物： ３−ブロモ−２−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール。