BR112020011602A2 - Forma cristalina e forma salina de um inibidor tgf-ssri e método de preparação dos mesmos - Google Patents
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Abstract
são revelados na presente invenção uma forma cristalina e uma forma salina de um inibidor tgf-ßr1 e um método de preparação dos mesmos, e é revelado adicionalmente uma aplicação da forma cristalina e da forma salina na preparação de medicamentos para tratar cânceres.
Description
[001] O presente pedido reivindica o seguinte direito de prioridade: CN 201711331447.7, data do depósito: 13 de dezembro de 2017.
Campo da invenção
[002] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina e uma forma salina de um inibidor de TGF-BRI, e um método de preparação das mesmas, e compreende adicionalmente o uso da forma cristalina e da forma salina na preparação de um medicamento para o tratamento de cânceres.
Anterioridade
[003] O fator de crescimento transformante- 8 (TGF-B) é uma superfamília de fatores de crescimento multifatorial com uma ampla gama de atividades biológicas, envolvendo, no desenvolvimento embrionário precoce, formação de cartilagem e osso, síntese de matriz extracelular, inflamação, fibrose intersticial, regulação das funções de imunidade e endócrinas e formação e desenvolvimento de tumores.
[004] A superfamília de TGF-B consiste em uma classe de fatores de crescimento de polipeptídios relacionados estrutural e funcionalmente, incluindo TGF-Bs (isto é, TGF-B em sentido restrito), ativinas, inibinas e proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) (isto é, mulleriano), em que o TGF-B é um dos membros importantes dessa família Nos mamíferos, o TGF-B existe principalmente em três formas: TGF-B1, TGF-B2 e TGF-B3, que estão localizados em diferentes cromossomos, entre os quais o TGF-B1 é responsável pela maior proporção (>90%) nas células somáticas, e possui a atividade mais forte, a maioria das funções e a distribuição mais difundida. O TGF-B recentemente sintetizado aparece como um precursor inativo, que consiste em três partes: um peptídeo sinal, um polipeptídio associado à latência (LAP) e um TGF-B maduro.
Após a hidrólise enzimática, um TGF-B ativo é formado e depois se liga a um receptor do mesmo para exercer um efeito biológico.
[005] As moléculas de sinalização de TGF-B realizam a transdução de sinal através de um complexo receptor transmembranar. Os receptores de TGF-B são proteínas transmembranares que existem na superfície das células. Eles são divididos em receptores tipo | (TGF-BRI), receptores tipo Il (TGF-BRIO) e receptores tipo Ill (TGF-BRIII), em que o TGF-BR | também é chamado quinase semelhante a receptor de ativina (ALK5). O TGF-BR Ill carece de atividade intrínseca, a qual está principalmente relacionada ao armazenamento do TGF-RB. O TGF-BR I e o TGF-BR Il pertencem à família de quinase serina/treonina. Os receptores do tipo Ill podem se ligar a ligantes de TGF-B com maior afinidade e formar complexos de receptor heterólogos com os receptores do tipo |. Uma região rica em resíduos de glicina e serina dos receptores do tipo | (um domínio de GS) próximo à membrana é fosforilada para iniciar reações em cascata de sinalização intracelular.
[006] A smads é uma importante molécula de transdução e regulação de sinal de TGF-B na célula, que pode transduzir diretamente o sinal de TGF-B a partir da membrana celular para o núcleo da célula. A via de sinalização de TGF- B/Smads desempenha um papel importante na ocorrência e no desenvolvimento de tumores. Na transdução de sinal de TGF-B Smads, o TGF-B ativado primeiro se liga ao TGF-BRII na superfície da membrana celular para formar um complexo heterodimérico e o TGF- BRII reconhece e se liga ao complexo binário.
[007] O TGF- BRII fosforila a serina/treonina no domínio de GS da região citoplasmática do TGF-BRI, ativando assim o TGF-BRI; o TGF-BRI ativado adicionalmente fosforila a proteína de R-Smads (Smad2/Smad3), que então se liga à Co-Ssmad (Smad4) para formar um complexo heterotrimérico, em que o complexo entra no núcleo e coopera com outros coativadores e coinibidores para regular a transcrição dos genes alvo. Alterações em qualquer parte da via de sinalização TGF-B/Smads resultarão em anormalidades na via de transdução de sinal.
[008] As pesquisas atuais mostram que, em células tumorais, o TGF-B pode afetar diretamente o crescimento tumoral (efeitos extrínsecos da sinalização de TGF-B) ou pode afetar indiretamente o crescimento tumoral (efeitos intrínsecos de TGF-B), ao induzir a transição epitélio mesenquimal, bloqueando as respostas imunes antitumorais, aumentando a fibrose relacionada ao tumor e aprimorando a regeneração vascular. Além disso, o TGF-B tem um forte efeito de indução de fibrose e é um ativador de fibroblastos associados a tumores. Esses fibroblastos são a principal fonte de colágeno tipo | e outros fatores fibróticos. Os produtos induzidos por fibroblastos e outros fatores fibróticos podem continuar a criar um microambiente no qual a resposta imune é reduzida, a resistência ao fármaco é aumentada e a angiogênese tumoral é aumentada. Além disso, o TGF-B afeta a angiogênese durante o desenvolvimento individual e o crescimento tumoral. Por exemplo, embriões de camundongo deficientes em TGF-BRI mostraram defeitos graves no desenvolvimento vascular, provando que a via de sinalização de TGF-B é um regulador essencial no desenvolvimento do endotélio vascular e de células musculares lisas.
[009] Em 2013, o FDA aprovou o inibidor de moléculas pequenas TGF-BRI LY2157299 (WO 2002/094833) de Eli Lilly para o tratamento de glioma e câncer de fígado. O LY2157299 é um fármaco órfão em desenvolvimento, chamado Galunisertibe. O Galunisertibe pode não apenas inibir a invasão e metástase das células tumorais, mas também inibir a infiltração de células tumorais nos vasos sanguíneos. No ensaio clínico de fase 2 para o tratamento de pacientes com câncer de fígado, após o tratamento com o Galunisertibe, aproximadamente
23% dos pacientes apresentaram uma diminuição dos níveis séricos de alfa- fetoproteína (AFP) em pelo menos 20%. Comparados com pacientes que não responderam à AFP, esses pacientes tiveram progressão de tumor mais lenta e maior tempo de sobrevivência, além de aumento da expressão de caderina nas células epiteliais, indicando que o Galunisertibe pode regular a ENT, ao inibir a via de sinalização de TGF-B, inibindo assim a progressão de câncer de fígado.
[010] A estrutura do Galunisertibe (LY2157299) é mostrada na fórmula (Ill):
NR o D
LZ H,N É |
[011] Além da eficácia terapêutica, os desenvolvedores de fármacos tentam fornecer formas adequadas de moléculas ativas com propriedades farmacêuticas, em que as propriedades envolvem processamento, fabricação, estabilidade de armazenamento, etc. Portanto, verificou-se que formas com as propriedades desejadas são essenciais para o desenvolvimento de fármacos.
Conteúdo da presente invenção
[012] A presente invenção fornece uma forma cristalina A de um composto de fórmula (I), caracterizada em que o padrão de difração de raio X em pó da mesma tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 20: 9.553º +
0.2º, 11.894º + 0.2º, 15.370º + 0.2º, 17.502º + 0.2º, 19.785º + 0.2º, 20.283º + O0.2º,
24.072º + 0.2º e 24.664” + 0.2º.
IS 9 l
N N 7 tn
[013] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de difração de raio X em pó da forma cristalina A mencionada acima tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 20: 9.553º + 0.2º, 11.894º + 0.2º, 15.370º +
0.2º, 17.502º + 0.2º, 19.785º + 0.2º, 20.283” + 0.2º, 24.072º +0.2º e 24.664º + 0.2º.
[014] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de difração de raio X em pó da forma cristalina A mencionada acima é conforme mostrado na FIG. 1.
[015] Em algumas modalidades da presente invenção, os dados de análise de padrão XRPD da forma cristalina A, mencionada acima, são conforme mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 o de 028 |, to de o de 028 |, to de série e) interplanar Relativa série e) interplanar Relativa (À) (%) (À) (%) [FE as e [e [75 as o RS Ge e Ts [ES e [e FER Te e PS
[5 PA Rs [5 De [PS se o [5 ES] sm a [5 [EF] es 0 [5 PS o Te PE ss FEST sn |
[016] Em algumas modalidades da presente invenção, a forma cristalina A mencionada acima também pode ser caracterizada por DSC, com uma temperatura inicial de 266,07ºC e uma temperatura de pico de 271,79ºC.
[017] EM algumas modalidades da presente invenção, o perfil de calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina A mencionada acima tem um pico endotérmico em 271,79ºC + 3ºC.
[018] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de perfil de calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina A mencionada acima é conforme mostrado na FIG. 2.
[019] Em algumas modalidades da presente invenção, a forma cristalina A mencionada acima também pode ser caracterizada por TGA, em que o padrão TGA mostra que quando a forma cristalina é aquecida a 110,82ºC, o peso é reduzido em 0,1075%; quando aquecida a 229,08ºC, o peso é adicionalmente reduzido em 0,9974%; ocorre uma maior perda de peso após 229,08ºC.
[020] Em algumas modalidades da presente invenção, o perfil de análise termogravimétrica da forma cristalina A mencionada acima mostra 0,1075% de perda de peso em 110,82ºC + 3ºC e 1,105% de perda de peso em 229,08ºC + 3ºC
[021] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de perfil de análise termogravimétrica da forma cristalina A mencionada acima é conforme mostrado na FIG. 3.
[022] A presente invenção fornece adicionalmente um composto de fórmula (1).
No Sar o HNT DADÁ | . Se nO HO OQ. tn ID)
[023] A presente invenção fornece adicionalmente uma forma cristalina B do composto de fórmula (Il), caracterizada em que o padrão de difração de raio X em pó da mesma tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 20: 13,349 + 0,2º, 19,012 + 0,2º, 20,235 + 0,2º e 23,370 + 0,2º.
[024] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de difração de raio X em pó da forma cristalina B mencionada acima tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 20: 13,349 + 0,2º, 15,066 + 0,2º, 16,782 + 0,2º, 19,012 + 0,2º, 20,235 + 0,2º, 22,027 + 0,2º, 23,370 + 0,2º e 27,253 + 0,2º.
[025] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de difração de raio X em pó da forma cristalina B mencionada acima é conforme mostrado na FIG. 4.
[026] Em algumas modalidades da presente invenção, os dados de análise de padrão XRPD da forma cristalina B mencionada acima são conforme mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 o de o 20 e Relativa o de o 20 e Relativa série | (º) o (%) série | (º) o (%)
Lol ima | | je (À) (À) [o es es [a [e [75 ae 5 | [o ES Gm [ns Te [ES ne e | [REG De Te [EST | [ES Ge [5 Te [PS ss |
[027] Em algumas modalidades da presente invenção, a forma cristalina B acima mencionada também pode ser caracterizada por DSC, que tem um pico endotérmico em 234,43ºC + 3ºC.
[028] EM algumas modalidades da presente invenção, o perfil de calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina B mencionada acima tem um pico endotérmico em 234,43ºC + 3ºC.
[029] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de perfil de calorimetria de varredura diferencial da forma cristalina B mencionada acima é conforme mostrado na FIG. 5.
[030] Em algumas modalidades da presente invenção, a forma cristalina B mencionada acima também pode ser caracterizada por TGA, em que o padrão TGA mostra que quando a forma cristalina é aquecida a 120ºC, o peso é reduzido em 0,3043%; quando aquecida a 238,46ºC, o peso é adicionalmente reduzido em 1,295%.
[031] Em algumas modalidades da presente invenção, o perfil de análise termogravimétrica da forma cristalina B mencionada acima mostra 0,3043% de perda de peso a 120ºC + 3ºC e 1,599% de perda de peso em 238,46ºC + 3ºC.
[032] Em algumas modalidades da presente invenção, o padrão de perfil de análise termogravimétrica da forma cristalina B mencionada acima é conforme mostrado na FIG. 6.
[033] A presente invenção fornece adicionalmente um cloridrato, sulfato e metanosulfonato do composto de fórmula (1).
[034] Em algumas modalidades da presente invenção, o cloridrato mencionado acima é N-N
INS 9 l
N NA e HCl av)
[035] EM algumas modalidades da presente invenção, o sulfato mencionado acima é N-N Ns o SN À
N NA + H,SO, VV)
[036] Em algumas modalidades da presente invenção, o metanosulfonato mencionado acima é N-N
INS 9 )
HNTADZ ? | Oo.
N NO N - Ao o rO% (V)
[037] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos ou formas cristalinas mencionados acima na preparação de um medicamento para o tratamento de cânceres.
Efeitos técnicos
[038] O processo de preparação da forma salina e da forma cristalina fornecido na presente invenção é simples; além disso, a forma cristalina é estável sob condições de alta temperatura e alta umidade e é levemente higroscópica, e a forma salina apresenta boa solubilidade em água pura e um veículo biológico e tem boas perspectivas de preparação.
Definição e Descrição
[039] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos e frases usados na presente invenção devem ter os seguintes significados. Uma frase ou termo específico não deve ser considerado incerto ou confuso, a menos que definido especificamente, mas deve ser entendido em um significado comum. Quando um nome comercial aparece na presente invenção, pretende-se referir a mercadoria correspondente ou um princípio ativo do mesmo.
[040] Os compostos intermediários da presente invenção podem ser preparados por vários métodos sintéticos bem conhecidos por um técnico no assunto, incluindo as modalidades específicas listadas abaixo, as modalidades formadas pela combinação com outros métodos de síntese química e modalidades alternativas equivalentes bem conhecidas por um técnico no assunto, em que as modalidades preferenciais incluem, mas não estão limitadas a, exemplos da presente invenção.
[041] As reações químicas descritas nas modalidades específicas da presente invenção são concluídas em um solvente adequado, em que o solvente deve ser adequado para as alterações químicas da presente invenção e os reagentes e materiais exigidos para isso. A fim de obter os compostos da presente invenção, algumas vezes um técnico no assunto precisa modificar ou selecionar as etapas de síntese ou esquemas de reação com base nas modalidades existentes.
[042] A presente invenção será especificamente descrita abaixo por meio de exemplos que não pretendem limitar a presente invenção de nenhuma maneira.
[043] Todos os solventes utilizados na presente invenção estão disponíveis comercialmente e podem ser utilizados sem purificação adicional.
[044] As abreviaturas a seguir são usadas na presente invenção: r.t. representa temperatura ambiente; aq representa solução aquosa; eq representa equivalente; DCM representa diclorometano; THF representa tetraidrofurano; DMSO representa dimetilsulfóxido; DMF representa N, N-dimetilformamida; EtOAc representa acetato de etila; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; dioxano representa dioxano; HOAc representa ácido acético; DIPEA representa diisopropiletilamina; TEA ou Et3N representa trietilamina; Na2CO;z3 representa carbonato de sódio; K2CO3 representa carbonato de potássio; NaHCO; representa bicarbonato de sódio; Na2SOa representa sulfato de sódio; NaOH representa hidróxido de sódio; LIHMDS representa bis(trimetil-silil))amina de líti; Pd(dppf)cli representa dicloreto de [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio; Xphos representa 2-diciclo-hexil-fosfino-2',4',6'-tri-
isopropilbifenila; Xphos-PD-G2 representa cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2"',4',6'- tri-isopropil-1,1'-bifenila)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)paládio (11); NBS representa N- bromosuccinimida; HCl representa ácido clorídrico; H2SOs representa ácido sulfúrico; ºC representa graus centígrados.
[045] Os compostos são nomeados manualmente ou pelo software ChembDrawº, e os compostos disponíveis comercialmente nomeados pelos nomes de catálogo de fornecedor.
Instrumento e Método de Análise
[046] Na presente invenção, o difratômetro de raio X de pó (XRPD) é determinado ao usar o seguinte método: modelo do instrumento: Difratômetro de raio X avançado Bruker D8; método de teste: aproximadamente 10 a 20 mg da amostra são usados para a detecção de XRPD.
[047] Os parâmetros de XRPD detalhados são os seguintes: tubo de raio-X: Cu, ka, (A = 1,54056Á); tensão do tubo: 40 kV, corrente do tubo: 40 mA; fenda de divergência: 0,60 mm; fenda do detector: 10,50 mm; fenda antidispersão: 7,10 mm; faixa de varredura: 3 a 40 graus ou 4-40 graus; tamanho da etapa: 0,02 graus; comprimento da etapa: 0,12 seg; velocidade de rotação do disco de amostra: 15 rom.
[048] Na presente invenção, o calorímetro de varredura diferencial (DSC) é determinado ao usar o seguinte método: modelo do instrumento: calorímetro de varredura diferencial TA 02000.
[049] Método de teste: colocar cerca de 1 mg de amostra em um cadinho de alumínio de DSC para teste; sob a condição de 50 mL/min de nitrogênio, aquecer a amostra de 30ºC (temperatura ambiente) para 300ºC (ou para 350ºC) a uma taxa de aquecimento de 10ºC/min.
[050] Na presente invenção, o analisador termogravimétrico (TGA) é determinado ao usar o seguinte método: modelo do instrumento: analisador termogravimétrico TA Q5000.
[051] Método de teste: colocar 2 a 5 mg de amostra em um cadinho de platina de TGA para teste; sob a condição de 25 mL/min N>, aquecer a amostra da temperatura ambiente para 300ºC ou para 20% de perda de peso a uma taxa de aquecimento de 10ºC/min.
[052] Na presente invenção, a sorção dinâmica de vapor (DVS) é determinada ao usar o seguinte método: modelo do instrumento: instrumento de sorção dinâmica de vapor vantajosa de SMS DVS.
[053] Condição do teste: colocar 10 a 15 mg da amostra em um disco de amostra de DVS para teste.
[054] Os parâmetros de DVS detalhados são os seguintes: temperatura: 25ºC; equilíbrio: dm/dt = 0,01%/min (mínimo: 10 min; máximo: 180 min); secagem: secar por 120 min a 0% de RH; etapa de teste de RH (%): 10%; faixa de etapa de teste de RH (%): 0%-90%-0%.
[055] A classificação da avaliação de higroscopicidade é a seguinte: um líquido
* Ganho de peso higroscópico (AW%) a 25ºC + 1ºC e 80% + 2% RH Breve Descrição dos Desenhos
[056] A Figura 1 é o padrão de XRPD da forma cristalina A do composto de fórmula (1).
[057] A Figura 2 é o padrão de DSC da forma cristalina A do composto de fórmula (1).
[058] A Figura 3 é o padrão de TGA da forma cristalina A do composto de fórmula (1).
[059] A Figura 4 é o padrão de XRPD da forma cristalina B do composto de fórmula (Il).
[060] A Figura 5 é o padrão de DSC da forma cristalina B do composto de fórmula (Il).
[061] A Figura 6 é o padrão de TGA da forma cristalina B do composto de fórmula (Il).
[062] A Figura 7 é o padrão de DVS da forma cristalina B do composto de fórmula (ll).
Descrição Detalhada das Modalidades
[063] A fim de entender melhor o teor da presente invenção, os exemplos específicos a seguir são usados para descrição adicional, mas as modalidades específicas não limitam o teor da presente invenção.
Exemplo 1 de Preparação de um composto de fórmula (1)
RINS o >
N N, 7 rn On
[064] Preparação dos intermediários 1 a 6: o, no o o o o ÃO . O. od Neo Nº MN <*> NE W | Ns o | Prá 11 12 13 Jon Br noto 14 1-5 16
[065] Etapa A: Dissolveu-se acetato de etila (291,41 ml, 2,98 mol) em tolueno (750,00 ml) e, em seguida, adicionou-se etóxido de sódio (135,06 g, 1,98 mol) em porções à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 1 a 1 (150,00 g, 992,33 mmol) foi adicionado à solução de reação acima mencionada a 25 º C, e então aquecido a 95ºC e agitado por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada para cerca de 30 “ºC, ajustada ao pH 7 com ácido acético, diluída com água (500 ml) e depois extraída com acetato de etila (500 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila v/v = 50/1) para proporcionar 1 a 2.
[066] Etapa B: 1 a 2 (120,00 g, 579,07 mmol) foi dissolvido em piridina (300 ml) e, em seguida, foi adicionado sal de p-toluenosulfonato (172,01 g, 631,66 mmol) de 1 a aminopirrolidina-2-ona. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas e depois concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (300 ml) e depois extraído com acetato de etila (300 mlx2). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 1a3.
[067] Etapa C: 1 a 3 (155,00 g, 535,72 mmol) foi dissolvido em tolueno e, em seguida, foi adicionado etóxido de sódio (72,91 g, 1,07 mol). A mistura de reação foi aquecida para 100 ºC e agitada durante 16 horas e subsequentemente resfriada até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída lentamente com água (1,5 L), ajustada para pH 4 com ácido clorídrico concentrado e extraída com diclorometano/isopropanol (v/v = 10/1, 11LxX7). À fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com éter de petróleo/acetato de etila (v/v = 10/1, 200 ml) e filtrado, e o sólido foi coletado. O sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar 1a 4.
[068] Etapa D: 1 a 4 (45,00 g, 184,99 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (650,00 ml) e, em seguida, foi adicionado NBS (49,09g, 258,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30ºC-40ºC por 60 horas e depois diluída com água (600 ml) e extraída com diclorometano/isopropanol (v/v = 10/1, 500mlx3). A fase orgânica combinada foi lavada uma vez com hidróxido de sódio (0.5 mol/L, 800 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi misturado com éter de petróleo/acetato de etila (v/v = 10/1, 200 ml) e filtrado, e o sólido foi coletado. O sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar 1a 5.
[069] Etapa E: 1 a 5(1,00g, 3,60mmo!l) e borato de tri-isopropila (1,79g, 9,54 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20,00 ml). A mistura de reação foi resfriada a menos 70ºC e, em seguida, foi adicionado n-butil lítio (2,5M, 3,74ml) gota a gota. Após a adição gota a gota estar completa, a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora e depois ajustada ao pH 7 com ácido clorídrico aquoso (0,5 mol/L). Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tetraidrofurano e depois resfriada para 15ºC. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi misturado com éter de petróleo/acetato de etila (v/v = 10/1, 5,5 ml) e filtrado, e o sólido foi coletado que foi seco sob pressão reduzida para proporcionar 1 a 6.
[070] Preparação de um composto de fórmula (1): o : no LN 1 o 1 Bor 1 | OEt A AF NC.
N N N Nu N 7 NO N tn tn 1-7 1-8 1-9 NAN N= = VA N-N N-N Y NS Ns INS no” mon ne > o ( > to Q NAÉÊ | —— nn PA | o N t A 1-10 on
[071] Etapa A: 1 a 7 (16,00 g, 65,30 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (800,00 ml) e, após resfriamento para menos 60ºC-menos 70"ºC, foi adicionada hexametil-disilazida de lítio (1 mol/L, 130,60 ml, 65,30 mmol) gota a gota. À mistura de reação foi agitada a menos 60ºC-menos 70ºC por 15 minutos, e foi adicionada N N-dimetilformamida (14,32 g, 195,90 mmol, 15,07 ml). Em seguida, a mistura de reação foi agitada continuamente a menos 60ºC - menos 70ºC por minutos e subsequentemente extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (500 ml). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etila (500 mlx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/acetato de etila v/v = 10/1) para proporcionar 1 a 8. *H NMR (400MHz, DMSO-d6) & 10,46 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,16 (d, J) = 9,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
[072] Etapa B: Em um frasco de três pescoços de 500 ml equipado com um termômetro e um balão de nitrogênio, foram adicionados 2-dietoxifosforil acetonitrilo (3,83 g, 21,61 mmol, 3,48 ml) e tetraidrofurano (80 ml). A mistura foi resfriada a 0ºC e, em seguida, foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,42 8, 21,61 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 15 minutos e depois adicionada gota a gota a outra suspensão (1 a 8 foi dispersa em tetraidrofurano (120 ml) e resfriada a 0ºC) através de um funil de gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 15 minutos, e depois vertida em água (300 ml) e extinta e extraída com acetato de etila (200 ml) e diclorometano (200 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/acetato de etila v/v = 200/1 a 10/1) para proporcionar 1 a 9. *H NMR (400MHz, CDCI3) 5 8,42 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
[073] Etapa C: 1 a 9 (4,50g, 15,20 mmol), 1 a 6 (4,43g, 18,24 mmol), carbonato de sódio (4,83 g, 45,60 mmol), dicloreto de [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (556,07 mg, 759,96 umol), 2-diciclo-hexil-fosfino-2',6"- dimetoxibifenila (311,98 mg, 759,96 umol) e [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro- paládio-ciclo-hexil-[2-(2,6-dimetoxifenil)fenil]fosfina (547,64 mg, 759,96 umol) foram adicionados ao solvente misto de dioxano (100 ml) e água (2O ml). À mistura foi ventilada com nitrogênio três vezes e depois aquecida a 90ºC a 100ºC e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extinta e extraída com o diclorometano (200 mlx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/metanol, v/v = 30/1) para produzir um produto bruto, que foi agitado por 12 horas no solvente misto de éter de petróleo/acetato de etila (v/v = 5/1) e filtrado, e o sólido foi coletado, o qual foi concentrado e seco sob pressão reduzida para proporcionar 1 a 10. *H NMR (400MHz, CDCI3) & 8,49 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,59-7,46 (m, 4H), 6,99 (dd, J =2,6,6,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,90-2,70 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
[074] Etapa D: 1 a 10 (5,37 g, 14,62 mmol) foi dissolvido no solvente misto de diclorometano (20 ml), sulfóxido de dimetila (70 ml) e água (20 ml) e, em seguida, peróxido de hidrogênio (8,29g, 73,10 mmol, 7,02 ml, 30%) e hidróxido de sódio (2 mol/L, 14,62 ml) foram adicionados respectivamente. A mistura foi agitada a 15ºC a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi vertida em água (200 ml) e extinta e extraída com o solvente misto de diclorometano/isopropanol (3/1) (200 mlx1). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de tiossulfato (200 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência preparatória (coluna: Phenomenex Gemini C18 250x50mm x 10 um; fase móvel: [água (amônia a 0,05% v/v)-acetonitrila]; gradiente: 5%-32%, 33; 80% minutos) para proporcionar o composto de fórmula (1). *H NMR (400MHz, CDCl3) 6 8,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, =9,2 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,37 (d, ) = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93-5,65 (m, 2H), 4,35 (br, s,, 2H), 2,99-2,64 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 2 Preparação de um composto de fórmula (1!)
IS o W / o HNT DADÁ | AL N HO OD. 1)
XTN an)
[075] Foram adicionados 115 mg do composto de fórmula (1) a um frasco de vidro de 8 ml e foram adicionados 4 ml de tetraidrofurano, que formam uma suspensão por solubilização assistida por ultrassom; e então 1,05 equivalentes de ácido p-toluenosulfônico mono-hidratado foram adicionados lentamente. À amostra suspensa mencionada acima foi colocada em um agitador magnético (40ºC) e agitada por 16 horas. A solução da amostra foi centrifugada e o sólido foi coletado e colocado em um forno a vácuo a 35ºC para secagem por 16 horas para proporcionar o composto de fórmula (11). *H NMR (400MHz, CD3O0D) 6 8,61 (s, 1H), 8,14 (t, |) = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,90 (d, ) = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 15,6 Hz, 4H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J =7,6 Hz, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,81 a 2,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Exemplo 3 Preparação de um composto de fórmula (IV) N-N NI Ns o (>
A HCl (IV)
[076] Foram adicionados 115 mg do composto de fórmula (1) a um frasco de vidro de 8 ml e foram adicionados 4 ml de tetraidrofurano, que formam uma suspensão por solubilização assistida por ultrassom; e então 1.05 equivalentes de ácido clorídrico foram adicionados lentamente. A amostra suspensa mencionada acima foi colocada em um agitador magnético (40ºC) e agitada por
16 horas. A solução da amostra foi centrifugada e o sólido foi coletado e colocado em um forno a vácuo a 35ºC para secagem por 16 horas. O sólido resultante foi adicionado a uma quantidade apropriada de acetona para preparar uma suspensão, agitado a 40ºC e depois centrifugado para descartar o sobrenadante, e a amostra sólida foi seca com uma bomba de óleo à temperatura ambiente para proporcionar o composto de fórmula (IV). Exemplo 4 Preparação de um composto de fórmula (V) N-N
INS o > HUNT ZA NÊ :
[077] Foram adicionados 115 mg do composto de fórmula (1) a um frasco de vidro de 8 ml e foram adicionados 4 ml de tetraidrofurano, que formam uma suspensão por solubilização assistida por ultrassom; e então 1,05 equivalentes de ácido sulfúrico foram adicionados lentamente. A amostra suspensa mencionada acima foi colocada em um agitador magnético (40ºC) e agitada por 16 horas. A solução da amostra foi centrifugada e o sólido foi coletado e colocado em um forno a vácuo a 35ºC para secagem por 16 horas para proporcionar o composto de fórmula (V).
Exemplo 5 Preparação de um composto de fórmula (VI) N-N
SAL o tz
HUNT A YÊ | o,
N NO NO . no %
[078] Foram adicionados 115 mg do composto de fórmula (1) a um frasco de vidro de 8 ml e foram adicionados 4 ml de tetraidrofurano, que formam uma suspensão por solubilização assistida por ultrassom; e então 1,05 equivalentes de ácido metanosulfônico foram adicionados lentamente. A amostra suspensa mencionada acima foi colocada em um agitador magnético (40ºC) e agitada por 16 horas. A solução da amostra foi centrifugada e o sólido foi coletado e colocado em um forno a vácuo a 35ºC para secagem por 16 horas para proporcionar o composto de fórmula (VI).
Exemplo 6 Preparação da forma cristalina A do composto de fórmula (1)
[079] Foram retirados 10 g do composto de fórmula (1) e colocados no solvente misto de etanol (80 ml) e água (40 ml), aquecidos a 70ºC-75ºC e agitados até ficarem limpos e depois filtrados enquanto quentes; o filtrado foi destilado sob pressão reduzida até o volume da solução restante ser de cerca de 50 ml, e então resfriado e deixado repousar para cristalização, e filtrado; o bolo de filtro resultante foi seco sob pressão reduzida e o sólido obtido a partir do mesmo foi a forma cristalina A do composto de fórmula (1).
Exemplo 7 Preparação da forma cristalina B do composto de fórmula (1!)
[080] 192 mg do composto de fórmula (1) foram pesados e adicionados a um frasco de vidro. Foram adicionados 10 ml do solvente misto de tetraidrofurano: ácido acético (v/v = 9/1) e, após 30 minutos de solubilização assistida por ultrassom, a amostra foi dissolvida em uma solução clara. A solução foi colocada em um agitador magnético (40ºC) e agitada. Depois de adicionar lentamente 1,05 equivalentes de ácido p-toluenosulfônico mono-hidratado, a amostra foi agitada durante a noite. Após resfriar naturalmente até à temperatura ambiente, o sobrenadante foi descartado por centrifugação; adicionaram-se 10 ml de tetraidrofurano e agitou-se durante meia hora e, em seguida, o sobrenadante foi novamente descartado por centrifugação; o mesmo processo foi repetido duas vezes. O sólido resultante foi colocado em um forno a vácuo a 40ºC para secagem por 1 hora e foi posteriormente seco no forno a vácuo a 30ºC por 16 horas após a colisão, proporcionando a forma cristalina B do composto de fórmula (II).
Exemplo 8 Protocolo de varredura da atividade de ligação ao receptor de TGFB-RI in vitro
1. Método experimental:
[081] 1) Composto a ser testado: O ICso foi determinado por um método de pontos de gradiente com diluição de três vezes cada, e a concentração inicial foi de 5 uM.
[082] 2) O sistema de reação continha 10 uM de ATP.
[083] 3) Quando a porcentagem de atividade enzimática da amostra na concentração mais alta (comparada ao grupo solvente) foi menor que 65%, o ajuste da curva foi realizado para calcular o valor de IC50.
2. Os resultados experimentais são mostrados na tabela abaixo: | — compostodeformula(M =| ag
[084] Conclusão: A atividade de inibição de TGF-BRI do composto de fórmula (1) é melhor que a de LY2157299 sob as mesmas condições experimentais descritas acima.
Exemplo 9 Estudo sobre a solubilidade de diferentes tipos salinos do composto de fórmula (1) em veículo biológico
[085] Pipetou-se 1 ml! de solução de veículo biológico (FaSSIF, FeSSIF e SGF), respectivamente, em um frasco de vidro de 1.5 ml e depois adicionou-se à solução mencionada acima com um gradiente de 2 mg até 10 mg ou a mistura foi saturada. A mistura foi preparada em 2 partes em paralelo e depois agitada a 37ºC. As amostras foram coletadas após 4 horas e 24 horas, respectivamente. As amostras colhidas foram centrifugadas rapidamente e o sobrenadante foi medido quanto ao valor de pH e diluído com um diluente para um múltiplo adequado e, em seguida, a concentração foi determinada por HPLC. Os resultados do teste são conforme mostrados na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3 Solubilidade de diferentes tipos salinos do composto de fórmula (1) em veículo biológico Estado e valor de pH Condiçã (mg/mL) ondição 21 [1005 [eras [eres ferias 2 horas —— . 1897 | 1,994 (baselivre) — | rossi 0,352 [ 0421 4,343 | 4,427 Cloridrato FessIF FaSSIF 4,378 | 4,195 4,885 | 4,952 Sulfato FessIF 1,530 | 1,504 FaSSIF 4,998 | 5,000 Metassulfonato FeSSIF 0,852 | 0,925 FaSSIF 5,159 | 3,704 Suspensã Suspen o FessIF 10,84 | 10,58 (p-toluenosulfonato) FaSSIF 10,15 | 10,72
[086] [Nota]: SGF representa fluido gástrico simulado; FaSSIF representa fluido intestinal simulado em estado de jejum; FeSSIF representa fluido intestinal simulado em estado alimentado.
[087] Conclusão: Pode ser observado a partir dos resultados da tabela acima que a solubilidade do composto de fórmula (Il) em veículo biológico é significativamente melhorada em comparação com o composto de fórmula (1).
Exemplo 10 Estudo sobre a solubilidade dos compostos de fórmula (I) e fórmula (11) em água
[088] 2 mg da amostra de cada composto foram pesados e adicionados a um tubo de vidro de 1,5 ml, e um certo volume de água pura foi adicionado com uma pipeta e a solubilização ultrassônica foi realizada adequadamente. O estudo foi realizado à temperatura ambiente e testado quanto à solubilização. Os resultados aproximados da solubilidade são os seguintes: E A E rr ro ra pura adicionada (ul) (mg/mL)
[089] Conclusão: A solubilidade aproximada do composto de fórmula (Il) em água pura é significativamente melhorada em comparação com o composto de fórmula (!).
Exemplo 11 Estudo sobre a higroscopicidade da forma cristalina B do composto de fórmula (Il)
[090] 1. Material experimental: Instrumento de sorção dinâmica de vapor vantajosa de SMS DVS
[091] 2. Método experimental: uma quantidade apropriada da forma cristalina B do composto de fórmula (11) foi colocada em um disco de amostra de DVS para a análise de DVS.
[092] 3. Resultado experimental: o padrão DVS da forma cristalina B do composto de fórmula (11) foi mostrado na Figura 7, com AW = 0,673%.
[093] Conclusão: O ganho de peso higroscópico da forma cristalina B do composto de fórmula (11) a 25 º C/80% RH foi de 0,673%, o que é levemente higroscópico.
Exemplo 12 Teste de estabilidade em alta temperatura da forma cristalina A do composto de fórmula (1)
[094] De acordo com as "Diretrizes para o Teste de Estabilidade de Ingredientes Farmacêuticos Ativos e Preparações Farmacêuticas" (Chinese Pharmacopoeia 2010 Apêndice XIXC), a estabilidade da forma cristalina A do composto de fórmula (1|) sob condições de teste acelerado a alta temperatura (60ºC) foi investigada.
[095] A forma cristalina A do composto de fórmula (1) foi colocada em um recipiente limpo e aberto a 60 º C, e as amostras foram colhidas no 30º, 60º e 90º dias, respectivamente, para teste. Comparando com os resultados do teste inicial no dia O, os resultados do teste são mostrados na Tabela 4 abaixo: Tabela 4 Teste de estabilidade de cristalização em alta temperatura do composto de fórmula (1) o emanação | 990 | om | PESE o emanação | 190 | ose | Pega o amado | 999 | os | Prego
[096] Conclusão: O teste de estabilidade em alta temperatura mostra que a forma cristalina A do composto de fórmula (Il) tem boa estabilidade sob condições de alta temperatura.
Exemplo 13 Teste de estabilidade em alta umidade da forma cristalina A do composto de fórmula (1)
[097] De acordo com as "Diretrizes para o Teste de Estabilidade de Ingredientes Farmacêuticos Ativos e Preparações Farmacêuticas" (Chinese Pharmacopoeia 2010 Apêndice XIXC), a estabilidade da forma cristalina A do composto de fórmula (1) sob condições de teste acelerado a alta umidade (40ºC/75% de umidade (aberto)) foi investigada.
[098] A forma cristalina A do composto de fórmula (1) foi colocada em um recipiente aberto com temperatura e umidade constantes para o teste acelerado, com as condições de 40ºC/ 75% de umidade (aberta), e as amostras foram coletadas no 30º, 60º e 90º dias para o teste. Comparando com os resultados do teste inicial no dia O, os resultados do teste são mostrados na Tabela 5 abaixo: Tabela 5 Teste de estabilidade de cristalização em alta umidade do composto de fórmula (1) io Tempo de Estudo em Condições As Impurezas amostragem Aparência Teor (%) , forma do teste : totais (%) iai (dias) cristalina Pó Forma 40ºC/75% de 30 Pó 100,6 0,57 Forma ; esbranquiçado Cristalina À umidade Pó Forma Pó Forma
[099] Conclusão: O teste de estabilidade em alta umidade mostra que a forma cristalina A do composto de fórmula (1) tem boa estabilidade sob condições de alta umidade.
Claims (19)
1. Uma forma cristalina A de um composto de fórmula (Il), caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raio X em pó da mesma tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 28: 11,894º + 0,2º, 17,502º + 0,2º, 19,785º + 0,2º, 24,072º + 0,2º e 24,664º + 0,2º N-N
RINS Ses HNTADYÉA |
N
NU tn OD :
2. A forma cristalina A da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raio X em pó da mesma tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 28: 9,553º + 0,2º, 11,894º + 0,2º, 15,370º + 0,2º, 17,502º + 0,2º, 19,785º + 0,2º, 20,283” + 0,2º, 24,072º + 0,2º e 24,664º +0,2º.
3. A forma cristalina A da reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raio X em pó da mesma é como mostrado na FIG. 1.
4. A forma cristaliha A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o padrão de calorimetria de varredura diferencial da mesma tem um pico endotérmico a 271,79ºC + 3ºC.
5. A forma cristalina A da reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o padrão de calorimetria de varredura diferencial da mesma é como mostrado na FIG. 2.
6. A forma cristaliha A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o padrão de análise termogravimétrica da mesma mostra 0,1075% de perda de peso a 110,82ºC + 3ºC e 1,105% de perda de peso a 229,08ºC + 3ºC.
7. A forma cristalina A da reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o padrão de análise termogravimétrica da mesma é como mostrado na FIG. 3.
8. Um composto de fórmula (Il) N-N ” o H,N FA | . ss. no HO OQ to aD :
9. Uma forma cristalina B de um composto de fórmula (Il), caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raio X em pó da mesma tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 28: 13,349 + 0,2º, 19,012 + 0,2º, 20,235 + 0,2º and 23,370 + O,2º.
10. A forma cristalina B da reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raio X em pó da mesma tem picos de difração característicos nos seguintes ângulos 20: 13,349 + 0,2º, 15,066 + 0,2º, 16,782 + 0,2º, 19,012 + 0,2º, 20,235 + 0,2º, 22,027 + 0,2º, 23,370 + 0,2º and 27,253 + 0,2º.
11. A forma cristalina B da reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de raio X em pó da mesma é como mostrado na FIG. 4.
12. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o padrão de calorimetria de varredura diferencial da mesma tem um pico endotérmico a 234,43ºC + 3ºC.
13. A forma cristalina B da reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o padrão de calorimetria de varredura diferencial da mesma é como mostrado na FIG. 5.
14. A forma cristalina B de qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o padrão de análise termogravimétrica da mesma mostra 0,3043% de perda de peso a 120ºC + 3ºC e 1,599% de perda de peso a
238,46ºC + 3ºC.
15. A forma cristalina B da reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o padrão de análise termogravimétrica da mesma é como mostrado na FIG. 6.
16. Um composto de fórmula (IV) N-N
OS 9 À)
J HNT ADA |
N N e HCl 42N av)
17. Um composto de fórmula (V) N-N RW » Ns 9 |
PÁ H,N ADE
N No q * H,SO, VV) :
18. Um composto de fórmula (VI) N-N RW » Ns Oo tz
HNT ADA | o
N NDA NOT + no TN Oo (VD
19. Uso de um composto ou forma cristalina de qualquer uma das reivindicações 1 a 18 na preparação de um medicamento para tratar cânceres.
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