JP2021506791A - ＴＧＦ−βＲＩ阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法 - Google Patents

ＴＧＦ−βＲＩ阻害剤の結晶形、塩形態及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明はTGF-βRI阻害剤の結晶形、塩形態、及びその製造方法を開示し、更に、癌を治療する薬物の製造における前記結晶形及び塩形態の使用を開示した。【化１】

Description

発明の詳細な説明
本出願は以下の優先権を要求する：
CN201711331447.7、出願日：2017年12月13日。
［技術分野］
本発明はTGF-βRI阻害剤の結晶形、塩形態、及びその製造方法に関し、更に、癌を治療する薬物の製造における前記結晶形及び塩形態の使用に関する。
［背景技術］
トランスフォーミング成長因子β（Transforming growth factor-β、TGF-β）は、多機能成長因子スーパーファミリーで、幅広い生物学的活性を持ち、初期胚発生、軟骨及び骨形成、細胞外マトリックスの合成、炎症、間質性線維症、免疫及び内分泌機能の調節、腫瘍の形成と発達に関与する。
TGF-βスーパーファミリーは、構造的及び機能的に関連するポリペプチド成長因子で構成され、TGF-βs（即ち、狭義のTGF-β）、アクチビン（axtivins）、インヒビン（inhibins）、骨形成タンパク質（BMPs）、即ちミュラー阻害物（mullerian）等を含み、TGF-βはこのファミリーの重要なメンバーの1つである。哺乳類では、TGF-βは主にTGF-β1、TGF-β2、及びTGF-β3と言った3つの形で存在し、それらは異なる染色体上に位置し、その中で、TGF-β1は体細胞で最も高い割合を占めし（>90%）、活性が最も強力で、機能が最も多く、分布も最も広い。新しく合成したTGF-βは、不活性な前駆体の形で表し、シグナルペプチド、潜在活性関連ポリペプチド（LAP）及び成熟TGF-βの3つの部分で構成され、酵素加水分解により活性を有するTGF-βを形成した後、その受容体に結合して生物学的効果を発揮する。
TGF-βシグナル伝達分子は、膜貫通受容体複合体を介してシグナル伝達を行う。TGF-β受容体は、細胞表面に存在する膜貫通タンパク質で、I型受容体（TGF-βRI）、II型受容体（TGF-βRII）及びIII型受容体（TGF-βRIII）に分類され、そのうちTGF-βRIは、アクチビン受容体様キナーゼ5（activin receptor-like kinase 5、ALK5）とも呼ばれる。TGF-βRIIIの固有活性の欠如は、主にTGF-βの貯蔵と関連する。TGF-βRI及びTGF-βRIIはセリン/スレオニンキナーゼファミリーに属し、II型受容体はTGF-βリガンドと高い親和性で結合することができ、且つ、I型受容体と異種受容体複合体を形成して、I型受容体の膜近くのグリシン、セリン残基が豊富な領域（GSドメイン）をリン酸化し、細胞内シグナル伝達カスケード反応を開始する。
Smadsは細胞内の重要なTGF-βシグナル伝達及び調節分子であり、TGF-βシグナルを直接的に細胞膜から細胞核内に伝達することができ、TGF-β/ Smadsシグナル伝達経路は腫瘍の発生と発展に重要な役割を果たす。TGF-β/ Smadsシグナル伝達では、活性化されたTGF-βが最初に細胞膜表面のTGF-βRIIに結合して、ヘテロダイマー複合体を形成し、TGF-βRβIが該バイナリー複合体を認識して結合する。
TGF-βRIIは、TGF-βRIの細胞質領域のGSドメインのセリン/スレオニンをリン酸化して、TGF-βRIを活性化し；活性化されたTGF-βRIは、更にR-Smads（Smad2 / Smad3）タンパク質をリン酸化し、後者は再びCo-Smad（Smad4）と結合してヘテロトリマー複合体を形成し、この複合体は、細胞核に入り、他のコアクチベーター（co-activator）及びコインヒビター（co-inhibitor）と協力して、標的遺伝子の転写を調節する。TGF-β/Smadsシグナル伝達経路のいずれかの部分の変化は、シグナル伝達経路の異常を引き起こす。
現在の研究は、腫瘍細胞において、TGF-βは直接的に腫瘍の成長に影響し（TGF-βシグナルの外因性効果）、又は、上皮間葉転換を誘導、抗腫瘍免疫応答を遮断、腫瘍関連線維化を増加、及び血管再生を促進することにより、腫瘍成長を間接的に影響する（TGF-βシグナルの内因性効果）ことを表明した。同時に、TGF-βには強い線維化誘導効果があり、腫瘍に関連する線維芽細胞の活性剤である。これらの線維芽細胞は、I型コラーゲン及び他の線維化因子の主な来源である。線維芽細胞及び他の線維性因子の誘導生成物は、免疫応答を低下させ、薬剤耐性を高め、及び腫瘍血管新生を強化する微小環境を培養し続ける可能性がある。また、TGF-βは、個体の発達及び腫瘍成長のプロセスで血管の新生に影響を与える。例えば、TGF-βRI欠損のマウス胚は、血管発生に深刻な欠陥を示し、TGF-βシグナル伝達経路が血管内皮細胞及び平滑筋細胞の発生における重要な調節因子であることを証明した。
2013年、FDAはイーライリリーの小分子TGF-βRI阻害剤LY2157299（WO 2002/094833）が神経膠腫と肝癌を治療できることを認めた。LY2157299はGalunisertibという名前の開発中のオーファンドラッグである。Galunisertibは腫瘍細胞の浸潤と転移を阻害すると同時に、血管への腫瘍細胞の浸潤を阻害する。肝臓癌患者の治療の第2相臨床試験では、Galunisertibの治療を通じて、約23％の患者の血清におけるアルファフェトプロテイン（α-fetoprotein、AFP）レベルは20％以上低下した。AFPに応答しなかった患者と比較して、これらの患者は腫瘍の進行が遅く、且つ、生存期間が長く、またこれらの患者の体内で上皮細胞におけるカドヘリンの発現の増加を発見し、これは、GalunisertibがTGF-βシグナル伝達経路を阻害することによりENTを調節し、肝癌の進行を阻害できることを説明した。
Galunisertib（LY2157299）の結構は式（III）に示す通りである：
治療効果以外に、薬物の開発者は、薬物としての特性（前記特性は加工、製造、貯蔵安定性などが含まれる）を備えた活性分子の適切な形態を提供しようとした。従って、必要な特性を持つ形態は、医薬品開発に不可欠であることを発見した。
［発明の概要］
本発明は粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：9.553°±0.2°、11.894°±0.2°、15.370°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、20.283°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（I）化合物の結晶形Ａを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aの粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：9.553°±0.2°、11.894°±0.2°、15.370°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、20.283°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aの粉末Ｘ線回折スペクトルは図１で示される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形AのＸＲＰＤスペクトル解析データは表1に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aは、DSCによって特徴付けることができ、開始温度は266.07℃、ピーク温度は271.79℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aの示差走査熱量曲線は271.79℃±3℃において吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aの示差走査熱量曲線のスペクトルは図２で示される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aは、TGAによって特徴付けることもでき、TGAスペクトルは、110.82℃に加熱する場合、重量は0.1075％減少し、229.08℃に加熱する場合、重量は0.9974％減少し、229.08℃以降からは、大幅な重量減少が現れる。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aの熱重量分析曲線は110.82℃±3℃の際に重量が0.1075%減少し、229.08℃±3℃の際に重量が1.105%減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Aの熱重量分析曲線のスペクトルは図３で示される通りである。
本発明は式（II）化合物を提供する。
本発明は粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：13.349±0.2°、19.012±0.2°、20.235±0.2°、23.370±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、記載の式（II）化合物の結晶形Bをさらに提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bの粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：13.349±0.2°、15.066±0.2°、16.782±0.2°、19.012±0.2°、20.235±0.2°、22.027±0.2°、23.370±0.2°、27.253±0.2°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bの粉末Ｘ線回折スペクトルは図4で示される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形BのＸＲＰＤスペクトル解析データは表2に示す通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bは、DSCによって特徴付けることもでき、234.43℃±3℃において吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bの示差走査熱量曲線は234.43℃±3℃において吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bの示差走査熱量曲線のスペクトルは図5で示される通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bは、TGAによって特徴付けることができ、TGAスペクトルは、120℃に加熱する場合、重量は0.3043％減少し、238.46℃に加熱する場合、重量はまた1.295％減少することを示す。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bの熱重量分析曲線は120℃±3℃の際に重量が0.3043%減少し、238.46℃±3℃の際に重量が1.599%減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Bの熱重量分析曲線のスペクトルは図6で示される通りである。
本発明は式（I）で表される化合物の塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記塩酸塩は
である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記硫酸塩は
である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記メタンスルホン酸塩は
である。
本発明は、更に、癌を治療する薬物の製造における、前記化合物又は結晶形の使用を提供する。
［技術効果］
本発明によって提供される塩形態及び結晶形の調製工程は簡単で、且つ、結晶形は高温、高湿の条件下で安定し、わずかな吸湿性を有し、塩形態は、純水及び生物学的媒体では良好な溶解性を有し、医薬としての将来性を有する。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語または用語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販により得られる。
本発明は下記略語を使用する：ｒ．ｔ．は室温；aqは水溶液；eqは当量；DCMはジクロロメタン；THFはテトラヒドロフラン；DMSOはジメチルスルホキシド；DMFはN,N-ジメチルホルムアミド；EtOAcは酢酸エチル；EtOHはエタノール；MeOHはメタノール；dioxaneはジオキサン；HOAcは酢酸；DIPEAはジイソプロピルエチルアミン；TEA又はEt3Nはトリエチルアミン；Na2CO3は炭酸ナトリウム；K2CO3は炭酸カリウム；NaHCO3は炭酸水素ナトリウム；Na2SO4は硫酸ナトリウム；NaOHは水酸化ナトリウム；LiHMDSはヘキサメチルジシラザンリチウム；Pd(dppf)Cl2は[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム；Xphosは2ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'- ビフェニル；Xphos-PD-G2はクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)；NBSはN-ブロモスクシンイミド；HClは塩酸；H2SO4は硫酸；℃はセルシウス度を表す。
化合物は手作りで名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
機器及び分析方法
本発明では、粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）は以下の方法を利用して検出する：
装置の型番：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計；
測定方法：約１０〜２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメーターは下記の通りである：
Ｘ線管：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）；
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ；
発散スリット：０．６０ｍｍ；
センサスリット：１０．５０ｍｍ；
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ；
走査範囲：3〜４０ｄｅｇ又は４〜４０ｄｅｇ；
ステップ角：０．０２ｄｅｇ；
ステップ幅：０．１２秒；
試料パン回転数：１５ｒｐｍ。
本発明では、示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）は以下の方法を利用して検出する：
装置の型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（約１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム坩堝に量り取って測定を行い、５０ml／ｍｉｎ、N2条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を３０℃（室温）から３００℃（又は３５０℃）まで加熱する。
本発明では、熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）は以下の方法を利用して検出する：
装置の型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２〜５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に量り取って測定を行い、２５ml／ｍｉｎ、N2条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで、又は重量が２０％減少するまで加熱する。
本発明では、動的水蒸気吸着測定（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）は以下の方法を利用して検出する：
装置の型番：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着測定装置
測定条件：試料（１０〜１５ ｍｇ）をＤＶＳ試料パンに取って測定する。
ＤＶＳパラメーターの詳細は以下の通りである：
温度：２５℃
平衡化：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１ ％／ｍｉｎ（最短：１０ ｍｉｎ、最長：１８０ ｍｉｎ）
乾燥：０％ ＲＨで１２０ ｍｉｎ乾燥する
ＲＨ（％）勾配の測定：１０％
ＲＨ（％）勾配の測定範囲：０％−９０％−０％
吸湿性評価の分類は以下の通りである：
式（I）化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。 式（I）化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。 式（I）化合物の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルである。 式（II）化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。 式（II）の化合物の結晶形ＢのＤＳＣスペクトルである。 式（II）の化合物の結晶形ＢのＴＧＡスペクトルである。 式（II）の化合物の結晶形ＢのＤＶＳスペクトルである。
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例1 式（I）化合物の製造
中間体1-6の製造：
工程A：酢酸エチル（291.41ml、2.98mol）をトルエン（750.00ml）に溶解し、室温下でナトリウムエトキシド（135.06g、1.98mol）をバッチに添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。25℃下で1-1（150.00 g、992.33 mmol）を上記の反応溶液に入れ、95℃に加熱して15時間攪拌した。反応混合物を約30℃に冷却し、酢酸でpHを7に調整し、水（500 ml）を入れて希釈し、次に酢酸エチル（500 ml）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離液：石油エーテル/酢酸エチルv / v = 50/1）で精製して、1-2を得た。
工程B：1-2（120.00 g、579.07ミリモル）をピリジン（300 ml）に溶解し、1-アミノピロリドン-2-オンのp-トルエンスルホン酸塩（172.01 g、631.66ミリモル）を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次に減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を水（300 ml）で希釈した後、酢酸エチル（300 ml×2）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して1-3を得た。
工程C：1-3（155.00g、535.72mmol）をトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド（72.91g、1.07mol）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌し、室温に冷却した。ゆっくりと水（1.5L）を入れて希釈し、濃塩酸でpHを4に調整し、ジクロロメタン/イソプロパノール（v / v = 10 / 1、1L×7）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル（v / v = 10 / 1、200 ml）でスラリー化し、濾過し、固体を収集した。固体を減圧下で乾燥して１−４を得た。
工程D：1-4（45.00 g、184.99 mmol）をN、N-ジメチルホルムアミド（650.00 ml）に溶解し、NBS（49.09 g、258.99 mmol）を添加した。反応混合物を30〜40℃で60時間撹拌し、次に水（600 ml）で希釈し、ジクロロメタン/イソプロパノール（v / v = 10 / 1、500 ml×3）で抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム（0.5 mol / L、800 ml）で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をオレイルエーテル/酢酸エチル（v / v = 10 / 1、200 ml）でスラリー化し、濾過し、固体を収集した。該固体を減圧下で乾燥して1-5を得た。
工程E：1-5（1.00 g、3.60 mmol）及びホウ酸トリイソプロピル（1.79 g、9.54 mmol）をテトラヒドロフラン（20.00 ml）に溶解した。反応混合物をマイナス70℃に冷却し、次にn-ブチルリチウム（2.5M、3.74ml）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を25℃で1時間攪拌した後、塩酸水溶液（0.5mol / L）でpHを7に調整した。次に、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、15℃に冷却した。該混合物を濾過し、ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（ｖ ／ ｖ ＝ １０ ／ １、５．５ｍｌ）でスラリー化し、濾過し、固体を収集し、該固体を減圧下で乾燥して１−６を得た。
式（I）化合物の製造：
工程A：1-7（16.00g、65.30mmol）をテトラヒドロフラン（800.00ml）に溶解し、マイナス60〜70℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1mol / L、130.60ml、65.30mmol）を滴下した。反応混合物をマイナス６０〜７０℃で１５分間攪拌し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．３２ｇ、１９５．９０ｍｍｏｌ、１５．０７ｍｌ）を添加した。その後、マイナス60〜70℃で続いて15分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（500ml）でクエンチした。反応混合物を室温に昇温した後、酢酸エチル（500 ml×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（500 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ジクロロメタン/酢酸エチルv / v = 10/1）で精製して1-8を得た。1H NMR（400MHz、DMSO-d6）δ 10.46（s、1H）、8.62（s、1H）、8.16（d、J = 9.3 Hz、1H）、7.88（d、J = 9.3 Hz、1H）。
工程B：温度計と窒素バルーンを備えた500 mlの3口フラスコに、2-ジエトキシホスホリルアセトニトリル（3.83 g、21.61 mmol、3.48 ml）とテトラヒドロフラン（80 ml）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次にバッチにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４２ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、滴下漏斗を介してもう一つの懸濁液（1-8をテトラヒドロフラン（120ml）に分散し、0℃に冷却）に滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に水（３００ｍｌ）に注ぎ入れてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）及びジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（300 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶出機：塩化メチレン/酢酸エチルv / v = 200/1〜10/1）で精製して1-9を得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ 8.42（s、1H）、8.03（d、J = 9.3 Hz、1H）、7.98-7.91（m、1H）、7.85-7.78（m、1H）、7.60（d、J = 9.2 Hz、1H）。
工程C：1-9（4.50g、15.20mmol）、1-6（4.43g、18.24mmol）、炭酸ナトリウム（4.83g、45.60mmol）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（556.07mｇ、759.96μmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（311.98 mg、759.96μmol）及び[2-（2-アミノフェニル）フェニル]-クロロ-パラジウム-シクロヘキシル-[2-（2,6-ジメトキシフェニル）フェニル]ホスフィン（547.64 mg、759.96μmol）をジオキサン（100ml）及び水（20ml）の混合溶媒に添加した。窒素で3回置換し、90〜100℃に加熱して2時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ入れてクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（200 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ジクロロメタン/メタノール、v / v = 30/1）で精製して、粗生成物を得、粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル（v / v = 5/1）の混合溶媒において１２時間攪拌した後、濾過し、固体を回収し、該固体を減圧濃縮して乾燥させ、１-10を得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ 8.49（s、1H）、7.82-7.74（m、2H）、7.59-7.46（m、4H）、6.99（dd、J = 2.6、6.1 Hz、1H）、4.39（d、J = 6.3 Hz、2H）、2.90-2.70（m、4H）、2.20（s、3H）。
工程D：1-10（5.37g、14.62mmol）をジクロロメタン（20ml）、ジメチルスルホキシド（70ml）及び水（20ml）の混合溶媒に溶解し、次にそれぞれ過酸化水素（8.29g 73.10mmol、7.02ml、30％）及び水酸化ナトリウム（2mol / L、14.62ml）を添加した。混合物を15〜20℃で12時間撹拌した。混合物を水（200 ml）に入れてクエンチし、ジクロロメタン/イソプロパノール（3/1）混合溶媒（200 ml×1）で抽出した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Phenomenex Gemini C18 250×50 mm×10μm;移動相：[水（0.05％アンモニアv / v）-アセトニトリル];勾配：5％-32％、33 ； 80％分）で精製して式（Ｉ）化合物を得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δ 8.45（s、1H）、8.09（d、J = 15.6 Hz、1H）、7.85（d、J = 15.6 Hz、1H）、7.69（d、J = 9.2 Hz、1H）、7.55-7.45（m、2H）、7.37（d、J = 7.8 Hz、1H）、6.99（d、J = 7.7 Hz、1H）、5.93-5.65（m、2H）、4.35（br. s.、2H）、2.99-2.64（m、4H）、2.33（s、3H）。
実施例2 式（II）化合物の製造
115mgの式（I）化合物を8mlのガラス瓶に入れ、4mlのテトラヒドロフランを添加し、超音波で可溶化して懸濁液にし；次に1.05当量のp-トルエンスルホン酸一水和物をゆっくりと添加した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（40℃）に入れ、16時間攪拌した。試料溶液を遠心分離し、固体を取り出し、35℃の真空乾燥箱で16時間乾燥して、式（II）化合物を得た。1H NMR（400MHz、CD3OD）δ 8.61（s、1H）、8.14（t、J = 8.0 Hz、1H）、8.05 （d、J = 15.6 Hz、1H）、7.90（d、J = 8.8 Hz、1H）、7.70（dd、J = 8.4、15.6 Hz、4H）、7.54（d、J = 15.6 Hz、1H）、7.39（d、J = 8.0 Hz、1H）、7.20（d、J = 7.6 Hz、2H）、4.42（m、2H）、3.05-2.87（m、2H）、2.82（s、3H）、2.81-2.74（m、2H）、2.35（s、3H）。
実施例3 式（IV）化合物の製造
115 mgの式（I）化合物を8 mlのガラス瓶に入れ、4 mlのテトラヒドロフランを添加し、超音波で可溶化して懸濁液にし；次に1.05当量の塩酸をゆっくりと添加した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（40℃）に入れ、16時間攪拌した。試料溶液を遠心分離し、固体を取り出し、35℃の真空乾燥箱で16時間乾燥した。得られた固体を適量のアセトンに入れて、懸濁液に調製し、40℃で攪拌した後、遠心分離により上澄みを捨て、室温で固体試料をオイルポンプで乾燥させ、式（IV）化合物を得た。
実施例4 式（V）化合物の製造
115 mgの式（I）化合物を8 mlのガラス瓶に入れ、4 mlのテトラヒドロフランを添加し、超音波で可溶化して懸濁液を形成し；次に1.05当量の硫酸をゆっくりと添加した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（40℃）に入れ、16時間攪拌した。試料溶液を遠心分離し、固体を取り出し、35℃の真空乾燥箱で16時間乾燥して、式（V）化合物を得た。
実施例5 式（VI）化合物の製造
115 mgの式（I）化合物を8 mlのガラス瓶に入れ、4 mlのテトラヒドロフランを添加し、超音波で可溶化して懸濁液を形成し；次に1.05当量のメタンスルホン酸をゆっくりと添加した。前記懸濁試料をマグネチックスターラー（40℃）に入れ、16時間攪拌した。試料溶液を遠心分離し、固体を取り出し、35℃の真空乾燥箱で16時間乾燥して、式（VI）化合物を得た。
実施例6 式（I）化合物の結晶形Aの製造
10 gの式（I）化合物をエタノール（80 ml）と水（40 ml）の混合溶媒に入れ、70〜75℃に加熱して透明になるまで攪拌し、熱いうちに濾過した。濾過液を減圧下で蒸留して残りの溶液の容量を約50 mlにし、温度を下げて放置して結晶化させ、濾過し、得られたケーキを減圧乾燥して得られた固体は、式（Ｉ）化合物の結晶形Ａであった。
実施例7 式（II）化合物の結晶形Bの製造
１９２ｍｇの式（Ｉ）化合物を量り取り、ガラス瓶に入れた。10mlのテトラヒドロフラン：酢酸（v / v = 9/1）混合溶媒を添加し、超音波で30分間可溶化した後、試料を透明な溶液に溶解した。マグネチックスターラー（40℃）に入れて攪拌した。1.05当量のp-トルエンスルホン酸一水和物をゆっくりと添加した後、試料を一晩攪拌した。室温まで自然冷却した後、遠心分離して上澄みを捨て、10mlのテトラヒドロフランを添加して30分攪拌した後、再度遠心して上澄みを捨て、同じ方法をまた2回繰り返した。得られた固体を４０℃の真空乾燥箱で１時間乾燥させ、粉砕した後、続いて３０℃の真空乾燥機で１６時間乾燥させ、式（ＩＩ）化合物の結晶形Ｂを得た。
実施例8 TGFβ-RI体外受容体結合活性のスクリーニング方法
1. 実験方法：
1）試験化合物： 10勾配点で、各勾配を3倍に希釈する方法によってIC50を検出し、初期濃度は5μMであった。
2）反応システムには10μMのATPが含まれた。
3）試料の最高濃度の条件下で酵素活性の割合（溶媒グループと比較）が65％未満の場合、カーブフィッティングによってIC50値を計算した。
2. 実験結果は以下の表を参考：
結論：前記の同じ実験条件下で、式（I）化合物のTGF-βRI阻害活性はLY2157299より優れた。
実施例9 生物学的媒体における式（I）化合物の異なる塩形態の溶解度に関する研究
1.5mlのガラス瓶に1mlの生物学的媒介溶液（FaSSIF、FeSSIF及びSGF）をそれぞれに量って取り、飽和状態又は10mgに達するまで2mgの勾配で前記溶液に添加した。同じ条件で２つ調製し、37℃下で振とうした。それぞれ4時間後と24時間後にサンプリングした。得られた試料をすばやく遠心分離し、上澄みのpH値を測定し、希釈液で適切な倍数に希釈した後、HPLCにより濃度を検出した。検出結果は以下の表3の通りであった。
結論：上記の表の結果から、式（Ｉ）化合物と比べて，生物学的媒介における式（ＩＩ）化合物は、溶解性が有意に向上したことが分かった。
実施例10 水における式（I）及び式（II）化合物の溶解度の研究
約2 mgの試料を1.5 mlガラス瓶に量り取り、ピペットで一定量の純水を入れ、適切に超音波で溶解した。室温で溶解状況を測定し、およその溶解度の結果は次の表の通りであった：
結論：式（II）化合物が純水におけるおよその溶解度は式（I）化合物より有意に向上したことが分かった。
実施例11 式（II）化合物の結晶形Bの吸湿性研究
1、実験材料：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ 動的水蒸気吸着測定装置
2、実験方法：適量の式（II）化合物の結晶形Ｂを取り、ＤＶＳ試料皿に入れ、ＤＶＳ分析を行った。
3、実験結果：式（II）化合物の結晶形BのＤＶＳスペクトルは図7に示すとおりであり、△W=0.673%であった。
結論：式（II）化合物の結晶形Bは25℃/80%ＲＨにおいて吸湿性重量増加は0.673％で、やや吸湿性を有した。
実施例12 式（I）化合物の結晶形Aの高温安定性試験
《ＡＰＩ及び医薬品の安定性試験のガイドライン》（中国薬局方２０１０付録ＸＩＸＣ）に従って、式（Ｉ）化合物の結晶形Ａの加速試験高温（６０℃）下での安定性を調査した。
式（I）化合物の結晶形Aを開口のクリーン容器に入れ、60℃下に放置し、第30、60、及び90日目にサンプリングしてテストし、テスト結果を0日目の初期検出結果と比較し、テスト結果は以下の表4に示す通りであった。
結論：高温安定性試験は、式（I）化合物の結晶形Aは高温条件で優れた安定性を有することを示した。
実施例13式（I）化合物の結晶形Aの高温安定性試験
《ＡＰＩ及び医薬品の安定性試験のガイドライン》（中国薬局方２０１０付録ＸＩＸＣ）に従って、式（Ｉ）化合物の結晶形Ａの加速試験高湿（40℃/75%湿度（開口））下での安定性を調査した。
式（I）化合物の結晶形Aを開口して恒温恒湿容器の中で加速試験を行い、条件は40℃/75%湿度（開口）で、第30、60、及び90日目にサンプリングしてテストし、テスト結果を0日目の初期検出結果と比べて、テスト結果は以下の表5に示す通りであった：
結論：高湿度安定性試験は、式（Ｉ）化合物の結晶形Ａは高湿度条件下で良好な安定性を有することを示した。
［発明の概要］
本発明は粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角： 11.894°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（I）化合物の結晶形Ａを提供する。

Claims (19)

  1. 粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：11.894°± 0.2°、17.502°± 0.2°、19.785°± 0.2°、24.072°± 0.2°、24.664°± 0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（I）化合物の結晶形Ａ。
  2. 粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：9.553°±0.2°、11.894°±0.2°、15.370°±0.2°、17.502°±0.2°、19.785°±0.2°、20.283°±0.2°、24.072°±0.2°、24.664°±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形A。
  3. 粉末Ｘ線回折スペクトルは図１で示される通りであることを特徴とする、請求項2に記載の結晶形A。
  4. 示差走査熱量曲線は271.79℃±3℃において吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか１項に記載の結晶形A。
  5. 示差走査熱量曲線のスペクトルは図２で示される通りであることを特徴とする、請求項4に記載の結晶形A。
  6. 熱重量分析曲線は110.82℃±3℃の際に重量が0.1075%減少し、229.08℃±3℃の際に重量が1.105%減少することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか１項に記載の結晶形A。
  7. 熱重量分析曲線のスペクトルは図３で示される通りであることを特徴とする、請求項6に記載の結晶形Ａ。
  8. 式（II）の化合物
  9. 粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：13.349±0.2°、19.012±0.2°、20.235±0.2°、23.370±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、記載の式（II）化合物の結晶形B。
  10. 粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：13.349±0.2°、15.066±0.2°、16.782±0.2°、19.012±0.2°、20.235±0.2°、22.027±0.2°、23.370±0.2°、27.253±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項9に記載の結晶形B。
  11. 粉末Ｘ線回折スペクトルは図4で示される通りであることを特徴とする、請求項10に記載の結晶形B。
  12. 示差走査熱量曲線は234.43℃±3℃において吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項9〜11のいずれか１項に記載の結晶形B。
  13. 示差走査熱量曲線のスペクトルは図5で示される通りであることを特徴とする、請求項12に記載の結晶形B。
  14. 熱重量分析曲線は120℃±3℃の際に重量が0.3043%減少し、238.46℃±3℃の際にまた重量が1.599%減少することを特徴とする、請求項9〜11のいずれか１項に記載の結晶形B。
  15. 熱重量分析曲線のスペクトルは図6で示される通りであることを特徴とする、請求項14に記載の結晶形B。
  16. 式（IV）の化合物
  17. 式（V）の化合物
  18. 式（VI）の化合物
  19. 癌を治療する薬物の製造における、請求項1〜18のいずれか１項に記載の化合物又は結晶形の使用。
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