JP2019518066A - TGF−βR1阻害剤としてのベンゾトリアゾール由来のα、β−不飽和アミド系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、TGF-βR1阻害剤としてのベンゾトリアゾール由来のα、β-不飽和アミド系化合物に関し、具体的には、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を開示した。
[背景技術]
WO2009/009059;WO2007/076127;WO2004/026306;WO2004/072033;WO2002/094833。
[発明の内容]
本発明は、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2は、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいC1-3アルキル、C3-6シクロアル
キルおよびフェニルから選択されるものであり;
R3は、水素から選択されるものであり、或いは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいC1-3アルキル基から選択されるものであり;
任意に、R2およびR3は一緒に結合して、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよい一つ5〜6員環を形成し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選択されるものであり、或いは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいC1-3アルキルおよびC1-3ヘテロアルキルから選択されるものであり;
Lは、単結合、-(CRR)1-3-から選択されるものであり;
RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択されるものであり、或いは、1、2または3個のR'で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6-シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル基および5〜6員のヘテロアリールから選択されるものであり;
R'はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択されるものであり;
「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を指し、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-S(=O)2 N(R)-、-S(=O)N(R)-、-O-、-S-、=O、=S、-O-N=、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から選択されるものであり;
上記場合のいずれにおいても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれに独立して1、2または3から選択される。
本発明のいくつかの形態において、前記R1は、水素から選択されるものであり、或いは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいメチル、エチルおよび
いメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチルおよびフェニルから選択されるものである。
本発明のいくつかの形態において、前記構造単位
本発明のいくつかの形態において、前記Lは、単結合、-CH2-、-CH2CH2-から選択されるものである。
本発明のいくつかの形態において、前記Lは、単結合、-CH2-および-CH2CH2-から選択されるものであり、他の変数は上記で定義した通りである。
本発明のいくつかの形態において、前記癌は乳癌を指す。
技術的効果
本発明化合物の使用は、主としてTGF-βR1の阻害剤であり、これはTGF-βR1を阻害することによりTGF-βの下流シグナル伝達経路を遮断し、それにより所望の薬理作用を発揮する。先行技術とは異なり、本発明化合物において、ベンゾトリアゾール構造は、TGF-βR1に結合する重要なファルマコフォアである。本発明化合物の化学構造の組み合わせは、先行技術より優れた生物学的活性をもたらすことは予想外である。同じ用量で、マウスのCT-26同系モデルにおいて、本発明化合物は、単独投与時およびPDL-1と併用投与時の腫瘍阻害効果のいずれもが、従来技術より優れることにより、本発明化合物がより優れた抗腫瘍
免疫活性化作用を有することが分かった。マウス4T1同所性移植抗転移性乳癌モデルでは、本発明化合物は、従来技術と比較して有意に優れた抗転移能を有する。本発明化合物は、多組織臓器における腫瘍の転移および転移の強さに対して明らかな阻害効果を有し、治療薬としての大きな可能性を示す。本発明化合物は、乳癌の転移阻害剤として非常に有望であり、乳癌の併用療法において転移阻害に重要な役割を果たし、乳癌の臨床治療に潜在的な新しい治療策を提供する。
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、定義されていないか、または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その商品またはその有効成分を表すことを意図する。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤型に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触し使用するのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選択されるものである。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
定相を用いたクロマトグラフィーの使用によって完成するが、任意に化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と組み合わせをしてもよい。
薬学的または薬理学的に活性な薬剤について、「有効量」または「治療有効量」という用語は、毒性がならず所望の効果を達成するには薬物または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、組成物における別の活性物質と組み合わせて使用する場合に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の確定は、人によって異なり、レシピエントの年齢および一般的な状態に依存し、また特定の活性物質に応じており、具体的な場合に、適切な有効量は、当業者によって通常実験で確定することができる。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状態が発生する可能性があるが、必ずしも起こらないことを意味し、その記載は、事象または状態が生じる例および事象または状態が生じない例を含むことを意味する。
変数の1つが単結合から選択される場合、それにより結合する2つの基が直接結合してい
ることを意味する。例えば、A-L-Zにおいて、Lが単結合を表す場合、その構造は実際にはA-Zである。
原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素部位で置換されることができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級化されてもよい。好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。別の好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超えないことである。本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な5、6または7員単環式または二環式複素環基の芳香環或いは7、8、9または10員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい(すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい(すなわち、NOおよびS(O)p、pは1または2である)。芳香族複素環におけるSおよびO原子の総数が1を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。1つ以上の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基が含まれるが、これらに限定されない。一つのブリッジが常に単一の環を3つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環における置換基もブリッジに存在することができる。
あってもよく、一置換または多置換されていてもよく、一価(例えば、メチル)、二価(例えば、メチレン)または多価(例えば、メチン)であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、特定の数の炭素原子(例えば、C1-C12が1乃至12個炭素原子を表し、C1-C12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され、C3-12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される)を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状および環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。前記芳香族炭化水素基として、6〜12員の芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、ナフタレン等)が含まれるが、これらに限らない。ある実施例において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、1つ以上の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル基)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、およびより高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ラヒドロフランインドール-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルが含まれる。
ルオキシが含まれるが、これらに限定されない。別に規定しない限り、「アリール」という用語は、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を示し、単環式または多環式(例えば、1乃至3個環、そのうち少なく一つは芳香族環である)を意味し、これらは一緒に縮合しているかまたは共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むアリール(または環)を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリニル、5-イソキノリニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリニルおよび6-キノリニルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受容可能な置換基の群から選択される。
本発明は、以下の略語を用いる。aqは水;HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸;eqは等価物、当量;CDIはカルボニルジイミダゾール;DCMはジクロロメタン;PEは石油エーテル;DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピル;DMFはN、N-ジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EtOAcは酢酸エステル;EtOHはエタノール;MeOHはメタノール; CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル;BOCはアミン保護基であるt-ブチルカルボニル; HOAcは酢酸;NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウム;r.tは室温;O/Nは一晩過ごす;THFはテトラヒドロフラン;Boc2Oはジ-tert-ブチルジカーボネート;TFAはトリフルオロ酢酸;DIPEAはジイソプロピルエチルアミン;SOCl2は塩化チオニル;CS2は二硫化炭素;TsOHはp-トルエンスルホン酸;NFSIは、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオン;n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオライド;iPrOHは2-プロパノール;mpは融点;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;FBSはウシ胎仔血清;DPBSは、ダルベッコのリン酸緩衝液;EDTAはエチレンジアミン四酢酸;DMEMはダルベッコ改変イーグル培地;CellTiter-Glo(CTG)は、ATP蛍光活性アッセイ;POは胃内投与;IPは腹腔内投与を表す。
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以上、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨および範囲を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
テル/酢酸エチル=10/1(200mL)で叩解した後、ろ過し固体を収集した。当該固体を減圧で乾燥し、3-ブロモ-2-(6-メチル-2-ピリジン)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール(33.00g、収率: 64.13%)を得た。
実施例1の調製:
ド-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-ホルムアルデヒドをテトラヒドロフラン(120mL)に分散させ、且つ0℃に冷却して得た)に加入した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、水(300mL)に入れて反応をクエンさせ、酢酸エチル(200mL)とジクロロメタン(200 mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および減圧下での濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラム(溶出液:ジクロロメタン/酢酸エチル=200/1〜10/1)で精製し、(E)-3-(6-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパ-2-エンニトリル(4.2g、収率65.66%)を得た。1H
NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.42(s, 1H), 8.03(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.98-7.91(m, 1H), 7.85-7.78(m, 1H), 7.60(d, J = 9.2 Hz, 1H)。
を行った。残渣を分取シリカゲルプレート(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製して、(E)-3-[6-(2-(6-メチル-2-ピリジル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]プロパ-2-エン酸エチル(359mg、収率:81.57%)を得た。
= 9.0 Hz, 2H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.69-2.57(m, 5H), 1.99(s, 3H)。
J = 7.5 Hz, 2H), 3.26-3.08(m, 2H), 2.81-2.58(m, 4H), 1.99(s, 3H), 1.04(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間体6-4の製造:
ヒドロピラン-2-イルピラゾール-3-イル)ピリジン(4.10g、粗生成物)を得た。生成物は核磁気によって粗生成物であると同定された。
mg、69.66μmol)を、ジオキサン(3mL)と水(1mL)との混合溶媒に加えた。それを窒素で3回置換し、次いで80〜90℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、反応をクエンチさせた後、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および減圧での濃縮を行った。残渣を分取シリカゲルプレート(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製し、(E)-3-[6-[5-(6-メチル-2-ピリジル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]プロパ-2-エン酸エチル(250.00mg、収率:78.27%)を得た。
ニトリル];勾配:15%-45%、12分間)で精製し、実施例6(53.00mg、収率:40.32%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.93-7.81(m, 5H), 7.67-7.52(m, 6H), 7.24(br. s., 1H), 7.04(dd, J = 2.0, 6.2 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 1.98(s, 3H)。
実施例7は、実施例6の製造手順を参照することによって得ることができる。
2.22-2.16(m, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.76-1.66(m, 2H)。
ル(6.73mg、16.40μmol)および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;シクロヘキシル-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]ホスフィン(11.82mg、16.40μmol)を、ジオキサン(20mL)と水(5mL)との混合溶媒に加えた。反応混合物を窒素で3回置換した後80〜90℃に加熱し、12時間撹拌し、次いでそれを水(30mL)に注ぎ、反応をクエンチさせ、且つ酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧での濃縮を行った。得られた粗生成物を石油エーテル(12mL)と酢酸エチル(4mL)との混合溶媒において30分間攪拌した後、ろ過した。固体を集め、減圧下で濃縮乾固させ、(E)-3-[6-(5-(6-メチル-2-ピリジル)-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]プロパ-2-エンニトリル(554.00mg、収率82.32%)を得た。
実施例8の調製:
mL)に溶解し、次いで2-ヨードイソプロパン(613.22mg、3.61mmol、360.72μl)および炭酸カリウム(498.58mg、3.61mmol)をそれぞれに加えた。反応混合物を15〜20℃でさらに12時間撹拌を続けた。LCMSモニタリングにより、反応が完了することが示された。混合物を水(20mL)に注ぎ、反応をクエンチさせ、次いで酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧での濃縮を行った。残渣を分取シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製し、(E)-3-[6-[1-イソプロピル-3-(6-メチル-2-ピリジル)ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル]プロパ-2-エン酸イソプロピル(100.00mg、粗生成物)を得た。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.89-7.81(m, 3H), 7.68-7.59(m, 3H), 7.51(d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.18(br s, 1H), 7.02(dd, J = 1.2, 7.1 Hz, 1H), 4.67(quin, J = 6.7 Hz, 1H), 1.97(s, 3H), 1.55(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
飽和)3mLを添加した。反応混合物を15〜20℃で12時間撹拌し、次いで水(15mL)を注ぎ、反応をクエンチさせ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧での濃縮を行った。残渣を高速液体分取クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm;移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル];勾配15%-45%、12分)で精製し、実施例9(47.85mg、収率39.81%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.95-7.83(m, 3H), 7.67-7.51(m, 8H), 7.28(d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 1H), 7.12(s, 1H), 5.61(s, 2H), 1.97(s, 3H)。
7.7 Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66(s, 1H),7.81-7.91(m, 3H),7.61-7.72(m, 2H),7.57(d, J = 9.03 Hz, 1H),7.49(d, J = 15.69 Hz, 1H),7.21(br s, 1H),6.96-7.03(m, 1H),4.21-4.37(m, 2H), 2.70-2.92(m, 2H),2.62(q, J =7.18 Hz, 2H),2.27(q, J =7.53 Hz, 2H),0.48(t, J =7.53 Hz, 3H)。
中間体11-6の製造:
クロロメタン(100mL)に分散させ、0℃で前の反応液を1時間かけて滴下した。添加完了後、混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過と減圧での濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラム(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=0/1)で精製し、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-c]オキサジアゾール-7-イウム-3-フェネート(39.00g、収率:78.20%)を得た。
実施例11の調製:
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および減圧での濃縮を行った。残渣を分取シリカゲル(展開溶媒:ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製し、3-ブロモ-2-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール(150.00mg、収率73.00%)を得た。
(400MHz, METHANOL-d4) δ 8.53(s, 1H), 8.21(br s, 1H), 8.00(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68-7.56(m, 2H), 7.38(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.34(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97-2.89(m, 2H), 2.80-2.69(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
実施例12の調製:
.34(br d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94-2.85(m, 2H), 2.73(br s, 2H), 2.17(s, 3H)。
実験方法:
1)試験化合物:IC50は、それぞれ5μMの開始濃度から3倍の勾配希釈で、10個の勾配点をすることによって検出された。
2)陽性参照化合物LDN193189について、それぞれ20μMの開始濃度から3倍の勾配希釈で、10個の勾配点をすることによって、IC50を検出した。
3)反応系は10μMのATPを含んだ。
4)酵素活性のパーセンテージ(溶媒群と比較した)が試料の最高濃度で65%未満である場合の曲線当てはめによってIC50値を計算した。
実験結果:表1で示された。
結論:本発明の化合物は優れたインビトロ阻害活性を有する。
実験原理:
Promega社のLuminescent Cell Viability Assay(CellTiter-Glo(登録商標)法、即ちATP蛍光活性アッセイ)で、化合物を細胞培養プレートに添加し、インキュベーションした。検出当日に、細胞内ATP含量を検出するための基質緩衝液を加えた。わずかに振とうし、1000rpmで1分間遠心した。
10分間放置した後、検出を行った。検出プレートに対し、PerkinElmer社のEnvision多機能マイクロプレートリーダーを用いて分析し、アッセイモードは蛍光検出であり、データは化学発光シグナルが400〜700nmでの読み数値として表現された。
実験ステップ:
1)細胞増殖カバー率が約70%である場合、先ず細胞層を無カルシウム、無マグネシウムダルベッコリン酸緩衝液(D-PBS)10mLで洗浄し、0.25%トリプシン-EDTA消化液2mLを添加し、細胞培養フラスコを37℃でCO2二酸化炭素インキュベーターに置き3〜5分間インキュベートし、次に、2%FBSを含むDMEM細胞完全培地8mLを添加し、細胞を単一細胞に吹き込み、Vi-cellセルカウンターで計数し、NIH/3T3細胞懸濁液を0.375×105/mL細胞まで希釈した。
2)384ウェル細胞培養プレートの周囲に50μLの2%DMEM培地を添加し、残りのウェルに40μLの細胞懸濁液を1ウェルあたり1500個の細胞に加え、顕微鏡下で細胞の均一な分布を観察し、細胞プレートを37℃、5%CO2細胞培養インキュベーター中に置き、インキュベートした。
3)化合物の希釈について、化合物の製造を参照した。
4)化合物の中間プレートにおいて、1ng/mLのTGF-β1を含有する2%ウシ胎仔血清のDMEM培地の混合物を化合物プレートに20μL/ウェルで手動で加えた。
5)化合物の中間プレートを1000rpm/分で10秒間わずかに振盪し、10秒間遠心分離した後、予備品とした。
6)ブラボー(Bravo)液体ワークステーションを使用して、最終体積を50μLにするように、ステップ4および5で混合された液体を1ウェルあたり10μLで接種した細胞プレートに移し、TGF-β1の最終濃度を0.2ng/mLに希釈した。1000回転数/分で10秒間遠心分離を行った。プレートを37℃、5%二酸化炭素の培養インキュベーターに72時間置いた。化合物の最終濃度は、(単位:μM)
8)次に、細胞プレートの各ウェルに25μLのATP蛍光活性試験溶液を加え、約1分間穏やかに振とうし、500rpm/minで約30秒間遠心分離し、暗所で10分間静置後、Envision装置でデータを読み取った。
実験結果:表2で示される。
実験設計:
以下の表において、実施例1、陽性参照化合物LY2157299およびBioXcell社PD-L1モノクローナル抗体(BioXcell-mPD-L1)の試験薬物が単独または併用で使用される場合、体内薬効実験における動物群分け案および投与スケジュールが列挙され、詳しいことについて、表3を参照する。
1)細胞培養
マウス由来結腸癌CT-26細胞をインビトロで単層培養し、培養条件はRPMI1640培地(Roswell Park Memorial Institute 1640培地)に10%ウシ胎仔血清を添加して、37℃、5%CO2での培養であった。トリプシン-EDTAで週2回で通用消化処置し継代を行った。細胞の飽和度が80%〜90%である場合、細胞を収集し、計数し、接種した。
2)腫瘍細胞の接種
0.1mL(1×105)のCT-26細胞を、各BALB/cマウスの右後背部に皮下接種した。2日目から細胞を播種したマウスに対して体重に従って群別に投薬した。
3)腫瘍の測定および実験指標
実験指標は、腫瘍増殖が阻害、遅延、または治癒されているかどうかを調べることである。腫瘍直径を、カリパスで1週間に2回測定した。腫瘍体積を計算する式は、V=0.5a×b2であり、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表した。
実験の終了後に腫瘍重量を測定し、T/C重量(パーセンテージ)を計算した。T重量およびC重量は、それぞれ薬物投与群および溶媒コントロール群の腫瘍重量を表した。
4)PK試料採取
投与後20日目に、投与スケジュールに従って投与した。
収集した。全血を0.5mLのEDTA-2K抗凝固剤チューブに入れ、7000rpm、4℃で10分間遠心分離して血漿を得た。腫瘍組織を10mL冷凍チューブに入れた。血漿および腫瘍組織を速やかに保存用の-80℃冷凍庫に移して保存した。
5)統計分析
各群の各時点を含んで腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)を統計分析(特定のデータについては表4を参照)。試験終了時の投与後20日目に治療群が最良の治療効果を示したことから、このデータに基づいて統計解析を行い、群間の相違を評価した。2つ群の間に比較するためにT検定を用いた。3つ以上の群間の比較では一元配置分散分析を用いた。F値に有意差がある場合、ゲイムス・ハウエル(Games-Howell)法を使い検定を行った。F値に有意差がない場合、Dunnet(2-sided)法を使い検定した。SPSS17.0ですべてのデータ解析を行った。p<0.05である場合有意差があると考慮された。
実験結果:
1)死亡率、罹患率および体重変化
実験動物の体重を、薬物毒性の間接的測定の基準指標として用いた。このモデルの薬物投与群のいずれも有意な体重減少、無罹患または死亡を示さなかった。
2)腫瘍体積
CT-26細胞皮下移植の腫瘍雌性BALB/cマウスモデルに、実施例1、LY2157299およびBioXcell-mPD-L1を投与し治療を行った後の各群の腫瘍体積変化を、表4に示した。
3)腫瘍増殖曲線
実施例1、LY2157299およびBioXcell-mPD-L1の投与後のCT-26移植腫瘍モデルの担癌マウスの腫瘍増殖曲線を図面2に示す。データ点は群内の平均腫瘍体積を表し、誤差棒は標準誤差(SEM)を表した。
この実験は、マウス由来結腸癌CT-26の移植腫瘍モデルにおける実施例1、陽性コントロールLY2157299およびBioXcell-mPD-L1の体内有効性を評価した。投与開始20日後、溶媒コ
ントロール群の担癌マウスの腫瘍体積は2578mm3に達した。実施例1(75mg/kg)とBioXcell-mPD-L1(10mg/kg)との併用群は、溶媒コントロール群と比べて有意な腫瘍阻害効果(T/C=38%、TGI=62.2%、p=0.012)があり、腫瘍体積が975mm3であり;実施例1(75mg/kg)単独群、LY2157299(75mg/kg)単独群、BioXcell-mPD-L1(10mg/kg)単独群、およびLY2157299(75mg/kg)とBioXcell-mPD-L1(10mg/kg)との併用群は、溶媒コントロール群と比較して有意な腫瘍阻害効果を示さなかったが、腫瘍体積はそれぞれに1331、2186、2218および1381mm3(T/C=51%、85%、86%および54%,p=0.071、0.906、0.932および0.089)であった。
実験方法:
1)同所性4T1腫瘍モデルの確立:
蛍光標識したマウス乳癌4T1-Luc細胞をインビトロで増殖させた。細胞を回収する前に、マウスをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射で麻酔し、麻酔したマウスを固定した後、腹部皮膚を70%アルコールで消毒した。マウスの第4腹部乳房脂肪パッドの左側に100μLのリン酸塩緩衝液(0.5×106個の4T1-luc2細胞を含む)を接種し、切開部を縫合し皮膚を消毒した。よみがえる過程中、断熱毛布で動物を保温し、目が覚めるまで動物を観察し、動物は目が覚めた後ケージに戻す。手術前30minおよび手術6時間後、ブプレノルフィンを0.1mg/kg皮下注射し鎮痛を行った。
2)群分け治療案:
モデルを確立した後3日目に、動物に対して赤外データ画像化による生物発光検出を行い、蛍光値に従ってランダムに群分け、以下の実験案に従って投与した(表5参照)。
3)実験エンドポイントの設計:
腫瘍成長および転移に対する実施例1の阻害効果を観察するために、実験終点は、モデルの履歴データを参照して、投与後30〜35日目になるように設計した。実験終了時に、動物を解剖し、同所性腫瘍および各器官組織をそれぞれに取り、腫瘍を秤量し、IVIS蛍光によって各器官の蛍光強度を検出した。同所性腫瘍の増殖阻害は、実験終点における同所性腫瘍の重量と比較することより判断でき、阻害曲線は実験中1週間に2回の腫瘍体積測定データから作成できた。腫瘍転移に対する阻害は、各器官の蛍光検出の有無および相対蛍光強度の分析によって判断した。
TGI(%)の計算:
TGI(%)=[(1-(ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積))/(溶媒コントロール群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒コントロール群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%。
T/C(%)=Tt(治療群)/Ct(コントロール群)×100%、Ttは特定の測定における平均腫瘍体積であり、Ctは同日のデータを取る。
析した。p<0.05である場合、有意差があると考慮された。
1)動物体重の変化:
相対的体重変化は、図3に示すように、投与開始時の動物体重に基づいて算出された。データ点は群内の平均体重の変化率を表し、誤差棒は標準誤差(SEM)を表した。
2)実施例1が腫瘍転移率に対する阻害効果:
実験エンドポイントに、各器官組織を剥がし、8分間以内にIVISにより40秒間曝露して蛍光イメージングを測定し、蛍光強度値を記録した。各群について、最大値および最小値を排除した10匹の動物の被測定組織の蛍光イメージング結果を表6に示す。
実験エンドポイントで測定された各群の臓器組織の蛍光強度に基づき、コントロール群を参照として正規化し、各群の臓器組織の相対蛍光強度比を得た。この比値は、対応する臓器における転移強度レベルを反映した。結果を表7に示した。
表におけるデータを比較すると、実施例1は、4T1が肝臓、脾臓、腎臓および腸への転移に対して有意に阻害し、且つ阻害効果が陽性コントロール薬物より有意に優れている。実施例1が腫瘍の転移発生および転移強度に対して、複数の臓器組織で有意な良好な阻害効果を示し、この実験で使用された陽性コントロール薬物よりも有意に優れている。
Claims (18)
- 式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2は、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるものであり;
R3は、水素から選択されるものであり、或いは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいC1-3アルキル基から選択されるものであり;
任意に、R2およびR3は一緒に結合し、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよい一つ5〜6員環を形成し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンから選択されるものであり、或いは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいC1-3アルキルおよびC1-3ヘテロアルキルから選択されるものであり;
Lは、単結合、-(CRR)1-3-から選択されるものであり;
RはF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、COOHから選択されるものであり、或いは、1、2または3個のR'で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6-シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル基および5〜6員のヘテロアリールから選択されるものであり;
R'はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選択されるものであり;
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を指し、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-S(=O)2 N(R)-、-S(=O)N(R)-、-O-、-S-、=O、=S、-O-N=、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から選択されるものであり;
上記場合のいずれにおいても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれに独立して1、2または3から選択される。 - 前記Rは、F、Cl、Br、I、CN、OHから選択されるものであり、或いは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記Rは、F、Cl、Br、I、CN、OH、メチル、CHF2、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびフェニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1は、水素から選択されるものであり、或いは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよいメチル、エチルおよび
- 前記R1は、水素、メチル、エチル、
- 前記R2は、1、2または3個のRで置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチルおよびフェニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R2は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、
- 前記R2およびR3が一緒に連結され、構造単位
- 前記R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、メチルおよびエチルから選択されるものであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記構造単位
- 前記Lは、単結合、-(CH2)1-3-から選択されるものであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記Lは、単結合、-CH2-、-CH2CH2-から選択されるものであることを特徴とする、請求
項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌を治療するための医薬の製造における請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項16に記載の医薬組成物の応用。
- 前記癌は乳癌であることを特徴とする、請求項17に記載の応用。
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