KR20200106163A - TGF-βRI 억제제의 결정 형태, 염 형태, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

TGF-βRI 억제제의 결정 형태, 염 형태, 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TGF-βRI 억제제의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조 방법을 개시하였으며, 또한 암 치료용 약물의 제조에 있어서의 상기 결정 형태 및 염 형태의 용도를 더 포함한다.
Figure pct00019

Description

TGF-βRI 억제제의 결정 형태, 염 형태, 및 이의 제조 방법
본 출원은 하기의 우선권을 요구한다：
CN201711331447.7, 출원일: 2017년 12월 13일.
본 발명은 TGF-βRI 억제제의 결정 형태, 염 형태, 및 이의 제조 방법에 관한것이며 암 치료용 약물의 제조에 있어서의 상기 결정 형태, 염 형태의 용도를 더 포함한다.
전이성장인자-β(Transforming growth factor-β， TGF-β)는 다기능 성장인자 슈퍼패밀리로 광범위한 생물학적 활성을 가지며 초기 배아의 발생, 연골 및 뼈의 형성, 세포외 매트릭스의 합성, 염증, 간질성 섬유증, 면역 및 내분비 기능의 조절, 종양의 형성과 발달에 관여한다.
TGF-β슈퍼패밀리는 구조적 및 기능적으로 관련이 있는 폴리펩타이드 성장인자로 구성되며, TGF-βs(즉, 협의적인 TGF-β), 액티빈(axtivins), 인히빈(inhibins), 뼈형성 단백질(BMPs), 즉 뮬레리안(mullerian) 등을 포함하며, TGF-β는 상기 패밀리의 중요한 멤버 중 하나이다. 포유류에서 TGF-β는 주로 TGF-β1, TGF-β2, 및 TGF-β3과 같은 3가지 형태로 존재하며, 이들은 상이한 염색체 상에 위치하며, 그중 TGF-β1은 체세포에서 가장 높은 비중을 차지하고(>90%), 활성이 제일 강하며 기능이 제일 많고 분포도 가장 넓다. 새로 합성한 TGF-β는 불활성 전구체의 형식으로 나타나며, 신호 펩타이드, 잠재활성 관련 폴리펩타이드(LAP) 및 성숙한 TGF-β의 3가지 부분으로 구성되며 효소에 의하여 가수분해 된 후 활성을 갖는 TGF-β를 형성하고, 다시 그 수용체와 결합하여 생물학적 효과를 발휘한다.
TGF-β 신호 전달 분자는 막 관통 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. TGF-β 수용체는 세포표면에 존재하는 막관통 단백질로서, I형 수용체(TGF-βRI), II형 수용체(TGF-βRII) 및 III형 수용체(TGF-βRIII)로 분류되며, 그중 TGF-RIRI는 액티빈 수용체 유사 키나제5(activin receptor-like kinase 5, ALK5)라고도 불리운다. TGF-βRIII의 고유 활성의 결여는 주로 TGF-β의 저장과 관련된다. TGF-βRI 및 TGF-βRII는 세린/트레오닌 키나제 패밀리에 속하며, II형 수용체는 TGF-β리간드와 높은 친화력으로 결합할 수 있으며, 또한 I형 수용체와 이종 수용체 복합체를 형성하여 I형 수용체의 막 근처의 글리신, 세린 잔기가 풍부한 영역(GS 도메인)을 인산화하고 세포 내 신호 전달 캐스케이드 반응을 개시한다.
Smads는 세포 내의 중요한 TGF-β신호를 전달 및 조절하는 분자로, TGF-β신호를 직접적으로 세포막에서 세포핵 내로 전달할 수 있으며 TGF-β/Smads신호 전달 경로는 종양의 발생과 발달에 중요한 역할을 한다. TGF-β/Smads 신호 전달에서, 활성화된 TGF-β는 먼저 세포막 표면의 TGF-βRII와 결합하여 헤테로다이머 복합체를 형성하고, TGF-βRII는 해당 바이너리 복합체를 인식하여 결합한다.
TGF-βRII는 TGF-βRI의 세포질 영역 GS 도메인의 세린/트레오닌을 인산화하여, TGF-βRI를 활성화 시키고; 활성화된 TGF-βRI는 R-Smads(Smad2/Smad3) 단백질을 더 한층 인산화하고, 후자는 다시 Co-Smad4(Smad4)와 결합하여 헤테로트리머 복합체를 형성하며, 이 복합체는 세포핵에 들어가 기타 보조 활성인자(co-activator) 및 보조 억제제(co-inhibor)와 협력하여 표적유전자의 전사를 조절한다. TGF-β/Smads 신호 전달 경로 중 어떠한 부분의 변화든 모두 신호 전달 경로의 이상을 일으킬 수 있다.
지금까지의 연구에 따르면, 종양세포에서 TGF-β는 직접적으로 종양의 성장에 영향을 주거나(TGF-β 신호의 외인성 영향) 또는 상피간엽 전환을 유도하여 항종양 면역 응답을 차단하고 종양 관련 섬유화를 증가시키고 혈관 재생을 촉진시킴으로써 종양의 성장에 간접적으로 영향을 준다(TGF-β 신호의 내인성 효과). 동시에 TGF-β에는 강한 섬유화 유도 효과가 있는, 종양과 관련된 섬유아세포의 활성제이다. 이러한 섬유아세포는 I형 콜라겐 및 다른 섬유화 요인의 주요한 래원이다. 섬유아세포 및 다른 섬유성 인자의 유도생성물은 면역응답을 저하시키고 약제 내성을 높이며 종양혈관 신생을 강화시키는 미소한 환경을 지속적으로 만들 가능성이 있다. 또 TGF-β는 개체의 발달 및 종양 성장 과정에서 혈관 재생에 영향을 준다. 예를 들면, TGF-βRI가 결손된 마우스 배아는, 혈관 발달에 심각한 결함을 나타내며, TGF-β 신호 전달 경로가 혈관 내피세포 및 평활근세포의 발생에 중요한 조절인자임을 증명하였다.
2013년 FDA는 일라이릴리 회사의 소분자 TGF-βRI 억제제 LY2157299(WO 2002/094833)가 신경교종과 간암을 치료할 수 있음을 인정하였다. LY2157299는 Galunisertib라 불리우는 개발중의 오펀드라그이다. Galunisertib는 종양세포의 침윤과 전이를 억제함과 동시에 혈관으로의 종양세포 침윤을 억제한다. 간암 환자 치료의 제2상 임상시험에서는 Galunisertib의 치료를 통하여 약 23%의 환자의 혈청에서 α-페토프로테인(α-fetoprotein, AFP) 수준을 20% 이상 떨어뜨렸다. AFP에 응답하지 않았던 환자와 비교하면 이들 환자는 종양의 진행이 느리고 생존기간이 길었으며, 또한 상피세포에서 카드헤린의 발현이 증가하였으며, 이는 Galunisertib가 TGF-β 신호 전달 경로를 억제함으로써 ENT를 조절하고 간암의 진행을 억제할 수 있음을 설명한다.
Galunisertib（LY2157299）의 구조는 식（Ⅲ）과 같다：
Figure pct00001
치료효과 외, 의약개발자는 약물로서의 특성(상기 특성은 가공, 제조, 저장안정성 등을 포함)을 갖춘 활성분자의 적절한 형태를 제공하려고 하였다. 따라서 이러한 필요한 특성을 갖는 형태가 의약품 연구 개발에 필수적임을 발견하였다.
본 발명은 X-선 분말 회절 스펙트럼이 9.553°±0.2°, 11.894°±0.2°, 15.370°±0.2°, 17.502°±0.2°, 19.785°±0.2°, 20.283°±0.2°, 24.072°±0.2°, 24.664°±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 결정 형태A를 제공한다.
본 발명은 X-선 분말 회절 스펙트럼이 9.553°±0.2°, 11.894°±0.2°, 15.370°±0.2°, 17.502°±0.2°, 19.785°±0.2°, 20.283°±0.2°, 24.072°±0.2°, 24.664°±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 결정 형태A를 제공한다.
Figure pct00002
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 9.553°±0.2°, 11.894°±0.2°, 15.370°±0.2°, 17.502°±0.2°, 19.785°±0.2°, 20.283°±0.2°, 24.072°±0.2°, 24.664°±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 도1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 표1에 표시된 바와 같다.
번호 2θ각도
（°） 		면간격
（Å） 		상대강도
（%） 		번호 2θ각도
（°） 		면간격
（Å） 		상대강도
（%）
1 8.799 10.0419 3.6 22 24.072 3.6939 22.7
2 9.553 9.2500 12.4 23 24.664 3.6066 33.2
3 11.894 7.4343 27.4 24 25.552 3.4832 1.1
4 12.727 6.9499 5.5 25 26.119 3.4089 3.2
5 13.121 6.7421 8.5 26 26.361 3.3781 8.4
6 14.024 6.3099 3.2 27 27.756 3.2114 7.4
7 15.370 5.7600 15.2 28 28.447 3.1350 0.5
8 16.155 5.4819 1.3 29 28.864 3.0907 2.2
9 16.850 5.2573 7.6 30 29.285 3.0471 0.8
10 17.502 5.0628 59.1 31 30.186 2.9582 2.9
11 19.132 4.6351 6.7 32 30.442 2.9339 1.5
12 19.785 4.4837 100 33 31.119 2.8716 1.8
13 20.027 4.4299 7.3 34 31.565 2.8320 5.2
14 20.283 4.3746 17.1 35 32.298 2.7694 3.4
15 20.742 4.2789 0.8 36 33.616 2.6638 2
16 20.992 4.2285 7.7 37 35.382 2.5348 2.5
17 21.366 4.1553 1.4 38 36.32 2.4714 3.4
18 22.376 3.9700 1.4 39 36.952 2.4306 0.9
19 23.099 3.8472 3 40 39.143 2.2994 1
20 23.437 3.7925 7 41 39.484 2.2804 1.3
21 23.850 3.7278 2.1 　
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A는 DSC를 통하여 특징 지을수 있으며, 개시 온도는 266.07°C이고, 피크 값 온도는 271.79°C이다. 본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 시차 주사 열량 곡선은 271.79℃±3℃에서 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 시차 주사 열량 곡선의 스펙트럼은 도2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A는 TGA에 의해 특징 지을 수도 있으며, TGA 스펙트럼은 110.82℃까지 가열할 경우 중량이 0.1075% 감소하고, 229.08℃까지 가열할 경우 중량이 0.9974% 더 감소하며, 229.08℃ 이후부터는 대폭적인 중량감소가 나타난다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 열 중량 분석 곡선은 110.82℃±3℃에서 0.1075 %의 중량 손실을 나타내고, 229.08℃ ± 3℃에서 1.105 %의 중량 손실을 나타낸다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태A의 열 중량 분석 곡선의 스펙트럼은 도3에 도시된 바와 같다.
본 발명은 식（II）의 화합물을 더 제공한다.
Figure pct00003
본 발명은 X-선 분말 회절 스펙트럼이 13.349±0.2°， 19.012±0.2°， 20.235±0.2°， 23.370±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 B를 더 제공한다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 13.349±0.2°， 15.066±0.2°， 16.782±0.2°， 19.012±0.2°， 20.235±0.2°， 22.027±0.2°， 23.370±0.2°， 27.253±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도4에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 표2에 표시된 바와 같다.
번호 2θ각도
（°） 		면간격
（Å） 		상대강도
（%） 		번호 2θ각도
（°） 		면간격
（Å） 		상대강도
（%）
1 9.469 9.3321 13.6 16 24.984 3.5612 22.2
2 13.349 6.6271 89.7 17 25.442 3.498 34.9
3 13.568 6.5209 20.7 18 26.843 3.3186 34.5
4 14.219 6.2235 21.1 19 27.253 3.2696 37.9
5 14.512 6.0986 23.2 20 27.905 3.1946 12
6 15.066 5.8758 71.9 21 28.639 3.1144 16.5
7 15.339 5.7719 68.9 22 30.745 2.9057 14.8
8 16.029 5.5247 19.2 23 31.895 2.8035 9.1
9 16.782 5.2784 37.3 24 33.883 2.6434 6.7
10 19.012 4.6642 93.6 25 34.373 2.6068 5
11 20.235 4.3849 100 26 34.831 2.5736 7.6
12 21.669 4.0978 34 27 36.765 2.4426 5.8
13 22.027 4.032 58.8 28 37.057 2.424 4.2
14 22.229 3.9959 28.6 29 38.061 2.3623 7.7
15 23.370 3.8033 81.3 30 38.576 2.332 9.3
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B는 DSC를 통하여 특징 지을수 있으며, 234.43℃±3℃에서 하나의 흡열피크를 가진다. 본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 시차 주사 열량 곡선은 234.43℃ ± 3℃에서 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 시차 주사 열량 곡선의 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B는 TGA 스펙트럼에 의하여 특징 지을수 있으며, 120℃까지 가열할 경우 중량이 0.3043 % 손실되고, 238.46℃까지 가열할 경우 중량이 또한 1.295 % 손실된다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 열 중량 분석 곡선은 120℃±3℃에서 0.3043 %의 중량 손실을 나타내고, 238.46℃ ± 3℃에서 1.599 %의 중량 손실을 나타낸다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 결정 형태 B의 열 중량 분석 곡선의 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명은 식（I）의 화합물의 염산염, 황산염, 메탄술폰산염을 더 제공한다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 염산염은
Figure pct00004
이다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 황산염은
Figure pct00005
이다.
본 발명의 일부 형태에서, 상기 메탄술폰산염은
Figure pct00006
이다.
본 발명은 암 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 상기 화합물 또는 결정 형태의 용도를 더 제공한다.
본 발명에 의하여 제공되는 염 형태 및 결정 형태의 제조단계는 간단하며, 또한 결정 형태는 고온, 고습도의 조건 하에서 안정적이고, 약간의 흡습성을 가지며, 염 형태는 순수한 물 및 생물학적 매질에서는 양호한 용해성을 가지며, 약물로서의 양호한 장래성을 가진다.
도 1은 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 B의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 B의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 B의 TGA 스펙트럼이다.
도 7은 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 B의 DVS 스펙트럼이다.
별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 짧은 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체형태, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시 방식의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 그에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시 방식에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 또는 선택하는 것이 때때로 필요하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되고 추가 정제없이 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 약어를 사용한다: r.t.는 실온을 나타내고； aq는 수용액을 나타내고； eq 는 당량을 나타내고；DCM는 디클로로메탄을 나타내고； THF는 테트라히드로푸란을 나타내고； DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고； DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고； EtOAc는 에틸아세이트를 나타내고； EtOH는 에탄올을 나타내고； MeOH는 메탄올을 나타내고； dioxane는 디옥산을 나타내고；HOAc는 아세트산을 나타내고；DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고；TEA 또는 Et3N는 트릴에틸아민을 나타내고；Na2CO3는 탄산나트륨을 나타내고； K2CO3는 탄산칼륨을 나타내고； NaHCO3는 탄산수소나트륨을 나타내고； Na2SO4는 황산나트륨을 나타내고； NaOH는 수산화나트륨을 나타내고；LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아민을 나타내고； Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드를 나타내고； Xphos는 2-디사이클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필비페닐을 나타내고； Xphos-PD-G2는 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필-1, 1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1, 1'-비페닐)]팔라듐(II)을 나타내고； NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고; HCl는 염산을 나타내고； H2SO4는 황산을 나타내고； ℃는 섭씨도를 나타낸다.
화합물은 수동이거나 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되고, 시중에 판매되는 화합물은 공급업자 목록명칭을 사용한다.
기기 및 분석방법
본 발명에 있어서, X-선 분말 회절 스펙트럼（X-ray powder diffractometer，XRPD）은 하기의 방법을 사용하여 검출한다：
기기 모델: Bruker D8 advance X-선 회절계
테스트 방법: XRPD 검출에 약 10 내지 20 mg의 시료가 사용됨.
자세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다.
라이트 튜브: Cu, kα, (λ = 1.54056 Å).
라이트 튜브 전압: 40 kV, 라이트 튜브 전류: 40 mA
발산 슬릿: 0.60 mm
검출기 슬릿: 10.50 mm
안티 산란 슬릿: 7.10 mm
스캔 범위: 3-40 deg 또는 4-40 deg
스텝 폭: 0.02 deg
스텝 시간: 0.12 초
시료 회전 속도: 15 rpm.
본 발명에 있어서, 시차 주사 열량분석（Differential Scanning Calorimeter，DSC）은 하기의 방법을 사용하여 검출한다：
기기 모델: TA Q2000 시차 주사 열량계
테스트 방법: 테스트를 위해 약 1mg의 시료를 DSC 알루미늄 용기에 놓고, 50mL/min N2의 조건 하에서, 시료를 10℃/min의 가열 속도로 30℃(실온)에서 300℃ (또는 350 ℃)로 가열한다.
본 발명에 있어서, 열 중량 분석（Thermal Gravimetric Analyzer，TGA）은 하기의 방법을 사용하여 검출한다：
기기 모델: TA Q5000IR 열 중량 분석기
테스트 방법: 테스트를 위해 시료(2 내지 5mg)를 TGA 백금 용기에 놓고, 25mL/min N2의 조건 하에서, 시료를 10℃/min의 가열 속도로 실온에서 300℃ 또는 중력이20% 감소할때까지 가열한다.
본 발명에 있어서, 동적 수분 흡착분석(Dynamic Vapor Sorption, DVS)은 하기의 방법을 사용하여 검출한다:
기기 모델： SMS DVS Advantage동적 수분 흡착계
테스트 방법: 시료(10 내지 15 mg)를 DVS 시료 플레이트에 놓고 테스트를 진행한다.
구체적인 DVS파라메터는 하기와 같다：
온도： 25℃
평형：dm/dt=0.01 %/min（최단：10 min， 최장：180 min）
건조： 0% RH하에서 120분 건조시킨다
RH（%）구배의 측정：10%
RH（%）구배의 측정의 범위：0% 내지 90% 내지 0%
흡습성 평가는 하기 표 3와 같이 분류된다：
흡습성 분류 흡습성 중량증가*
조해 수분을 충분이 흡수하여 액체상태로 됨
흡습성이 매우 강함 ΔW% ≥ 15%
흡습성이 있음 15% > ΔW% ≥ 2%
흡습성이 약간 있음 2% > ΔW% ≥ 0.2%
흡습성이 없거나 거의 없음 ΔW% < 0.2%
* 25 ± 1℃ 및 80 ± 2% RH하에서의 흡습성 중량증가（ΔW%）
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위해, 이하에서는 구체적인 실시예를 참조하여 더 설명하지만, 구체적인 실시 형태가 본 발명의 내용을 제한하는 것은 아니다.
실시예1 식（I）의 화합물의 제조
Figure pct00007
중간체 1-6의 제조:
Figure pct00008
단계A：아세트산에틸(291.41ml, 2.98mol)을 톨루엔(750.00ml)에 용해시키고, 실온하에 나트륨에톡시드(135.06g, 1.98mol)를 배치로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 25℃에서 1-1(150.00g, 992.33mmol)을 상기 반응액에 넣은 다음 95°C까지 가열하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 30°C로 냉각한 후 아세트산으로 pH를 7로 조절하고 물(500ml)을 넣어 희석한 다음, 아세트산에틸(500ml)로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압농축 하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼(용리액: 석유에테르/아세트산에틸 v/v = 50/1)으로 정제하여 1-2를 얻었다.
단계B：1-2(120.00g, 579.07 mmol)를 피리딘(300ml)에 용해시키고 1-아미노피롤리딘-2-온의 p-톨루엔술폰산염(172.01g, 631.66 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 물(300ml)을 넣어 희석한 후, 아세트산에틸(300ml×2)로 추출하였다. 합병한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압농축하여 1-3을 얻었다.
단계C： 1-3(155.00g, 535.72mmol)을 톨루엔에 용해시키고 나트륨에톡시드(72.91g, 1.07mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100°C까지 가열하고 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 천천히 물(1.5L)을 넣어 희석하고, 농염산으로 pH를 4로 조절하고 디클로로메탄/이소프로판올(v/v) = 10/1, 1L×7)로 추출하였다. 합병한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/아세트산에틸(v/v = 10/1, 200ml)로 슬러리화하고 여과하여 고체를 수집하였다. 이 고체를 감압건조하여 1-4를 얻었다.
단계D：1-4(45.00 g, 184.99 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(650.00 ml)에 용해시킨 후, NBS(49.09 g, 258.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 40℃에서 60시간동안 교반한 다음, 물(600 ml)로 희석하고 디클로로메탄/이소프로판올(v/v=10/1,500ml× 3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 수산화 나트륨(0.5 mol/L, 800 ml)으로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 농축하였다. 수득한 고체를 석유에테르/아세트산에틸(v/v=10/1,200 ml)로 슬러리화하고 여과하여 고체를 수집하였다. 상기 고체를 감압건조하여 1-5를 얻었다.
단계E：1-5(1.00g, 3.60mmol) 및 붕산트리이소프로필(1.79g, 9.54mmol)을 테트라히드로푸란(20.00ml)에 용해시켰다. 반응혼합물을 영하 70°C로 냉각시킨 후 n-부틸리튬(2.5M, 3.74ml)을 적가하였다. 적가 완료 후 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염산 수용액(0.5mol/L)으로 pH를 7로 조절하였다. 그다음, 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후 다시 15℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 케이크를 석유에테르/아세트산에틸(v/v = 10/1, 5.5ml)로 슬러리화하고 여과하여 고체를 수집하고 해당 고체를 감압건조시켜 1-6을 얻었다.
식（I）의 화합물의 제조：
Figure pct00009
단계A： 1-7(16.00g, 65.30mmol)를 테트라히드로푸란(800.00ml)에 용해시키고 영하 60 내지 70°C로 냉각시키고 리튬헥사메틸디실라지드(1mol/L, 130.60ml, 65.30mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 영하 60 내지 70°C에서 15분 동안 교반하고, N, N-디메틸포름아미드(14.32g, 195.90mmol, 15.07ml)를 첨가하였다. 그리고 영하 60 내지 70°C에서 지속적으로 15분간 교반한 뒤, 포화염화암모늄 수용액(500ml)으로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 아세트산에틸(500ml×2)로 추출하였다. 합병한 유기상을 염수(500ml)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼(용리액: 디클로로메탄/아세트산에틸v/v = 10/1)으로 정제하여 1-8을 얻었다.
1 H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 10.46 （s， 1H）， 8.62（s，1H）， 8.16（d，J = 9.3 Hz，1H），7.88（d，J = 9.3 Hz，1H）.
단계B： 온도계와 질소 기구를 구비한 500ml의 3구 플라스크에 2-디에톡시포스포릴아세토니트릴(3.83g, 21.61mmol, 3.48ml)과 테트라히드로푸란(80ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 배치로 칼륨tert-부톡시드(2.42g, 21.61mmol)를 넣었다. 반응혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 깔때기를 이용하여 다른 하나의 현탁액(1-8을 테트라히드로푸란(120ml)에 분산시켜 0°C로 냉각)에 적가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 물(300ml)에 부어넣어 퀀칭시키고 아세트산에틸(200ml) 및 디클로로메탄(200ml×2)으로 추출하였다. 합병한 유기상을 염수(300ml)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼(용리기: 염화메틸렌/아세트산에틸v/v =200/1~10/1)으로 정제하여 1-9을 얻었다.
1 H NMR（400MHz，CDCl 3 ）δ 8.42 （s， 1H）， 8.03（d，J = 9.3 Hz，1H）， 7.98-7.91（m，1H）， 7.85-7.78（m，1H），7.60（d，J = 9.2 Hz，1H）.
단계C：1-9(4.50g, 15.20mmol), 1-6(4.43g, 18.24mmol), 탄산나트륨(4.83g, 45.60mmol), [1, 1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(556.07mg, 759.96μmol), 2-디시클로헥실포스핀-2', 6'-디메톡시비페닐(311.98mg, 759.96μmol) 및 [2-(2-아미노페닐) 페닐]-클로로-팔라듐-시클로헥실 -[2-(2, 6-디메톡시페닐)페닐)]포스핀 (547.64mg, 759.96μml)을 디옥산(100ml)과 물(20ml)의 혼합용매에 첨가하였다. 질소로 3회 치환하고 90 내지 100℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 부어 퀀칭시킨 뒤 디클로로메탄(200ml×2)으로 추출하였다. 합병한 유기층을 염수(200ml)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼(용리액:디클로로메탄/메탄올, v/v = 30/1)로 정제하여, 조질의 생성물을 얻고, 조질의 생성물을 석유에테르/아세트산에틸(v/v) = 5/1)의 혼합용매에서 12시간 교반한 후 여과하여 고체를 회수하고 상기 고체를 감압농축하고 건조시켜 1-10을 얻었다.
1 H NMR（400MHz，CDCl 3 ）δ 8.49（s，1H）， 7.82-7.74（m，2H）， 7.59-7.46（m，4H），6.99（dd，J = 2.6，6.1 Hz，1H），4.39（d，J = 6.3 Hz，2H），2.90-2.70（m，4H），2.20（s，3H）.
단계D：1-10(5.37g, 14.62mmol)을 디클로로메탄(20ml), 디메틸설폭시드(70ml) 및 물(20ml)의 혼합용매에 용해시키고, 각각 과산화수소(8.29g 73.10mmol, 7.02ml, 30%) 및 수산화나트륨(2mol/L, 14.62ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200ml)에 넣어 퀀칭시킨 후 디클로로메탄/이소프로판올(3/1) 혼합용매(200ml×1)로 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액(200ml)으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압농축하였다. 잔류물을 고속액체크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Gemini C18250×50mm×10μm; 이동상: [물(0.05% 암모니아수 v/v)-아세토니트릴]; 구배: 5% 내지 32%, 33; 80%분)로 정제하여 식(I)의 화합물을 얻었다.
1 H NMR（400MHz，CDCl 3 ）δ 8.45（s，1H），8.09（d，J = 15.6 Hz，1H），7.85（d，J = 15.6 Hz，1H），7.69（d，J = 9.2 Hz，1H），7.55-7.45（m，2H），7.37（d，J = 7.8 Hz，1H），6.99（d，J = 7.7 Hz，1H），5.93-5.65（m，2H），4.35（br. s.，2H），2.99-2.64（m，4H），2.33（s，3H）.
실시예2 식（Ⅱ）의 화합물의 제조
Figure pct00010
115mg의 식(I)의 화합물을 8ml의 유리병에 넣고, 4ml의 테트라히드로푸란을 첨가한 후, 초음파로 가용화하여 현탁액으로 만들고; 다음, 1.05 당량의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 천천히 첨가하였다. 상기 현탁 시료를 자석 교반기(40°C)에 넣고 16시간 동안 교반하였다. 시료 용액을 원심분리하고 고체를 취하여 35℃의 진공건조기에서 16시간 동안 건조시켜 식(II)의 화합물을 얻었다.
1 H NMR（400MHz，CD 3 OD）δ 8.61（s，1H），8.14（t，J = 8.0 Hz，1H），8.05 （d，J = 15.6 Hz，1H），7.90（d，J = 8.8 Hz，1H），7.70（dd，J = 8.4，15.6 Hz，4H），7.54（d，J = 15.6 Hz，1H），7.39（d，J = 8.0 Hz，1H），7.20（d，J = 7.6 Hz，2H），4.42（m，2H），3.05-2.87（m，2H），2.82（s，3H），2.81-2.74（m，2H），2.35（s，3H）.
실시예3 식（Ⅳ）의 화합물의 제조
Figure pct00011
115mg의 식(I)의 화합물을 8ml의 유리병에 넣고, 4ml의 테트라히드로푸란을 첨가한 후, 초음파로 가용화하여 현탁액으로 만들고; 다음, 1.05 당량의 염산을 천천히 첨가하였다. 상기 현탁 시료를 자석 교반기(40℃)에 넣고 16시간 동안 교반하였다. 시료액을 원심분리하고 고체를 취하여 35℃의 진공건조기에서 16시간 동안 건조시켰다. 수득한 고체에 적당한 량의 아세톤을 넣어 현탁액으로 조제하고 40℃에서 교반한 후 원심분리하여 상청액을 버리고 실온의 조건하에서 고체 시료를 오일펌프로 건조시켜 식(IV)의 화합물을 얻었다.
실시예4 식（V）의 화합물의 제조
Figure pct00012
115mg의 식(I)의 화합물을 8ml의 유리병에 넣고, 4ml의 테트라히드로푸란을 첨가한 후 초음파로 가용화하여 현탁액을 형성하고; 그 다음 1.05 당량의 황산을 천천히 첨가하였다. 상기 현탁 시료를 자석 교반기(40℃)에 넣고 16시간 동안 교반하였다. 시료 용액을 원심분리하고 고체를 취하여 35℃의 진공건조기에서 16시간 동안 건조시켜 식(V)의 화합물을 얻었다.
실시예5 식（Ⅵ）의 화합물의 제조
Figure pct00013
115mg의 식(I)의 화합물을 8ml의 유리병에 넣고, 4ml의 테트라히드로푸란을 첨가한 후 초음파로 가용화하여 현탁액을 형성하고; 그 다음, 1.05 당량의 메탄술폰산을 천천히 첨가하였다. 상기 현탁 시료를 자석 교반기(40℃)에 넣고 16시간 동안 교반하였다. 시료 용액을 원심분리하고 고체를 취하여 35℃의 진공건조기에서 16시간 동안 건조시켜 식(VI)의 화합물을 얻었다.
실시예6 식（I）의 화합물의 결정 형태A의 제조
10g의 식(I)의 화합물을 취하여 에탄올(80ml)과 물(40ml)의 혼합용매에 넣고, 70 내지 75°C까지 가열하고 투명해질 때까지 교반한 후, 뜨거울 때에 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 용액이 약 50ml로 되게 한 후, 온도를 낮추고 방치하여 결정화시키고, 여과하고, 수득한 케이크를 감압건조시켜 얻은 고체는 식(I)의 화합물의 결정 형태A이다.
실시예7 식（II）의 화합물의 결정 형태B의 제조
192mg의 식(I)의 화합물을 칭량하여 유리병에 넣었다. 10ml의 테트라히드로푸란: 아세트산(v / v =9/1) 혼합용매를 첨가하여, 초음파로 30분간 가용화한 후, 시료를 투명한 용액으로 용해시켰다. 자석 교반기(40℃)에 넣어 교반하였다. 1.05당량의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 천천히 첨가한 후 시료를 하룻밤 교반하였다. 실온까지 자연 냉각시킨 후 원심 분리하여 상청액을 버리고, 10ml의 테트라히드로푸란을 첨가하여 30분간 교반한 후 다시 원심분리하여 상청액을 버리고, 같은 방법을 다시 두 번 반복하였다. 수득한 고체를 40℃의 진공건조기에서 1시간 동안 건조시킨 뒤 분쇄한 후 계속하여 30℃의 진공건조기에서 16시간 건조시켜 식(II)의 화합물의 결정 형태 B를 얻었다.
실시예8 TGFβ-RI의 체외 수용체 결합 활성의 스크리닝 방법
1. 실험방법：
1）시험화합물： 10개 구배로 각 구배를 3배로 희석하는 방법으로 IC50을 검출하였으며, 초기 농도는 5μM이다.
2）반응계에는 10μM의 ATP가 포함된다.
3）시료의 최고 농도의 조건하에서 효소 활성 백분율(용매 그룹과 비교)이 65% 미만일 경우 커브 피팅으로 IC50 값을 계산하였다.
2. 실험결과는 하기의 표 4와 같다：
시료 TGF-βRI IC 50 （nM）
LY2157299 208
식（I）의 화합물 40
결론：상기 같은 실험 조건하에서 식(I)의 화합물의 TGF-βRI 억제 활성은 LY2157299보다 우수하였다.
실시예9 생물학적 매질에서의 식(I)의 화합물의 상이한 염 형태의 용해도에 관한 연구
1.5ml의 유리병에 1ml의 생물학적 매질용액(FaSSIF, FeSSIF 및 SGF)을 각각 칭량하여, 포화상태 또는 10mg에 도달 할 때까지 2mg의 구배로 상기 용액에 첨가하였다. 같은 조건에서 2부를 제조하고 37℃에서 진동시켰다. 각각 4시간 및 24시간 뒤에 샘플링하였다. 얻은 시료를 빠르게 원심분리하여 상청액의 pH를 측정하고 희석액으로 적절한 배수로 희석한 후, HPLC에 의하여 그 농도를 검출하였다. 검출 결과는 하기 표 5와 같다.
생물학적 매질에서의 식(I)화합물의 상이한 염 형태의 용해도
조건 상태 및 pH수치 농도.（mg/mL）
4시간 4시간 24시간 24시간 4시간 24시간
식（I의）화합물
（프리 베이스）		 SGF 용해 2.37 용해 2.43 1.997 1.994
FeSSIF 혼탁 4.97 혼탁 4.95 0.565 0.637
FaSSIF 혼탁 6.45 혼탁 6.42 0.352 0.421
염산염 SGF 용해 2.04 용해 2.05 4.343 4.427
FeSSIF 혼탁 4.52 혼탁 4.52 1.028 1.065
FaSSIF 용해 3.96 용해 3.97 4.378 4.195
황산염 SGF 용해 1.77 용해 1.84 4.885 4.952
FeSSIF 혼탁 4.22 혼탁 4.21 1.530 1.504
FaSSIF 용해 2.44 용해 2.50 4.998 5.000
메탄술폰산염 SGF 용해 2.08 용해 2.14 5.103 5.163
FeSSIF 혼탁 4.58 혼탁 4.60 0.852 0.925
FaSSIF 용해 4.16 혼탁 3.71 5.159 3.704
식（II）화합물
（p-톨루엔술포네이트）		 SGF 현탁액 3.45 현탁액 4.26 1.61 1.47
FeSSIF 맑고 깨끗함 1.89 맑고 깨끗함 1.87 10.84 10.58
FaSSIF 맑고 깨끗함 3.15 맑고 깨끗함 3.13 10.15 10.72
주：SGF는 인공 위액; FaSSIF는 공복 상태의 인공 장액; FeSSIF는 포식 상태의 인공 장액을 나타낸다.결론：상기 표5의 결과로부터, 식(I)의 화합물과 대비하여, 생물학적 매개체에서의 식(II)의 화합물의 용해도가 현저하게 향상되었음을 알 수 있다.
실시예10 물에서의 식（I） 및 식（II）의 화합물의 용해도의 연구
약 2mg의 시료를 1.5ml의 유리병에 취하여 피펫으로 일정한 용량의 순수한 물을 넣고 적절히 초음파로 용해하였다. 실온에서 진행하며, 용해 상황을 검출하였으며, 근사적인 용해도는 하기의 표 6과 같다：
시료 순수한 물의 첨가량（μL） 근사적인 용해도S（mg/mL）
식（I）의 화합물 >1000 S < 1.9
식（Ⅱ）의 화합물 20 내지 40 49.0<S<98.0
결론：식(II)의 화합물이 순수한 물에서의 근사적인 용해도는 식(I)의 화합물에 비해 현저하게 향상된 것으로 나타났다.
실시예11 식(II)의 화합물의 결정 형태B의 흡습성의 연구
1、실험 재료: SMS DVS Advantage 동적 수분흡착 장치
2、실험 방법: 적당한 량의 식(II)의 화합물의 결정 형태B를 취하여 DVS 시료접시에 넣고 DVS 분석을 진행하였다.
3、실험 결과: 식(II)의 화합물의 결정 형태B의 DVS 스펙트럼은 도7에 도시된 바와 같으며, △W=0.673%이였다.
결론：식(II)의 화합물의 결정 형태B는 25℃/80% RH에서 흡습성 중량 증가는 0.673%로, 약간의 흡습성을 가졌다.
실시예12 식(I)의 화합물의 결정 형태A의 고온 안정성 시험
《원료약 및 약물제제의 안정성 시험 가이드라인》(중국 약국방 2010판 부록 XIXC)에 근거하여 식(I)의 화합물의 결정 형태A의 고온 가속시험(60℃) 조건하에서의 안정성을 고찰하였다.
식(I)의 화합물의 결정 형태A를 개구한 깨끗한 용기에 넣고 60℃에 방치하여 30일, 60일 및 90일째에 샘플링하여 테스트를 진행하고 테스트 결과를 0일째의 초기 검출 결과와 비교하였으며 테스트 결과는 하기의 표7과 같다.
식（I）의 화합물의 결정 형태의 고온 안정성 시험
샘플링 시간（일） 외관 함량（%） 총 불순물（%） 결정 형태 연구
0 오프화이트 분말 99.0 0.57 결정 형태A
30 오프화이트 분말 97.5 0.56 결정 형태A
60 오프화이트 분말 100.0 0.58 결정 형태A
90 오프화이트 분말 99.9 0.55 결정 형태A
결론：고온 안정성 시험은, 식(I)의 화합물의 결정 형태A는 고온 조건에서 뛰어난 안정성을 가진다는 것을 보여주었다.
실시예13 식(I)의 화합물의 결정 형태A의 고습도 안정성 시험
《원료약 및 약물제제의 안정성 시험 가이드라인》(중국 약국방 2010 부록 XIXC)에 근거하여 식(I)의 화합물의 결정 형태A의 가속시험 고습(40°C/75% 습도(개구)) 조건하에서의 안정성을 조사하였다.
식(I)의 화합물의 결정 형태A를 개구한 상태로 항온항습기에서 가속시험을 진행하였으며, 조건은 40℃/75% 습도(개구)에서 30, 60 및 90일째에 샘플링하여 테스트를 진행하고 테스트 결과를 0일째의 초기 검출 결과와 비교하였으며 테스트 결과는 하기의 표8과 같았다:
식（I）의 화합물의 결정 형태의 고습도 안정성 시험
시험조건 샘플링 시간
（일） 		외관 함량（%） 총 불순물（%） 결정 형태 연구
40℃/75%습도
（개구）		 0 오프화이트 분말 99.0 0.57 결정 형태A
30 오프화이트 분말 100.6 0.57 결정 형태A
60 오프화이트 분말 101.1 0.58 결정 형태A
90 오프화이트 분말 100.4 0.58 결정 형태A
결론：고습도 안정성 시험은 식(I)의 화합물의 결정 형태A가 고습도 조건하에서 양호한 안정성을 가진다는 것을 보여주었다.

Claims (19)

  1. X선 분말 회절 스펙트럼은 11.894°± 0.2°, 17.502°± 0.2°, 19.785°± 0.2°, 24.072°± 0.2°, 24.664°± 0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물의 결정 형태 A.
    Figure pct00014
  2. 제 1 항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼은 9.553°±0.2°, 11.894°±0.2°, 15.370°±0.2°, 17.502°±0.2°, 19.785°±0.2°, 20.283°±0.2°, 24.072°±0.2°, 24.664°±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  3. 제 2항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼은 도1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선은 271.79℃±3℃에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  5. 제 4항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선 스펙트럼은 도2에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    열 중량 분석 곡선은 110.82℃±3℃에서 0.1075 %의 중량 손실을 나타내고, 229.08℃±3℃에서 1.105 %의 중량 손실을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  7. 제 6 항에 있어서,
    열 중량 분석 곡선의 스펙트럼은 도3에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 A.
  8. 하기 식(Ⅱ)의 화합물.
    Figure pct00015
  9. X선 분말 회절 스펙트럼은 13.349±0.2°， 19.012±0.2°， 20.235±0.2°， 23.370±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 B.
  10. 제 9 항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼은 13.349±0.2°， 15.066±0.2°， 16.782±0.2°， 19.012±0.2°， 20.235±0.2°， 22.027±0.2°， 23.370±0.2°， 27.253±0.2°인 2θ 각도에서 특징적 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  11. 제 10 항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼은 도4에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선은 234.43℃±3℃에서 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  13. 제 12 항에 있어서,
    시차 주사 열량 분석 스펙트럼은 도5에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  14. 제 9 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    열 중량 분석 곡선은 120℃±3℃에서 0.3043 %의 중량 손실을 나타내고, 238.46℃±3℃에서 1.599 %의 중량 손실을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  15. 제 14 항에 있어서,
    열 중량 분석 곡선 스펙트럼은 도6에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 결정 형태 B.
  16. 하기 식(IV)의 화합물.
    Figure pct00016
  17. 하기 식(V)의 화합물.
    Figure pct00017
  18. 하기 식(VI)의 화합물.
    Figure pct00018
  19. 암 치료용 약물의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 결정 형태의 용도.
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