JP5449320B2 - 3−インダゾリル−4−ピリジルイソチアゾール類 - Google Patents
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Description
R1は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R2は、H、C1〜C3アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3フルオロアルキル、NR4R5、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C3アルコキシメチルであり;
R3は、Hまたはメチルであり;そして
R4およびR5は、独立してHまたはC1〜C3アルキルである。
R1が、H、メチル、またはエチルであり;
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、1−フルオロ−1−メチル−エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、またはメトキシメチルであり;R3が、Hまたはメチルである化合物である。
A)R1がC1〜C3アルキルである式Iの化合物について、
B)R1がHである式Iの化合物について、
その後、式Iの化合物の薬学的に許容され得る塩が必要とされる場合に、それが式Iの塩基性化合物を生理学的に許容され得る塩と反応させることによって、または任意の他の従来の手順によって得られる、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスを含む。
R1は、HまたはC1〜C3アルキルであり;そして
R3は、Hまたはメチルである。
ヒトmGluR5受容体およびmGluR1受容体の機能的インビトロ活性。
GTP−結合タンパクαq(Gqタンパク)にカップリングされたGタンパク結合受容体(GPCR)の活性化は、細胞内カルシウム濃度の変化を生じる。この機能的応答を、FLIPR(MDS Analytical Technologies,Sunnyvale,CA)として公知の標準的技術を使用して、カルシウム感受性色素および蛍光画像化プレートリーダを使用する反応速度アッセイにおいて測定することができる。安定な細胞株調製およびアッセイ技術を、Kingston,A.E.ら(1995)Neuropharmacology 34:887−894から採用する。
ラットにおけるストレス誘発性高体温の減衰
高体温、すなわち中核体温の上昇は、ストレスに反応して、ヒトを含む多くの哺乳動物において確実に実証されてきた一般的現象である。多くの不安障害において、高体温は、病理の一部として現れ、その疾患の症状として考えられる。動物においてストレス誘発性高体温を減衰する化合物は、ヒトにおいて不安障害を処置するのに有用であると考えられる。
5−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾールの合成。
室温、窒素下で、トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸(229.34g、1.52mol)を、酢酸エチル(3.04L,31.06mol)中の5−ブロモ−1H−インダゾール(199.6g、1.01mol)の混合物中に何度かに分けて(portion wise)加え、2.5時間撹拌し、濾過して、白色固体を得る。回収した固体を酢酸エチル(500mL)で2回洗浄し、次いで、それを、氷浴中の2M水酸化ナトリウム(3.80L、7.60mol)の冷却された水溶液に何度かに分けて加える。混合物を1時間撹拌し、15分間超音波分解し、濾過し、回収した固体を水(200mL)で2回洗浄する。固体を真空下で一晩乾燥させ、ジクロロメタン(1L)中でスラリーにし、濾過する。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を黄色固体として得る(149.77g、70%)。MS(m/z):211,213(M+1)。
2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾールの合成。
酢酸カリウム(207.16g、2.11mol)を、1,4−ジオキサン(1.62L)中の5−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(148.5g、0.703mol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(196.54g、0.77mol)の撹拌溶液に一度に加える。懸濁液を通して20分間窒素をバブリングさせ、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)塩化パラジウム(II):ジクロロメタン(17.24g、21.11mmol)を一度に加え、100℃で1.5時間加熱する。冷却し、酢酸エチル(1L)を使用してCelite(登録商標)を通して濾過し、濃縮する。n−ヘキサン:メチルt−ブチルエーテルを使用して50:50〜20:80で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題の化合物をさらなる精製無しで使用される黄色固体として得る(124.79g、64%)。不純画分を濃縮し、回収した固体をn−ヘプタンで粉砕して、追加量の標題の化合物を白色固体として得る(32.36g、12%)。1H−NMR(DMSO−d6):δ1.30(s,12H),4.17(s,3H),7.43(dd,1H),7.53(dd,1H),8.14(t,1H),8.39(s,1H)。
2−メチル−5−トリメチルスタンナニル−2H−インダゾールの合成。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.26g、0.22mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(0.94g、4.43mmol)およびヘキサメチルジチン(1.02mL、4.88mmol)の混合物に加える。窒素でフラッシングし、電子レンジにおいて110℃で15分間加熱する。同様に2つの他のバッチを、それぞれ1,4−ジオキサン(5mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.29g、0.25mmol)、5−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(1.07g、5.07mmol)、ヘキサメチルジチン(1.16mL、5.58mmol)、および1,4−ジオキサン (5mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g、0.22mmol)、5−ブロモ−2−メチル−2H−インダゾール(0.92g、4.36mmol)、ヘキサメチルジチン(1.00mL、4.80mmol)から調製する。3つのバッチを合わせて、酢酸エチル:イソ−ヘキサンを使用して15:85〜80:20で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで、酢酸エチル:イソ−ヘキサンを使用して15:85〜30:70で勾配溶出する第2のシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、標題の化合物を固定すると結晶化する油として得る(1.68g、41%)。MS(m/z):293−301クラスター(M+1)。
5−ブロモ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成。
トリエチルアミン(7.1mL、50.75mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(17.12g、76.13mmol)、およびジメチルアミノピリジン(0.62g、5.08mmol)を、アセトニトリル(170mL)中の5−ブロモ−1H−インダゾール(10g、50.75mmol)の溶液に連続的に加え、3時間撹拌する。濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンを使用して10:90〜20:80で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を得る(14.93g、99%)。MS(m/z):243(M+1−tBu)。
5−トリメチルスタンナニル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
5−ブロモ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.5g、21.87mmol)をトルエン(43.7mL)中に溶解させ、窒素のブランケット下でヘキサメチルジチン(10g、30.6mmol)を加える。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.26g、1.09mmol)を加え、80℃で18時間加熱し、濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンを使用して10:90〜20:80で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題の化合物を得る(9.33g、94%)。MS(m/z):327(M+1−tBu)。
2−シアノ−3−オキソ−チオブチルアミドの合成。
0℃に冷却された、ピリジン(2.60L)中の2−シアノ−チオアセトアミド(1016g、9.84mol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(785mL、11.03mol)を、反応温度を20℃未満に保ちながら2時間にわたって加える。1時間にわたって室温に温め、水(4L)を加え、全ての固体が溶解するまで撹拌する。塩酸の12M水溶液(HCl、250mL)を、酸性(pH=1)になるまで加えて、赤褐色の沈殿物を得る。0℃で1時間撹拌し、濾過し、回収した固体を真空下で乾燥させ、標題の化合物を橙色固体として得る(926g、66%)。第2のクロップは、12M水溶液(500mL)を加えることによって、標題の化合物を得ることによって母液から収集することができる(353g、25%)。
1−(5−アミノ−3−ブロモ−イソチアゾール−4−イル)−エタノンの合成。
臭素(195mL、3.81mol)を、10分間にわたって、氷酢酸(5.80L)中の2−シアノ−3−オキソ−チオブチルアミド(550g、3.86mol)の加熱された溶液に40℃で加え、室温で15時間撹拌する。反応混合物を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、濃赤色固体を得る(1151g)。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(8L)中で30分間撹拌して固体をスラリー化し、濾過する。回収した固体を水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、濃赤色固体を得る(1022g)。メチルt−ブチルエーテル(5.90L)で1時間にわたって撹拌して固体をスラリー化し、濾過し、濾液を保持する。上記のメチルt−ブチルエーテル抽出プロセスを、各抽出後の濾液を保持する回収された固体で2回繰返す。濾液を合わせ、濃縮して、標題の化合物をさらなる精製無しで実行される黄色固体として得る(598g、72%)。MS(m/z):221,223(M+1)。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸の合成。
(1R,2R)−2−メチル−塩化シクロプロパンカルボニルの合成
塩化オキサリル(490.23mL、5.54mol)を、20分間にわたって、ジクロロメタン(2.80L)およびジメチルホルムアミド(2.16mL、28.0mmol)中の(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(560g、5.59mol)の冷却された溶液に、0℃で滴下して加える。30分間にわたって室温に温め、30分間40℃で加熱し、室温に冷却して、次の合成工程において直接的に使用される淡橙色溶液を得る。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(4−アセチル−3−ブロモイソチアゾール−5−イル)−アミドの合成。
ジクロロメタン中の(1R,2R)−2−メチル−塩化シクロプロパンカルボニル(5.52mol)の新たに調製した1.93M溶液を、15分間にわたって、ジクロロメタン(5.86L)中の1−(5−アミノ−3−ブロモ−イソチアゾール−4−イル)−エタノン(1.17kg、4.93mol)およびトリエチルアミン(859mL、6.16mol)の懸濁液に室温で加え、4時間撹拌する。反応物を水(1L)で急冷し、層を分離する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n−ヘキサンおよび酢酸エチルを使用して100:0〜40:60で勾配溶出するショートカラムシリカゲルクロマトグラフィー(3500gのSiO2)によって残渣を精製して、標題の化合物を白色固体として得る(1230g、82%)。MS(m/z):303,305(M+1)。
シクロプロパンカルボン酸(4−アセチル−3−ブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミドの合成。
トリエチルアミン(234.5mL、1.68mol)を、ジクロロメタン(2.79L、43.53mol)中の1−(5−アミノ−3−ブロモ−イソチアゾール−4−イル)−エタノン(310g、1.40mol)の冷却された懸濁液に0℃で、窒素下で加え、次いで、ジクロロメタン(310mL、4.84mol)中の塩化シクロプロパンカルボニル(137.5mL、1.47mol)の溶液を、0℃で1時間にわたってゆっくりと加える。2時間にわたって16℃に温め、次いで、10℃に冷却し、水(1L)を加え、層を分離する。水層をジクロロメタン(500mL)で一回抽出する。有機層を合わせ、濃縮し、n−ヘキサン:ジクロロメタン 30:70で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。回収した固体をヘキサンで粉砕して、標題の化合物を白色固体として得る(256.1g、60%)。MS(m/z):289,291(M+1)。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(3,4−ジブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミドの合成。
臭素(114mL、2.2mol)を、45分間にわたって、水酸化ナトリウムの冷却された水溶液(4.6M、3.84L、17.8mol)に−10℃で滴下して加え、0.5時間撹拌して、黄色溶液を得る。この溶液を、1,4−ジオキサン(2L)中の(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(4−アセチル−3−ブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミド(150g、495mmol)のあらかじめ冷却した−5℃溶液に滴下して加え、5〜10℃で45分間撹拌する。亜硫酸水素ナトリウムの40%(wt/wt)水溶液(47.5mL)を加えながら、5分間にわたって冷却を維持し、5分間撹拌し、酸性(pH=2)になるまで15分間にわたって12M塩酸(およそ500mL)をゆっくりと加える。酢酸エチル(2L)で希釈し、層を分離する。水層を酢酸エチル(1L)で2回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタン(600mL)中に溶解させ、n−ヘキサン(3L)で希釈し、5℃に一晩冷却する。濾過し、回収した固体を4度に分けたn−ヘキサン(125mL)で洗浄して、標題の化合物を白色固体として得る(92.6g、55%)。所望される場合、標題の化合物の第2のクロップ(50.97g、30%)は、母液から収集することができる。MS(m/z):339,341,343(M+1)。
シクロプロパンカルボン酸(3,4−ジブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミドの合成。
臭素(118.3mL、2.30mol)を、1時間にわたって、水酸化ナトリウムの冷却された水溶液(3.77M、2.44L、9.21mol)に0℃で加え、15分間撹拌する。この溶液に、1,4−ジオキサン(856.3mL、10.03mol)中のシクロプロパンカルボン酸(4−アセチル−3−ブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミド(155.7g、0.51mol)の溶液を、100分にわたって、温度を5℃未満に維持しながら加える。内部温度を10℃未満に維持しながら1.5時間撹拌する。亜硫酸水素ナトリウムの水溶液(77.8mL、0.377mol)を加え、5分間撹拌し、12M塩酸(390.1mL、4.60mol)を、温度を25℃未満に維持しながら15分間にわたって加える。混合物を撹拌せずに10分間保持し、次いで、上清を除去し、残りの懸濁液を濾過し、回収した固体を水(200mL)で2回洗浄し、真空下で乾燥させて、標題の化合物を黄色固体として得る(91.21g、55%)。MS(m/z):325,327,329(M+1)。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−ブロモ−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドの合成
炭酸ナトリウムの2M水溶液(606.3mL、1.21mol)を、HPLCグレードの1,2-ジメトキシエタン(1.21L)中の(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(3,4−ジブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミド(148.1g、0.404mol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾール(123.40g、0.444mol)の撹拌混合物に加え、真空および窒素を使用して脱気する。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(56.77g、80.84mmol)を1度に加え、83℃で10時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルを使用するCelite(登録商標)のパッドを通して濾過して、二相の溶液を得る。層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL)で3回抽出する。全ての有機層を合わせ、塩水(200mL)で洗浄し、およそ400mLの容量まで濃縮する。2つの部分に分離し、各々を、n−ヘキサン:酢酸エチルで勾配50:50〜10:90で溶出することによりシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を淡褐色固体として得る(107.32g、51%)。MS(m/z):391,393(M+1)。
丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(19.2mL)中の(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(3,4−ジブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミド(2.55g、7.49mmol)、2−メチル−5−トリメチルスタンナニル−2H−インダゾール(2.21g、7.49mmol)、および塩化リチウム(0.95g、22.48mmol)を入れる。窒素で20分間パージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.31g、1.12mmol)を加え、105℃で48時間加熱する。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接的に充填し、0:100〜100:0の酢酸エチル:イソ−ヘキサン勾配溶出によって精製して、標題の化合物を得る(1.25g、43%)。MS(m/z):391,393(M+1)。
5−{4−ブロモ−5−[((1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−イソチアゾール−3−イル}−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(3,4−ジブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミド(3.0g、8.82mmol)を、無水1,4−ジオキサン(88mL)中に溶解させ、5−トリメチルスタンナニル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.11g、9.70mmol)を加える。窒素下でブランケットし、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.62g、0.88mmol)を加え、85℃まで4日間加熱する。濃縮し、20:80〜40:60酢酸エチル:ヘキサンで勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、さらなる精製なしで実行される標題の化合物を得る(1.04g、70%純度wt/wt、17%)。MS(m/z):477,479(M+1)。
シクロプロパンカルボン酸[4−ブロモ−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドの合成。
1,4−ジオキサン(16mL)中のシクロプロパンカルボン酸(3,4−ジブロモ−イソチアゾール−5−イル)−アミド(1.04g、3.19mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾール(1.29g、3.51mmol)と炭酸ナトリウムの2M水溶液(7.98mL)の混合物を通して、10分間窒素でバブリングすることによって脱気する。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(448mg、0.64mmol)を加え、80℃で12時間加熱する。冷却し、塩水および酢酸エチルで希釈し、層を分離する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンを使用して40:60〜100:0で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を固体として得る(0.6g、1.59mmol、50%)。MS(m/z):377,379(M+1)。
2−ブロモ−6−シクロペンチル−ピリジンの合成。
無水テトラヒドロフラン(40mL)中のヨウ化銅(I)(1.48g、7.77mmol)、2,6−ジブロモピリジン(8g、33.77mmol)、および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)塩化パラジウム(II)(2.90g、3.55mmol)の溶液を通して窒素を5分間バブリングする。テトラヒドロフラン中のシクロペンチル臭化亜鉛の0.5M溶液(79.70mL、39.85mmol)を1度に加え、一晩撹拌する。ヘキサン(800mL)で希釈し、酢酸エチル:ヘキサン(10:90)の溶液を使用してシリカゲルの栓を通して濾過して、透明の溶液を得る。濃縮し、水(w/1%トリフルオロ酢酸):アセトニトリルの勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を含有する画分を合わせる。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を、合わせた画分に塩基性になるまで加え、6度にわけたヘキサン(150mL)で抽出する。ヘキサン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物を透明な液体として得る(3.75g、49%)。MS(m/z):226,228(M+1)。
2−ブロモ−6−エチル−ピリジンの合成。
窒素下で、ヘキサン(186.74mL、0.467mol)中の2.5M n−ブチルリチウムの溶液を、41分間にわたって、テトラヒドロフラン(745mL、9.16mol)中のジイソプロピルアミン(68.7mL、0.488mol)の溶液に、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で加える。15分間撹拌し、2−ブロモ−6−メチルピリジン(49.3mL、0.424mol)を22分間にわたって滴下して加える。15分間撹拌し、ヨウ化メチル(52.87mL、0.848mol)を1時間にわたって滴下して加え、次いで、1.5時間にわたって室温まで温める。ドライアイス/アセトン浴で冷却しながら水(250mL)を加え、層を分離する。水相を酢酸エチル(300mL)で2回抽出する。有機相を合わせ、濃縮し、ヘキサン:酢酸エチルを使用して100:0〜80:20で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を黄色油として得る(59.74g、75%)。1H NMR(CDCl3) δ 1.28(t,3H),2.80(q,2H),7.11(d,1H),7.27(d,1H),7.45(t,1H)。
2−ブロモ−6−メトキシメチル−ピリジンの合成。
無水テトラヒドロフラン(29mL)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メタノール(9.6g、51mmol)の溶液を、窒素下で、0℃〜5℃に冷却された無水テトラヒドロフラン(96mL)中の水素化ナトリウム(油中に60%分散、2.45g、61mmol)の撹拌懸濁液に加える。ガス発生が終わった後で、ヨウ化メチル(10.9mL、77mmol)を滴下して加え、1時間にわたって室温まで温める。氷水(100mL)を加え、塩水(100mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈する。層を分離する。有機層を塩水(100mL)で1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、液体を移す。淡黄色油(11.1g)になるまで濃縮し、Kuegelrohr装置を使用して蒸留して、標題の生成物を無色液体として得る(10.1g、2.4ミリバールで、b.p.=140−150℃、93%)。MS(m/z):202,204(M+1)。
(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミンの合成。
エタノール(75mL)中の2,6−ジブロモピリジン(15g、63mmol)およびジメチルアミン(40%水溶液、21.4mL、190mmol、3当量)の撹拌した混合物を、3日間70℃で加熱する。黄色溶液を低減された容量まで蒸発させ、酢酸エチル(100mL)で希釈する。水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。液体を移し、蒸発させて、淡黄色油を得る(13.8g)。Kuegelrohr装置を使用して蒸留して、標題の生成物を無色液体として得る(12.4g、0.1ミリバールでb.p.=100−140℃)。MS(m/z):201,203(M+1)。
(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−メチル−アミンの合成。
テトラヒドロフラン中のメチルアミンの2M溶液(33.6mL、67.12mmol)を、2,6−ジブロモピリジン(5.3g、22.37mmol)に加え、密閉した試験管において110℃で一晩加熱する。濃縮し、0:100〜20:80酢酸エチル:イソ−ヘキサンで勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を固定すると結晶化する淡黄色油として得る(0.345g、8%)。MS(m/z):185,187(M+1)。
2−ブロモ−6−ジフルオロメチル−ピリジンの合成。
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(31.5mL、0.238mol)を、20分間にわたって、ジクロロメタン(600mL)中の6−ブロモ−ピリジン−2−カルバルデヒド(30.40g、0.158mol)の撹拌冷却された溶液に、0℃で滴下して加え、室温まで一晩温める。仕上げやすいように、反応混合物を等量の2つのバッチに分割する。特別な注意を払って、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を、30分間にわたってゆっくりと加える。水層をジクロロメタンで1回洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗材料を、酢酸エチル:イソ−ヘキサンを使用して1:99〜10:90で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物(22.60g、68%)およびさらなる精製無しで使用される第2の画分(9.4g、90%wt/wt純度、26%)を得る。1H NMR(CDCl3) δ 6.59(t,1H),7.61(m,2H),7.73(t,1H)。
2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オールの合成。
テトラヒドロフラン中のメチル臭化マグネシウム(3.0M、9.7mL、29.09mmol)の溶液を、20分間にわたって、無水テトラヒドロフラン(48.5mL)中の1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−エタノン(5g、24.25mmol)の冷却された溶液に0℃で加える。反応の完了時に、水(発熱性)を加え、酢酸エチル(50mL)で希釈し、層を分離する。水層を酢酸エチル(50mL)で1回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製無しで使用される淡黄色液体として標題の化合物を得る(5.69g、98%)。1H NMR(CDCl3) δ 1.55(s,6H),4.07(s,1H),6.59(t,1H),7.37(t,2H),7.55(t,1H)。
2−ブロモ−6−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−ピリジンの合成。
(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)硫黄トリフルオリド(2.05mL、11.11mmol)を、ジクロロメタン(46.3mL)中の2−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オール(2g、9.26mmol)の冷却された溶液に、−78℃で滴下して加える。添加時に、室温まで温め、一晩撹拌する。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、ガス発生が止まるまで撹拌する。50mL疎水性IST Phase Separator Frit(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、ジクロロメタン:イソ−ヘキサンを使用して3:97〜5:95、次いで〜10:90で勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を無色液体として得る(5.13g、71%)。1H NMR(CDCl3) δ 1.66(s,3H),1.73(s,3H),7.37(dd,2H),7.53(m,2H).19F NMR(CDCl3) δ −143.37(s,1F)。
2−エチル−6−トリブチルスタンナニル−ピリジンの合成。
窒素下で、ペンタン(1.5M、80.3mL、120.5mmol)中のtert−ブチルリチウムの溶液を、1時間にわたって、無水ジエチルエーテル(101.9mL)中の2−ブロモ−6−エチル−ピリジン(10.19g、54.77mmol)の冷却された溶液に、−78℃で、内部反応温度が−75℃を超えないような速度で加える。15分間撹拌し、塩化トリ−n−ブチルスズ(16.25mL、57.51mmol)を、内部反応温度が−70℃を超えないような速度で滴下して加える。室温まで温め、水を加え、層を分離する。水相をジエチルエーテルで1回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物をさらなる精製無しで連続して使用される淡黄色液体として得る(24.05g、94%)。1H NMR(CDCl3) δ 0.88(t,9H),1.09(m,6H),1.32(m,9H),1.56(m,6H),1.57(m,6H),2.80(q,2H),6.95(m,1H),7.17(d,1H),7.38(t,1H)。
ジメチル−(6−トリブチルスタンナニル−ピリジン−2−イル)−アミンの合成。
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミン(8g、39.8mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(160mL)中のヘキサン(2.5M、19.1mL、47.7mmol)中のn-ブチルリチウムの撹拌冷却溶液に、窒素下、−75℃で、内部反応温度が−70℃を超えないような速度で滴下して加える。1時間後、塩化トリ−n−ブチルスズ (13g、39.8mmol)を滴下して加え、30分間撹拌し、0℃に温める。水(200mL)を加え、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)およびジエチルエーテル(200mL)で希釈し、層を分離する。有機相を塩水(200mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、液体を得る(25.4g)。イソ−ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン 90:9:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の生成物を無色液体として得る(8.16g、50%)。MS(m/z):409−414クラスター(M+1)。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドの合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド(113mg、270.6μmol)を、酢酸エチル(226μL)中に撹拌および緩やかに温めながら溶解させる。ヘキサン(339μL)を温めた溶液に添加し、生じた混合物を、周囲温度まで自冷させながら静置させる。生じた結晶を濾過し、ヘキサン(0.5mL)で洗い流す。物質を35℃で真空乾燥させて、標題の化合物を白色結晶質固体として得る。1H NMR(CDCl3,400.0MHz): δ 0.85(m,1H),1.19(d,3H),1.33(m,3H),1.45(t,3H),2.96(q,2H),4.24(s,1H),6.19,(d,1H,J=8Hz),7.01(d,1H,J=8Hz),7.28(dd,1H,J=12Hz),7.33(t,1H,J=8Hz),7.66(d,1H,J=12Hz),7.89(s,1H),7.94(s,1H),13.0(s,1H)。
無水1,2−ジメトキシエタン(52mL)中の(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−ブロモ−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド(6.04g、13.28mmol)および2−エチル−6−トリブチルスタンナニル−ピリジン(9.28g、19.91mmol)の溶液を、窒素下で30分間パージし、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.35g、0.66mmol)を加え、窒素下で4日間、100℃で加熱する。濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、酢酸エチルを使用してCelite(登録商標)の湿ったパッドを通して濾過する。濃縮し、酢酸エチル:イソ−ヘキサンで、60:40〜70:30、次いで〜90:10、次いで純酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。濃縮し、酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、濾過する。ジエチルエーテル(6mL)中の塩化水素の2M溶液を、窒素下で濾液に滴下して加え、30分間撹拌する。濾過し、回収した固体を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、一晩乾燥させる。メタノール(100mL)中に溶解させ、等量の3つの画分に分割し、各画分をあらかじめメタノールで洗浄したIsolute(登録商標)SCX−2カラム(20g、Biotage AB)上に充填する。メタノール(3カラム容量)で洗浄し、メタノール(1カラム容量)中のアンモニア2M溶液で溶出し、合わせ、濃縮する。注入溶媒としてメタノール[18mL、1.5mLの量られた注入容量/注入(注入毎に230mg物質)、4分毎に注入して、3.5g/hの処理能力を得る]を使用するSF [2−エチルピリジンカラム(Princeton Chromatography Inc.)、60A、7μ粒径、移動相 15%メタノール(w/ 0.2%ジエチルメチルアミン):85%二酸化炭素、出口圧力100バール]によってさらに精製して、標題の化合物を得る(1.77g、32%)。MS(m/z):418(M+1)。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−ピリジン−2−イル−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[3−(1H−インダゾール−5−イル)−4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−シクロブチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成
シクロプロパンカルボン酸[4−(6−ジメチルアミノピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成。
シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド塩酸塩の合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドの合成。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドの結晶化。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド(185g、0.44mol)を、酢酸エチル(555mL)中に撹拌しながら溶解させる。実施例1の種晶(200mg)、次いでヘキサン(800mL)を加える。生じた混合物を周囲温度で30分間撹拌する。生じた結晶を濾過し、ヘキサン(50mL)で洗い流す。固体を真空オーブンにおいて35℃で乾燥させ、標題の化合物を白色結晶質固体として得る。MS(m/z):418(M+1);DSC(開始)mp=159.4℃。
(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドの合成。
頂部撹拌器、熱電温度計、凝縮器、加熱マントル、および窒素パージを備える、3Lの三つ首丸底フラスコを準備する。フラスコに、(1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−ブロモ−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミド(96g、0.25モル)およびTHF(1L)を入れる。2−イソプロピル−6−(トリブチルスタンニル)ピリジン(182g、0.44モル)を加え、かき混ぜる。表面下で窒素を20分間拡散させる。ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(8.62g、0.012モル)を加え、窒素拡散を5分間続ける。拡散を窒素パージに切換え、容器内容物を加熱して還流する。
Claims (12)
- R1がC1〜C3アルキルであり;
R2が、C1〜C3アルキル、C3〜C5シクロアルキル、またはC1〜C3フルオロアルキルであり;そして
R3がメチルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がC1〜C3アルキルであり;
R2が、C1〜C3アルキルであり;そして
R3がメチルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1がC1〜C3アルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R2がC1〜C3アルキルである、
請求項1または4に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - R3がメチルである、請求項1、4、または5に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、H、メチル、またはエチルであり;
R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、1−フルオロ−1−メチル−エチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、またはメトキシメチルであり;そして
R3が、Hまたはメチルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。 - (1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−エチル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドである請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- (1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドである請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- (1R,2R)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸[4−(6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−イソチアゾール−5−イル]−アミドである請求項9に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 不安を処置する薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれかに記載される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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