TW200944522A - 3-indazolyl-4-pyridylisothiazoles - Google Patents

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200944522 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供某些3-吲唑基-4-吡啶異噻唑化物、尤其某此 N-醯化5-胺基-3-吲唑基-4-吡啶異噻唑衍生物、其醫藥組 合物、使用彼等之方法、製備彼等之方法及其中間物。 【先前技術】 L-麩胺酸為中樞神經系統中之主要興奮性神經傳遞質且 稱為興奮性胺基酸。麵胺酸受體由兩個主要亞型組成：配 位體門控離子通道離子移變受體及G蛋白偶合七跨膜結構 域代謝型受體（mGluR)。代謝型族包含8個成員且基於序列 相似性、信號轉導及藥理學再分為3組。I組受體丨uRi 及mGluR5及其剪接變異體）與磷酸肌醇酯水解及細胞内鈣 信號產生正相關。II組受體（mGluR2及mGluR3)及III組受體 (mGluR4、mGluR6、mGluR7及 mGluR8)與腺苷醯環化酶負 相關且藉由間接抑制腺苷醯環化酶活性而調節環化amp含 量。在中柩神經系統中mGlu受體亞型具有獨特表現模式， 其可由新穎及選擇性藥劑靶向。參見（例如）slassi，A等 人 ’ Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5，897- 911 ’其中將mGluR5拮抗劑描述為在與壓力相關之動物模 型中適用作（抗）焦慮劑。此外，已展示mGluR5拮抗劑適用 於包括酒精自身投與之物質依賴性及戒斷模型，以及發炎 性及神經性疼痛之模型。 本發明之化合物為I組代謝型受體，尤其mGluR5受體 (mGluR5) ’ 尤其相對於mGluR2、mGluR3 及 mGluR4 之選擇 138464.doc 200944522 性拮抗劑’·且其可相對於mGluR!具有選擇性。因而’咸信 其適用於治療與彼等代謝型麩胺酸受體相關之病狀，諸如 包括廣泛性焦慮症之焦慮、包括嚴重抑鬱症之抑鬱以及包 括併發嚴重抑鬱症之廣泛性焦慮症的併發抑鬱之焦慮（混 合型焦慮抑鬱症）。 因此’本發明提供為mGluR5之拮抗劑的新穎化合物，且 因而咸信其適用於治療以上討論病症。該等新穎化合物可 解決對與以上受體相關之病狀之安全及有效治療之需要而 無伴隨副作用。 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽，

其中： R1為HSCVCs烷基； R2為Η、CVC3烷基、C3-C5環烷基、CVC3氟烷基、 NR4R5、C丨-C3烧氧基或(^-(^3院氧基曱基； R3為Η或曱基；且 R4及R5獨立地為HiCi-Cs烷基。 此外’本發明提供一種包含式I化合物或其醫藥學上可 138464.doc 200944522 接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫 藥組合物。 此外’本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受 之鹽以用於治療。 此外’本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽 用於製造用於治療焦慮之藥物的用途。 此外，本發明提供一種治療焦慮之方法，其包含向需要 治療之患者投與有效量之式【化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。 此外，本發明提供一種式丨化合物或其醫藥學上可接受 之鹽以用於治療焦慮。 術語「CrC3氟烷基」係指具有一至三個碳原子之經一 至二個氟原子取代之直鏈或分支鏈烷基鏈，且包括氟甲 基、一氟甲基及1-氣-1-甲基-乙基。 式I之特定化合物為尺1為(：1-(：3烷基之式丨特定化合物。 式I之特定化合物為R2gCi_C3烷基之式〗化合物。 式I之特定化合物為尺1為（：1_〇3烷基，汉2為(：1_〇3烷基、 CyC5環烷基氟烷基且尺3為曱基之式〗化合物。 式I之特疋化合物為R1為Ci_C3烷基，R2為Ci_C3烷基且R3 為甲基之式I化合物。 式I之特定化合物為具有以下特徵之式〗化合物，其中： R1為Η、甲基或乙基； R為Η、甲基、乙基、丙基、異丙基環丙基環丁 基、環戊基、氟甲基、二敗甲基、卜氟小甲基_乙基、甲 138464.doc 200944522 胺基、二甲胺基、曱氧基或甲氧基曱基；且尺3為Η或甲 基。 式I之更特定化合物為Ri為甲基之式〗化合物。 式I之更特定化合物為R2為乙基之式合物。 式I之更特定化合物為R2為異丙基之式〗化合物。 式I之更特定化合物為R3為曱基之式〗化合物。 式I之較佳化合物為（1r，2r)_2_曱基_環丙烷甲酸[4-(6-乙 基-吡啶-2-基）-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽。 式I之較佳化合物為（1r，2r)_2_曱基_環丙烷甲酸[4-(6-乙 基-吡啶-2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]醯胺 鹽酸鹽。 式I之更佳化合物為（111,211)_2_曱基_環丙烷甲酸[4-(6-異 丙基比啶-2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑基]_ 醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 式I之甚至更佳化合物為（1R，2R)_2_甲基_環丙烷甲酸[4 (6-異丙基比咬-2-基）-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基）-異嚓嗓-5 基]-酿胺。 本發明之另一實施例包括製備式I化合物或其醫齡學 可接受之鹽之方法，該方法包含： A)對於以為匸广匕烷基之式I化合物而言， 138464.doc 200944522

15111為(：1-(：3烷基 丁基錫烷基或 使R為Ci-C3烧基之式II化合物與Q’為三正 曱基錫烷基之2-Q'-吡啶基偶合；

❹ IIj R1為CfC3烧基 Q, Q·為三正丁基錫烷基或三甲基錫烷基22_qLd比啶基 或 B)對於R1為Η之式I化合物而言， η

R3 I^R1 為 Η 使？為第三丁氧基羰基之式IV化合物去保護； 138464.doc 200944522

IV，P為第三丁氧基羰基 隨後’當需要式I化合物之醫藥學上可接受之鹽時，其 係藉由使式I之鹼性化合物與生理學上可接受之酸反應或 藉由任何其他習知程序而獲得。 本發明之另一實施例提供適用於製備式J化合物之中間 化合物。更特定言之，本發明提供一種式丨〗化合物：

其中： R1為烷基；且 R3為Η或甲基。 式Π之特定化合物為Ri為曱基之式„化合物。 式Π之特定化合物為R3為曱基之式„化合物。 式II之較佳化合物為（lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑_5_基]_醯胺。 當然本發明之化合物可以立體異構體形式存在。儘管其 所有對映異構體、非對映異構體及混合物皆涵蓋於本發明 内，但較佳實施例為單一非對映異構體且更佳實施例為單 138464.doc 200944522 一對映異構體。當然對於R3為Η之本發明之化合物而言， 異嗟嗤之5位置處連接之環丙烷曱酸醯胺基團為非對掌性 的。 本發明之化合物的特定對映異構體為異噻唑之5位置處 連接之基團為（lR，2R)-2-曱基-環丙烷曱酸醯胺的本發明之 化合物的對映異構體。 當然本發明之化合物可以互變異構形式存在。當互變異 構形式存在時’各形式及其混合物均涵蓋於本發明中。舉 例而言’當基團R1為氫時，式〗化合物可以互變異構形式j 及II存在。因而’當然基團Ri為氫之呈互變異構形式j之式 I化合物的任何參考均涵蓋互變異構形式Η以及形式丨及^之 混合物。

互變異構形式I 互變異構形式π ❹ 術語「醫藥學上可接受之鹽」包括與式I化合物之鹼性 部分一起存在之酸加成鹽。該等鹽包括為熟練技術者所知 之列於 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE P. H. Stahl及 C· G. Wermuth(編），Wiley-VCH，New York，2002 中之醫藥學上 可接受之鹽。 138464.doc 200944522 除醫藥學上可接受之鹽之夕卜其他鹽包括於本發明中。 其可在化合物之純化中或在其他醫藥學上可接受之鹽之製 備中充當中間物，或適用於鑑別、特徵化或純化。 預期每當指示mGiuR5受體之拮抗作用時本發明之化合物 有用。詳έ之，預期本發明之化合物適用於治療包括廣泛 性焦慮症之焦慮、包括嚴重抑鬱症之抑鬱以及併發抑鬱之 焦慮(混合型焦慮抑鬱）。因此，本發明之一特定態樣為治 療包括併發嚴重抑鬱症之廣泛性焦慮症的混合型焦慮抑繫 症。 如本文所用之術語「患者」係指諸如哺乳動物之溫血動 物且包括人類。 亦應瞭解熟習此項技術者可藉由用有效量之式j化合物 治療目前展*症狀之患者㈣焦慮症起㈣。因此，術語 「治療」意欲係指可能存在病症及/或其症狀之進程的減 緩中斷、停滯，控制或中止的所有過程，但並不一定指 不所有症狀完全消除。 亦應瞭解熟習此項技術者可藉由用有效量之式丨化合物 。療處於未來症狀風險之患者來對焦慮症起作用且意欲包 括該等症狀之預防性治療。 如本文所用之術語「有效量」之式〗化合物係指在治療 本文所述焦慮症中有效之劑量的量。 主衫斷醫師作為熟習該項技術者可易於藉由使用習知 j術及觀測類似情況下所獲得之結果來確定有效量。在確 疋有效量（式I化合物之劑量）中，主治診斷醫師考慮許多因 I38464.doc 200944522 子，其包括（但不限於）待投與之式i化合m筚劑（若 使用）之共同投與；哺乳動物之物種；其大小、年齡及一 般健康狀況；焦慮之涉及程度或嚴重性；個別患者之效 應，技與之方式，所投與之製劑的生物可用性特徵；所選 給藥方案；其他伴隨藥物之用途；及其他相關情況。 預期式I化合物之有效量為約001毫克/公斤體重/日 (mg/kg/日）至約5 mg/kg/日。較佳量可由熟習此項技術者 確定。 本發明之化合物可單獨投與或以醫藥組合物之形式投 藥，亦即與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合，其比例 及性質由所選化合物之溶解度與化學特性（包括穩定性）、 所選之投藥途徑及標準醫藥實務來決定。本發明之化合物 在自身有效時為結晶便利性、溶解度增加及其類似作用之 目的’可以其醫藥上可接受之鹽形式調配及投與。 因此，本文提供包含式I化合物及醫藥學上可接受之載 劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。 熟習製備s周配物之技術者可易於視所選化合物之特定特 徵、待治療之病症或病狀、病症或病狀之階段及其它相關 情況而選擇合適投藥形式及方式（REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第 19 版，

Mack Publishing Co· (1995))。 【實施方式】

實例A 人類mGluR5及mGluR!受體處之活體外功能活性。 138464.doc 11 200944522 與GTP-結合蛋白a q(Gq蛋白）偶合之G蛋白質偶合受體 (GPCR)的活化導致細胞内鈣濃度改變。此功能效應可在動 力學檢定中使用鈣敏感染料及稱為FLIPR之使用標準技術 之螢光成像板讀取器（MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)量測。穩定細胞株製備及檢定技術由 Kingston，A. E.等人（1995) Neuropharmacology 34: 887-894 改編。 . 簡言之，將表現重組人類mGluR5a&mGluRla受體之無性 繁殖細胞株轉染至含有大鼠EAAT1麩胺酸轉運體之AV-12 © 細胞中（美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection)、Manassas, VA)。使細胞在 37°C 下於具有 95% 相對濕度及5% C02之恆溫箱中在達爾伯克氏改良之伊格氏 培養基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium)中生長，該培 養基補充有5°/。胎牛血清、1 mM L-麩胺醯胺，1 mM丙酮酸 鈉、10 mM HEPES(4-(2-羥乙基）-l-哌嗪乙磺酸）、0.75 mg/ml遺傳黴素及0.3 mg/ml潮黴素B。每兩週使鋪滿培養 物繼代一次。 〇 對於功能檢定而言，將細胞以65K/孔之密度接種於96 孔、黑色/澄清底部、經聚-D-離胺酸塗佈之微定量板令之 - 缺乏選擇抗生素之生長培養基中，且在實驗之前培育18- . 20小時。移除培養基之後’將細胞在25 °C下在由補充有20 mM HEPES之漢克斯平衡鹽溶液（Hanks Balanced Salt Solution)組成之檢定緩衝液中用8 μΜ Fluo-3染料加載1.5 小時。將化合物連續稀釋至DMSO中且接著一次稀釋至檢 138464.doc •12- 200944522 定緩衝液中；檢定中之最終DMSO濃度為0.625%。在各實 驗之前進行產生促效劑麩胺酸之丨丨點劑量效應曲線的單一 添加FLIPR檢定以估計誘發ec^效應所需之促效劑的量。 經FLIPR儀器在1 〇點劑量曲線中藉由比較存在化合物與不 存在化合物之情況下促效劑麩胺酸之峰值螢光效應來量化 化&物之纟α抗劑效應。特疋§之，將化合物效應量測為以 針對如不存在麵胺酸之情況下所量測之基本螢光加以修正 之相對螢光單位計之最大峰高減去最小峰高。使用4參數 邏輯曲線擬合程式（ActiVityBase@ ν5·3丨22)將人類 及mGluRi受體處之活性資料計算為相對…⑽值。 在以上檢定中，本文所例示之化合物在mGluR5處展示小 於75 nM之ICm。舉例而言，實例2之化合物具有9 5 nM之 測量於mGluR5處之It：”。此表明本發明之化合物為有效 〇1〇11!115拮抗劑。

實例B φ 減弱大鼠受壓力所誘發體溫過高效應。 體溫過高症（中心體溫上升）為在包括人類之許多哺乳動 物中因應壓力而表現之一般現象。在許多焦慮症中，體溫 過咼症作為病變之一部分而存在且視為該疾病之症狀。咸 • 信減弱動物中壓力所誘發之體溫過高的化合物適用於治療 人類焦慮症。 用於分析壓力所誘發體溫過高的習知及入侵程度最小之 方法為經由直腸溫度計量測體溫及壓力所誘發之體溫增 加。測試體重為275-350 g之間的雄性Fischer F_344大鼠 I38464.doc 13 200944522 (Harlan，Indianapolis，IN，USA)。將所有動物在有可隨意 取用之食物及自動供水的情況下分別收容，且維持於12 ^ 光/暗循環（在06:00時開燈）中。在實驗之前使動物禁食約 12-18小時，該過程係在有光照階段進行。以i mL/kg之劑 量體積經口給樂大鼠在0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg及1 〇 mg/kg(懸浮於1%缓甲基纖維素、025 %聚山梨酵酯8〇、 0.05%消泡劑中）範圍内之測試化合物。將在臨床前模型中 表現類似穩固抗焦慮劑活性之mGluR5拮抗劑MTEP(3-[(2_ 曱基-1，3-噻唑-4-基）乙炔基]吡啶）用作陽性對照組（1〇 mg/kg，經口，溶解於水中）。給藥之後即刻將大鼠送回其 豕籠中且實驗者關閉燈並離開房間。6〇 min預處理時期之 其餘時間均保持給藥房間黑暗。 預處理時期之後’使大鼠分別進入有光照之明亮鄰近房 間，在彼處藉由插入由礦物油潤滑之直腸探針測定基礎體 溫。使用具有PHYSITEMP RET-2®大鼠直腸探針 (Physitemp Instruments Inc.，Clifton，NJ，USA)之 PHYSITEMP BAT-12®微探針溫度計分析體溫。將該探針插 入至直腸中約2 cm以量測中心體溫（此為基礎體溫，τι， 以攝氏溫度計）。十分鐘之後，記錄第二體溫量測（T2)。將 體溫之差（Τ2-Τ1)定義為壓力所誘發之高溫效應。相對於 媒劑效應，使壓力所誘發之高溫效應降低35%時的化合物 劑量定義為Τ3 5劑量。在以上檢定中，Τ3 5劑量=3.0 mg/kg 之實例2之化合物可降低壓力所誘發之體溫過高。此表示 本發明之化合物適用於活體内焦慮症模型。 138464.doc 200944522 式i化合物可藉由包括化學技術中所已知用於產生結構 類似化合物之方法的方法或藉由本文所述之新穎方法製 備。本文所述之新穎方法提供本發明之另一態樣。製備式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及用於製造式〗化合物之 新穎中間物的方法提供本發明之其他特徵且藉由以下程序 說明’ Λ中除非另夕卜說明否則通用S團之含義係如上所定 義。 一般而言’式1化合物可由式ΠΙ化合物製備（流程υ。更 特定言之，在偶合催化劑存在下使尺1為(：1_(：3烷基之式 合物與Q’表示合適偶合基團之2-Q'-n比啶基偶合以提供R丨為 C,-C3烷基之式I化合物。偶合基團Q,之適用性由所用反應 條件來引導。對於利用鈐木條件（Suzuki c〇nditi〇n)之反應 而言，Q|之值包括g明酸酯及酸衍生物，然而對於利用史帝 爾條件（Stille condition)之反應而言，Q,之值包括三烷基錫 烷基衍生物。其他偶合反應包括利用根岸條件（Negishi φ eondltlon)之彼等反應，其中Q，之值包括鹵化鋅，諸如溴化 辞。偶合催化劑包括過渡金屬藥劑，諸如鈀衍生物。

式II化合物可由式III化合物製備。更特定言之，在偶合 催化劑存下使式III化合物與R1為Cl C3烷基且Q，，表示合適 . 偶合基團之5-Q，'_吡啶基偶合以提供…為匚丨-。烷基之式II 化合物。偶合基團Q，|之適用性由所用反應條件引導。對於 利用鈴木條件之反應而言，QM之值包括蝴酸酯及酸衍生 物’然而對於利用史帝爾條件之反應而言，Q,,之值包括三 烷基錫烷基衍生物。偶合催化劑包括過渡金屬藥劑，諸如 138464.doc -15- 200944522

Is衍生物。 流程1

R1、

偶合

e^K

Br

III 程:般::定之式1化合物可由式111化合物製備(流 程j更特疋&之，使p為合適胺基保護基（諸如第三丁氧 基幾基）之式1v化合物與酸（諸如鹽酸）反應以提供 式I化合物。P為胺基保護基之式iv化合物可由式V化合物 製備。更特定言之，在偶合催化劑存在下使式¥化合物與 Q’表示合適偶合基團之2_Q··^基偶合以提供？為胺基保 護基之式IV化合物。偶合基时之適用性由所用反應條件 引導於利用鈴木條件之反應而言，Q，之值包括_酸醋 及S文衍生物，然而對於利用史帝爾條件之反應而言，Q，之 值包括二烷基錫烷基衍生物。偶合催化劑包括過渡金屬藥 劑，諸如鈀衍生物。式V化合物可藉由在偶合催化劑存在 138464.doc -16- 200944522 下使式III化合物與P為胺基保護基且Q"表示合適偶人其團 之5-Q"-吲唑基偶合以提供p為胺基保護基之式v化合物來 製備。偶合基團Qni適用性由所用反應條件引導。對於利 用鈴木條件之反應而言，Q，，之值包括蝴酸酯及酸衍生物； 然而對於利用史帝爾條件之反應而言，Q1’之值包括三燒基 錫烷基衍生物。偶合催化劑包括過渡金屬藥劑，諸如纪衍 生物。 流程2

V 在以下說明性製備及實例中，通篇使用以下含義及縮 寫：DMSO，二曱亞颯（若對於NMR而言則為全氘化 [-d6]) ; MS，質譜；EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氫吱喃； min，分鐘；HPLC，高壓液相層析；LC-MS，HPLC-質譜 138464.doc • 17- 200944522 分析；GC，氣相層析；Me0H，甲醇；MTBE，曱基第= 丁基醚；SCX-2，陽離子交換樹脂；mp，熔點；&nmr， 核磁共振光譜分析或光譜。試劑係獲自多種商業來源。一 般在減壓下移除（蒸發）溶劑。在一些製備中，所指示產率 為產物之代表性粗產率，該等產物係藉由蒸發或過濾分離 且在未經進一步純化下直接使用。 製備1 5-溴·2·甲基-2H-吲唑之合成。 在室溫下在氮氣中將四氟硼酸三甲基氧鑌（229 34吕， 1.52 mol)逐份添加至^溴-丨丨吲唑（199 6 g，i 〇i 於 乙酸乙酯（3.04 L，31.06 mol)中之混合物中，攪拌2 5 h且 過濾以得到白色固體。將所回收之固體用乙酸乙酯（5〇〇 mL)洗滌兩次且接著將其逐份添加至2 M氫氧化鈉 L，7.60 m〇l)於冰浴中之冷水溶液中。將混合物攪拌丨h， 超音波處理15 min，過濾且將所回收之固體用水（2〇〇 mL) 洗滌兩次。將固體真空乾燥隔夜，於二氣甲烷（1 L)中調成 漿且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠層析用二氯甲烷溶離來 純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物（丨49 77呂，。 MS (m/z): 211，213 (M+1)。 以下化合物基本上如製備1中所述製備。 製備 名稱 ] 資料 2 5->臭-2_乙基-2Η-σ弓卜坐 |MS(m/z): 225,227(M+1) 製備3 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷_2_基）_2士吲 I38464.doc -18· 200944522 唑之合成。 將乙酸鉀（207.16 g’ 2.11 mol)整份添加至5-溴-2 -曱基_ 2H_吲唑（148.5 g ’ 0.703 mol)及雙（頻哪醇根基）二硼 (196.54 g，0.77 mol)於 1,4-二噁烷（1.62 L)中之攪拌溶液 中。將氮氣鼓泡至懸浮液中歷時20 min，整份添加氣化 (ι，ι'_雙（二苯膦基）二茂鐵）鈀（11):二氯甲烷（17 24 g， 21.11 mmol)且在100°C下加熱1.5 h。冷卻，使用乙酸乙醋 (1 L)經由矽藻土 ®過濾且濃縮。藉由矽膠層析使用正己 烧：甲基第三丁醚以50:50至20:80梯度溶離來純化該殘餘 物以得到呈黃色固體狀之標題化合物U24.79 g，64%)，其 在未經進一步純化下即可使用。濃縮不純部份且用正庚烧 濕磨所回收之固體以得到額外量之呈白色固體狀之標題化 合物（32.36 g，12%)。h-NMR (DMSO〇: δ 1.30 〇, 12Η), 4.17 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.39 (s，1H)。 ❹ 製備4 曱基-5-三甲基錫院基-2H-D弓丨〇坐之合成。 將肆（二苯基膦）le (0.26 g，0.22 mmol)添加至5-漠-2-甲 基-2H-吲唑（0.94 g，4.43 mmol)及六甲基二錫（L02 mL， 4.88 mmol)於1，4-二噁烷（5 mL)中之混合物中。用氮氣沖洗 且於微波中在110 下加熱15 min。分別由於1,4-二。惡貌（5 mL)中之肆（三苯基膦）纪（〇·29 g，〇 25 mm〇1)、5溴_2甲 基-2H-吲唑（1.07 g，5.07 mmol)、六曱基二錫（ι·16 mL, 5.5 8 mmol)及於ι，4-二噁院（5 mL)中之肆（三苯基膦）纪（〇 25 138464.doc -19- 200944522 g ’ 0.22 mmol)、5-溴-2-曱基-2H-吲唑（0.92 g，4.36 mmol)、六曱基二錫（1 .〇〇 mL，4.80 mmol)類似製備兩個其 他批料。將三個批料合併且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯： 異己烷以15:85至80:2〇梯度溶離來純化，且接著用第二矽 膠層析使用乙酸乙酯：異己烷以15:85至30:70梯度溶離來 進一步純化以得到靜置時結晶之呈油狀之標題化合物（1.68 g，41%)。MS (m/z): 293-301 峰簇（M+1)。 以下化合物基本上如製備4中所述製備。 製備 名稱 資料 5 2-乙基-5-三曱基錫烧基-2H- 0引0圭 MS(m/z):307-315峰簇 (M+1)。 製備6 5-溴-吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成。 將三乙胺（7.1 mL，50.75 mmol)、二碳酸二第三丁 g旨 (17.12 g，76.13 mmol)及二甲胺基。比咬（0.62 g，5.08 mmol)相繼添加至5-漠-1Η-β弓卜坐（1〇 g，50.75 mmol)於乙腈 (1 70 mL)中之溶液中且攪拌3小時。濃縮且藉由矽膠層析 使用乙酸乙酯：己烷以10:90至20:80梯度溶離來純化以得 到標題化合物（14.93 g，99%)。MS (m/z): 243 (M+1- tBu)。 製備7 5-三甲基錫烷基-吲唑-Ί-曱酸第三丁酯之合成。 將5-漠-0引0坐-1 -甲酸第三丁醋（6_5 g，21.87 mmol)溶解於 甲苯（43.7 mL)中且在氮氣層下添加六甲基二錫（1〇 g，3〇6 138464.doc -20- 200944522 mmol)。添加肆（三苯基麟）把（1.26 g，1.09 mmol)，在 80°C 下加熱18小時，濃縮且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯：己烷 以10:90至20:80梯度溶離來純化殘餘物以得到標題化合物 (9.33 g，94%)。MS (m/z): 327(M+l-tBu)。 製備8 2-氰基-3-侧氧基-硫基丁醯胺之合成。 在維持反應溫度在20°C以下之情況下經2小時向冷卻至 0C之2 -氰基-硫基乙醢胺（1〇16 g，9.84 mol)於》比咬（2.60 L)中之攪拌溶液中添加乙醯氯（785 mL，11.03 mol)。經1 小時溫至室溫，添加水（4 L)且攪拌直至所有固體均溶解。 添加鹽酸之12 Μ水溶液（HC卜250 mL)直至酸性（PH=1)以 得到紅棕色沈澱物。在〇°C下攪拌1小時，過濾，真空乾燥 所收集之固體以得到呈橙色固體狀之標題化合物（926 g， 66%)。可藉由添加u M水溶液（5〇〇 mL)自母液中收集第二 收穫物以得到標題化合物（353 g，25%)。 製備9 1-(5-胺基-3-溴-異噻唑-4-基）-乙酮之合成。 在40°C下經1〇 min將溴（195 mL，3 81 m〇1)添加至2氰 基3側乳基-硫基丁醯胺（“ο g，3.86 mol)於冰醋酸（5.80 L)中之經加熱溶液中且在室溫下攪拌15 h。過濾反應混合 物，將所收集之固體用水洗滌且真空乾燥隔夜以得到暗紅 色固體（1151 g)。在攪拌下將該固體於飽和碳酸氫鈉水溶 液（8 L)中凋成漿歷時3〇 min且過濾。將所收集之固體用水 洗滌且真空乾燥隔夜以得到暗紅色固體（1〇22 ^。在攪拌 138464.doc -21- 200944522 下經1小時用甲基第三丁醚（5.90 L)將該固體調成漿，過濾 且保留濾、液。對所回收之固體重複以上甲基第三丁醚萃取 方法兩次’在各次萃取之後保留濾液。將濾液合併且濃縮 以得到呈黃色固體狀之標題化合物（598 g，72%)，其未經 進—步純化即可繼續使用。MS (m/z): 221，223 (M+1)。 製備10 (lR，2R)-2 -曱基-環丙烧曱酸之合成。

將甲基第二丁基謎（13.2 L)添加至如Organic Process

Research & Development (2007) 11，689-692中所述製備之 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷曱酸二環己銨鹽q 65 kg，5.86 mol)於水（6.60 L)中之懸浮液中且用力攪拌5 min以得到兩 相溶液。經10 min逐滴添加硫酸（200 mL)，用力攪拌15 min且分離各層。用甲基第三丁基醚萃取水相。將有機相 合併，經硫酸鎮乾燥，過濾且濃縮以得到呈淺黃色油狀之 標題化合物（560 g，95%)，其未經進一步純化即可使用。 ]H NMR (CDCI3) δ 0,77-0,73 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,25-1，21 (m，1H)，1,34-1,30 (m，1H)，1，49-1，43 (m，1H)。 製備11 (lR,2R)-2-曱基·環丙烷甲醯氣之合成。 在(TC下經20 min將草醯氣（490.23 mL，5.54 mol)逐滴添 加至（lR，2R)-2-甲基-環丙烷曱酸（560 g，5.59 mol)於二氯 曱烷（2.80 L)及二甲基甲醯胺（2.16 mL，28.0 mmol)中之冷 138464.doc -22- 200944522 溶液中。經30 min溫至室溫，在4〇°C下加熱3〇 min且冷卻 至室溫以得到在隨後合成步驟中直接使用之淡橙色溶液。 製備12 (1R，2R)_2-曱基-環丙烷甲酸（4-乙醯基-3-溴異噻唑基_5· 基）-酿胺之合成。

在室溫下經15 min將新近製備之（lR，2R)-2-甲基-環丙烷 曱醯氣（5.52 mol)於二氯甲烷中之1.93 Μ溶液添加至1-(5-胺基-3-溴-異噻唑_4_基）_乙酮（1.17 kg，4.93 mol)及三乙胺 (859 mL ’ 6.16 mol)於二氯甲烷（5.86 L)中之懸浮液中且攪 拌4小時。用水（1 L)中止反應且分離各層。經硫酸鎂乾燥 有機層’過濾，濃縮且藉由短管柱矽膠層析（3500 g Si02) 使用正己烷及乙酸乙酯以1〇0:〇至40:60梯度溶離來純化殘 餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物（1230 g，82%)。 MS (m/z): 303, 305 (M+1)。 環丙烷甲酸（4-乙醯基_3_溴-異噻唑·5_基）_醯胺之合成。 在〇C下在氮氣中將三乙胺（234.5 mL，1.68 mol)添加至 1-(5-胺基-3-溴-異噻唑_4_基）_乙酮（31〇 g，i4〇出〇1)於二 氣甲院（2.79 L，43.53 mol)中之冷懸浮液中且接著在代下 經1小時緩慢添加環丙烷甲醯氯（137·5 mL，i47 於二 氯甲烧（310 mL，4.84 m()1)中之溶液。經2小時溫至⑽且 接著冷卻至阶，添加水（1L)且分料層。將水層用二氣 甲烧（500 mL)萃取—次。將有機層合併，濃縮且藉由石夕膠 層析用正己烧：二氣甲烧3請溶離來純化。將所回故之 138464.doc -23- 200944522 固體用己烷濕磨以得到呈白色固體狀之標題化合物（256.】 g，60%)。MS (m/z): 289, 291 (M+1)。 製備14 (lR，2R)-2 -甲基-環丙烧曱酸（3,4-二漠-異嗟1»坐_5_基）_醒胺 之合成。 在-10C下經45 min將漠（114 mL，2.2 mol)逐滴添加至氬 氧化納（4.6 Μ ’ 3.84 L，17·8 mol)之冷水溶液且攪拌〇5小 時以得到黃色溶液。將此溶液逐滴添加至（1r,2r)_2_甲基_ 環丙烧曱酸（4-乙酿基-3-溴-異嗟唾-5-基）-醯胺（15〇 g，495 mmol)於1，4-二噁烷（2 L)中之預先冷卻之_5°C溶液中且在5_ l〇°C下攪拌45 min。維持冷卻於1(rc，同時經5 min添加亞 硫酸氫鈉之40%(wt/wt)水溶液（47.5 mL)，攪拌5 min且經 15 min緩慢添加12 Μ鹽酸（約5 00 mL)直至酸性（pH=2)。用 乙酸乙酯（2 L)稀釋且分離各層。將水層用乙酸乙酯（丨L)萃 取兩次。將有機相合併’經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將 殘餘物溶解於二氣曱烧（6〇〇 mL)中，用正己烧（3 L)稀釋且 冷卻至5°C隔夜。過濾且用4份正己烷（125 mL)洗滌所回收 之固體以得到呈白色固體狀之標題化合物（92 6 g，55〇/〇)。 若需要’可自母液收集標題化合物之第二收穫物（5〇97 g，30%)。MS (m/z): 339, 341，343 (M+1)。 製備15 環丙烷甲酸（3,4-二溴-異噻唑_5_基）_醯胺之合成。 在〇°C下經1小時將溴（i18.3 mL，2.30 mol)添加至氫氧 化鈉之冷水溶液（3.77 Μ ’ 2.44 L，9.21 mol)中且攪拌15 138464.doc •24· 200944522 min在維持溫度在$以下之情況下經1 〇〇 min向此溶液 中添加環丙烷甲酸（4-乙醯基_3_溴·異噻唑-5_基）_醯胺 (155.7 g，0.51 m〇i)Kl4_ 二噁烷（856 3 mL，1〇 〇3 m〇1)中 之溶液。在維持内部溫度在1〇°c以下之情況下攪拌丨5小 時。添加亞硫酸氫鈉（77.8 mL，0.377 mol)之水溶液，擾 拌5 min且在維持溫度在25<»c以下之情況下經丨5分鐘添加 12 Μ鹽酸（390.1 mL，4.60 mol)。在不擾拌之情況下保持 該混合物10 min，接著移除上清液，過濾剩餘懸浮液，將 所回收之固體用水（2〇〇 mL)洗滌兩次且真空乾燥以得到呈 黃色固體狀之標題化合物（91.21 g，55%)。MS (m/z): 325, 327, 329 (M+1)。 製備16 (111，211)-2-曱基-環丙烧甲酸[4-溴-3-(2-甲基-211-0弓丨唾_5· 基異°塞嗤-5-基]-S蓝胺之合成 將碳酸鈉之2 Μ水溶液（606.3 mL，1.21 mol)添加至 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷甲酸（3,4-二溴-異噻唑-5-基）-醯胺 (148.1 g，0.404 mol)及 2-甲基-5-(4,4,5,5-四曱基_[1,3,2]二 氧硼戊炫 _2_基）-2//-°引唾（123.40 g，0.444 mol)於‘HPLC級 1，2-二甲氧基乙烷（1.21 L)中之攪拌混合物中且使用真空及 氮氣脫氣。以整份添加二氣化雙（三苯基膦）把（11)(56.77 g，80.84 mmol) ’在83°C下加熱10 h ’冷卻至室溫且使用 乙酸乙酯經由Celite®襯墊過濾以得到兩相溶液。分離各層 且將水層用二氣甲烷（200 mL)萃取三次。將所有有機層合 併，用鹽水（200 mL)洗滌且濃縮至約400 mL之體積。分離 138464.doc -25- 200944522 為兩部分且各藉由石夕膠層析由用正己燒：乙酸乙g旨5〇:5〇 至10:90梯度溶離來純化以得到呈淺棕色固體狀之標題化 合物（107.32 g，51%)。MS (m/z): 391，393(M+1)。 (lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4-溴-3-(2-曱基-2H-，唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺之合成之替代方法。 將圓底燒瓶用於1，4-二噁烷（19.2 mL)中之（lR，2R)-；2-曱 基-環丙烷甲酸（3,4-二溴-異噻唑-5-基）_醯胺（2.55 g，7.49 mmol)、2-甲基-5-三甲基錫烷基-2/ί-吲唑（2.21 g，7.49 mmol)及氯化鋰（0.95 g，22.48 mmol)填充。用氮氣淨化20 min’添加肆（三苯基膦）鈀（1.31 g、1.12 mmol)且在l〇5t： 下加熱48 h。將反應混合物直接加載於矽膠管柱上且藉由 0:100至100:0乙酸乙酯：異己烷之梯度溶離來純化以得到 標題化合物（1.25 g，43%)。MS (m/z): 391, 393 (M+1)。 以下化合物基本上如製備16之替代方法中所述使用2-乙 基-5-三甲基錫烷基-2H-吲唑製備。 製備 名稱 資料 17 (lR,2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[4-溴-3-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醢胺 MS(m/z):405,407(M+l) 製備18 5-{4-溴-5-[((lR，2R)-2-曱基-環丙烷羰基）-胺基]-異噻唑-3-基}-吲唑-1 -曱酸第三丁酯之合成。 將（lR，2R)-2-曱基-環丙烷曱酸（3,4-二溴-異噻唑-5-基）-酿胺（3.0g，8.82 mmol)溶解於無水1，4-二°惡烧（88 mL)中且 添加5-三曱基錫烷基-吲唑-1-甲酸第三丁酯（4.11 g，9.70 mmol)。覆蓋於氮氣中，添加氯化雙（三苯基膦）鈀（11)(0.62 138464.doc -26 - 200944522 g，0.8 8 mmol)且加熱至85°C歷時4日。濃縮且藉由矽膠層 析用20:80至40:60乙酸乙酯：己烷梯度溶離來純化殘餘物 以得到標題化合物（1.04 g，純度70%(wt/wt)，17%)，其在 未經進一步純化下繼續使用。MS(m/z): 477, 479(M+1)。 製備19 環丙烷曱酸[4-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]- 醯胺之合成。 藉由鼓泡氮氣至環丙烷甲酸（3，4-二溴-異噻唑-5-基）-醯 ® 胺（1.04 g，3.19 mmol)及 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 一氧棚戍烧-2-基）-2Η-α弓丨咕（1.29 g，3.51 mmol)於 1,4-二嚼 烷（16 mL)及2 Μ碳酸鈉水溶液（7.98 mL)中之混合物歷時1〇 min來脫氣。添加氣化雙（三苯基膦）鈀（II)(448 mg，0.64 mmol)且在80°C下加熱12 h。冷卻，用鹽水及乙酸乙酯稀 釋且分離各層。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。使合併之有 機相經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析使用乙酸 參乙酯：己烷以40:60至1〇〇:〇梯度溶離來純化以得到呈固體 狀之標題化合物（0.6 g，1.59 mmo卜 50%)。MS (m/z): 377, 379 (M+1)。 製備20 ' 2->臭_6-環戊基比嚏之合成。 將氮氣鼓泡至碘化銅⑴（1.48 g, 7 77簡〇1)、2,6•二溴 吡啶（8 g，33·77 _丨）及氣化（m (二苯膦基）二茂鐵） 鈀（11)(2.90 g ’ 3.55 mmol)於無水四氫呋喃（4〇虹）中之溶 液中歷時5 min。整份添加漠化環戊基辞於四氯咬喃令之 138464.doc -27· 200944522 0.5 Μ溶液（79.70 mL，39·85 mmol)且攪拌隔夜。用己烷 (800 mL)稀釋且使用乙酸乙酯：己烷（10:90)之溶液經由矽 膠栓塞過濾以得到澄清溶液。濃縮，藉由逆相層析使用水 (含有1 °/。三氟乙酸）··乙腈之梯度純化且合併含有純產物之 部份。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至合併部份中直至鹼性 且用六份己烷（150 mL)萃取。使己烷層經硫酸鈉乾燥，過 濾且濃縮以得到呈澄清液體狀之標題化合物（3.75 g， 49%) ° MS (m/z): 226, 228 (M+1) ° 以下化合物基本上如製備20中所述分別使用溴化環丁基 鋅或溴化環丙基鋅製備。 製備 名稱 資料 21 MS (m/z):212, 214(M+1) 22 2->臭-6-環丙基-°比咬 'H NMR (CDC13) δ 1.01 (m, 4H), 1.98 (m, 1H)，7.04 (d，1H)，7.19(d，1H), 7.35 (t，1H)。 製備23 2-溴-6-乙基-吡啶之合成。 在-78°C(乾冰/丙酮浴）下經41 min在氮氣中將2.5 Μ正丁 基鋰於己烷中之溶液（186.74 mL，0.467 mol)添加至二異 丙基胺（68.7 mL 0.488 mol)於四氫 σ夫喃（745 mL，9.16 mol) 中之溶液中。擾拌15 min且經22 min逐滴添加2-漠-6-曱基 α比0定（49.3 mL，0_424 mol)。攪拌15 min，經1小時逐滴添 加碘化曱烷（52.87 mL，0.848 mol)且接著經1.5小時溫至室 溫。添加水（250 mL)，同時用乾冰/丙酮浴冷卻且分離各 層。將水相用乙酸乙酯（300 mL)萃取兩次。將有機相合 併，濃縮且藉由矽膠層析使用己烷：乙酸乙酯以1〇〇:〇至 138464.doc -28- 200944522 80:20梯度溶離來純化以得到呈黃色油狀之標題化合物 (59.74 g，75%)。NMR (CDC13) δ 1.28 (t, 3H)，2.80 (q, 2H), 7.11 (d，1H)，7.27 (d，1H)，7.45 (t，1H)。 以下化合物基本上如製備23中所述製備。 製備 名稱 資料 _ 24 2-漠_6_異丙基比淀 MS(m/z):200,202(M+l)。 _ 25 2-漠-6-丙基比咬 (t，2H)，7·09 (d，lH)，7.29 (ci，lH), 7.44 (t，lH)。 製備26 ® 2-溴-6-曱氧基甲基-吡啶之合成。 在氮軋下將（6-邊-0比咬-2-基）-甲醇（9.6 g，51 mmol)於無 水四氫呋喃（29 mL)中之溶液逐滴添加至冷卻至〇_5。(：之氫 化鈉（於油中之60%分散液，2.45 g，61 mmol)於無水四氫 咬喃（96 mL)中之攪拌懸浮液。氣體逸出中止之後，逐滴 添加峨化曱烧（1 〇.9 mL，77 mmol)且經1小時溫至室溫。添 加冰水（100 mL)，用鹽水（1〇〇 mL)及乙酸乙酯（200 mL)稀 釋。分離各層。將有機層用鹽水00 mL)萃取一次，經硫 ® 酸鈉乾燥且傾析該液體。濃縮為淺黃色油狀物（11.1 g)且 使用Ktigelrohr裝置蒸餾以得到呈無色液體狀之標題產物 ' (10.1 g ’ 在 2.4 mbar下沸點=140-150°C，93%) » MS (m/z): . 202, 204 (M+l) 〇 製備27 (6-溴比咬-2-基）-二甲基-胺之合成。 在70°C下加熱2,6-二溴吡啶（15 g，63 mmol)及二甲基胺 (40〇/〇水溶液，21.4 mL，190 mmol，3當量）於乙醇（75 mL) 138464.doc -29- 200944522 中之經攪拌混合物歷時3日。將黃色溶液蒸發至減小體積 且用乙酸乙酯（100 mL)稀釋。用水（40 mL)、鹽水（40 mL) 洗滌且經硫酸鈉乾燥。傾析液體且蒸發以得到淺黃色油狀 物（13·8 g)。使用Ktigelrohr裝置蒸餾以得到呈無色液體狀 之標題產物（12.4 g，在 0.1 mbar下沸點=i〇〇_14〇〇c )。MS (m/z): 201，203 (M+1)。 製備28 (6-溴比啶-2-基）-甲基-胺之合成。 將曱基胺於四氫呋喃中之2 Μ溶液（33.6 mL，67.12 mmol)添加至2,6-二溴吡啶（5·3 g，22 37 mm〇1)中且在 iio°c下於密封管中加熱隔夜。濃縮且藉由矽膠層析〇:1〇〇 至20:80乙酸乙酯：異己烷梯度溶離來純化以得到靜置時 結晶之呈淺黃色油狀之標題化合物（〇 345 g，8%p ms (m/z): 185，187 (M+1)。 製備29 2-溴-6-二氟甲基-吡啶之合成。 在〇°C下經20 min將三氟化二乙基胺基硫（3i5 0.23 8 mol)逐滴添加至6_溴_吡啶碳醛（3〇 mol)於二氯甲烷（600 mL)中之攪拌冷溶液且溫至室溫隔 夜。為易於處理將反應混合物分為等體積之兩批。經Μ min極謹慎較添加鮮錢氫鈉水發。將切用二氯 甲烷洗滌-次。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯：異己烷以1:99至10.90梯 度溶離來純化所得原料以得到標題化合物（22. 138464.doc 200944522 及第二部份（9.4 g，90%(wt/wt)純度，26%)，其在未經進 一步純化下使用。1H NMR (CDC13) δ 6.59 (t，1H)，7.61 (m， 2H), 7.73(t，1H)。 以下化合物基本上如製備29中所述製備。

製備 名稱 資料 30 2-溴-6-氟甲基-吡啶 "GC-MS: 189,191 (M+P 製備31 2 - ( 6 - >臭-°比咬-2 -基）-丙-2 -醇之合成。 ⑩ 在〇°C下經20 min將溴化甲基鎂（3.0 Μ，9.7 mL，29.09 mmol)於四氫呋喃中之溶液逐滴添加至^(^溴-吡咬-]基）_ 乙酮（5 g，24_25 mmol)於無水四氫呋喃（48.5 mL)中之冷溶 液。反應完成之後，添加水（放熱）’用乙酸乙酯（5〇 mL)稀 釋且分離各層。將水層用乙酸乙酯（5〇 mL)萃取一次。經 硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以得到呈淺黃色液 體狀之標題化合物（5.69 g，98%)，其在未經進一步純化丁 使用。if! NMR (CDC13) δ 1.55 (s，6H)，4.07 (s，1H)，6.59 ❹（t，1Η), 7.37 (t，2Η)，7.55 (t，1Η)。 製備32 • 2-溴-6-(1-氟-1-甲基-乙基）_〇比〇定之合成。 . 在_78°C下將三氟化（雙（2-甲氧基乙基）胺基）硫（2〇5 mL，11.11 mmol)逐滴添加至2-(6-溴-吡啶-2-基）-丙_2_醇（2 g，9.26 mmol)於二氯曱烷（46.3 mL)中之冷溶液中。添加 之後，溫至室溫且授拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且 授拌直至氣體逸出中止。經由50 mL疏水性1ST Phase 138464.doc •31 200944522

Separator Frit®過濾’濃縮且藉由矽膠層析使用二氣曱 烷：異己烷以3:97至5:95且接著至1〇:9〇梯度溶離來純化以 得到呈無色液體狀之標題化合物（5.13 g，71 %)。4 NMR (CDC13) δ 1.66 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 7.37 (dd, 2H), 7.53 (m，2H). 19F NMR (CDC13) δ -143.37 (s, if)。 製備33 2-乙基-6-三丁基錫烧基比唆之合成。 在-78°C下在氮氣下經1小時將第三丁基鋰於戊烷中之溶 液（1.5 Μ ’ 80.3 mL，120.5 mmol)以使内部反應溫度不超 過-75 °C之速率逐滴添加至2-溴-6-乙基-n比咬（1 〇. 19 g， 54.77 mmol)於無水乙醚（101.9 mL)中之冷溶液中。搜拌15 min且以使内部反應溫度不超過-70°C之速率逐滴添加氯化 三正丁基錫（16.25 mL，5 7.51 mmol)。溫至室溫，添加水 且分離各層。將水相用乙崎萃取一次。經硫酸納乾燥合併 之有機層，過濾且濃縮以得到呈淺黃色液體狀之標題化合 物（24.05 g，94%)，其隨後在未經進一步純化下使用。ιΗ NMR (CDC13) δ 0.88 (t, 9H), 1.09 (m, 6H), 1.32 (m, 9H), 1.56 (m, 6H), 1.57 (m, 6H), 2.80 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.17 (d，1H)，7.38 (t，1H)。 以下化合物基本上如製備33中所述使用2-溴-6-異丙基-吡啶及2-溴-6-二氟甲基-吡啶製備。 製備 名稱 資料 34 2-異丙基-6-三丁基錫烧基比咬 MS (m/z): 408417峰簇(]^+1) 35 2-二氟甲基-6-三丁基錫烷基-°比咬 JHNMR (CDCI3) δ 0.88 (t, 9H), 1.12 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.56 (m, 6H), 6.63 (t, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (t, 1H) 13S464.doc -32- 200944522 製備36 一甲基-(6-三丁基錫烷基-吡啶_2_基胺之合成。 在75 C下在氮氣中將（6_溴_„比唆_2_基）_二甲基-胺（8芭， 39.8 mmol)於無水四氫呋喃（1〇 mL)*之溶液以使内部反應 度不超過-7〇。(：之速率逐滴添加至於己烷中之正丁基鋰 (2·5 Μ，19.1 mL，47.7 mmol)於無水四氫呋喃（16〇 mL)中 之攪拌冷溶液中。在-75°C下1 h之後，逐滴添加氣化三正 丁基錫（13 g，39.8 mmol) ’檀拌30 min與溫至〇°c。添加水 (200 mL)且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)及乙醚（2〇〇 mL)稀釋且分離各層。將有機相用鹽水（2〇〇 mL)萃取一 次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到液體（25.4 g)。藉 由矽膠層析用異己炫：乙酸乙酯：三乙胺90:9:1溶離來純 化以得到呈無色液體狀之標題產物（8.16 g，50%>。MS (m/z): 409-414峰簇（M+1)。 實例1 (lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基）-3<2-甲 基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺之合成。

將（lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺（288 g ’ 0.736 mole)溶解於 138464.doc -33- 200944522 THF(2.9 L)中，添加2-乙基-6-(三丁基錫烧基）吡啶（498 8 g’ 1.10 mole) ’且用表層下氮氣流噴射1〇 mine添加氣化 雙（二苯基膦）把（11)(26.4 g ’ 36.8 mmol)且繼續喷射5 min。 將喷射切換為氮氣淨化且加熱該混合物至回流。56.5小時 之後’冷卻燒瓶内含物至周圍溫度且減壓濃縮該溶液。將 所得漿料溶解於甲苯（6 L)中且添加1 n HC1(3 L)。穿過 Whatman® GFF紙過濾兩相混合物且將濾液轉移至底部出 口燒瓶中。分離各層且用1 N HC1(3 L)反萃取有機層。將 水層合併且用甲苯（6 L)洗務。向水層中添加5 N NaOH至 pH值為9。分離各層且將有機層用鹽水（3 L)洗滌。使有機 層經MgS〇4乾燥，穿過Whatman® GFF紙過濾且減壓濃縮 以得到殘餘物。使用矽膠栓塞層析，用乙腈：庚烷：二氯 曱烷（20:30:50)溶離來純化殘餘物。將適當部份合併且減 壓濃縮以得到呈非晶形發泡體狀之標題化合物。4 NMR (CDC13,400.0 MHz): δ 0.85 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.24 (s, 1H), 6.19, (d, 1H, J=8 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=\2 Hz), 7.33 (t, 1H, J==8 Hz), 7.66(d, 1H, /=12 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.94(s, 1H)，13.0 (s，1H)。 (lR,2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺之結晶。 將（lR，2R)-2-甲基·環丙烷甲酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺（113 mg，270.6 μιηοΐ)溶解於乙酸乙酯（226 μι)中，伴隨擾拌且慢慢溫熱。 138464.doc -34· 200944522 將己烷（339 μ!〇添加至溫熱溶液中且使所得混合物靜置， 同時自冷卻至周圍溫度。將所得晶體過濾且用己烷（〇 5 mL)沖洗。在35°C下真空乾燥該物質以得到呈白色結晶固 體狀之標題化合物。NMR (CDC13，400.0 MHz): δ 〇15 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.96 (q> 2H), 4.24 (s, 1H), 6.19, (d, 1H, J=8 Hz),7.01 (d, 1H, y=8 Hz), 7.28 (dd, 1H, 7=12 Hz), 7.33 (t, 1H, /=8 Hz), 7.66 (d, 鲁 1H, /=12 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s5 1H), 13.0 (s, 1H) 〇 (1R’2R)_2-曱基-環丙烷甲酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基）-3-(2- 曱基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺之合成的替代方 法。 以氮軋淨化（lR，2R)-2-甲基-環丙燒甲酸[4_溴_3-(2_曱基_ 2H-吲唑-5-基）-異噻唑_5_基]•醯胺（6〇4 g, 13 28 mm〇1)及 2-乙基-6-三丁基錫烷基_吡啶（9 28 g，19·91 mm〇i)於無水 1’2-二曱氧基乙烷（52 mL)中之溶液歷時3〇 min且添加雙 φ (二-第三丁 基膦）鈀（0)(0·35 g，〇·66 mmol)且在 1〇〇。(：下在 氮氣中加熱4日。濃縮，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且使 用乙酸乙酯經由Celite®濕填料過濾。濃縮且藉由矽膠層 析’使用乙酸乙酯：異己烷依序自6〇:4〇至7〇:3〇且接著至 ' 90:10且接著為純乙酸乙酯之梯度溶離來純化。濃縮，溶 解於乙酸乙酯（50 mL)中且過濾。在氮氣中將氯化氫於乙 醚中之2 Μ溶液（6 mL)逐滴添加至濾液中且攪拌3〇 min。 過濾，將所回收之固體用乙酸乙酯（1〇 mL)洗滌且乾燥隔 仪。溶解於甲醇（1〇〇 mL)中，分為3個等體積部份且將各 138464.doc -35- 200944522 部份負載於用甲醇預先洗滌之Is〇lute® SCX-2管柱（20 g， Biotage AB)上。用甲醇（3份管柱體積）洗滌，用氨於曱醇 中之2 Μ溶液（1份管柱體積）溶離，合併且濃縮。藉由 SFC[2-乙基吡啶管柱（princeton Chr〇mat〇graphy 心）， 6〇A，7 μ粒度，移動相ι5%甲醇（含有〇2〇/〇二乙基曱胺）： 85二氧化礙，出口壓力100巴]使用甲醇作為注入溶劑[18 mL，1.5 mL標定注射體積/注入（230 mg物質/注入），每4 min注入一次，以獲得3.5 g/h之生產量]進一步純化以得到 標題化合物（1.77 g，32%)。MS (m/z): 418(M+1)。 可使用以下方法，自以上純化之標題化合物中移除痕量 重金屬。將 CR20 Diaion® 樹脂（28.86 g，Resindion-Mitsubichi Chemical)添加至標題化合物（14.62 g，34.56 mmol)於曱苯（577.2 mL)中之溶液中，伴隨攪拌且在6(TC 下加熱15 h。冷卻至室溫，過濾且用曱笨洗滌所回收之樹 脂。將新鮮CR20 Diaion®樹脂（28.86 g)添加至濾液中且在 6〇°C下攪拌7小時。冷卻至室溫，過濾，將所回收之樹脂 用甲苯洗滌且濃縮以得到黃色固體（I4.7 g)。將該固體溶 解於曱基第三丁醚（735 mL)中，用飽和氟化鉀水溶液 (43%(wt/wt)溶液）洗蘇兩次歷時10 min，經硫酸鎮乾燥， 過滤且濃縮。將殘餘物用己炫（294 mL)濕磨兩次，同時過 濾且真空乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物。Ms (m/z): 418 (M+1)。 實例2 (lR，2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基）-3-(2-甲 138464.doc -36 - 200944522 基_2ίί-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽之合成。

. 在室溪下經由注射器將1 Μ氣化氫於乙醚中之溶液 (25 92 1»乙，25·92 mm〇l)緩慢添加至（1R，2R)_2-甲基-環丙 烧曱酸[4_(6-乙基-0比0定-2-基）-3-(2-甲基- 2Η-β弓丨唾-5 -基）-異 噻唑-5-基]-醯胺（11 g，25.92 mmol)於乙酸乙酯（135.30 mL)中之搜拌溶液中以得到懸浮液。1 〇 min之後，濃縮且 進一步高真空乾燥3日以得到呈白色固體狀之標題化合物 (11.92 g ’ 99%)。MS (m/z): 418 (M-HC1 +1)。4 NMR (DMSO-c/6) δ ο.% (m，1H)，l.10 (d，3H)，i·17 (m，1H)，1.27 (t，3H), 1.39 (m，1H)，l 91 (m, 1H)，3.02 (q，2H)，7.16 (d， 1H)，7.81 (s, ih)，7.51 (d，3H)，8.31 (s，2H), 12.20 (s， ❹ 1H)。 實例3 (lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4_(6_異丙基比啶_2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）_異嘍唑基]-醯胺鹽酸鹽之合成。

138464.doc -37- 200944522 氮氣淨化（lR,2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[4-溴-3-(2-甲基_ 2H-® 引 β坐-5-基）-異嚷 圭-5-基]-酿胺（6.31 g，12.26 mmol)及 2-異丙基-6-三丁基錫烧基比唆（15.08 g，18.38 mmol)於無 水1,2-二曱氧基乙烷（50 mL)中之溶液歷時60 min且添加雙 (三第三丁基膦）把（0)(0.32 g，0.61 mmol)。在100°C下在氛 氣中攪拌3曰，濃縮至減小體積且用乙酸乙酯（5〇 mL)稀 釋。經由Celite®襯墊過濾，濃縮為暗棕色油狀物且藉由石夕 膠層析法，使用乙酸乙酯：異己烷以60:40至90:10梯度溶 離來純化以得到淺栋色油狀物（7.3 g)。溶解於乙酸乙醋（4〇 mL)中且添加氯化鼠於乙鍵（4.5 mL，9 mmol)中之2 Μ溶液 以得到沈澱物。過濾以得到米色固體（4· 14 g)。溶解於甲 醇（15 mL)中，且分為三個部分且將各部分負載KIs〇lme SCX-2®管柱（20 g，Biotage AB)上。用曱醇（每管柱12〇 mL)洗蘇且使用氨於甲醇中之2 Μ溶液（每管柱1〇〇 mL)自管 柱溶離。濃縮為黃色發泡體且藉由矽膠層析，使用乙酸乙 酯·異己烧以70:30至80:20梯度溶離來純化以得到呈黃色 油狀之標題產物的游離驗。溶解於乙酸乙酯（4〇 mL)中， 且添加氯化氫於乙醚（4.5 mL，9 mm〇1)中之2 溶液以 得到最接近之沈澱物。使靜置丨小時接著過濾以得到呈白 色粉末固體狀之標題化合物（3.85 g，65%)。⑽（m/z):⑶ (M-HC1+1) 〇 以下化合物基本上如實例3中所述製備。 實例 ..... ~~~ -- 資斜 4 甲基-環丙烷甲醆 3-(2-曱基-2Η-»弓卜坐-5-m:：基K2·基> ---7 —— κ ^ιτ MS (m/z):440 (M-HC1+1) 138464.doc -38· 200944522 實例5 (1R，2R)·2·甲基-環丙烷甲酸[3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-4-吡 咬-2-yl-異噻唑_5_基]_醯胺鹽酸鹽之合成。

藉由鼓泡氮氣至三丁基吡啶基錫（244 μΕ，0.70 mmol)及（1R，2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4-溴-3-(2-曱基-2Η-吲 坐5基）-異嘆。坐基]_酿胺（0.25 g’ 0.64 mmol)於無水 工，2-二甲氧基乙烷（5.00 mL)中之混合物10 min中來脫氣， 添加雙（三第三丁基膦）鈀（0)(0.02 g，31.95 μπιοί)且在 100C下在氮氣中攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫， 添加10%氟化鉀水溶液（3 mL)，攪拌1〇 min且用乙酸乙酯 萃取將有機層用鹽水洗務，經硫酸鎮乾燥，過遽且濃縮 至乾燥。藉由矽膠層析，使用乙酸乙酯：異己烷以〇:1〇〇 至100:0梯度溶離純化殘餘物，且接著藉由逆相以含有 炭酉文氫録之水（pH-9)/乙腈）進一步純化以得到呈無色油狀 之游離驗。溶解於乙酸乙醋〇叫中，添力口氣化氯於乙鍵 (250 μί)中之i μ溶液且真空濃縮以得到呈白色固體狀之 標題化合物（111 mg)。MS (m/z): 39〇(m_hci+i)。 138464.doc -39- 200944522 2H-吲唑-5-基）_異嘆嗤-5_基卜醯胺或（lR，2R)-2-甲基-環丙 烷曱酸[4-溴-3-(2-曱基-2H-吲唑·5_基）_異噻唑-5-基]-醯胺 製備。實例7係藉由省略用氯化氫處理而製備為游離鹼形 式。 實例 名稱 資料 6 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷曱酸[4-(6-二甲胺基-吡啶-2-基)-3-(2-乙基-2H-吲唑-5-基V異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽 MS (m/z): 447 (M-HC1+1) 7 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4-(6-二甲胺基-吡啶-2-基)· 3-(2-曱基-2Η-σ弓卜坐-5-基V異漆吐-5-基]-醯胺 MS (m/z): 440 (M+l) 實例8 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[3-(1Η-吲唑-5-基）-4-(6-異丙 基-吡啶-2-基）-異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽之合成。

在氮氣中將雙（三第三丁基膦）鈀（0)(7.4 mg，0.01 mmol) 添加至5-{4-溴-5-[((lR，2R)-2-甲基-環丙烷羰基）-胺基]-異 噻唑-3-基}-吲唑-1-曱酸第三丁酯（0.33 g，0.48 mmol)及2-異丙基-6-三丁基錫烧基比咬（0.308 g，0.64 mmol)於無水 1，2-二甲氧基乙烷（2.4 mL)中之攪拌溶液且在80°C下加熱 1 8小時。直接藉由矽膠層析，使用乙酸乙酯：己烷以 20:80至60:40梯度溶離來純化反應溶液以得到標題化合物 之游離鹼（78 mg，34%)及5-{4-(6-異丙基-吡啶-2-基）-5-[((lR，2R)-2-甲基-環丙烷羰基）-胺基]-異噻唑-3-基}-吲唑-1-甲酸第三丁酯（85 mg，29%)。MS (m/z): 518 (M+1)。 138464.doc -40- 200944522 將經分離5-(4-(6-異丙基-吡啶—2-基）-5-[((ir，2R)_2_t 基-環丙烷羰基）-胺基]-異噻唑-3_基卜吲唑甲酸第三丁酯 (83 mg，0.16 mmoI)溶解於二氯甲烷（2 mL)中添加三氟 乙酸（2 mL)且攪拌2小時。濃縮且藉由矽膠層析，使用乙 酸乙酯：（50:50二氣曱烷/己烷）以2〇:8〇至3〇:7〇梯度溶離來 純化以得到樣題化合物之游離鹼（47 mg) ^ MS 418 (M+1) 〇 合併兩批標題化合物之游離鹼（125 mg，〇 3 mm〇1)，於 乙醚（4 mL)中調成漿且添加甲酵至溶解。添加氣化氫於乙 醚中之1 N溶液（〇.3 mL，0.3 mmol)且濃縮。真空乾燥以得 到標題化合物（經兩步為92 mg，42%)。MS (m/z): 418 HC1+1)° 實例9 (lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4_(6_環丁基_吡啶_2_基）_3·(2_ 曱基-2Η-吲唑-5-基）-異噻唑_5_基]-醯胺鹽酸鹽之合成。

向微波容器中添加2-溴-6-環丁基-吡啶（0.18 g，0.84 111111〇1)、六曱基二錫（〇181111^，〇.84 111111〇1)、氣化鐘（97,5 mg ’ 2.30 mmol)及無水ι，4-二噁烷（2·5 mL)且藉由鼓泡氮 氣脫氣。添加肆（三苯基膦）飽（44.3邮，38.33 #111〇1)且於 微波中在110°C下加熱伴隨攪拌5 min以得到2_環丁基_6三 138464.doc •41 _ 200944522 丁基錫烷基-吡啶之溶液。 向以上溶液中相繼添加（lR，2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[4-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺（0.30 g， 0.77 mmol)於無水1,2-二曱氧基乙烧（2.5 mL)中之經除氣溶 液及雙（三第三丁基膦）鈀（〇)(〇_〇5 g，0.98 mmol)。在100°C 下於微波中加熱伴隨攪拌歷時2小時。將反應混合物直接 藉由矽膠層析，使用乙酸乙酯：異己烷以60:40至100··0梯 度溶離來純化且接著藉由第二矽膠層析，使用二氯曱烷： 曱醇以100:0至97:3梯度溶離來進一步純化以得到標題化合 物之游離驗。溶解於最小量之二氣曱烧中，添加氯化氫 (0.11 mL，0.22 mmol)於乙謎中之2 Μ溶液且濃縮至乾燥以 得到呈白色固體狀之標題化合物（88.80 mg，24%)。MS (m/z): 444 (M-HC1+1)。 以下化合物基本上如實例9中所述由（lR,2R)-2-曱基-環 丙烷甲酸[4-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯 胺及相應2-溴-6-經取代-吡啶製備。 實例 名稱 資料 10 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽 MS(m/z):430(M- HC1+1) 11 (lR,2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4-[6-(1-氟小曱基-乙基)-吡啶-2-基]-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醯 胺鹽酸鹽 MS(m/z):450(M- HC1+1) 12 (lR,2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4-(6-曱基比啶-2-基)-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽 MS(m/z):404(M- HC1+1) 13 (lR,2R)-2-曱基-環丙烷曱酸[4-(6-曱胺基-吡啶-2-基)-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽 MS(m/z):419(M- HC1+1) 以下化合物基本上如實例9中所述由（lR，2R)-2-曱基-環 丙烷曱酸[4-溴-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯 138464.doc -42- 200944522 胺及相應2-溴-6-經取代-吡啶製備且以其游離鹼形式分 離。 實例 名稱 資料 14 (lR，2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-丙基比咬-2-基)-異°塞〇坐-5·基]-酿胺 MS(m/z):432(M+l) 15 (lR,2R)-2-曱基-環丙烷曱酸[4-(6-環戊基-吡啶-2-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醢胺 MS(m/z):458(M+l) 16 (lR,2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4-(6-氟甲基-吼啶-2-基)-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醯胺 MS(m/z):422(M+l) 17 (lR,2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[4-(6-甲氧基曱基-吡啶-2-基)-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基)-異噻唑-5-基]-醯胺 MS(m/z):434(M+l)

實例18 環丙烷曱酸[4-(6-二甲胺基-吡啶-2-基）-3-(2-曱基-211-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醢胺鹽酸鹽之合成。

藉由鼓泡氮氣至二甲基-(6-三丁基錫烷基-吡啶-2-基）-胺 (0.34 g，0.84 mmol)及環丙烷甲酸[4-溴-3-(2-曱基-2H-吲 唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺（0.24 g，0.64 mmol)於 1,2-二 曱氧基乙院（3 mL)中之混合物歷時10 min而脫氣，添加雙 (三第三丁基膦）鈀（0)(0.02 8，32.21#111〇1)且在100°(：下在 氮氣中攪拌隔夜。冷卻至室溫，添加10%氟化鉀水溶液（3 mL)，攪拌40 min且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。基本上如實例3中所述 藉由經Isolute SCX-2®管柱（10 g，Biotage AB)離子交換層 析純化，且接著藉由矽膠層析，使用乙酸乙酯：異己烷以 138464.doc -43- 200944522 0:100至80:20梯度溶離進一步純化且仍藉由逆相HPLC(含 有碳酸氫銨之水（PH=9)/乙腈）進一步純化以得到標題化合 物之游離鹼。溶解於甲酵中’添加氯化氫於乙醚（240 pL，0.24 mmol)中之1 Μ溶液且真空濃縮以得到如淺黃色 固體狀之標題化合物（0.11 g’ 0.24 mmol)。MS (m/z): 419 (M+1)。 實例19 環丙烧曱酸[4-(6-乙基比咬-2-基）-3-(2 -曱基- 2Η-β引嗤-5_ 基）-異噻唑-5-基]-醯胺鹽酸鹽之合成。

藉由鼓泡氮氣至環丙燒曱酸[4-溴-3-(2-甲基-2Η-»弓丨》坐-5-基）-異嗟唾-5-基]-酿胺（0.3 g，0.79 mmol)及2-乙基-6-三丁 基錫烧基-°比。定（2.0 g ’ 5.05 mmol)於無水1，2_二甲氧基乙院 (4 mL)中之混合物歷時1〇 min而脫氣。添加雙（三第三丁基 ❹ 膦）把（0)(41 mg，0.79 mmol) ’ 加熱至 8〇。(：且授拌 20 h。冷 卻至周圍溫度且直接藉由矽膠層析，使用己烧：乙酸乙醋 以50:50至1〇〇:〇梯度溶離來純化且接著經6〇 min藉由逆相 HPLC(Kr〇masil® KR100-10C18-250P2，50.8 mmx25 cm, 流動速率60 mL/min)使用水（含有〇_1〇/0三氟乙酸乙腈（含 有0.1/。二敗乙酸）以15:85至80:20梯度溶離來進一步純化。 合併各部份，用飽和碳酸氫鈉水溶液得到鹼性，用二氯甲 138464.doc •44- 200944522 烷萃取兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到固體 (0.132 g，〇·33 mmol)。溶解於二氯甲烷（16 mL)中，在 0C下冷卻且伴以檀拌，添加氯化氫於乙轉（〇 327拉乙， 0_33 mmol)中之i μ溶液。1〇min之後，真空濃縮，將殘餘 物用乙醚濕磨兩次且真空乾燥以得到呈固體狀之標題化合 物（0.111 g，0.25 mmol)。MS (m/z): 404 (M-HC1+1)。 以下化合物基本上如實例19中所述使用2_異丙基_6_三丁 基錫烧基-°比。定製傷。 實例 名稱 資料 20 環丙烧曱酸[4-(6-異丙基-»比咬_2_基)-3-(2-甲基-2Η-π引〇坐-5-基)-異噻唑_5_基]-酿胺鹽酸鹽 MS(m/z):418(M -HC1+1). 實例21 (1尺，2尺)-2-甲基_環丙烧甲酸[4-(6-曱氧基-°比咬-2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺之合成。

將溴化6-甲氧基-2-°比咬基辞於四氫咬喃（6.13 mL，3.07 mmol)中之0.5 Μ溶液添加至（lR，2R)-2-甲基-環丙烷曱酸[4· 溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺（0.24 g， 0.61 mmol)於無水1,2-二曱氧基乙烧（3.1 mL)中之溶液尹且 藉由用氮氣鼓泡20 min而脫氣。添加雙（三第三丁基膦）|巴 (0)(0.01 g，12.27 μηιοί) ’在室溫下在氮氣中授拌隔夜且接 138464.doc -45- 200944522 著在55 °C下加熱48 h。用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。使 乙酸乙醋層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析， 使用乙酸乙酯：三氣甲烷以〇:1〇〇至30:70梯度溶離來純 化’且接著藉由逆相HPLC(含有碳酸氫錢之水（pH=9)/乙 腈）進一步純化以得到標題化合物（29.6 mg)。4 NMR (CD3OD) δ 0.85 (m,lH), 1.18 (d,3H), 1.35 (m,lH), I.44 (m,lH), 1.62 (m,lH), 4.11 (s,3H), 4.24 (s,3H) 6.57 (d,lH), 6.62 (d,lH), 7.27 (m,lH), 7.34 (t,lH), 7.65 (d,lH), 7.91 (d,2H)，12.17 (bs，lH)。 實例22 (lR，2R)-2-曱基-環丙烷甲酸[4_(6_乙基-吡啶_2_基）_3_(2_甲 基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺之結晶。 伴以攪拌’將（lR，2R)-2-甲基-環丙烷甲酸[4-(6-乙基-吡 啶-2-基）-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]-醯胺（185 g ’ 0.44 mol)溶解於乙酸乙酯（555 mL)中。添加實例1之晶 種（200 mg) ’之後己烷（800 mL)。在周圍溫度下攪拌所得 混合物歷時30分鐘。過濾所得晶體且用己烷（5〇 mL)沖 洗。在35°C下真空烘箱中乾燥該等固體以得到呈白色結晶 固體狀之標題化合物。MS(m/2): 418(M+1); DSC(起 始）mp=159.4°C。 實例23 (lR，2R)-2-曱基-環丙烧曱酸[4-(6-異丙基比咬_2_基）-3-(2-曱基-2H-吲唑-5-基）-異噻唑-5-基]·醯胺之合成。 將3 L 3頸圓底燒瓶裝備頂置式授拌器、熱電偶、冷凝 138464.doc -46- 200944522 器、加熱罩及氮氣淨化器。用（1r，2r)_2_曱基_環丙烷甲酸 [4-溴-3-(2-甲基_2H-吲唑_5_基）-異噻唑_5_基]-醯胺（96 g , 0.25 mole)及THF(1 L)填充燒瓶。添加2-異丙基-6-(三丁基 錫烷基）吡啶（182 g，0.44 mole)且攪拌。在表層下用氮氣 喷射20分鐘。添加氣化雙（三苯基膦）鈀（π)(8 62 g，〇 〇12 mole)且繼續氮氣喷射5分鐘。將噴射切換為氮氣淨化且加 熱容Is内含物至回流。 在回流條件下將反應混合物攪拌3日（藉由LCMS得到約 3 7 〇/〇起始物質剩餘）^將反應混合物冷卻至3 ，脫氣15 mm且再添加纪催化劑（1 m〇i%)。將反應在回流條件下攪 拌2日（藉由LC/MS得到22%起始物質剩餘）。將反應混合物 冷卻至35 °C，脫氣15 min且再添加把催化劑（4 mol%)。將 反應在回流條件下攪拌2日（藉由LC/MS得到13%起始物質 剩餘）。將反應混合物冷卻至35°C，脫氣15 min且再添加鈀 催化劑（5 mole/〇)。將反應在回流條件下攪拌4 5小時（藉由 LC/MS得到11%起始物質剩餘）。將反應混合物冷卻至 3 5°C，脫氣15 min，且再添加鈀催化劑（5 m〇l%卜將反應 在回流條件下再次攪拌15小時（藉由LC/MS得到約6%起始 物質剩餘）。真空濃縮溶液以移除溶劑。將所得漿料用曱 苯（2 L)及1 N HC1(1 L)處理。經由Celite®過渡兩相混合 物。分離各層且用1 N HC1(1 Lx3)反萃取有機層。將水層 合併且用甲苯（1 L)萃取。隨後，用甲苯（2 L)及5 N NaOH 處理水層至pH=ll。分離各層且用曱苯（1 Lx2)萃取水層。 將合併之有機層用鹽水（70 0 mL)洗務，經硫酸納乾燥且過 138464.doc •47- 200944522 濾。真空蒸發濾液以得到呈黃色油狀之粗產物（78 g，純度 63%)。藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純化原料以得 到標題產物。進一步藉由自乙酸乙酯及己烷結晶而純化。 合併各批且用曱苯（500 mL)及1 N HC1(250 mL)處理。分離 各層且用1 N HCl(3x250 mL)反萃取。將水層合併且用甲 苯（3 00 mL)萃取。用曱苯（500 mL)及5 N NaOH處理水層至 pH=ll。分離各層且用曱苯（2x500 mL)萃取水層。將合併 之有機層用鹽水（200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。真 空濃縮濾液。由乙酸乙酯及己烷結晶所得殘餘物以得到40 g呈白色固體狀之標題化合物。mp=142°C -144°C。MS (ES)，m/z 432 (M+1)。 138464.doc -48-

Claims (1)

1. 200944522 七、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

   其中： R1為Η或（VC3烷基； R2為 Η、Cl-C3烷基、（：3-(：5環烷基、Ci_c3| NR R烧氧基或匕-^烧氧基曱基； R3為Η或曱基；且 R4及R5獨立地為H4C1-C3烷基。 2·如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 烷基； R為C丨-C3烧基、C3_C：5環烧基或c丨-c3氟燒基； R3為甲基。 3.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， ^為^-匕烷基； 烷基；且 R為甲基。 4·々明求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， Rl為c丨-c3烷基。 5.如請求項1或4之化合物或其醫藥學上可接受： 中： I烧基、 其中： 且 其中： 其中： 匕鹽，其 138464.doc 200944522 R2為cvc3烷基。 6_如請求項1、4或5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R3為甲基。 7.如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為Η、甲基或乙基； R2為Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基環了 基、環戊基、氟甲基、二氟甲基、^氟—卜甲基_乙基、 曱胺基、二曱胺基、曱氧基或曱氧基曱基；且 R3為Η或甲基。 其為（lR，2R)-2-甲基-

   唑-5-基]-醯胺。 8.如請求項1至7中任一項之化合物， 環丙烷甲酸[4-(6-乙基-吡啶-2-基）· 基）-異噻唑-5-基]-醯胺或其醫藥學_ 11. 一種醫藥組合物，其 合物或其醫藥學上可 劑、稀釋劑或騎形劑。

   其包含如請求項1至10中任一項之化 可接受之鹽及醫藥學上可接受之載 之鹽，其係用於治療。 一種如請求項1至1〇中 一項之化合物或其醫藥學上可接受 任一項之化合物或其醫藥學上可 138464.doc -2 - 200944522 * 接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療焦慮症之藥 物。 14.如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其係用於治療焦慮症。

   138464.doc 200944522 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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