JPWO2015087853A1

JPWO2015087853A1 - オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法

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Publication number: JPWO2015087853A1
Application number: JP2015512427A
Authority: JP
Inventors: 彩二村; 信隆服部; 洋樹浦部; 有也尾形; 尚人大崎
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-09
Publication date: 2017-03-16
Anticipated expiration: 2034-12-09
Also published as: WO2015087853A1; JP5907310B2; CN105814042A; CN105814042B

Abstract

（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの医薬品としての使用環境で安定な結晶形及びその製造方法を提供する。低級アルコールもしくはアセトンと水の混合溶媒に（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶及びその製造方法である。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．１度、１２．５度，２０．３度及び２４．２度にピークを有する；（ｂ）融点が１２４〜１２９℃である；又は（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２７ｃｍ-1、１５０４ｃｍ-1、１２２６ｃｍ-1、１０７６ｃｍ-1、８２２ｃｍ-1及び７８３ｃｍ-1にある。

Description

本発明は、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの結晶多形及びその製造方法に関する。更に詳しくは、例えば睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患など、オレキシン（ＯＸ）受容体が関与しているとされる疾患の治療剤及び予防剤として有用性が期待されるオレキシン受容体拮抗薬である（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの結晶多形及びその製造方法に関する。

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。

Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を示し、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する新規な化合物の結晶形と製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（以下、化合物（Ａ）と記すこともある）が、高いＯＸ受容体拮抗作用を示し、また物理的特性に優れた化合物（Ａ）の結晶を提供することができることを発見し、本発明を完成するに至った。さらに、化合物（Ａ）には無水物及び水和物が存在することを見出した。

すなわち、本願発明の１つの態様は、
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの無水物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．１度、１３．４度，１５．６度及び２１．６度にピークを有する；
（ｂ）融点が１２９〜１３４℃である；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２６ｃｍ^-1、１４９７ｃｍ^-1、１２２７ｃｍ^-1、１０８０ｃｍ^-1、８１８ｃｍ^-1及び７８５ｃｍ^-1にある。
また、本願発明の他の態様は、
（２）エタノールに（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする（１）記載の無水物の結晶の製造方法である。
また、本願発明の他の態様は、
（３）下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの水和物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．１度、１２．５度，２０．３度及び２４．２度にピークを有する；
（ｂ）融点が１２４〜１２９℃である；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２７ｃｍ^-1、１５０４ｃｍ^-1、１２２６ｃｍ^-1、１０７６ｃｍ^-1、８２２ｃｍ^-1及び７８３ｃｍ^-1にある。
また、本願発明の他の態様は、
（４）低級アルコールもしくはアセトンと水の混合溶媒に（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする（３）に記載の水和物の結晶の製造方法である。

（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの水和物の結晶は室温付近の温度で安定な結晶であり、保存安定性に優れている。さらに、粉砕等の製剤操作によっても結晶形の転移を起こさないため、取り扱いやすく、有用な医薬品原料となりうることが確認された。

化合物（Ａ）の無水物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物（Ａ）の無水物の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物（Ａ）の無水物の結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。化合物（Ａ）の水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物（Ａ）の水和物の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物（Ａ）の水和物の結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。

以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。
本発明の化合物である（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（以下、化合物（Ａ）と記すことがある）は、下記に示す化学構造を有している。

化合物（Ａ）の無水物の結晶は、次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．１度、１３．４度，１５．６度及び２１．６度にピークを有する；
（ｂ）融点が１２９〜１３４℃である；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２６ｃｍ^-1、１４９７ｃｍ^-1、１２２７ｃｍ^-1、１０８０ｃｍ^-1、８１８ｃｍ^-1及び７８５ｃｍ^-1にある。
化合物（Ａ）の無水物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図２に、赤外線吸収スペクトルは図３に示した通りである。

次に、化合物（Ａ）の無水物の結晶の製造方法について説明する。本発明の無水物の結晶は、以下のような再結晶操作により得られる。たとえば、エタノールに化合物（Ａ）を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより無水物の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。
化合物（Ａ）を溶解させる濃度は１〜５０質量％、好ましくは５〜２５質量％である。ここで質量％とは、溶液中または懸濁液中の化合物（Ａ）の無水物の質量パーセントである。
化合物（Ａ）の無水物の結晶化は、通常０〜８０℃で行う。
化合物（Ａ）の無水物の乾燥は、通常１００℃以下で行う。

化合物（Ａ）の水和物の結晶は、次の（ａ）〜（ｃ）の物性少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．１度、１２．５度，２０．３度及び２４．２度にピークを有する；
（ｂ）融点が１２４〜１２９℃である；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２７ｃｍ^-1、１５０４ｃｍ^-1、１２２６ｃｍ^-1、１０７６ｃｍ^-1、８２２ｃｍ^-1及び７８３ｃｍ^-1にある。
化合物（Ａ）の水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図５に、赤外線吸収スペクトルは図６に示した通りである。
図４〜図６から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）の水和物の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。水和物の結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。

後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）の水和物の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
次に、化合物（Ａ）の水和物の結晶の製造方法について説明する。本発明の水和物の結晶は、以下のような再結晶操作により得られる。たとえば、所定の溶媒に化合物（Ａ）を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより水和物の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。

再結晶前の原料の化合物（Ａ）を溶解、又は懸濁させる所定の溶媒とは、例えば低級アルコールと水の混液又は水と混和する性質を有する有機溶媒と水の混液が挙げられる。

再結晶前の原料の化合物（Ａ）としては、無水物及び水和物の結晶が挙げられる。

低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２-プロパノールなどが挙げられる。好ましくは、メタノールもしくはエタノールである。さらに好ましくは、メタノールである。

水と混和する性質を有する有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、などが挙げられる。好ましくは、アセトンである。
化合物（Ａ）を溶解させる濃度は１〜５０質量％、好ましくは５〜２５質量％である。ここで質量％とは、溶液中または懸濁液中の化合物（Ａ）の無水物の質量パーセントである。
化合物（Ａ）の水和物の結晶化は、通常０〜１００℃で行う。
化合物（Ａ）の水和物の乾燥は、通常１００℃以下で行う。

本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。
本発明の化合物の結晶は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。

次に、参考例、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
元素分析は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２４００Ｚにて測定した。
粉末Ｘ線は、ＲｉｇａｋｕＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａｌｌｌにて測定した。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）は、ＲｉｇａｋｕＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＥｖｏＴＧ８１２０にて測定した。
赤外線吸収スペクトルは、ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１（島津製作所）にて測定した。
単結晶Ｘ線構造解析は、Ｒ−ＡＸＩＳＲＡＰＩＤＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）にて測定した。
旋光度は、ＲＵＤＯＬＰＨＲＥＳＥＲＣＨＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（ＳｙｓｔｅｍｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）にて測定した。
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨＣ１８１．７μｍ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
参考例及び実施例中、室温とは２５℃付近を示す。

参考例１エチル３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（化合物（Ｂ））の製造

窒素気流下、グリオキシル酸エチルを４７％含有したトルエン溶液（３２０．６９ｇ）に、クロロホルム（１２９０ｍＬ）を加え、攪拌した。この混合物に、モレキュラーシーブ４Ａ（シグマアルドリッチ社製、２８９ｇ）を加えた後、１０℃まで冷却した。この冷却した混合物に、１６℃以下に保ちながら３−アミノ−１−プロパノール（１１０．８９ｇ）とクロロホルム（１６０ｍＬ）の混合液を２０分かけて滴下した。この混合物を２５℃まで昇温し２３時間攪拌した。この混合物を、珪藻土を用いてろ過した後、珪藻土をクロロホルム（１６０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を−７℃まで冷却した。このアミン溶液を次の反応に供した。
窒素気流下、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（３４５．００ｇ）にクロロホルム（６２１０ｍＬ）を注ぎ入れ、２４℃付近で攪拌した。この混合物に、同温度を保ちながらオキサリルクロリド（２５８．６１ｇ）とクロロホルム（１７３ｍＬ）の混合液を滴下し、１４時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（４２９．８０ｇ）とクロロホルム（７００ｍＬ）の混合液を０℃以下に保ちながら滴下した。この混合物に、７℃以下を保ちながら上記アミン溶液を滴下した後、５℃まで昇温し３０分攪拌した。この混合物に２１℃以下を保ちながら水（１７５０ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離し、有機層に水（１７５０ｍＬ）を加えた。分離した有機層にＮＨ型シリカゲル（富士シリシア化学社製、６９０ｇ）を加えて攪拌した。この懸濁液を珪藻土を用いてろ過した後、クロロホルム（７００ｍＬ）で珪藻土上のシリカゲルを洗浄した。珪藻土上のシリカゲルを別容器に移し、そこにクロロホルム（１４００ｍＬ）を入れて攪拌した。この懸濁液を珪藻土でろ過し、クロロホルム（４００ｍＬ）で珪藻土上のシリカゲルを洗浄した。得られたろ液を混合し、減圧濃縮した。得られた残渣（６２６．９ｇ）にエタノール（９００ｍＬ）を加え、２４℃付近で攪拌することで結晶化させた後、５℃まで冷却した。結晶をろ取した後、冷却したエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。窒素気流下２５℃付近で吸引乾燥した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、無色固体の化合物（Ｂ）（４７１．８６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋

参考例２［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（Ｃ））の製造

窒素気流下、化合物（Ｂ）（４４５．００ｇ）に０．０１ＭＮａＯＨのメタノール溶液（１６００ｍＬ）を加え、２０℃付近で攪拌した。この混合物に、２７℃以下を保ちながら、ＮａＢＨ_４（９７．８ｇ）を０．０１ＭＮａＯＨメタノール溶液（１０００ｍＬ）に溶かした混合溶液を滴下した。この混合物を２５℃付近で２０時間攪拌した後、２０℃付近において、塩化アンモニウム（１３３．５ｇ）を加え、さらにＮａ_２ＳＯ_４の１０水和物（８０．２ｇ）を加えた。この混合物をろ過し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗い流した。ろ液に水（２００ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣に水（３００ｍＬ）、クロロホルム（１１００ｍＬ）を加え攪拌した。析出した固体をろ別し、得られたろ液を分液し、有機層と水層に分離した。得られた水層にクロロホルム（３００ｍＬ）を加え同様に分液操作した。得られた有機層を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４（１００ｇ）を用いて乾燥した後、乾燥剤をろ別し減圧濃縮した。残渣にシリカゲル（関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３−２１０μｍ、４５０ｇ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅＫＰ−Ｓｉｌを使用し、ヘキサン／酢酸エチル／アセトン＝５０：５０：０→０：１００：０→０：０：１００溶液にて溶出）で精製し、得られた溶出液を減圧濃縮した。残渣にアセトン（２００ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮し、無色非晶質として化合物（Ｃ）（４４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋

参考例３（−）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（（−）−Ｄ））の製造

窒素気流下、化合物（Ｃ）（２００．５０ｇ）、酢酸ビニルモノマー（１６０４ｍＬ）、メチルｔ―ブチルエーテル（６４１６ｍＬ）の混合物に、ブタ膵臓由来リパーゼ（商品名ＬｉｐａｓｅｆｒｏｍｐｏｒｃｉｎｅｐａｎｃｒｅａｓＴｙｐｅＩＩ、ＳＩＧＭＡ社製、４０１．００ｇ）を加えて２５℃付近で２１時間撹拌した。不溶物はＫＣフロック（日本製紙ケミカル社製、１００ｇ）を使用してろ別し、酢酸エチル（２００５ｍＬ）で洗い流した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にシリカゲル（関東化学社製シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３−２１０μｍ、３００ｇ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ社ＲｅｖｅｌｅｒｉｓＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣａｒｔｒｉｄｇｅを使用し、ヘキサン／酢酸エチル／アセトン＝５０：５０：０→０：１００：０→０：０：１００溶液にて溶出）で精製した。先に溶出した溶液を減圧濃縮し、褐色固体として酢酸｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル（１３２．９６ｇ）を得た。後に溶出した溶液を減圧濃縮し、残渣にアセトンを加え減圧濃縮することにより、化合物（（−）−Ｄ）とアセトン混合物である褐色油状物質（１６１．６９ｇ）を得た。この褐色油状物質には、^１ＨＮＭＲの解析結果から、化合物（（−）−Ｄ）（９６．８３ｇ、＞９９．５％ｅｅ）であった。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］_Ｄ ^２０＝ −４０．６０（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ_３）

参考例４（−）−［２−（クロロメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（（−）−Ｅ））の製造

窒素気流下、化合物（（−）−Ｄ）（２００．００ｇ）にクロロホルム（１８００ｍＬ）を加え、攪拌しながら３℃まで冷却した。この混合物に、同温度でトリエチルアミン（１００．５５ｇ）とクロロホルム（１００ｍＬ）の混合液を加えた。この混合物に、１９℃以下を保ちながら、メシルクロリド（９１．６３ｇ）とクロロホルム（１００ｍＬ）の混合液を滴下した。反応混合物を２３℃まで昇温し、５時間攪拌した。この混合物に水（１Ｌ）を加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム（５００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄（２００ｇ）にて乾燥した。乾燥剤をろ別した後、乾燥剤をクロロホルム（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え１２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ＩＰＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧下乾燥し、無色固体として化合物（（−）−Ｅ）（１９３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］_D ²⁰ ＝ −４１．３６（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）

参考例５（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（Ａ））の製造

窒素気流下、ｔ−ＢｕＯＮａ（８０．４５ｇ）にＤＭＳＯ（７３０ｍＬ）を加え、２８℃で攪拌した。この混合物に、別途調製した５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１２４．５８ｇ）のＤＭＳＯ（７３０ｍＬ）溶液を滴下した後、８２℃まで加熱させ１時間攪拌した。この混合物に、別途調製した化合物（（−）−Ｅ）（２４４．００ｇ）のＤＭＳＯ（９８０ｍＬ）溶液を滴下した後、３０分間攪拌した。この時、溶液の温度は８７℃まで上昇した。反応混合物を３５℃まで冷却し、酢酸エチル（４８８０ｍＬ）を加えた。反応混合物に水（２４４０ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル（２４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層に水（３６００ｍＬ）を加えた。有機層と水層を分離した後、有機層を１５％ＮａＣｌ水溶液（３６００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。残渣にエタノール（２０００ｍＬ）を加え、１℃まで冷却しながら攪拌した。析出した固体をろ取した後、冷却したエタノール（４８０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を窒素気流下、２５℃付近で吸引乾燥した。その後４０℃で減圧乾燥することにより、無色固体として化合物（Ａ）（１８３．１４ｇ）を得た。本発明の化合物（Ａ）の絶対立体配置は、化合物（Ａ）の１塩酸塩の単結晶Ｘ線構造解析により（Ｓ）体であることを決定した。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋

実施例１（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（Ａ））の無水物の製造
参考例５の方法で得られた化合物（Ａ）（３８９．００ｇ）にエタノール（７５００ｍＬ）を加え、６０℃まで加熱しながら１時間攪拌し、固体を溶解した。この溶液を攪拌しながら３時間かけて２℃まで冷却した。析出した固体をろ取した後、冷却したエタノール（７９０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を窒素気流下、２５℃付近で吸引乾燥した。その後４０℃で２０時間、減圧乾燥することで、化合物（Ａ）の無水物の結晶（３５６．４６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］_Ｄ ^２０＝ −３２．３４（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３）

実施例２（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（Ａ））の水和物の製造
実施例１の方法で得られた化合物（Ａ）（２５０ｇ）をエタノール（５Ｌ）に加え、６１℃まで加熱攪拌しながら溶解させた後、熱時ろ過した。得られたろ液を、２０〜３０℃に保った水（１５Ｌ）に攪拌しながら滴下した後、５℃まで冷した。析出した固体をろ取し、得られた結晶を２５℃付近で吸引乾燥した。その後４０℃で５時間、減圧乾燥することで、無色結晶（２３５．４７ｇ）を得た。この結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、化合物（Ａ）の水和物の結晶であった。

実施例３（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（化合物（Ａ））の水和物の製造
化合物（Ａ）の無水物（１０．０１ｇ）にメタノール（６０．０ｇ）を加え、６５℃まで加熱しながら１時間攪拌し、固体を溶解した。この溶液にメタノール（１０．０ｇ）、水（９．０ｇ）を加えたのち、実施例２の方法で得られた化合物（Ａ）の水和物の種晶を加え、９時間かけて０℃まで冷却した。析出した固体をろ取した後、水（５７．７ｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で４時間、減圧乾燥することで、化合物（Ａ）の水和物の結晶（９．０５ｇ）を得た。化合物（Ａ）の水和物の結晶は、単結晶Ｘ線構造解析により、１／４水和物であることを決定した。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］_Ｄ ^２０＝ −３２．２１（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ_３）

実施例４
実施例１の方法で得られた化合物（Ａ）の無水物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＵｌｔｉｍａＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝８．１度、１３．４度，１５．６度及び２１．６度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（ＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＥＶＯＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１２９〜１３４℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数２０回、分解能：４ｃｍ^−１の条件で測定した。１６２６ｃｍ^−１、１４９７ｃｍ^−１、１２２７ｃｍ^−１、１０８０ｃｍ^−１、８１８ｃｍ^−１及び７８５ｃｍ^−１付近にピークが認められた。

実施例５
実施例３の方法で得られた化合物（Ａ）の水和物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（ＵｌｔｉｍａＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．１度、１２．５度，２０．３度及び２４．２度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（ＴｈｅｒｍｏｐｌｕｓＥＶＯＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１２４〜１２９℃に融解に由来する吸熱ピークがあること、熱質量測定にて１２４〜１２９℃で０．５〜１．５％の重量減少があることが認められた。
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数２０回、分解能：４ｃｍ^−１の条件で測定した。１６２７ｃｍ^−１、１５０４ｃｍ^−１、１２２６ｃｍ^−１、１０７６ｃｍ^−１、８２２ｃｍ^−１及び７８３ｃｍ^−１付近にピークが認められた。

試験例（オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（ＴｏｓｈｉｋａｔｓｕＯｋｕｍｕｒａｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２８０，９７６−９８１，２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋｃｌｅａｒｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２４，０００個となるように播種し、０．１ｍＭＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８、１０％牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓＦ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭＦｌｕｏ−３ＡＭエステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％牛血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシド、２００μｇ／ｍｌＡｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ＣＯ_２にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭエステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度５００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ^２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を求めた。
本発明の化合物（Ａ）の、ヒトオレキシン１型受容体に対する拮抗活性はＩＣ_５０＝０．７ｎＭ、オレキシン２型受容体に対する拮抗活性はＩＣ_５０＝１．２ｎＭであった。

本発明の（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンは、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。また、本発明により、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの水和物の結晶は、優れた保存安定性、その他の物性を有しており、医薬品原体として有用である。

Claims

下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの無水物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．１度、１３．４度，１５．６度及び２１．６度にピークを有する；
（ｂ）融点が１２９〜１３４℃である；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２６ｃｍ^−１、１４９７ｃｍ^−１、１２２７ｃｍ^−１、１０８０ｃｍ^−１、８１８ｃｍ^−１及び７８５ｃｍ^−１にある。
エタノールに（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする請求項１に記載の無水物の結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンの水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．１度、１２．５度，２０．３度及び２４．２度にピークを有する；
（ｂ）融点が１２４〜１２９℃である；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１６２７ｃｍ^-1、１５０４ｃｍ^-1、１２２６ｃｍ^-1、１０７６ｃｍ^-1、８２２ｃｍ^-1及び７８３ｃｍ^-1にある。
低級アルコールもしくはアセトンと水の混合溶媒に（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする請求項３に記載の水和物の結晶の製造方法。