CN105814042A - 噁嗪烷化合物的晶形及其制造方法 - Google Patents

噁嗪烷化合物的晶形及其制造方法 Download PDF

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Abstract

提供（）（2｛[3（5氟代吡啶2基）1H吡唑1基]甲基｝1,3噁嗪烷3基）[5甲基2（2H1,2,3三唑2基）苯基]甲酮在用作医药品的环境中的稳定晶形及其制造方法。具有下述（a）~（c）中的至少1个物性的晶体及其制造方法，其特征在于，使（）（2｛[3（5氟代吡啶2基）1H吡唑1基]甲基｝1,3噁嗪烷3基）[5甲基2（2H1,2,3三唑2基）苯基]甲酮溶解于低级醇或丙酮与水的混合溶剂后，使其结晶化并干燥。（a）粉末X射线衍射（CuKα）中，在2θ=11.1度、12.5度、20.3度和24.2度具有峰；（b）熔点为124~129℃；或者，（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1627cm1、1504cm1、1226cm1、1076cm1、822cm1和783cm1。

Description

噁嗪烷化合物的晶形及其制造方法
技术领域
本发明涉及（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的多晶形及其制造方法。更详细而言，涉及作为例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、高血压等疾病等据称食欲素（OX，orexin）受体发生了干预的疾病的治疗剂和预防剂而期待其有用性的食欲素受体拮抗药即（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的多晶形及其制造方法。
背景技术
食欲素是由下丘脑外侧区特异性表达的前体食欲素（prepro-orexin）进行剪接的神经肽。截止至今已经鉴定了由33个氨基酸形成的OX-A以及由28个氨基酸形成的OX-B，它们均明显干预睡眠·觉醒模式的调节、摄食的调节。
OX-A和OX-B均作用于OX受体。已知的是，OX受体截止至今克隆出OX1和OX2受体这两个亚型，均主要为脑内表达的七次跨膜G蛋白偶联型受体。OX1受体与G蛋白亚级之中的Gq进行特异性偶联，另一方面，OX2受体与Gq和Gi/o进行偶联（参照非专利文献1和非专利文献2）。
根据OX受体的亚型，组织分布是不同的，OX1受体高密度地表达于去甲肾上腺素能神经元的起核即蓝斑核，OX2受体高密度地表达于组胺能神经元的起核即结节乳头核（参照非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5）。5-羟色胺能神经元的起核即中缝核、多巴胺能神经元的起核即腹侧被盖区中观察到OX1受体和OX2受体这两者的表达（参照非专利文献3）。食欲素神经投射于脑干和下丘脑的单胺神经系，对这些神经赋予兴奋性的影响，进而，与REM睡眠的控制相关的脑干的乙酰胆碱神经中观察到OX2受体的表达，对这些神经核的活性也造成影响（参照非专利文献3和非专利文献4）。
近年来，OX1和OX2受体与睡眠·觉醒调节的关联备受关注，研究了具有OX受体拮抗作用的化合物的有用性。将OX-A给予至大鼠的脑室内时，确认到自发运动量的亢进（参照非专利文献6和非专利文献7）、刻板行为的亢进（参照非专利文献7）、觉醒时间的延长（参照非专利文献6）等。通过给予OX-A而缩短REM睡眠时间的作用因OX受体拮抗物质的前处理而被完全拮抗（参照非专利文献8）。进而报告了：通过给予可经口给予且同程度地拮抗OX1和OX2受体的物质，运动量减少、入睡潜伏期缩短、non-REM睡眠量和REM睡眠增加（参照非专利文献9和非专利文献10）。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
非专利文献2：Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
非专利文献3：Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
非专利文献4：Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
非专利文献5：Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
非专利文献6：Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
非专利文献7：Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
非专利文献8：Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
非专利文献9：Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
非专利文献10：Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于，提供显示出OX受体拮抗作用、作为具有恒定品质的单一晶体而能够重现性良好地获得、作为用于制造医药品和医药品原料的原药晶体而能够稳定地供给、且具有保存稳定性优异的物理学特性的新型化合物的晶形和制造方法。
用于解决问题的手段
本发明人等为了实现上述课题而重复进行了深入研究，结果发现：（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮（以下有时也记作化合物（A））显示出高的OX受体拮抗作用，另外能够提供物理特性优异的化合物（A）的晶体，从而完成了本发明。进而发现：化合物（A）存在脱水物和水合物。
即，本申请的一个方式在于，
（1）（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的脱水物的晶体，其具有下述（a）~（c）中的至少1个物性：
（a）粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ=8.1度、13.4度、15.6度和21.6度具有峰；
（b）熔点为129~134℃；或者
（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1626cm-1、1497cm-1、1227cm-1、1080cm-1、818cm-1和785cm-1。
另外，本申请的其它方式在于，
（2）根据（1）所述的脱水物的晶体的制造方法，其特征在于，使（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮溶解于乙醇后，使其结晶化并干燥。
另外，本申请的其它方式在于，
（3）（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的水合物的晶体，其具有下述（a）~（c）中的至少1个物性：
（a）粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ=11.1度、12.5度、20.3度和24.2度具有峰；
（b）熔点为124~129℃；或者
（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1627cm-1、1504cm-1、1226cm-1、1076cm-1、822cm-1和783cm-1。
另外，本申请的其它方式在于，
（4）根据（3）所述的水合物的晶体的制造方法，其特征在于，使（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮溶解于低级醇或丙酮与水的混合溶剂后，使其结晶化并干燥。
发明的效果
（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的水合物的晶体在室温附近的温度下是稳定的晶体，保存稳定性优异。进而，即使进行粉碎等制剂操作也不会发生晶形的转移，因此确认其能够成为容易处理的有用医药品原料。
附图说明
图1示出化合物（A）的脱水物的晶体的粉末X射线衍射图案。
图2示出化合物（A）的脱水物的晶体的差示热分析/热质量测定曲线。
图3示出化合物（A）的脱水物的晶体的红外吸收光谱（ATR法）。
图4示出化合物（A）的水合物的晶体的粉末X射线衍射图案。
图5示出化合物（A）的水合物的晶体的差示热分析/热质量测定曲线。
图6示出化合物（A）的水合物的晶体的红外吸收光谱（ATR法）。
具体实施方式
以下具体说明用于实施本发明的方式。
本发明的化合物即（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮（以下有时记作化合物（A））具有下述示出的化学结构。
[化1]
化合物（A）的脱水物的晶体具有如下（a）~（c）中的至少1个物性。
（a）粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ=8.1度、13.4度、15.6度和21.6度具有峰；
（b）熔点为129~134℃；或者
（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1626cm-1、1497cm-1、1227cm-1、1080cm-1、818cm-1和785cm-1。
化合物（A）的脱水物的晶体的粉末X射线衍射图案如图1所示那样，差示热分析/热质量测定曲线如图2所示那样，红外线吸收光谱如图3所示那样。
接着，针对化合物（A）的脱水物的晶体的制造方法进行说明。本发明的脱水物的晶体通过如下那样的重结晶操作来获得。例如，通过使化合物（A）加热溶解于乙醇后，缓慢冷却而使晶体析出，对析出的晶体进行滤取、离心分离等而与溶剂分离，然后使其干燥，从而能够获得脱水物的晶体。需要说明的是，重结晶可以仅进行1次，也可以重复2次以上，但通常仅进行1次重结晶。
使化合物（A）溶解的浓度为1~50质量%、优选为5~25质量%。此处，质量%是指溶液中或悬浮液中的化合物（A）的脱水物的质量百分数。
化合物（A）的脱水物的结晶化通常在0~80℃下进行。
化合物（A）的脱水物的干燥通常在100℃以下进行。
化合物（A）的水合物的晶体具有以下（a）~（c）中的至少1个物性。
（a）粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ=11.1度、12.5度、20.3度和24.2度具有峰；
（b）熔点为124~129℃；或者
（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1627cm-1、1504cm-1、1226cm-1、1076cm-1、822cm-1和783cm-1。
化合物（A）的水合物的晶体的粉末X射线衍射图案如图4所示那样，差示热分析/热质量测定曲线如图5所示那样，红外线吸收光谱如图6所示那样。
由图4~图6可知：通过本发明的制造方法而制造的化合物（A）的水合物的晶体基本上为高纯度的晶体。水合物的晶体的纯度期望为高，优选实质上不含其它晶形。
如后述实施例所示那样，通过本发明的制造方法而制造的化合物（A）的水合物的晶体作为具有恒定品质的单一晶体而能够重现性良好地获得，作为用于制造医药品和医药品原料的原药的晶体而能够稳定地供给，具有保存稳定性优异的物理学特性。
接着，针对化合物（A）的水合物的晶体的制造方法进行说明。本发明的水合物的晶体通过如下那样的重结晶操作来获得。例如，通过使化合物（A）加热溶解于规定溶剂后，缓慢冷却而使晶体析出，对析出的晶体进行滤取、离心分离等而与溶剂分离，然后使其干燥，从而能够获得水合物的晶体。需要说明的是，重结晶可以仅进行1次，也可以重复2次以上，但通常仅进行1次重结晶。
用于使重结晶前的原料化合物（A）溶解或悬浮的规定溶剂可列举出例如低级醇与水的混合液、或者具有与水混合的性质的有机溶剂与水的混合液。
作为重结晶前的原料化合物（A），可列举出脱水物和水合物的晶体。
作为低级醇，可列举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等。优选为甲醇或乙醇。进一步优选为甲醇。
作为具有与水混合的性质的有机溶剂，可列举出丙酮、乙腈、四氢呋喃（THF）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）等。优选为丙酮。
用于使化合物（A）溶解的浓度为1~50质量%、优选为5~25质量%。此处，质量%是指溶液中或悬浮液中的化合物（A）的脱水物的质量百分数。
化合物（A）的水合物的结晶化通常在0~100℃下进行。
化合物（A）的水合物的干燥通常在100℃以下进行。
本说明书中的“睡眠障碍”是指入睡时、睡眠持续相或者觉醒时的障碍，可列举出例如失眠症等。另外，作为失眠症的分类，可列举出入睡障碍、中途觉醒、清晨觉醒、熟睡障碍等。
本发明的化合物的晶体可经口或非经口地给予。其给予剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、含剂、软膏剂、霜剂、皮肤贴剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂等，均可以通过惯用的制剂技术（例如第15次修订日本药局方中规定的方法等）来制造。这些给予剂型可以根据患者的症状、年龄、体重和治疗目的来适当选择。
这些制剂可以通过向含有本发明化合物的组合物中配合药理学上允许的载体、即赋形剂（例如结晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露糖）、结合剂（例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮）、润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石）、崩解剂（例如羧甲基纤维素钙）、其它药理学上允许的各种添加剂来制造。
本发明的化合物可相对于成人患者以单次给予量计为0.001~500mg地1天1次或者分多次经口或非经口地给予。需要说明的是，该给予量可根据治疗对象的疾病种类、患者的年龄、体重、症状等来适当增减。
实施例
接着，通过参考例、实施例和试验例来进一步详细说明本发明，但本发明不限定于这些内容。
元素分析用PerkinElmer 2400Z来测定。
粉末X射线用Rigaku RINT2200Ultimalll来测定。
差示热分析/热质量测定（TG/DTA）用Rigaku Thermo plus EvoTG8120来测定。
红外线吸收光谱用IRAffinity-1（岛津制作所）来测定。
单晶X射线结构分析用R-AXIS RAPID II （Rigaku）来测定。
旋光度用RUDOLPH RESERCH ANALYTICAL（Systems Engineering）来测定。
以下的参考例和实施例中，高效液相色谱质谱（LCMS）用以下条件来测定。
测定机械：Agilent公司 Agilent2900和Agilent6150
柱：Waters公司 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
溶剂：A液；含0.1%甲酸的水；B液：含0.1%甲酸的乙腈
梯度：0分钟（A液/B液=80/20）、1.2~1.4分钟（A液/B液=1/99）
流速：0.8mL/分钟、检测法：UV 254nm
离子化法：电喷雾电离法（ESI：Electron Spray Ionization）
参考例和实施例中，室温表示25℃附近。
参考例1 3-[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯 （化合物（B））的制造
[化2]
在氮气气流下，向含有47%乙醛酸乙酯的甲苯溶液（320.69g）中添加氯仿（1290mL）并搅拌。向该混合物中添加分子筛4A（シグマアルドリッチ公司制、289g）后，冷却至10℃。向该冷却的混合物中，保持至16℃以下并且耗费20分钟滴加3-氨基-1-丙醇（110.89g）与氯仿（160mL）的混合液。将该混合物升温至25℃并搅拌23小时。使用硅藻土对该混合物进行过滤后，将硅藻土用氯仿（160mL）进行清洗。将所得滤液冷却至-7℃。将该胺溶液供于以下反应。
在氮气气流下，向5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酸（345.00g）中注入氯仿（6210mL），以24℃附近进行搅拌。向该混合物中，保持相同温度并且滴加草酰氯（258.61g）与氯仿（173mL）的混合液，搅拌14小时。将该混合物冷却至0℃，将三乙胺（429.80g）与氯仿（700mL）的混合液保持至0℃以下并滴加。向该混合物中，保持7℃以下并滴加上述胺溶液后，升温至5℃并搅拌30分钟。向该混合物中，保持21℃以下并添加水（1750mL）。将有机层与水层进行分离，向有机层中添加水（1750mL）。向分离的有机层中添加NH型硅胶（富士シリシア化学公司制、690g）并搅拌。使用硅藻土对该悬浮液进行过滤后，用氯仿（700mL）清洗硅藻土上的硅胶。将硅藻土上的硅胶转移至其它容器，并向其中添加氯仿（1400mL）并搅拌。将该悬浮液用硅藻土进行过滤，用氯仿（400mL）清洗硅藻土上的硅胶。将所得滤液混合并进行减压浓缩。向所得残渣（626.9g）中添加乙醇（900mL），以24℃附近进行搅拌而使其结晶化后，冷却至5℃。滤取晶体后，用冷却的乙醇（200mL）进行清洗。在氮气气流下以25℃附近进行抽吸干燥。将所得固体以50℃在减压下干燥，从而得到无色固体的化合物（B）（471.86g）。
参考例2 [2-（羟基甲基）-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮 （化合物（C））的制造
[化3]
在氮气气流下，向化合物（B）（445.00g）中添加0.01M NaOH的甲醇溶液（1600mL），以20℃附近进行搅拌。向该混合物中，保持27℃以下并且滴加将NaBH4（97.8g）溶于0.01M NaOH 甲醇溶液（1000mL）而得到的混合溶液。将该混合物以25℃附近搅拌20小时后，在20℃附近添加氯化铵（133.5g），进一步添加Na2SO4的十水合物（80.2g）。过滤该混合物并用乙酸乙酯（400mL）冲洗。向滤液中添加水（200mL）并进行减压浓缩。向残渣中添加水（300mL）、氯仿（1100mL）并搅拌。滤去所析出的固体，对所得滤液进行分液，分离成有机层和水层。向所得水层中添加氯仿（300mL）并同样地进行分液操作。将所得有机层混合，使用Na2SO4（100g）进行干燥后，滤去干燥剂并减压浓缩。向残渣中添加硅胶（关东化学株式会社制 硅胶60 N（球状、中性） 63-210μm、450g），进行减压浓缩。用硅胶柱色谱（使用Biotage公司制造的SNAPCartridge KP-Sil，用己烷/乙酸乙酯/丙酮=50:50:0→0:100:0→0:0:100溶液进行溶出）对所得残渣进行精制，将所得溶出液进行减压浓缩。向残渣中添加丙酮（200mL）后，进行减压浓缩，从而得到无色非晶质形式的化合物（C）（449g）。
参考例3 （-）-[2-（羟基甲基）-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮 （化合物（（-）-D））的制造
[化4]
在氮气气流下，向化合物（C）（200.50g）、乙酸乙烯酯单体（1604mL）、甲基叔丁醚（6416mL）的混合物中添加源自猪胰脏的脂肪酶（商品名 Lipase from porcine pancreas Type II、SIGMA公司制、401.00g），在25℃附近搅拌21小时。不溶物使用KCフロック（日本制纸化学株式会社制、100g）而滤去，用乙酸乙酯（2005mL）冲洗后，对滤液进行减压浓缩。向残渣中添加硅胶（关东化学株式会社制 硅胶60 N（球状、中性） 63-210μm、300g）并减压浓缩。用硅胶柱色谱（使用Grace公司的Reveleris Silica Flash Cartridge，用己烷/乙酸乙酯/丙酮=50:50:0→0:100:0→0:0:100溶液进行溶出）对所得残渣进行精制。将之前溶出的溶液进行减压浓缩，得到褐色固体形式的乙酸｛3-[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-基｝甲酯（132.96g）。对之后溶出的溶液进行减压浓缩，向残渣中添加丙酮并进行减压浓缩，从而得到化合物（（-）-D）与丙酮的混合物即褐色油状物质（161.69g）。根据1H NMR的分析结果，该褐色油状物质为化合物（（-）-D）（96.83g、＞99.5%ee）。
参考例4 （-）-[2-（氯甲基）-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮 （化合物（（-）-E））的制造
[化5]
在氮气气流下，向化合物（（-）-D）（200.00g）中添加氯仿（1800mL），进行搅拌并冷却至3℃。向该混合物中以相同的温度添加三乙胺（100.55g）与氯仿（100mL）的混合液。向该混合物中，保持19℃以下并滴加甲磺酰氯（91.63g）与氯仿（100mL）的混合液。将反应混合物升温至23℃并搅拌5小时。向该混合物中添加水（1L），对有机层和水层进行分离。将水层用氯仿（500mL）提取后，用Na2SO4（200g）对合并的有机层进行干燥。滤去干燥剂后，将干燥剂用氯仿（500mL）进行清洗。对所得溶液进行减压浓缩，向残渣中添加二异丙醚（IPE、500mL）和乙酸乙酯（50mL）并搅拌12小时。滤取所析出的固体并用IPE（400mL）进行清洗。将所得固体以40℃在减压下进行干燥，从而得到无色固体形式的化合物（（-）-E）（193g）。
参考例5 （-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮 （化合物（A））的制造
[化6]
在氮气气流下，向t-BuONa（80.45g）中添加DMSO（730mL），以28℃进行搅拌。向该混合物中滴加另行制备的5-氟-2-（1H-吡唑-3-基）吡啶（124.58g）的DMSO（730mL）溶液后，加热至82℃并搅拌1小时。向该混合物中滴加另行制备的化合物（（-）-E）（244.00g）的DMSO（980mL）溶液后，搅拌30分钟。此时，溶液的温度上升至87℃。将反应混合物冷却至35℃，添加乙酸乙酯（4880mL）。向反应混合物中添加水（2440mL），对有机层和水层进行分离。将水层用乙酸乙酯（2400mL）进行提取，向合并的有机层中添加水（3600mL）。将有机层和水层进行分离后，将有机层用15% NaCl水溶液（3600mL）进行清洗后，对有机层进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇（2000mL），冷却至1℃并进行搅拌。滤取所析出的固体后，用冷却的乙醇（480mL）进行清洗。将所得固体在氮气气流下以25℃附近进行抽吸干燥。其后以40℃进行减压干燥，从而得到无色固体形式的化合物（A）（183.14g）。通过化合物（A）的1盐酸盐的单晶X射线结构分析而确定：本发明的化合物（A）的绝对构型为（S）体。
实施例1 （-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮（化合物（A））的脱水物的制造
向利用参考例5的方法得到的化合物（A）（389.00g）中添加乙醇（7500mL），加热至60℃并搅拌1小时，使固体溶解。将该溶液进行搅拌并耗费3小时冷却至2℃。滤取所析出的固体后，用冷却的乙醇（790mL）进行清洗。将所得晶体在氮气气流下以25℃附近进行抽吸干燥。其后以40℃减压干燥20小时，从而得到化合物（A）的脱水物的晶体（356.46g）。
实施例2 （-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮（化合物（A））的水合物的制造
将利用实施例1的方法得到的化合物（A）（250g）添加至乙醇（5L），加热搅拌至61℃而使其溶解后，趁热过滤。将所得滤液边搅拌边滴加至保持为20~30℃的水（15L），然后冷却至5℃。滤取所析出的固体，将所得晶体以25℃附近进行抽吸干燥。其后，以40℃减压干燥5小时，从而得到无色晶体（235.47g）。测定该晶体的粉末X射线时，为化合物（A）的水合物的晶体。
实施例3 （-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮（化合物（A））的水合物的制造
向化合物（A）的脱水物（10.01g）中添加甲醇（60.0g），加热至65℃并搅拌1小时，使固体溶解。向该溶液中添加甲醇（10.0g）、水（9.0g）后，添加由实施例2的方法得到的化合物（A）的水合物的晶种，耗费9小时冷却至0℃。滤取所析出的固体后，用水（57.7g）进行清洗。将所得晶体以50℃减压干燥4小时，从而得到化合物（A）的水合物的晶体（9.05g）。通过单晶X射线结构分析而确定：化合物（A）的水合物的晶体为1/4水合物。
实施例4
使用理学株式会社制造的粉末X射线衍射装置（Ultima III），以Cu-Kα射线作为X射线源，测定由实施例1的方法得到的化合物（A）的脱水物的晶体的粉末X射线衍射图案。在2θ=8.1度、13.4度、15.6度和21.6度附近确认到峰。
关于熔点，使用理学株式会社制造的差示热天秤（Thermo plus EVO TG8120）和同等的装置，在大气下从室温以10℃/分钟的升温速度测定至约250℃。其结果，在129~134℃确认到源自熔解的吸热峰。
关于红外光谱，使用岛津制作所制造的傅里叶变换红外分光光度计（IRAffinity-1），利用全反射法（ATR法），在积算次数20次、分辨率：4cm-1的条件下进行测定。在1626cm-1、1497cm-1、1227cm-1、1080cm-1、818cm-1和785cm-1附近确认到峰。
实施例5
使用理学株式会社制造的粉末X射线衍射装置（Ultima III），以Cu-Kα射线作为X射线源，测定由实施例3的方法得到的化合物（A）的水合物的晶体的粉末X射线衍射图案。在2θ=11.1度、12.5度、20.3度和24.2度附近确认到峰。
关于熔点，使用理学株式会社制造的差示热天秤（Thermo plus EVO TG8120）和同等的装置，在大气下从室温以10℃/分钟的升温速度测定至约250℃。其结果确认到：在124~129℃处具有源自融解的吸热峰、利用热质量测定在124~129℃下有0.5~1.5%的减重。
关于红外光谱，使用岛津制作所制造的傅里叶变换红外分光光度计（IRAffinity-1），利用全反射法（ATR法），在积算次数20次、分辨率：4cm-1的条件下进行测定。在1627cm-1、1504cm-1、1226cm-1、1076cm-1、822cm-1和783cm-1附近确认到峰。
试验例 （食欲素拮抗活性的测定）
试验化合物相对于人食欲素1型受体（hOX1R）、食欲素2型受体（hOX2R）的拮抗活性通过改变文献（Toshikatsu Okumura et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 280,976-981,2001）中记载的方法来进行。将使hOX1R、hOX2R强制表达的Chinese hamster ovary（CHO）细胞以达到24,000个的方式播种到96孔的Black clear bottom板（Nunc）的各孔中，用包含0.1mM MEM非必须氨基酸、0.5mg/ml G418、10% 牛胎儿血清的Ham’s F-12培养基（以上为Invitrogen），在37℃、5% CO2的条件下培养16小时。去除培养基后，添加包含0.5μM Fluo-3AM ESTER（同仁）的分析用缓冲液（25mM HEPES（同仁）、Hanks’ balanced salt solution（Invitrogen）、0.1% 牛血清白蛋白、2.5mM 丙磺舒、200μg/ml 苋菜红（以上Sigma-Aldrich公司）、pH7.4）100μL，用37℃、5% CO2培养60分钟。将包含Fluo-3AM ester的分析用缓冲液去除后，以试验化合物达到10mM的方式用二甲基亚砜进行溶解，并用分析用缓冲液进行稀释后，添加150μL并培养30分钟。
以置换了作为前体的人食欲素-A的2个氨基酸而得到的钛（Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2；肽研究所）相对于hOX1R达到最终浓度500pM、相对于hOX2R达到1nM的方式，用分析用缓冲液进行稀释，添加该前体溶液50μL并开始反应。反应中，使用高通量药物筛选系统（FDSS；浜松ホトニクス公司制），每隔1秒对各孔的荧光值测定3分钟，以最大荧光值作为细胞内Ca2+浓度的指标来求出拮抗活性。关于试验化合物的拮抗活性，将仅添加稀释缓冲液的孔的荧光值记作100%，将添加了不含前体和化合物的缓冲液的孔的荧光值作为0%来计算，由添加了各种浓度的试验化合物时的荧光值求出50%阻碍浓度（IC50值）。
本发明的化合物（A）相对于人食欲素1型受体的拮抗活性为IC50=0.7nM、相对于食欲素2型受体的拮抗活性为IC50=1.2nM。
产业利用性
本发明的（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮显示出具有OX受体拮抗作用。因此，本发明化合物可用作通过OX受体拮抗作用而调节的疾病、例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、高血压等的治疗或预防药。另外，通过本发明，（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的水合物的晶体具有优异的保存稳定性、其它物性，作为医药品原体是有用的。

Claims (4)

1.（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的脱水物的晶体，其具有下述（a）~（c）中的至少1个物性：
（a）粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ=8.1度、13.4度、15.6度和21.6度具有峰；
（b）熔点为129~134℃；或者
（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1626cm-1、1497cm-1、1227cm-1、1080cm-1、818cm-1和785cm-1。
2.根据权利要求1所述的脱水物的晶体的制造方法，其特征在于，使（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮溶解于乙醇后，使其结晶化并干燥。
3.（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮的水合物的晶体，其具有下述（a）~（c）中的至少1个物性：
（a）粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ=11.1度、12.5度、20.3度和24.2度具有峰；
（b）熔点为124~129℃；或者
（c）红外线吸收光谱中，特性吸收光带处于1627cm-1、1504cm-1、1226cm-1、1076cm-1、822cm-1和783cm-1。
4.根据权利要求3所述的水合物的晶体的制造方法，其特征在于，使（-）-（2-｛[3-（5-氟代吡啶-2-基）-1H-吡唑-1-基]甲基｝-1,3-噁嗪烷-3-基）[5-甲基-2-（2H-1,2,3-三唑-2-基）苯基]甲酮溶解于低级醇或丙酮与水的混合溶剂后，使其结晶化并干燥。
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