CN104803878B - 一种o‑苯甲酰‑(4‑三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的O‑苯甲酰‑(4‑三氟甲基)水杨酰胺类化合物，并提供了所述O‑苯甲酰‑(4‑三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物、特别是在制备抗宫颈癌、人胎盘绒毛癌、白血病、宫颈鳞状癌、子宫内膜癌和乳腺癌药物中的应用。

Description

一种O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其应用

(一)技术领域

本发明涉及一种O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其应用。

(二)背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万。我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，在有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。

中国专利CN 201210055341.X《(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用》、CN201210055273.7《苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在抗宫颈癌中的应用。考虑到三氟甲基(CF₃)同样具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性，当在药效分子中引入三氟甲基后能够有效的改变化合物的酸性、偶极距、极性和亲脂性，同时可以增强生物分子的代谢稳定性；而且，三氟甲基水杨酸相对便宜、易得。

因此，本专利通过对三氟甲基水杨酸进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的含氟新药，具有非常重大的意义。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗宫颈癌、人胎盘绒毛癌、白血病、宫颈鳞状癌、子宫内膜癌及乳腺癌药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(Ⅰ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物：

式(Ⅰ)中，R为卤素或硝基；R₁为氢或氯；R₂为氢或氟；R₃为H或乙基；R₄为环己基、苄基或结构如式(A)所示的取代苯基：

式(A)中，Q₁～Q₅各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基。

优选的，式(Ⅰ)中，R为氟、氯或硝基；R₁为氢或氯；R₂为氢或氟；R₃为H，R₄为结构如式(A)所示的取代苯基，相应的所述O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物如式(Ⅱ)所示：

其中：Q₁～Q₅各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基。

更进一步，结构如式(Ⅰ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物为表1中化合物之一：

表1：

化合物

R

R1

R2

R3

R4

Q1

Q2

Q3

Q4

Q5

Ⅰ-1

Cl

Cl

F

H

/

H

H

H

H

H

Ⅰ-2

Cl

Cl

F

H

/

CH3

H

H

H

H

Ⅰ-3

Cl

Cl

F

H

/

H

CH3

H

H

H

Ⅰ-4

Cl

Cl

F

H

/

H

H

CH3

H

H

Ⅰ-5

Cl

Cl

F

H

/

H

H

F

H

H

Ⅰ-6

Cl

Cl

F

H

/

Cl

H

H

H

H

Ⅰ-7

Cl

Cl

F

H

/

H

Cl

H

H

H

Ⅰ-8

Cl

Cl

F

H

/

H

H

Cl

H

H

Ⅰ-9

Cl

Cl

F

H

/

H

NO2

H

H

H

Ⅰ-10

Cl

Cl

F

H

/

OCH3

H

H

H

H

Ⅰ-11

Cl

Cl

F

H

/

H

H

OCH3

H

H

Ⅰ-12

Cl

Cl

F

H

/

OC2H5

H

H

H

H

Ⅰ-13

Cl

Cl

F

H

/

F

H

F

H

H

Ⅰ-14

Cl

Cl

F

H

/

Cl

H

H

Cl

H

Ⅰ-15

Cl

Cl

F

H

/

Cl

H

NO2

H

H

Ⅰ-16

Cl

Cl

F

H

/

H

CF3

NO2

H

H

Ⅰ-17

Cl

Cl

F

H

CH2C6H5

/

/

/

/

/

Ⅰ-18

Cl

Cl

F

H

环己基

/

/

/

/

/

Ⅰ-19

NO2

H

H

H

H

H

H

H

H

Ⅰ-20

NO2

H

H

H

/

CH3

H

H

H

H

Ⅰ-21

NO2

H

H

H

/

H

CH3

H

H

H

Ⅰ-22

NO2

H

H

H

/

H

H

CH3

H

H

Ⅰ-23

NO2

H

H

H

/

H

H

F

H

H

Ⅰ-24

NO2

H

H

H

/

Cl

H

H

H

H

Ⅰ-25

NO2

H

H

H

/

H

Cl

H

H

H

Ⅰ-26

NO2

H

H

H

/

H

H

Cl

H

H

Ⅰ-27

NO2

H

H

H

/

NO2

H

H

H

H

Ⅰ-28

NO2

H

H

H

/

H

NO2

H

H

H

Ⅰ-29

NO2

H

H

H

/

OCH3

H

H

H

H

Ⅰ-30

NO2

H

H

H

/

H

H

OCH3

H

H

Ⅰ-31

NO2

H

H

H

/

OC2H5

H

H

H

H

Ⅰ-32

NO2

H

H

H

/

F

H

F

H

H

Ⅰ-33

NO2

H

H

H

/

Cl

H

Cl

H

H

Ⅰ-34

NO2

H

H

H

/

Cl

H

H

Cl

H

Ⅰ-35

NO2

H

H

H

/

H

Cl

Cl

H

H

Ⅰ-36

NO2

H

H

H

/

Cl

H

NO2

H

H

Ⅰ-37

NO2

H

H

H

NO2

H

Cl

H

H

Ⅰ-38

NO2

H

H

H

CH2C6H5

/

/

/

/

/

Ⅰ-39

NO2

H

H

H

环己基

/

/

/

/

/

Ⅰ-40

NO2

H

H

C2H5

/

H

H

H

H

H

Ⅰ-41

Cl

H

H

H

/

CH3

H

H

H

H

Ⅰ-42

Cl

H

H

H

/

H

CH3

H

H

H

Ⅰ-43

Cl

H

H

H

/

H

H

F

H

H

Ⅰ-44

Cl

H

H

H

/

Cl

H

H

H

H

Ⅰ-45

Cl

H

H

H

/

H

Cl

H

H

H

Ⅰ-46

Cl

H

H

H

/

OCH3

H

H

H

H

Ⅰ-47

Cl

H

H

H

/

OC2H5

H

H

H

H

Ⅰ-48

Cl

H

H

H

/

F

H

F

H

H

Ⅰ-49

Cl

H

H

H

/

Cl

H

H

Cl

H

Ⅰ-50

Cl

H

H

H

CH2C6H5

/

/

/

/

/

Ⅰ-51

Cl

H

H

H

环己基

/

/

/

/

/

Ⅰ-52

F

H

H

H

H

H

H

H

H

Ⅰ-53

F

H

H

H

CH3

H

H

H

H

Ⅰ-54

F

H

H

H

H

CH3

H

H

H

Ⅰ-55

F

H

H

H

H

H

CH3

H

H

Ⅰ-56

F

H

H

H

H

H

F

H

H

Ⅰ-57

F

H

H

H

Cl

H

H

H

H

Ⅰ-58

F

H

H

H

H

Cl

H

H

H

Ⅰ-59

F

H

H

H

H

H

Cl

H

H

Ⅰ-60

F

H

H

H

OCH3

H

H

H

H

Ⅰ-61

F

H

H

H

H

H

OCH3

H

H

Ⅰ-62

F

H

H

H

F

H

F

H

H

Ⅰ-63

F

H

H

H

Cl

H

H

Cl

H

Ⅰ-64

F

H

H

H

NO2

H

Cl

H

H

Ⅰ-65

F

H

H

H

H

CF3

NO2

H

H

Ⅰ-66

F

H

H

H

CH2C6H5

/

/

/

/

/

Ⅰ-67

F

H

H

H

环己基

/

/

/

/

/

本发明还提供如式(Ⅰ)所示O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物的制备方法：如式(Ⅲ)所示的三氟甲基水杨酸与式(Ⅳ)所示的取代苯甲酰氯反应，得到式(Ⅴ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酸；然后，与SOCl₂经酰氯化得到式(Ⅵ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰氯；最后，与式(Ⅶ)所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如(Ⅰ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。

式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)中，R为卤素或硝基；R₁为氢或氯；R₂为氢或氟；

式(Ⅶ)中，R₃为H或乙基；R₄为环己基、苄基或结构如式(A)所示的取代苯基：

式(A)中，Q₁～Q₅各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基。

相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2),516-519上公开的内容。具体的，所述方法推荐按照以下步骤进行：

(1)在甲苯溶剂中，在催化剂A存在下，将如式(Ⅷ)所示取代苯甲酸用酰氯化试剂A在60～100℃温度下(优选80℃)进行酰氯化反应，通常反应3-8小时；反应结束后蒸除溶剂，得到如式(Ⅳ)所示的取代苯甲酰氯，用有机溶剂A溶解，得到酰氯溶液A待用；

式(Ⅷ)中，R为氟、氯或硝基；R₁为氢或氯；R₂为氢或氟；

所述催化剂A为：DMF、吡啶、N,N-二甲基苯胺；所述酰氯化试剂A为：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷；所述有机溶剂A为：四氢呋喃、丁酮、甲苯；

所述取代苯甲酸与酰氯化试剂A的物质的量之比为1:1～3，优选1:2。

(2)将如式(Ⅲ)所示的4-三氟甲基水杨酸用有机溶剂B溶解，加入有机胺A，然后加入步骤(1)制得的酰氯溶液A，室温下进行酯化反应，通常反应6-16小时，反应结束后反应液a分离处理，得到如式(Ⅴ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酸；

所述有机胺A为：三乙胺、吡啶；所述有机溶剂B为：四氢呋喃、丁酮、甲苯；

所述如式(Ⅲ)所示的4-三氟甲基水杨酸、酰氯溶液A中的取代苯甲酰氯的物质的量之比为1:1。酰氯溶液A中的取代苯甲酰氯的物质的量以取代苯甲酸的物质的量来计量。

所述如式(Ⅲ)所示的三氟甲基水杨酸、有机胺A的物质的量之比为1:1。

所述反应液a分离处理的方法为：反应结束后，反应液a过滤，向滤液中加入稀盐酸，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到式(Ⅴ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酸。

(3)在甲苯溶剂中，在催化剂B存在下，将步骤(2)制得的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酸用酰氯化试剂B在60～100℃温度下(优选80℃)进行酰氯化反应，通常反应3～10小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式(Ⅵ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰氯，用有机溶剂C溶解，得到酰氯溶液B待用；

所述催化剂B为：DMF、吡啶、N,N-二甲基苯胺；所述酰氯化试剂B为：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷；所述有机溶剂C为：四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯；

所述O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酸、酰氯化试剂B的物质的量之比为1:1～3，优选1:2。

(4)将式(Ⅶ)所示胺类化合物加入到有机溶剂D中，然后加入步骤(3)制得的酰氯溶液B，室温下进行缩合反应，反应结束后反应液b分离处理得到式(Ⅰ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物。

所述有机溶剂D为：四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯；所述。

所述酰氯溶液B中的式(Ⅵ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰氯与式(Ⅶ)所示胺类化合物的物质的量之比为1:2。所述酰氯溶液B中的式(Ⅵ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰氯的物质的量以O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酸的物质的量来计量。

所述反应液b分离处理的方法为：反应结束后，反应液b过滤，向滤液加水，搅拌、结晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤后用丁酮重结晶，得式(Ⅰ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物。

本发明还提供了所述O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备抗宫颈癌、人胎盘绒毛癌、白血病、宫颈鳞状癌、乳腺癌和子宫内膜癌药物中的应用。经测试，本发明O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制多种肿瘤细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于多种恶性肿瘤的治疗。

本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其制备方法；(2)提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1：制备O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸(Ⅴ-1)

将20.9g(0.1mol)2,4-二氯-5-氟苯甲酸、24.0g(0.2mol)二氯亚砜、60ml甲苯和4滴DMF投入反应瓶中，回流反应6小时，减压蒸干，得黄色液体，用20ml丙酮稀释，备用。

向另一反应瓶中加入15.9g(0.077mol)4-三氟甲基水杨酸、6.2g(0.077mol)吡啶、50ml丙酮，搅拌30min，于冰浴下缓慢加入上一步所制得的酰氯溶液，常温搅拌过夜。

过滤，向滤液加入100ml水，搅拌1h，抽滤，甲苯洗涤，干燥，得类白色固体，即为O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，熔点：153-155℃(未校正)，收率：63.2％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.86(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.98(s,1H,3-H),8.11(d,1H,J＝7.0Hz,3′-H),8.20(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.24(d,1H,J＝9.5Hz,6′-H),13.79(s,1H,-COOH)。

实施例2：制备O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸(Ⅴ-2)

以0.1mol对硝基苯甲酸代替实施例1中的2,4-二氯-5-氟苯甲酸，其他操作同实施例1，得到O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，熔点：141-143℃(未校正)，收率：51.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.87(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.98(s,1H,3-H),8.20(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.37(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.44(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),13.69(s,1H,-COOH)。

实施例3：制备O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸(Ⅴ-3)

以0.1mol对氯苯甲酸代替实施例1中的2,4-二氯-5-氟苯甲酸，其他操作同实施例1，得到O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，熔点：132-134℃(未校正)，收率：58.6％。

实施例4：制备O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸(Ⅴ-4)

以0.1mol对氟苯甲酸代替实施例1中的2,4-二氯-5-氟苯甲酸，其他操作同实施例1，得到O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，熔点：170-172℃(未校正)，收率：77.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.46(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.83(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.91(s,1H,3-H),8.17(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.21(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),13.59(s,1H,-COOH)。

实施例5：制备N-苯基-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-1)

将5.9g(0.015mol)O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品(Ⅴ-1)、3.6g(0.03mol)二氯亚砜、50ml甲苯和2滴DMF投入反应瓶中，于80℃(未校正)下反应6小时，减压蒸干，得黄色液体，加入40ml丙酮溶解，制得O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰氯(Ⅵ-1)溶液，备用。

冰浴下，将2.8g(0.03mol)苯胺/10ml丙酮的混合液加入到已制的Ⅵ-1溶液中，常温反应10h；过滤，向滤液加入100ml水，搅拌、结晶，过滤，乙醇洗涤，丁酮重结晶，得白色N-苯基-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-1)，熔点：160-161℃(未校正)，收率：75.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.15(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.34(t,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.53(d,2H,J＝8.0Hz,2″,6″-H),7.59(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.61(s,1H,3-H),7.70(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.91(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.92(s,1H,-NH),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例6：制备N-(2-甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-2)

以0.03mol邻甲苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2-甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-2)，熔点：149-151℃(未校正)，收率：76.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.24(s,3H,-CH₃),7.13(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.21(d,1H,J＝7.5Hz,3″-H),7.25(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.58(s,1H,3-H),7.60(d,1H,J＝5.5Hz,3′-H),7.61(s,1H,-NH),7.72(d,1H,J＝78.5Hz,6″-H),7.78(d,1H,J＝7.0Hz,5-H),7.92(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),7.96(d,1H,J＝7.0Hz,6-H)。

实施例7：制备N-(3-甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-3)

以0.03mol间甲苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(3-甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-3)，熔点：150-152℃(未校正)，收率：82.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.35(s,3H,-CH₃),6.98(d,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.21(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.31(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.36(s,1H,2″-H),7.60(d,1H,J＝6.0Hz,3′-H),7.61(s,1H,3-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.79(s,1H,-NH),7.91(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例8：制备N-(4-甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-4)

以0.03mol对甲苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(4-甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-4)，熔点：160-162℃(未校正)，收率：60.4％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.34(s,3H,-CH₃),7.14(d,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.40(d,2H,J＝8.0Hz,2″,6″-H),7.60(s,1H,3-H),7.61(d,1H,J＝7.0Hz,3′-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.78(s,1H,-NH),7.91(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例9：制备N-(4-氟苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-5)

以0.03mol对氟苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(4-氟苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-5)，熔点：166-168℃(未校正)，收率：75.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.03(t,2H,J＝8.5Hz,3″,5″-H),7.49(d d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.60(s,1H,3-H),7.60(d,1H,J＝7.0Hz,3′-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.91(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.93(s,1H,-NH),7.95(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例10：制备N-(2-氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-6)

以0.03mol邻氯苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2-氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-6)，熔点：133-135℃(未校正)，收率：60.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.10(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.31(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.37(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.61(d,1H,J＝6.0Hz,3′-H),7.63(s,1H,3-H),7.73(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.92(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.38(s,1H,-NH),8.44(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H)。

实施例11：制备N-(3-氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-7)

以0.03mol间氯苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(3-氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-7)，熔点：169-171℃(未校正)，收率：76.4％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.14(d,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.25(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.36(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.62(s,1H,2″-H),7.62(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.64(s,1H,3-H),7.72(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.84(s,1H,-NH),7.91(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例12：制备N-(4-氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-8)

以0.03mol对氯苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(4-氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-8)，熔点：170-172℃(未校正)，收率：79.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.31(d,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.48(d,2H,J＝8.5Hz,2″,6″-H),7.61(s,1H,3-H),7.61(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.71(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.84(s,1H,-NH),7.91(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.93(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例13：制备N-(3-硝基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-9)

以0.03mol 3-硝基苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(3-硝基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-9)，熔点：180-182℃(未校正)，收率：89.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.52(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.63(s,1H,3-H),7.63(d,1H,J＝6.0Hz,3′-H),7.71(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.92(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.63(d,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.98(d,1H,J＝6.5Hz,6″-H),8.01(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.20(s,1H,2″-H),8.34(s,1H,-NH)。

实施例14：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-10)

以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-10)，熔点：142-144℃(未校正)，收率：89.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):3.78(s,3H,-OCH₃),6.87(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),6.98(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.08(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.59(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.61(s,1H,3-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.93(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),8.01(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.44(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.49(s,1H,-NH)。

实施例15：制备N-(4-甲氧基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-11)

以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(4-甲氧基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-11)，熔点：152-154℃(未校正)，收率：75.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):3.81(s,3H,-OCH₃),6.87(d,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.42(d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.60(s,1H,3-H),7.61(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.81(s,1H,-NH),7.92(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),7.93(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例16：制备N-(2-乙氧基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-12)

以0.03mol 2-乙氧基苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2-乙氧基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-12)，熔点：134-136℃(未校正)，收率：75.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):1.38(t,3H,J＝7.0Hz,-CH₃),3.63(q,2H,J＝7.0Hz,-CH₂),6.87(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),6.98(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.07(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.58(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.62(s,1H,3-H),7.71(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.91(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),7.95(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.45(s,1H,-NH),8.46(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H)。

实施例17：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-13)

以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-13)，熔点：144-146℃(未校正)，收率：75.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):6.86(t,1H,J＝9.0Hz,3″-H),6.90(t,1H,J＝9.0Hz,5″-H),7.63(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.63(s,1H,3-H),7.73(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.93(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),8.04(d,1H,J＝7.5Hz,6-H),8.06(s,1H,-NH),8.29(q,1H,J＝8.5Hz,6″-H)。

实施例18：制备N-(2,5-二氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-14)

以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2,5-二氯苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-14)，熔点：143-145℃(未校正)，收率：64.1％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.09(d,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.30(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.62(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.63(s,1H,6″-H),7.74(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.92(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.39(s,1H,3-H),8.56(s,1H,-NH)。

实施例19：制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-15)

以0.03mol 2-氯-4-硝基苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(2-氯-4-硝基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-15)，熔点：161-163℃(未校正)，收率：74.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.63(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.66(s,1H,3-H),7.77(d,1H,J＝9.0Hz,5-H),7.91(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),8.07(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.21(dd,1H,J＝9.0Hz,5″-H),8.31(s,1H,3″-H),8.67(s,1H,-NH),8.76(d,1H,J＝9.5Hz,6″-H)。

实施例20：制备N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-16)

以0.03mol 4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-16)，熔点：176-178℃(未校正)，收率：40.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.64(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.65(s,1H,3-H),7.75(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.91(s,1H,2″-H),7.93(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H),7.98(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.01(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),8.05(d,1H,J＝8.5Hz,5″-H),8.32(s,1H,-NH)。

实施例21：制备N-(苄基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-17)

以0.03mol苄胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(苄基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-17)，熔点：157-159℃(未校正)，收率：60.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):4.57(d,2H,J＝3.5Hz,-CH₂),6.52(s,1H,-NH),7.23(m,5H,Ar″-H),6.52(s,1H,-NH),7.53(s,1H,3-H),7.55(d,1H,J＝6.0Hz,3′-H),7.65(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.75(d,1H,J＝9.0Hz,6′-H),7.92(d,1H,J＝8.0Hz,6-H)。

实施例22：制备N-(环己基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-18)

以0.03mol环己胺代替实施例5中的苯胺，其他操作同实施例5，得到N-(环己基)-O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-18)，熔点：174-176℃(未校正)，收率：22.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):1.10(m,1H,4″-CH₂),1.14(m,2H,3″,5″-CH₂),1.33(m,2H,3″,5″-CH₂),1.60(m,1H,4″-CH₂),1.67(m,2H,2″,6″-CH₂),1.91(m,2H,2″,6″-CH₂),3.89(m,1H,1″-CH),5.95(d,1H,J＝9.0Hz,-NH),7.53(s,1H,3-H),7.63(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.64(d,1H,J＝6.5Hz,3′-H),7.80(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.98(d,1H,J＝8.5Hz,6′-H)。

实施例23：制备N-苯基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-19)

以0.015molO-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸代替实施例5中的O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，其他操作同实施例5，得到N-苯基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-19)，熔点：168-171℃(未校正)，收率：80.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.14(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.31(t,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.48(d,2H,J＝8.0Hz,2″,6″-H),7.64(s,1H,3-H),7.72(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.79(s,1H,-NH),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.34(d,2H,J＝9.5Hz,2″,6″-H),8.36(d,2H,J＝10.0Hz,3″,5″-H)。

实施例24：制备N-(2-甲基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-20)

以0.03mol邻甲苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2-甲基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-20)，熔点：183-185℃(未校正)，收率：66.1％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.19(s,3H,-CH₃),7.11(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.19(d,1H,J＝7.5Hz,3″-H),7.20(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.56(s,1H,3-H),7.63(s,1H,-NH),7.73(d,1H,J＝7.5Hz,6″-H),7.73(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.95(d,1H,J＝7.5Hz,6-H),8.34(d,2H,J＝9.5Hz,3′,5′-H),8.36(d,2H,J＝9.5Hz,2′,6′-H)。

实施例25：制备N-(3-甲基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-21)

以0.03mol间甲苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(3-甲基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-21)，熔点：171-173℃(未校正)，收率：82.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.31(s,3H,-CH₃),6.96(d,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.18(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.24(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.33(s,1H,2″-H),7.63(s,1H,3-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.75(s,1H,-NH),7.93(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.34(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.24(d,2H,J＝9.5Hz,2′,6′-H)。

实施例26：制备N-(4-甲基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-22)

以0.03mol对甲苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(4-甲基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-22)，熔点：175-178℃(未校正)，收率：45.1％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.31(s,3H,-CH₃),7.11(d,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.35(d,2H,J＝8.5Hz,2″,6″-H),7.62(s,1H,3-H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.82(s,1H,-NH),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.32(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.23(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H)。

实施例27：制备N-(4-氟苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-23)

以0.03mol对氟苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(4-氟苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-23)，熔点：151-152℃(未校正)，收率：83.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.13(t,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.62(d d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.90(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.01(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.05(s,1H,3-H),8.32(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.40(d 2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),10.71(s,1H,-NH)。

实施例28：制备N-(2-氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-24)

以0.03mol邻氯苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2-氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-24)，熔点：138-140℃(未校正)，收率：77.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.09(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.30(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.35(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.65(s,1H,3-H),7.75(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.34(s,1H,-NH),8.38(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.40(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.50(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H)。

实施例29：制备N-(3-氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-25)

以0.03mol间氯苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(3-氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-26)，熔点：151-154℃(未校正)，收率：56.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.12(d,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.22(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.60(s,1H,3-H),7.64(s,1H,2″-H),7.71(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.83(s,1H,-NH),7.92(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.35(d,2H,J＝9.5Hz,3′,5′-H),8.50(d,2H,J＝9.5Hz,2′,6′-H)。

实施例30：制备N-(4-氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-26)

以0.03mol对氯苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(4-氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-26)，熔点：155-157℃(未校正)，收率：61.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.29(d,2H,J＝7.5Hz,3″,5″-H),7.43(d,2H,J＝8.5Hz,2″,6″-H),7.63(s,1H,3-H),7.72(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.82(s,1H,-NH),7.93(d,1H,J＝7.5Hz,6-H),8.36(s,4H,Ar′-H)。

实施例31：制备N-(2-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-27)

以0.03mol邻硝基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-27)，熔点：144-146℃(未校正)，收率：66.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.43(t,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.56(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.72(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.94(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),7.96(d,1H,J＝7.5Hz,3″-H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.09(s,1H,3-H),8.34(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.40(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),11.09(s,1H,-NH)。

实施例32：制备N-(3-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-28)

以0.03mol间硝基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(3-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-28)，熔点：193-195℃(未校正)，收率：44.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.60(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.94(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.96(d,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.97(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.08(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.09(s,1H,3-H),8.32(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.39(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),8.60(s,1H,2″-H),11.14(s,1H,-NH)。

实施例33：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-29)

以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-29)，熔点：178-180℃(未校正)，收率：24.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.65(s,3H,-OCH₃),6.89(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.01(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.12(t,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.74(d,1H,J＝7.5Hz,6″-H),7.88(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.04(s,1H,3-H),8.35(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),8.41(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),9.79(s,1H,-NH)。

实施例34：制备N-(4-甲氧基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-30)

以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(4-甲氧基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-30)，熔点：171-173℃(未校正)，收率：85.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.71(s,3H,-OCH₃),6.86(d,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.51(d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.88(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.00(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.03(s,1H,3-H),8.32(d,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),8.41(d,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),10.51(s,1H,-NH)。

实施例35：制备N-(2-乙氧基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-31)

以0.03mol 2-乙氧基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2-乙氧基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-31)，熔点：154-155℃(未校正)，收率：50.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):1.25(t,3H,J＝6.5Hz,-CH₃),3.98(q,2H,J＝6.5Hz,-CH₂),6.87(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.01(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.10(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.70(d,1H,J＝7.0Hz,6″-H),7.89(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.00(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.05(s,1H,3-H),8.33(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.40(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),9.70(s,1H,-NH)。

实施例36：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-32)

以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-32)，熔点：156-158℃(未校正)，收率：58.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.06(t,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.29(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.54(q,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.90(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.03(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.05(s,1H,3-H),8.33(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),8.41(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.49(s,1H,-NH)。

实施例37：制备N-(2,4-二氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-33)

以0.03mol 2,4-二氯苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2,4-二氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-33)，熔点：138-140℃(未校正)，收率：61.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.26(d d,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.38(s,1H,3″-H),7.64(s,1H,3-H),7.75(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.29(s,1H,-NH),8.37(d,1H,J＝6.5Hz,6″-H),8.38(s,4H,Ar′-H)。

实施例38：制备N-(2,5-二氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-34)

以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2,5-二氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-34)，熔点：154-156℃(未校正)，收率：54.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.06(d d,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.29(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.65(s,1H,3-H),7.76(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.38(s,4H,Ar′-H),8.51(s,1H,6″-H)。

实施例39：制备N-(3,4-二氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-35)

以0.03mol 3,4-二氯苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(3,4-二氯苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-35)，熔点：197-199℃(未校正)，收率：57.4％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.30(d,1H,J＝9.0Hz,5″-H),7.37(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.64(s,1H,3-H),7.72(d,1H,J＝6.5Hz,5-H),7.74(s,1H,2″-H),7.92(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.93(s,1H,-NH),8.35(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.38(d,2H,J＝9.5Hz,2′,6′-H)。

实施例40：制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-36)

以0.03mol 2-氯-4-硝基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(2-氯-4-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-36)，熔点：162-165℃(未校正)，收率：44.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.93(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.98(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),8.08(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.10(s,1H,3-H),8.22(d d,1H,J＝9.0Hz,5″-H),8.34(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.35(s,1H,3″-H),8.41(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),10.76(s,1H,-NH)。

实施例41：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-37)

以0.03mol 4-氯-2-硝基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-(4-氯-2-硝基苯基)-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-37)，熔点：142-144℃(未校正)，收率：40.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.58(d,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.82(d d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),7.95(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.06(s,1H,3-H),8.09(s,1H,3″-H),8.33(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.40(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),11.16(s,1H,-NH)。

实施例42：制备N-苄基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-38)

以0.03mol苄胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-苄基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-38)，熔点：170-172℃(未校正)，收率：42.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):4.37(d,2H,J＝6.0Hz,-CH₂),7.16～7.22(m,5H,Ar″-H),7.83(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.90(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.97(s,1H,3-H),8.24(d,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),8.37(d,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),9.20(t,1H,J＝6.0Hz,-NH)。

实施例43：制备N-环己基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-39)

以0.03mol环己胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-环己基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-39)，熔点：171-173℃(未校正)，收率：36.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):1.05(m,1H,4″-CH₂),1.13(m,2H,3″,5″-CH₂),1.20(m,2H,3″,5″-CH₂),1.51(m,1H,4″-CH₂),1.62(m,4H,2″,6″-CH₂),3.56(m,1H,1″-CH),7.78(s,2H,5,6-H),7.94(s,1H,3-H),8.32(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.44(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),8.48(d,1H,J＝8.0Hz,-NH)。

实施例44：制备N-乙基-N-苯基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-40)

以0.03mol N-乙基苯胺代替实施例23中的苯胺，其他操作同实施例23，得到N-乙基-N-苯基-O-(4-硝基苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-40)，熔点：134-135℃(未校正)，收率：75.6％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.17(t,3H,J＝7.0Hz,-CH₃),3.79(q,2H,J＝7.0Hz,-CH₂),7.22(d,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.23(s,1H,4″-H),7.28(t,2H,J＝7.5Hz,2″,6″-H),7.51(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.53(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),7.82(s,1H,3-H),8.36(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),8.59(d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H)。

实施例45：制备N-(2-甲基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-41)

以0.015mol O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸代替实施例6中的O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，其他操作同实施例6，得到N-(2-甲基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-41)，熔点：168-169℃(未校正)，收率：26.1％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.13(s,3H,-CH₃),7.12(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.15(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.21(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),7.23(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.69(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),7.87(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.98(s,1H,3-H),8.00(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.11(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.12(s,1H,-NH)。

实施例46：制备N-(3-甲基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-42)

以0.03mol间甲基苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(3-甲基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-42)，熔点：160-161℃(未校正)，收率：40.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):2.25(s,3H,-CH₃),6.89(d,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.18(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.37(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.42(s,1H,2″-H),7.66(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.86(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.95(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.99(s,1H,3-H),8.09(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.52(s,1H,-NH)。

实施例47：制备N-(4-氟苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-43)

以0.03mol对氟苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(4-氟苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-43)，熔点：165-167℃(未校正)，收率：25.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.13(t,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.61(d d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.42(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.87(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.98(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.99(s,1H,3-H),8.08(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.66(s,1H,-NH)。

实施例48：制备N-(2-氯苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-44)

以0.03mol邻氯苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(2-氯苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-44)，熔点：157-158℃(未校正)，收率：44.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.07(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.28(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.34(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.49(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.61(s,1H,3-H),7.71(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),8.08(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.14(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.43(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),8.46(s,1H,-NH)。

实施例49：制备N-(3-氯苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-45)

以0.03mol间氯苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(3-氯苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-45)，熔点：149-150℃(未校正)，收率：32.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.14(d,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.33(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.50(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),7.43(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),7.76(s,1H,3-H),7.88(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.99(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.01(s,1H,2″-H),8.09(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.79(s,1H,-NH)。

实施例50：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-46)

以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-46)，熔点：134-136℃(未校正)，收率：41.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):3.65(s,3H,-OCH₃),6.90(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.01(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.12(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.68(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.77(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.84(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.98(s,1H,3-H),7.99(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),8.12(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),9.71(s,1H,-NH)。

实施例51：制备N-(2-乙氧基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-47)

以0.03mol 2-乙氧基苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(2-乙氧基苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-47)，熔点：131-132℃(未校正)，收率：78.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):1.24(t,3H,J＝7.0Hz,-CH₃),3.98(q,2H,J＝7.0Hz,-CH₂),6.88(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.02(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.10(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.67(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.73(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.86(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.96(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.99(s,1H,3-H),8.11(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),9.63(s,1H,-NH)。

实施例52：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-48)

以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-48)，熔点：147-148℃(未校正)，收率：23.4％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.07(t,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.29(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.54(q,1H,J＝9.0Hz,6″-H),7.68(d,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),7.87(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.99(s,1H,3-H),8.00(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.10(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.44(s,1H,-NH)。

实施例53：制备N-(2,5-二氯苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-49)

以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-(2,5-二氯苯基)-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-49)，熔点：140-141℃(未校正)，收率：50.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.34(d,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.54(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.63(s,1H,6″-H),7.68(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.89(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),8.00(s,1H,3-H),8.02(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.12(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.48(s,1H,-NH)。

实施例54：制备N-苄基-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-50)

以0.03mol苄胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-苄基-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-50)，熔点：168-170℃(未校正)，收率：30.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):4.36(d,2H,J＝6.0Hz,-CH₂),7.18～7.21(m,5H,Ar″-H),7.65(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.82(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.86(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.91(s,1H,3-H),8.04(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),9.14(t,1H,J＝6.0Hz,-NH)。

实施例55：制备N-环己基-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-51)

以0.03mol环己胺代替实施例45中的邻甲基苯胺，其他操作同实施例45，得到N-环己基-O-(4-氯苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-51)，熔点：182-184℃(未校正)，收率：18.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):1.01(m,1H,4″-CH₂),1.09(m,2H,3″,5″-CH₂),1.20(m,2H,3″,5″-CH₂),1.51(m,1H,4″-CH₂),1.61(m,4H,2″,6″-CH₂),3.60(m,1H,1″-CH),7.71(d,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.78(s,1H,5-H),7.78(s,6-H),7.88(s,1H,3-H),8.11(d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.41(d,1H,J＝8.0Hz,-NH)。

实施例56：制备N-苯基-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-52)

以0.015mol O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸代替实施例5中的O-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酸粗品，其他操作同实施例5，得到N-苯基-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-52)，熔点：157-161℃(未校正)，收率：76.7％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.14(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.21(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.31(t,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.47(d,2H,J＝8.0Hz,2″,6″-H),7.60(s,1H,3-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.00(s,1H,-NH),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.24(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H)。

实施例57：制备N-(2-甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-53)

以0.03mol邻甲苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(2-甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-53)，熔点：150-153℃(未校正)，收率：79.4％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.17(s,3H,-CH₃),7.11(t,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.17(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.20(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.20(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.58(s,1H,3-H),7.70(s,1H,-NH),7.70(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.22(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H)。

实施例58：制备N-(3-甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-54)

以0.03mol间甲苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(3-甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-54)，熔点：161-163℃(未校正)，收率：78.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.31(s,3H,-CH₃),6.95(d,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.18(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.22(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.23(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.30(s,1H,2″-H),7.60(s,1H,3-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.94(s,1H,-NH),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.24(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H)。

实施例59：制备N-(4-甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-55)

以0.03mol对甲苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(4-甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-55)，熔点：179-183℃(未校正)，收率：71.9％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):2.31(s,3H,-CH₃),7.11(d,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.21(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.34(d,2H,J＝8.5Hz,2″,6″-H),7.59(s,1H,3-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.94(s,1H,-NH),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.23(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H)。

实施例60：制备N-(4-氟苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-56)

以0.03mol对氟苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(4-氟苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-56)，熔点：149-154℃(未校正)，收率：82.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.15(t,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.42(t,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),7.63(d d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.87(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.98(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.99(s,1H,3-H),8.16(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),10.66(s,1H,-NH)。

实施例61：制备N-(2-氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-57)

以0.03mol邻氯苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(2-氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-57)，熔点：132-134℃(未校正)，收率：77.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):7.08(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.20(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.29(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.34(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.60(s,1H,3-H),7.72(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),8.10(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.24(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),8.44(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.49(s,1H,-NH)。

实施例62：制备N-(3-氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-58)

以0.03mol间氯苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(3-氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-58)，熔点：141-143℃(未校正)，收率：77.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.15(d,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.34(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.43(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.51(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.76(s,1H,3-H),7.89(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.99(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.00(s,1H,2″-H),8.17(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.79(s,1H,-NH)。

实施例63：制备N-(4-氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-59)

以0.03mol对氯苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(4-氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-59)，熔点：173-176℃(未校正)，收率：78.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.37(d,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.42(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.65(d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.88(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.99(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.99(s,1H,3-H),8.16(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.75(s,1H,-NH)。

实施例64：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-60)

以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-60)，熔点：145-148℃(未校正)，收率：83.1％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):3.63(s,3H,-OCH₃),6.83(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),6.99(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.07(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.19(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.60(s,1H,3-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.12(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.25(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.47(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.68(s,1H,-NH)。

实施例65：制备N-(4-甲氧基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-61)

以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(4-甲氧基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-61)，熔点：160-162℃(未校正)，收率：81.5％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃,δppm):3.79(s,3H,-OCH₃),6.84(d,2H,J＝8.5Hz,3″,5″-H),7.22(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.36(d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.59(s,1H,3-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.89(s,1H,-NH),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.24(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H)。

实施例66：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-62)

以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-62)，熔点：135-140℃(未校正)，收率：83.3％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.08(t,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.31(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.44(t,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),7.56(q,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.87(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.98(s,1H,3-H),7.99(d,1H,J＝9.0Hz,6-H),8.18(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),10.44(s,1H,-NH)。

实施例67：制备N-(2,5-二氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-63)

以0.03mol 2,5-二氯苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(2,5-二氯苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-63)，熔点：154-157℃(未校正)，收率：66.4％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.35(d,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.45(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.54(d,1H,J＝8.5Hz,3″-H),7.62(s,1H,6″-H),7.89(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.00(s,1H,3-H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.20(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),10.47(s,1H,-NH)。

实施例68：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-64)

以0.03mol 4-氯-2-硝基苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(4-氯-2-硝基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-64)，熔点：121-123℃(未校正)，收率：47.2％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.43(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.58(d,1H,J＝9.0Hz,5-H),7.83(d,1H,J＝9.0Hz,5″-H),7.93(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.99(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.02(s,1H,3-H),8.07(s,1H,3″-H),8.18(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),11.12(s,1H,-NH)。

实施例69：制备N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-65)

以0.03mol 4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-65)，熔点：196-198℃(未校正)，收率：44.0％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.42(t,2H,J＝9.0Hz,3′,5′-H),7.93(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.04(s,1H,3-H),8.07(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.15(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),8.17(d d,2H,J＝9.0Hz,2′,6′-H),8.20(s,1H,2″-H),8.21(d,1H,J＝9.0Hz,5″-H),11.40(s,1H,-NH)。

实施例70：制备N-苄基-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-66)

以0.03mol苄胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-苄基-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-66)，熔点：161-163℃(未校正)，收率：69.8％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):4.37(d,2H,J＝6.0Hz,-CH₂),7.18～7.22(m,5H,Ar″-H),7.42(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.81(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.86(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.90(s,1H,3-H),8.12(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),9.14(t,1H,J＝6.0Hz,-NH)。

实施例71：制备N-环己基-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-67)

以0.03mol环己胺代替实施例56中的苯胺，其他操作同实施例56，得到N-环己基-O-(4-氟苯甲酰)-(4-三氟甲基)水杨酰胺(Ⅰ-67)，熔点：188-190℃(未校正)，收率：36.1％。

¹H核磁共振图谱分析如下：

¹H NMR(500MHz,DMSO,δppm):1.05(m,1H,4″-CH₂),1.14(m,2H,3″,5″-CH₂),1.20(m,2H,3″,5″-CH₂),1.52(m,1H,4″-CH₂),1.64(m,4H,2″,6″-CH₂),3.60(m,1H,1″-CH),7.45(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),7.78(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.87(s,1H,3-H),8.19(d d,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.41(d,1H,J＝8.0Hz,-NH)。

实施例72～138：O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物体外抗肿瘤活性测试

体外抗肿瘤活性测试(注：本测试方法，称为MTT法，为一成熟的方法。)

A.原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰(MTT)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定甲瓒吸光值，可间接反映细胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。

B.细胞：宫颈癌细胞株Hela、人胎盘绒毛癌细胞株Bewo、人白血病细胞株HL-60、人宫颈鳞状癌细胞株Siha、人子宫内膜癌细胞株Ishikawa、人乳腺癌细胞株MCF-7、人乳腺癌细胞株MDA—MB-231、人乳腺癌细胞株SKBR3(均购自中国科学院上海生命科学研究院)。

C.实验步骤

1)样品的制备：取实施例4～71所制备的化合物I-1～I-67，每1mg样品用20μLDMSO溶解，再取2μL用1000μL培养液(见下面步骤(2)细胞的培育中培养液的配制)稀释，配成100μg/mL的样品液，再用培养液连续稀释至使用浓度10μg/mL和1μg/mL。

5mg/mLMTT的配制：用生理盐水配置MTT溶液，浓度为5mg/mL。

2)细胞的培养

培养液的配制：每1000mL DMEM培养液或RPMI-1640培养液(Gibco公司)中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活胎牛血清。

细胞的培养：将肿瘤细胞Hela、Bewo、HL-60、Siha、MCF-7、Ishikawa、MDA—MB-231、SKBR3分别接种于培养液中，置37℃(未校正)、5％CO₂培养箱中培养，3～5d传代。

3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用

将细胞用乙二胺四乙酸(EDTA)-胰酶消化液(0.25％胰酶，0.02％EDTA，用Hank’s缓冲液配置)消化，并用培养液稀释成细胞浓度为3×10⁴/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃(未校正)、5％CO₂培养箱中培养24h后，倾去培养液，加入用培养液稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃(未校正)、5％CO₂培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃(未校正)孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器(海门麒麟医疗仪器厂，QL-9001)振荡，使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD公司，680型)在490nm波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对照样品及同样浓度DMSO的培养液培养的细胞作为空白对照，按照公式(1)计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率，用SPSS软件(购自美国SPSS公司)计算各样品的半数抑制浓度(IC₅₀)，结果如表2所示：

计算公式：抑制率(％)＝(OD_空白-OD_样品)/OD_空白×100％ 公式(1)

表2：各化合物对Hela、Bewo、HL-60、Siha、MCF-7、Ishikawa、MDA—MB-231、SKBR3的IC₅₀值(mg/L)

Claims (4)

1.一种如式(Ⅰ)所示的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物：

式(Ⅰ)中，R₄为环己基、苄基或结构如式(A)所示的取代苯基：

其为表1所列化合物之一：

表1：

2.如权利要求1所述的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物，其为化合物Ⅰ-1～Ⅰ-28、Ⅰ-30、Ⅰ-32～Ⅰ-50、Ⅰ-52～Ⅰ-65或Ⅰ-67。

3.如权利要求1-2任一项所述的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.如权利要求3所述的O-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物的应用，其中所述肿瘤为宫颈癌、人胎盘绒毛癌、白血病、宫颈鳞状癌、子宫内膜癌或乳腺癌。