CZ303808B6

CZ303808B6 - Nové pyrazolové deriváty jako farmaceutická cinidla

Info

Publication number: CZ303808B6
Application number: CZ20033128A
Authority: CZ
Inventors: Scott Sawyer@Jason; Wade Beight@Douglas; Ciapetti@Paola; Vincent DeCollo@Todd; Glenn Godfrey@Alexander; Goodson@Theodore; Kent Herron@David; Li@Hong-Yu; Liao@Junkai; Thomas McMillen@William; Christopher Miller@Shawn; Anthony Mort@Nicholas; C. R. Smith@Edward; Michael Yingling@Jonathan
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-13
Publication date: 2013-05-09
Also published as: EP1397364A1; PL367199A1; EG25614A; TWI329644B; HK1064375A1; ATE368041T1; NO20035193D0; ES2289116T3; MXPA03010630A; PT1397364E; CZ20033128A3; DE60221392T2; KR20030097895A; CN1269820C; CN1951939A; DE60221392D1; DK1397364T3; HUP0400451A2; SV2003001054A; JP2004535404A

Abstract

Resení se týká nových pyrazolových derivátu a jejich pouzití jako farmaceutických cinidel, obzvláste jejich pouzití jako inhibitoru prenosu signálu TGF-beta. Resení se týká sloucenin obecného vzorce I, kde kruh znamená ctyr, peti nebo sesticlenný nasycený kruh a X je C, O nebo S.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových pyrazolových derivátů ajejich použití jako farmaceutických činidel, obzvláště jejich použití jako inhibitorů přenosu signálů TGF-β.

Dosavadní stav techniky

Transformující růstový faktor beta (TGF-beta) („TGF-β“) jsou polypeptidy ovlivňující růst, diferenciaci a expresi genů u mnoha typů buněk. První polypeptid této třídy, který byl popsán, THF-βΙ, má dvě identické podjednotky s 112 aminokyselinami, kteréjsou kovalentně vázány. TGF-β 1 je vysoce konservovaný protein, u kterého existuje rozdíl pouze jediné aminokyseliny, odlišující lidskou verzi od myší. Existují další dva členy třídy TGF-β, které jsou exprimovány u savců. TGF^2 je 71 % homologní TGF-βΙ (de Martin a kol. (1987) EMBO J. 6: 3673-3677), zatímco TGF^3 je 80 % homologní TGF-βΙ (Detynck a kol. (1988) EMBO J. 7: 3737-3743). Strukturní vlastnosti TGF-β 1, které byly určeny pomocí nukleární magnetické resonance (Archer a kol. (1993) Biochemistry 32: 1164-1171), jsou v souladu s krystalickou strukturou ΤϋΕ-β2 (Daopin a kol. (1992) Science 257: 369-374; Schlunegger a Grutter (1992) Nátuře 358: 430-434).

Existují alespoň tři různé mimobuněčné receptory TGF-β, Typ I, II a III, které se podílejí na biologických funkcích TGF-β 1, TGF^2 a ΤΰΡ-β3 (pro přehled viz Derynck (1994) TIBS 19: 548-553 a Massague (1990) Ann. Rev. Cell. Biol. 6: 597-641).

Receptory typu I a typu II jsou transmembránové serin/threoninové kinázy, které v přítomnosti THF-β vytvářejí heteromemí signální komplex (Wrana a kol. (1992) Cell 71: 1003-1014).

Mechanismus aktivace heteromemího signálního komplexu na povrchu buňky již byl objasněn (Wrana a kol. (1994) Nátuře 370: 341-347). TGF-β se nejprve váže k receptoru typu II, což je konstitučně aktivní účinná transmembránová serin/threoninová kináza. Do komplexu se potom následně přidá receptor typu I, fosforylovaný v oblasti GS a aktivovaný pro fosforylaci signálních složek ležících dále (např. Smad proteiny) pro iniciaci vnitrobuněčné signální kaskády. Bylo prokázáno, že konstitučně aktivní účinný receptor typu I (mutant T204D) účinně přenáší odezvy TGF-β, čímž obchází požadavek po TGF-β a receptoru typu II (Wiser a kol. (1995) EMBO J. 14: 2199-2208). Ačkoliv u receptoru typu III funkce nebyla nalezena žádná signální funkce, zvyšuje afinitu TGF-β2 pro receptor typu II a činí jej v podstatě stejně silným, jako je TGF-βΙ a TGF-β 3 (Lopez-Casillas a kol. (1993) Cell 73: 1435-1444).

Buňky vaskulámího endotelia postrádají receptory typu III. Namísto toho buňky endotelia exprimují strukturně příbuzný protein nazývaný endoglin (Cheifetz a kol.. (1992) J. Biol. Chem. 267: 19027-19030), který se váže pouze kTGF-βΙ a ΤΟΕ-β3 s vysokou afinitou. Relativní síla různých TGF-β proto odráží typ receptorů exprimovaných v buňkách a orgánech. Kromě regulace složek v multifaktorových signálních drahách rozložení syntézy polypeptidů TGF-β také ovlivňuje fyziologické funkce. Rozložení TGF^2 a TGF^3 je omezeno více (Derynck a kol. (1988) EMBO J. 7: 3737-3743) než u TGF-βΙ, např. TGF^3 je omezen na tkáně mesenchymálního původu, zatímco TGF-β 1 je přítomen jak v tkáních mesenchymálního původu, tak i v tkáních epiteliálního původu.

TGF-β 1 je multifunkční cytokin, kritický pro opravu tkání. Vysoké koncentrace TGF-β 1 jsou přiváděny do místa zranění destičkovými granulemi (Assoian a Spom (1986) J. Cell. Biol. 102:

-1 CZ 303808 B6

1217-1223). TGF-βΙ iniciuje řadu událostí, které podporují uzdravování, včetně chemotaxe buněk, jako jsou leukocyty, monocyty a fibroblasty, a regulaci růstových faktorů a cytokinů podílejících se na angiogenezí, dělení buněk souvisejícího správou tkání a na zánětlivých procesech. TGF-βΙ také stimuluje syntézu složek mimobuněčné matrix (Roberts a kol. (1986) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 83: 4167-4171; Spom a kol. (1983) Science 219: 1329-1330; Massague (1987) Cell 49: 437-438) a nejdůležitější pro pochopení patofyziologie TGF-βΙ, TGF-βΙ autoreguluje svoji vlastní syntézu (Kim a kol. (1989) J. Biol. Chem. 264: 7041-7045).

Předmět vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin následujícího obecného vzorce:

R1

Obecný vzorec (I), ve kterém je čtyř-, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh a X je C, O nebo S; s podmínkou, že kruh je plně nasycený uhlíkový kruh, kde X v kruhu může být jediná substituce C, O nebo S s výjimkou, že X nemůže být O, pokud by sousedil s uhlíkem pyrazolového kruhu a R) je pyridin a R2 je sulfonylem substituovaný fenyl nebo thienyl;

R, je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný naftyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazin; furyl; nesubstituovaný nebo substituovaný thiazolyl; nesubstituovaný nebo substituovaný imidazolyl; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazolyl; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný thienyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-Cójalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (Ci—C₆)alkylthio, (Cj-Cňjalkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di-[(Ci-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, A-(C|-C6)alkylkarbamoyl, A,A-di[(Ci_C₆)alkyl]karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C6)alkanoylamino, A-(C]-C6)alkyl-(C₂-C6)alkanoylamino, (C3-C₆)alkenoylamino, A-(Ci-C₆)alkyl-(C3-C₆)alkenoylamino, (C3-C₆)alkynoylamino, A-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, A-ýCi-Cňjalkylsulfamoyl, A,A-di[(C_I-C₆)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C₆)alkansulfonylamino, A-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, thiofenyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, A-pyrrolidino, A-morfolino, fenylthio, (Ci-C₄)dialkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný naftalen; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinazolin; nesubstituovaný nebo substituovaný cinnolin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzodioxol; nesubstituovaný nebo substitu-2CZ 303808 B6 ováný benzodioxan; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenanthrolem; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: atom vodíku, (C|-Cójalkyl, (C₂-C6)alkenyl, (C₂-C6)alkynyl, (Ci-Céjalkylhalogenid, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C6)alkenyloxy, (C₂C₆)alkynyloxy, (C]-C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Cj—Cój-alkylamino, di[(Ci-C₆)alkyl]amino, (C]-C₆)alkoxykarbonyl, jV-(C_I-C6)alkylkarbamoyl, jV,/V-di[(CiC₆)alkyl]karbamoyl, aminooxy, yV-(C|-C₆)alkyIaminooxy, 7V,jV-di[(Ci-C6)alkyl]aminooxy, (C₂C₆)alkanoyl, (C₂-C6)alkanoyloxy, (C₂-C6)alkanoylamino, JV-{Ci-C6)alkyl-(C₂-C6)alkanoylamino, (C3-C₆)alkenoylamino, 2V-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C₆)alkynoylamino, jV-(Ci-C6)alkyl-(C3-C₆)alkynoylamino, sulfamoyl, TV-fCf-Cejalkylsulfamoyl, JV,7V-di[(Ci-C₆)alkyljsulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonylamino, jV-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridyl, arylalkyl, hydroxy, A-pyrrolidino, TV-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy,

6-methy lpyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-dihydro-l//-imidazolyl), /V.TV-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1-methylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

- X—(CH₂)_nC{CH₂},A

ve kterém X je O, N, S, SO₂, NR_]3, C(O) nebo vazba; Qi je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor1,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl, pokud m a n jsou nezávisle 0 až 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Qi je ORn, NRnRi₂, atom halogenu, /V-morfolino, A-piperazino-N'R]3, jV-imidazolyl, X-pyrazolyl, ;V-triazolyl, /V—(4—piperidinylpiperidin), SO₂Rh, SORh, NHSO₂Ri5, acetamido, iV-ftalimido, TV-oxazolidino, TV-imidazolino, TV-benzoxazolidino, TV-pyrolidinonyl, AAW-methylbenzimidazoIino), 2V,A-di(Ci-C₄)aIkylamino (Ci-C₄)alkoxy, jV-benzimidazolino; pokud m a n jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Qs je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino; Rio je atom vodíku, atom halogenu, (Ci-C₆alkyl); Ru a R₁₂ jsou nezávisle atom vodíku, (C|-C₆)alkyl, (C,-C₆)alkoxy, arylalkyl, (C3-C₈)cykloalkyl, (C₃-C_g)cykloalkylmethyl, 4-(2V-methylpiperidinyl), pyridyl nebo Ri i a R₁₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R]_t a R₁₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; Ri₃ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-methoxyfenyl,

2-pyrimidinyl; Ri₄ je 2-pyrimidinyl, /V-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R15 je (C,-C₆)alkyl, TV-methyl-4-imidazolyl; Ri₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce

-CN(CH₂)_eC(CH₂)_pQ_ř ve kterém Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo /V-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂₀ je atom vodíku nebo (C]-C₆)alkyl; R₂₁ je atom vodíku, (C!-C₆)alkyl nebo R₂i a R₂o mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂ je atom vodíku, (C|-C₆)alkyl, arylalkyl, aryl nebo R₂i a R₂₂ mohou společně vytvářet 3, 4, 5, 6, 7-členný kruh; R₂₃ je

-3 CZ 303808 B6 atom vodíku nebo (Ci-Cé)alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Cj-Cójalkyl nebo R₂4 a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂4 a R₂o mohou společně vytvářet 6- nebo

7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (C]-C₆)alkyl; R₃i je atom vodíku, (Ci-Cejalkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

-NR₃₂R₃₃, ve kterém: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, acetyl, (Ci-CÁjalkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

O —MCX^CH^Qj

I ve kterém X₂ je CH₂, O nebo N; q je 2 až 3 s výjimkou, že když Q₃ je vazba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇ nebo OR₃₈, a R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ mohou společně vytvářet 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (C|-C₆)alkyl, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém X₃ je kyano, karboxamid, ΛζΑ-dimethylkarboxamid, Λζ/V-dimethylthiokarboxamid, A/jV-dimethylaminomethyl, 4-methylpiperazin-1-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce ^O'^*CN{CH₂)_rQ_s ve kterém Q₆ je NR4iR4₂; rje 2 až 3; R40 je atom vodíku nebo (Ci-Cé)alkyl; R4, a R4₂ představují atom vodíku, (C₁-C₆)alkyl nebo a R40 mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh,

-4CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

ve kterém Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo /V—piperidiny 1;

ale s podmínkou, že pokud jeden z R, nebo R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, potom druhý z nich nemůže být nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo thiofen-2-yl; a ale s podmínkou, že pokud R₂ je chinoíin-4-yl, substituce v poloze 7 na chinolinovém kruhu nemůže zahrnovat aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl nebo kondenzovaný heteroaryl;

k je 1 až 8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (Cj-C₄)alkyl; (Ci—C₄)alkylhydroxy; hydroxy; VV-di(C]-C₄)alkylamino (Ci-X/₄)alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (Ci-C₄)alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino (C,-C₄)alkyl; (C₂-C₄)alkenyl; atom halogenu; -O-(Ci-C₄)alkyl; chlorofenethyl; acetonitril; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami; (Ci-C₆)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (C)-C6)alkoxykarbonyl; ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Detailní popis předloženého vynálezu

Výraz „účinné množství“, jak je používán například ve výrazu „účinné množství sloučeniny obecného vzorce I“, znamená množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které je schopno inhibovat TGF beta.

Obecné chemické výrazy zde používané mají jejich obvyklé významy. Například, jak je zde užíván, výraz „C]-C₄alkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje Ci-C₄ alkylovou skupinu s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem, obsahující atomy uhlíku a atomy vodíku, příklady takových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, se£-butyl, terc-butyl a podobně.

Výraz „geminální dimethyl“ představuje dvě methylové skupiny, které jsou vázány ve stejné substituční poloze. Výraz „C₃-C₆ cykloalkyl“ znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. Výraz „spiro-kondenzovaný C₃-C₆ cykloalkyl“ znamená C₃-Cň cykloalkylovou skupinu, jak je definována výše, vázanou k atomu uhlíku spiro vazbou.

Výraz „Ci-C₄ alkoxy“, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, která je vázána prostřednictvím atomu kyslíku, jako jsou například skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, řerc-butoxy a podobně. Výraz „C_t-C₄ alkylthio“, samotný nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, která je vázána prostřednictvím atomu síry a zahrnuje methylthio, ethylthio, isobutylthio a podobně.

Jakje zde používán, výraz „halogen“ nebo „atom halogenu“ představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výraz „hydroxy“, samotný nebo v kombinaci, představuje skupinu -OH. Výraz „karboxy“ nebo „karboxyl“ znamená karboxylovou kyselinu. Výraz „karboxamid“ znamená karbonyl substituovaný skupinou -NH₂. Výraz „oxo“ znamená karbonylovou skupinu.

Jakje zde používán, výraz „heteroaryl“ znamená arylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího O, S N. Příklady heteroarylových skupin zahrnují

-5CZ 303808 B6 pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, thiopyranyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, thiazolyl, triazinyl, ftalimidyl, indolyl, purinyl, a benzothiazolyl.

Jak je zde používán, výraz „aryl“ představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo naftyl. Aryl může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, karboxy, C|-C₆alkoxy, C|-C₍₎alkyl, atom halogenu, karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (C,-C₄)alkyl.

Výraz „C₃-C₈ cykloalkyl“ znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výraz „popřípadě substituovaný C₃-C₈ cykloalkyl“ znamená C₃-C₈ cykloalkyl, jak je zde definován, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, karboxy, Ci-Ce alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atom halogenu, karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (C,-C₄)alkyl.

Jak je zde používán, výraz „nasycený heterocyklus“ se chápe jako 4 až 9-clenný kruh, obsahující atom dusíku a popřípadě jeden další atom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Výraz „popřípadě substituovaný nasycený heterocyklus“ se chápe jako nasycený heterocyklus, jak je zde definován, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, karboxy, Ci-C₆alkoxy, C|-C₆ alkyl, atom halogenu, karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (C,-C₄)alkyl.

Jak je zde používán, výraz „C,-C6 alkyl“ znamená monovalentní a nasycené alifatické řetězce, obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a s přímým nebo rozvětveným řetězcem a zahrnuje neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl a hexyl. Výraz „Ci-Có alkyl“ zahrnuje do své definice výrazy „C]-C₄ alkyl“ a „C]-C₃ alkyl“. Ci-Cé alkylenyl“ znamená divalentní nenasycený alifatický řetězec obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a s přímým nebo rozvětveným řetězcem a zahrnuje neomezujícím způsobem methyleny], ethylenyl, propylenyl, isopropylenyl, butylenyl, isobutylenyl, terc-butylenyl, pentylenyl, isopentylenyl, hexylenyl.

C|-C₆ alkoxykarbonyl“ představuje Ci-C₆ alkoxy řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno výše, který je připojen přes atom kyslíku ke karbonylové skupině. Typické C]-C₆ alkoxykarbonylové skupiny zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a podobně.

Výraz „di(Ci-C₆ alkyljamino“ znamená skupinu obecného vzorce:

ve kterém každá skupina R nezávisle představuje „Cj-Cé alkylovou skupinu, jak je definována výše.

„Popřípadě substituovaný fenyl“ je fenylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, například následujícími skupinami: atom halogenu, C]-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, Ci-C₆ alkylamino, trifluormethyl, nitro a kyano.

„Popřípadě substituovaný benzyl“ je benzylový kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, například následujícími skupinami: atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, C]-C₆ alkoxy, trifluormethyl, nitro a kyano.

-6CZ 303808 B6 „Fenoxykarbonyl“ znamená skupinu fenyl-O-C(O)-, „Aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která obsahuje jediný kruh (např. fenyl) nebo vícenásobné kondenzované kruhy (např. naftyl nebo anthracenyl).

Pokud není jinak omezeno definicemi substituentů skupiny aryl, pak takové arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy, acetyl, nitro, kyano, C]-C₆ alkyl, Ci-C₆alkoxy, fenyl, di(Ci-C₆ alkyl) amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, -S(O)_m-(Ci-C6 alkyl) a -S(O)_m-(fenyl), kde m může být 0, 1 nebo 2.

„Arylalkyl“ znamená arylové skupiny připojené kalkylovým skupinám, které výhodně obsahují od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylové části a od 6 do 10 atomů uhlíku v arylové části. Příklady takových arylalkylových skupin jsou skupiny benzyl, fenethyl a podobně.

Pokud není jinak omezeno definicemi arylalkylu, takové arylalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, výhodněji 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy, nitro, kyano, C,-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, di(Ci-C₆ alkyl) amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, karbamoyl, pyrrolidinyl, -S(O)_m-(C₁-C₆ alkyl) a -S(O)_m-(fenyl), kde m může být 0, 1 nebo 2.

Arylalkylové skupiny mohou být popřípadě substituované na arylové části, alkylové části nebo současně na arylové části a alkylové části.

Výraz „heterocyklus“ představuje nesubstituovaný nebo substituovaný 5- až 7-členný monocyklický nebo 7- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, kterýje nasycený nebo nenasycený a který obsahuje atomy uhlíku a jeden až pět heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a zahrnuje bicyklické skupiny, ve kteiých libovolný z výše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzovaný k benzenovému kruhu jiného heterocyklu, jak je definováno výše.

Výraz „heteroaryl“ představuje výše definované heterocyklické kruhy, které jsou kondenzované k benzenovému kruhu jiného heterocyklu, jak je definováno výše.

Pokud není jinak omezeno definicemi pro substituenty heterocyklů, takové heterocykly mohou být popřípadě substituovány 1 až 8 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nitro, kyano, hydroxy, acetyl, C]-C₆ alkyl C,-C₆ alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, popřípadě substituovaný fenyl, fenethyl, fenoxy, fenoxykarbonyl, popřípadě substituovaný benzyl, 1,1-difenylmethyl, oxo, C]-C₆ alkoxykarbonyl, (Ci-C₆ alkoxy) Cj-C₆ alkyl-, trifluormethyl, pyridyl (pyrrolidinyl) C]-C₆ alkyl-, (pyridylj-Ci-Cé alkyl-, dRCJ-Có alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, -S(O)_m-(C_I-C₆ alkyl) a -S(O)_m-(fenyl), kde m může být 0, 1 nebo 2.

Příklady takových heterocyklů zahrnují azepinyl, azetidinyl, benzazepinyl, benzimidazolyl, benzoazolyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzothienyl, dihydropyrazolooxazinyl, dihydropyrazolooxazoly, furyl, pyrazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isochinolyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, oxazolidinyl, ftalimidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolopyrazolyl, pyrrolyl, chinazolyl, chinolyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thiadiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl a podobně.

Výhodné heterocykly zahrnují: benzodioxolyl, dihydropyrrolopyrazolyl, pyridyl, chinolyl. Výhodná provedení předloženého vynálezu zahrnují následující:

-7CZ 303808 B6

Jedno výhodné provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:

N R2’ Obecný vzorec (II), ve kterém

je pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh;

Ri je definováno jako v obecném vzorci I;

R₂' je atom dusíku; (Ci-C₆)alkyl; (Ci-C₆)alkylthio; (Ci-C₆)alkoxy; atom halogenu; thiofenyl; aminofenyl; jV-pyrrolidino; A-morfolino;

R/ a R₇' jsou nezávisle jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (Ci-C₆)alkylhalogenid, (Ci_C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (C|-C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-Cď)alkylamino, di[(C|-C₆)aIkyl]amino, (Ci-Cójalkoxykarbonyl, ;V-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, A,A-di[(Ci-C₆)alkyl] karbamoyl, aminooxy, A-(Ci-C_ň)alkylaminooxy, A,A-di[(Ci-C6)alkyl]aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C6)alkanoylamino, /V-fC|-C₆)alkyl-(C2-C₆)alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamino, A-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (Cj-Cgjalkynoylamino, JV-(Ci-C6)alkyl-(C3-C₆)alkynoylamino, sulfamoyl, A-(Ci-C6)alkylsulfamoyI, A,A-di[(CiC₆)alkyl]sulfamoyl, (C|-C₆)alkansulfonylamino, A-(C|-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridyl, arylalkyl, hydroxy, A-pyrrolidino, A-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy, 6-methylpyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-dihydro-lHimidazolyl), A, A-dialkylkarbamoyloxy, 1 -hydroxy- 1-methylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

K«j ve kterém Xj je O, N, S, SO₂, NR₎₃, C(O) nebo vazba; Qi je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor1,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl, pokud m a n jsou nezávisle 0 až 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Q, je ORn, NRnRp, atom halogenu, A-morfolino, A-piperazino-VRij, A-imidazolyl, A-pyrazolyl, A-triazolyl, A-(4-piperidinylpiperidin), SO₂R|₄, SOR₁₄, NHSO₂R|5, acetamido, Α-ftalimido, A-oxazolidino, A-imidazolino, A-benzo-8CZ 303808 B6 xazolidino, TV-pyrrolidinonyl, JV-ýM-methylbenzimidazolino), /V,jV-di(Ci-C₄)alkylamino (CiC4)alkoxy, yV-benzimidazolino; pokud m a n jsou nezávisle 0 a 2, ale jedno nebo druhé z m nebo n není 0; Q₅ je hydroxy, methoxy, amino diethylamino, dimethylamino; R₁₀ je atom vodíku, atom halogenu, (C]-C₆)alkyl; R_n a R12 jsou nezávisle atom vodíku, (Ci~C₆)alkyl, (C]-C₆)alkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmethyl, 4-<W-methylpiperidinyl), pyridyl nebo Ru a R₁₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R, 1 a R12 mohou společně vytvářet 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-členný kruh; R13 je atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, 2-methoxyfenyl; R,₄ je

2-pyrimidinyl, 2V-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R₁₅ je (Ci-C₆)alkyl, Y-methyl-4-imidazolyl; R₁₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce

—CN(CH₂)₀C(CH₂)_pQ₂ ^20 ^22 ve kterém Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂4R₂5, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo /V-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₂, je atom vodíku, (C,-C₆)alkyl nebo R₂i a R₂₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, aryalkyl, aryl nebo R₂i a R₂₂ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₃je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (C₍—C₆)alkyl nebo R₂4 a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂₀ mohou společně vytvářet

6- nebo 7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (C|-C₆)alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce

O

II —cnr₃₁

I ^30 »

ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₃, je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

-NR32R33, kde R₃₂ a R33 jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-Céjalkyl, acetyl, alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R33 mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

O

II

NCX^CH^ i

-9CZ 303808 B6 ve kterém X₂ je CH₂, O nebo N; q je 2 až 3 s výjimkou, že když Q3 je vazba q je 0 až 3; Q₃ je NR36R37, OR₃₈ nebo vazba; R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ (pokud Q₃ je vazba) mohou společně vytvářet 5-členný kruh; R₃₆, R37, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (Cj-Có)alkyl, nebo skupina obecného vzorce ίο ve kterém X₃ je kyano, karboxamid, W-dimethylkarboxamid, Λζ/V-dimethylthiokarboxamid, Λζ/V-dimethylaminomethyl, 4-methylpiperazin- 1-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém Q₆ je NR41R42; rje 2 až 3; R40 je atom vodíku nebo (C]-C₆)alkyl; R41 a R42 představují atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo R41 a R40 mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce ve kterém Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo N-piperidinyl;

k je 1 až 8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (Ci-C₄)alkyl; (C]-C₄)alkylhydroxy; hydroxy; JV,ÝV-di(C|-C₄)alkylamino (Ci-C₄)alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (Ci-C₄)alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino-(C|-C₄)alkyl; (C₂-C₄)alkenyl; atom halogenu; -O-(Ci-C₄)alkyl; chlorofenethyl; acetonitril; fenyl; nebo popřípadě substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami; (Ci-C₆)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (Ci-C₆)alkoxykarbonyl; s podmínkou, že R₇' nemůže být aryl; heteroaryl; kondenzovaný aryl; nebo kondenzovaný heteroaryl, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

- 10CZ 303808 B6

Další výhodné provedení předlož předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:

R1

R4”

Obecný vzorec (III), ve kterém je pěti- nebo šestičlenný kruh;

Ri je definováno jako v obecném vzorci I;

R₃” je atom vodíku; atom halogenu; trifluormethyl;

R4 je atom vodíku; atom halogenu; (C]-C₆)alkyl; (Ci-C₆)alkoxy; hydroxy; (C]-C₆)alkylsulfonyl; k a R₃ jsou definovány jako v obecném vzorci I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Další výhodné provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:

R6

Obecný vzorec (IV), ve kterém

je pěti- nebo šestičlenný kruh s podmínkou, že kruh je úplně nasycený uhlíkový kruh;

Ré může být jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, (C2-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (C]-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (Ci-C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di[(C|-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, V-(Ci-C₆)alkylkarbamoyl, V,V-di[(C]-C₆)alkyl] karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoyl amino, V-(Ci-C₆)alkyl-(C₂-C6)alkanoyl amino,

- 11 CZ 303808 B6 (C₃-C₆)alkenoylamino, Y-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C6)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkynoylamino, TV-(Ci-C6)alkyl-(C₃-C₆)alkynoylamino, sulfamoyl, Y-(C]-C₆)alkylsulfamoyl, /V,Y-di[(Cj-C₆)alkyl]sulfamoyl, (C|-Cf,)alkansulfonylamino, Y-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C6)alkansulfony lamino, karboxamid, ethylen, thiofenyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, Y-pyrrolidino, Y-morfolino, fenylthio, dialkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-8-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-6-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný 1-naftyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 2-naftyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 3,4-methylendioxyfenyI; nesubstituovaný nebo substituovaný 3,4-ethylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen-2yl; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: (C _r—C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (Ci-C6)alkylhalogenid, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (Ci-C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Q-Céjalkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di[(Ci-C₆)alkyl]amino, (Cj-Cójalkoxykarbonyl, Y-(Ci-C₆)alkylkarbamoyl, Y,Y-di[(Ci—C₆)alkyl] karbamoyl, aminooxy, Y-ýCi-Cňjalkyl aminooxy, N,N-di[(Ci—C₆)alkyl] aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, Y-(Ci-C₆)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C₃-C6)alkenoylamino, Y-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkynoylamino, jV-(Ci-C6)alkyl-(C₃-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, Y-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, Y,Y-di[(C)-C6)alkyl]sulfamoyl, (C]-C₆)alkansulfony lamino, Y-(C|-C_ň)alkyl-(C|-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thiofenyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroxy, Y-pyrrolidino, Y-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy, 6-methylpyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2—(4,5—dihydro-1//-imidazolyl), N,Y-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1-methylethyl, 4-fluorfenyl,

3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

I ~X₅— (CH^CÍCHj^a i

» ve kterém X, je O, N, S, SO₂, NR_!3, C(O) nebo vazba; Qi je atom vodíku, fenyl, 5-(2,2-difluor1,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl, pokud man jsou nezávisle 0 až 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Q je ORn, NR_nRi₂, atom halogenu, Y-morfolino, Y-piperazino-VRn, Y-imidazolyl, Y-pyrazolyl, Y-triazolyl, /V—<4—piperidinylpiperidin), SO₂Ri4, SORm, NHSO2R15, acetamido, Y-ftalimido, Y-oxazolidino, Y-imidazolino, Y-benzoxazolidino, Y-pyrrolidinonyl, N-(Ν'-methylbenzimidazolino), Y, Y-di(C|—C₄)alkylamino (Ci-C₄)alkoxy, Y-benzimidazolino; pokud m a n jsou nezávisle 0 a 2, ale jedno nebo druhé zm nebo n není 0; Q₅ je hydroxy, methoxy, amino diethylamino, dimethylamino; R₎₀ je atom vodíku, atom halogenu, (C]-C₆)alkyl; Rn a Ri₂ jsou nezávisle atom vodíku, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Cójalkoxy, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylmethyl, 4-(Y-methylpiperidinyl), pyridyl nebo Rn a R_I0 mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Rn a R_]2 mohou společně vytvářet 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-členný kruh; R,₃ je atom vodíku, (Q-Céjalkyl, 2-methoxyfenyl; R₁₄ je

2-pyrimidinyl, Y-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R_]5 je (Ci-C₆)alkyl, Y-methyl-4-imidazolyl; R₁₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl,

-12CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

•CNCCH^CCCH^

ve kterém Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂5 nebo TV-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂o je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₂i je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo R₂, a R₂o mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-ělenný kruh; R₂₂ je atom vodíku, (Cj—C₆)alkyl, aryalkyl, aryl nebo R₂₁ a R₂₂ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₃je atom vodíku nebo (C|-C₆)alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo R₂₄ a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂₀ mohou společně vytvářet

6- nebo 7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (C,-C₆)alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce

II ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (C]-C₆)alkyl; R_3i je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce kde R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (C)-C6)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém X₂ je CH₂, O nebo N; q je 2 až 3 s výjimkou, že když Q₃ je vazba q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃₇, OR₃₈ nebo vazba; R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ (pokud Q₃ je vazba) mohou společně vytvářet 5-členný kruh; R₃₆, R₃₇, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (C,-C₆)alkyl,

- 13 CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

ve kterém X₃ je kyano, karboxamid, AGV-dimethylkarboxamid, W-dimethylthiokarboxamid, W-dimethylaminomethyl, 4-methylpiperazin-l-ylmethyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce

ve kterém Q₆je NR^R^; rje 2 až 3; R40je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R41 a R42 představují atom vodíku, (Ci-C_ň)alkyl nebo R41 a R40 mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

O

ve kterém Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo 2V-piperidinyl; k je 1 až 8; R₃ je atom vodíku; ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny uvedené v příkladech této přihlášky vynálezu zahrnují následující:

a) 6-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin,

b) 3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol,

c) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-/?-tolyl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-óJpyrazol,

d) 4-[3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-2-yl)chinolin,

e) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol,

f) (6-methylpyridin)-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-á]pyrazol,

g) 3-(4-fluomaftalen-l-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/í-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol,

h) 3-(3,4-difluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Zř|pyrazol,

i) l-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-(6-methy]pyridin-2-y])ethylidenamino]pynOlÍdin-2-on,

j) 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin,

-14CZ 303808 B6

k) 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3yl)chinolin,

l) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y I )ch inolin,

m) 6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4í/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin,

n) 3-naftalen-2-y l-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolof 1,2-Z>]pyrazol,

o) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-naftalen-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol,

p) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,

q) 4-(chinolin-4-yl)-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol,

r) 4-(7-bromchinolin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol,

s) (chinolin-4-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)-5,6-dihydro-4/í-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol,

t) 4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inolin,

u) 4-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

v) 6-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

w) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-6-trifluormethylchinolin,

x) 3-(3-chlor-A-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol,

y) 3-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-{6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-0]pyrazol,

z) 3-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol, aa) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Λ] pyrazol bb) 8-fluor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, cc) 7-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, dd) 4-[2-(6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl]-6-trifluormethoxychinolin, ee) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7-trifluormethylchinolin, ff) 7-methoxy-4-[2-(6-methv lpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin,

- 15CZ 303808 B6 gg) 3-(2-chlorpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol, hh) [2-(6-methylpyrid ίη-2-y l)-3-ch inol i n-4-y 1-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-6yljmethanol, ii) [3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol-6-yl]methanol, jj) 4-[2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5-(4-fluorfenyl}-5,6-dihydro-4/y-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin, kk) 4-[2-(6-ethoxypyridin-2-yl)-5-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-47^:/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3yljchinolin,

11) (5)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[ 1,2-Z/]pyrazol-3-yl]-7-chlorchinolin, mm) (S)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pynOlo[ 1,2-b\pyrazol-3-yl]chinolin, nn) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-chinolin^4-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-5yl]benzoová kyselina, ethylester, oo) 3-<4-fluorfeny l)-5,5-dimethyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[ 1,2ZJpyrazol, pp) (7?)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol, qq) 5-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a] pyr i d in-3-y 1 ]ch i no 1 in, ss) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5 rz]pyridin—3—y 1 ]chinoIin, tt) 4-[2-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-£z]pyridin-3-yl]chinolin, uu) 4-[2-{3-chlorfeny 1)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-6/]pyridin-3-yl]chinolin, vv) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,5-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, ww) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethylfeny])-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5—íz] pyrid i n—3—y I]chinolin, xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-6/]pyridin-3-yl]chinolin, yy) 4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazoIo[l,5-a]pyridin-3-yl)-[l, 10]-fenanthrolin, zz) 4-[2-{4-fluorfeny 1)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1, 5—tz] pyrid i n—3—y 1 ]ch i no 1 i n, aaa) 4-[2-{3-trifluormethoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a] pyr id in-3-y 1] chinolin,

-16CZ 303808 B6 bbb) 4-[2-(2-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-ť2]pyridin-3-yl]chinolin, ccc) 4-(2-chinolin-2-yl^l,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5-óz]pyridin-3-yl]chinolin, ddd) 4-[2_(4-ethylpyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5—6/]pyrid in 3—y I]ch i no 1 in, eee) 4-(2-ch inolin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, fff) 2-(3-chinolin-4-yMl,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-2-y l)-[ 1,8]-naftyridin, ggg) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl]chinolÍn, hhh) 4-(6-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl]chinolin, jjj) 4-(4-methy l-2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinol in, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin,

111) 4-(5-fenethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin, mmm) 4-(5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, nnn) 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, ooo) 4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinol in, ppp) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, qqq) 2-chlor—4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinol in, rrr) 6,8-dimethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, sss) 4-[2-(6-brompyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)ch inolin, ttt) 6,8-dimethoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y 1)chinolin, uuu) 3-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol, vw) 3-(4-methoxyfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—4/f-pyrrolo[ 1,2-Z>] pyrazol, www) 3-{4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol, xxx) 3-(4-methoxyfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, yyy) 4-(2-thiofen-2-yl-5,6-dihydro-4B-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, zzz) 4-[2-{6-propylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

- 17CZ 303808 B6 aaaa) 4-[2-(6-isopropylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, bbbb) 4-[2-(6-ethy l-pyridin-2-yl )-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, cccc) 4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, dddd) 4-[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dihydro-47^:/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, eeee) 4-[2-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, ffff) 4-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, gggg) 4-[2-(3-trifluormethoxyfenyl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, hhhh) 4-[2-(4-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/í-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, i i ii) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, jijj) 4-[2-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, kkkk) 4-[5-(3-methoxyfenyl)-2-pyridyl-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin,

1111) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl]chinolin, mmmm) 4-(7-chlorchinolirM-yl)-3-(6-methylpyridin_2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol, nnnn) 4-(7-ethoxychino]in-M-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2/>] pyrazol, oooo) 6-(3-chinolin^l-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-2-yl)pyridin-2-karboxylová kyselina, hydrochlorid, pppp) 6,7-dilfuor-4-[2-(6-methy lpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin, qqqq) 6,7-dimethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl] chinolin, mr) 3-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol, ssss) 6—(4—fl uorfenyl)-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, tttt) 6-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2ů]pyrazol-3-yl]chinolin, uuuu) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-Z>]pyrazol_3-yl]-6-thiofen-2-ylchinolin,

-18CZ 303808 B6 vvvv) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4E/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-6-fenylchinolin, wwww) 8-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, xxxx) 3-benzo[Z>]thiofen-2-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester, zzzz) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro—4ř/-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin6- karboxylová kyselina, methylester, aaaaa) 4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl]chinolin7- karboxylová kyselina, methylester, bbbbb) 4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester, ccccc) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5, l-c]morfolin, ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,1 -c]morfolin-4-on, eeeee) Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl} amin, fffff) {3-[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}dimethylamin, ggggg) Cyklopropylmethyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, hhhhh) Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, iiiii) Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyrÍdin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrc)lo[l,2-/?jpyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy] propyl} amin), jjiii) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxyjpropylamin, kkkkk) 7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

11111) benzyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4E/-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, mmmmm) 7-{3-piperidin-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dÍhydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin, nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-lylpropoxy)chinolin,

- 19CZ 303808 B6 ooooo) 7-(3-azepan-l -ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2—ó] pyrazol-3-yl)chinolin, ppppp) 7-(3-imidazol_l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, qqqqq) 7-(3-pyrazol-l -ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol-3-yl)chinolin, rrrrr) 1 '-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7yloxy]propyl}-[l,4']bipiperidinyl, sssss) Cyklopropyl-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/pyrrolo[ 1,2-3]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl }amin, ttttt) 4-<2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4//-pyrro]o[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-{3-[ 1,2,3]triazoll-ylpropoxy)chinolin, uuuuu) Dimethyl-7-{3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrc)lo[],2-/?]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, vvvvv) Diethyl-(3-{4-{4-[2-(6-methy]pyridin-2-y])-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, wwwww) Cyklopropylmethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrro)o[ 1,2ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)propylamin, xxxxx) Ethyl-methyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, yyyyy) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydra-4íř-pynOlo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy]ethyl}amin, zzzzz) Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/y_pyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-3-yljchinolin-7-yloxy]ethyl}amin, aaaaaa) 7-(2-piperidin-l-ylethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, bbbbbb) Ethyl-methyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-^//-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy]ethyl}amin, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin-lylethoxy)chinolin, dddddd) 7-[2-(4-methylpiperazin-l_yl)ethoxy]—4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, eeeeee) Dimethyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, ffffff) 7-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin,

-20CZ 303808 B6 gggggg) 7-ethylsulfanyM-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, hhhhhh) 6-methylsulfanyl—4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-vl )chinolin, ϋϋϋ) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-ol, kkkkkk) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]ethyl}amin,

111111) Dimethyl [6-(3-ehinolin—4-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)pyridin2- ylmethyl]amin, mmmmmm) 7-(2-propoxyethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol3- yl)chinolin, nnnnnn) N,ÝV-dimethyl-A-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y 1)pyridin-2-yl]ethan-l ,2-diamin, oooooo) ΛζíV-dimethy 1—TV-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]propan-l ,3-diamin, pppppp) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxyjpropyl} oxazolidin-2-on, qqqqqq) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z,]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl} imidazolidin-2-on, rrrrrr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinol in-7-yloxy] propyl} -3//-benzooxazol-2-on, ssssss) Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-ů]pyrazol3-yl)pyridin-2-ylsulfanyl}ethyl)amin, tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)-2-pyrrolidin-l-ylchinolin, uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y 1)chinolin, www) 2-morfolin-4-yl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yl)chinolin, wwwwww) 2-ethy lsulfany l-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, xxxxxx) Fenyl-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-2yl]amin, yyyyyy) 2-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin,

-21 CZ 303808 B6 zzzzzz) 2-ethoxy-4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/í-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin, aaaaaaa) 4-[2-(6-fenylsulfanylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b ] pyrazol-3yl]chinolin, bbbbbbb) Fenyl-[6-(3-chinolin^^:t-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-A]pyrazol-2-yl)pyridin-2-yl]amin, ccccccc) 4-{2-[6-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4F/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, ddddddd) 4-[2-(6-fenylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl]chinolin, eeeeeee) 4-[2-( 6-morfolin-4-yl pyridin-2-y l)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-6] pyrazol-3yljchinolin, fffffff) 4-[2-(6-pyrrolidin-l-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4.ř/-pyrrolo[l,2-6]pyrazol3-yl]chinolin, ggggggg) 4-[2-(6-methoxypyridin-2-yl)-5,6-dihydra-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin7-yloxy]propyl)isoindol-l,3-dion, iiiiiii) 7-(3-fluorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol3-yl)chinolin, iiiiiii) 7-(3-fluorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol3-yl)chinolin, kkkkkkk) 7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol3—yl]chinolin,

1111111) 7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxyM-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, mmmmmmm) 7—(3—chlorpropoxy)-4—[2—(6—methyl—pyridin—2—yl)—5,6—dihydro-4//—pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin, nnnnnnn) (l-{3-[7-(2-chlorethoxy)chinolin^l-yl]-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-2-yl}propenyl)methylamin, ooooooo) N, 7V-diethyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]acetamid, ppppppp) 7-[2-((27?)-l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-y l]chinol in, qqqqqqq) Dimethyl-{4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yloxy]butyl}amin,

-22CZ 303808 B6 πτηττ) l-{3-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)pyridin2- yloxy]propyl} pyrrolidin-2-on, sssssss) 7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-b] pyrazo 1-3-y l)ch inol in, ttttttt) 7-(3-/V,/V-dimethylamino-2-methylpropyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazo 1-3-y 1)ch inol in, uuuuuuu) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—A] py razo 13y 1]—7— propoxychinolin, vvvvvvv) 4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2Ajpyrazol—3—yl]chinolin, wwwwwww) {4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—A]pyrazo 1—3—yI]chinolin-7-yloxy} octová kyselina, methylester, xxxxxxx) 7-isopropoxy-4-[2-(6-methy lpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4 H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, yyyyyyy) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin, zzzzzzz) 4-(6-benzyloxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazol3- yl)chinolin, aaaaaaaa) 7-benzy loxy-2-pyridin-2-y l-3-chinolin^4-ylpyrazolo[ 1,5-a] piperid in, bbbbbbbb) 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7y loxy] acetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[ 1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, dddddddd) 7-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioxol-5-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrrolo[ 1,2—6] pyrazol—3—y l)chinolin, eeeeeeee) 7-[2-((_lS)-l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, ffffffff) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y l)chinol in-7yloxymethyl]pyrrolidin-2-on, gggggggg) 4-(6-fenoxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3yl)chinolin, hhhhhhhh) 4-(6-methylen-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, iiiiiiii) 3-(4-fluorfenyl]-6-methylen-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol, ϋϋϋϋ) 7-( 1 -methylpiperidin-2-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid,

-23 CZ 303808 B6 kkkkkkkk) 7—[2—(1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolín hydrochlorid,

11111111) 4-[2-(6-methyl-1 -oxypyrid in-2-yl)-5,6-d ihydro—4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin, 1-oxid, mmmmmmmm) 4-[2-(6-methylpyridin-2-y I )-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, 1-oxid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-methyl-1 -oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-7>]pyrazol-3yljchinolin, oooooooo) 7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin, 1-oxid, pppppppp) 7-methansulfonylT-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin, qqqqqqqq) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methyl-l-oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-£]pyrazol, ηττηττ) 4-(chinolin-AM-oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—Z>]pyrazol, ssssssss) 6-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3yl)chinolin, tttttttt) 7-ethansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Zi]pyrazol-3yl)chinolin, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-ó]pyrazol-3-yl}-7-[3-(pyrimidin-2-sulfonyl)propoxy]chinolin, vvvvvvvv) 7-[3-(l-methyl-l/7-imidazol-2-sulfonyl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, wwwwwwww) 7-[3-(4-chlorbenzensulfonyl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-y l)chinolin, xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-d ihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin2-ylmethansulfonyl)propoxy]chinolin, yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin2-ylmethansulfinyl)propoxy]chinolin, zzzzzzzz) 4-{chinolin-l-ÝV-oxid-4-yl)-3-{6-methylpyridin-2-yl-l-2V-oxid)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[ 1,2-Z>] pyrazol, aaaaaaaaa) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylová kyselina, methylester, bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-y 1}-1 -piperidin-1 -ylpropenon,

-24CZ 303808 B6 ccccccccc) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2A] pyrazo l—3y 1 ]chinolin-6-yl} akrylová kyselina, methylester, ddddddddd) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—Z>] pyrazo I—3y 1]—7— vinylchinolin, eeeeeeeee) 4-[2-(6-benzylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-3-y 1]chinolin, fffffffff) 7-benzyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-3yl]chinolin, ggggggggg) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yIjchinolin-7-karboxylová kyselina, hhhhhhhhh) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ů] pyrazo 1-3-y 1]chinolin-6-karboxylová kyselina, iiiiiiiii) 3-{4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yIjchinolin-7-yl}akrylová kyselina, iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionová kyselina, kkkkkkkkk) 4-[2-(6-methy lpyridin-2-yl)-3-chinol inA-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol-5-yl]benzoová kyselina,

111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, cyklopentanamid, mmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, [2-(17/-imidazol-4-yl)ethyl]amid, ooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2-methylaminoethyl)amid, ppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l]ch ino 1 in-7karboxylová kyselina, (3-methylaminopropyl)amid, qqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z»]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)amid, rrrrrrrrr) (4-Methylpiperazin-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yI-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]methanon, sssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, cyklobutylamid, ttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, cyklopropylamid,

-25CZ 303808 B6 uuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (l-ethylpropyl)amid, vvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, ethylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyrid in-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, isobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-3-y l]chinolin-7karboxylová kyselina, fórc-butylamid,

ΥΥΥΥΥΥΥΥΥ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, isopropylamid, zzzzzzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l]chinolin-7karboxylová kyselina, propylamid, aaaaaaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxy lová kyselina, (2-methylbutyl)amid, bbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-y 1 ]chinolin-7karboxylová kyselina, ((2S)-methylbutyl)amid, cccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-2>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2Á)-.$'eL-butylamid, dddddddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2/FHseL-butylamid, eeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l]chinolin-7karboxylová kyselina, ((17ř)-l,2-dimethylpropyl)amid, ffffffffff) 4J2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (pyridin-4-ylmethyl)amid, gggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z,]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (pyridin-3-ylmethyl)amid, hhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-2-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmethyl)amid, iiiiiiiiii) 6-{3-chinolin-4_yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-2-yl)pyridin-2karboxylová kyselina, amid, iiiiiiiiii) l-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethanon, kkkkkkkkkk) A-(2-dimethylaminoethyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,26]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetamid,

1111111111) A-(2-dimethylaminoethyl)-A-methyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-6] py razo 1-3-y 1 )chinolin-7-y loxy]acetamid,

-26CZ 303808 B6 mmmmmmmmmm) yV,?C-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamid, nnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, amid, oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)methylamid, pppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)methylamid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, dimethylamid, rrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inol in—7— karboxylová kyselina, methylamid, ssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid, tttttttttt) A-(2,2-dimethylaminoethyl)-7V-methyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl}propionamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)amid, vvvvvvvvvv) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, wwwwwwwwww) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfoIin^-ylethyl)amid, xxxxxxxxxx) 1 -[2-(chinolin^l—yl-1 -(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2A] pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, ΛζΑ-dimethylaminoethylamid, yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid, zzzzzzzzzz) /V—(2-dimethylaminoethyl}-3-{4-[2—(6—methylpyridin-2-yl)—5,6—dihydro-4/Ypyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl} propionamid, aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2—Z>] pyrazo 1—3—y 1] chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amid, ccccccccccc) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin^l-ylpropyl)amid, ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-yl}propionamid,

-27CZ 303808 B6 eeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)ch inolin-6karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)amid, fffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-y l)chinol in-6karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid, ggggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, hhhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, amid, iiijjjiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inolin-6karboxylová kyselina, (3-methylaminopropyl)amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, amid,

11111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, mmmmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinol in-7karboxylová kyselina, hydroxyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro^47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, (2_aminoethyl)amid, ppppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrroIo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, qqqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, amid, rrrrirtrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-7>]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, methylamid, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z»]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, dimethylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, diethylamid, vvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid,

-28CZ 303808 B6 wwwwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinoIin7-sulfonová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7ylamin, yyyyyyyyyyy) 2-dimethylamino-A-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrroIo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]acetamid, zzzzzzzzzzz) 3-dimethylamino-A-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazoI-3-yl)chinolin-7-yl]propionamid, aaaaaaaaaaaa) A-[4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]methansulfonamid, bbbbbbbbbbbb) A-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]acetamid, cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinoIin-7karboxylová kyselina, (2-acetylaminoethyl)amid, dddddddddddd) A-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}methansulfonamid, eeeeeeeeeeee) l-methyl-17/-imidazol-4-sulfonová kyselina {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amid, ffffffffffff) l-(2-dimethylaminoethyl)-4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, gggggggggggg) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, hhhhhhhhhhhh) 1 -(2-hydroxyethyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yI)chinolin7-yl]karbamová kyselina, methylester, iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin7-yl]karbamová kyselina, 2-hydroxyethylester, kkkkkkkkkkkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin7-yl]karbamová kyselina, 2-methoxyethylester,

111111111111) 1,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, mmmmmmmmmmmm) Dimethylkarbamová kyseliny 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-ft]pyrazol-3-y l)chinolin-7-ylester, nnnnnnnnnnnn) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin,

-29CZ 303808 Β6 οοοοοοοοοοοο) 2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-yl}propan-2-ol, pppppppppppp) 7-(3-chlorpropylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47f-pyrrolo[l,2ó]pyrazol-3-yl)chinolin, qqqqqqqqqqqq) 7-brom-(4-chlor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin, rrrrrrrrrrrr) 7-chlor-M-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-2>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol, ssssssssssss) 8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol, tttttttttttt) 3-(7-bromch inol in-4-y l)-2-pyridin-2-y 1-5,6-d i hydro-4 7/-pyrrolo[ 1,2-0 ]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-brom-4-(4-methoxy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin, vvvvvvvvvvvv) [3-(7-bromch inol in-4-yl)-2-pyridin-2-y 1-5,6-d ihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-4-yl]methylamin, wwwwwwwwwwww) 3-(7-bromchinolin—4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[l,2-6]pyrazol-4-on, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamid, yyyyyyyyyyyy) #,/V-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]thiobenzamid, zzzzzzzzzzzz) Dimethy l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-Z>]pyrazol3-yl)chinolin-7-yloxy]benzyl}amin, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]17/-chinolin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7ol, ccccccccccccc) 4-[2-(2-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-ol, ddddddddddddd) 6-methoxy-M-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-ol, eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-yl}propionová kyselina, methylester, fffffffffffff) 4-(6-(methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin,

-30CZ 303808 B6 ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol3-yl]chinolin-6-yl}propionová kyselina, methylester, hhhhhhhhhhhhh) 7-amino-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, iiiiiiiiiiiii) Y,Y-dimethyl-3-{4-[2-methylpyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionamid, jjjjjjjiijjjj) Y-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]propyl}acetamid, kkkkkkkkkkkkk) Y-acetyl-Y-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}acetamid,

1111111111111) 2—pyridin—2—yl—3—chinolin—4—ylpyrazolo[ 1,5—zz]piperidin—7—ol, mmmmmmmmmmmmm) 7-acetoxy-2-pyridin-2-y 1-3-chinolin^l-ylpyrazolo[ 1,5-o]piperidin, nnnnnnnnnnnnn) Methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, ooooooooooooo) 7-(piperidin-4-yloxy^l-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, ppppppppppppp) 4-[4-(methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3yl]chinoIin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l, l-dimethylethyl)amid, qqqqqqqqqqqqq) 2—yl} methanol, rrrrrrrrrrrrr)

2-yl]methanol, {6-[3-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ň]pyrazol-2-yl]pyridin[6-(3-chinolin-4—yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-h]pyrazol-2-yl)pyridinsssssssssssss) 4-[6-(methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-h]pyrazol-3yl]pyrazol-3-yl]fenol, ttttttttttttt) 7-(l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ípyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinolin, uuuuuuuuuuuuu) 7-( l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl] chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l,l-dimethylethyI)amid, wwwwwwwwwwwww) (5)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/fpyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-6-yl]methanol, xxxxxxxxxxxxx) (7?)-[3-(4-fluorfenyl)-2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-6-yl]methanol, yyyyyyyyyyyyy) (<S)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-6-y IJacetonitri I,

-31 CZ 303808 B6 zzzzzzzzzzzzz) (7?)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-6-yl]acetonitril, aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//_pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl)chinolin, bbbbbbbbbbbbbb)

4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-Z>]oxazol-7-yl)chinolin, cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]oxazolidin-2-on, dddddddddddddd) 1 -[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazoI-3yl)chinolin-7-yl]imidazolidin-2-on, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-y I-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazoI-3-yl)-7(pyrídin-4-ylmethoxy)chinolin, ffffffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-(3pyridin-3-ylpropoxy)chinolin, gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4/ř-py rrolo[ 1,2-ó] pyrazo 1-3-y l)ch inol in, hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin {Enantiomer A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin {Enantiomer B), jjjjjjjjjlijjj) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[5,l_c]morfolin, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vinylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ů] pyrazol-3yl]chinolin,

11111111111111) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl} akrylová kyselina, mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-methylpyridin-3-yloxy)-4_(2-pyridin_2-yl-5,6-dihydro-4/ípyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-3-yl)chinol in, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-[4(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)butoxy]chinolin, oooooooooooooo) 7—[3—[4-(2-methoxyfěnyl)piperazin-l-yl]propoxy]^t-(2-pyridin-2yl-5,6_dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-yl]chinolin, pppppppppppppp) Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4-[6-fmethylpyridin-2-yl}-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-3yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l-methylethyl)amid, rrrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, amid,

-32CZ 303808 B6 ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—Z>] pyrazo 1—3—y I] chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, tttttttttttttt) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b\ pyrazo 13-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)methylamid, uuuuuuuuuuuuuu) JV,7V-dimethyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4í/pyrrolo[l,2-h]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylamid, vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, 1-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloxy-4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin, yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-chinolin^l-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl)pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester, zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-chlorchinolin^l-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[1,2-6] pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa)

4-(2-furan-2-y l-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinol in, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl}akrylová kyselina, methylester, ccccccccccccccc) 3—yl]chinolin, ddddddddddddddd) [l,2-ó] pyrazol,

4-[2-(2-methy 1 th i azo 14—y 1 )-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol3-(4-fluorfenyl)-2-(2-methylthiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrroloeeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-methyl-27/-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, fffffffffffffff) 4-(2-thiazol-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, ggggggggggggggg) 4-[2-(l-methyl-l//-imidazol-2-yl)-5,6-dihydro-4/f-pyrroIo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-dichlor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, iiiiiiiiiiiiiii) (5)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol, jiliiijjijjiijj) /V,/V-dimethyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

-33 CZ 303808 B6

Příklady sloučenin, které jsou uvedeny výše, jsou pouze ilustracemi předloženého vynálezu a nejsou v žádném případě omezením předmětu vynálezu.

Zde popsané sloučeniny mohou být vytvořeny postupem podle následujících schémat a příkladů.

Příklady by v žádném případě neměly být chápány jako omezení předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem ve smyslu způsobu, kterým tyto sloučeniny mohou být připraveny.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že zavedení jistých substituentů vytvoří asymetrii ve sloučeninách obecného vzorce I. Předložený vynález se týká všech enantiomerů a směsí enantiomerů, včetně racemátů. Je výhodné, aby sloučeniny podle předloženého vynálezu, obsahující chirální centra, byly jednotlivé enantiomery.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny řadou různých způsobů, z nichž některé jsou ilustrovány ve Schématech uvedených díle. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že jednotlivé kroky v následujících schématech mohou být obměňovány pro získání sloučenin obecného vzorce I. Konkrétní pořadí kroků, požadované pro získání sloučenin obecného vzorce I, je závislé na konkrétní sloučenině, která má být syntetizována, na výchozích sloučeninách a na relativní labilitě substituovaných skupin.

Schéma 1:

Způsob Á

R2

Způsob 5

R3

Í2>

Způsob C

R2-~33“R1 (3)

I

R2

Obecný vzorec (I)

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny několika způsoby syntézy.

Ve Schématu I způsoby A a B používají cyklizace vhodně substituovaného alkyliden-aminopyrrolidin-2-onu 1, Způsob A, nebo vhodně substituovaného alkanon-alken-hydrazidu 2, Způsob B. Odborníkovi v oboru je také zřejmý Způsob C, kondenzace vhodně substituovaného alkynu 3 se substituovaným synthonem 4 pro získání sloučenin obecného vzorce I.

-34CZ 303808 B6

Krok a označuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 1 nebo substituované sloučeniny obecného vzorce 2, kde skupina nebo skupiny R mohou představovat libovolnou skupinu nebo skupiny definované výše ve významech R_h R₂ nebo R₃ obecného vzorce I. Typicky se vhodná sloučenina obecného vzorce 1 uvede do kontaktu s vhodnou bází, která může vytvořit anion hydrazonu, jako je diisopropylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, hydrid sodný, hydrid lithný, hydrid draselný, sodné alkoxidy (hydroxid sodný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný) nebo draselné alkoxidy (hydroxid draselný, methoxid draselný, fórc-butoxid draselný nebo ethoxid draselný), přičemž hydrid sodný je výhodná báze. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, A/A-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo toluen, výhodně Λζ/V-dimethylformamid, za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby dobře známými v oboru, jako je precipitace, filtrace, extrakce, odpařování, roztírání, chromatografie a rekrystalizace. Případně mohou být obměny kroku b Schématu I vhodné pro vytvoření 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5a]pyridinových derivátů, kde n se rovná 2, pro získání odpovídajících derivátů obecného vzorce I, jak je ukázáno ve Způsobu B.

Jiná varianta, která je odborníkovi v oboru zřejmá, je Způsob C pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I ve Schématu I, krok b, který je znám a oceňován v oboru (Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, Tetrahedron Lett., 1983, 1067-1070). Například se alkyn 3 nechá reagovat se sloučeninou 4 ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, Λζ/V-dimethylformamid nebo toluen, xylen, výhodně xylen za teplot v rozmezí od asi 0 do 150 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma II, krok c, znázorňuje acyíaci vhodné aromatické a/nebo heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce 5 a vhodného karbonylesteru obecného vzorce 6 pro získání sloučeniny obecného vzorce 7. Aromatické a/nebo heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce 5 jsou komerčně dostupné nebo mohou být vytvořeny kondenzací a cyklizací použitím vhodně substituovaného aryl-heteroaryl-aminu obecného vzorce 8, kde R je výše popsán jako substituent pro

-35 CZ 303808 B6 skupiny R₂ obecného vzorce I. Například může být methyl-vinyl-keton ponechán reagovat se sloučeninou obecného vzorce 8 v přítomnosti kyseliny pro získání aromaticky nebo heteroaromaticky substituované methylové sloučeniny obecného vzorce 5. Acylace sloučeniny obecného vzorce 5 vyžaduje, aby X obecného vzorce 6 byla vhodná odštěpitelná skupina, jako je Ci-C₆alkoxy, disubstituovaná aminová skupina, atom halogenu, Ci-C₆ thioether nebo arylthio, výhodně disubstituovaná aminová skupina.

Reakce se typicky provádí v přítomnosti vhodné báze, která může vytvořit anion sloučeniny obecného vzorce 5, jako je diisopropylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl) amid sodný, hydrid sodný, hydrid lithný, hydrid draselný, sodné alkoxidy (methoxid sodný nebo ethoxid sodný) nebo draselné alkoxidy (methoxid draselný, Zerc-butoxid draselný nebo ethoxid draselný), přičemž bis(trimetylsilyl)amid draselný je výhodná báze. Obecně se reakce provádí ve vhodných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran a toluen nebo kombinace takových rozpouštědel, za teplot v rozmezí od asi -78 °C do teploty okolí. Produkt obecného vzorce 7 může být izolován a čištěn způsoby dobře známými v oboru, jakoje precipitace, filtrace, extrakce, odpařování, roztírání, chromatografie a rekiystalizace. Další obměnou acylačního kroku c je použití nitrilové sloučeniny obecného vzorce 10 namísto aromaticky nebo heteroaromatický substituované methylové sloučeniny obecného vzorce 5. Produkt obecného vzorce 11 může být přeměněn na sloučeninu obecného vzorce 7 hydrolýzou nitrilové skupiny a potom následnou dekarboxylací. Obecně se sloučenina obecného vzorce 11 rozpustí v roztoku hydrogen halogenidové kyseliny, výhodně chlorovodíku. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu asi 24 hodin. Tento typ reakce je dobře znám a oceňován v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 993). Sloučeniny obecného vzorce 10 mohou být získány zpracováním vhodně aromaticky nebo heteroaromatický substituované methylové skupiny s halogenačním činidlem, jako jsou TV-halogensukcinimidy, výhodně jV-bromsukinimid v tetrachlormethanu a následnou reakcí aromatického halogenmethylenového meziproduktu se zdrojem nitrilu, jako je kyanid lithný, kyanid draselný nebo trimethylsilylkyanid, výhodně kyanid sodný. Reakce se provádí za teploty okolí po dobu asi 24 hodin, jak je znázorněno v kroku d, pro získání acetonitrilových sloučenin obecného vzorce 10 (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 313; Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315-2321).

Ve Schématu II, krok f, se sloučenina obecného vzorce 7 uvede do kontaktu s vhodnou sloučeninou obecného vzorce 9, tento typ sloučenin je znám a oceňován v oboru (Taylor, Edward C.; Haley, Neil F.; Clemens, Robert J., J. Amer. Chem. Soc., 1981, 7743-7752), pro získání sloučeniny obecného vzorce 1. Typicky se reakce provádí v kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová, a s použitím vhodného vychytávače kyselin, jako je pyridin nebo triethylamin. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi 60 °C do teploty okolí po dobu 4 až 24 hodin. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

-36CZ 303808 B6

Schéma III:

(14)

A R3 kok i Rt

J

Bf

Rt

R2

Obecný vzorec (T) (17)

06)

Jiná obměna, kteráje zřejmá odborníkovi v oboru pro vytváření sloučenin obecného vzorce I, je znázorněna ve Schématu III.

Schéma III, krok g, znázorňuje Claisenovu kondenzaci dvou vhodných substituovaných karbonylových esterů, kde X jak pro sloučeniny obecného vzorce 6, tak i pro sloučeniny obecného vzorce je vhodná odštěpitelná skupina, jak byla popsána výše, výhodně C|-C₆ alkoxy skupina. Claisenova kondenzace je dobře známa a oceňována v oboru (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, lne., str. 437-439). Produkty obecného vzorce mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Ve Schématu III mohou být podmínky kroku f aplikovány na sloučeninu obecného vzorce 14 se vhodnou sloučeninou obecného vzorce 9 pro získání sloučeniny obecného vzorce 15.

Typicky se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, TV-methylpyrrolidinon nebo pyridin, přičemž pyridin je výhodné rozpouštědlo. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi 60 °C do teploty okolí po dobu 4 až 24 hodin. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok c, jak je popsáno výše, znázorňuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 15 pro získání popřípadě substituované sloučeniny obecného vzorce 16. Typicky se vhodná sloučenina obecného vzorce 15 nechá reagovat se vhodnou bází, která může vytvořit anion hydrazonu, přičemž hydrid sodný je výhodná báze, ve vhodném rozpouštědle, výhodně N,N-dimethylformamidu, za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Případně se může provést hydrolýza karboxylového esteru obecného vzorce 16. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok h znázorňuje transformaci karboxylové kyseliny, obecný vzorec 16, na halogenid obecného vzorce 17. Tato přeměna je dobře známa a oceňována v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 741-742). Halogenid obecného vzorce 17 může být použit jako odštěpitelná skupina v kombinaci se substituovanou arylově nebo heteroarylové substituovanou kyselinou boronovou nebo jejím esterem v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladia 0 a vhodné báze, jako je uhličitan draselný, pro následné získání sloučenin obecného vzorce I (Suzukiho reakce viz: Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the Presence of Bases. Synth. Commun., 1981,513-518).

-37CZ 303808 B6

Schéma IV:

R1

Rr x nebo *· (1&)

(W)

R2 X (20)

Schéma IV, krok j, znázorňuje karbonylační reakci pro vytvoření sloučenin obecného vzorce 6 a 20, kde X je vhodná odštěpitelná skupina popsaná výše, výhodně atom halogenu. Sloučenina obecného vzorce 18 a 19 se použije pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce 6, respektive 20. Karbonylová skupina obecného vzorce 6 a 20 může dále podstoupit syntetickou transformaci pro vložení odštěpitelné skupiny X, kde X je popsána výše. Skupina Y může být aromatický nebo heteroaromatický halogenid a reakce může být prováděna v přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného nukleofilu, jako je amin nebo alkohol, spolu s palladiovým (0) nebo palladiovým (II) katalyzátorem, jako je l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichloropalladnatý (II) komplex: dichlormethan, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), bis(trifenylfosfin)-dichloropalladnatý (I) komplex nebo octan palladnatý, tetrakis(trifenylfosfm)palladium (0), tris(benzylidenaceton)dipalladium (0), chlorid palladnatý, bis(trifluoracetát) palladnatý nebo výhodně 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichloropalladnatý(II) komplex: dichlormethan. Všechna činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky tetrahydrofuranu, toluenu nebo ethylenglykoldimethyletheru, míchají se za teplot v rozmezí od asi 0 do 80 °C. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma V:

Schéma V znázorňuje přeměnu popřípadě substituovaných heteroarylů na popřípadě substituované deriváty karboxylových kyselin. Reakční sekvence tohoto typu jsou dobře známy a oceňovány v oboru (Fife, Wilmer K., J. Org. Chem., 1983, 1375-1377).

Reprezentativní příklady těchto reakcí jsou následující. Například se v kroku k popřípadě substituovaná pyridinová sloučenina obecného vzorce 21, kde R je, jako bylo popsáno výše pro

-38CZ 303808 B6 substituce pro Ri nebo R₂ obecného vzorce I, zpracovává pomocí peroxidu vodíku v kyselině octové a za zahřívání na teplotu zpětného toku. Sloučenina obecného vzorce 23 se získá ze surového meziproduktu obecného vzorce 22 aje výsledkem operace odstranění rozpouštědla v kroku k, přidání zdroje nitrilu, výhodně trimethylsilylkyanidu společně s disubstituovaným karbamyl5 halogenidem, jako je dimethylkarbamylchlorid. Reakce se provádí za teploty okolí po dobu asi 24 hodin. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma V, krok e, nitrilové sloučeniny obecného vzorce 23 se hydrolyzují kyselinou pro získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 24. Obecně se sloučenina obecného vzorce 23 rozpustí io v roztoku hydrogenhalogenidové kyseliny, výhodně chlorovodíku. Reakce se provádí za teplot v rozmezí od asi teploty okolí do teploty zpětného toku po dobu asi 24 hodin. Tento typ reakce je dobře znám a oceňován v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright, 1989, VCH, str. 993). Sloučenina obecného vzorce 24 může potom být přeměněna na vhodnou karbonylovou odštěpitelnou skupinu, kde X je vhodná odštěpitelná skupina popsaná výše, jak je znázorněno v kroku m. Tato přeměna je dobře známa a oceňována v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, str. 966).

Alternativně karboxylová kyselina obecného vzorce 24 může být redukována na odpovídající alkohol boranem v tetrahydrofuranu a potom přeměněna na odštěpitelnou skupinu. Tyto trans20 formace jsou dobře známy a oceňovány v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformatins, copyright 1989, VCH, str. 552 redukce; str. 335 přeměna na odštěpitelnou skupinu). Požadované produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma VI:

krokp

Schéma VI, krok o, znázorňuje hydrazinaci sloučeniny obecného vzorce 7, která dává hydrazonovou sloučeninu obecného vzorce 27. Typicky se reakce provádí se vhodným zdrojem hydrazinu, výhodně bezvodým hydrazinem v kyselém roztoku obsahujícím alkohol, jako je methanol, ethanol nebo propanol, a halogenvodíkovou kyselinu, výhodně chlorovodík, které se použijí jako rozpouštědlo. Produkt může být izolován a čištěn způsoby popsanými výše. Sloučeniny obecného vzorce 28 jsou komerčně dostupné nebo mohou být vytvořeny otevřením kruhu vhodného substituovaného cyklického karbonylového esteru. Krok p znázorňuje takto otevření kruhu, která mohou být dosažena kyselou hydrolýzou použitím kyselin, jako je bromovodík s kyselinou octo35 vou nebo trimethylaluminium, a může dát odpovídající deriváty karboxylových kyselin, které se dále přemění pro získání sloučeniny obecného vzorce 28.

Schéma VI, krok c popsaný výše, přeměňuje hydrazony obecného vzorce 27 na odpovídající hydrazidy obecného vzorce 2 acylací se sloučeninami obecného vzorce 28. Sloučeniny obecného vzorce 28 mohou být vhodné deriváty karboxylové kyseliny, kde X může být odštěpitelná skupina popsaná výše, výhodně atom halogenu a nej výhodněji chlorid, a kde nam mohou být rovny 1 nebo 2 atomům uhlíku. Reakce se provádí v přítomnosti vychytávace kyseliny, jako je

-39CZ 303808 B6 pyridin nebo triethylamin. Činidla se zkombinují a produkty se izolují a čistí způsoby popsanými výše. Přeměna aminů na amidy acylaci je dobře známa a oceňována v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, copyright, 1989, VCH, str. 979).

Schéma Vil:

Odborníkovi v oboru je zřejmé vytvoření sloučenin obecného vzorce 3 pomocí palladiem katalyzované kopulacní reakce alkynu a aromatického halogenidu. Takoví reakce je známa a oceňována v oboru (Reisch, Johannes; Gunaherath, G. M. Kamal B., J. Heterocycl. Chem., 1993; 1057-1060, Inouye, Masahiko: Miyake, Tishiyuki; Furusyo, Masaru; Nakazumi, Hiroyuki, J. Amer. Chem. Soc., 1995; 12416-12425). Například se ve Schématu VII, krok q, použije vhodně substituovaný alkyn obecného vzorce 29 a různě substituovaná sloučenina obecného vzorce 30, kde R' a R jsou popsány výše jako substituce pro skupiny R_b respektive R₂ v obecném vzorci I a kde Y může být vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogenid, a skupina nebo skupina R mohou být jedna nebo více skupin popsaných výše. Typicky se reakce provádí zkombinováním sloučeniny obecného vzorce 30 s palladiem (0) nebo palladiovým (II) katalyzátorem popsaným výše, výhodně dichloro-bis(trifenylfosfin)palladnatým komplexem s vhodnou bází, jako je trialkylamin nebo pyridin, výhodně triethylamin spolu s měďným halogenidem pro usnadnění kopulace na sloučeninu obecného vzorce 29. Všechna činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky tetrahydrofuranu, toluenu nebo ethylenglykoldimethyletheru, míchají se za teplot v rozmezí od asi 0 do 80 °C. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma VIII:

Schéma VIII znázorňuje zabudování heteroatomů do acyklické části kruhu sloučeniny obecného vzorce 1. V kroku r se vhodná sloučenina obecného vzorce 27 nechá reagovat s derivátem monoalkylesteru kyseliny šťavelové, jako je ethyl-oxalylchlorid, pro získání sloučeniny obecného vzorce 31. Obecně se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin, za teplot od

-40CZ 303808 B6 teploty okolí do teploty zpětného toku. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Při reakci v kroku s se sloučenina obecného vzorce 31 přemění na lakton obecného vzorce 32 posloupnosti reakcí. Vhodná sloučenina obecného vzorce 31 se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, A/vV-dimethylformamid nebo toluen, výhodně VV-dimethylformamid, za teplot v rozmezí od asi 0 do 80 °C. Vhodná báze, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan česný, uhličitan lithný, uhličitan draselný, výhodně uhličitan česný, se použije v množství 1 až 3 molámích ekvivalentů spolu s vhodným alkylačním činidlem, jako je halogenalkohol, výhodně 2-bromethanol. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok t znázorňuje otevření kruhu a redukci sloučeniny obecného vzorce 32 pro získání dialkoholové sloučeniny obecného vzorce 33. Typicky se reakce provádí s vhodným redukčním činidlem, jako jsou borany (tetrahydridoboritan sodný, komplex boranu a methylsulfidu nebo tetrahydridoboritan draselný) nebo hlinité hydridy (tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridohlinitan sodný nebo tetrahydridohlinitan draselný, výhodně tetrahydridohlinitan lithný. Všechna tato činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky dichlormethanu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru a míchají se po dobu od 1 do 72 hodin za teploty od teploty okolí do asi teploty zpětného toku rozpouštědla. Požadovaný produkt může být izolován a čištěn způsoby popsanými výše.

Reakce v kroku u znázorňuje vytvoření kruhu sloučeniny obecného vzorce 33 pro získání sloučeniny obecného vzorce 34, derivátu sloučeniny obecného vzorce I. Dihydroxy sloučenina obecného vzorce 33 se smíchá s vhodnou bází, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, typicky s přibližně 2 až 4 molárními ekvivalenty báze najeden molámí ekvivalent dialkoholu. Do reakční směsi se přidává vhodné sulfonylační činidlo, jako je p-toluensulfonyl chlorid, p-nitrobenzensulfonyl chlorid, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo výhodně methansulfonylchlorid, pro přeměnu hydroxy skupiny obecného vzorce 33 na vhodnou odštěpitelnou skupinu. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, výhodně tetrahydrofuran a míchá se po dobu od 1 do 24 hodin za teploty asi od 0 °C do teploty okolí. Požadovaný produkt může být izolován a čištěn způsoby popsanými výše.

Schéma IX:

Schéma IX provádí substituci Ri a R₂ skupin sloučeniny obecného vzorce I. Reprezentativní transformace je ukázána v kroku v, což je nukleofilní adice vhodných sloučenin obecného vzorce

-41 CZ 303808 B6 a 36, kde Z je halogenid, jako je chlorid, bromid nebo jodid nebo derivát esteru kyseliny sulfonové substituovaný kdekoliv na aromatickém kruhu, podstupující nukleofílní substituci s vhodnými nukleofily, kde skupina nebo skupiny R jsou popsány výše, pro získání sloučenin obecného vzorce 37, respektive 38. Typicky se reakce provádí v přítomnosti Cj-Cé alkoxidu nebo různě substituovaného aminu bez rozpouštědla nebo v VA-dimethylformamidu, toluenu nebo xylenu, výhodně v AA-dimethylformamidu za teplot v rozmezí od asi 100 °C do teploty zpětného toku. Alternativně se použije sloučenina kovu a nukleofilu, jako jsou trialkylstannyly nebo borany s vhodnou bází, jako jsou sodné alkoxidy (methoxid sodný nebo ethoxid sodný) nebo draselného alkoxidy (methoxid draselný nebo ethoxid draselný), které mohou být použity s palladiovým katalyzátorem popsaným výše, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0). Odborník v oboru může také použít jako sloučeninu kovu a nukleofilu činidlo obsahující hořčík a halogen (Grignardovo činidlo) spolu s palladiovým katalyzátorem pro další zpracování arylových substituentů v polohách C₃ a C₄ pyrazolu obecného vzorce I. Všechna činidla se zkombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky tetrahydrofuranu, toluenu nebo ethylenglykoldimethyletheru, míchají se za teplot od teploty okolí do teploty zpětného toku. Všechny produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma X:

Obecný vzorec (I)

Schéma X znázorňuje manipulaci s hydroxyarylovými sloučeninami obecného vzorce 40 pro další alkylace a přeměny pro získání sloučenin, spadajících do rozsahu předloženého vynálezu, kde skupina nebo skupiny R jsou popsány výše. Reprezentativní přeměny jsou znázorněny ve Schématu X.

-42CZ 303808 B6

Krok w znázorňuje deprotekci a chráněné aromaticko-hydroxylové skupiny obecného vzorce 39 pro získání sloučeniny obecného vzorce 40, kde „Pg“ může být alkoxid. Deprotekce je dobře známa a oceňována v oboru (Greene T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, copyright 1991, John Wiley and Sons, Inc., str. 146-149). Produkty obecného vzorce 40 mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok x znázorňuje vytvoření aryl etherové sloučeniny obecného vzorce 40 pro získání sloučenin obecného vzorce 1. Vytvoření aryletherů je dobře známo a oceňováno v oboru (March, J„ Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 342-343, 589 a Mundy, B. P„ Ellerd, M. G. Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, copyright 1988, John Wiley and Sons, Inc., str. 242, 530; Sawyer, J. S., Schmittling, E. A. Palkowitz, J. A., Smith, III, W. J., J. Org. Chem., 1998, 63, 6338-6343). Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok y znázorňuje alkylaci sloučeniny obecného vzorce 40 pro získání různým způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce 41, kde odštěpitelná skupina nebo skupiny „Lg“ a„Lg'“ mohou zahrnovat takové odštěpitelné skupiny, které neomezujícím způsobem zahrnují halogenidy, oxoniové ionty, alkyl chloristany, amonioalkansulfonátové estery, alkylfluorsulfonáty, nonafláty, tresyláty, trifláty a sulfonové estery, výhodně mesylát nebo tosylát, za předpokladu, že „Lg“ a „Lg'“ nejsou stejné skupiny. Typicky se vhodná sloučenina obecného vzorce 40 nechá reagovat s vhodnou bází, která může vytvořit aniont fenolu, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, hydrid lithný, hydrid draselný, přičemž uhličitan česný je výhodná báze, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce 42. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, W-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid nebo toluenu, výhodně V V-dimethylformamid, za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Krok z znázorňuje nukleofilní substituci odštěpitelné skupiny „Lg“ pomocí nukleofilu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce 43. Nukleofilní substituce je dobře známa a oceňována v oboru (March. J„ Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., str. 255-446). Typicky se sloučenina obecného vzorce 41 nechá reagovat s nukleofilem obecného vzorce 44, který je typicky, aniž by tím byl omezen, primární amin, sekundární amin, alkohol nebo thiol. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, M/V-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid nebo toluen, výhodně ΛζΑ-dimethylformamid za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Produkty mohou být izolovány a čištěny způsoby popsanými výše.

Schéma XI:

-43CZ 303808 B6 kde Me znamená methyl a MCPBA znamená kyselinu we/a-chlorperoxybenzoovou.

Odborníkovi v oboru jsou zřejmé oxidační reakce na sloučeninách obecného vzorce I pro další rozšíření rozsahu předloženého vynálezu. Reprezentativní příklady jsou ukázány ve Schématu XI. Například může být sloučenina obsahující síru nebo dusík oxidována na oxid (dusík nebo síra) nebo na bisoxid (síra) oxidačními činidly. Typicky se sloučenina obecného vzorce I uvede do kontaktu s oxidantem, který je typicky, aniž by tím byl omezen, peroxid vodíku, acetoylperoxid, benzoylperoxid, fórc-butylperoxid, ozon, Oxone®, výhodně Oxone®, v přítomnosti kyseliny, kterou je typicky, aniž by tím byla omezena, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, výhodně kyselina octová. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, voda, alkohol, jako je, aniž by tím byl omezen, ethanol nebo methanol, výhodně směs vody a tetrahydrofuranu za teplot v rozmezí od asi 0 do 100 °C. Oxidace jsou dobře známy a oceňovány v oboru (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, lne., str. 1089-1090).

Schéma XII:

PdlQAck PPh₃, Et/J

kde Ac znamená acetyl, Ph znamená fenyl a Et znamená ethyl.

Odborníkovi v oboru jsou zřejmé palladiem katalyzované kopulační reakce pro rozšíření rozsahu předloženého vynálezu, jak je znázorněno ve Schématu XII.

Arylové substituce mohou být dosaženy použitím halogenové nebo sulfonylové odštěpitelné skupiny, X, v kombinaci se arylově nebo heteroarylové substituovanou kyselinou boranovou nebo jejím esterem v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru a vhodné báze, jako je uhličitan draselný, jak bylo popsáno výše ve Schématu VII. Jiné palladiem katalyzované reakce, zahrnující alkylenové substituce, mohou být realizovány reakcí odpovídajících arylhalogenidů s alkenem v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, a palladiovým katalyzátorem a vhodným ligandem, jako je trifenylfosfin. Vzniklý alken může být redukován hydrogenací pro získání substituovaného alkanové vázaného derivátu (Heckova reakce, viz Whitcombe, N. J.; Hii,

K. K.; Gibson, S. E. Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides, Tetrahedron, 2001, 57 (35), 7449-7476).

Odborníkovi v oboru je také zřejmá karbonylace použitím aromatických halogenidů spolu s palladiovým katalyzátorem a pod atmosférou oxidu uhelnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, jak bylo popsáno výše ve Schématu IV.

-44CZ 303808 B6

Schéma XIII:

Schéma XIII také vytváří sloučeniny obecného vzorce I pro rozšíření rozsahu předloženého vynálezu. Přeměna benzylthioarylu na sulfonamid je znázorněna v kroku aa. Typická reakce je zpracování benzylthioarylu molekulárním chlorem ve vodném roztoku kyseliny octové a s odebráním rozpouštědla a následnou kopulací produktu na vhodně substituovaný amin. Odborníkovi v oboru je také zřejmá přeměna arylhalogenidu obecného vzorce I na odpovídající amin, znázorněná v kroku bb. Například se arylhalogenid zpracovává pomocí benzofenoniminu a vhodné báze, jako je methoxid sodný, wo-propoxid sodný nebo výhodně fórc-butoxid sodný, a také s použitím palladiového katalyzátoru, jak bylo popsáno výše, výhodně bis(dibenzylidenaceton)palladia s vhodným ligandem, jako je 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,T-binaftyl; tento typ aminační transformace je dobře znám a oceňován v oboru (Prashad, M.; Hu, B.; Lu, Y.; Draper, R.; Har, D.; Řepic, O.; Blacklock, T. J., J. Org. Chem., 2000, 6, 2612-1614).

Schéma XIV:

Odborníkovi v oboru jsou také zřejmé další přeměny heterocykl ických substituentu, jak je znázorněno ve Schématu XIV.

Krok cc znázorňuje cyklizací hydroxyethyl-karbamového esteru pro získání oxazolidinonu.

Tento typ cyklizace je dobře znám v oboru (Mistunobu, O., Synthesis, 1981, 1-28).

-45CZ 303808 B6

Krok dd znázorňuje přeměnu arylkarboxylového esteru na 4,5-dihydro-lH-imidazol použitím Lewisovy kyseliny, jako je trimethylaluminium. Tento typ transformace je dobře znám v oboru (Neef, G.; Eder, U.; Sauer, G.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2824-2826).

Mnoho sloučenin podle předloženého vynálezu je nejenom inhibitory TGF-β receptorových kináz, ale jsou také užitečné jako meziprodukty pro přípravu dodatečných sloučenin podle předloženého vynálezu. Například esterové skupiny mohou být redukovány nebo hydrolyzovány na odpovídající alkoholy nebo karboxylové kyseliny (Farock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1959-1968). Tyto alkoholy mohou potom být aktivovány a nahrazeny řadou nukleofilů pro získání dalších sloučenin podle předloženého vynálezu (see Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, str. 779-780 (1999)).

Dodatečně, pro dosažení substituce alkoholových derivátů odpovídajícími aminy, je odborníkovi v oboru zřejmé, že nezbytné meziprodukty budou zahrnovat vhodné odštěpitelné skupiny. Takové odštěpitelné skupiny zahrnují neomezujícím způsobem halogenidy, oxoníové ionty, alkyl-chloristany, amonioalkansulfonátové estery, alkyl-fluorsulfonáty, nonafláty, tresyláty, trifláty a sulfonové kyseliny, výhodně mesylát nebo tosylát. Způsoby zavedení těchto skupin jsou také dobře známy odborníkovi v oboru; viz například March, Advanced Organic Chemistry,

5. vydání, John Wiley and Sons, New York, str. 445—449 (2001). Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sekundární aminová skupina může být ponechána reagovat s vhodným činidlem pro vložení vhodné chránící skupiny „Pg“ aminové skupiny, jako je formylová skupina, acetylová skupina nebo výhodně Zerc-butoxykarbonylová skupina. Tyto chránící skupiny mohou být odstraněny v libovolném vhodném okamžiku syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu. Způsoby vytvoření a odstraňování chránících skupin aminové skupiny jsou dobře známy v oboru; viz například, Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, John Wiley and Sons, New York, kapitola 7 (1999).

Sekundární aminy mohou být například acylovány, alkylovány nebo kopulovány s jednoduchými karboxylovými kyselinami nebo aminokyselinami za standardních podmínek, v přítomnosti peptidového kopulačního činidla, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná peptidová kopulační činidla zahrnují ΛζΛ-karbonyldiimidazol (CDI), ΛζΥ-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC) a 1-(3-(1-pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylkarbodiimid (PEPC). Byly také popsány formy EDC na polymemím nosiči (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) a formy PEPC na polymemím nosiči (U. S. Patent č. 5 792 763), které jsou velmi užitečné pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Vhodné katalyzátory pro kopulacní reakce zahrnují V,7V-dimethyl-4-aminopyridin (DMAP). Takové kopulaění reakce jsou dobře známy a oceňovány v oboru (Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2. vydání, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1941-1949). Odborníkovi v oboru jsou také zřejmá zpracování sekundárního aminu fosgenovým činidlem s vhodnou bází, jako je pyridin, a zastavením reakce aminem nebo alkoholem pro získání vhodných močovin a karbamátů obecného vzorce I (March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, lne., str. 370-371).

Odborník v oboru také zná různé transformace, které mohou být aplikovány na syntetické způsoby pro přípravu užitečných a reaktivních účinných meziproduktů. Takové transformace zahrnují neomezujícím způsobem alkylaci nebo acylaci vhodného aminu, O-alkylaci hydroxylových meziproduktů nebo výměnu hydroxylu a halogenu (Larock, Cownprehensive Organic Transformations, 2. vydání, John Wiley & Sons, New York, str. 689-697 (1999)).

Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že ne všechny substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I jsou schopny podstoupit všechny reakční podmínky používané pro syntézu sloučenin. Takové skupiny mohou být zavedeny ve vhodný okamžik v průběhu syntézy a nebo mohou být chráněny a potom zbaveny ochrany, jak je nutné nebo žádoucí.

-46CZ 303808 B6

Kromě toho je odborníkovi v oboru zřejmé, že za mnoha okolností není pořadí, v němž jsou skupiny zaváděny, kritické.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I ve Způsobech A, B nebo C mohou být vytvořeny ve formě adičních solí kyselin za použití farmaceuticky přijatelných kyselin.

Vytvoření adičních solí kyselin je dobře známo a oceňováno v oboru.

Příklady provedení vynálezu

Následující přípravy a příklady dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu a neměly by být chápány v žádném případě jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že mohou být provedeny různé modifikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu předloženého vynálezu. Všechny publikace uvedené v popisu předloženého vynálezu naznačují úroveň odborníka v oboru, do kterého předložený vynález spadá.

Zkratky použité v popisu předloženého vynálezu mají následující význam:

DMSO dimethylsulfoxid

HOBT hydroxybenzotriazol dba dibenzylidenaceton

BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1 '-binaftyl

DIBAL-H diisobutylaluminiumhydrid

PMSF fenylmethylsulfonylfluorid

EDTA kyselina ethylendiamintetraoctová

NTA kyselina nitrilotrioctová

RIPA radioimunoprecipitační test

TCA kyselina trichloroctová

BSA bovinní (hovězí) sérový albumin

FBS fetální bovinní (hovězí) sérum

DMEM Dublecco's modified Eagle medium

PBS fosfátový solný pufr

DTT dithiothreitol

HEPES kyselina 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová

Příprava 1

4,5-dihydroxypentanová kyselina, ethylester

Roztok ethyl-pent-4-enoát (11,7 g, 91,3 mmol) v tetrahydrofuranu (420 ml) a vodě (40 ml) se zpracovává oxidem osmičelým (1,0 g, 4,2 mmol) a 4-methylmorfolin-V-oxidem (32,5 ml, 50% ve vodě) za teploty okolí a míchá se po dobu 3 hodin, a po této době už žádný výchozí materiál není detekovatelný pomocí TLC (SiO₂, 2% methanol/dichlormethan, Ri = 0,40). Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (2% methanol/ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 14,37 g (96 %) ve formě bezbarvého oleje.

’H NMR (CDCb) δ 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 7,11 Hz, IH), 3,00 (bs, 2H), 2,45 (dd, J = 1,3, 7 Hz, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).

Příprava 2

5-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxypentanová kyselina, ethylester

-47CZ 303808 B6

Roztok 4,5-dihydroxypentanová kyselina, ethylester, (7 g, 43,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,2 g, 1,73 mmol) v dichlormethanu (145 ml) za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou se zpracovává pomocí fórc-butyldimethylsilylchloridu (7,8 g, 51,85 mmol) a triethylaminu (6,9 ml, 47,52 mmol) a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml), promývá se vodou (100 ml), nasyceným roztokem chloridu amonného a solným roztokem. Roztok se filtruje a koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 11,85 g, (99 %), ve formě bezbarvého oleje.

'H NMR (CDC1₃) δ 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, IH), 2,30 - 2,45 (m, 3H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Příprava 3 (2-amino-2-methylpropyl)karbamová kyselina, fórc-butylester

Di-fórc-butyl-dikarbonát (2,5 g, 11,3 mmol) se po částech přidává do roztoku 2-methylpropan1,2-diaminu (3,0 g, 34,0 mmol) v 1,4-dioxanu (50 ml). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se čistí mžikovou chromatografií (methanol/dichlormethan (5:95)) a dalo sloučeninu z názvu 2,47 g (40 %) ve formě bílé pevné látky.

¹ HNMR (CDCb) δ 5,07-4,87 (m, IH), 3,08 - 2,92 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 9H), 1,09 (s, 6H). Příprava 4

-benzyloxy-4-fenylbutan-2-ol

Benzyloxyacetaldehyd (3,0 g, 20 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. Tento roztok se zpracovává pomocí fenylethylmagnesiumchloridu (l,0M v tetrahydrofuranu, 24 ml, 24 mmol), a míchá se po dobu jedné hodiny. Směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se zpracovává pomocí kyseliny chlorovodíkové (ÍM, 40 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývají vodou a solným roztokem, suší se nad síranem sodným a filtrují se. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 4,0 g (80 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

’H NMR (CDCb) δ 7,37-7,10 (m, 10H), 4,56 (s, 2H), 3,85 - 3,72 (m, IH), 3,5-3,41 (m, IH),

3,39 - 3,29 (m, 1H), 2,9 - 2,6 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H).

Příprava 5

-benzy loxy-4-feny lbutan-2-on

Do roztoku l-benzyloxy-4-fenylbutan-2-olu (8,4 g, 32,8 mmol) v mmol) v dichlormethanu (400 ml) se přidává směs pyridiniumchlorchromátu (14,1 g, 65,6 mmol) s SiO₂ (14 g) a míchá se po dobu 3 hodin za teploty okolí. Směs se filtruje přes vrstvu SiO₂ a koncentruje pro získání sloučeniny z názvu 5,7 g (68 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

’H NMR (CDCb) δ 7,4 - 7,14 (m, 10H), 4,6 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,9 - 2,82 (m, 2H), 2,8 - 2,72 (m, 2H).

Příprava 6

4-acetoxy-3-fenylmáselná kyselina, methylester

Směs 4-acetoxy-3-fenylbut-2-enoové kyseliny, methylesteru, (1,0 g, 4,27 mmol), 10% hmotn. palladia na aktivním uhlí (1,0 g), kyseliny octové (10 ml) se protřepává pod dusíkovou atmosférou v Parrově přístroji. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a proplachuje se methanolem. Roztok se koncentruje ve vakuu pro získání 0,93 g (92 %) sloučeniny z názvu.

-48CZ 303808 B6 ‘H NMR (CDCb) δ 7,40 - 7,10 (m, 5H), 4,30 - 4,05 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55 - 3,40 (m, IH),

2,80 - 2,50 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).

Příprava 7

2-oxo-2-feny lethy lester kyseliny octové

Roztok 2-hydroxyacetofenonu (1 g, 73,4 mmol), pyridinu (17,4 g, 220,2 mmol), dichlormethanu (734 ml) a 3 krystalů 4-dimethylaminopyridinu se ochladí se na teplotu -78 °C. Do tohoto roztoku se přidává acetanhydrid (13,9 ml, 146,9 mmol) a roztok se potom zahřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se promývá vodou (200 ml) a solným roztokem (200 ml) a potom se suší nad síranem sodným. Směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 13 g (99 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

’H NMR (CDCb) δ 7,9 - 7,2 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).

Příprava 8

4- (3-methoxyfenyl)-5//-furan-2-on

Kyselina 3-methoxyfenylboronová (2,16 g, 14,2 mmol) a kyselina trifluormethansulfonová,

5- oxo-2,5-dihydrofuran-3-ylester (3 g, 12,92 mmol) v tetrahydrofuranu (110 ml) se rozpustí a zbavuje se plynů po dobu 15 minut. Do tohoto roztoku se přidává uhličitan sodný (3,42 g,

32,3 mmol) ve vodě (10 ml) a tetrakis-trifenylfosfin-palladium (0) (0,75 g, 0,646 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 45 minut, ochladí se na teplotu okolí, zředí se etherem (50 ml) a filtruje se přes vrstvu Celitu. Filtrát se promývá vodou a solným roztokem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (3:7 ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 1,9 g (71 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

‘HNMR(CDCb) δ 7,35 (m, IH), 7,00-7,20 (m, 3H), 6,30 (s, IH), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).

1) Grigg, R.; Kennwell, P.; Savic, V. Tetrahedron, 1994, 5489-5494.

Příprava 9

4-(4-fluorfenyl)-5/í-furan-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 7, s výjimkou použití kyseliny 4-fluorfenylboronové, se použije pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé krystalické pevné látky.

¹H NMR (CDCb) δ 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,15- 7,25 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,20 (s, 2H).

Příprava 10

4-(3-methoxyfenyl)dihydrofuran-2-on

Do roztoku 4-{3-methoxyfenyl)-5//-furan-2-onu (1,9 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá Raney nikl (7,6 g, 50% suspenze ve vodě). Směs se míchá pod vodíkovou atmosférou (atmosférický tlak) po dobu 18 hodin za teploty okolí. Směs se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 1,54 g, (80 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

’HNMR (CDCb) δ 7,25 (m, IH), 6,75 - 6,90 (m, 3H), 4,6 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, IH), 4,25 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 3,70 - 3,85 (m, IH), 2,90 (dd, J = 8,7, 17,5 Hz, IH),

2,65 (dd, 1H,J = 8,7,17,5 Hz).

-49CZ 303808 B6

Příprava 11

4-(4-fluorfenyl)dihydrofuran-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 9, s výjimkou použití 4-{4-fluorfenyl)-5//furan-2-onu, (1,4 g, 7,86 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 1,38 g, (97,6 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

'H NMR (CDC1₃) δ 7,15 - 7,35 (m, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 4,65 (dd, J = 7,8, 9 Hz, IH), 4,20 (dd, J = 7,8, 9 Hz, IH), 3,70 - 3,90 (m, IH), 2,90 (dd, J = 9, 17,5 Hz, IH), 2,60 (dd, J= 9,

17,5 Hz, IH).

Příprava 12

4-benzyldihydrofuran-2-on

Směs 3-benzoylpropionové kyseliny (18 g, 101 mmol), uhličitanu draselného (10 g, 75 mmol), vody (45 ml) a formaldehydu (36% ve vodě, 7,8 ml, 101 mmol) se míchají za teploty okolí po 5 dní, zahřejí se na teplotu 30 °C a míchají se po další 3 dny.

Do této směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) na pH 5,0, směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut a ochladí se na teplotu okolí. Směs se extrahuje chloroformem (4 x 200 ml) a spojené organické extrakty se promývají uhličitanem sodným (10% ve vodě, 3 x 100 ml). Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání 4-benzoyldihydrofuran-2-onu (12 g) ve formě bezbarvé kapaliny. Do roztoku 4-benzoyldihydrofuran-2-onu (5 g) v methanolu (250 ml) v Parrově® reaktoru se přidává chlorid palladnatý (0,25 g). Směs se protřepává pod vodíkovou atmosférou (345 kPa) po dobu 3 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu (40 g) a filtrát se koncentruje. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% ethylacetát/hexan, potom pomocí směsi 30% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, (2,5 g, 34 % z 3-benzoylpropionové kyseliny), ve formě bezbarvé kapaliny.

'H NMR (CDClj) δ 7,40 - 7,05 (m, 5H), 4,38 - 4,30 (m, IH), 4,02 - 3,98 (m, IH), 2,98 - 2,70 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, IH).

Příprava 13

4-fenethyldihydrofuran-2-on

Směs methylester kyseliny 3-benzyloxymethyl-5-fenylpent-2-enoové (3,2 g, 13,5 mmol), 10% hmotn. palladia na aktivním uhlí (3,2 g), a kyselina octová (40 ml) se vloží do Parrova přístroje pod vodíkovou atmosférou (310 kPa) a protřepává se po dobu 4 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozpustí v toluenu (30 ml), zpracovává se kyselinou p-toluensulfonovou (0,1 g), zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% ethylacetát/hexan a potom 50% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 1,2 g (62 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

'H NMR (CDClj) δ 7,38 - 7,15 (m, 5H), 4,50 - 4,40 (m, IH), 4,00 - 3,92 (m, IH), 2,70 - 2,50 (m, 4H), 2,25 - 2,15 (m, 1 Η), 1,90 - 1,80 (m, 2H).

Příprava 14

4-methyldihydrofuran-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 13, s výjimkou použití 4-methyl-57/-furan-2onu (3 g, 30,6 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 3,06 g (100 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

-50CZ 303808 B6 'H NMR (CDCh) δ 4,45 - 4,37 (m, IH), 3,93 - 3,80 (m, IH), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 2,20 - 1,99 (m, IH), 1,21 - 1,09 (m, 3H).

Příprava 15

4-fenyldihydrofuran-2-on

Roztok methylesteru kyseliny 4-acetoxy-3-fenylmáselné (4,5 g, 19,2 mmol) v 1,4-dioxanu (29 ml) a kyselina sírová (29 ml) se míchá za teploty okolí po dobu jedné hodiny a potom se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 18 hodin. Těkavá rozpouštědla se odpaří a residuum se extrahuje toluenem. Spojené organické extrakty se extrahují vodou a solným roztokem, filtrují a koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 2,2 g (71 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

’H NMR (CDCh) δ 7,38 - 7,1 (m, 5H), 4,73 - 4,65 (m, IH), 4,3 - 4,22 (m, IH), 3,85 - 3,7 (m, IH), 3,0-2,9 (m, IH), 2,75-2,55 (m, IH).

Příprava 16 (7?)-5-benzyloxymethyldihydrofuran-2-on

Do roztoku (7č)-5-hydroxymethyldihydrofuran-2-on (5 g, 43,06 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá hydrid sodný (2,58 g, 60% olejová disperze, 64,59 mmol) a tetrabutylamonium jodid (spatula) a míchá se po dobu 30 minut. Do směsi se přidá benzylbromid (6,18 ml, 51,67 mmol) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se ochladí a zředí ethylacetátem (150 ml), promývá se a nasyceným roztokem chloridu amonného (150 ml) a solným roztokem. Směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 8,87 g, (100 %), ve formě bledě žlutého oleje.

‘H NMR (CDCh) δ 7,25 - 7,40 (m, 5H), 4,63 - 4,72 (m, IH), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7,4,0 Hz, IH), 3,58 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, IH), 2,04 - 2,68 (m, 4H).

Příprava 17 (S)-5-benzyloxymethyldihydrofuran-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 16, s výjimkou použití (5)-5-hydroxymethyldihydrofuran-2-onu (4,0 g, 34 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 7,1 g (>98 %), ve formě bezbarvého oleje.

’H NMR (CDC1₃) δ 7,25 - 7,40 (m, 5H), 4,63 - 4,72 (m, IH), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, IH), 3,58 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, IH), 2,04-2,68 (m, 4H).

Příprava 18

4-(5-methoxytetrahydrofuran-3-yl)benzoová kyselina, ethylester

Roztok dusitanu sodného (1,67 g, 24,2 mmol) ve vodě (14 ml) se přidává po kapkách do ledově studené směsi ethyl-4-aminobenzoátu (4,0 g, 24,2 mmol) a kyselina tetrafluorboritá (7,8 ml, 48%, 59,78 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Methanol (28,5 ml), 2,5-dihydrofuran (3,66 ml,

48,4 mmol) a octan palladnatý (70 mg, 0,31 mmol) se přidají a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se filtruje přes vrstvu Celítu a filtrát se zředí dichlormethanem (100 ml). Organická vrstva se separuje a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 2,45 g (42 %), ve formě bílé pevné látky.

*H NMR (CDCh) δ 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,27 - 7,39 (m, 2H), 5,18 (m, IH), 4,27 - 4,40 (m,3H), 3,61 - 3,87 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,28 - 2,80 (m, IH), 1,91 - 2,18 (m, IH), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

-51 CZ 303808 B6

Příprava 19

4-(4-chlorfenyl)-2-methoxytetrahydrofuran

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 18, s výjimkou použití 4-chlorcanilinu (10,0 g,

78,4 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,7 g (40 %), ve formě bledě žlutého oleje.

'H NMR (CDCIj) δ 7,13 - 7,28 (m, 4H), 5,14 (m, IH), 4,14 - 4,31 (m, IH), 3,54 - 3,82 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 3H), 2,28 - 2,63 (m, IH), 1,87-2,08 (m, IH).

Příprava 20

4-(5-oxotetrahydrofuran-3-yl)benzoová kyselina, ethylester

Do roztoku 75% kyseliny 3-chlorperbenzoové (2,7 g, 11,76 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se přidá síran hořečnatý (2,0 g, 16,6 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se zpracovává etherátem fluoridu boritého (0,5 ml, 3,92 mmol) a ethylesterem kyseliny 4-(5-methoxytetrahydrofuran-3-yl)benzoové (2,45 g, 9,8 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá za teploty okolí 18 hodin, zředí se etherem (200 ml) a promývá se 10% roztokem thiosiřičitanu sodného (150 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a solným roztokem. Směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (vymývání směsí 20% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 2,2 g (96 %), ve formě bělavé pevné látky.

'H NMR (CDCb) δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, IH), 4,26-4,42 (m, 3H), 3,82 -3,95 (m, IH), 2,96 (dd, J = 17,5, 8,7 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 17,5,

8,7 Hz, IH), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Příprava 21

4-(4-chlorfenyl)dihydrofuran-2-on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 20, s výjimkou použití 4-(4-chlorfenyl)-2methoxytetrahydrofuranu (6,78 g, 32 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,2 g (98 %), ve formě bělavé pevné látky.

'H NMR (CDCIj) δ 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, IH), 4,23 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, IH), 3,70-3,84 (m, IH), 2,92 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, IH), 2,63 (dd, J= 17,5, 8,8 Hz, IH).

Příprava 22

Kyselina 4-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl)máselná, benzhydrylidenhydrazid

Trimethylaluminium (12 ml, 2M v hexanu, 24 mmol) se přidá po kapkách do roztoku benzofenonhydrazonu (1,57 g, 8 mmol) v dichlormethanu (20 ml) za teploty okolí a pod dusíkovou atmosférou. Po míchání směsi po dobu 30 minut se přidá 4-(3-methoxyfenyl)dihydrofuran-2-on (1,54 g, 8 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a zředí se dichlormethanem (30 ml). Směs se zpracovává pomocí 4N hydroxidu sodného (30 ml) a míchá se jednu hodinu. Organická vrstva se separuje, promývá se solným roztokem a suší se nad síranem hořečnatým. Směs se filtruje, koncentruje ve vakuu a chromatografuje na SiO₂ (2% methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 2,25 g (73 %), ve formě bledě žlutého oleje.

*H NMR (CDCIj) δ 8,35 (bs, IH), 7,15 - 7,60 (m, 11H), 6,75 - 6,95 (m, 3H), 3,80 - 3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,45 -3,6 (m, IH), 3,15-3,40 (m, 2H), 2,15 (m, IH).

-52CZ 303808 B6

Příprava 23

Kyselina 3-(4-fluorfenyl)-4-hydroxymáselná, benzhydrylidenhydrazid

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 22, s výjimkou použití 4-(4-fluorfenyl)dihydrofuran-2-onu (1,38 g, 7,67 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 2,8 g (90 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

^!H NMR (CDC1₃) δ 8,30 (bs, IH), 7,15 - 7,60 (m, 12H), 6,95 - 7,15 (m, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 2H), 3,40 - 3,60 (m, IH), 3,20 - 3,35 (m, 3H).

Příprava 24

Kyselina 5-(Z<?rc-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxypentanová, benzhydryliden hydrazid

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 22, s výjimkou použití ethylesteru kyseliny 5Ú(Zerc-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxypentanové, (6,41 g, 23,2 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,2 g (63 %), ve formě žluté pěny.

'H NMR (CDCb) δ 8,30 (bs, IH), 7,20 - 7,60 (m, 10H), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (m, IH), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4 Hz, IH), 1,70 - 2,00 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Příprava 25

Methansulfonová kyselina, 3-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl)-2-(3-methoxyfenyl)propylester

Roztok benzhydrylidenhydrazidu kyseliny 4-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl)máselné (1,7 g, 4,38 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (26 mg, 0,22 mmol) v pyridinu (15 ml) se ochladí se na teplotu 0 °C a zpracovává se methansulfonylchloridem (0,4 ml, 5,25 mmol) a míchá se 18 hodin za teploty okolí. Směs se zředí dichlormethanem (30 ml) a promývá se IN kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem. Směs se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se, koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na SiO₂(2% methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 1,64 g (80 %), ve formě žluté pěny.

’H NMR (CDCb) δ 8,35 (bs, IH), 7,15 - 7,60 (m, 10H), 6,75 - 6,95 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).

Příprava 26

Methansulfonová kyselina, 3-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl)-2-{4-fluorfenyl)propylester

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 25, s výjimkou použití benzhydrylidenhydrazidu kyseliny 3-(4-fluorfenyl)-4-hydroxymáselné (2,78 g, 7,4 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 2,1 g (62 %), ve formě žluté pěny.

*H NMR (CDC1₃) δ 8,30 (bs, IH), 7,20 - 7,70 (m, 12H), 6,90 - 7,10 (m, 2H), 4,40 - 4,50 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,25 - 3,35 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).

Příprava 27

Methansulfonová kyselina, 3-(benzhydrylidenhydrazinokarbonyl)-l-(tórc-butyldimethylsilyloxymethyl)propylester

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 25, s výjimkou použití benzhydrylidenhydrazidu kyseliny 5-{férc-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxypentanové (5,55 g, 13 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,08 g (93 %), ve formě žluté pěny.

-53 CZ 303808 B6 'H NMR (CDCb) δ 8,30 (bs, IH), 7,50 - 7,60 (m, 5H), 7,30 - 7,40 (m, 5H), 4,80 - 4,90 (m, IH), 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 5H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

Příprava 28 l-amino-4-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-on

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,35 ml) se přidává do suspenze l-(benzhydrylidenamino)-4-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-onu (0,8 g, 2,16 mmol) ve vodě (17 ml) a zahřívá se na io teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu a voda se azeotropicky odstraňuje použitím ethanolu a toluenu. Residuum se rozpustí v methanolu (5 ml) a vloží se na pryskyřici SCX (5 g). Pryskyřice se promývá methanolem a 2M roztokem čpavku v methanolu. Odpovídající frakce se koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 402 mg (92 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

'H NMR (CDC1₃) δ 7,25 (t, J = 8 Hz, IH), 6,75 - 6,85 (m, 3H), 4,20 (bs, 2H), 3,85 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,17 Hz, IH), 2,50 (dd, J = 9,17 Hz, IH).

-54CZ 303808 B6

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
29	(S)-l-amino-5- -benzyloxymethyl- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,26-7,37 (m, 5H), 4,53 (s, 2H) , 3,89 (bs, 2H) , 3,68-3,89 (m, 2H) , 3,46-3,54 (m, IH), 2,26-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H)
30	4- (l-amino-5-oxo- pyrrolidin-3-yl) - benzoová kyselina, ethylester	NMR (CDCI3) δ 8,02 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 2H) , 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4, 14 (bs, 2H), 3,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, IH), 3,51-3,68 (m, 2H) , 2,87 (dd, J - 17,0, 9,0 Hz, IH) , 2,53 (dd, J = 17,0, 7,8 Hz, IH), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
31	l-amino-4,4-dimethyl- pyrrolidin-2-on	²Η NMR. (CDCI3) δ 4,20 (bs, 2H) , 3,25 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,22 (s, 6H)
32	(R) -l-ainino-5- -benzyloxymethyl- pyrrolidin-2-on	^LH NMR (CDCI3) δ 7,26-7,37 (m, 5H) , 4,53 (s, 2H) , 3,89 (bs, 2H), 3,68-3,89 (m, 2H), 3, 46-3,54 (m, IH) , 2,26-2,53 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 2H)
33	l-am.ino-4- (4-chlor- fenyl)pyrrolidin-2-on	ÝI NMR (CDC1₃) δ 7,31-7,41 (m, 4H), 4,03 (t, J = 7,7 Hz, IH), 3,72-3, 88 (m, IH), 3,59 (t, J = 7,7 Hz, IH),

-55CZ 303808 B6

		2,91 (dd, J = 17,4, 8,9 Hz, IH), 2,57 (dd, J = 17,4, 8,9 Hz, IH)
34	l-amino-4-(4-fluor- fenyl) Pyrrolidin-2-on	^:H NMR (CDC1₃) δ 7,15-7,30 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 4,20 (bs, 2H), 3,80-3,95 (ra, IH), 3,45-3,6 (m, 2H) , 2,80 (dd, J = 9,3, 23,6 Hz, IH), 2,50 (dd, J = 8,4, 23, 6Hz, IH) .
35	l-amino-5- -hydroxyraethyl- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 4,20 (bs, 2H), 4,00 (dd, J = 2,4, 12 Hz, IH), 3,65-3,80 (m, IH), 3,60 (dd, J = 4,4, 12 Hz, IH), 3,45 (s, IH), 2,30-2,55 (ra, 2H), 2,00-2,15 (m, IH), 1,75-1,90 (m, IH),
36	l-amino-3- -raethylpyrrolidin-2-on hydrochlorid	NMR (CDCI3) δ: 1,21 (d, IH), 1,79 (ra, IH), 2,36 (m, IH) , 2,60 (m, IH) , 3,93 (m, IH), 7,10 (bd s, IH) MS ES⁺ m/e 115 (M+l).
37	l-amino-3- -benzylpyrrolidin-2-on hydrochlorid	^XH NMR (DMSO-de) δ 1,66 (m, IH) , 1,99 (m, IH), 2,62 (m, IH), 2,74 (m, IH) , 3,01 (m, IH), 3,39 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 5H) .

Příprava 38 l-aminopyrrolidin-2-on hydrochlorid

4-chlorbutyrylchlorid (57 ml, 510 mmol) se přidává do roztoku benzofenonhydrazonu (100 g,

510 mmol) a pyridinu (41 ml, 510 mmol) v bezvodém dichlormethanu (520 ml) pod dusíkovou atmosférou rychlostí, která udržuje mírné zahřívání na teplotu zpětného toku během celého přidávání. Směs se míchá po dobu 0,5 hodin a vleje se do vody (1 1). Vrstvy se separují a orgaío nická vrstva se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání benzhydrylidenhydrazidu kyseliny 4-chlormáselné ve formě residua.

MS ES⁺m/e 303,1 (M+l).

-56CZ 303808 B6

Residuum se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 1), ochladí se v lázni ledové vody, se zpracovává přidáváním po částech 60% hydridu sodného suspendovaného v minerálním oleji (20 g, 498 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. Do směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (1 1) a ethylacetátu (1 1). Vrstvy se separují a organický roztok se promývá se solným roztokem, suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání l-(benzhydrylidenamino)pyrrolidin-2-onu ve formě residua.

’H NMR (CDC1₃) δ 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,39 - 7,46 (m, 4H), 7,29 - 7,36 (m, 4H), 3,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,91 (quintet, J = 7 Hz, 2H); MS ES⁺ m/e 267,1 (M+l).

Residuum se suspenduje ve vodě (3 1), zpracovává se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (80 ml), a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu okolí a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Vodná část se koncentruje ve vakuu s následným azeotropickým odstraňováním vody použitím tří dílů absolutního ethanolu a tří dílů toluenu pro získání sloučeniny z názvu, 56 g (81 %), ve formě bílé pevné látky.

'H NMR (DMSO-d₆) δ 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,04 (quintet, J = 7 Hz, 2H), TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₄H₈N₂ (p+1): m/z = 100,0637. Nalezeno: 100,0641.

Příprava 39 (L)-V-Nitrosoprolin

Roztok 30 g L-prolinu v 100 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí v ledové lázni a zpracovává se 25 g dusitanem sodným po dobu 10 minut. Směs se míchá 1 hodinu a koncentruje se ve vakuu použitím minimálního množství tepla. Směs se zředí IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahuje se chloroformem (150 ml) a dichlormethanem (2 x 200 ml). Organické podíly se zkombinují, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se ve vakuu. Residuum se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a hexanu pro získání 5,58 g (Lj-TV-n itrosoprol inu.

MS ES⁺ m/e 145 (M+l), MS ES“ m/e 143 (M-l).

Příprava 40

3a//-pyrrolidino[l ,2—c]—1 ,2,3-oxadiazolin-3-on (L)-/V-nitrosoprolin (1,08 g, 7 mmol) se rozpustí v etheru (180 ml). Do tohoto roztoku se přidává anhydrid trifluoroctové kyseliny (1,5 ml) ochlazený v ledové lázni. Směs se míchá 6 hodin v ledové lázni, odpaří se za použití minimálního množství tepla a chromatografuje se na SiO₂(0 až 100% ethylacetát v hexanu) pro získání (0,75 g, 85 %) sloučeniny z názvu ve formě oleje. MS ES⁺ m/e 127 (M+l).

Příprava 41 l-(benzylidenamino)-3-methylpyrrolidin-2-on

Do ledem chlazeného roztoku vody (48 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20,4 ml) se za míchání přidává v průběhu 20 minut roztok dusitanu sodného (16,5 g, 240 mmol) rozpuštěný ve vodě (48 ml). Roztok dusitanu sodného se přidá do roztoku 3-methylpyrrolidinonu (10,11 g, 102 mmol) ve vodě (60 ml) v průběhu 30 minut za chlazení reakční směsi v lázni soli a ledu. Reakční směs se míchá 3 hodin v lázni soli a ledu a extrahuje se methylenchloridem (2 x 300 ml). Organické vrstvy se zkombinují, suší se (síran hořečnatý) a odpaří pro získání 9,22 g (71 %) meziproduktové N-nitrosové sloučeniny ve formě oleje. Vytvoření produktu se potvrdí pomocí TLC (5% methanol v chloroformu). Surový /V-nitrosový produkt (9,22 g, 72,0 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (37,5 ml) a ochladí se v ledové lázni. Práškový zinek (17,5 g,

-57CZ 303808 B6

270 mmol) se přidává takovým způsobem, aby reakční teplota nepřekročila 21 °C. Reakční směs se po 1 hodině zředí vodou (125 ml), filtruje se a soli zinku se promývají vodou (25 ml). Do filtrátu se přidá benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Bílý precipitát se shromáždí filtrací a promývá se vodou pro získání sloučeniny z názvu.

MS ES⁺ m/e 203 (M+l).

Příprava 42

-ch lormethyl-4-fluornaftalen

Roztok 1-fluomaftalenu (5,5 g, 37,6 mmol), paraformaldehydu (2,5 g, 83 mmol), ledové kyseliny octové (3,5 ml), kyseliny fosforečné (2 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se vleje do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Organické extrakty se zkombinují a promývají se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a odpaří se pro získání sloučeniny z názvu, 6,53 g (98 %), ve formě žluté pevné látky.

‘H NMR (CDCf) δ 8,12 - 8,19 (m, 2H), 7,67 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, IH), 7,61 (ddd, J = 8, 7,1 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 10,8 Hz, IH), 5,02 (s, 2H).

Příprava 43

2- (benzyloxy)-l-methoxy-4-nitrobenzen

Roztok 2-methoxy-5-nitrofenolu (54,3 g, 321 mmol), benzylbromidu (26,5 ml, 223 mmol) a uhličitanu česného (73 g, 223 mmol) se míchá v Λζ/V-dimethylformamidu (250 ml) po dobu 24 hodin za teploty okolí. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se separují a organická vrstva se promývá třikrát vodou, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a odpaří se pro získání surové pevné látky. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu pro získání sloučeniny z názvu, 56,4 g (68 %), ve formě bílé krystalické pevné látky.

MS ES⁺m/e 260 (M+l).

Příprava 44

3- benzyloxy-A-methoxyfeny lamin

Do roztoku 2-(benzyloxy)-l-metíioxy-4-nitrobenzenu (35,35 g, 136 mmol) v 1 : 1 směsi ethylacetát : ethanol (640 ml) se za teploty 80 °C přidává hydrát chloridu cínatého po částech v průběhu 25 minut. Směs se zahřívá na tuto teplotu po dobu 5 hodin. Směs se ponechá ochladit se na teplotu okolí a míchá se po 2 dny. Směs se vleje do vody (1 1) a neutralizuje se pevným hydrogenuhličitanem sodným. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývají vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a odpaří se pro získání sloučeniny z názvu ve formě tmavě hnědého oleje.

MS ES m/e 230 (M+l).

Příklad 45

2-brom-5-fluorpyridin

Tato příprava se provádí způsobem, který je podobný způsobu, který je popsán pro přípravu

2-brompyridinu z 2-aminopyridinu v Org. Syn. Coll. Sv. 3, str. 136, stou výjimkou, že se použije 2-amino-5-fluorpyridin, pro získání sloučeniny z názvu, 47,5 g (55 %), ve formě červeného oleje.

'H NMR (CDCb) δ 7,3 (ddd, IH), 7,5 (dd, IH), 8,3 (d, IH).

-58CZ 303808 B6

Příprava 46

Ethyl-5-fluorpyridin-2-karboxylát

Směs 2-brom-5-fluorpyridinu (5,00 g, 28,4 mmol), octanu sodného (9,33 g, 114 mmol) a 1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen]dichloropalladnatého komplexu: CH₂C1₂ (0,464 g, 0,57 mmol) v ethanolu (80 ml) v Parrově® vysokotlaké reakční nádobě z nerezové oceli se umístí pod atmosférou 340 kPa (50 psi) oxidu uhelnatého a zahřívá se na teplotu 80 až 100 °C po dobu 4 hodin. Nádoba se ochladí, těkavé složky se odstraní ve vakuu a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátový extrakt se promývá vodou a solným roztokem, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se pro získání tmavé pevné látky. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu 2,8 g (58 %) ve formě bílé pevné látky, která se rekrystalizuje z hexanu pro získání bílých krystalů: tepl. tání 61 až 63 °C.

Příprava 47

6-methylpyridin-2-karboxylová kyselina, methylester

Do suspenze kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové (10 g, 72,9 mmol) v methylenchloridu (200 ml) ochlazené na teplotu 0 °C se přidává methanol (10 ml), 4-dimethylaminopyridin (11,6 g, 94,8 mmol) a EDC (18,2 g, 94,8 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 6 hodin, promývá se vodou a solným roztokem a suší se nad síranem sodným. Směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (50% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 9,66 g (92 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

’H NMR (CDC1₃) δ 7,93 - 7,88 (m, IH), 7,75 - 7,7 (m, IH), 7,35 - 7,3 (m, IH), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

Příprava 48

Kyselina 6-propylpyridin-2-karboxylová

Roztok 6-propylpyridin-2-karbonitrilu (9,1 g, 61,9 mmol) v 6N kyselině chlorovodíkové se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná část se upraví na hodnotu pH 6 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se pětkrát dichlormethanem. Organické extrakty se zkombinují, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 8,32 g (81 %), ve formě bílé pevné látky.

OF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C9H12NO2 (p+1):

m/z = 166,0868. Nalezeno: 166,0874.

Příprava 49

Kyselina 6-isopropylpyridin-2-karboxylová

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 48, s výjimkou použití 6-isopropylpyridin-2karbonitrilu (6,35 g, 43,4 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 6,62 g (92 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉H₁₂NO₂ (P+I): m/z = 166,0868. Nalezeno: 166,0867.

Příprava 50

Kyselina 6-ethylpyridin-2-karboxylová, hydrochlorid

-59CZ 303808 B6

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 48 se použije s výjimkou použití 6-ethylpyridin2-karbonitrilu (7,94 g, 60,1 mmol) v 6N kyselině chlorovodíkové (150 ml), zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin, ochlazení na teplotu okolí, koncentrace směsi ve vakuu a společným odpařením s toluenem čtyřikrát pro získání sloučeniny z názvu, 12,5 g (72 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₈H_l0NO₂ (P+l): m/z = 152,0712. Nalezeno: 152,0701.

Příprava 51 io

Methyl-3-fluorbenzoát

Roztok kyseliny 3-fluorbenzoové (3,0 g, 21,4 mmol) v methanolu (71 ml) se za teploty 0 °C zpracovává po kapkách thionylchloridem (3,1 ml, 42,8 mmol). Roztok se míchá po dobu

15 minut za teploty 0 °C, 2,5 hodiny za teploty okolí a 2 hodiny za teploty 50 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Organický roztok se promývá nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml), solným roztokem (100 ml) a suší se nad síranem sodným. Roztok se dekantuje a koncentruje pro získání sloučeniny z názvu, 2,61 g (79 %), ve formě čirého bezbarvého oleje.

'HNMR (CDCb) δ 7,85 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,32 (m, IH), 7,21 (m, IH), 3,85 (s, 3H).

Použitím v zásadě výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
52	Methyl-2-fluorbenzoát	^XH NMR (CDC1₃) δ 7,91 (m, IH) , 7,42 (m, IH) , 7,12 (m, 2H) , 4,32 (s, 3H)
53	Methyl-4-fluorbenzoát	Y NMR (CDC1₃) δ 8,03 (m, 2H) , 7,05 <m, 2H), 3,92 (s, 3H)
54	Methyl-chinolin-2- -karboxylát	NMR (CDCI3) δ 8,28 (m, 2H) , 8,10 (m, IH) , 7,93 (m, IH) , 7,78 (m, IH) , 7,52 (m, IH) , 4,03 (s, 3H)
55	Methyl-4-ethylpyridin- 2-karboxylát	NMR (CDCI3) δ 8,58 (m, IH) , 7.95 (s, IH), 7,32 (m, IH) , 3.95 (s, 3H) , 2,63 (m, 2H) , 1,21 (m, 3H)
56	Methyl-1,8-naf tyridin- -2-karboxylát	NMR (CDCI3) δ 9,18 (m, IH) , 8,22 (m, 3H) , 7,51 (m, IH) ,

-60CZ 303808 B6

		3,92 (s, 3H)
57	Methyl-6- -chlorpikolinát	²H NMR (CDC1₃) δ 8,05 (m, IH) , 7,73 (m, IH) , 7,42 (m, IH) , 3,95 (s, 3H)
58	Methyl-4- -chlorpikolinát	NMR (CDC1₃) δ (NMR ukazuje 2 rotamery v poměru 4:1; jsou uvedena data pro hlavni konformer) δ 8,53 (m, IH), 8,06 (m, IH), 7,41 (m, IH) , 3,92 (s, 3H)
59	4-fluor-3- -trif luormethyl- benzoová kyselina, methylester	A NMR (CDCI3) δ 8,30-8,50 (m, 2H), 7,25 (m, IH) , 3,90 (s, 3H)
60	2-fluor-3- -trifluormethyl- benzoová kyselina, methylester	A NMR (CDCI3) δ 8,15 (t, J = 5 Hz, IH), 7,75 (t, J = 5 Hz, IH) , 7,35 (t, J = 5 Hz, IH) , 3,90 (s, 3H)
61	6-propylpyridin-2- -karboxylová kyselina, methylester	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro CioHi₄N0₂ (p+1) : m/z = 180,1025 Nalezeno: 180,1030
62 .	6-isopropylpyridin-2- -karboxylová kyselina, methoxymethylamid	A NMR (CDCI3) δ 7,69 (t, J = 8 Hz, IH), 7,46 (br s, IH) , 7,23 (d, J = 8 Hz, IH), 3,81 (br s, 3H) , 3,41 (br s, 3H) , 3,10 (septet, J = 7 Hz, IH), 1,30 (d, J = 7 Hz, 2H)

-61 CZ 303808 B6

63	6-ethylpyridin-2- -karboxylová kyselina, methoxymethylamid	Y NMR (CDC1₃) δ 7,67 (t, J = 8 Hz, IH), 7,45 (br s, IH) , 7,23 (d, J - 8 Hz, IH), 3,78 (br s, 3H) , 3,40 (br s, 3H) ,
2,86 (q, J = 8 Hz, 2H), (t, J = 8 Hz, 3H)	1,31
65	6-methylpyridin-2- -karboxylová kyselina, methoxymethylamid	MS ES⁺ m/e 181 (M+l)

Příprava 66

Kyselina pyrazin-2-karboxyIová, methoxymethylamid

Do roztoku kyseliny pyrazin-2-karboxylové (2,0 g, 16,1 mmol) v methylenchloridu (54 ml) se za teploty 0 °C přidává oxalylchlorid (7,1 ml, 80,6 mmol) a Λζ/V—dimethylformamid (0,12 ml,

1,6 mmol). Chladicí lázeň se odstraní po uplynutí 10 minut a reakční směs se míchá 18 hodin za teploty okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Residuální olej se rozpustí v methylen10 chloridu (54 ml) a zpracovává se hydrochloridem N,0-dimethylhydroxylaminu (2,36 g, 24,15 mmol) a triethylaminu (11,2 ml, 80,6 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty okolí a zředí se methylenchloridem. Vzniklá směs se promývá se vodou (50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem (50 ml) a solným roztokem (100 ml) a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 2,35 g (88 %), ve formě hnědého oleje.

‘H NMR (CDCb) δ 8,92 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,52 (s, IH), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

MS (Cl, methan) m/e 168 (M+l).

Použitím výše uvedených způsobů se podobně připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Příp. Produkt (chemické jméno) Fyzikální data

67	6-chlorpyridin-2- -karboxylová kyselina methoxymethylamid	NMR (CDC1₃) : 8 7, 75 (t, J = 8,00 Hz, IH), 7,50-7,70 (m, IH), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, IH), 3,80 (s, 3H), 3,38 (s, 3H)
68	6-methylpyridin-2-karboxylová kyselina, methoxy- methylamid	^lH NMR (CDC1₃) δ 7,67 (m, IH) , 7,43 (m, IH), 7,20 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (s, 3H)

Příprava 69

3-benzyloxymethyl-5-fenylpent-2-enoová kyselina methylester

-62CZ 303808 B6

Methyl (trifenylfosforanylidien)acetát (1 ekviv.) a 1-benzyloxy-4-fenylbutan-2-on (1 ekviv.) se zkombinují v toluenu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Přidá se dodatečný methyl (trifenylfosforanylidien)acetát a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a residuum se suspenduje v hexanu a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu.

’H NMR (CDCh) δ 7,4 - 7,1 (m, 10H), 6,08 (s, IH), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,9-2,55 (m, 4H)

Použitím výše uvedených způsobů se podobně připraví následující sloučeniny (pokud není io uvedeno jinak):

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
70	4-acetoxy-3-fenyl- but-2-enoová kyselina, methylester	^XH NMR (CDCI3) δ 7,4-7,1 (m, 5H) , 6,05-5, 59 (m, IH), 4,8- -4,77 (m, 2H), 3,6 (s, 3H) , 2,1 (s, 3H)

Příprava 71 (4-fluomaftalen-1 -y l)aceton itri 1

Roztok l-chlormethyl-4-fluornaftalenu (5,45 g, 5,66 mmol), kyanidu sodného (333 mg, 6,79 mmol) a vody (2 ml) v A, A-dimethylformamidu (30 ml) se míchá po dobu 8 hodin, potom se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická část se promývá třemi díly vody, jedním dílem solného roztoku, suší se (síran sodný), filtruje se a odpaří se. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (30% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 4,67 g (90 %), ve formě světle hnědé pevné látky.

'H NMR (CDCh) δ 8,19 (d, J = 8 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8 Hz, IH), 7,68 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7,63 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7,5 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 7,14 (ddd, J = 10,8 Hz, IH), 4,09 (s, 2H).

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
72	(4-methansulfonylfenyl)- acetonitril	MS ES⁺ m/e 196 (M+l)

Příprava 73

Chinolin-6-ylacetonitril

Roztok 6-methylchinolin (3,00 g, 20,6 mmol), A-bromsukcinimidu (3,96 g, 22,0 mmol), a benzoylperoxidu (0,51 g, 2,10 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se míchá za zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a pak se promývá nasyceným vodným hydrogensiřičitanem sodným (50 ml). Organická fáze se nechá procházet přes 30 g SiO₂ (2 x) a vymývá se dichlormethanem a potom diethyletherem. Do zkombinovaných organických frakcí se přidá A,A-dimethylformamid (83 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, takže zůstane pouze reakční směs v N,A-dimethylformamidu. Do

-63CZ 303808 B6 reakční směsi v VV-dimethylformamidu se přidá kyanid sodný (1,22 g, 24,9 mmol) a hydrogenuhličitan draselný (2,51 g, 24,9 mmol). Reakční směs se ponechá za míchání za teploty 50 °C po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs se vleje do pH 7 pufru (75 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se zkombinují, promývají se nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml), suší se nad pevným chloridem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání oleje, který se čistí mžikovou chromatografií s normální fází (120 g Biotage KP-Sil 40L: 10% ethylacetát v hexanu po dobu 5 minut, 20% ethylacetát v hexanu po dobu 20 minut, 40% ethylacetát v hexanu po dobu 20 minut, 60% ethylacetát v hexanu po dobu 20 minut, potom 60 až 100% ethylacetát v hexanu rampa v průběhu 20 minut) pro získání 645 mg (18 %) sloučeniny z názvu.

MS ES⁺m/e 169 (M+l).

74	6-propylpyridin-2- -karbonitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉H₁₀N₂ (p+1) : m/z= 146,0844 Nalezeno: 146,0832.
75	6-isopropylpyridin- -2-karbonitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₉HioN₂ (p+1) : m/z = 146,0844 Nalezeno: 146,0849
76	6-ethylpyridin-2- -karbonitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₈H₈N2 (p+1) : m/z = 132,0687. Nalezeno: 132,0691.

Příprava 77

2-ethynyl-6-methylpyridin

Roztok 2-brom-6-methylpyridinu (0,5 g, 2,9 mmol) a (trimethylsilyl)acetylenu (0,29 g,

2,9 mmol) v triethylaminu (15 ml) se profukuje argonem. Přidá se jodid měďný (11 mg, 0,06 mmol) a (PPh₃)₂PdCl2 (42 mg, 0,06 mmol) a reakční směs se míchá pod argonovou atmosférou za teploty okolí po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a residuum se zředí ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml). Organická složka se separuje a promývá se solným roztokem. Rozpouštědlo se odstraní pro získání tmavého oleje. Tento olej se zředí v methanolu (50 ml) a zpracovává se IN roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a míchá se po dobu 3 hodin za teploty okolí. Vodná složka se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu pro získání tmavého oleje, který se čistí pomocí SiO₂ kolonové chromatografie pro získání 1,16 g (24 %) sloučeniny z názvu ve formě světle žlutého oleje.

MS ES⁺m/e 118 (M+l).

Příprava 78

Kyselina (6-methylpyridin-2-yl)propionová, ethylester

Roztok 2-ethynyl-6-methylpyridinu (0,5 g, 4,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a zpracovává se 1,6M /V-butyl lithiem v hexanu (2,9 ml, 4,7 mmol) a míchá se po dobu 0,5 hodin. Tento roztok se potom zpracovává ethyl-chlorformiátem (2,85 ml, 30 mmol) a míchá se po dobu 3 hodin, zatímco se roztok zahřívá na teplotu okolí. Reakce se zastaví

-644 — nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní pro získání 0,67 g (83 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.

MS ES⁺ m/e 190 (M+l).

Příprava 79

4-(2-(2-pyridyl)ethynyl)chinolin

Směs oxidu trifenylfosfinu (5,56 g, 10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) se ochladí v ledové lázni. Po kapkách se v průběhu 15 minut přidává anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,57 ml, 10 mmol). Do této směsi se přidá roztok l-(2-pyridyl)-2-(4-chinolyl)ethan-l-onu (2,5 g, 10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) a triethylamin (2,84 ml, 20 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (100 ml) a promývá se vodou (3 x 100 ml), suší (síran hořečnatý), filtruje se, koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na SiO₂ (0 až 100 % hexanu v ethylacetátu) pro získání 1 g sloučeniny z názvu ve formě oleje.

MS ES⁺m/e231 (M+l).

Příprava 80

Kyselina 4-pyridin-2-ylethynylchinolin-2-karboxylová, ethylester

Směs ethyl-4-bromchinolin-2-karboxylátu (2,80 g, 10,0 mmol, J. Org. Chem. 1947, 12, 456), tríethylaminu (1,7 ml, 12 mmol), bis(trifenylfosfin)dichloropalladnatého komplexu (0,561 g, 0,80 mmol), Cul (0,114 g, 0,60 mmol) a 2-ethynylpyridinu (1,11 g, 10,8 mmol) v CH₃CN (80 ml) se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C po dobu 18 hodin v uzavřené trubici. Přidá se dodatečný triethylamin (0,85 ml, 6,1 mmol), bis(trifenylfosfin)dichloropalladnatý komplex (0,23 g, 0,40 mmol), a Cul (0,055 g, 0,29 mmol) a směs se zahřívá po dodatečných 18 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi vodu a chloroform. Chloroformové extrakty se promývají solným roztokem a odpaří se. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (50% ethylacetát/hexan) pro získání 1,52 g (50%) žluté pevné látky. Precipitace z ethylacetátu dala sloučeninu z názvu ve formě žlutých krystalů: tepl. tání 129 až 131 °C;

MS ES⁺m/e303 (M+l).

Příprava 81

Kyselina 3-benzyl^l-brommáselná

Směs 4-benzyldihydrofuran-2-onu (1,0 g, 5,6 mmol), kyseliny octové (1,7 ml), HBr (33% v kyselině octové, 2,0 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, vleje se na směs ledu a vody (20 ml) a extrahuje se chloroformem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promývají vodou a solným roztokem, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání kyseliny 3-benzyl-4-brommáselné,

1,5 g (99 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

*H NMR (CDC1₃) δ 7,30 - 7,12 (m, 5H), 3,58 - 3,35 (m, 2H), 2,80 - 2,38 (m, 5H).

-65 CZ 303808 B6

Příp.	Produkt	Fyzikální data
82	5-fenylpentanová kyselina	bH NMR (CDC1₃) δ 7, 40-7,20 (m, 5H), 3, 70-3,65 (m, 2H) , 2,85- -2,50 (m, 4H) , 2,40-2, 30 (m, IH), 1,90-1,70 (m, 2H)
83	4-brom-3-fenyl- máselná kyselina	^XH NMR (CDC1₃) δ 11,3-10,5 (br s, IH), 7,4-7,2 (m, 5H) , 3,7- -3,42 (m, 3H), 3,1-2,98 (m, IH) , 2,8-2,68 (m, IH)
84	4-brom-3-methyl- máselná kyselina	^XH NMR (CDCI3) δ 3,55-3,33 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, IH} , 2,41- -2,21 (m, 2H}, 1,17-1,02 (m, 3H)

Příprava 85

Kyselina 3-benzyM-brommáselná, (1 —py r i di n—2—y I—2—ch inol i n^l—y 1 ethyl idenjhydrazid

Směs kyseliny 3-benzyl-4-brommáselné (2,0 g, 7,78 mmol) a thionylchloridu (6,0 mmol) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Thionylchlorid se odpaří pro získání 3-benzyl-4brombutyrylchloridu, 2,1 g (99 %), ve formě bezbarvé kapaliny.

'H NMR (CDCb) δ 7,25 - 7,11 (m, 5H), 3,55 - 3,48 (m, IH), 3,40 - 3,35 (m, IH), 3,20 - 3,10 io (m, 1H), 3,00- 2,90 (m, IH), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,60 - 2,57 (m, IH).

Roztok (l-pyridin-2-yl-2-chinolin^l-ylethyliden)hydrazinu (2,25 g, 8,40 mmol) v bezvodém dichlormethanu (100 ml) a pyridinu (1,81 ml, 22,4 mmol) se ochladí na teplotu -78 °C, zpracovává se roztokem 3-benzyMl-brombutyrylchloridu (2,1 g, 7,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se zpracovává pomocí methanolu (3 ml), míchá se po dobu 10 minut a zředí se nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml). Směs se zředí dichlormethanem (300 ml), promývá se vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (50 ml), suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum precipituje z etheru pro získání sloučeniny z názvu, 2,3 g (60 %), ve formě bledě žlutavé pevné látky.

'H NMR (CDCb) δ 8,88 - 8,82 (m, IH), 8,68 - 8,60 (m, 2H), 8,30 - 8,15 (m, 2H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 7H), 7,00 - 6,92 (m, IH), 4,85 (s, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 2H), 3,18 - 3,05 (m, IH), 2,98 - 2,80 (m, 3H), 2,70 - 2,60 (m, IH).

-66CZ 303808 B6

Přip.

Produkt (chemické jméno)

Fyzikální data

86	3-benzyl-4-brommáselná	^ςΗ NMR (CDC1₃)	δ 8,70-8,65	(m,
	kyselina (l-pyridin-2-yl-2-	IH), 8,50-8,55	(m, IH) ,	8,30-
	-chinolin-4-ylethyliden)	-8,12 (m, 3H),	7,88-7,60 (m,	4H) ,
	hydrazid	7,30-7,10 (m,	5H), 6,95-6,9C	(m,
		IH), 4,82 (s,	2H), 3,70-3,50	(m,
		2H), 3,20-3,05	(m, IH) ,	2,90-
		-2,10 (m, 6H)
87	4-brom-3-fenylmáselná	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,75-8,61	(m,
	kyselina (l-pyridin-2-yl-2-	2H), 2,27-8,0	(m, 2H), 7,8-7,6
	-chinolin-4-ylethyldien)	(m, 2H) , 7,53-	7,45 (m, 2H),	7,2-
	hydrazid	'7,1 (m, 6H), 6	,88-6,8 (m,	IH) ,
		5,25-5,2 (m, IH), 4,78-4,7	(m,
		IH), 3,4-3,33	(m, IH), 3,15-	-3,05
		<m, IH), 2,7-2	,48 (m, 2H) ,	2,4-
		-2,3 (m, IH)
88	4-chlormáselná kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,82-8,86	(ra,
	[2-chinolin-4-yl-l-(3-	IH), 8,12-8,18	(m, IH),	7,81-
	-brif luormethylfenyl) -	-7, 60 (m, 3H) ,	7,36-7,46 (m,	2H) ,
	ethyliden]hydrazid	7,20-7,40 (m,	3H), 4,3-4,38	(m,
		2H), 2,60-2,86	(m, 4H)
89	4-chlormáselná kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 9,10-9,00	(s,
	[2-chinolin-4-yl-l-(4-	IH), 9,80-9,70	(m, IH),	8,22-
	-trifluormethylfenyl)-	-8,00 (m, 2H) ,	7,85-7,55 (m,	6H) ,
	ethyliden]hydrazid	6,90-6,80 (m,	IH), 4,50 (s,	2H) ,
		3,60-3,50 (m,	2H), 2,02-1,90 (m,
		2H)
90	5-chlorpentanová kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,75-8,70	(s,
	[2-chinolin-4-yl-l-(3-	IH), 8,30-8,05	(m, 2H),	7,98-
	--trifluormethylfenyl) -	-7,60 (m, 6H),	6,95-6,90 (m,	IH) ,
	ethyliden]hydrazid	4,50 (s, 2H),	3,60-3,50 (m,	2H) ,
		2,85-2,75 (m,	2H), 2,00-1,70 (m,
		4H)
91	5-chlorpentanová kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,75-8,70	(s,
	[2-chinolin-4-yl-l-(4-	IH), 8,20-7,95	(m, 3H),	7,80-
	-trifluormethylfenyl)-	-7,40 (m, 4H),	7,15-7,05 (m,	IH) ,

-67CZ 303808 B6 ethylidenjhydrazid

5-chlorpentanová kyselina [1-(4-chlorfenyl)-2-chinolin-4-ylethyliden]hydrazid

5-chlorpentanová kyselina [1-(3-chlorfenyl)-2-chinolin-4-ylethyliden]hydrazid

4-chlormáselná kyselina [l-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-2-chinolin-4-ylethyliden]hydrazid

5-chlorpentanová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyliden] hydrazid

6,90-6,80 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,85-2,75 (ra, 2H), 2,00-1,70 (m, 4H) ^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,9-8,7 (m, IH) ,

8.25- 8, 0 (ra, 3H), 7,85-7,5 (ra,

4H), 7,34-7,15 (m, IH), 6,97-6,87 (m, IH), 4,4 (s, 2H), 3,63-3,4 (m, 2H) , 2,8-2,7 (m, 2H) ,

3,37-2,3 (ra, 2H), 1,9-1,5 (m,

2H)

NMR (CDCI3) δ 8,9-8,7 (m, IH) ,

8.25- 8,1 (m, lH) , 8,05-7,95 (m,

2H), 7,82-7,65 (m, 2H), 7,5-7,45 (m, IH), 7,35-7,2 (m, 2H), 6,9-6,85 (in, IH), 4,45 (s, 2H) , 3,7 (s, IH), 3,6-3,4 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,37-2,3 (m, 2H) ,

1,9-1,5 (m, 2H)

NMR (CDCls) δ 9,15-9,05 (s,

IH), 8,80-8,70 (m, IH), 8,26-8,20 (ra, IH), 8,10-8,05 (m, IH) , 7,85-7,60 (m, 4H), 7,40-7,30 (ra, lH) , 6, 90-6,85 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H) ^XH NMR (CDC1₃) δ 8,75-8,70 (s, lH), 8,30-8,05 (m, 2H), 7,98-7,60 (ra, 6H), 6,95-6,90 (m, IH), 4-,50 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H) ,

-68CZ 303808 B6

		2,85-2,75 (m, 4H)	2H), 2,00-1,70	(m,
96	5-chlorpentanová kyselina	NMR (CDC1₃)	δ 8,80-8,70	(m,
	(l-fenyl-2-chinolin-4-yl-	IH), 8,25-8,05 (m, 2H), 7	,95-
	ethyliden)hydrazid	-7, 65 (m, 4H) ,	7,45-7,40 (m,	3H),
		7,00-6,90 (m,	IH), 4,50 (s,	2H) ,
		3,60-3,50 (m,	2H), 2,0-1,80	(m,
		4H)
97	4-chlormáselná kyselina	Ji NMR (CDCI3)	δ 8,80-8,75	(m,
	(l-fenyl-2-chinolin-4-yl-	IH), 8,15-7,95 (m, 2H), 7	,80-
	ethyliden)hydrazid	-7, 50 (m, 4H),	7,40-7,10 (m,	4H) ,
		4,60 (s, 2H),	3,35-3,25 (m,	2H) ,
		2,30-2,20 (m,	2H), 1,70-1,55	(m,
		2H)
98	5-chlorpentanová kyselina	Jí NMR (CDCI3)	δ 9,2-9,12	(m,
	(2-[1,10)fenanthrolin-4-yl-	IH), 9,0-8,9	(m, 2H), 8,45-8	38
	-l-pyridin-2-ylethyliden)-	(m, IH), 8,3-	8,1 (m, 3H),	7,9-
	hydrazid	-7,6 (m, 3H) ,	7,3-7,2 (m,	IH) ,
		7,1-7,03 (m,	IH), 3,6-3,45	(m,
		2H), 2,5-2,43	(m, 2H), 1,9-1,	63
		(m, 4H)
99	4-chlormáselná kyselina	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,90-8,80	(s,
	[2-(2-chlorchinolin-4-yl) -	IH), 8,55-8,50 (m, IH), 8	, 30-
	-l-pyridin-2-ylethyliden] -	i-8,10 (m, 3H) ,	7,90-7,65 (m.	3H) ,
	hydrazid	7,40-7,30 (m.	IH), 6,85 (s.	IH) ,
		4,70 (s, 2H),	3,70-3,60 (m,	2H) ,
		3,10-3,00 (m,	2H), 2,15-2,00	(m,
		2H)
100	4-chlormáselná kyselina	*Η NMR (CDCI3)	δ 8,70-8,65	(m.

-69CZ 303808 B6

101

102

103 [2-{β,8-dimethoxychinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethyliden]hydrazid

4-chlormáselná kyselina [1-(6-brompyridin-2-yl)-chinolin-4-ylethyliden]hydrazid

4-chlormáselná kyselina [2-(6,8-dimethoxychinolin-4-yl)-l-pyridin-2-ylethylidenjhydrazid

5-chlorpentanová kyselina [1-(6-methylpyridin-2-yl)-2-chinolin-4-ylethyliden]hydrazid

IH), 7,97-7,9 (m, IH), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, IH) ,

7,20-7,13 (m, lH), 6,77-6,67 (m,

IH) , 4,7 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H),

3,7 (s, 3H), 3,65-3,55 (m, 2H) ,

2,6-2,45 (m, 5H), 2,18-1,98 (m,

2H)

^XH NM	R (CDCI3)	δ 9,20-9,0 (br,
IH) ,	8,80-8,75	(m, IH), 8,22-
-8,10	(m, 2H),	7,80-7,55 (m, 3H) ,
7,45-	7,40 (m,	IH), 7,31-7,26 (m,
IH) ,	6,95-6,90	(m, lH), 4,75 (s,
2H) ,	3,65-3,45	(m, 2H), 3,00-
-2,90	(m, 2H),	2,10-2,00 (m, 2H)

Y NMR (CDC1₃) δ 8,80 (s, IH),

8,65-8,50 (m, 2H), 7,8-7,7 (m,

IH), 7,35-7,2 (m, 2H) , 7,0-6,93 (tn, IH) , 6,8-6,7 (m, IH), 4,70 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,7 (s,

3H), 3,65-3,55 (m, 2H) , 2,55-2,45 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 2H)

Y NM	R (CDC1₃) δ 8,95-8,88	(m,
IH) ,	8,60-8,55 (m, IH),	8,38-
-8,30	(m, IH) 8,2-8,12 (m,	IH) ,
8,0-7	,90 (m, IH), 7,87-7,80	(m,
2H) ,	7,36-7,30 (m, IH),	7,17-
-7,08	(m, IH) , 5,0 (s, 2H),	3, 80-
-3,72	(m, 2H), 3,07-2,99 <m,	2H) ,
2,63	(s, 3H), 2,10-1,99 (m,	4H)

-70CZ 303808 B6

104	4-chlormáselná kyselina [1-(3-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyliden] - hydrazid	MS APCI⁺ m/e 384 (M+l)
105	4-chlormáselná kyselina [1- (2-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 384 (M+l)
106	4-chlormáselná kyselina [1-(4-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyliden] - hydrazid	MS APCI⁺ m/e 384 (M+l)
107	4-chlormáselná kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3- -triflucrmethoxyfenyl)- ethyliden]hydrazid	MS APCI⁺ m/e 450 (M+l)
108	5-chlorpentanová kyselina [ 1-(4-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
109	5-chlorpentanová kyselina [2-chinolin-4-yl-l-(3- -trifluormethoxyfenyl)- ethyliden]hydrazid	MS APCI⁺ m/e 464 (M+l)
110	5-chlorpentanová kyselina [1-(2-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
111	5-chlorpentanová kyselina	MS APCI⁺ m/e 431 (M+l)

-71 CZ 303808 B6

	(2-chinolin-4-yl-l- -chinolin-2-ylethyliden)- hydrazid
112	5-chlorpentanová kyselina [1-(4~ethylpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-ylethyliden]- hydrazid	MS APCI* m/e 409 (M+l)
113	4-chlormáselná kyselina (2-chinolin-4-yl-l- -chinolin-2-ylethyliden)- hydrazid	MS APCI ⁺ m/e 417 (M+l)
114	5-chlorpentanová kyselina (1-[1, 8]naftyridin-2-yl-2- -chinolin-4-ylethyliden)- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 432 (M+l)
115	4- (4-pyridin-2-yl-3- -chinolin-4-yl-lH-pyrrol-2- -yl)máselná kyselina, methylester	MS APC1⁺ m/e 373 (M+l)
116	4-chlormáselná kyselina [1-(6-chlorpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-ylethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 402 (M+l)
117	4-chlormáselná kyselina [1-(4-chlorpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4~ylethyliden]- hydrazid	MS APCI⁺ m/e 401 (M+l)
118	4-chlormáselná kyselina benzhydrylidenhydrazid	^XH NMR (CDC1₃) δ 2,20 (q, J = 9 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 9 Hz, 2H),

-72CZ 303808 B6

		3,70 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (m, 6H) , 8,50 (bs, IH)
119	4-chlormáselná kyselina [1-(2-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyliden] - hydrazid	’-H NMR (CDC1₃) δ 8,80 (m, IH) , 8,00-8,20 (m, IH), 7,50-7,82 (m, 3H) , 6,80-7,40 (m, 5H), 4,60 (s, 2H) , 3, 45-3, 75 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H)
120	N-[l-aza-2-(6-methyl- pyridyl-2-yl)-3-(4- -chinolyl)prop-l-enyl]-4- -chlorbutanamid	MS ES⁺ m/e 381 (M+l) a MS ES' m/e 379 (M-l)
121	1-[2-(6,7-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenaminojpyrrolidin- -2-on	MS ES⁺ m/e 405 (M+l)
122	(l-pyrazin-2-yl-2-chinolin- -4-ylethyliden)hydrazin	MS APCI⁺ m/e 264 (M+l)
123	4-brommáselná kyselina (1- -pyrazin-2-yi-2-chinolin-4- -ylethyliden) hydrazid	MS APCI⁺ m/e 412/414 (M+l)
124	4-brom-3-methylmáselná kyselina (l-pyridin-2-yl-2- -chinolin-4-ylethyliden)- hydrazid	NMR (CDCI3) δ 9,21 (s, IH) , 8,73-8,70 (m, IH), 8,52-8,47 (m, IH), 8,27-8,11 (m, 3H) , 7,80- -7,62 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, IH) , 6, 92-6, 87 (m, IH) , 4,82 (s, 2H) , 3,41-3,32 (m, 2H), 2,98-2,85 (m, IH), 2,67-2,52 (m, IH), 2,28-

-73CZ 303808 B6

		-2,12 (m, IH), 1,04-0,98 (m, 3H)
125	(R}-5-benzyloxy-4-hydroxy- pentanová kyselina benzhydrylidenhydrazid	Úl NMR (CDC1₃) δ 8,40 (s, IH) , 7,45-7,55 (m, 5H), 7,20-7,40 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3,90-4,00 (m, IH), 3,55 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, IH) , 3,45 (dd, J = 9,5, 7,2 Hz, IH) , 3,00-3,10 (m, 2H), 2,95 (d, J = 3,7 Hz, IH), 1,90-2,05 (m, 2H)
126	4-[2-(benzhydryliden- hydrazinokarbonyl)-1- -hydroxymethylethyl]- benzoová kyselina, ethylester	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,36 (bs, IH) , 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,18- -7,54 (m, 12H) , 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85-3, 95 (κι, 2H) , 3,55-3,65 (m, IH), 3,25-3,38 (m, 2H) , 2, 18 (m, IH) , 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
127	4-hydroxy-3,3-dimethyl- máselná kyselina benzhydrylidenhydrazid	²H NMR (CDCI3) 8 8,44 (bs, IH) , 7,22-7,58 (m, 10H), 3,42 (s, IH), 2,89 (s, 2H), 1,56 (s, 2H) , 1,09 (s, 6H).
128	(s)-5-benzyloxy-4-hydroxy- pentanová kyselina benzhydrylidenhydrazid	^XH NMR (CDCI3) δ 8,40 (s, lH) , 7,45-7,55 (m, 5H), 7,20-7,40 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3,90-4,00 (m, IH) , 3,55 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, IH) , 3,45 (dd, J = 9,5, 7,2 Hz, IH), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,95 (d, J = 3,7 Hz, IH), 1,90-2,05 (m, 2H)
129	3-(4-chlorfenyl)-4- -hydroxymáselná kyselina benzhydrylidenhydrazid	^ΤΗ NMR (CDCI3) δ 8,35 (bs, IH) , 7,17-7,55 (m, 14H), 3,86 (m, 2H), 3,48 (m, IH), 3,18-3,38 (m, 2H)

-74CZ 303808 B6

Příprava 130

7-methyl^l-methylchinolin

Roztok 3-methylfenylaminu (1 ekviv.) v 1,4-dioxanu se míchá a ochladí se na teplotu přibližně 12 °C. Pomalu se přidá kyselina sírová (2 ekviv.) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku. Methylvinylketon (1,5 ekviv.) se přidává po kapkách do roztoku zahřívaného na teplotu zpětného toku. Roztok se zahřívá po dobu 1 hodiny poté, co přidávání je ukončeno. Reakční roztok se odpaří do sucha a rozpustí se v methylenchloridu. Roztok se upraví na pH 8 pomocí 1M ío uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vodou. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (70/30 hexan/ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu.

MS ES⁺m/e = 158,2 (M+l).

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
131	7-ethoxy-4-methyl- chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C12H14NO (p+1) : m/z = 188,1075 Nalezeno:
		188,1059
132	6,7-dímethoxy-4- -methylchinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₂Hi₄NO₂ (p+1) : m/z = 204,1025 Nalezeno: 204,1010
133	6-ethoxy-4-methyl- chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro CS2H14NO (p+1) : m/z = 188,1075. Nalezeno: 188,1079
134	6,7-dichlor-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 212 (M+l)
135	6,7-difluor-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 178 (M+l)
136	4-methylchinolin-6- -y lamin	MS ES⁺ m/e 159 (M+l)
137	7-methoxy-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 174 (M+l)
138	7-fluor-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 162 (M+l)

-75CZ 303808 B6

139	8-methoxy-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 174 (M+l)
140	8-ethoxy-4-methyl- chinolin	MS ES⁺ m/e 188 (M+l)
141	4,7-dimethylchinolin	MS ES⁺ m/e 158 (M+l)
142	6-brom-4-methyl- chinolin	²H NMR (CDC1₃) δ 8,78-8,75 (m, IH), 8,16-8,11 (m, IH), 7,99- -7,91 (m, IH) , 7,81-7,72 (m, IH), 7,28-7,19 (m, IH) , 2,67 (s, 3H).
143	8-fluor-4-methy1- chinolin	NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,75 (m, IH), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,60- -7,30 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H)
144	7-brom-4-methyl- chinolin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, IH), 8,30 (s, IH), 7,90-7,85 (m, IH), 7,70-7,65 (ra, IH) , 7,25-7,20 (m, IH), 2,65 (s, 3H)
145	6-trifluormethoxy-4- -methylchinolin	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,81 (m, IH) , 8,16 (m, IH), 7,80 (br s, IH) , 7,58 (m, IH) , 7,30 (m, IH), 2,70 (s, 3H)
146	7-trifluormethyl-4- -methylchinol in	^rH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, IH), 8,15-8,10 (m, IH), 7,80 (s, IH), 7,60-7,55 (m, IH), 7,30-7,27 (m, IH), 2,70 (s, 3H)
147	7-methoxy-4-methy1- chinolin	¹H NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, IH), 7,90-7,85 (m, IH) , 7,40 (s, IH), 7,22-7,18 (m, IH), 7,10-7,08 (m, IH), 4,00 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)

-76CZ 303808 B6

Příprava 148 l-(2-Pyridyl)-2-(4-chinolyl)ethan-l-on

V 3-hrdlé 3-litrové baňce vybavené dvěma přidávacími nálevkami se rozpustí lepidin (10,0 ml, 75,63 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Jedna přidávací nálevka se naplní ethyl-pikolinátem (20,43 ml, 151,26 mmol) a druhá se naplní 0,5M bis(trimethylsilyl)amidem draselným (166,4 ml, 83,19 mmol) v toluenu. Roztok se ochladí se na teplotu -78 °C a báze se přidává do reakční směsi po kapkách v průběhu 40 minut. Reakční směs se míchá dodatečnou 1,5 hodinu a rychle se io přidává ethyl-pikolinát. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin. Reakce se zastaví vodou (20 ml) a po uplynutí 5 minut se přidává kyselina mravenčí, dokud pH není mírně menší než 7. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát (300 ml) a směs solný roztok - hydrogenuhličitan sodný (300 ml). Organická vrstva se promývá solným roztokem a hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentruje se. Produkt se chromatografuje na SiO₂ (27 až 30% aceton v hexanu) pro získání 15,31 g (82 %) žluto-hnědé pevné látky.

MS ES⁺m/e249 (M+l).

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
149	l-pyridin-2-yl-2-chinolin- -4-yl ethanon
150	2-chinolin-4-yl-l-(3- -trif luormethyl fenyl) - ethanon	NMR (CDC1₃) δ 8,8 (m, IH), 8,3 (s, IH), 8,12- -8,28 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,59-7,78 (m,

-TI CZ 303808 B6

		3H), 7,21-7,29 (m, 4,80 (s, 2H)	IH) ,
152	2-chinolin-4-yl-l-(4-	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,9	-8,85
	-chlorf enyl) ethanon	{d, IH), 8,21-8,15	(d,
		IH), 8,0-7,9 (d,	2H) ,
		7,85-7,78 (d, IH),	7,73-
		-7,69 (t, IH), 7,55-	7,5
		(t, IH), 7,46-7,4	(d,
		2H), 7,25-7,19 (d,	IH) ,
		4,7 (s, 2H)
153	1-(3-chlorfenyl)-2-	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,9	-8,85
	-chinolin-4-ylethanon	(m, IH), 8,21-8,15	(m,
		IH) , 8,0-7,9 (m,	2H) ,
		7,85-7,78 (m, IH),	7,73-
		-7,69 (m, IH) , 7,55-	7,5
		(m, IH), 7,46-7,4	(m,
		2H}, 7,25-7,19 (m,	IH) ,
		4,7 (s, 2H)
154	1- (3-fluor-5-	NMR (CDCI3) δ	8,90-
	-trif luormethylfenyl) -2-	-8,88 (m, IH), 8,22-	8,12
	-chinolin-4-ylethanon	(m, 2H), 7,98-7,75	<m,
		3H), 7,60-7,52 (m,	2H) ,
		7,30-7,25 (m, IH),	4,78
		(s, 2H)
155	l-fenyl-2-chinolin-4-yl-	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ	8,80-
	ethanon	-9,75 (m, IH) , 8,20-	8,12
		(m, 3H), 7,80-7,52	(m,
		3H), 7,35-7,05 (m,	4H) ,
		4,78 (s, 2H)

-78CZ 303808 B6

156	2-(2-chlorchinolin-4-yl)- -1-pyridin-2-ylethanon	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,90- -8,88 (m, IH), 8,10-7,80 (m, 3H) , 7,85-7,75 (m, IH), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,40 (s, IH), 5,00 (s, 2H)
157	2-(6,8-dimethoxychinolin-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70-
	-4-yl) -1- {6-methylpyridín-	-8,65 (m, IH) , 7,87-7,8
	-2-yl)ethanon	(m, IH), 7,75-7,67 (m, IH), 7,40-7,3 (m, 2H) , 6,9-6,85 (m, IH) , 6,70- -6,65 (m, IH) , 4,9 <s, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 2,70 {s, 3H)
158	1-(6-brompyridin-2-yl)-2-	NMR {CDCI3) δ 8,90-
	-chinolin-4-ylethanon	-8,85 (m, IH), 8,20-8,00 (m, 3H), 7,80-7,40 (m, 5H), 4,98 (s, 2H)
159	2-(6, 8-dimethoxychinolin-	NMR (CDCI3) δ 8,80-
	-4-yl) -l-pyridin-2-yl-	-8,68 (m, 2H), 8,1-8,01
	ethanon	(m, IH), 7,9-7,8 (m, IH), 7,55-7,48 (m, IH) , 7,42-7,38 (m, IH) , 6,9- -6,85 (m, IH) , 6,70-6,65 (nt, IH), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
160	1-(6-methylpyridin-2-yl)-	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,85-8,8
	-2-chinolin-4-ylethanon	(m, IH), 8,1-8,0 (m,

-79CZ 303808 B6

		2H), 7,85-7,87 (m, IH),
7,73-7,6 -7,43 (m, (m, 2H), 2,70 (s,	(m, 2H) , 7,50- 1H), 7,4-7,3 5,00 (s, 2H), 3H)
161	2-[1,10]fenanthrolin-4-yl- CL-pyridin-2-ylethanon	¹H NMR -9,10 (m, (m, IH), IH), 8,05 7,90-7,75 -7,50 (m, 2H)	(CDCI3) δ 9,20- 2H), 8,80-8,75 8,25-8,20 (m, -7,95 (m, 2H), (m, 2H), 7,65- 3H), 5,20 (s,
162	2-chinolin-4-y1-1-thiofen-	TOF MS	ES⁺ přesná
	-2-ylethanon	hmotnost Ci₅H₁₂NOS 254,0640 254,0657	vypočtena pro (p+1): m/z Nalezeno:
163	l-furan-2-yl-2-chinolin-4-	TOF MS	ES⁺ přesná
	-ylethanon	hmotnost c₁₅h₁₂no₂ 238,0868 238,0888	vypočtena pro (p+1) : m/z = Nalezeno:
164	1- (6-propylpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-ylethanon	TOF MS hmotnost C-19H19N2O 291,1497 291,1504	ES ⁺ přesná vypočtena pro (p+1): m/z Nalezeno:
165	1-(6-isopropylpyridin-2- -yl)-2-chinolin-4-yl-	TOF MS hmotnost	ES⁺ přesná vypočtena pro

-80CZ 303808 B6

	ethanon	C19H19N2O 291,1497 291,1496	(P+l):	m/z = Nalezeno:
166	1-(6-ethylpyridin-2-yl)-2- -chinolin-4-ylethanon	TOF MS hmotnost c₁₈h₁₇n₂o 277,1341 277,1339; Vypočteno C, 78,24; 10,14. 77,67; H_ř	ES⁺ přesná vypočtena pro (p+l): m/z Nalezeno: Anal. pro C18H16N2Q: H, 5,84; N, Nalezeno: C, 5,92; N, 10,16
167	1-(3-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,87 (m, IH) , 8,14 (m, IH), 7,83 (m, 2H), 7,70 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,72 (s, 2H)
168	1-(4-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethanon	MS CI⁺ 266	(M+l)
169	2-(chinolin-4-yl)-1- (3- -trifluormethoxyfenyl) - ethanon	MS APCI⁺ m/e 332	(M+l)
170	1-chinolin-2-y1-2- -chinolin-4-ylethanon	MS APCI⁺ m/e 299	(M+l)
171	1-(4-ethylpyridin-2-yl-2- -2-chinolin-4-ylethanon	MS APCI⁺ m/e 277	(M+l)
172	1-[1,8]naftyridin-2-yl-2- -chinolin-4-ylethanon	MS APCI⁺ m/e 300	(M+)
173	1-(6-chlorpyridin-2-yl)-	^XH NMR (CDCI3) δ	8,81 (m,

-81 CZ 303808 B6

	-2-chinolin-4-ylethanon	IH) , 8,08 (m, IH) , 7,96 (m, 2H), 7,76 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,41 (m, 2H) , 7,34 (m, IH) , 4,94 (s, 2H)
174	1-(4-chlorpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-ylethanon	MS APCI⁺ m/e 283 (M+l)
175	1- (2-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-2- -chinolin-4-ylethanon	NMR (CDC1₃) δ 8,20 (d, J = 4 Hz, IH) , 8,15 (d, J = 7 Hz, IH), 7,95-8,10 (m, IH), 7,60-7,80 (m, 3H) , 7,50 (m, IH), 7,15- -7,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H)
17 6	1- (4-fluor-3- -t rif luormethylfenyl) -2- -chinolin-4-ylethanon	¹H NMR (CDC1₃) δ 8,85 (d, J = 4 Hz, IH) , 8,35 (d, J = 6 Hz, IH), 8,25 (m, IH) , 8,15 (d, J = 6 Hz, IH) , 7,80 (d, J = 8 Hz, IH) , 7,70 (t, J = 8 Hz, IH), 7,55 (t, J = 8 Hz, IH) , 7,35 (t, J = 8 Hz, IH) , 7,25 (s, IH) , 4,70 (s, 2H)
177	Dimethyl 6-[2-(4- -chinolyl)acetyl]pyridyl-2- -karboxylát	MS ES⁺ m/e 305 (M+l)
178	2-chinolin-4-yl-l-(3- -trifluormethylfenyl)-	MS ES⁺ m/e 315,9 (M+l)

-82CZ 303808 B6

	ethanon
179	1-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- -(chinolin-4-yl)ethanon	tepl. tání 123-125 °C.
180	1- (5-fluorpyridin-2-yl}-2- -(ch ino1in-4-y1)e thanon	MS ES⁺ m/e 267 (M+l)
181	1-(Pyridin-2-yl)-2- (7- -chlorchinolin-4-yl)- ethanon	tepl. tání 87-91 °C MS ES⁺ m/e 283 (M+l), 285 (M+3)
182	1-(6-methylpyridin-2-yl)- -2- (7-chlorchinolin-4-yl) - ethanon	tepl. tání 88-90 °C EA vypočteno pro C17H13CINO: C, 68,81; H, 4,41; 0, 9,44; Nalezeno: C, 48,48; H, 4,38; N, 9,63
183	1-(6~methylpyridin-2-yl)- -2- (7-ethoxychinolin-4-yl)- ethanon	MS ES⁺ m/e 308 (M+2)
184	2- (4-fluornaftalen-l-yl)- -1- (6-methylpyridin-2-yl) - ethanon	MS ES⁺ m/e 280 (M+l)
185	2-chinolin-4-yl-l-(4- -trifluormethylfenyl) - ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80 (m, IH), 8,20-8,12 (m, 3H), 7,90-7,52 (m, 5H) , 7,25- -7,30 (m, IH) , 4,78 (s, 2H)
186	1- (2-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-ylethanon	MS CI⁺ 266 (M+l)
187	Methyl 6-(2-chinolin-4-yl- acetyl)pyridin-2- -karboxylová kyselina,	MS ES' m/e 305 (M-l)

-83CZ 303808 B6

	methylester
188	2-(6-bromchinolin-4-yl) - -l-pyridin-2-ylethanon	MS ES⁺ m/e 326,9 a 328,9 (M+l).
189	l-pyridin-2-yl-2-pyridin- -4-ylethanon	MS ES⁺ m/e = 199,2 (M+l)
190	2-(6-methylpyridin-2-yl)- -1-chinolin-4-ylethanon	MS ES⁺ m/e 308 (M+l)
191	2-(7-methoxychinolin-4- -yl) -l-pyridin-2-ylethanon	MS ES⁺ m/e 279 (M+l)
192	2- (7-benzyloxy-6-methoxy- chinolin-4-yl) T-pyridin- -2-ylethanon	MS ES⁺ m/e 385 (M+l)
193	l-pyrazin-2-yl_2-chinolin- -4-yl ethanon	MS APCI⁺ m/e 250 (M+l)
194	2-(6-bromchinolin-4-yl)- -1- (6-inethylpyrídin-2-yl) - ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,89- -8,81 (m, IH), 8,40 (s, IH), 8,03-7,99 (m, IH), 7,90-7,85 (m, IH), 7,79- -7,67 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,71 (s, 3H)
195	1-(6-methylpyridin-2-yl)- -2- (6-trif luormethyl- chinolin-4-yl)ethanon	NMR (CDC1₃) δ 8,97- _r8,94 (m, IH), 8,55-8,51 (m, IH), 8,25-8,20 (m, IH), 7,98-7,93 (m, IH) , 7,89-7,83 (m, IH), 7,77- -7,69 (m, IH), 7,54-7,50 (m, IH), 7,41-7,32 (m, IH) , 5,00 (s, 2H), 2,69

-84CZ 303808 B6

		(s, 3H)
196	2- (8-fluorchinolin-4-yl)- -1-(6-methylpyridin-2-yl)- ethanon	¹H NMR (CDC1₃) δ 8,90- -8,85 (m, IH), 7,90-7,70 (m, 2H) , 7,50-7,30 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
197	2-(7-bromchinolin-4-yl)- -1-(6-methylpyridin-2-yl) - ethanon	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,85 (m, IH), 8,30 (s, IH), 8,00- -7,60 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2, 65 (s, 3H) .
198	2- (6-trifluormethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl) - ethanon	²Η NMR {CDCI3) δ 8,92 (m, IH), 8,42 (s, IH), 8,20 (m, IH), 7,88 (m, IH), 7,80-7,70 (m, 2H) , 7,53 (m, IH), 7,40 (m, IH), 5,02 (s, 2H), 2,64 (s, 3H) .
199	2-(7-trifluormethyl- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)- ethanon	NMR (CDCI3) δ 8,88 (m, IH), 8,15-8,10 (m, IH), 8,00 (s, IH), 7,98-7,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m, IH), 7,50 (m, IH), 7,35- -7,33 (m, IH) , 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
200	2-(7-methoxychinolin-4- -yl)-1-(6-methylpyridin-2- -yl)ethanon	NMR (CDCI3) δ 8,88 (m, IH), 8,15-8,10 (m, IH), 8,00 (s, IH), 7,98-7,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m,

-85CZ 303808 B6

		IH), 7,50 (m, IH), 7,35- -7,33 (m, IH) , 5,00 {s, 2H), 2,70 (s, 3H)
201	2- (7-bromchinolin-4-yl) - -l-pyridin-2-ylethanon	NMR (CDC1₃) 6 8,85 (m, IH), 8,30 (s, IH), 8,00- -7,60 <m, 4H), 7,45-7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
202	2-(2-chlorpyridin-4-yl)- -1-pyridin-2-ylethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 8,85 (m, IH) , 8,30 (s, IH), 8,00- -7,60 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 3H), 5,05 (s, 2H)
203	1-(6-chlorpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-ylethanon	Úi NMR {CDCI3) δ 8,88 (d, J - 4,4 Hz, IH), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,97-8,02 (m, 2H) , 7,80- -7,87 (m, IH), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, IH) , 4,99 (s, 2H)
204	1-(6-methylpyridin-2-yl)- -2 - ch i no 1 i n - 4 - ylethanon	NMR (CDCI3) δ 8,54 (d, J = 4,4 Hz, IH), 8,11 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, IH) , 8,07 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, IH) , 7,85 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,66-7,86 (m, 2H) , 7,54 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, IH), 7,35- -7,45 (m, 2H) , 5,02 (s,

-86CZ 303808 B6

		2H), 2,67 (s, 3H).
204a	2-chinolin-4-yl-l-thiazol- -2-ylethanon	ES MS⁺ 269,3 (M+l)
204b	1-1- (1-methyl-líí-imidazol- -2-yl) -2-chinolin-4-yl- ethanon	MS (ES) m/e 252,3 (M+)
204c	2-(4-fluorfenyl)-1-(5- -methyl-4íí-pyrrol-2-yl) - ethanon	ES MS⁺ m/e 236, 3 (M⁺)
204d	l-pyridin-2-yl-2-chinolin- -4-ylethanon	ES MS⁺ 249 (M+l)
204e	2-chinolin-4-yl-l-thiazol- 2-ylethanon	MS (ES) m/e 255 (M+)
204f	1-(l-methyl-lH-imidazol-2- -yl) -2-chinolin-4-yl- ethanon	MS (ES) m/e 252 (M+)

Příprava 205

2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)propionitril

Roztok 4-fluorfenylacetonitrilu (0,12 ml, 1,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) se zpracovává po kapkách bis(trimethylsilyl)amidem draselným (3,0 ml, 1,5 mmol) za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs se míchá 10 minut a potom se přidá najednou kyselina 6-trifluormethylpyridin-2-karbothiová, 5’-(4-chlorfenyl)ester. Směs se ponechá zahřát se na teplotu io okolí a potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut a po této době je reakce ukončena, jak se zjistí pomocí TLC (methylenchlorid). Směs se ponechá ochladit se a potom se vleje do 10% kyseliny citrónové a extrahuje se v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Residuum se čistí na silikagelové patroně připravené pomocí hexanu a potom vymývané methylenchloridem pro získání 204 mg (66 %) 2-{4-fluorfenyl)-3-oxo-3-{6-trifluormethylpyridin-2-yl)propionitrilu.

MS ES m/z 307 (M-l).

Příprava 206

2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-l-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon

Disperze hydridu sodného, (60% v minerálním oleji, 0,7 g, 17,7 mmol) se přidává do ethanolu (25 ml). Když ustane vývin plynu, přidají se 3-chlor-4-fluorfenylacetonitril (Fluorochemicals, 2,0 g, 11,8 mmol) a methylester kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové, (1,8 g, 11,8 mmol).

Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin a pH se upraví na 7 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se koncentruje ve vakuu. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml) se přidává do směsi s směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu

1,5 hodin. Směs se vleje na led a pH se upraví na 85N hydroxidem sodným. Směs se extrahuje methylenchloridem a organické podíly se suší nad bezvodým síranem sodným. Směs se filtruje

-87CZ 303808 B6 a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 2,1 g (68 %), ve formě žlutavé pevné látky.

'H NMR (CDCb) δ 7,86 - 7,83 (m, IH), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,04 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak)

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
207	2- (2-chlor-4~ -fluorfenyl)-1-(6- -methylpyridin-2- -yl) ethanon	¹H NMR (CDC1₃) δ 7,87-7,85 (m, IH), 7,74-7,69 (m, IH) , 7,36- -7,34 (m, IH) , 7,27-7,14 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, IH) , 4,68 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
208	1-(6-methylpyridin- -2-yl)-2- (2,4,5- -trif luorfenyl) - ethanon	^XH NMR (CDCI3) δ 7,87-7,85 (m, IH), 7,75-7,70 (m, IH) , 7,37- -7,34 (m, IH) , 7,15-7,07 (m, IH), 6,98-6,89 (m, IH), 4,55 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)
209	2-(4-fluor-3- -trifluormethyl- fenyl) -1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethanon	A NMR (CDCI3) δ 7,86-7,84 (m, IH), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,53- -7,49 (m, IH) , 7,36-7,33 (m, IH), 7,16-7,10 (m, IH), 4,55 (s, 2H), 2,65 (s, 3H)
210	2-(4-fluorfenyl)-1- -(6-methylpyridin-2- -yl)ethanon	A NMR (CDCI3) δ 7,84 (d, J = 7,7 Hz, IH) , 7,69 (t, J = 7,7 Hz, IH) , 7,25-7,35 (m, 4H) , 6,95-7,05 (m, IH), 4,50 (s, 2H) , 2, 64 (s, 3H).

Příprava 211 i o 1 -(6-methy 1 pyrid i n-2-y l )-2-/7-toly lethanon

Do suspenze hořčíkových pilin (406 mg, 16,7 mmol) v toluenu (10 ml) se po kapkách přidá

4-methylbenzylchlorid (10 mg, 0,06 mmol) v tetrahydrofuranu (0,2 ml). Přidají se dvě kapky

1,2-dibromoethanu, směs se zahřívá na teplotu 50 °C a ponechá se ochladit na teplotu okolí. Tenis to proces se opakuje, dokud nezačne reakce. Pomalu se přidává 4-methylbenzylchlorid (1,5 g, mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml), zatímco vnitřní teplota se udržuje pod 32 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přidává po kapkách v průběhu 5 minut do roztoku kyseliny 6-methylpyridin-2-karboxylové, methoxymethylamidu (Příprava 250, 1 g, 5,6 mmol) v toluenu (5 ml). Reakční směs se míchá po dodateč-88CZ 303808 B6 ných 45 minut. Reakce se zastaví IN kyselinou chlorovodíkovou a míchá se po dobu 30 minut. Vodná vrstva se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývají solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (50% ethyl5 acetát/hexan až 75% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 633 mg (25 %), ve formě hnědého oleje.

MS ES⁺m/e 226 (M+l)

Použitím výše uvedených způsobů se v zásadě připraví následující sloučeniny (pokud není io uvedeno jinak):

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální	data
212	1-(6-methylpyridin-2-yl)-2- -naftalen-l-ylethanon	MS ES⁺ (M+l)	m/e 262

Příprava 213

2-(4-fluorfenyl)-l-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)ethanon

Suspenze 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-{6-trifluormethylpyridin-2-yl)propionitrilu (1,4 g,

4,4 mmol) v 48% HBr se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin, ponechá se v klidu za teploty okolí 16 hodin, potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 8 hodin. Směs se extrahuje etherem, zpracovává se malým množstvím hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se etherem, alkalizuje se pevným hydroxidem sodným a extrahuje se znovu v etheru. Etherové extrakty se zkombinují, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu na tmavý olej. Residuální olej se čistí na silikagelové patroně připravené pomocí hexanu a potom vymývané methylenchloridem pro získání 816 mg (65 %) sloučeniny z názvu ve formě tmavého oleje.

MS ES m/z 282 (M-l).

-89CZ 303808 B6

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
214	1-pyridin-2-yl-2-chinolin-6- -ylethanon	MS ES⁺ m/e 249 (M+1)
215	1-(6-methylpyridin-2-yl)-2- -chinolin-6-ylethanon	MS ES⁺ m/e 263 (M+1)
216	2-naftalen-2-yl-1-pyridin-2- -yl ethanon	MS ES⁺ m/e 248 (M+1)
217	1-(6-methylpyridin-2-yl)-2- -naftalen-2 -ylethanon	MS ES⁺ m/e 262 (M+1)
218	2-(4-methansulfonylfenyl)-1- -(6-methylpyridin-2-yl)- ethanon	MS ES⁺ m/e 290 (M+1)
219	1-(6-methyipyridín-2-yl)-2- -pyridin-3-ylethanon	MS ES⁺ m/e 213 (M+1)
220	1-(3-fluorfenyl)-2 - (4- -f luorf enyl) ethanon	MS ES⁺ m/e <233 (M+1)
221	2-(4-fluornaftalen-l-yl)-1- -(6-methylpyridin-2-yl)- ethanon	MS ES⁺ m/e 280 (M+1)
222	2-(3,4-difluorfenyl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)ethanon	MS ES⁺ m/e 248 (M+1)
223	2-(4-methoxyfenyl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)ethanon	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C9H10N2 (p+1): m/z = 146,0844. Nalezeno: 146,0832.
224	2-(4-fluorfenyl)-l-pyridin-2- -yl ethanon	MS FAB⁺ m/z = 216,1 (M+1).
225	2-(4-methoxyfenyl)-1-pyridin-	MS ES⁺ m/e 228,1 (M+1)

-90CZ 303808 B6

	-2-ylethanon
226	2-(4—fluorfenyl)-1-(6- -methy lpyridin- 2-yl )ethanon	MS ES⁺ m/e 230,1 (M+l)
227	2-(4-methoxyfenyl)-3-(6- -methylpyridin-2-yl)-3-oxo- propionitril	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C16H15N2O2 (p+1) : m/z = 267,1134. Nalezeno: 267,1125
228	l-pyridin-2-yl-2-(4- -trif luormethylf enyl)ethanon	MS ES⁺ m/e 266,1 (M+l)

Příprava 229 [2-chinolin-4-yl-l-(3-trifluormethylfenyl)ethyliden]hydrazin

Roztok 2-chinolin^-yl-l-(3-trifluormethylferiyl)ethanonu (1,0 g, 3,2 mmol) v ethanolu (13 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a zpracovává se hydrazinem (0,6 g, 19 mmol) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,13 ml, 1,6 mmol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v dichlormethanu a promývá se ío nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), vodou (2 x 30 ml) a solným roztokem (30 ml).

Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Filtrát se koncentruje pro získání sloučeniny z názvu, 1,0 g (97 %), ve formě bledě žluté pěny.

’H NMR (CDC1₃) δ 8,80 (m, IH), 8,28 - 8,05 (m, 3H), 7,90 - 7,40 (m, 4H), 7,20 - 7,05 (m, 2H),

5,50 (s, 2H), 4,45 (m, 2H).

-91 CZ 303808 B6

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
230	{l-pyridin-2-yl-2- -chinolin-4-yl- ethyliden)hydrazin	²H NMR (CDC1₃) δ 8,70-8,61 (m, IH) , 8,50-8,40 (m, IH), 8,25-8,03 (m, 3H), 7,80- -7,55 (m, 3H) , 7,31-7,10 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H)
231	[2-chinolin-4-yl-l-(4- -trif luormethylf enyl) - ethylidenjhydrazin	NMR (CDCI3) δ 8,82-8,78 (m, IH), 8,20-8,05 (m, 2H), 7,85-7,60 (m, 5H), 7,30- -7,10 (m, 2H) , 5,55 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H)
232	[1-(4-chlorfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,79-8,7 (m, IH), 8,22-8,15 (d, IH), 8,13-8,03 (d, 2H), 7,84- -7,75 (m, IH), 7,72-7, 63 (m, IH), 7,6-7,52 (d, 2H) , 7,38-7,25 (m, IH), 7,1-7,0 (m, IH), 5,45 (s, 2H) , 4,4 (s, 2H)
233	[1-(3-chlorfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,79-8,7 (m, IH), 8,22-8,00 (m, 3H), 7,8-7,69 (m, 2H), 7,84-7,5- -7,42 (m, IH), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,10-6,98 (m, IH),

-92CZ 303808 B6

		5,50 (s, 2H), 4,40 (s, 2H)
234	[1- (3-fluor-5- -trif luormethylfenyl) -2- -chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	NMR <CDC1₃) δ 8,82-8,78 (m, IH), 8,20-8,05 {m, 2H), 7,85-7,70 (m, 3H), 7,55- -7,48 (m, IH), 7,30-7,22 (m, IH), 7,05-7,00 (m, IH), 5,60 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H)
235	{l-fenyl-2-chinolin-4- -ylethyliden)hydrazin	^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 8,82-8,78 (m, IH), 8,30-8,05 (m, 2H), 7,80-7,60 (m, 4H), 7,40- -7,15 <m, 4H) , 5,40 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H)
236	[2-(2-chlorchinolin-4- -yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenjhydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,50-8,45 (m, IH), 8,20-8,00 (m, 3H), 7,80-7,60 (m, 3H), 7,25- -7,18 (m, IH) , 7,00 (s, IH) , 5,60 (s, 2H), 4,70 (s, 2H)
237	[2-(6,8-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl) - ethyli den]hydraz in	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70-8,65 (m, IH), 7,87-7,80 (m, IH), 7,75-7,67 (m, IH), 7,20- -7,13 (m, IH) , 7,10-7,03 (m, IH), 6, 90-6, 85 (m, IH) , 6,7-6,65 {m, IH) , 5,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,70 (s, 3H)
238	[1-(6-brompyridin-2- -yl) -2-chinolin-4-yl- ethylidenjhydrazin	^XH NMR (CDCI3) 5 8,82-8,78 (m, IH), 8,25-8,00 (m, 3H), 7,85-7,60 (m, 3H), 7,40-

-93 CZ 303808 B6

		-7,35 (m, IH), 7,10-7,05 (m, IH), 5,55 (s, 2H) , 4,70 (s, 2H)
239	[2-(6,8-dimethoxy- chinolin-4-yl) -1- -pyridin-2-ylethyliden] - hydrazin	NMR (CDC1₃) δ 8,69-8,50 (m, 2H), 8,10-8,01 (m, IH), 7,75-7,67 (m, IH), 7,25- -7,10 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, IH), 6,70-6,65 (m, IH), 5,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H)
240	[1-(6-methylpyridin-2- -yl) -2-chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,75-8,68 (m, IH), 8,27-8,20 (d, IH), 8,19-8,1 (d, IH), 7,90-7,82 (m, IH), 7,80-7,69 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, IH), 7,10- -7,00 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
241	[2-[1,10]fenanthrolin-4- -yl-l-pyridin-2-yl- ethyliden]hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 9,20-9,05 (m, 2H), 8,85-8,80 (m, IH), 8,45-8,40 (m, IH), 8,30- -8,05 (m, 3H) , 7,90-7,75 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H) , 5,60 (br s, 2H) , 4,90 (s, 2H)
242	[1-(3-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,75 (m, IH), 8,05 (m, 2H) , 7,68 (m, IH) , 7,51 (m, IH), 7,32 (m, 3H), 6,93 (m, IH), 6,86 (m, IH), '5,45 (s, 2H), 4,32 (s,

-94CZ 303808 B6

		2H)
243	[1-(2-fluorfenyl)-2- chinolín-4-yl- -ethylidenjhydrazin	NMR (CDC1₃, ΪΤΪ směs rotamerů): δ 8,73 (m, IH), 8,07 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 4,30 (m, 2H)
244	[1-(4-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenjhydrazin	MS vypočteno 279; MS (Cl) (M+l) 280
245	[2-chinolin-4-yl-l-(3- -trifluormethoxyfenyl) - ethyliden]hydrazin	^XH NMR (CDCI3) δ 8,78 (m, IH), 8,21 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H)
246	(2-chinolin-4-yl-l- -chinolin-2-yl- ethyliden)hydrazin	MS vypočteno 312; MS (APCI) (M+l) 313
247	[1-(4-ethylpyridin-2- -yl) -2-chinolin~4-yl- ethyliden(hydrazin	MS vypočteno 290; MS (APCI) (M+l) 291
248	(1-[1, 8]naftyridin-2- -yl-2-chinolin-4-yl- ethyliden)hydrazin	MS vypočteno 313; MS (APCI) (M+l) 314
249	[1-(6-chlorpyridin-2- -yl) -2-chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	MS vypočteno 296; MS (APCI) (M+l) 297
250	[1-(4-chlorpyridin-2- -yl) -2-chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	MS vypočteno 296; MS (APCI) (M+l) 297
251	1- (2-fluor-3- -trifluormethylfenyl) -2- -chinolin-4-yl- ethyliden]hydrazin	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,80 (m, IH), 7,95-8,20 (m, 2H), 7,40-7,80 (m, 4H), 7,00- -7,30 (m, 2H), 5,80 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H)

-95 CZ 303808 B6

Příprava 252

4-benzyl-l -(1 -pyridin-2-yl-2-chinolin^l-ylethylidenamino)pyrrolidin-2-on

Směs (l-pyridin-2-yl-2-chinolirM-ylethyliden)hydrazidu kyseliny 3-benzyl-4-brommáselné (Příprava 70, 0,8 g, 1,6 mmol) v tetrahydrofuranu (26 ml) se za teploty 0 °C zpracovává pomocí NaH (60% v minerálním oleji, 0,086 g, 2,2 mmol). Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 2 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný (2 ml) a těkavé složky se odstraní ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ 90% ethylacetát/hexan následované směsí dichlormethan: io methanol: hydroxid amonný/94: 5: 1) pro získání sloučeniny z názvu, 0,4 g (45 %), ve formě žlutavé pěny.

‘H NMR (CDC1₃) δ 8,86 - 8,82 (m, IH), 8,70 - 8,60 (m, IH), 8,30 - 8,05 (m, 3H), 7,80 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,20 (m, 5H), 6,85 - 6,80 (m, IH), 5,20 - 4,85 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 2H).

-96CZ 303808 B6

Použitím v zásadě výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny:

Příp	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
253	1-(l-pyridin-2-yl-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,70 (m, 2H), 8,20-8,00 (m, 3H) , 7,80-7,66 (m, 3H), 7,60-7,40 (m, IH), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,95-6, 90 (m, IH), 5,20- -5,10 (m, IH), 4,80-4,70 (m, IH), 3,00-3,85 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, IH), 2,40-2,10 (m, 6H)
254	4-fenyl-l-(l-pyridin-2- -yl-2-chinolin-4-yl- ethylidienamino)- pyrrolidin-2-on	Y NMR (CDCI3) δ 8,75-8,61 (m, 2H) , 2,27-8,00 {m, 2H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 6H), 6,88-6, 80 (m, IH) , 5,25- -5,20 (m, IH) , 4,78-4,70 (m, IH) , 3,40-3,33 (m, IH), 3,15-3,05 (m, IH), 2,7-2,48 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, IH)
255	1- [2-chinolin-4-yl-l-(3- -trifluormethylfenyl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	Y NMR (CDCI3) δ 8,98 (s, lH) , 8,72-8..80 (m, IH) , 8,20-8,25 (m, IH), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,60-7,88 (m, 3H), 7,40-7,50 <m, IH) , 6,78- -6,90 (m, IH) , 4,51 (s, 2H) , 3,55- -3,65 (m, 2H) , 2,88-2,98 (m, 2H) , 2,00-2,20 (m, 2H)
256	1-[2-chinolin-4-yl-l-(4- trífluormethylfenyl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,00 (m, IH) , 8,20-8,10 (m, 2H), 8,00-7,60 (m, 5H), 7,25-7,10 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H) , 1,80- -1,65 (m, 2H)

-97CZ 303808 B6

257	1-(l-fenyl-2-chinolin-4- -ylethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,75 (m, IH) ,
8,15-8,00 (m, 2H), 7,80-7,50 (m,
3H), 7,40-7,10 (m, 5H) , 4,60 (s,
2H), 3,35-3,30 (m, 2H) , 2,30-2,20
(m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H)
258	1-[2-(2-chlorchinolin-4- -yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^τΗ NMR (CDCI3) δ 8,70-8, 60 (m, lH) , 8,20-7,95 (m, 2H), 7,80-7,65 (m, 2H>, 7,60-7,10 (m, 4H) , 4,90 (s, 2H), 3,10-3,50 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H)
259	1-[2-(6,8-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)- ethyliden amino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,70-8,65 (m, IH), 7,90-7,83 (m, IH), 7,65-7,57 (m, IH), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,9-6,87 (m, IH), 6,67-6,63 (m, lH), 4,80 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,20-2,08 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 2H)
260	1-[1-{6-brompyridin-2- -yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,75 (m, IH) , 8,15-8,10 (m, 2H), 7,95-7,90 (m, IH), 7,70-7,45 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, IH), 4,85 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,50- -1,30 (m, 2H)
261	1-[2-(6,8-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-	^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,7-8,4 (m, 3H), 7,83-7,70 (m, IH), 7,4-7,2 (m,
	-pyridin-2-ylethyliden- aminojpyrrolidin-2-on	2H), 6,9-6,87 (m, lH), 6,67-6,63 (m, IH), 4,80 (s, 2H), 4,10-3,80 (m, 7H), 3,7 (s, 3H), 2,20-2,08

-98CZ 303808 B6

		(m, 2H)
262	1-[1-(3-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 348 (M+l)
263	1-(1-(2-fluorfenyl)-2- -chinolín-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
264	1-[1-(4-fluorfenyl)-2- -chinolin-4-yl~ ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 348 (M+l)
265	1-[2-chinolin-4-yl-l-(3- -trif luormethoxy fenyl) - ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,75 (m, IH), 8,15 (m, 2H) , 7,55 (m, 4H) , 7,48 (m, IH) , 7,12 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,24 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H)
266	4-[2-(4-fluorfenyl)- -4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolofl,5-a]pyridin-3- -yl lchinolin	MS APCI⁺ m/e 344 (M+l)
267	1- (2-chinolin-4-yl-l- -chinolin-2-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 381 (M+l)
268	1-[1-(6-chlorpyridin-2- -yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]-	MS APCI⁺ m/e 365 (M+l)

-99CZ 303808 B6

	pyrrolidin-2-on
269	1-[1-(4-chlorpyridin-2- -yl)-2-chinolin~4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 365 (M+l)
270	1- [1-(2-fluor-3- -trif luormethylfenyl)-2- -chinolin-4-ylethyl enaminojpyrrol i din- -2-on	J NMR (CDC1₃) δ 8,70-8,80 (m, IH) , 8,00-8,20 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 7,00-7,30 (m, 2H) , 4,50 (s, 2H), 3,60 (m, 2H) , 2,10-2,40 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 2H)
271	1-(benzhydrylidenamino)- pyrrolidin-2-on	J NMR (CDCI3) δ 1,80 (q, J = 9 Hz, 2H) , 2,30 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 8H), 7,50 (m, 2H)
272	1-(benzhydrylidenamino)- -4- (4-fluorfenyl)- pyrrolidin-2-on	J NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20-7,50 (m, 10H) , 6,95 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 7,9 Hz, IH), 3,25-3,50 (m, 2H) , 2,75 (dd, J = 9,17 Hz, IH), 2,45 (dd, J = 7,17 Hz, IH, )
273	1- (benzhydrylidenamino)- -4- (3-methoxyfenyl)- pyrrolidin-2-on	⁴H NMR (CDCI3) δ 7,60 (m, 2H) , 7,22-7,45 (m, 9H) , 6,75 (dd, J = 2,5, 8Hz, IH), 6,60 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,65 (m, IH), 3,30- -3,45 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 9,17 Hz, IH), 2,45 (dd, J= 9,17 Hz, IH)
274	1-(benzhydrylidenamino)- -5-(terc-butyldimethyl- silyloxymethyl)-	NMR (CDCI3) δ 7,50-7,60 (m, 5H) , 7,30-7,40 (m, 5H), 3,95 (dd, J = 4, 10,5 Hz, IH), 3,70-3,80 (m,

- 100CL 303808 B6

	pyrrolidin-2-on	IH), 3,60 (dd, J = 4, 10,5 Hz, IH), 2,30-2,45 (m, IH), 2,10-2,25 (m, IH), 1,90-2,05 (m, 2H) , 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H)
275	1-[1-(6-Methylpyridin-2- -yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS APCI⁺ m/e 346 (M+l)
276	1-[2-(6,7-dimethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES+ m/e 405 (M+l)
27 8	1- (l-pyrazin-2-yl-2- -chinolin-4-yl- ethylidenami.no) - pyrrolidin-2-on	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 9,39 (s, IH), 8,77 (m, IH) , 8,65 (m, IH) , 8,58 (m, IH) , 8,13 (m, IH), 7,96 (m, lH) , 7,72 (m, IH), 7,51 (m, IH) , 7,18 (m, IH), 4,84 (s, 2H) , 3,15 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,47 (m, 2H)
279	4-methyl-l-(l-pyridin-2- -yl-2~chinolin-4-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	NMR (CDC1₃) δ 8,80-8,73 (m, IH), 8,70-8,63 (m, IH) , 8,20-8,00 (m, 3H) , 7,81-7,68 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, IH), 7,40-7,35 (m, lH), 7,21- -7,18 (m, IH), 5,17-5,07 (m, IH), 4,80-4,72 (m, IH), 3,07-2,99 (m, IH), 2,90-2,82 (m, IH), 2,39-2,23 (m, IH), 1,87-1,55 (m, 2H) , 0,79- -0,67 (m, 3H)
280	1-[1-(6-methylpyridin-2-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,89-8,80 (m, IH),

- 101 CZ 303808 B6

	-yl)-2-(6-trifluormethyl- chinolin-4-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	8,59 (s, IH), 8,24-8,17 (m, IH) , 7,91-7,78 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, IH), 7,41-7,39 (m, IH), 7,20-7,13 (m, IH), 4,91 (s, 2H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,37-2,29 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H)
281	(£)-1-(benzhydrylidenamino) -5-benzyloxy- methylpyrrolidin-2-on	NMR (CDC1₃) δ 7,56-7,60 (m, 2H), 7,24-7,46 (m, 13H), 4,55-4,72 (m, 2H), 3,90 (m, IH), 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, IH) , 3,60 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, IH), 1,95-2,39 (m, 4H) .
282	4-(benzhydrylidenamino)- -5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- benzoová kyselina, ethylester	^lH NMR (CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,0, J = 0,7 Hz, 2H), 7,29-7,54 (m, 10H) , 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,78 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, IH) , 3,46- -3,63 (m, IH) , 3,36 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, IH), 2,81 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, IH) , 2,45 (dd, J = 17,0, 6,9 Hz, IH), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
283	1-(benzhydrylidenamino)- -4,4-dimethylpyrrolidin- -2-on	²H NMR (CDCI3) δ 7,27-7,64 (m, 10H) , 3,03 (s, 2H), 2,14 (s, 2H) , 0,97 (s, 6H)
284	{R)-1-(benzhydrylidenamino) -5-benzyloxy- methylpyrrolidin-2-on	NMR (CDCI3) δ 7,56-7,60 (m, 2H) , 7,24-7,46 (m, 13H), 4,55-4,72 (m, 2H), 3,90 (nt, lH) , 3,76 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, IH), 3,60 (dd, J =

- 102CZ 303808 B6

			9,8, 3,2 Hz, IH) , 1,95-2, 39 (m, 4H)
285	1-(benzhydrylidenamino)- -4- (4-chlorfenyl)- pyrrolidin-2-on	NMR (CDC1₃) δ 7,61 (m, 2H), 7,21-7,47 (m, 10H), 6,93 (m, 2H) , 3,75 (dd, J = 9,2, 7,9 Hz, IH) , 3, 25-3, 48 (m, 2H) , 2,78 (dd, J = 17,2, 9,0 Hz, IH) , 2,40 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, IH)
285a	1-[1-(4-methylthiazol-2- -yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	ES MS⁺ 351,4 (M+l)
285b	1-[1-(1-methyl-1H- -imidazol-2-yl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS (ES) m/e 334,4 (M+)
285c	1-[2-(4-fluorfenyl)-1- -(4-methylthiazol-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS (ES) m/e 318,4 (M+)
285d	l-pyridin-2-yl-2- -chinolin-4-ylethanon	ES MS⁺ 249 (M+l)
285e	1-(2-chinolin-4-yl-l- thiazol-2-yl- -ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS (ES) m/e 337 (M+)
285f	1- [1- (1-methyl-líí- -imidazol-2-yl)-2-	MS (ES) m/e 334 (M+)
0

- 103 CZ 303808 B6

Příprava 286

4-(3-ethoxyfenyl)-l-(l-pyridin-2-yl-2-chinolin—4-ylethylidenamino)pyrrolidin-2-on

Roztok l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-ylethanonu, (0,25 g, 1 mmol) a pyridinu (0,242 ml, 3 mmol) v kyselině octové (2 ml) se přidá do l-amino-4-(3-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-onu (0,2 g, 1 mmol) za teploty okolí pod dusíkovou atmosférou. Směs se míchá 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2% methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 0,25 g (57 %), ve formě žluté pěny.

ίο 'H NMR (CDC1₃) δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,70 - 8,20 (m, 3H), 7,20 - 7,60 (m, 3H), 6,70 - 6,85 (m, 3H), 6,40 - 6,55 (m, 3H), 5,25 (d, J = 16,7 Hz, IH), 4,70 (d, J = 16,7 Hz, IH), 3,70 (s, 3H), 3,45 - 3,60 (m, IH), 3,10 (dd, J = 8, 9,3 Hz, IH), 2,25 - 2,80 (m, 3H).

- 104CZ 303808 B6

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
287	1-[1-(4-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	NMR (CDC1₃) δ 8,70 (d, J = 4 Hz, IH), 8,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,80-7,95 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8 Hz, IH), 7,55 (t, J = 8 Hz, IH), 7,00-7,20 (m, 2H), 4,50 (s, 2H) , 3,45 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,75 (q, J = 7 Hz, 2H)
288	1-[1-(4-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenaminoj-4-(3- -methoxyfenyl)- pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,65-8,00 (m, 4H), 7,00-7,40 (m, 4H) , 6, 55-6, 80 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 3,75 (m, 5H) , 3,15 (m, IH), 2,75 (dd, J = 8,5, 17 Hz, IH), 2,50 (dd, J = 8,5, 17 Hz, IH)
289	4-(4-fluorfenyl)-1-(1- -pyridin-2-yl-2-chinolin- -4-ylethylidenamino) - pyrrolidin-2-on	'h NMR (CDCI3) δ 8,80 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 8,70 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,00-8,25 (m, 3H), 7,60-7,90 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,15- -7,25 (m, 2H) , 6,75-6, 85 (m, 3H) , 5,20 (d, J = 16,8 Hz, IH) , 4,70 (d, J = 16,8 Hz, IH), 3,30 (t, J = 9 Hz, IH), 3,15 (t, J = 9 Hz, IH) , 2,70 (m, IH), 2,55 (dd, J = 9, 16,8 Hz, IH), 2,25 (dd, J = 9, 16,8 Hz, IH)

- 105 CZ 303808 B6

290	5-hydroxymethyl-l-(1- -pyridin-2-yl-2-chinolin- -4-ylethylidenaTnino) - pyrrolidin-2-on	^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 8,70 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,00-8,15 (ra, 2H) , 7,80 (d, J = 8 Hz, IH) , 7,15-7,75 (m, 6H), 4,95 (d, J = 16,5 Hz, IH) , 4,85 (d, J = 16,5 Hz, IH) , 3,25- -3,45 (ra, 2H) , 3,10-3,20 (m, IH) , 2,10-2,40 (m, 3H), 1,20-1,60 (m, 2H)
291	4- (4-fluorfenyl)-1-[1- -{6-methylpyridin-2-yl)- -2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	Ji NMR (CDCI3) δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 7,95-8,25 (ra, 3H), 7,20- -7,60 (m, 5H) , 6,80-6, 90 (m, 4H), 5,25 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 4,70 (d, J = 16,6 Hz, IH), 3,10-3,35 (m, 2H) , 2, 60-2,70 (m, IH), 2,40- -2,50 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 2,20- -2,4 0 (m, IH)
292	3-benzyl-1- [1-(6-methyl- pyridin-2-yl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 421 (M+l)
293	3-ethyl-l- [1-(6-methyl- pyridin-2-yl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 359 (M+l)
294	1-(l-pyridin-2-yl-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino) -	MS ES⁺ m/e 359,0 (M+l)

- 106CZ 303808 B6

	piperidin-2,6-dion
295	1-[2-(7-chlorchinolin-4- -yl) -1- (pyridin-2-yl)- ethylidenamino]pyrrolidin- -2-on	tepl. tání 87-91 °C MS ES⁺ m/e 283 (M+l), 285 (M+3)
296	1-[2- (7-chlorchinolin-4- -yl)-1-(6-methylpyridin- -2- -yl)ethylidenamino]pyrroli- din-2-on	tepl. tání 151-153 °C EA vypočteno pro C21H19N4O: C, 66,58; H, 5,06; N, 14,79; Nalezeno: C, 66,48; H, 5,15; N, 14,42
297	1-[2-(7-ethoxychinolin-4- -yl)-1- (6-methylpyridin- -2- -yl) ethylidenamino]pyrroli- din-2-on	MS ES⁺ m/e 390 (M+2)
298	1-[2-(4-fluorfenyl)-1- -pyridin-2-yl- ethylidenamino]pyrrolidin- -2-on	MS ES⁺ m/e 298,1 (M+l).
299	1-[2-(4-methoxyfenyl) -1- -pyridin-2-yl- ethylidenamino]pyrrolidin- -2-on	MS ES⁺ m/e 310,1 (M+l)
300	1-[2- (4-fluorfenyl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)- ethylidenamino]pyrrolidin- -2-on	MS ES⁺ m/e 312,1 (M+l)
301	1-[2-(4-methoxyfenyl)-1- -(6-methylpyridin-2-yl)-	MS ES⁺ m/e 324,1 (M+l)

- 107CZ 303808 B6

	ethylidenaminojpyrrolidin- -2-on
302	1-(2-chinolin-4-yl-l- -thíofen-2-yl- ethylidenamino)— -pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 336,1 (M+l)
303	4-(2-furan-2-yl-5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -jb]pyrazol-3-yl) chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C19H16N3O (p+1) : m/z = 302,1293. Nalezeno: 302,1312
304	1-[1-(6-propylpyridin-2- -yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenaminojpyrrolidin- -2-on	MS ES⁺ m/e 373,1 (M+l)
305 -¹	1-[1-(6-isopropylpyridin- -2-yl)-2-chinolin-4-yl- ethylidenamino]pyrroiidin- -2-on	MS ES⁺ m/e 373,1 (M+l)
306	1-(l-pyridin-2-yl-2- -chínolin-4-yl- ethylidenamino) - pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 330,9 (M+l)
307	3-methyl-l-[(pyridin-2- -yl-chinolin-4-yl~ methylen) amino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 345 (M+l)
308	6-[1-(2-oxopyrrolidin-2- -ylimino)-2-chinolin-4-yl- ethyl]pyridin-2- -karboxylová kyselina,	MS ES⁺ m/e 389 (M+l)

- 108CZ 303808 B6

	methylester
309	6-[1-(2-oxopyrrolidino- -1-ylimino)-2-chinolin-4- -ylethyl] pyridin-2- -karboxylová kyselina, -methylester	MS ES⁺ m/e 389 (M+1)
310	l-pyridin-2-yl-2- chinolin-6-ylethanon	MS ES⁺ m/e 249 (M+1)
311	1-(6-methylpyridin-2- -yl)-2-chinolin-6-yl- ethanon	MS ES⁺ m/e 263 (M+1)
312	2-naftalen-2-yl-l- -pyridin-2-ylethanon	MS ES⁺ m/e 248 (M+1)
313	1-(6-methylfpyridin-2- -yl)-2-naftalen-2-yl- ethanon	MS ES⁺ m/e 262 (M+1)
314	1-(2-(4-fluorfenyl)-l- -(6-trifluormethyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/z 366 (M+1)
315	1-[2-(6-bromchinolin-4- -yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 408,7 & 410,7 (M+1)
316	1-(2-pyridin-4-yl-l- -pyridin-2-yl- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 281,3 (M+1)

- 109CZ 303808 B6

317	1-[1-(6-methylpyridin-2- -yl)-2-p-tolyl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 308 (M+l)
318	1-[2-(6-methylpyridin-2- -yl)-l-chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 245 (M+l)
319	1-[1- (6-methylpyridin-2- -yl)-2-naftalen-l-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 344 (M+l)
320	1-[1- (6-methylpyridin-2- -yl)-2-pyridin-3-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 295 (M+l)
321	1-[2- (4-fluorfenyl)-1-(3- -fluorfenyl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 315 (M+l)
323	1-[2- (4-fluornaftalen-1- -yl)-1-(6-methylpyridin- -2-yl )ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 362 (M+l)
324	1-[2-(3,4-difluorfenyl)- -1-(6-methylopyrídin-2- -yl)ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 329,9 (M+l)
325	1- [2- (4-methansulfonyl-	MS' ES⁺ m/e 372 (M+l)

-110CZ 303808 B6

	fenyl) -1-(6-methyl- pyridin-2-yl) - ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on
326	1-[2-(7-methoxychinolin- -4-yl) -l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 361 (M+l)
327	1-[2-(7-benzyloxy-6- -methoxychinolin-4-yl)- -l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 467 (M+l)
328	1-[2-(6-bromchinolin-4- -yl) -1- (6-methylpyridin- -2-yl)ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	NMR (CDC1₃) δ 8,74-8,70 (m, IH), 8,39-8,35 (m, IH), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, IH), 7,64- -7,56 (m, IH) , 7,34-7,28 (m, lH), 7,21-7,15 (m, IH) , 4,80 (s, 2H), 3,34-3, 27 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H)
329	1-[2-(3-chlor-4-fluor- fenyl)-1-(6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino)- pyrrolidin-2-on	^ςΗ NMR (CDCI3) δ 7,89-7,87 (m, IH), 7,62-7,57 (m, IH), 7,30-7,27 (m, IH), 7,19-7,17 (m, IH), 7,10- -7,07 (m, IH) , 7,01-6,95 (m, IH) , 4,38 (s, 2H), 3,49-3, 44 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,40 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H)
340	1-[2-(2-chlor-4-fluor-	¹H NMR (CDCI3) δ 8,62-8,61 (m,

	fenyl)-1- (6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	IH), 7,90-7,87 (m, IH) , 7,60-7,55 (m, IH), 7,30-7,25 (m, IH), 7,14- -7,02 (m, IH), 6, 86-6, 80 (m, IH) , 4,44 (s, 2H), 3,52-3,47 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,42-2,36 (m, 2H) , 1,94-1,86 (m, 2H)
341	l-[2-{4-fluor-3- -t rif luormethylfenyl)-1- -(6-methylpyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	dl NMR (CDC1₃) δ 7,89-7,87 (m, IH), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, IH) , 7,28-7,19 (m, IH), 7,16- -7,01 (m, IH) , 4,43 (s, 2H), 3,52- -3,47 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,46- -2,41 (m, 2H), 1,98-1, 90 (m, 2H)
342	1-[1-(6-methylpyridin- -2-yl) -2-(2,4,5-trif luorfenyl )ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,63-8,61 (m, IH), 7,91-7,88 (m, IH), 7,65-7,58 (m, IH) , 7,31-7,14 (m, IH) , 6,87- -6,78 (m, IH) , 4,32 (s, 2H) , 3,59- -3,55 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50- -2,44 (m, 2H) , 2,04-1, 99 (m, 2H)
343	1-[2- (8-fluorchinolin-4- .yl)-1-(6-methylpyridin- -2-yl)ethylidenamino] pyrrolidin-2-on	^XH NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, IH), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, IH), 7,45-7,20 (m, 4H), 4,90 (s, 2H) , 3,10-3,00 (m, 2H), 2,20- -2,15 (m, 2H) , 1,48-1,35 (m, 2H)
344	1-[2-(7-bromchinolin-4- -yl)-1-(6-methylpyridin- 2-yl)ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	’h NMR (CDCI3) δ 8,72 (m, IH) , 8,28 (m, IH), 8,00-7,90 (m, 2H) , 7,70-7,55 (m, 2H), 7,30-6,20 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 2H)

-112CZ 303808 B6

345	1-[2-(6-trifluormethoxy- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl) - ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	³H NMR (CDC1₃) δ 8,75 (m, IH), 8,22 (m, IH), 7,98 (s, IH) , 7,86 (m, IH), 7,62 (m, IH) , 7,53 (m, IH), 7,35 (m, IH), 7,20-7,10 (m, IH), 4,82 (s, 2H), 3,14 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,52 (m, 2H)
346	1-[2-(7-trifluormethyl- chinolin-4-yl)-1-(6- -methylpyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	NMR (CDCI3) δ 8,80-8,75 (m, IH) , 8,35 (s, IH), 8,22-8,18 (m, IH), 7,90-7,85 (m, IH) , 7,65-7,52 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,20-2,15 (m, 2H), 1,48- -1,35 (m, 2H)
347	1-[2-(7-methoxychinolin- -4—yl) -1- (6-methyl- pyridin-2-yl)- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	¹H NMR (CDCI3) δ 8,62 (m, IH) , 7,94 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,41 (m, IH), 7,21 (m, IH) , 7,12 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 1,61 (m, 2H) , 1,37 (m, 2H) .
348	1-[2-(7-bromchinolin-4- -yl) -l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	^TH NMR (CDCI3) δ 8,72 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 8,60 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,15 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, IH) , 7,95 (d, J = 9,0 Hz, IH) , 7,80 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, IH) , 7,58 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH) , 7,40 (dd, J = 4,5, 7,8 Hz, lH) , 7,20 (m, IH) , 4,90 (s, 2H), 3,10 (t, J

-113 CL 303808 B6

		= 6,8 Hz, 2H) , 2,22 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 1,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H)
349	1-[2-(2-chlorpyridin-4- _yl)-l-pyridin-2-yl- ethylidenamino]- pyrrolídín-2-on	^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,63 (m, IH) , 8,22 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 8,11 (m, IH), 7,75 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, IH) , 7,36 (m, IH) , 7,16 (m, IH) , 7,07 (m, IH) , 4,45 (s, 2H) , 3,51 (t, J = 7,0 Hz, IH) , 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,87 (m, 2H)
350	5-hydroxymethyl-l-[1—(6— -methylpyridin-2-yl)-2- -chinolin-4-yl- ethylidenamino]- pyrrolidin-2-on	NMR (CDCI3) δ 8,65 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,00-8,15 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 9,0 Hz, IH) , 7,40-7,75 (m, 3H) , 7,20-7,35 (m, 2H), 4,80- -5,00 (m, 2H) , 3,20-3, 50 (m, 2H) , 3,10 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, IH) , 2,55 (s, 3H), 2,10-2,40 (m, 2H) , 1,20-1,60 (m, 2H)
351	1-[2-(7-bromchinolin-4- -yl) -1- (6-methylpyridin- -2-yl)ethylidenamino] -5- -hydroxymethylpyrrolidin- -2-on	NMR (CDCI3) δ 8,75 (d, J = 4,4 Hz, IH) , 8,28 (d, J = 2,0 Hz, IH) , 7,97 (d, J = 7,0 Hz, IH) , 7,88 (d, J = 6,0 Hz, IH) , 7,15- -7,75 (m, 4H) , 4,95 (d, J = 15 Hz, IH) , 4,85 (d, J = 15 Hz, IH), 3,30-3,60 (m, 2H), 3,10-3,21 (m, IH), 2,55 (s, 3H), 2,05-2,40 (m, 2H), 1,30-1,70 (m, 2H).
352	1-[1 —(6-chlorpyridin-2- -yl)-2-chinolin-4-yl-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,85 (d, J = 4,4 Hz, IH), 8,00-8,25 (m, 3H), 7,40-

-114CZ 303808 B6

	ethylidenamino]-4-(4- -fluorfenyl)pyrrolidin- -2-on	-7,80 (m, 3H) , 7,05-7,35 (m, 6H) , 5,25 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 4,75 (d, J = 16,6 Hz, IH), 3,10-3,45 (m, 2H) , 2,70-2, 95 (m, 2H) , 2,35- -2,55 (m, IH)
353	{£)-5-benzyloxymethyl-l-	^TH NMR (CDC1₃) δ 8,68 (d, J = 4,4
	-[1-(6-chlorpyridin-2-	Hz, IH) , 8,08 (d, J = 7,7 Hz,
	-yl)-2-chinolin-4-yl-	IH), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,62-7,71
	ethylidenamino]-	(m, 2H), 7,42-7,50 (m, IH), 7,15-
	pyrrolidin-2-on	-7,38 (m, 7H), 4,82-4,86 (m, 2H) , 4,28 (s, 2H), 3,42-3,50 (m, IH) , 3,05-3,12 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, IH), 2,08-2,15 (m, IH), 1,45-1,65 (m, 2H)
354	(S)-5-benzyloxymethyl-l-	^XH NMR (CDCI3) δ 8,77 (d, J = 4,4
	-[2-(7-chlorchinolin-4-	Hz, IH), 8,01-8,11 (m, 2H), 7,15-
	-yl)-l- (6-methylpyridin-	-7,88 (m, 10H), 4,86 (d, J = 2,9
	-2-yl)ethylidenamino] -	Hz, 2H) , 4,50-4,60 (m, IH) , 4,33
	pyrrolidin-2-on	(d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,70-3,90 (m, 2H), 3,45-3, 60 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,15-2,42 (m, 2H)
355	4-11-[1-(6-methyl-	^JH NMR (CDCI3) δ 8,76 (d, J = 4,5
	pyridin-2-yl)-2-	Hz, IH), 8,15 (d, J = 8,5 Hz,
	chinolin-4-yl-	IH), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, IH),
	-ethylidenamino]-5-oxo-	7,97 (d, J = 7,9 Hz, IH) , 7,85
	pyrrolidin-3-yl}-	(d, J = 8,3 Hz, IH), 7,50-7,75
	benzoová kyselina,	(m, 5H) , 7,15-7,25 (m, IH) , 6,93
	ethylester	<d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 4,72 (d, J = 16,6

Hz,	IH) ,	4,35 (q, J =	7,1 Hz,
2H) ,	3,35 (t, J = 8,8	Hz, IH) ,
3,16	(t,	J = 8,8 Hz, IH), 2,51-
-2,78	(m,	4H), 2,32 (dd,	J = 9,2,
17,0	Hz,	IH), 1,45-1,55	(m, IH),
1, 40	(t,	J = 7,1 Hz, 3H)

- 115 CZ 303808 B6

356	1- (benzhydrylidenamino)- -3-benzylpyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 355 (M+l)
357	1-(benzhydrylidenamino)- -3-ethylpyrrolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 293 (M+l)

Příprava 358 (/?)-5-benzyloxymethyl-l-[2-(4-fIuorfenyl)-l-(6-methylpyridin-2-yl)ethylÍdenamino]pyrrolidin-2-on

Etherát fluoridu boritého (0,25 ml, 1,98 mmol) se přidá do roztoku 2-(4-fluorfenyl)-l-(6methylpyridin-2-yl)ethanonu (0,45 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (6,6 ml) pod dusíkovou atmosférou a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se roztok (Á)-l-amino-5-benzyloxymethylpyrrrolidin-2-onu (0,43 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (1,0 ml) a vzniklá směs se míchá po dobu 1 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ koloně (30% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 380 mg (45 %), ve formě žluté pěny.

'H NMR (CDCb) δ 7,81 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,11 - 7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 - 4,43 (m, 2H), 3,80 (m, IH), 3,39 - 3,51 (m, 2H),

2,51 - 2,63 (m, 4H), 2,23 - 2,41 (m, IH), 1,86 - 2,04 (m, 2H).

Příprava 359

4-(4-chlorfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylpyridin-2_yl)ethylidenamÍno]pyrrolidin-2on

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 358, s výjimkou použití l-amino-4-(4-chlorfenyl)pyrrolidin-2-onu (1,47 g, 7,0 mmol), který se použije pro získání sloučeniny z názvu, 1,56 g (53 %), ve formě žluté pěny.

*H NMR (CDCb) δ 7,55 - 7,66 (m, IH), 7,15 - 7,45 (m, 7H), 6,89 - 7,07 (m, 3H), 4,61 (d, J = 15,4 Hz, IH), 4,28 (d, J = 15,4 Hz, IH), 3,54 - 3,71 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, IH), 2,75 - 2,89 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 2,46 - 2,56 (m, IH).

Příprava 360 (S)-5-benzyloxymethyl-l-[2-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylpyridin-2-yl)ethylidenamino]pyrrolidin-2-on

Směs (Á)-l-amino-5-benzyloxymethylpyrrolidin-2-onu (0,5 g, 2,27 mmol) a 2-(4-fluorfenyl)l-(6-methylpyridin-2-yl)etbanonu (0,52 g, 2,27 mmol) v toluenu (2,5 ml) v baňce vybavené Dean-Starkovým přístrojem se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (40% ethylacetát/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 500 mg (52 %), ve formě bledě žlutého oleje.

2,51 - 2,63 (m, 4H), 2,23 - 2,41 (m, 1H), 1,86- 2,04 (m, 2H).

Příprava 361

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)propoxy]chinolin 7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2—Zfjpyrazol—3—yl)chinolin (0,060 g, 0,148 mmol), 2-merkaptopyrimidin (0,033 g,

0,296 mmol, 2,0 ekviv.) a jodid draselný (0,010 g, 0,120 mmol, 0,80 ekviv.) se zkombinují v ΛζΛ-dimethylformamidu (1,0 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 72 hodin.

-116CZ 303808 B6

Směs se umístí do kolony 10 g pryskyřice SCX. Pryskyřice se promývá postupně směsí 9 : 1 dichlormethan : methanol (2 x 120 ml), směsí 4 : 1 dichlormethan : methanol (2N čpavek) (2x125 ml) a methanolem (2N čpavek) (125 ml). Čpavková složka se odpaří do sucha a residuum se vystaví chromatografii na silikagelu (20 g, 99 : 1 dichlormethan : methanol (2N čpavek)) pro získání 0,054 g (76 %) požadovaného produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky.

MS ES⁺m/e482 (M+l).

Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
362	7- [3- (l-methyl-líí-imidazol-2- -ylsulfanyl)propoxy] -4- (2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ m/e 484 (M+l)
363	7-[3-(4-chlorfenylsulfanyl)- propoxy]-4- (2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íT-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl) chinolin	MS ES⁺ m/e 514 (M+l)
364	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(4- -pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)- propoxy]chinolin	MS ES⁺ m/e 534 (M+l)
365	7-{3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin -1-yl] propoxy}-4-{2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4/í-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yl) chinolin	MS ES⁺ m/e 562 (M+l)
366	Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol- -3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin	MS ES⁺ m/e 463 (M+l)
367	4- (2-pyridin-2-yl~5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl) - 7- [3- -(pyridin-2-ylmethylsulfanyl) - propoxy]chinolin	MS ES⁺ m/e 495 (M+l)

Příprava 368

Kyselina 2-( 1 -methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-karboxylová, ethylester

-117CZ 303808 B6

Roztok ethylesteru kyseliny (6-methylpyridin-2-yl)propynové (3 g, 15,9 mmol) a 3a//-pyrrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-onu (2 g, 15,9 mmol) se zahřívá v xylenu (50 ml) za teploty 150 °C po dobu 48 hodin. Směs se ochladí a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 1,6 g (37 %), ve formě hnědé pevné látky.

MS ES⁺m/e 272 (M+l).

Příprava 369

Kyselina 2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-á]pyrazol-3-karboxylová

Roztok ethylesteru kyseliny 2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol3-karboxylové, (1,6 g, 5,9 mmol) a 2N hydroxidu sodného (6 ml, 29 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se suspenduje ve vodě a okyselí se na pH 5 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organické extrakty se zkombinují, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 1,4 g (97 %), ve formě bílé pevné látky.

MS ES m/e 242 (M-l).

Příprava 370

3- brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4E7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol

Roztok kyseliny 2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-karboxylové, (1,4 g, 5,8 mmol) v A/TV-dimethylformamidu (20 ml) se zpracovává pomocí V-bromsukcinimidu (1 g, 5,6 mmol) a míchá se za teploty okolí po dobu 16 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a promývá se třikrát vodou, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 1,5 g (94 %), ve formě světle žluté pevné látky. MS ES⁺m/e 278 (M+l).

Příprava 371

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová

Monohydrát hydroxidu lithného (0,65 g, 15,6 mmol) se přidává do roztoku methylesteru kyseliny

4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Zi]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxyIové, (1,44 g, 3,89 mmol) ve směsi 2 : 1 tetrahydrofuran/voda (30 ml), míchá se za teploty okolí po dobu 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se čistí SCX pryskyřicí, (2N čpavku v methanolu), pro získání sloučeniny z názvu, 1,22 g (88 %), ve formě čokoládově hnědé pevné látky.

'H NMR (DMSO-d₆) δ 8,91 (m, IH), 8,55 (m, 1H), 7,48 - 7,85 (m, 7H), 7,41 (m, IH), 7,09 (m, IH), 4,22 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).

-118CZ 303808 B6

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
372	6- (3-chinolin-4-yl-5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-2-yl)pyridin- -2-karboxylová kyselina dihydrochlorid	MS ES⁺ m/e 357 (M+l)
373	3— {4 —[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- pyrazol-3-yl] - chinolin-7-yl}- propionová kyselina	^XH NMR (CDCI3) δ 8,85-8,79 (m, IH) , 8,20 (s, IH) , 7,75-7,66 (m, IH), 7,35- -7,23 (m, 3H) , 7,02-6, 94 (m, IH), 6,93-6,84 (m, IH), 4,41-4,28 (m, 2H), 3,29- -3,18 (nt, 2H), 2, 90-2,76 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,29 (s, 3H)

Příprava 374 (»S')-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-ů] pyrazol

Způsob podobný způsobu použitému v Přípravě 360, s výjimkou použití (>S’)-5-benzyloxymethyl-l-[2-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylpyridin-2-yl)-ethylidenamino]pyrrolidin-2-onu io (0,5 g, 1,16 mmol), se použije pro získání sloučeniny z názvu, 325 mg (68 %), ve formě bledě hnědého oleje.

'H NMR (CDC1₃) δ 7,50 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,17 - 7,47 (m, 8H), 6,96 - 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, IH), 3,87 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, IH), 2,68 -3,05 (m, 4H), 2,54 (s, 3H).

MS APCf m/e 414 (M+l).

Příprava 375

5-chlormethyl-2,2-difluorbenzo[l,3]dioxol

Roztok (2,2-difluorbenzo[l,3]dioxol-5-yl)methanolu (1,0 g, 5,32 mmol) v tetrachlormethanu (10,6 ml) se přidává za teploty okolí do trifenylfosfinu na polymemím nosiči (3,5 g, 3 mmol/g,

10,6 mmol). Reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 80 °C, ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a pevné látky se promývají dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 0,79 g (72 %), ve formě čirého oranžového oleje.

MS CI⁺m/e 207 (M+l).

-119CZ 303808 B6

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální	data
376	4-[2-(6-chlormethylpyridil-2-yl)- -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2- -b] pyrazol-3-yl] chinolin	MS ES⁺ (M+l).	m/e	361
377	3-chlormethylpyrrolidin-l-karboxylová kyselina, benzylester	MS CI⁺ (M+l)	m/e	254

Příprava 378

Methansulfonová kyselina, 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l ,2-ů]pyrazol-6-ylmethylester io Roztok [2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-chinolin^^:l-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-6yl] methanolu (30 mg, 0,07 mmol) a 4-d imethy laminopyridinu (katalytické množství) v pyridinu (0,2 ml) se ochladí se na teplotu 0 °C a zpracovává se methansulfonylchloridem (8 ml, 0,105 mmol) a míchá se po dobu 30 minut. Směs se míchá za teploty okolí po dobu 30 minut, zředí se ethylacetátem (20 ml), promývá se vodou a solným roztokem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 30 mg (86 %) ve formě žlutého oleje.

'H NMR (DMSO-d₆) δ 8,90 (d, J = 4,0 Hz, IH), 8,45 (d, J = 4,0 Hz, IH), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,55 - 7,70 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 2H), 7,05 - 7,30 (m, 3H), 4,80 - 4,90 (m, 2H),

4,65 - 4,75 (m, IH), 2,65 - 3,05 (m, 7H).

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
379	(j?) -methansulfonová kyselina, 3- -(benzhydryliden-	^XH NMR (CDC1₃) δ 8,63 (bs, IH), 7,22-7,63 (m, 15H), 4,95-5,14 (m, IH), 4,52-

- 120CZ 303808 B6

	hydrazinokarbonyl)-1- -benzyloxymethyl- propylester	-4,65 (m, 2H) , 3,68-3,73
(m, 2H), 3,00-3,13	(m, )
5H), 2,05-2,28	(m, 2H
380	4-[2- (benzhydryliden-	NMR (CDC1₃)	δ 8,32 (s,
	hydrazinokarbonyl)-1-	IH), 8,02 (d,	J = 8,	3 Hz,
	-methansulfonyloxymethyl-	2H), 7,17-7,57	(m,	12H) ,
	ethyl]benzoová kyselina,	4,49 (dd, J =	6,5, 1,	9 Hz,
	ethylester	2H), 4,36 (q,	J = 7,	1 Hz,
		2H), 3,67-3,90	(m,	IH) ,
		3,31-3,43 (m,	2H) ,	2,86
		(s, 3H), 1,38	(t, J	= 7,1
		Hz, 3H)
381	Methansulfonová kyselina,	NMR (CDCI3)	δ 8,35	(bs,
	3-(benzhydryliden-	IH), 7,22-7,61	(m,	10H) ,
	hydrazinokarbonyl)-2,2-	4,20 (s, 2H)	, 3,01	(s,
	-dimethylpropylester	3H), 2,92 (s	2H) ,	1,18
		(s, 6H)
382	(S)-methansulfonová	’-Η NMR (CDCI3)	δ 8,63	(bs,
	kyselina, 3-	IH), 7,22-7,63	(m,	15H) ,
	-(benzhydryliden-	4,95-5,14 (m,	IH),	4,52-
	hydrazinokarbonyl)-1-	-4,65 (m, 2H) ,	3,68-3,	73
	-benzyloxymethyl-	(m, 2H), 3,00-	3,13	(m,
	propylester	5H), 2,05-2,28	(m, 2H)
383	Methansulfonová kyselina,	^XH NMR (CDCI3)	δ 8,32	(bs,
	3-(benzhydryliden-	IH), 7,15-7,57	(m,	14H),
	hydrazinokarbonyl)-2-(4-	4,41-4,52 (m,	2H) ,	3,71-
	-chlorf enyl) propylester	*3,81 (m, IH) ,	3,24-3,	36
		(m, 2H), 2,88	(s, 3H)
384	{r}-methansulfonová	²H NMR (CDCI3)	δ 7,40-	7,51

- 121 CZ 303808 B6

	kyselina, 3-{4~fluor- fenyl)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2— -b] pyrazol-6-ylmethylester	(m, IH) , 6,92-7,25 (m, 6H), 4,58-4,79 (m, 3H) , 2,81-3,18 (m, 6H) , 2,61- -2,72 (m, IH) , 2,54 (s, 3H)
385	Methansulfonová kyselina, 5-chlorpentylester	³Η NMR (DMSO-de) δ 4,22 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,81 (m, 4H), 1,55 (m, 2H)
386	Methansulfonová kyselina, tetrahydrofuran-2- -ylmethylester	^XH NMR (DMSO-d₆) δ 4,21 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H) , 1,84-2,05 <m, 3H) , 1,68 (m, IH)

Příprava 387

Kyselina 4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chÍnolin-7-yl5 oxy]piperidin-l-karboxylová, fórc-butylester

Do suspenze 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) v N,V-dimethylformamidu (15 ml) se přidá fórc-butylester kyseliny

4-brompiperidin-l-karboxylové (0,29 ml, 2,28 mmol) a uhličitan česný (1,5 g, 4,57 mmol). io Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin a koncentruje ve vakuu. Residuum se vyjme v dichlormethanu, promývá se vodou a solným roztokem, suší nad síranem sodným, a koncentruje se ve vakuu. Čištění mžikovou chromatografií (SiO₂, 7% methanol v dichlormethanu) dává sloučeninu z názvu, 262 mg (61 %) ve formě žlutého oleje.

MS ES⁺m/e 512 (M+l).

- 122CZ 303808 B6

Použitím v zásadě výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny (pokud není uve děno jinak):

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální	data
388	4-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro- 4íí-pyrrolo [ 1,2-b j pyrazol- -3-yl)chinolin-7-yloxy] - piperidin-1-karboxylové kyselina, terč -butylester	MS ES⁺ (M+1)	m/e	560
389	7-(5-chlorpentyloxy)-4-(2- -pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1, 2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin	MS APC⁺ (M+1)	m/e	433
390	3-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol- -3-yl) chinolin-7-yloxymethyl]- pyrrolidin-1-karboxylová kyselina, benzylester	MS APC⁺ (M+1)	m/e	546
391	Dimethyl-[5-[4-(2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy lpenty 1} amin	teplota tání -118 °C MS APC⁺ 424 (M+1)	115- m/e
392	Methyl- [5-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol- -3-yl)chinolin-7-yloxy]pentyl}amin	MS APC⁺ (M+1)	m/e	428
393	1,3-bis {3-[4-(2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2 — -b] pyra z ol-3-yl) chinolin-7- -yloxy]propyl}-l,3-dihydro- benzoimidazol-2-on	MS APC⁺ (M+1)	m/e	872

- 123 CL 303808 B6

Příprava 394

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl)chinolin-2-karboxylová, ethyiester a kyselina 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl)5 chinolin-2-karboxylová, ethyiester

Směs 3a//-pyrrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-onu (28 mg, 0,22 mmol) a ethylesteru kyseliny 4-pyridin-2-ylethynylchinolin-2-karboxylové (0,11 g, 0,33 mmol) v xylenu (2,2 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku v olejové lázni po dobu 96 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve io vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (0 až 1% methanol v chloroformu s 3 kapkami hydroxidu amonného na 150 ml rozpouštědla) pro získání 9,1 mg regioisomeru 1 až 28,6 mg regioisomeru 2.

Regioisomer 1: 'H NMR (CDC1₃) δ: 8,26 (d, 2H), 8,04 (s, IH), 7,69 (d, IH), 7,63 (t, IH), 7,39 15 (t, 1H), 7,35 (t, IH), 7,25 (d, IH), 6,79 (t, IH), 4,47 (kvartet, 2H), 4,31 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (kvintet, 2H), 1,40 (t, 3H); MS ES⁺ m/e 385 (M+l).

Regioisomer 2: ’H NMR (CDCh) δ: 8,39 (d, IH), 8,27 (d, 1H), 8,20 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,65 (t, 1H), 7,37 (t, IH), 7,18 (t, IH), 6,57 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,70 (kvintet, 2H), 1,38 (t, 3H); MS ES⁺m/e 385 (M+l).

Příprava 395

2-(2-hydroxyethyl)-3-hydroxymethyl-5-pyridin-2-yl-4_chinolin-4-ylpyrazol

Do roztoku 2-pyridin-2-yl-3-chinolinT-ylpyrazolo[5,l-c]morfolin-4-onu (0,50 g, 1,46 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá LiAlEU (0,50 g, 13,1 mmol) za teploty okolí. Směs se míchá po dobu 2 hodin a reakce se zastaví pomocí IN roztoku hydroxidu sodného a rozdělí se mezi dichlormethan a vodu. Organická část se suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu.

Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 0,35 g (70 %), ve formě bělavé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₀H₁₉N4O2 (p+1): m/z = 347,1508. Nalezeno: 347,1496.

Použitím výše uvedených způsobů se v zásadě připraví následující sloučenina (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
396	{2 _z2-difluor- benzo[1,3]díoxol-5-yl)- methanol	NMR (DMSO-d₆) δ 7,18 (s, IH) , 6,96 (s, 2H) , 4,61 (m, 2H)

-124CZ 303808 B6

Příprava 397

3-ethoxykarbonyl-5-pyridin-2-yW-chinolin-4-ylpyrazol

Roztok 2-chinolin-4-yl-l-pyridin-2-ylethanonu (1,00 g, 4,0 mmol) a monohydrátu hydrazinu (1,0 ml) v ethanolu (200 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu do sucha, residuum se rozpustí v pyridinu (50 ml), ochladí se na teplotu 0 °C a zpracovává se po kapkách ethyl-oxalylchloridem (0,60 ml, 5,4 mmol) v průběhu 20 minut. Směs se zahřeje na tepotu okolí, míchá se po dobu 2 hodin a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická část se suší (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 0,6 g (44 %) ve formě bílé pevné látky, která se krystalizuje z etheru.

'H NMR (CDC1₃) δ: 12,43 (br s, IH), 9,02 (d, J = 5 Hz, IH), 8,56 (br s, IH), 8,32 (d, J = 7 Hz, IH), 7,76 (t, J = 7 Hz, IH), 7,65 (d, J - 8 Hz, IH), 7,46 (m, 2H), 7,33 (br s, IH), 7,17 (t, J = 7 Hz, IH), 4,11 (m, IH), 0,90 (t, J = 7 Hz, IH).

MS ES⁺m/e 345,0 (M+l).

Příprava 398

5-pyridin-2-yl^l-chinolin-4-yl-2//-pyrazol-3-ol

Do roztoku (l-pyridin-2-yl-2-chinolin-4-ylethyliden)hydrazinu (2,0 g, 7,6 mmol) v pyridinu (20 ml) se po kapkách za teploty 0 °C přidá ethyl-chlorformiát (2 ml). Směs se zahřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 2 hodin. Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se zpracovává pomocí směsi dichlormethan/methanol a precipitát se izoluje podtlakovou filtrací. Precipitát se rozetře s ethanolem pro získání sloučeniny z názvu, 300 mg (13 %), ve formě bílé pevné látky.

MS ES⁺m/e 288,9 (M+l).

Příprava 399

Kyselina {2-methyl-2-({4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karbonyl}amino)propyl]karbamová, fórc-butylester

Do roztoku kyseliny 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pynOlo[l,2-6]pyrazol-3yl]chinolin-7-karboxylové (0,16 g, 0,43 mmol), Zerc-butylesteru kyseliny (2-amino-2-methylpropyl)karbamové (0,09 g, 0,47 mmol), EDC (0,09 g, 0,47 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,06 g, 0,47 mmol) v dichlormethanu (8,6 ml) se přidá Λζ/V-diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,29 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v ethylacetátu, promývá se vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂(methanol/dichlormethan 2 : 98) pro získání sloučeniny z názvu 0,21 g (91 %) ve formě bílé pevné látky.

’H NMR (CDCb) δ: 8,93 - 8,86 (m, IH), 8,51 (s, IH), 7,79 (s, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, IH), 6,93 - 6,85 (m, IH), 5,32 - 5,20 (m, IH), 4,42 - 4,31 (m, 2H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,54-1,41 (m, 15H).

-125 CZ 303808 B6

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
400	6-fcerc -butoxykarbonyl amino-2-{[4~ -(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7 - karbonyl j amino} hexanová kyselina, methylester	MS APC⁺ m/e 599 (M+l)

Příprava 401

Kyselina 4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]piperidin-l-karboxylová, fórc-butylester

Do suspenze 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l ,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-olu (0,27 g, 0,84 mmol) v A/V-dimethylformamidu (15 ml) se přidá fórc-butylester kyseliny io 4-brompiperidin-l-karboxylové (0,29 ml, 2,28 mmol) a uhličitan česný (1,5 g, 4,57 mmol).

Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 48 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v dichlormethanu, promývá se vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (7% methanol v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu 262 mg (61 %), ve formě žlutého oleje.

MS ES⁺m/e 512 (M+l).

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučenina (pokud není uvedeno jinak):

Příp.	Jméno produktu	Fyzikální data
402	4- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin-7-yloxy]piperidin-l- -karboxylová kyselina, terc- -butylester	MS ES⁺ m/e 560 (M+l)

Příprava 403

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxyjoctová

Do roztoku ethylesteru kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrroIo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]octové (250 mg, 0,6 mmol) v methanolu (4 ml) se za teploty okolí přidá IN hydroxid lithný (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme ve vodě a okolí se na pH = 6 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje pětkrát dichlormethanem.

Spojené organické extrakty se suší (síran sodný), filtruji se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 150 mg (65 %), ve formě bělavé pevné látky.

MS ES' m/e 385 (M-l).

- 126CZ 303808 B6

Příprava 404

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)chinolin

Směs tetrahydrofuran-2-ylmethylesteru kyselin methansulfonové (0,70 g, 3,66 mmol),

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-A]pyrazol-3-yl)chinazolin-7-olu (400 mg, 1,22 mmol) a uhličitanu česného (2,38 g, 7,32 mmol) v A,A-dimethylformamidu (2,5 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 42 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromaío tografuje pro získání sloučeniny z názvu, 79 mg (15 %) ve formě čokoládově hnědé pevné látky. MS APC⁺m/e413 (M+l).

Použitím výše uvedených způsobů se připraví následující sloučeniny, pokud není uvedeno jinak.

Příp.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
405	1,5-bis(4-(2-pyridin-2-yl-5,6-	teplota tání 154-156
	-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-	°C
	-b] pyrazol-3-yl )chinolin-7-	MS APC⁺ m/e 725
	-oxy)pentan	(M+l)

Příklad 1

6-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6”dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin

Do suspenze hexanem promývaného hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 347 mg, 50 mmol), v N, A-dimethylformamidu (20 ml) se přidá l-[2-(6-bromchinolin-4-yl)-l-pyridin2-ylethylidenamino]pyrrolidin-2-on (2,2 g, 5,37 mmol). Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 80 až 85 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. pH reakční směs se upraví na hodnotu

2 a neutralizuje se pevným uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje ethylacetátem, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 2% methanol/dichlormethan) pro získání bezbarvé pevné látky, 1,145 g (54 %).

MS ES⁺ m/e 391,2 a 393,2 (M+l).

- 127CZ 303808 B6

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
2	3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol	MS ES⁺ m/e 262,3 (M+l)
3	2-(6-methylpyridil-2-yl)- -3-p-tolyl-5, 6-díhydro-4íí- .pyrrolo [1,2-b)pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C15H20N3 (p+1): m/z = 290,1657 Nalezeno: 290,1667
4	4-[3-(6-methylpyrdil-2- -yl) -5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b) pyrazol-2- -yljchinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro 0₂iH₁₉N₄ (p+1): m/z = 327,1609. Nalezeno: 327,1628
5	2-(6-methylpyridin-2-yl)- -3-naf talen-l-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -h] pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C22H20N3 (p+1) : m/z = 326,1657. Nalezeno: 326,1666
6	2-(6-methylpyridin-2-yl)-3- -pyridin-3-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₁₇HnN₄ (p+1): m/z = 277,1453. Nalezeno: 277,1452
7	4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6-	MS APCI⁺ m/e 421 (M+) .

-128CZ 303808 B6

	-dihydro- 4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin
8	3-(4-fluornaftalen-l-yl)- -2- (6-methylpyridin-2-yl) - -5, 6-dihydro-4řř-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C22H19FN3 (p+1): m/z = 344,1563 Nalezeno: 344,1548
9	3-(3,4-difluorfenyl)-2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4/í-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₈Hi₆F₂N₃ (p+1): m/z = 312,1312. Nalezeno: 312,1309
10	1-[2-(4-methansulfonylfenyl )-1-{6-methylpyridin- -2-yl )ethylidenamino] - pyrrolidin-2-on	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₁₉H2oN302S (p+1): m/z - 354,1276. Nalezeno: 354,1281
11	7-methoxy-4- (2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí-	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂iHi₉N₄O
	-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3- -yl)chinolin	(p+l):m/z = 343,1559. Nalezeno: 343,1574
12	7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2- -pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3- -yl)chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂8H2sN₄O₂ (p+1): m/z = 449,1978. Nalezeno: 449,1994
13	6-<2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bl pyrazol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ m/e 313 (M+l)
14	6-[2-(6-methylpyridil-2- -yl) - 5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3- -yl] chinolin -1	MS ES⁺ m/e 327 (M+l)

- 129CZ 303808 B6

15	3-naftalen-2-yl-2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4A- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol	MS ES⁺ m/e 312 (M+l)
16	2-(6-methylpyridin-2-yl)- -3-naftalen-2-yl-5, 6- -dihydro-4íT-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	MS ES⁺ m/e 326 (M+l)
17	3-(4-fluorfenyl)-2-(6- -trifluormethylpyridin-2- -yl)-5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol	MS ES⁺ m/e 348 (M+l)
18	4- (chinolin-4-yl) -3-(5- -fluorpyridin-2-yl) -5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	tepl. tání 62-66 °C; MS ES⁺ m/e 331 (M+l)
19	4-(7-bromchinolin-4-yl) -3- -(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4A-pyrrolo [1,2-b ] pyrazol	tepl. tání 214-216 °C; MS ES⁺ m/e 391 (M+l), 393 (M+3)
20	(chinolin-4-yl)-3- (2,4- -difluorfenyl)-5,6-díhydro- -4A-pyrrolo [1,2-b) pyrazol	tepl. tání 76-83 °C; MS ES⁺ m/e 348 (M+l)
21	4-(2-pyrazin-2-yl-5, 6- -dihydro-4A-pyrrolo [1,2- -b) pyrazol-3-yl)chinolin	MS (Cl, methan) m/e 314 (M+l) .
22	4-(5-methyl-2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4iř-pyrrolo[l, 2- -b] pyrazol-3-yl )chinolin	MS APCI⁺ m/e 327 (M+l)
23	6-brom-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-	MS APCI ⁺ m/e 405/407 (M+l) .

- 130CZ 303808 B6

	-4É-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yljchinolin
24	4-[2-(6-methylpyridin-2- -yl) - 5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl] -6-trifluormethyl- chinolin	MS APCI* m/e 395 (M+l)
25	3-(3-chlor-4-fluorfenyl)- -2-(6-methylpyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -jb] pyrazol	MS (Cl, methan) 328 (M+l)
26	3-(2-chlor-4-fluorfenyl)- -2-{6-methylpyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	MS (Cl, methan) 328 (M+l)
27	3-(4-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	MS (Cl, methan) 362 (M+l)
28	2-(6-methylpyridin-2-yl)- -3-(2,4,5-trif luorfenyl) - -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- - jb] pyrazol	MS (Cl, methan) 330 (M+l)
29	8-fluor-4-[2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro 4íí-pyrrolo[l, 2- -jb] pyrazol-3-yl Jchinolin	MS APCI⁺ m/e 345 (M+l)
30	7-brom-4-[2-(6-methyl-	MS APCI⁺ m/e 405/407 (M+l)

- 131 CZ 303808 B6

	pyridin.-2-yl) -5, 6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yl]chinolin
31	4-[2-(6-methylpyridin-2- -yl) -5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl] -6-trifluormethoxy- chinolin	MS APCI⁴ m/e 411 (M+l)
32	4- [2-(6-methylpy -yl) -5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl]-7-trifluormethyl- chinolin	MS APCI⁴ m/e 395 (M+l)
33	7-methoxy-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4íí~pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yl]chinolin	MS APCI⁴ m/e 357 (M+l)
34	3-(2-chlorpyridin-4-yl)-2- -pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol	MS APCI⁴ m/e 297 (M+l)
35	[2-(6-methylpyridin-2-yl)- -3-chinolin-4-yl-5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bl pyrazol-6-yl]methanol	MS APCI⁴ m/e 357 (M+l)
36	[3- (7-brom,chinolin-4-yl) - -2- (6-methylpyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2- -b] pyrazol-6-yl]methanol	MS APCI⁴ m/e 435/437 (M+ 1)
37	4-[2-(6-chlorpyridin-2-	MS APCI⁴ m/e 441 (M+l)

- 132CZ 303808 B6

	-yl)-5- ( 4-fluorfenyl) -5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -jb] pyrazol-3-yl]chinolin
38	4-[2- (6-ethoxypyridin-2- -yl) -5- (4-fluorfenyl) -5, 6- -dihydro-4Jí-pyrrolo [1,2- -jbl pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 451 (M+l)
39	(S)-4-[6-benzyloxymethyl-2- -(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2- -jb] pyrazol-3-yl] -7-chlor- chinolin	MS APCI⁺ m/e 481 (M+l) .
40	(S)^-4- [6-benzyloxymethyl-2- -(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -jb] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 467 (M+l).
41	4-[2-(6-methylpyridin-2- -yl)-3-chinolin-4-yl-5, 6- -dihydro-4H-pyrrolo[1, 2- -h! pyrazol-5-yl]benzoová kyselina, ethylester	MS APCI⁺ m/e 475 (M+l) .
42	3-{4-fluorfenyl)-5,5- dimethyl-2-(6-methyl- -pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol	MS APCI⁺ m/e 322 (M+l) . teplota tání 117-118 °C.
43	(R)-6-benzyloxymethyl-3-(4- -fluorfenyl)-2- (6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-jb]pyrazol	MS APCI⁺ m/e 414 (M+l) .

- 133CZ 303808 B6

44	4- (4-chlorfenyl)-3-(4- - fluor fenyl) -2- ( 6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4#-pyrrolo[1,2~b]pyrazol	MS APCI* m/e 404 (M+l).
45	4-[2-(3-trifluormethyl- fenyl) -4,5,6, 7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -yljchinolin	MS APCI⁺ m/e 394 (M+l).
46	4- [2-(4-trifluormethylfenyl) -4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -yljchinolin	MS APCI⁺ m/e 394 (M+l)
47	4-[2-(4-chlorfenyl)- -4,5,6, 7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -yl] chinolin	MS APCI⁺ m/e 360 (M+l)
48	4-[2-(3-chlorfenyl)- -4,5,6, 7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -ylIchinolin	MS APCI⁺ m/e 360 (M+l)
49	4-[2-(3-fluor-5- -trifluormethylfenyl)-5,6- -dihydro-4Jí-pyrrolo [1,2- pyrazol-3-yl] chinolin	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
50	4-[2-(3-fluor-5- -trifluormethylfenyl)- -4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 412 (M+l)

- 134CZ 303808 B6

51	4-(2-fenyl-4,5, 6,7- -tetrahydropyrazolo [1,5-a ]pyridin-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ m/e 326 (M+l)
52	4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7- -tetrahydropyrazolo [1,5- -a] pyridin-3-yl) - -[1,10]fenanthrolin	MS APCI⁴ m/e 378 (M+l)
53	4-[2-(4-fluorfenyl -4,5,6, 7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a ]pyridin-3- -yl]chinolin	MS APCI* m/e 344 (M+l)
54	4-[2- (3-trifiuormethoxy- fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -yl]chinolin	MS APCI⁴ m/e 410 (M+l)
55	4-[2- (2-fluorfenyl -4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyridin-3- -yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 344 (M+l)
56	4-(2-chinolin-2-yl-4,5,6,7- -tetrahydropyrazolo[1,5- -a] pyri din-3-yl) chinolin	MS APCI⁴ m/e 377 (M+l) ¹
57	4-[2-(4-ethylpyridin-2- -yl) - 4,5, 6,7-tetrahydro- pyrazolo [1,5-a]pyridin-3- -yl] chinolin	MS APCI⁴ m/e 355 (M+l)
58	4- (2-chinolin-2-yl-5, 6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -h] pyrazoi-3-yl)chinolin	MS' APCI⁺ m/e 363 (M+l)

- 135CZ 303808 B6

59	2- (3-chinolin-4-yl-4,5,6,7- -tetrahydropyrazolo[1,5- -a]pyridin-2-yl)- -[1,8]naftyridin	MS APCI⁺ m/e 378 (M+l)
60	4-[5-(4-fluorfenyl)-2- .pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl Jchinolin	MS APCI⁺ m/e 407 (M+l)
61	4- (6-hydroxymethyl-2- _pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -ylJchinolin	MS APCI⁺ m/e 343 (M+l)
62	4-(3-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íf-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-2-yl)chinolin	mS ES⁺ m/e 313 (M+l)
63	4- (4-methyl-2-pyridín-2~yl- -5, 6-dihydro-4íř-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS⁺ ES m/e 327 (M+l)
64	4- (5-benzyl-2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ m/e 403 (M+l)
65	4- (5-fenethyl~2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl Jchinolin	MS APCI⁺ m/e 417,4 (M+l)
66	4- (5-fenyl-2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4fí-pyrrolo [1,2 — -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ m/e 399 (M+l)
67	4-[2-(3-	MS· APCI⁺ m/e 380 (M+l)

- 136CZ 303808 B6

	-trifluormethylfenyl) -5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2— -jb] pyrazol-3-yl]chinolin
68	4-[2-(4- -trif luormethylfenyl)-5, 6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -h] pyrazol-3-yl]chinolin	ES APCI⁺ m/e 380 (M+l)
69	4- (2-fenyl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-fc]pyrazol-3- -yl)chinolin	MS APCI⁺ m/e 312 (M+l)
70	2-chlor-4-{2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ m/e 347 (M+l)
71	6, 8-dimethoxy-4- [2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4J7-pyrrol o [ 1, 2- -Jb] pyrazol-3-yl ] chinolin	MS APCI⁺ m/e 387 (M+l)
72	4- [2- ( 6-brompyridin-2-yl) - -5, 6-dihydro-4/ř-pyrrolo [1,2- -h]pyrazol-3-yl]chinolin	MS vypočteno 391; MS (M+l) 391,393
73	6, 8-dímethoxy-4- [2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4fl- -pyrrolo [1,2-£>] pyrazol-3- -yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 373 (M+l)
74	3-(4-fluorfenyl)-2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4ÍÍ- -pyrrolo [1,2~b] pyrazol	MS ES⁺ m/e 280,1 (M+l)
75	3-(4-methoxyfenyl)-2- -pyridin~2-yl-5,6-dihydro-	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ο₁₃Η₁₈Ν₃Ο

- 137CZ 303808 B6

	-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol	(p+1): Nalezeno:	m/z 292,1450. 292,1466.
76	3- (4-fluorfenyl)-2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2- -b]pyrazol	TOF MS ES⁺ vypočtena (p+1): Nalezeno:	přesná hmotnost pro C18H17N3F m/z 294,1047. 294,1416.
77	3-(4-methoxyfenyl)-2- (6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	TOF MS ES⁺ vypočtena (p+1): Nalezeno:	přesná hmotnost pro C₁₉H₂oN30 m/z 306,1606. 306,1584.
78	4- (2-thiofen-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci₉H₁₅N3S (p+1): m/z = 318,1065 Nalezeno: 318,1051
79	4-[2-(6-propylpyridin-2- .yl) - 5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl] chinolin	TOF MS ES⁺ vypočtena (P+1): Nalezeno:	přesná hmotnost pro C23H23N4 m/z 355,1923 355,1909
80	4- [2- (6-isopropylpyridin-2- -yl) -5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl] chinolin	TOF MS ES⁺ vypočtena (P+1): Nalezeno:	přesná hmotnost pro C23H23N4 m/z 355,1923 355,1912
81	4-[2-(6-ethy]pyridin-2- -yl) - 5, 6-dihydro-4íí-	TOF MS ES⁺ vypočtena	přesná hmotnost pro C22H21N4
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl]chinolin	(P+D : Nalezeno:	m/z 341,1766 341,1766
82	4- [2-(6-methylpyridin-2- -yl) -5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e	327 (M+l)

- 138CZ 303808 B6

	-pyrrolo [1,2-blpyrazol-3- -yl] chinolin
83	4-[2-(3-fluorfenyl)-5, 6- -dihydro-4Jí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 330 (M+l)
84	4-[2-(2 — fluorfenyl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 330 (M+l)
85	4-[2-(4-fluorfenyl)-5,6- -dihydro- 4//-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 330 (M+l)
86	4-[2-(3-trifluormethoxy- fenyl)-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [ 1,2-bl pyrazol-3- -yl] chinolin	MS APCI⁺ m/e 396 (M+l)
87	4-[2-(4-chloqpyridin-2- _yl) -5,6-dihydro-4Ή- -pyrrolo [ 1,2-£>] pyrazol-3- -yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 347 (M+l)
88	4-[2-(4-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 398,3 (M+l)
89	4-[2-(2-fluor-3- -trifluormethylfenyl)-5,6- -dihydro-4íř-pyrrolo [1,2- -£>]pyrazol-3-yl] chinolin	MS APCI⁺ m/e 398,1 (M+l)
90	4-[5-(3-methoxyfenyl)-2- .pyridin-2-yl-5,6-dihydro-	MS APCI⁺ m/e 419 (M+l)

- 139CZ 303808 B6

	-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yl] chinolin
91	4-[2-<4-fluor-3- -tr if luormethylfenyl)-5-(3- -methoxyfenyl)-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl ] chinolin	MS APCI⁺ m/e 504 (M+l)
92	4-(7-chlorchinolin-4-yl)- -3-(6-methylpyridin-2-yl)- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	tepl. tání 178-182 °C MS ES⁺ m/e 361 (M+l)
93	4-(7-ethoxychinolin-4-yl)- -3-(6-methylpyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2 — -b] pyrazol	tepl. tání 164-166 °C MS ES⁺ m/e 371 (M+l), 372 (M+2)
94	6-(3-chinolin-4-yl-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo [1,2 — -b] pyrazol-2-yl)pyridin-2- -karboxylová kyselina, hydrochlorid	A NMR (DMSO-d₆) δ 2,65 (kvintet, 2H) , 2,89 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,72 (d, IH), 7,84 (d, IH), 7,85- -8,00 (m, 2H), 8,06 (d, IH), 8,22 (m, IH), 8,40 (d, IH), 9,11 (d, IH)
95	6, 7-difluor-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yljchinolin	ESIMS m/e 363 (M++1)
96	6,7-dimethoxy-4-[2-(6-	MS· ES⁺ m/e 387 (M+l)

- 140CZ 303808 B6

	-methylpyridin-2-yl)-5, 6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -1] pyrazol-3-yl]chinolin
97	4-[2-(6-chlorpyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2 — -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS vypočteno 346; MS (APCI) (M+l) 347
98	6-(3-chinolin-4-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-2-yl)pyridin-2- -karboxylová kyselina, methylester	MS ES⁺ m/e 371 (M+l)
99	4-(7-chlorchinolin-4-yl)-3- -(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol	tepl. tání 208-211 °C C, 68,67; H, 4,55; N, 15,50; Nalezeno: C, 68,96; H, 4,30; N, 15,28
100	4-(2-furan~2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl [chinolin	TOF MS⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₁₉H₁₆N₃O (p+1): m/z = 302,1293 Nalezeno: 302,1312
101	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2- -yl) -5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin-6-yl[akrylová kyselina, methylester	MS APCI⁺ m/e 411 (M+l)
102	4-[2-(2-methylthiazol-4- -yl) -5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-£>] pyrazol-3-yl] - chinolin	ES MS⁺ 333,4 (M+l)

- 141 CZ 303808 B6

103	3-(4-fluorfenyl)-2-(2- -methylthiazol-4-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol	MS (ES) m/e 300,4 (M+1)
104	4- [2- (2-methy l-2íí-pyrazol- -3-yl) -5, 6-dihydro-4íř- -pyrrolofl, 2-b]pyrazol-3- -yl ] chinolin	MS (ES) m/e 316,4 (M+)
105	4-(2-thiazol-2-yl-5,6- -dihydro-4ií-pyrrolo [1,2 — -b] pyrazol-3-yDchinolin	MS (ES) m/e 319 (M+)
106	4 - [2 - (1-methyl-líí- -imidazol-2-yl) -5, 6-dihydro- -4H-pyrrolo [1, 2-b ] pyrazol-3- -yljchinolin	MS (ES) m/e 316 (M+)
107	6, 7-dichlor-4- [2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yl [chinolin	MS ES⁺ m/e 395 (M+1)
108	(S)-6-benzyloxymethyl-3-(4- -fluorfenyl)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol	MS CI⁺ m/e 414 (M+1)

Příklad 109 5

3-Benzo[ 1,3]dioxol-5-y 1-2-(6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol

Směs 3-brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazolu (99 mg, 0,36 mmol), kyseliny 3,4-methylendioxyfenylboronové (65 mg, 0,39 mmol), (PPh₃)₄Pd (20 mg, io 0,02 mmol), IN vodného roztoku uhličitanu sodného (500 μΐ, 0,5 mmol) v toluenu (5 ml) a methanolu (1 ml) se profukuje argonem po dobu 10 minut a zahřívá na teplotu 80 °C pod dusí- 142CZ 303808 B6 kovou atmosférou po dobu 30 hodin. Směs se ochladí a rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická část se promývá vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 10 mg (9 %), ve formě žluté pevné látky.

MS ES⁺m/e 320 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uveden jinak):

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
110	6-(4-fluorfenyl)-4-[2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 421 (M+l)
111	6-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4- [2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI ⁺ m/e 447 (M+l)
112	4- [2- (6-methylpyridin-2-yl)- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]-6-thiofen-2-yl- chinolin	MS APCI⁺ m/e 409 (M+l)
113	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl) - -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl] -6-fenylchinolin	MS APCI⁺ m/e 403 (M+l)
114	8-[2- (6-methylpyridin-2-yl) - -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [ 1,2- -b] pyrazol —3-yl]chinolin	MS (ES) m/e 327 (M+)
115	3-benzo[b]thiofen-2-yl-2-(6- -methylpyridin-2-yl) -5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol	MS (ES) m/e 332 (M+)

Příklad 116

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-Z»]pyrazol-3-yl)chinolin-6-karboxy15 lová, methylester

- 143 CZ 303808 B6

Do směsi octanu sodného (0,84 g, 10,2 mmol) a [l,l‘-bis-{)(difenylfosfmo)ferrocen)dichloropalladnatého komplexu: CH2CI2 (42 mg, 0,05 mmol) }v methanolu (40 ml) se přidá 6-brom-4(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin (1,0 g, 2,56 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C za tlaku 470 kPa (68 psi) oxidu uhelnatého po dobu 24 hodin.

Směs se ochladí, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Produkt se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až směs 2% methanol/dichlormethan) pro získání pevné látky, 918 mg (97%).

MS ES⁺m/e 371,2 (M+l)

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
117	4- [2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4fí-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester	MS APCI ⁺ (M+l)	m/e	385
118	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	417
119	4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1, 2-jb]pyrazol-3-yl] chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	371

Příklad 120

2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4_ylpyrazolo[5,l-c]morfolin

Do roztoku 2-{2-hydroxyethyl)-3-hydroxymethyl-5-pyridin-2-yl-4-chonolin-4-ylpyraziolu (0,10 g, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C se přidá NaH (0,04 g, 50% v minerálním oleji). Směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty okolí a po kapkách se přidává methansulfonylchlorid (0,065 g, 0,57 mmol) v průběhu 30 minut. Reakce se zastaví vodou a směs se extrahuje v ethylacetátu. Organická vrstva se promývá vodou, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10 % methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 31 mg (33%), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂OHi₆N₄O (P+1): m/z = 329,1402. Nalezeno:

329,1409.

- 144CZ 303808 B6

Příklad 121

2-pyridin-2-yl-3-chinolin^l-ylpyrazolo[5,l-c]morfolin-4-on

Směs 3-ethoxykarbonyl-5-pyridin-2-yM-chinolin-4-yl-pyrazolu (0,35 g, 1,00 mmol),

2-bromethanolu (0,15 g, 1,12 mmol) a uhličitanu česného (0,50 g, 1,5 mmol) v /V,/V-dimethylformamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vleje do ethylacetátu (60 ml). Organická část se promývá vodou, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (ethylacetát/hexan) pro získání io sloučeniny z názvu, 110 mg (32 %).

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₀Hi5N₄O₂ (p+1): m/z = 343,1195. Nalezeno: 343,1179.

Příklad 122

Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin

Roztok 7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-/?]pyrazol-3-yl)chinolinu (54 mg, 0,13 mmol), jodidu sodného (5 mg, 0,03 mmol) a 2N dimethylaminu v tetrahydrofuranu (3 ml, 6 mmol) v /V,/V-dimethylformamidu (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 48 hodin. Směs se ochladí a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (100% ethylacetát až 10% methanol v ethylacetátu) pro získání sloučeniny z názvu, 41 mg (74 %), ve formě hnědé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₅H₂₈N₅O (p+1): m/z = 414,2294 Nalezeno: 414,2313

-145CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
123	{3-[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1, 2- -bl pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy]propyl}dimethylamin	TOF MS ES⁴ přesná hmotnost vypočtena pro C26H30N5O2 (p+1) : m/z = 444,2399 Nalezeno: 444,2391
124	Cyklopropylmethyl-propyl-{3- [4- - (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4JI- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-yloxy]propyl}amin	TOF MS ES⁴ přesná hmotnost vypočtena pro C30H36N5O (p+1) : m/z = 482,2920 Nalezeno: 482,2934
125	Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-	TOF MS ES⁴ přesná hmotnost vypočtena

-146CZ 303808 B6

	-jb] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy]propyl}amin	pro m/z Nale	C₃₇H₃₂N₅O (p+l) :
zeno:	442,2607 442,2609
126	Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-	TOF	MS	ES'¹’ přesná
	-yl-5,6-dihydro-4íí-pyr rolo [1, 2-	hmotnost	vypočtena
	-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-	pro	C26N30N5O (p+l) :
	-yloxy ]propyl} amin	m/z	=	428,2450
		Nalezeno:	428,2470
127	3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
	-jb] pyrazol-3-yl)chinolin-7-	pro	c₂₃h₂	₄N₅O (p+l):
	-yloxy]propylamin	m/z	=	386,1981
		Nalezeno:	386,1994
128	7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-	hmotnost	vypočtena
	-dihydro-4#-pyrrolo [1,2-	pro	C₂₈H₃₃N₆O (p+l) :
	-Jb] pyrazol-3-yl)chinolin	m/z	=	469,2716
		Nalezeno:	469,2735
129	benzyl-methyl-3- [4-(2-pyridin-2-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-	hmotnost	vypočtena
	-jb] pyrazol-3-yl)chinolin-7-	pro	C₃iH₃₂N₅O (p+l) :
	-yloxy]propyl }amin	m/z	=	490,2607
		Nalezeno:	4 90,2 629
130	7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-4-	TOF	MS	ES⁺ přesná
	-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-	hmotnost	vypočtena
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) -	pro	C₂₈H₃₂N₅O (p+l):
	chinolin	m/z	=	454,2607
		Nalezeno:	454,2602
131	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-·	TOF	MS	ES⁺ přesná

- 147CZ 303808 B6

	-4H-pyrrolo [1, 2-b ] pyrazol-3-yl) - -7- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) - chinolin	hmotnost vypočtena
pro m/z Nalez	C27H30N5O (p+1) : = 440,2450 eno: 440,2468
132	7-(3-azepan-l-ylpropoxy)-4-(2-	TOF	MS ES⁺ přesná
	-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íf-	hmotnost vypočtena
	„pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	pro	C29H34N5O (p+1) ;
	chinolin	m/ z	= 468,2763
		Nalezeno: 468,2762
133	7-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-4-	TOF	MS ES⁺ přesná
	-(2-pyridin-2-y1-5,6-dihydro-4H-	hmotnost vypočtena
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	pro	C26H25N6O (p+1) :
	chinolin	m/ z	- 437,2090
		Nalezeno: 437,2096
134	7-(3-pyrazol-l-ylpropoxy)-4-(2- -pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- _pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-	MS ES	⁺ m/e 437 (M+l)
	chinolin
135	1'-{3-[4 - (2-pyridin-2-yl-5,6-	TOF	MS ES⁺ přesná
	-dihydro-4íí-pyrrolo[l, 2-	hmotnost vypočtena
	-bl pyrazol-3-yl)chinolin-7-	pro	C33H41N5O (p+1):
	_yloxy]propyl}	m/z	537,3342
	-[1,4']bipiperidinyl	Nalezeno: 537,3321
136	Cyklopropyl-(1-methylpiperidin- -4-yl) - { 3- [4 - (2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4H-pýrrolo [1,2 — -b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy ]propyl} amin	MS ES	⁺ m/e 523 (M+l)
137	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-	MS ES	⁺ m/e 438 (M+l)

- 148CZ 303808 B6

	-4U-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- -7- (3-[1,2,3] triazol-l-yl- propoxy)chinolin
138	Dimethyl-(3-{4- [2-{6-methyl- pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl] - chinolin-7-yloxyJpropyl)amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₆H₃₀N_sO (p+1) : m/z = 428,2450 Nalezeno: 428,2464
139	Diethyl-(3-{4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí- .pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl] - chinolin-7-yloxyJpropyl)amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C_2SH₃4N₅O (p+1): m/z = 456,2763 Nalezeno: 456,2785
140	Cyklopropylmethyl-(3-{4-[2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6-díhydro-4H-pyrrolo[1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin-7- -yloxy}propyl)propylamin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₃iH_3aN₅O (p+1) : m/z = 496,3076 Nalezeno: 496,3094
141	Ethyl-methyl-(3—{4—[2- (6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl] - chinolin-7-yloxy}propyl)amin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₇H₃₂N₅O (p+1) : m/z = 442,2607 Nalezeno: 442,2615
142	Dimethyl-{2-[4- (2-pyridin-2~yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy]ethyl }amin	MS ES⁺ m/e 400 (M+l)
143	Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-	MS ES⁺ m/e 428 (M+l)

- 149CZ 303808 B6

	-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethyl}amin
144	7- (2-piperidin-l-ylethoxy)-4- -(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4J7- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin	MS ES⁺ m/e 440 (M+l)
145	Ethyl-methyl-{2-[4- (2-pyrídin-2- -yl-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- _b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy]ethyl}amin	MS ES⁺ m/e 414 (M+l)
146	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4U-pyrrolo [1,2-b ]pyrazol-3-yl)- -7- (2-pyrrolidin-l-ylethoxy)- chinolin	MS ES⁺ m/e 426 (M+l)
147	7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)- ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro- 4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl [chinolin	MS ES⁺ m/e 455 (M+l)
148	Dimethyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -y Ioxy [propyl} amin	MS ES⁺ m/e 430 (M+l)
149	7-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4#-pyrrolo[1,2— -b] pyrazol-3-yl [chinolin	MS ES⁺ m/e 359,1 (M+l)
150	7-ethylsulfanyl-4- (2-pyr5 din-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl [chinolin	MS ES⁺ m/e 373,2 (M+l)
151	6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-	MS ES⁺ m/e 359,1

- 150CZ 303808 B6

	-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl )chinolin	(M+l)
152	7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4Jí-pyrrolo [1,2- - b] pyrazol-3-yl [chinolin	MS ES⁺ m/e 435,4 (M+l)
153	3-[4- (2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -ylsulfanyl]propan-l-ol	MS ES⁺ m/e 403,1 (M+l)
154	Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]ethyl}amin	MS ES⁺ m/e 416,2 (M+l)
155	Dimethyl-[6-(3-chinolin-4-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-2-yl )pyridin-2-yl methylJamin	MS ES⁺ m/e 370 (M+l)
156	7-(2-propoxyethoxy)-4-(2- -pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-41í- -pyrrolo[l, 2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin	MS ES⁺ m/e 415 (M+l)
157	N, N-dimethyl-N' - (4- (2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bl py^razol-3-yl)pyridin-2-yl] - ethan-1,2-diamin	MS APC⁺ m/e 349 (M+l)
158	N, V-dimethyl-N'-[4-(2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl] - propan-1,3-diamin	MS Cl* m/e 363 (M+l)

- 151 CZ 303808 B6

159	3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2— -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy [propyl} oxazolidin-2-on	MS APC⁺ m/e	456	(M+l)



160	1-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxyjpropyl}imidazolidin-2-on	MS APC⁺ m/e	455	(M+l)
161	3-(3 - [4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2- -bl pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy] propyl} -3JJ-benzooxazol-2- -on	MS APC⁺ m/e	504	(M+l)
162	Dimethyl-(2—{4—[2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- _pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- pyridin-2-ylsulfanyl}ethylamin	MS APCI⁺ m/e	366
163	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [l,2-b]pyrazol-3-yl) - -2-pyrrolidin-1-ylchinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	382
164	2-fenylsulfanyl-4- (2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	421
165	2-morfolin-4-yl-4- (2-pyridin-2~ -yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	398
166	2-ethylsulfanyl-4- (2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro~4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	373

- 152CZ 303808 B6

167	Fenyl- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bf pyrazol-3-yl)chinolin-2-yl] amin	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	404
168	2-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro- 4A-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl) chinolin	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	344
169	2-ethoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íf-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl )chinolin	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	357
170	4- [2-(6-fenylsulfanylpyridin-2- -yl) - 5, 6-dihydro-4A-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl ]chinolin	MS APCI⁴ m/e m/e 421 (M+l)	APCI⁴
171	Fenyl-[6-(3-chinolín-4-yl-5,6- -dihydro-4ří-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-2-yl)pyridin-2-yl] amin	MS CI⁴ m/e	404 (M+l)
172	4-{2-[6-(4-methoxyfenyl)- pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl}- chinolin	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	419
173	4-[2- (6-fenylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4A-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	389
174	4-[2-(6-morfolin-4-ylpyridin-2- -yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	398
175	4-[2-(6-pyrrolidin-l-ylpyridin- -2-yl) -5, 6-dihydro-4H-	MS APCI⁴ (M+l)	m/e	382

- 153CZ 303808 B6

	_pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin
176	4- [2-(6-methoxypiridin-2-yl)- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bJpyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 343 (M+l)
177	7-benzyloxy-4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin	MS CI⁺ m/e 433 (M+l)

Příklad 178

2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]5 propyl}isoindol-l,3-dion

P, /V4

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol (0,100 g,

0,305 mmol), A'-(3-brompropyl)ftalimid (0,163 g, 0,609 mmol, 2,0 ekviv.) a uhličitan česný (0,248 g, 0,761 mmol, 2,50 ekviv.) se zkombinují v Aý/V-dimethylformamidu (1,0 ml) a reakční io směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se zředí vodou (1 ml) a rozdělí se mezi ethylacetát (6 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva se odstraní a vloží se do kolony 10 g pryskyřice SX. Pryskyřice se promývá postupně dichlormethanem (20 ml) a 4: 1 směsí dichlormethan/2N čpavek v methanolu (125 ml). Poslední frakce se odpaří do sucha a residuum se vystaví chromatografíi na silikagelu (20 g) (9 : 1 ethylacetát: methanol (2N čpavek)) pro získání požadovaného produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky, 0,117 g (75 %).

MS ES⁺m/e 516 (M+l).

-154CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
179	7-(3-fluorpropoxy)-4-(2- r-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin	MS ES⁺ m/e 389 (M+l)
180	7-(3-chlorpropoxy)-4-(2- .pyridin-2-yl-5_/ 6-dihydro-4/í- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C23H22CIN4O (p+1) : m/z = 405.1482. Nalezeno: 405.1483.
181	7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy- -4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C24H24CIN4O2 (p+1) : m/z = 435,1588. Nalezeno: 435,1595.
182	7-(3-chlorpropoxy)-4-[2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6-	MS ES⁺ m/e 419 (M+l)

- 155CZ 303808 B6

	-dihydro-4íí~pyrrolo [1,2- -jb] pyrazol-3-yl]chinolin
183	(1-{3-[7-(2-chlorethoxy)- chinolin-4-yl]-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-h]pyrazol-2-yl}- propenyl)methylenamin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C22H20CIN4O (p+1): m/z = 391,1325. Nalezeno: 391,1339.
184	N, N-diethyl-2-[4-(2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro~4íí-pyrrolo- [1,2- -h]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy] acetamid	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C26H2BN5O2 (p+1) : m/z = 442,2243. Nalezeno: 442,2251.
185	7-[2((2R)-1-methylpyrrolidin- -2-yl)ethoxy] -4- (2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -h] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APC⁺ m/e 440 (M+l)
186	DimethyT{4- [4-(2-pyridin~2~yl- -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -h] pyrazol-3-yl)pyridin-2- -yloxy]butyl}amin	MSCI⁺ m/e 378 (M+l)
187	1-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -hl pyrazol-3~yl)pyridin-2.yloxy]propyl}pyrrolidin-2-on	MS APC⁺ m/e 404 (M+l)
188	7-(l-methylpiperidin-3- -ylmethyl)-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS CI⁺ m/e 440 (M+l)
189	7-(3-N, N-dimethylamino-2-	MS APC⁺ m/e 428 (M+l)

- 156CZ 303808 B6

—	-methyl propyloxy) -4- (2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo[l, 2-b ] pyrazol-3-yl) - chinolin
190	4-4-[2-(6-methylpiridin-2-yl)- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]-7-propoxy- chinolin	MS APCI⁺ m/e 385 (M+1)
191	4-[6-benzyloxymethyl-2-(6- -methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl] chinolin	MS CI⁺ m/e 447 (M+1).
192	{4-[2-(6-methylpiridin-2-yl)- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin-7- -yloxy [octová kyselina, methylester	MS APCI⁺ m/e 415 (M+1).
193	7-isopropoxy-4-[2- (6-methyl- pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íf- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]- chinolin	MS APCI⁺ m/e 385 (M+1)
194	4-[2-(6-methylpiridin-2-yl)- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bl pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolin- -4-ylpropoxy) chinolin	MS APCI⁺ m/e 470 (M+1)
195	4-(6-benzyloxymethyl-2-pyridin- -2-yl~5,6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-6-yl)- chinolin	MS ES⁺ m/e 433,7 (M+1)

- 157CZ 303808 B6

196	7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3- -chinolin-4-ylpyrazolo[1,5- r- a] piperidin	TOF MS ES⁺ přesná
hmotnost vypočtena pro
C₂₈H₂₅N₄O (p+l) : m/z =
433,2028 Nalezeno:
433,2008
197	2- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -b]pyrazol-3-yl)chínolín-7- -y loxy] acetamid	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂₂H₂₀N₅O₂ (p+l): m/z = 444,2399 Nalezeno: 444,2391
198	7-(5-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-3- -ylmethoxy) -4- (2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4Jí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APC⁺ m/e 487 (M+l)
199	7- (2,2-difluor- benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)- -4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4íř-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin	teplota táni 185-187 ’C MS APC⁺ m/e 410 (M+l)
200	7- [2- ( (2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íř-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS APC⁺ m/e 440 (M+l)

Příklad 201

5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxymethyl]pyrrol idinl-2-on

Roztok (Á)-(-)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrol idinonu (315 mg, 2,74 mmol) v 2V,jV-dimethylío formamidu (3 ml) se zpracovává pomocí methansulfonylchloridu (320 mg, 2,74 mmol) a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se zředí A,jV-dimethylformamidem )1 ml) a přidá se 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol

- 158CZ 303808 B6 (200 mg, 0,91 mmol). Směs se míchá za teploty 60 °C po dodatečných 16 hodin, ochladí se na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická část se promývá třikrát vodou, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (89% dichlormethan, 10% methanol, 1% koncentrovaný hydroxid amonný) pro získání sloučeniny z názvu, 32 mg (8 %), ve formě světle červené pevné látky.

MS ES⁺m/e426 (M+l).

Př,	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
202	4-(6-fenoxymethyl-2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl jchinolin	MS CI⁺ m/e 419 (M+l)
203	4-4-(6-methylen-2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl jchinolin	MS CI⁺ m/e 325 (M+l)
204	3- (4-fluorfenyl) - 6-methylen-2- (6- -methyl pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí- .pyrrolo [1,2-b] pyrazol	MS APCI⁺ m/e 306 (M+l)
205	7-(l-methylpiperidin-2-ymmethoxy)-4- - (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid	MS ES⁺ m/e 4 41 (M+l)
206	7-[2-(l-methylpirrolidin-2-yl) - -ethoxy] -4 - (2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl Jchinolin hydrochlorid	MS ES⁺ m/e 441 (M+l)

Příklad 207

4-[2-(6-methyl-l-oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin,

1-oxid

Do roztoku 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]20 chinolinu (133 mg, 0,41 mmol) v dichlormethanu se přidá kyselina /M-chloroperoxybenzoová

- 159CZ 303808 B6 (248 mg, 1,44 mmol) a vzniklá směs se míchá po dobu 3 hodin. Směs se zředí dichlormethanem a promývá se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 140 mg (96 %§, ve formě bílé pěny.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂1 H₁₉N₄O₂ (p+1): m/z = 359,1508. Nalezeno: 359,1516

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny: (pokud není uvedeno jinak)

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
208	4 —[2—(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4řř-pyrrolo [1,2-jb]pyrazol- -3-yl] chinol in, 1-oxid	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂iH₁₉N₄O (p+1) : m/z = 343,1559 Nalezeno: 343,1566
209	4-[2-(6-methyl-l-oxypyridin-2- -yl) -5,6-dihydro-4řT-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin	TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C21H19N4O Nalezeno: 343,1564
210	Ί-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4íí~pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin, 1-oxid	MS ES⁺ m/e 421 (M+l)
211	7-methansulfonyl-4- (2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4J?~pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl )chinolin	MS ES⁺ m/e 391,1 (M+l)

- 160CZ 303808 B6

212	3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methyl-l- -oxypyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4ÍÍ- -pyrrolo [1,2 —Jb] pyrazol	MS ES⁺ (M+l)	m/ e	310
213	4-(chinolin-A-l-oxid-4-yl)-3-(6-	teplota	tání	235-
	-raethylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol	-238 °C; MS ES⁺ 377 (M+l)	m/e
214	6-methansulfony1-4-(2-pyridin-2- -yl-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e 391,1
215	7-ethansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl- -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ 405,	m/e 4 (M+l)
216	4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4#- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) —7—[3— -(pyrimidin-2-sulfonyl)propoxy] - chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e	514
217	7- [3- (l-methyl-líí-iinidazol-2- -sulfonyl)propoxy]-4-(2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4ří-pyrrolo [1,2- -b]pyra zol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e	516
218	7-[3- (4-chlorbenzensulfonyl)- propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4#-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- -3-yl )chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e	546
219	4-(2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- -(pyridin-2-ylmethansulfonyl)- propoxy]chinolin	MS ES⁺ (M+l)	m/e	527
220	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-	MS ES⁺	m/e	511

- 161 CZ 303808 B6

	_pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7 - [3- -(pyridin-2-ylmethansulfinyl)- propoxy]chinolin	(M+l)
221	4-(chinolin-1-N-oxid-4-yl)-3- (6- -methylpyridin-2-yl-l-N-oxid)-5,6- -dihydro-4N-pyrrolo[l, 2-b]pyrazol	teplota tání 240- -242 °C; MS ES⁺ m/e 393 (M+l)
222	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo (1,2-b ] pyrazol-3-yl) ~ chinolin, 1-oxid	MS ES⁺ m/e 329 (M+l)

Příklad 223 5

3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}-

Dusík se probublává roztokem 7-brom-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/ío pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolinu (0,050 g, 0,12 mmol, tributylaminu (0,032 ml, 0,17 mmol), methylakrylátu (0,027 ml, 0,24 mmol) a A,A-dimethylformamidu (0,5 ml) v toluenu (1,0 ml) po dobu 20 minut. Přidají se Pd(OAc)₂ (0,002 g, 0,006 mmol) a tri(o-tolyl)fosfin (0,007 g,

0,021 mmol) a dusík se probublává reakční směsí po dobu 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Přidá se dodatečná dávka Pd(OAc)₂ (0,002 g, 0,006 mmol) a tri(o-tolyl)fosfmu (0,007 g, 0,02 mmol) a zahřívání pokračuje po dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí a koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (2% methanol v methylenchloridu) pro získání sloučeniny z názvu, 0,49 g (97%), ve formě žlutavé pevné látky. MS APCI⁺m/e411 (M+l).

-162CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
224	3-{4-[2-(6-methylpyridín-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol- -3-yl] chinolin-7-yl}-l-piperidin- -1-ylpropenon	MS ES⁺ (M+l)	m/e	464
225	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)- -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl}akrylová kyselina, methylester	MS APCI⁺ (M+l)	m/e	411
226	N, N-dimethyl-3-{4-[2-(6-methyl- pyridin-2-yl) -5,6~dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]- chinolin-7-yljakrylamid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	424

Příklad 227

4-[2-ethylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7-vinylchinolin

Dusík se probublává roztokem 7-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl]chinolinu (0,050 g, 0,14 mmol) a tributylvinylcínu (0,079 ml, 0,22 mmol) v toluenu (2,0 ml) po dobu 20 minut. Přidá se Pd(PPh₃)₂Cl₂ a dusík se probublává io reakční směsí po dalších 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 24 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (vymývání směsí 2% methanol v methylenchloridu) pro získání sloučeniny z názvu, 0,030 g (61 %), ve formě žlutavé pevné látky.

MS APCI⁺m/e 353 (M+l).

Příklad 228

4-[2-(6-benzylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin

-163 CZ 303808 B6

Chlorid zinečnatý (0,34 ml, 1,0M roztok, 0,34 mmol) se za teploty okolí a s mícháním přidá do roztoku benzylmagneziumchloridu (0,15 ml, 2,0M roztok, 0,31 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po uplynutí 15 minut se přidá Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5,4 mg, 0,0076 mmol) následovaný roztokem

4-[2-(6-brompyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolinu (60 mg, 0,153 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty okolí a reakce se zastaví nasyceným vodným chloridem amonným (1 ml). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, filtruje se a residuum se chromatografuje na SiO₂ (20 až 50% aceton/hexan) pro získání sloučeniny z názvu, 33,4 mg (54 %), ve formě bílé pevné látky.

io MS (CI, methan) m/e 403 (M+l).

Výše uvedeným způsobem, se v zásadě připraví následující sloučeniny. Pokud není uvedeno jinak.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
229	7-benzyl-4-[2-(6-methylpiridin-2- -yl) -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2 — -b] pyrazol-3-yl]chinolin	MS APCI⁺ m/e 417 (M+l).

Příklad 230

Kyselina 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinazolin-7-karboxylová

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylové (250 mg, 0,6 mmol) v methanolu (4 ml) se za teploty okolí přidá IN hydroxid lithný (1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Směs se zředí vodou a okyselí se na pH 6 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje pětkrát dichlormethanem.

Spojené organické extrakty se suš (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu pro získání sloučenin z názvu, 150 mg (65 %), ve formě bělavé pevné látky.

MS ES'm/e 369 (M-l).

- 164CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
231	4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2-b]pyrazol- -3-yl] chinolin-6-karboxylová kyselina	MS APCI ⁺ m/e 371 (M+l)
232	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-4/í-pyrrolo [1,2- -±>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl) - akrylová kyselina	MS APCI⁺ m/e 397 (M+l)
233	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl) - -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionová kyselina	MS APCI⁺ m/e 399 (M+l)
234	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-3- -chinolin-4-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-5-yl ] - benzoová kyselina	MS APCI⁺ m/e 447 (M+l)

Příklad 235

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová, cyklopentylamid

Směs hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (53 mg, 0,30 mmol), HOBT (24 mg, 0,28 mmol), cyklopentylaminu (0,03 ml, 0,30 mmol) a kyseliny 4-(2-pyridin-2yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z,]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylové (90 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se míchá za teploty okolí po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ pro získání sloučenin z názvu, 31 mg (31 %) ve formě bílé pevné látky.

MS APC⁺ m/e 424 (M+l).

-165CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
236	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-yl- ethyl)amid	MS ES* m/e 469 (M+l)
237	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, [2-(IH-imidazol- -4-yl)ethyl] amid	MS ES⁺ m/e 450 (M+l)
238	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (2-methylamino- ethyl)amid	MS ES⁺ m/e 413 (M+l)
239	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (3-methylamino- propyl)amid	MS ES⁺ m/e 427 (M+l)
240	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-	MS ES⁺ m/e 427 (M+l)

-166CZ 303808 B6

	ethyl)amid
241	- (4-methy ipiperazin-l-yl) - [4- (2- -pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4A- -pyrrolo [1, 2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yl]methanon	MS ES⁴ m/e 439 (M+l)
242	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4J7- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, cyklobutylamid	MS APC⁴ m/e '410 (M+l)
243	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, cyklopropylamid	MS APC⁴ m/e 396 (M+l)
244	4- (2-pyrídin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (1-ethylpropyl)- amid	MS APC⁴ m/e 426 (M+l)
245	4- (2-pyridin-2-yl~5, 6-dihydro-4iř- -pyrrolo [1,2-bl pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, ethylamid	MS APC⁴ m/e 384 (M+l)
246	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, isobutylamid	MS APC⁴ m/e 412 (M+l)
247	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin-7- -karboxylová kyselina, terc-butylamid	MS APC⁴ m/e 412 (M+l)
248	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl}chinolin-7- -karboxylová kyselina, isopropylamid	tepl. táni 240-242 °C MS APC⁴ m/e 398 (M+l)
249	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4A-	tepl. tání

- 167CZ 303808 B6

	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, propylamič	107-110 °C MS
APC⁺ m/e (M+l)	398
250	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-	teplota	táni
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-	126-128 °	C MS
	-karboxylová kyselina, (2-methylbutyl)- amid	APC⁺ m/e (M+l)	426
251	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-	teplota	táni
	-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin-7-	120-122 °	C MS
	-karboxylová kyselina, ((2£)-2-methylbutyl) amid	APC⁺ m/e (M+l)	426
252	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí-	teplota	táni
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-	229-231	°C.
	-karboxylová kyselina, (2S)-sek- -butylamid	MS APC⁺ 412 (M+l)	m/e
253	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-díhydro-4H-	teplota	táni
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-	229-231	°C.
	-karboxylová kyselina, (,2R)-sek- -butylamid	MS APC⁺ 412 (M+l)	m/e
254	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-	teplota	táni
	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-	115-117 ⁰	C MS
	-karboxylová kyselina, ((125)-1,2- -dimethylpropyl) amid	APC⁺ m/e (M+2)	426
255	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b ] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (pyridin-4- -ylmethyl)amid	MS APC⁺ 447 (M+l)	m/e
256	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-42í- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-	MS APC⁺ 447 (M+l)	m/e

- 168CZ 303808 B6

	-karboxylová kyselina, (pyridin-3- -ylmethyl)amid
257	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7- -karboxylová kyselina, (pyridin-2- -ylmethyl) amid	MS APCI⁺ m/e 447 (M+l) 447
258	6- (3-chinolin-4-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-2-yl)pyridin-2- -karboxylová kyselina, amid	MS ES⁺ m/e 356 (M+l) .

Příklad 259

-(4-methylpiperazin-l -yl)-2-[4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazol-3-

Do roztoku kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolinio 7-y loxy] octové (150 mg, 0,39 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá oxalylchlorid (490 mg,

3,9 mmol) a 1 kapka 7V,7V-dimethylformamidu. Směs se míchá za teploty okolí po dobu 5 hodin, koncentruje se ve vakuu a reziduální rozpouštědla se odstraní společným odpařením třikrát s chloroformem pro získání [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]-acetychloridu ve formě žluté pevné látky. Do roztoku [4—(2-pyridin-2-yl15 5,6—dihydro-4/7-pyrrolo[l,2—á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetylchloridu (50 mg,

0,12 mmol) v dichlormethanu se za teploty okolí přidá 1-methy 1-piperazin (62 mg, 62 mmol) a směs se míchá po dobu 2,5 hodin. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická část se suší (síran sodný), fdtruje se a koncentruje se ve vakuu. Surové residuum se chromatografuje na SiO₂ (89% dichlormethan, 10% methanol, 1% koncentrovaný hydroxid amonný) pro získání sloučeniny z názvu, 28 mg (48 %), ve formě světle hnědé pevné látky.

MS ES⁺m/e469 (M+l)

- 169CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
260	N-(2-dimethylaminoethyl)-2-[4-(2- -pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin -7-yloxy]acetamid	MS ES⁺ m/e 457 (M+l)
261	N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-2- -[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin- -7-yloxy]acetamid	MS ES⁺ m/e 471 (M+l)
262	N, W-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl- -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo[l, 2-b]pyrazol- -3-yl)chinolin-7-yloxy] benzamid	MS ES⁺ m/e 475,8 (M+l)
263	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Jí-	MS ES⁺ m/e 356

- 170CZ 303808 B6

	_pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin- ^7-karboxylové kyselina, amid	(M+l)
264	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin- -7-karboxylové kyselina, (2- -dimethylaminoethyl)methylamid	MS ES⁺ m/e 441 (M+l)
265	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4#- -pyrroio[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin- -7-karboxylové kyselina, (3- -dimethylaminopropyl)methylamid	LCMS ES⁺ m/e 454 (M⁺)
266	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl )chinolin- -7-karboxylové kyselina, dimethylamid	LCMS ES’ m/e 383 (M+)
267	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íř- -pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin- -7-karboxylové kyselina, methylamid	MS ES⁺ m/e 370 (M+l)
268	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin- -7-karboxylová kyselina, pyridin-2- -ylamid	LCMS ES⁺ m/e 433 (M⁺)
269	N~(2,2-dimethylaminoethyl)-V-methyl- -3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4iř-pyrroio [1,2-b]pyrazol-3-yl ] chinolin-7-yljpropionamid	MS CI⁺ m/e 483 (M+l)

Příklad 270

Kyselina 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47f-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin6-karboxylová, (2-dimethylaminoethyl)amid

Roztok methylesteru kyseliny 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]io pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylové (0,055 g, 0,14 mmol) v 2-V,V-dimethylaminoethylaminu (1,5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu

- 171 CZ 303808 B6 aresiduum se chromatografuje na SiO? (100% ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 0,045 g (74 %), ve formě žlutavé pevné látky.

MS APCΓ m/e 441 (M+1).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
271	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropxl)amid	MS APCI⁺ m/e 455 (M+1).
272	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íř-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3- -yl] chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid	MS APCI⁺ m/e 483 (M+1) .
273	1-[2-(chinolin-4-yl)-1-(6-methyl-	tepl. tání 148-

- 172CZ 303808 B6

	pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4Jf- -pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl] - chinolin-7-karboxylová kyselina, W, N-dimethylaminoethylamid	-152 “C; MS ES⁺ m/e 441 (M+l).
274	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl) -5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl] chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid	teplota tání 173- -175 °C; MS ES⁺ m/e 481 (M+l)
275	W-(2-dimethylaminoethyl)-3-{4[2- -(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl] chinolin-7-yl}propionamid	MS APCI⁺ m/e 4 69 (M+l)
276	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4ří-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl] chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamincpropil)amid	MS APCI⁺ m/e 469 (M+l)
277	4-[2-(methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íf-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yljchinolin-7-karboxylová kyselina, {3-pyrrolidin-1-ylpropil)amid	MS APCI⁺ m/e 481 (M+l)
278	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl] chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin-4-ylpropyl)amid	MS APCI⁺ m/e 497 (M+l)
279	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl) - -5,6-díhydro-4H-pyrrolo[1,2- -blpyrazol-3-yl]chinolin-7-yl} propionamid	MS APCI⁺ m/e 398 (M+l)
280	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íř-	MS ES⁺ m/e 427,2

- 173CZ 303808 B6

	-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl·)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (2- -dimethylamino ethyl)amid	(M+l)
281	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (2- -morfolin-4-ylethyl)amid	MS ES⁺ m/e 469,3 (M+l)
282	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íř— .pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin-6-karboxylová kyselina	MS ES⁺ m/e 357,1 (M+l)
283	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íf- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid	MS ES⁺ m/e 371,1 (M+l)
284	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolin-6-karboxylová kyselina, amid	MS ES⁺ m/e 412,3 (M+l)
285	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Ή- -pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin-6-karboxylová kyselina, (3- -methylaminopropyl)amid	MS ES⁺ m/e 427,3 (M+l)
286	4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, amid	MS ES⁺ m/e 356,1 (M+l)
287	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí~ -pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-	MS ES⁺ m/e 400,2 (M+l)

- 174CZ 303808 B6

	-hydroxyethyl)amid
288	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- _pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid	MS ES⁺ m/e 370,8 (M+l)
289	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid	MS ES⁺ m/e 372,3 (M+l)
290	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-karboxylová kyselina, (2- -aminoethyl)amid	MS ES⁺ m/e 399,0 (M+l)
291	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-karboxylová kyselina, (2- -hydroxyethyl)amid	MS ES⁺ m/e 399,8 (M+l).
292	4 -[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl]chinolín-7-karboxylová kyselina, amid	MS ES⁺ m/e 370 (M+l)
293	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- -chinolin-7-karboxylová kyselina, (3- -dimethylaminopropyl) amid	MS CI⁺ m/e 441 (M+l)
294	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino ethyl)methylamid	MS ES⁺ m/e 455 (M+l)

Příklad 295

Kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová, amid

- 175CL 303808 B6

Molekulární chlor se probublává roztokem 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro477-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolinu (190,2 mg, 0,44 mmol) ve vodě (0,3 ml) a ledové kyselině octové (1,8 ml) po dobu 10 minut. Výsledný roztok se rozdělí do šesti 4ml nádobek a každý se koncentruje. Jedna nádoba se zpracovává pomocí 7M čpavku v methanolu po dobu 10 minut. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan, 2%, a 5% methanol/dichlormethan) pro získání požadovaného produktu (17 mg), ve formě bezbarvého oleje.

MS ES⁺m/e 392,3 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny. Pokud není uvedeno jinak.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
296	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 406,3
	_pyrrolo[l,2-h]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, methylamid	(M+l)
297	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4#- -pyrrolo [1,2-h]pyrazoi-3-yl) - chinolin-7-sulfonová kyselina, dimethylamid	MS ES⁺ m/e 420,4 (M+l)
298	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4#~ -pyrrolo[l,2-h]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, (3- -dimethy lamino propyl) amid	MS ES⁺ m/e 476,9 (M+l)
299	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-h] pyrazol-3-yl) - chinolin-7-sulfonová kyselina, diethylamid	MS ES⁺ m/e 448,4 (M+l)
300	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Jí- -pyrrolo [1,2-h] pyrazol-3-yl) - chinolin-7-sulfonová kyselina, (2- -piperidin-l-ylethyl) amid	MS ES⁺ m/e 503,6 (M+l)

-176CZ 303808 B6

301

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4/7- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-sulfonová kyselina, (2- -hydroxyethyl) amid

MS ES⁺ m/e 436,4 (M+l)

Příklad 302

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylamin

Roztok 7-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-/»]pyrazol-3-yl)chinolinu (135,0 mg, 0,34 mmol), Zere-butoxidu sodného (64,0 mg, 0,62 mmol) a benzofononiminu (91,0 mg, 0,51 mmol) v toluenu (3 ml) se zbavuje plynů pomocí dusíku po dobu 20 minut. Do tohoto roztoku se přidá tris(dibenzylindenaceton)dipalladium (0) (1,0 mg, 0,0011 mmol) a 2,2‘-bis(difenylfosfin)-l, 1 binaftyl (1,5 mg, 0,0024 mmol) a směs se zbavuje plynů pomocí dusíku po dalších 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin, ochladí se na teplotu okolí, reakce se zastaví nasyceným chloridem amonným a extrahuje se chloroformem. Spojené organické podíly se promývají vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný) a kocetrují se ve vakuu. Residuum se rozpustí v ÍM kyselině chlorovodíkové (5 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná směs se extrahuje chloroformem a organické extrakty se koncentrují ve vakuu pro získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky, 96,5 mg (85 %).

MS ES⁺327,9 (M+l).

Příklad 303

2-dimethylamino-/V-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]acetamid

Směs dimethylaminoacetylchloridu (620,0 mg, 13,33 mmol), 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylaminu (75 mg, 0,23 mmol) a 4-V,V-dimethylaminopyridinu (10,2 mg, 0,09 mmol) v bezvodém pyridinu (1 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 72 hodin. Směs se zpracovává pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (5% až 20% methanol v dichlormethanu) pro získání žlutého oleje, 62,3 mg (67 %).

MS ES⁺m/e 413,1 (M+l).

- 177CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální	data
304	3-dimethylamino-V-[4-(2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]- propionamid	MS ES⁺ (M+l).	m/e	427,1
305	N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-jb]pyrazol-3~yl) - chinolin-7-yl]methansulfonamid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	406,1
306	N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin-7-yl]acetamid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	370, 0
307	4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-h]pyrazol-3-yl)- chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylaminoethyl)amid	MS ES⁺ (M+l)	m/e	440,9
308	N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-jb ] pyrazol- -3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}- methansulfonamid	TOF MS hmotnost pro (P+1): 464,1756. 464,1766	ES⁺ přesná vypočtena C24H26N5O3S m/z = Nalezeno:
309	1-methyl-IH-imidazol-4-sulfonová kyselina, (3-[4-(2-pyridin-2-yl-. -5, 6~dihydro-4H-pyrrolo[l,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yloxy]propyl}amid	TOF MS hmotnost pro (P+1): 530,1974 530,1992	ES⁺ přesná vypočtena C_2?H2₈N7O₃S m/z = Nalezeno:
310	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl) -5,6- -dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- -3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l- -methylethyl)amid	MS CI⁺ (M+l)	m/e	455

- 178CZ 303808 B6

Příklad 311 l-(2-Dimethylaminoethyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yl]močovina

Do směsi 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1 ,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylaminu (38,1 mg, 0,11 mmol) a 4-V,V-dimethylaminopyridinu (4,2 mg, 0,034 mmol) v bezvodém pyridinu (1 ml) se přidá 20% fosgen v toluenu (80 μϊ, 0,76 mmol). Vzniklá směs se míchá za teploty 50 °C po dobu 18 hodin, zpracovává se V,V-dimethylendiaminem (0,5 ml) a míchá se po io dobu 4 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a solný roztok. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje se, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% methanol v dichlormethanu až voda/methanol/dichlormethan:

0.5:3:7) pro získání požadovaného produktu, 14,2 mg (29 %).

MS ES⁺m/e 442,1 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
312	1-(3-dimethylaminopropyl)-3-[4-2- -pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-	MS ES⁺ m/e 456,2 (M+l)

-179CZ 303808 B6

	-pyrrolo[1,2~b]pyrazol-3-yl)chinolin 7-yl Jmočovina
313	1-(2-hydroxyethyl)-3-[4-(2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4fí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)chinolin-7- -yl]močovina	MS ES⁺ m/e 415,1 (M+l)
314	[4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Jí- -pyrrolo[1,2 —jb] pyrazol~3-yl)chinolin- -7-yl]karbamová kyselina, methylester	MS ES⁺ m/e 386,0 (M+l)
315	[4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl)chinolin- -7-yl]karbamová kyselina, 2-hydroxy- ethylester	MS ES⁺ m/e 416,4 (M+l)
316	[4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Jí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin- -7-yl]karbamová kyselina, 2-methoxy- ethylester	MS ES⁺ m/e 430,4 (M+l)
317	1,3-bis [4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl)chinolin-7-yl]močovina	MS ES⁺ m/e 681,1 (M+l)
318	Dimethylkarbamová kyselina, 4-(2- -pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin- -7-ylester	MS ES⁺ m/e 399,9 (M+l)

Příklad 319

7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin

2M roztok isopropylchloridu hořečnatého v tetrahydrofuranu (65 μΐ, 0,13 mmol) se přidá do roztoku 7-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>] pyrazo I-3-y l)chinolinu io (50,0 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) za teploty okolí smícháním po dobu 2 hodin.

Směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se triethylamin (21,4 μΐ, 0,154 mmol) amethan- 180CZ 303808 B6 sulfonylchlorid (11 μΐ, 0,14 mmol). Směs se zahřeje na teplotu okolí a ponechá se v klidu 18 hodin. Směs se zpracovává pomocí vody, extrahuje se ethylacetátem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 75% ethylacetát/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu ve formě pevné látky, 4,5 mg (9%).

MS ES⁺ m/e 433,1 & 435,1 (M+l).

Příklad 320

2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2—Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl}propan-2-ol

CH_S

Roztok methylesteru kyseliny 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ň]pyrazol-3-yl)chinolin-6-karboxylové, (0,06 g, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a zbavuje se plynů pomocí dusíku po dobu 20 minut. Do tohoto roztoku se přidá 3m methylmagnesium chlorid v tetrahydrofuranu (0,17 mmol, 0,06 ml) a vzniklá směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Směs se zpracovává pomocí vodného nasyceného chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promývají solným roztokem, suší se (bezvodý síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (100% ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 17 mg (28 %), ve formě bělavé pěny.

MS APCI⁺m/e385 (M+l).

Příklad 321

7-(3-chlorpropylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin

Do roztoku z Přípravy 2 l,3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-olu (25,0 mg, 0,062 mmol) v bezvodém pyridinu (0,1 ml) se přidá toluensulfonylchlorid (60,0 mg, 0,31 mmol) a vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 72 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištění residua na SiO₂ (5% až 10% methanol v dichlormethanu) dává požadovaný produkt, 11,2 mg (43 %).

MS ES⁺m/e 421,1 (M+l).

-181 CZ 303808 B6

Příklad 322

7-brom-4-(4-chlor-2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazo 1-3-y l)chinolin

Roztok IM sulfonylchloridu v dichlormethanu (20 ml, 20 mmol) se přidá do roztoku 7-brom-4(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolinu (2,2 g, 5,62 mmol) v bezvodém pyridinu (50 ml). Směs se míchá po dobu 18 hodin a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozdělí mezi chloroform a nasycený chlorid sodný. Organická vrstva se suší (síran sodný), filtruje se, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlorio methan až 20% methanol v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu ve formě červené pevné látky, 1,8 g (75 %).

MS ES⁺ m/e 424,7 & 426m7 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se v zásadě připraví následující sloučeniny, pokud není uvedeno 15 jinak.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
323	8-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl)chinolin-7-ol	MS ES⁺ m/e 363,2 (M+l)
324	8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5, 6- -dihydro-4íř-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl)chinolin-7-ol	MS ES⁺ m/e 406,8 & 408,8 (M+l)

Příklad 325

3-(7-bromchinolin-4-y])-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-4-ol

Roztok 7-brom^l-(4-chlor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolinu (765,0 mg, 1,80 mmol) v 15% (obj./obj.) vodném V-methylpyrrolidinonu (15 ml) se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 20% methanol v dichlormethanu) pro získání žluté pevné látky, 408,0 mg (60 %).

MS ES+ m/e 406,8 a 408,8 (M+l).

-182CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
326	7-brom-4-(4-methoxy-2-pyridin-2- -yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b ]pyrazol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ m/e 421,0 & 423,0 (M+1)
327	[3-(7-bromchinolin-4-yl)-2- -pyridin-2-yl-5,6“dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-yl]- methylamin	MS ES⁺ m/e 420,0 & 422,0 (M+1)

Příklad 328

3—(7-bromchinolin-4—yl)—2-pyridin-2-yl-5,6—dihydropyrrolo[l,2-A]pyrazol-4—on

io Do roztoku 3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol4-olu (89,0 mg, 0,22 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se přidá Dess-Martinův jodinan (301,0 mg, 0,71 mmol) a vzniklá směs se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se chromatografuje na S1O2 (dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání žluté pevné látky, 78 mg (88 %).

MS ES⁺m/e 404,7 a 406,7 (M+1).

Příklad 329

3-[4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yIoxy]benzonitril

a 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-ů]pyrazol-3-yl)chinolin-7-y loxyjbenzamid

- 183 CZ 303808 B6

Směs 4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-olu (1,42 g, 4,30 mmol), 3-fluorbenzonitrilu (550,0 mg, 4,5 mmol), 18-Crown-6 (80,0 mg, 0,37 mmol) a 37% (hmotn.) fluoridu draselného na oxidu hlinitém (3,5 g) v dimethylsulfoxidu (12 ml) se zahřívají na teplotu 140 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a pevné látky se promývají chloroformem. Organický filtrát se promývá solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂(dichlormethan až 20% methanol v dichlormethanu) pro získání žlutého oleje.

io

3-[4-(2-pyridin-2-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzonitril; MS ES⁺m/s 430,1 (M+l).

3-[4-(2-pyridin-2-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamid;

MS ES⁺m/e 447,8 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučeniny (pokud není uvedeno jinak):.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
330	7-(6-methylpyridazin-3-yloxy)-4-(2-	ESMS: 420,2
	-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl )chinolin
331	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[4-(4- -pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)butoxy]- chinolin	ESMS: 546,3
332	7—{3—£4—(2-methoxyfenyl)piperazin-1- -yl]propoxy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íf-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin	ESMS: 560,3
333	Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4í/-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl) - chinolin-7-yloxy]propyl}amin	ESMS: 462,2

Příklad 334

V,/V-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7yloxyjthiobenzamid

- 184CZ 303808 B6

Lawessonovo činidlo (1,01 g, 2,49 mmol) se přidá do roztoku A^ř,V-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamidu (0,72 g,

1,51 mmol) v toluenu (10 ml). Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 45 minut.

Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (dichlormethan až 20 % methanolu v dichlormethanu) pro získání červené pevné látky, 556 mg (75 %).

MS ES⁺m/e 491,8 (M+l).

io Příklad 335

Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzyl}amin

Do směsi Raney niklu a monohydrátu hydrazinu (0,5 ml, 10,17 mmol) v methanolu (5 ml), zahřívané na teplotu zpětného toku, se přidá V,V-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]thiobenzamid (311,0 mg, 0,63 mmol) v methanolu (20 ml). Směs se míchá 10 minut a ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje pomocí HPLC (Cig kolona) pro získání sloučeniny z názvu, 60,2 mg (20 %).

MS ES⁺m/e 462,0 (M+l).

Příklad 336

4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]-l//-chinolin-2-on

Do roztoku 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-l-oxidu (103 mg, 0,30 mmol) v AýV-dimethylformamidu (3 ml) se přidá trifluor30 acetanhydrid (425 μΐ, 3,0 mmol). Směs se míchá po dobu 40 hodin, vleje se do vody a pH se upraví na 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické extrakty se promývají třikrát vodou a jednou solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentrují se ve vakuu. Residuum se rozetře se směsí 10% aceton/90% dichlormethan a filtruje. Pevná látka se suší ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu,

11,6 mg (10 %), ve formě žluté pevné látky.

- 185CZ 303808 B6

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C23H22CIN4O2 (p+1): m/z = 343,1559. Nalezeno: 343,1550.

Příklad 337

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol

Do roztoku 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l ,2-Z>]pyrazol-3-yl)chino10 linu (53 mg, 0,16 mmol) v V,V-dimethylfonnamidu (3 ml) se za teploty okolí přidá ethanthiolát sodný (133 mg, 1,6 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin, ochladí se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se rozpustí v methanolu a vloží se do kolony s obsahem

SCX. Kolona se promývá se vodou, methanolem a 7N čpavkem v methanolu. Odpovídající frakce se koncentruje ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 28 mg (56 %), ve formě žluté pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂oH₁₇N₄0 (p+1): m/z = 329,1402 Nalezeno: 329,1413.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
338	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol- -3-ylJchinolin-7-ol	MS APCI⁺ m/e 403 (M+l)

Příklad 339

6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinol in-7-ol

Do směsi 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-Z>]pyrazol3-yl)chinoIinu (17 mg, 0,04 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (3 mg) v absolutním ethanolu (2 ml) se přidá 1,4-cyklohexadien (100 mg, 1,2 mmol). Směs se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin, zpracovává se methanolem (500 μί) a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin.

Směs se ochladí, filtruje se a vloží se do kolony s obsahem SCX. Kolona se promývá se vodou, methanolem a 7N čpavkem v methanolu. Odpovídající frakce se koncentrují ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu, 10 mg (77 %), ve formě žluté pevné látky.

- 186CZ 303808 B6

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂1 H19N4O2 (p+1): m/z = 359,1508 Nalezeno: 359,1520.

Příklad 340

Kyselina 3-{4-[2-(6-methylpyrridin-2-yl)-5,6-dihydro-4V-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionová, methylester

Do roztoku methylesteru kyseliny 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylové (0,041 g, 0,1 mmol) v methanolu (1 ml) se přidá 10% Pd/C (0,1 g). Vzniklá směs se umístí pod vodíkovou atmosféru a míchá se po dobu 18 hodin. Směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2% methanol v dichlormethanu) pro získání požadovaného produktu ve formě bledě žluté pevné látky, 0,035 g (85 %).

MS APCI⁺m/e413 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
341	4-(6-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4fí-pyrrolo [1,2-bjpyrazol-3-yl)chinolin	MS APCI⁺ m/e 327 (M+l)
342	3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4/í-pyrrolo (1,2-b] pyrazol-3-yl ] - chinolin-6-ylJpropionová kyselina, methylester	MS APCI⁺ m/e 413 (M+l)

Příklad 343

7-amino-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl]chinoli

Směs 7-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l ,2-/>]pyrazoI-3-yl]chinolinu (1,35 g, 3,34 mmol), terc-butoxidu sodného (0,64 g, 6,68 mmol), benzofenoniminu (0,91 g, 5,01 mmol) v toluenu (30 ml) se zbavuje plynů pomocí dusíku po dobu 20 minut. Do směsi se přidá Pd₂(dba)₃ (0,008 g, 0,008 mmol) a BINAp (0,012 g, 0,019 mmol a dále se zbavuje

- 187CZ 303808 B6 plynů pomocí dusíku po dobu 10 minut. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Přidá se nasycený chlorid amonný (30 ml) a směs se extrahuje chloroformem. Spojené organické podíly se promývají vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný) a koncentrují ve vakuu. Residuum se vyjme ve směsi 1:1 methanol/ΙΝ kyselina chlorovodíková (50 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a chloroform. Spojené organické vrstvy se promývají vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Residuum se precipituje z dichlormethanu s hexanem (100 ml) a izoluje se filtrací pro získání sloučeniny z názvu, 1,10 g, (96 %), ve formě žluté pevné látky.

MS APCI⁺m/e 342 (M+l).

Příklad 344

A+V-dimethyI-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionamid

Do roztoku methylesteru kyseliny 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2—ójpyrazol—3—yljchinolin—7—yl}propionové (0,30 g, 0,73 mmol) a 2M dimethylaminu v methanolu (1,05 ml, 2,1 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se přidá 2M trimethylaluminium v hexanu (1,64 ml, 3,25 mmol). Roztoku se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 48 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (150 ml), zpracovává se nasyceným vínanem draselno-sodným (30 ml) a míchá se 18 hodin. Organická část se separuje a promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% methanol v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu, 0,29 g, (89 %), ve formě žluté pěny. MS APCI⁺m/e 426 (M+l).

Příklad 345 /V-{3-[4-(2-pyridÍn-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyljacetamid

Do roztoku 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxyjpropylaminu (25 mg, 0,06 mmol) v pyridinu (1 ml) za teploty okolí se přidává acetanhydrid (500 μϊ, 5,3 mmol). Směs se míchá po dobu 2 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (89% dichlormethan, 10% methanol, 1% koncentrovaný hydroxid amonný) pro získání sloučeniny z názvu, 12 mg (47 %), ve formě světle hnědé pevné látky. TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂5H₂6N₅O₂ (p+1): m/z = 428,2086. Nalezeno: 428,2095.

-188CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
346	N-acetyl-N-{4-[2- (6-methylpiridin-2- -yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- -£>] pyrazol-3-ylchinolin-7-yl}- acetamid	MS APCI⁺ m/e 426 (M+l)

Příklad 347

2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[ 1,5-a]piperazin-7-ol

OH

-(1 -aza-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-yl-prop-l-enyl)piperidin-2,6-dion bez rozpouštědla (0,64 g, 1,8 mmol) se zahřívá na teplotu 180 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se residuum ponechá chladné, rozpustí se v dichlormethanu (15 ml), ochladí se na teplotu -70 °C a zpracovává se po kapkách pomocí l,0M roztoku DIBAL-H v toluenu (1,9 ml, 1,9 mmol). Směs se míchá po dobu 0,5 hodin, studená lázeň se odstraní a směs se míchá po dodatečných 18 hodin. Reakční směs se zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická část se promývá vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se precipituje z ethylacetátu s hexanem pro získání sloučeniny z názvu, 0,58 g (62 %), ve formě bílé pevné látky.

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C₂iH₁₈N4O (p+1): m/z = 343,1559. Nalezeno: 343,1570.

Příklad 348

7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[ 1,5—zz] p i per id i n

GAc

Roztok 2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[l,5-a]piperidin-7-olu (0,04 g, 0,12 mmol) a acetanhydridu (0,2 ml) v pyridinu (2 ml) se za teploty okolí míchá po dobu 24 hodin. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická část se promývá vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂(5% methanol/dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 0,41 g (91 %), ve formě bílé pevné látky.

- 189CZ 303808 B6

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro C23H21N4O2 (p+1): m/z = 385,1665. Nalezeno: 385,1668.

Příklad 349

Methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin

Roztok Zerc-butylesteru kyseliny methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pynOlo[l,2ů]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}karbamové (100 mg, 0,2 mmol) v kyselině trifluoroctové (3 ml) se míchá za teploty okolí po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a stopové zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní opakovaným odpařováním s chloroformem. Residuum se vloží do SCX kolony, která se promývá vodou, methanolem a 7N čpavkem v methanolu.

Koncentrace odpovídající frakce dává sloučeninu z názvu, 40 mg (50%), ve formě žlutavého oleje.

MS ES⁺m/e 400 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
350	7- (piperidin-4-yloxy)-4-(2-pyridin- -2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl)chinolin	MS ES⁺ m/e 412 (M+l)
351	4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,1-dimethyl- ethyl)amid	MS APC* m/e 4 69 (M+l)

Příklad 352 {6-[3-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-2-yl]pyridin-2-yl} methanol

-190CZ 303808 B6

Roztok 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methyl-l-oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z)]pyrazolů (82 mg, 0,27 mmol) v chloroformu (2 ml) se zpracovává pomocí přebytku trifluoracetanhydridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Residuum se zpracovává pomocí přebytku pevného uhličitanu draselného v methanolu za zahřívání na teplotu uhličitanu draselného v methanolu za zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se koncentruje, potom s rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová část se koncentruje a residuum se čistí na patroně oxidu křemičitého (10% pyridin ethylacetát) pro získání 24 mg (29 %) sloučeniny z názvu ve formě žluté pěny.

MS, EI⁺m/e 310 (M+l).

Příklad 353 [6-(3-chinolin^l-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-2-yl)pyridin-2-yl]methanol

Do roztoku methylesteru kyseliny 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-ó]pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-2-yl)pyridin-2-karboxylové (0,550 g, 1,48 mmol) v methanolu (20 ml) se přidává tetrahydridoboritan lithný (35,5 mg, 1,63 mmol). Směs se míchá 1 hodinu, přidá se dodatečný tetrahydridoboritan lithný (35,5 mg, 1,63 mmol) a vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 16 hodin. Pomalu se přidává 4N kyselina chlorovodíková (3 ml) a vzniklá směs se koncentruje ve vakuu. Residuum se vyjme v methanolu (10 ml) a rozdělí se mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený uhličitan draselný (150 ml). Organická část se promývá solným roztokem (150 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se ve vakuu. Residuum se precipituje z ethylacetátu s hexanem pro získání 296 mg (58 %) sloučeniny z názvu.

MS ES⁺ (m/e) 342 (M+l).

Příklad 354

4—[2—(6-methylpyridin—2-yI)-5,6—dihydro—4//-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-3-yl]fenol

Do roztoku 3-(4-methoxyfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pynOlo[l ,2-b]pyrazolo (72 mg, 0,24 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá bromid boritý (0,3 ml). Roztok se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin, potom se reakce zastaví methanolem. Směs se koncentruje ve vakuu na načervenalou pevnou látku. Pevná látka se nechá procházet přes a silikagelovou patronu (methylenchlorid, ethylacetát, potom aceton). Odpovídající methylenchloridové frakce se koncentrují ve vakuu pro získání 4 mg (5,8 %) sloučeniny z názvu. Polárnější frakce se koncentrují ve vakuu a potom se zpracovávají vodným chloridem amonným a methanolem. Směs se koncentruje ve vakuu a residuum se čistí na patroně oxidu křemičitého za vymývání výše uve- 191 CL 303808 B6 děným způsobem. Odpovídající frakce se zkombinují a koncentrují se ve vakuu pro získání dodatečných 49 mg (71 %) sloučeniny z názvu.

MS ES⁺m/z292 (M+l).

Příklad 355

7-( 1 -methy lpyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin

Do 1M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu (0,60 ml, 0,59 mmol) se přidá roztok benzylesteru kyseliny 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxymethyl]pyrrolidin-l-karboxylové (215 mg, 0,39 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu 0 °C a zředí se nasyceným vodným roztokem vínanu sodno-draselného. Směs se extrahuje chloroformem a organická část se chromatografuje na SiO₂ pro získání sloučeniny z názvu, 112 mg (67 %), ve formě žluté pěny.

MS APC⁺m/e 426 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
356	7-(l-methylpiperidin-4- -ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-h] pyrazol- -3-yi)chinolin	MS ES⁺ m/e 440 (M+l).

Příklad 357

4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyiTolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l,l-dimethylethyl)amid

Směs (2-amino-1,1 -dimethylethyl)amidu kyseliny 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6_dihydro30 4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylové (0,12 g, 0,27 mmol), kyanotrihydridoboritanu sodného (0,038 g, 0,6 mmol) a kyseliny octové (0,077 ml, 1,3 mmol) v methanolu (5 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 10 minut. Po kapkách se přidá 37% vodný roztok

- 192CZ 303808 B6 formaldehydu (0,086 ml, 3,1 mmol) v methanolu (2 ml). Směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v chloroformu, promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran sodný) a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (8% methanol/92% dichlormethan) pro získání sloučeniny z názvu, 33 mg (27 %), ve formě bílé pěny.

MS APC⁺ m/e 504 (M+l).

Příklad 358 (Ó)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-6-yl]methanol

Do roztoku (<S)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazolu (0,3 g, 0,73 mmol) v chloroformu (1,0 ml) se přidá trimethylsilyljodid (0,173 ml, 1,21 mmol). Směs se míchá 2 hodiny, zředí se methanolem (10 ml), míchá se 10 minut a koncentruje se ve vakuu. Residuum se vyjme v ethylacetátu (50 ml), promývá se vodným thiosíranem sodným (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem. Vzniklý roztok se suší (síran hořečnatý), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (3% methanol/ethylacetát) pro získání sloučeniny z názvu, 149 mg (64 %), ve formě bledě žluté pevné látky.

MS APCI⁺ m/e 324 (M+l); rozmezí tání: 142 až 144 °C.

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
359	(R) -[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4Ή- pyrrolo[l,2-b]pyrazol-6-yl]- methanol	MS APCI⁺ m/e 324 (M+l)

Příklad 360 (5)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylopyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyiTolo[l,2-b]pyrazol-6yl)acetonitril

-193CZ 303808 B6

Směs kyanidu draselného (44 mg, 0,67 mmol), tetrabutylamonium jodidu (katalytické množství) a 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-6-ylmethylesteru kyseliny (Sj-methansulfonové (54 mg, 0,135 mmol) v V/V-dimethyl5 formamidu (0,35 ml) a vodě (0,13 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, vyjme se v ethylacetátu (20 ml), promývá se vodou a solným roztokem, suší se (síran hořečnatý), filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SÍO2 (2% methanol/chloroform) pro získání sloučeniny z názvu, 25 mg (56 %).

MS APCI⁺m/e333 (M+l).

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
361	(r}~ [3- (4-fluorfenyl)-2-(6-methyl- pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo [1,2-b]pyrazol-6-yl] - acetonitril	MS APCI* m/e 333 (M+l)

Příklad 362

4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-2-yl)chinolin

Do roztoku (0,230 g, 1 mmol) 4-(2-{2-pyridyl)ethynyl)chinolinu v xylenu (2 ml) se přidá 3ař/-pyrrolidino[l,2-c]-l,2,3-oxadiazolin-3-on (0,252 g, 2 mmol) a vzniklý roztok se zahřívá v olejové lázni na teplotu zpětného toku pod argonovou atmosférou po dobu 48 hodin, koncentruje se ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (0 až 1% methanol v chloroformu s 3 kapkami hydroxidu amonného na 150 ml rozpouštědla) pro získání 18 mg sloučeniny z názvu ve formě oleje.

MS ES⁺m/e 313 (M+l).

-194CZ 303808 B6

Příklad 363

Dioxylátová sůl 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-ó]oxazol-7-yl)chinolinu

Do roztoku 5-pyridin-2-yl-4-chinolirM-yl-2//-pyrazol-3-olu (50 mg, 0,17 mmol), ethylenglykolu (15 g, 0,24 mmol) a tri-V-buty Ifosfinu (100 mg, 0,50 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá l,l‘-(azodikarbonyl)dipiperidin (120 mg, 0,48 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, ochladí se a filtruje se na patroně SCX. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (15:1 dichlormethan:methanol). Produkt (residuum) se přemění na disocylátovou sůl pro získání sloučeniny z názvu 40 mg (46 %).

*H NMR (CDCh) δ 8,81 (d, J = 4 Hz, IH), 8,42 (m, IH), 8,11 (d, J = 8 Hz, IH), 7,83 (d, J = 8 Hz, IH), 7,65 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7,46 (ddd, J = 8, 7, 1 Hz, IH), 7,38 (ddd, J = 8, 1, 1 Hz, IH), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, IH);

MS ES⁺m/e315,0 (M+l).

TOF MS ES⁺ přesná hmotnost vypočtena pro Ci9H₁₅N₄O (p+1): m/z = 315,1246. Nalezeno: 315,1248.

Příklad 364

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]oxazolidin2-on

Do roztoku 2-hydroxyethylesteru kyseliny [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]25 pyrazol-3-yl)chinoIin-7-yl]karbamové (40,2 mg, 0,097 mmol) a trifenylfosfínu (35,0 mg,

0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se za teploty okolí přidá 40% diethyl azodikarboxylát v toluenu (50 μΐ, 0,11 mmol). Směs se míchá 18 hodin, filtruje se a filtrát se koncentruje ve vakuu. Residuum se chromatografuje na SiO₂ (2% až 15% methanol v dichlormethanu) pro získání požadovaného produktu, 15,2 mg (40%).

MS ES⁺m/e 398,0 (M+l).

- 195CZ 303808 B6

Př.	Produkt (chemické jméno)	Fyzikální data
365	1-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- -4JÍ-pyrrolo [ 1, 2-b]pyrazol-3-yl) - chinolin-7-yl]imidazolidin-2-on	MS ES⁺ m/e 397,4 (M+l)

Příklad 366

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin^l-ylmethoxy)chinolin

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ů]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol (0,100 g,

0,305 mmol), trifenylfosfin (0,080 g, 0,305 mmol) a 4-pyridylkarbinol (0,033 g, 0,305 mmol) se zkombinují v toluenu (1,0 ml) a zpracovávají se diisopropylazodikarboxylátem (0,062 g, 0,305 mmol). Vzniklá směs se zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 18 hodin. Směs se zředí tetra15 hydrofuranem a zahřívá se na teplotu 75 °C po dobu 24 hodin. Směs se vloží do kolony s obsahem 10 g pryskyřice SCX, která se promývá postupně dichlormethanem (120 ml), methanolem (60 ml) a směsí 4:1 dichlormethan/2N čpavek v methanolu (125 ml). Poslední frakce se koncentruje ve vakuu s residuum se chromatografuje na SiO₂ (9:1 ethylacetát: 2N čpavek v methanolu) pro získání požadovaného produktu ve formě čokoládově hnědé pevné látky,

0,03 5 g (27%).

MS ES⁺m/e420 (M+l).

Výše uvedeným způsobem se připraví následující sloučenina (pokud není uvedeno jinak):

Př.	Jméno produktu	Fyzikální data
367	4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3- -pyridin-3-ylpropoxy)chinolin	MS ES⁺ m/e 448 (M+l)

Příklad 368

7-(4,5-dihydro-17/-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ů]30 pyrazol-3-yl)chinolin

-196CZ 303808 B6

Ethylendiamin (45 ml, 0,67 mmol) se přidává po kapkách do míchaného roztoku 2,0M trimethylaluminia v toluenu (0,5 ml, 1,0 mmol) a methylesteru kyseliny 4—(2—pyridin—2—yl—5,6—dihydro—477—pyrrolo[l,2—6]pyrazol—3—yl)chinolin—6—karboxylové (250,0 mg, 0,675 mmol) za teploty 0 °C. Směs se zahřeje na teplotu okolí, potom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí a zředí se vodou (0,5 ml) a methanolem (1 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut, ochladí se, filtruje se, extrahuje se v chloroformu a organická část se promývá solným roztokem. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a residuum se chromatografuje na SiO₂ (10% až 30% methanol v dichlormethanu) pro získání sloučeniny z názvu, 46 mg (18 %), ve formě žlutého oleje.

MS ES⁺m/e 381,0 (M+l).

Příklad 369

4-[5-(4-fluorfenyl)—2—(6-methylpyridin-2-yl)-5,6—dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-3-yl]chinolin

Racemický 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolín (110 mg, 0,26 mmol) se separuje na čisté enantiomery preparativní HPLC s kolonou Chiralcel OD (50 x 500 mm) (25:75 isopropanol/heptan a detektor na vlnové délce 220 nm). Frakce obsahující první vymývající se sloučeninu se zkombinují a koncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 44 mg (40 %), ve formě bělavé pěny.

'H NMR (CDC1₃) δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, IH),

7,65 (td, J = 1,5, 8 Hz, IH), 7,35 (td, J = 1,5, 8 Hz, IH), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,85-7,10 (m, 4H),

4,80 (dd, J = 8,4, 11 Hz, IH), 4,35 (dd, J = 7, 11 Hz, IH), 4,15-1,25 (m, IH), 3,30 (dd, J = 8,4, 16

MS APCI⁺m/e421 (M+l).

Příklad 370

4-[5-{4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2_yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin

- 197CZ 303808 B6

Racemický 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l, 2-6]pyrazol-3-yl]chinolin (110 mg, 0,26 mmol) se separuje na čisté enantiomery preparativní HPLC s kolonou Chiralcel OD (50x50 mm) (25:75 isopropanol/heptan a detektor na vlnové délce 220 nm). Frakce obsahující druhou vymývající se sloučeninu se zkombinují a zkoncentrují pro získání sloučeniny z názvu, 59 mg (54 %), ve formě bělavé pěny.

4,80 (dd, J = 8,4, 11 Hz, IH), 4,35 (dd, J = 7, 11 Hz, IH), 4,15-4,25 (m, IH), 3,30 (dd, J = 8,4, 16 Hz, IH), 2,85 (dd, J = 6, 16 Hz, IH), 2,30 (s, 3H).

MS APCl⁺m/e421 (M+l).

Příklad 371

4-[2-(6-vinylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[b2-6]pyrazol-3-yl]chinolin

Tributylvinylcín (0,059 ml, 0,19 mmol) se přidá do roztoku 4-[2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolinu, Příklad 101, (59 mg, 0,7 mmol) v toluenu (0,7 ml) za teploty okolí. Do reakční směsi se po dobu 5 minut probublává dusík a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (10 mg, 0,0085 mmol). Do reakční směsi se po dobu dodatečných 2 minut probublává dusík a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a čistí se mžikovou kolonovou chromatografií (SiO₂, 20 až 40 % aceton/hexan) pro získání sloučeniny z názvu (35 mg, 62 %) ve formě bílé pevné látky.

MS vypočteno 338; MS (APCI) (M+l) 339.

Příklad 372

Kyselina 3-{4_[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chino1 i n—6—y 1} akrylová

Methylester kyseliny 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-6]pyrazol3—yl]chinolin—6—yl}akrylové (0,040 g, 0,1 mmol) se rozpustí ve směsi methanol/voda (3:1,2 ml).

- 198CZ 303808 B6

Přidá se hydroxid lithný (0,010 g, 0,25 mmol) a směs se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a residuum se vymývá na koloně pryskyřice SCX methanolem. Kolona se vymývá methanolem (50 ml) a potom směsí 2N čpavek/methanol pro získání požadovaného produktu ve formě bledě žluté pevné látky 0,036 g (92 %).

MS APCI⁺m/e 397 (M+1).

Sloučeniny zde popsané byly testovány použitím následujících protokolů na inhibici TGF, jak je popsáno dále v definici protokolů. Takto získaná data jsou uvedena dále.

Čištění TGF-β receptorů I A II a in vitro kinázové reakce

Pro receptory TGF-β typu I (RIT204D) a typu II (RII WT):

Cytoplasmová kinázová oblast každého receptorů označená pomocí 6X-H1S byla exprimována a čištěna z lyzátů hmyzích buněk Sf9, jakje stručně popsáno dále:

Buněčné pelety po 48 až 72 hodinách infekce byly lyžovány a lýzovém pufru (FB: 50mM Tris pH 7,5, 150mM NaCl, 50mM NaF, 0,5% NP40 s čerstvě přidaným 20mM β-merkaptoethanolem, lOmM imidazolem lmM PMSF, IX EDTA-prostý úplný proteázový inhibitor (Boehringer Mannheim).

Buněčné lyzáty byly pročištěny centrifugací s 0,45μΜ filtrovány před čištěním pomocí Ni/NTA afinitní chromatografie (Qiagen).

Chromatografický protokol:

Vyvážení pomocí 10 CV LB pufru, vložení vzorku, promývání pomocí 10CVRIPA pufru (50mM Tris pH 7,5, 150mM NaCl, 1% NP40, lmM EDTA, 0,25% deoxycholát sodný, přidán čerstvý 20mM β-merkaptoethanol, lmM PMSF), promývání pomocí 10 CV LB pufru, promývání pomocí 10 cV lx KB (50 mM Tris pH 7,5, 150mM NaCl, 4mM MgCl₂, lmM NaF, 2mM merkaptoethanol), vymývání lineárním gradientem 1 x KB pufru obsahujícího 200mM imidazol.

Oba enzymy byly přibližně 90 % čisté a měly autofosforylační aktivitu.

Reakce: 170-200 nM enzymu v lx KB, ředění sloučeniny v lx KB/16 % DMSO (20μΜ až lnM konečná koncentrace s 4% konečnou koncentrací DMSO), reakce se iniciují přidáním směsi ATP (4μΜ ATP/1 pCi ³³P-0-ATP konečné koncentrace) v lxKB.

Reakce byly inkubovány za teploty 30 °C po dobu 1 hodiny pro RIT204D nebo 40 minut pro RII WT. Reakce byly zastaveny a kvantifikovány použitím standardní TCA/BSA precipitace na Millipore FB filtračních destičkách ze skelných vláken a kvantifikací pomocí kapalinového scintilačního počítače MikroBeta JET.

Reprezentativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s RIT204D IC₅o < 20,00 (μΜ) jsou uvedeny v Tabulce I.

TGF-β receptor I

-199CZ 303808 B6

Tabulka I:

Jméno sloučeniny

7-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4#-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin

4- (2-thiofen-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [ 1, 2- b] pyrazol-3-yl) chinolin

4- [2- (6-benzylpyridin-2-yl) - 5, 6-dihydro-4íí-pyr rol o [1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin

2- (6-methyl pyridin-2-yl) -3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4íípyrrolo [ 1,2-jb] pyrazol

N, N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5.6-dihydro-4#-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamid

-200. 1.

4-[2-(3-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- -al pyridin-3-y] chinolin

N, N-dimethyl-N' - [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl] propan-1,3- -diamin

Dimethyl - {4- [4 - (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl)piridin-2-yloxy] butyl} amin

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- -yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylamino- propyl)methylamid

4- [2- (3-trifluormethoxyfenyl) -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -bl pyrazol-3-yl]chinolin

3- (4-fluor fenyl) -2- (6-methylpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol

3 - { 4 - [2 - ( 6-methylpyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylová kyselina, methylester

3-(4-methoxyfenyl)-2- (6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro- -4íí-pyrrolo [1,2-blpyrazol

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3- -yl) chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid

N - {3- [4 - (2-pyridin-2-yl] - 5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2 — -b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}acetamid

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl)chínolin-7-karboxylová kyselina, propylamid

Dimethyl- {3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4fí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl )chinolin-7-yloxy]propyl}amin

N-(2-dimethylaminoethyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6- -dihydro-4Jí-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy] -

a

-201 CZ 303808 B6

Reprezentační data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s RII WT IC₅o < 20,00 (μΜ) jsou uvedena v Tabulce II.

TGF-β receptor II

Tabulka II:

Jméno sloučeniny

Dimethyl-(3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4ří-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin N-(2-dimethylaminoethyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy] acetamid

Dimethyl-{2- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethyl}amin

....... . _ __{_}_

7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H_pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin

4- [2- (3-trif luormethylf enyl) -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl]chinolin

4- [2- (6-methylpyridín~2-yl) -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenylchinolin

4- (chinolin-4-yl) -3- (5-fluorpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí”

-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

-202CZ 303808 B6

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- I

-yl) chínolin-7-karboxylová kyselina, (2-methylbutyl)amid

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo[l, 2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid 4-[5-(3-methoxyfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4#-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin [3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-(6-methylpiridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-6-yl]methanol 7- (3-chlorpropoxy) -4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íf-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin

2- pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo [1,5-a] piperidin-7ol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-amin

3- { 4- [2- (6-methylpyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4íí

-pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-yljakrylová kyselina

3- [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4#-pyrrolo[1,2-b]pyrazol~

-3-yl)chinolin-7-yl] oxazolidin-2-on

- [4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4fí-py rrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-ol

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4Jí-pyrrolo [1,2-H] pyrazol-3-yl) chínolin-7-karboxylová kyselina, methylamid

Ethyl-methyl- {3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy] propyl}amin

MV1LU p3TP-LUX test

Stabilní MvlLU klon (Cl) obsahující p3TP-Lux reportérovou skupinu byl vytvořen standardní 5 transfekcí a puromycinovým selekčním protokolem. Tento stabilní klon byl použit pro hodnocení sloučeniny z příkladů na jejich schopnost inhibovat TGF-β závislé vytváření luciferázy dále popsaným způsobem:

1. MvlLu Cl buňky se vloží na Wallac Black insodestičky

2. Přes noc se buňky nechají přilnout.

ío 3. Média se odstraní a nahradí se 0,5 % FBS DMEM médiem

-203 CZ 303808 B6

4. Přidají se zředění sloučeniny v 0,5% FBS/DMEM obsahujícím 1 % DMSO tak, že konečná koncentrace sloučeniny je v rozmezí od 20μΜ až 0,1 nM a konečná koncentrace DMSO byla 0.2%.

5. Inkubace za teploty 37 °C/5% CO₂ po dobu 2 hodin.

6. Přidá se 0,5% FBS/DMEM jako kontrola nebo TGF-βΙ zředěný v 0,5% FBS/DMEM (konečná koncentrace 1 OpM) do -/+ TGF-β jamek

7. Inkubuje se po 16 až 20 hodin za teploty 37 °C a s 5% CO₂

8. Odstraní se médium a proplachuje se 1 x pomocí PBS.

9. Odstraní se PBS a buňky se lýzují lx pasivním lýzovacím pufrem (Promega) za teploty okoio lí.

10. Počítá se relativní aktivita luciferázy na MikroBeta JET s injekcí Luciferase Test Reagent 11 (PROMEGA).

Použití výše uvedeného testu pro měření TGF-β aktivity ie popsáno ve Wrana a kol. Cell 71: 15 1003-1014(1992).

Reprezentativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s p3TP-LUX IC₅o < 20,00 (μΜ) jsou uvedena v Tabulce III.

-204CZ 303808 B6

MV1LU p3TP-LUX test

Tabulka III:

Jméno sloučeniny

4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin (Enantiomer B)

3-(2-chlorpyridin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol

4- (2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-6-karboxylová kyselina, hydrazid

2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol

2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl}propan-2-ol 6-benzo[1,3]dioxol-5-yl-4-[2- (6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin 8-fluor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-b] pyrazol-3-yl]chinolin

5- (4-chlorfenyl) -3- (4-fluorfenyl) -2- (6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol

4-(6-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)_chinolin

-205 CZ 303808 B6

4- [2- (6-methylpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íJ-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yi]chinolin-6-karboxylová kyselina, methylester

N, V-dimethyl-3-(4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4fí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl jpropionamid 4- [2- (6-methylpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí-pyr rolo [1,2-bl pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid

7-(3-chlorpropoxy)-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4fí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin 7- (3-azepan-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4ří-pyrrolo [1,2-jb]pyrazol-3-yl)chinolin [6-(3-chinolin-4-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1_r2-b]pyrazol-2-yl )pyridin-2-yl] methanol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazo1-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl )methylamid p38a in vitro kinázový test

Aktivní p38a/SAPK2a byla vykoupena od společnosti Upstate Biotechnology (kat. č. 14-251). 5 Známý p38a substrát z PGFR byl použit v testu (Young a kol. (1997JBC 272: 12116-12121).

Reakce byly prováděny v lx kinázovém pufru (25mM Tris-HCl pH 7,5, 5mM glycerofosfátu, 2mM DTT, 0,lmM Na₃PO₄, lOmM Cl₂, ΙμΜ Microcystin) s 5nM ρ38α, 62,5μΜ substrátem, 40μΜ až 0,2nM ředění sloučeniny v lx KB/16% DMSO (konečná koncentrace 4% DMSO). io Reakce byly iniciovány přidáním ΙΟΟμΜ ATP (konečná koncentrace) s lpCi ³³Ρ-γ-ΑΤρ v lx KB a inkubovány za teploty 30 °C po dobu 40 minut. Reakce byly zastaveny pomocí H₃PO₄ a kvantifikovány na destičkách s fosfocelulózovými filtry Millipore PH pomocí kapalinového scintilačního počítače MikroBeta JET.

Reprezentativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s P38a IC₅o < 20,00 (μΜ) jsou uvedena v Tabulce IV.

-206CZ 303808 B6

P38a/SAPK2a

Tabulka IV:

Jméno sloučeniny

3- Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4íí-pyrro±o [1,2-b] pyrazol

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid

3-naf talen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2 — -b] pyrazol

3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3yl) chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-ol

6- (4-fluorfenyl)-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin

7- [3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-4-(2-piridin-2-yl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin

-207CZ 303808 B6

7-methoxy-4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-bl pyrazol-3-yl)chinolin

7- (3-imidazol-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro,-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl) chinolin

4- [2 (4-fluorfenyl) -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin

7-amino-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4U-pyrrolo[1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin

6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin

4- [2-pyridin~2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester

4-(2-pyridin-2-yl~5,6-dihydro-4#-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) chinolin-7-karboxylová kyselina, [2- (líí-imidazol-4-yl)ethyl]amid (R)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-díhydro-4R-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-6-yl ]acetonitril

2-dimethylamino-JV- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4R-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]acetamid

4- [2- (6-methyipyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4R-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina

Čištění KDR (VEGFR2) a in vitro kinázový test

Cytoplasmové kinázové oblasti KDR označené 6X-HIS byly exprimovány a čištěny z lyzátů 5 hmyzích buněk Sf9, jak je popsáno výše s následujícími modifikacemi: lx kinázový pufr pro chromatografické promývání a vymývání byl zaměněn za lOOmM HEPES pH 7,5, lOmM MnCF a 5mM β-merkaptoethanol. Vzniklý materiál byl přibližně 40 % čistý a měl tyrosinovou autofosforylační aktivitu.

Reakce: 1 pg enzymu v lx KB, ředění sloučeniny v lx KB/16% DMSO (20μΜ až InM konečná koncentrace s konečnou koncentrací 4 % DMSO), reakce byly iniciovány přidáním směsi ATP (1 μΜ ATP/1 pCi ³³P-ATP konečné koncentrace) v lx KB.

Reakce byly inkubovány za teploty 30 °C po dobu 20 minut. Reakce byly zastaveny a kvantifikovány pomocí standardní TCA/BSA precipitace na destičkách ze skleněných vláken Millipore FC a odečítány kapalinovým scintilačním počítačem MikroBeta JET.

Reprezentativní data pro sloučeniny podle předloženého vynálezu s KDR IC₅₀ < 20,00 (μΜ) jsou uvedena v Tabulce V.

KDR (VEGFR2)

-208 CZ 303808 B6

Tabulka V:

Jméno sloučeniny

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íř-pyrrolo [1,2-b] pyra zol-3- -yl)chinolin-7-ol

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl)—7—(3—[1,2,3]triazol-1-ylpropoxy)chinolin

benzyl-methyl- {3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí~ -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy] propyl) amin

4- [2- (6-methyl pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4#-pyrrolo[l,2- -b] pyra zol-3-yl] -7- (3-morfolin-4-ylpropoxy) chinolin

4- [2- (6-methylpyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2- -b] pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3- -dimethylaminopropyl)amid

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3- -yl) -7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin

N,AT-dimethyl-3- [4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí- -pyrrolo [1,2-b] pyrazol-3-yl)chinolil-7-yloxy] benzamid

4- (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [ 1,2-b] pyrazol-3- -yl)chinolin-7-karboxylové kyselina, (2-acetylamino- ethyl)amid

4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- -yl]chínolin-7-karboxylová kyselina, methylester

3 - [4 - (2-pyridin-2-yl-5, 6-dihydro-4íí-pyrrolo [1,2-b] pyra zol- - 3-yl) chinolin-7-yloxy ]propylamin

4- (6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo [5,1-b] oxazol-7-yl) - chinolin

(1-{3-[7-(2-chlorethoxy)chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl}propenyl)methylenamin

4- [2- (6-methyl pyridin-2-yl) -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2- -b]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester

Diethyl- (3- {4- [2- (6-methylpyridin-2-yl) -5,6-dihydro-4íí- -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin

4-(7-ethoxychinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4íT-pyrrolo [1,2-b] pyrazol |

-209CZ 303808 B6

Stavy „charakterizované zvýšenou TGF-β aktivitou“ zahrnují stav, za kterých je TGF-β syntéza stimulována tak, že TGF-β je přítomen ve zvýšených hladinách nebo když TGF-β latentní protein je nežádoucím způsobem aktivován nebo přeměněn na aktivní účinný TGF-β protein nebo když TGF-β receptory jsou zvýšeně regulovány nebo když TGF-β protein vykazuje zvýšenou vazbu k buňkám nebo mimobuněčné matrix v místech onemocnění. V každém případě tedy „zvýšená aktivita“ znamená libovolný stav, za kterého je biologická aktivita TGF-β nežádoucím způsobem vysoká bez ohledu na příčinu.

Řada nemocí je spojena s nadprodukcí TGF-β 1. Inhibitory TGF-β vnitrobuněčné signální dráhy jsou použitelné při léčení fibroproliferativních onemocnění. Specificky fibroproliferativní onemocnění zahrnují poruchu ledvin, související s přeregulovanou aktivitou TGF-β a nadměrně zvýšenou fibrózou včetně glumerulonefritidy (GN), jako mesangiální proliferativní GN, imunitní GN a krescenční GN. Další ledvinové stavy zahrnují diabetickou nefropatii, ledvinovou intersticiální fibrózu, ledvinovou fibrózu u pacientů po transplantaci, kterým je podáván cyklosporin, a nefropatii související s HIV. Kolagenové vaskulámí poruchy zahrnují progresivní systémovou sklerózu, polymyositidu, sklerodermu, dermatomyositidu, eosinofilní fascitidu, morfeu nebo stavy související s výskytem Raynaudova syndromu. Plicní fibrózy pocházející od nadměrné aktivity TGF-β zahrnují respirační distress syndrom dospělých osob, idiopatickou pulmonámí fibrózu a intersticiální pulmonámí fibrózu, často související s autoimunitními poruchami, jako je systémový lupus erythematodes a skleroderma, kontakt s chemickými látkami nebo alergie. Další autoimunitní poruchou související s fibroproliferativními charakteristikami je reumatoidní artritida.

Oční onemocnění související s fibroproliferativními stavy zahrnují chirurgické zákroky pro retinální zachycení doprovázené proliferativní vitreoretinopatií, extrakce kataraktů s intraokulámí implantací čočky a postglaukomové drenážní chirurgické zákroky související s nadprodukcí TGF-β 1.

Fibrotická onemocnění související s nadprodukcí TGF-βΙ mohou být rozdělena na chronické stavy, jako je fibróza ledvin, plic a jater, a akutnější stavy, jako jsou kožní jizvy a restenóza (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344). Syntéza sekrece TGF-β 1 nádorovými buňkami může také vést na imunosupresi, jako je ji možno pozorovat u pacientů s agresivními nádory mozku nebo prsu (Arteaga a kol. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). Průběh Leishmanovské infekce u myši se drasticky změní TGF-β 1 (Barrel-Netto a kol. (1992) Science 257: 545-547). TGF-βΙ exacerbuje onemocnění, zatímco protilátky proti TGF-βΙ zastavují postup onemocnění u geneticky náchylných myší. Geneticky odolné myši se stanou náchylné na Leishmanovskou infekci po podání TGF-βΙ.

Zásadní účinky TGF-β 1 na ukládání mimobuněčné matrix byly také popsány (Rocco a Ziyadeh (1991) v Contemporary Issue in Nephrology, sv. 23, Hormones, autocoids and the kidney. editor Jay Stain, Churchill Livingston, New York, str. 391-410; Roberts a kol. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) a zahrnují stimulaci syntézy a inhibici degradace složek mimobuněčné matrix. Jelikož glomerulámí struktura a filtrační vlastnosti jsou do velké míry určeny složením mimobuněčné matrix v mesangiu a glomerulámí membráně, není překvapivé, že TGF-β 1 má závažné účinky na ledviny. Nahromadění mesangiální matrix při proliferativní glomerulonefritidě (Border a kol. (1990) Kidney Int. 37: 689-695) a diabetické nefropatii (Mauer a kol. (1984) J. Clin. Invest, 74: 1143-1155) jsou jasné a dominantní patologické stavy těchto onemocnění. Hladiny TGF-βΙ jsou zvýšeny u lidské diabetické glomerulosklerózy (pokročilá neuropatie) (Yamamoto a kol. (1993) Proč. Nati. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-βΙ je důležitý mediátor při vzniku ledvinové fibrózy v řadě zvířecích modelů (Phan a kol. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda a kol. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). Potlačení experimentálně indukované glomerulonefritidy u krys bylo demonstrováno pomocí antiséra proti TGF-β 1 (Border a kol. (1990) Natura 346:371) a proteinu mimobuněčné matrix, dekorinu, který je schopen vázat TGF-βΙ (Border a kol. (1992) Nátuře 360: 361-363).

-210CZ 303808 B6

Příliš mnoho TGF-βΙ vede k vytvoření dermální jizvové tkáně. Bylo prokázáno, že injekce neutralizujících protilátek proti TGF-βΙ do okrajů léčících se zranění u krys Ínhibuje vytváření jizev bez toho, že by byla ovlivněna rychlost hojení se zranění nebo napětí v ráně (Shah a kol. (1992) Lancet 339: 213-214). Současně s tím byla snížena angiogeneze, snížen počet makrofágů a monocytů v ráně a snížena úroveň desorganizovaného ukládání kolagenových vláken v tkáni jizvy.

TGF-βΙ může být faktorem při progresivním zesilování stěn artérií, které vede k proliferaci buněk hladkého svalstva a ukládání mimobuněčné matrix v arterii po balónové angioplastice. Průměr restenózní artérie se může snížit o 90% tímto zesilováním a jelikož větší část snížení průměru je způsobena mimobuněčnou matrix spíše než těly buněk hladkého svalstva, může být možné zvýšit průsvit těchto cév o 50% prostým snížením úrovně nadbytečného ukládání mimobuněčné matrix. V nezraněných prasečích artériích transfektovaných in vivo genem TGF-βΙ souvisela exprese genu TGF-βΙ jak se syntézou mimobuněčné matrix, tak i s hyperplázií (Nabel a kol. (1993) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90: 10759-10763), Pomocí TGF-βΙ indukovaná hyperplázie nebyla tak zvýšená, jako při indukci pomocí PDGF-BB, ale mimobuněčná matrix byla vyšší u TGF-βΙ transfektantů. Žádné ukládání mimobuněčné matrix souviselo s hyperplázií indukovanou FGF-1 (a s vylučovanou formou FGF) v tomto prasečím modelu přenosu genu (Naděl (1993) Nátuře 362: 844-846).

Existuje několik typů rakoviny, kde TGF-βΙ produkovaný nádorem může být škodlivý. Buňky rakoviny prostaty krys MATLyLu (Steiner a Barrack (1992) Mol. Endocrino. 6: 15-25) a buňky lidské rakoviny prsu MCF-7 (Arteaga a kol. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201) se stávají více nádorogenní a metastatické po transfekci vektorem exprimujícím myší TGF-βΙ. TGFβΙ byl uváděn do souvislosti s angiogenezi, metastázami a špatnou prognózou u lidské rakoviny prostaty a pokročilou rakovinou žaludku (Wikstrom, P. a kol. (1998) Prostatě 37: 19-29; Saito, H. a kol. (1987) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid a kol. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly a kol. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee a kol.. (1990) Br. J. Cancer 61: 612-617; King a kol. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch a kol. (1990) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87: 7678-7682; Walker a kol. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644) a indukce TGF-βΙ při léčení tamoxifenem (Butta a kol. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) byla dávána do souvislosti s neúspěchem při léčbě s rakoviny prsu tamoxifenem (Thomson a kol. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). Protilátky proti TGF-βΙ inhibují růst lidských buněk rakoviny prsu MDA-231u athymických myší (Arteaga a kol. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576) a léčba je korelována se vzrůstem aktivity přirozených zabíječských buněk slinivky břišní. CHO buňky trasfektované latentní TGF—βΐ také vykazovaly sníženou NK. aktivitu a zvýšený růst nádorů u holých myší (Wallick a kol. (1990) J. Exp. Med. 172: 17771784). TGF-β vylučovaný nádory prsu tedy může způsobovat endokrinní imunitní supresi. Bylo ukázáno, že vysoké plasmové koncentrace TGF-βΙ indikují špatnou prognózu pro pokročilou rakovinu prsu u pacientek (Anscher a kol. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). Pacientky s vysokou hladinou TGF-β oběhu před vysokými dávkami chemoterapie a autologní transplantace kostní dřeni jsou pod vysokým rizikem hepatického venookluzívního onemocnění (15 až 50 % všech nemocných s poměrem mortality až 50 %) a idiopatické intersticiální pneumonitidy (40 až 60 % všech nemocných). Závěry z těchto poznatků jsou

1) zvýšené hodnoty TGF-β 1 v plasmě mohou být použity pro identifikaci rizikových pacientů a

2) snížení hladiny TGF-βΙ může snížit morbiditu a mortalitu u těchto obvyklých způsobů léčby nemocných s rakovinou prsu.

Mnoho maligních buněk vylučuje transformující růstový faktor β (TGF-β), silné imunosupresivní činidlo, což naznačuje, že tvorba TGF-β může představovat významný mechanismus, kterým nádor uniká před imunitní ochranou hostitele. Vytvoření leukocytové subpopulace s přerušením

-211 CZ 303808 B6

TGF-β signálů u hostitele postiženého rakovinou přináší potenciální prostředky pro imunoterapii rakoviny. Transgenní zvířecí model s přerušenými TGF-β signály v T-buňkách je schopen vymýtit normálně letální nadměrnou expresi TGF-β v lymfomovém nádoru EL4 (Gorelik a Flavell, (2001) Nátuře Medicine 7 (10): 1118-1122). Regulace vylučování TGF-β k nižším hodnotám v nádorových buňkách vede k opětovnému ustavení imunogenicity u hostitele, zatímco necitlivost T buněk na TGF-β vede ke zrychlené diferenciaci a autoimunitě, jejíž prvky mohou být požadovány pro zvládnutí nádorů exprimuj ících vlastní antigen u tolerizovaného hostitele. Imunosupresivní účinky TGF-β se také objevují v subpopulacích HIV pacientů s nižší než předpovězenou imunitní odezvou založenou na počítání CD4/CD8 T buněk (Garba a kol.. J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Protilátky neutralizující TGF-β byly schopny zvrátit účinek v kultuře, což naznačovalo, že inhibitory signálů TGF-β mohou být užitečné pro zvrácení imunitní suprese, ke které dochází u této třídy HIV pacientů.

V průběhu počátečních stádií karcinogeneze může TGF-βΙ působit jako silný supresor nádorů a může zprostředkovat působení některých chemopreventivních činidel. V některém okamžiku vývoje a postupu malignant neoplasmů se však zdá, že nádorové buňky uniknou inhibici růstu způsobené TGF-β současně s objevením se biologicky aktivního účinného TGF-β v mikroprostředí. Duální působení TGF-β jako supresního činidla a podporujícího činidla bylo nejjasněji osvětleno v transgenním systému nadměrné exprese TGF-β v keratinocytech. Zatímco transgenní objekty byly náchylnější k vytvoření benigních kožních lézí, rychlost metastatické přeměny u transgenních objektů byla dramaticky zvýšena (Cui a kol. (1996) Cell 86 (4): 531-42). Zdá se, že tvorba TGF-β 1 maligními buňkami v primárních nádorech roste s pokračujícími stádii postupu nádoru. Studie provedené pro mnoho hlavních epiteliálních rakovin naznačují, že zvýšená tvorba TGF-β při lidské rakovině nastává jako relativně pozdní událost při postupu nádoru. Kromě toho tento s nádorem související TGF-β přenáší nádorovým buňkám selektivní výhodu a podporuje postup nádoru. Účinky TGF-β na interakce buňka - buňka a buňka - stroma vedou k větší prosperitě k invazi a metastázám.

S nádorem související TGF-β může umožnit nádorovým buňkám uniknout imunitní kontrole, protože je to silní inhibitor klonové expanze aktivovaných lymfocytů. Bylo také ukázáno, že TGF-β inhibuje tvorbu angiostatinu. Terapeutické modelity rakoviny, jako je radiační terapie a chemoterapie, indukují tvorbu aktivovaného TGF-β v nádoru, čímž dochází k volbě nadměrného růstu maligních buněk, které jsou rezistentní na účinky TGF-β jako růstového inhibitoru. Proto tyto protirakovinné léčby zvyšují riziko vývinu nádorů se zvýšeným růstem a invazivitou. Za této situace mohou být činidla cílená na přenos signálů pomocí TGF-β velmi účinnou terapeutickou strategií. Bylo ukázáno, že odolnost nádorových buněk vůči TGF-β potírá mnoho z cytotoxických účinků radiační terapie a chemoterapie a na léčbě závislá aktivita TGF-β ve stroma může být dokonce škodlivá, protože může učinit mikroprostředí více náchylné k postupu nádoru a přispívat k poškození tkáně vedoucímu k fibróze. Je pravděpodobné, že vývoj inhibitorů přenosu TGF-β signálů bude mít příznivé účinky při léčení pokročilé rakoviny sám o sobě i v kombinaci s ostatními terapiemi.

Sloučeniny jsou použitelné pro léčení rakoviny a dalších chorobných stavů ovlivňovaných TGFβ prostřednictvím inhibice TGF-β u pacientů, kteří mají jejich potřebu, podáváním uvedené sloučeniny nebo sloučenin uvedenému pacientovi. TGF-β u pacientů, kteří mají jejich potřebu, podáváním uvedené sloučeniny nebo sloučenin uvedenému pacientovi. TGF-β může také být užitečný proti ateroskleróze (T.A. McCaffrey: TGF-j3s a TGF-β Receptors In Atherosclerosis: Cytokine and Crowth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) a a Alzheimrově nemoci (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role of TGF-β in Alzheimer’s Disease Microvascular Injury: Fessons from Trangenic Mice: Neurochemistry International 2001,39, 393-400).

-212CZ 303808 B6

Farmaceutické kompozice

Kompozice podle předloženého vynálezu jsou terapeuticky účinná množství antagonistů TGF-β, popsaná výše. Kompozice mohou být vytvořeny za pomoci obvyklých expcipientů, ředidel nebo nosičů a být lisovány do tablet nebo připraveny jako elixíry nebo roztoky pro výhodné orální podávání nebo mohou být podávány intramuskulámí a intravenózní cestou. Sloučeniny mohou být podávány transdermálně a mohou být vytvořeny jako přípravky s trvalým uvolňováním a podobně.

Způsob léčby lidského pacientů způsobem podle předloženého vynálezu zahrnuje podávání TGF-β antagonistů. TGF-β antagonisté jsou upraveni ve formě přípravků, které mohou být podávány orální a rektální cestou, topicky, parenterálně, například injekcí a kontinuální nebo diskontinuální intra-arteriální infúzí, například ve formě tablet, oplatek, sublingválních tablet, sáčků, tobolek, elixírů, gelů, suspenzí, aerosolů, mastí, například obsahujících od 1 do 10% hmotn. aktivní účinné sloučeniny ve vhodné bázi, v měkkých a tvrdých želatinových kapslích, čípcích, injektovatelných roztocích a suspenzích ve fyziologicky přijatelných médiích a ve sterilně balených prášcích adsorbovaných na materiál nosiče pro vytvoření injektovatelných roztoků. Výhodně pro tyto účely kompozice může být poskytnuta v jednotkové dávkové formě, výhodně každá jednotková dávka obsahující od asi 5 do asi 500 mg sloučeniny (od asi 5 do 50 mg v případě parenterálního nebo inhalačního podávání a od asi 25 do 500 mg v případě orálního nebo rektálního podávání). Dávky od asi 0,5 do asi 300 mg/kg za den, výhodně od 0,5 do 20 mg/kg, aktivní účinné složky mohou být podávány, ačkoliv je okamžitě zřejmé, že množství sloučeniny, které bude skutečně podáváno, bude určeno lékařem v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují léčený stav, volbu sloučeniny, která bude podávána, a volbu cesty podávání, a proto výše uvedené výhodné dávky nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.

Přípravky použitelné pro oddělené podávání TGF-β antagonistů normálně zahrnují alespoň jednu sloučeninu zvolenou ze souboru, zahrnujícího sloučeniny zde specifikované, kteréjsou smíchány s nosičem nebo zředěny nosičem nebo uzavřeny nebo enkapsulovány poživatelným nosičem ve formě kapsle, sáčku, tobolky, papírového obalu nebo jiného obalu nebo v obalu pro jedno použití, jako je ampulka. Nosič nebo ředidlo mohou být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro aktivní účinnou terapeutickou látku. Některé příklady ředidel nebo nosičů, které mohou být použity ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu, jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, propylenglykol, kapalný parafín, bílý měkký parafín, kaolin, dýmový oxid křemičitý, mikrokrystalická celulóza, křemičitan vápenatý, oxid křemičitý, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, ethoxylované estery, olej theobroma, podzemnicový olej, algináty, tragakanth, želatina, sirup, methylcelulóza, polyoxyethylen sorbitan monolaurát, ethyllakrylát, methyl- a propyl-hydroxybenzovát, sorbitan-trioleát, sorbitan-seskvioleát a oleylalkohol, a hnací látky, jako jsou trichlormonofluormethan, dichlordifluormethan a dichlortetrafluorethan. V případě tablet může být použit lubrikant pro prevenci lepení a vazbu práškových složek na stěny matrice a na razidlo tabletovacího stroje. Pro takové účely mohou být použity například stearan hlinitý, hořečnatý nebo vápenatý, mastek nebo minerální olej.

Výhodné farmaceutické formy podle předloženého vynálezu jsou kapsle, tablety, čípky, injektovatelné roztoky, krémy a masti. Obzvláště výhodné jsou přípravky pro inhalační amplikace, jako jsou aerosoly, přípravky pro injekce a orální požití.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrazolový derivát obecného vzorce ve kterém w

je čtyř-, pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh a X je C, O nebo S; s podmínkou, že kruh je plně nasycený uhlíkový kruh, kde X v kruhu může být jediná substituce C, O nebo S s výjimkou, že X nemůže být O, pokud by sousedil s uhlíkem pyrazolového kruhu a Ri je pyridin a R₂ je sulfonylem substituovaný fenyl nebo thienyl;

Ri je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný naftyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazin; furyl; nesubstituovaný nebo substituovaný thiazolyl; nesubstituovaný nebo substituovaný imidazolyl; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrazolyl; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný thienyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (Ci-C₆)alkylthio, (Ci-Cójalkylsulfmyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di[(C)-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, A-(C,-C6)alkylkarbamoyl, A,A^Ldi[(C|-C₆)alkyl]karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, A-(C|-C₆)alkyl-(C2-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, A-(Ci-C₆)alkyl-(C₃-C6)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkynoylamino, A-(Ci-C₆)alkyl-ŤC₃-C₆)alkynoylamino, A-(Ci-C₆)alkylsulfamoyl, A/A-di[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C₆)alkansulfonylamino, A-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, thienyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, A-pyrrolidino, A-morfolino, fenylthio, di(Ci-C₄)alkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný naftalen; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin; nesubstituovaný nebo substituovaný pyridin A-oxid; nesubstituovaný nebo substituovaný chinazolin; nesubstituovaný nebo substituovaný cinnolin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzodioxol; nesubstituovaný nebo substituovaný benzodioxan; nesubstituovaný nebo substituovaný pyrimidin; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen; nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenanthrolem; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (Ci-C₆)alkylhalogenid, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (Ci-C₆)alkylthio, (C|-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di[(Ci-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, A-ýCi-C₆)alkylkarbamoyl, A,A-di[(Ci-C₆)alkyl]karbamoyl, aminooxy, A-(Ci-C₆)alkylaminooxy, A,A-di[(Ci-C₆)alkyl]aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, A-(Ci-C₆)alkyl-(C₂-214CZ 303808 B6

C₆)alkanoylamino, (C₃-C6)alkenoylamino, /V-(Ci-C6)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkynoylamino, /V-(Ci-C6)alkyl-(C₃-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, /V-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, /V,/V-di[(Ci-C₆)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C₆)alkansulfonylamino, /V-(Ci-C₆)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, thienyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridyl, arylalkyl, hydroxy, /V-pyrrolidino, /V-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3yl]methoxy, 6-methylpyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-dihydro-l Himidazolyl), /V./V-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-l-methylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce

- X™(CH₂)_nC(CH₂)_mQ₁ kde: Xi je O, NH, S, SO₂, NR_]3, C(O) nebo vazba; Qi je atom vodíku, fenyl, 5-{2,2-difluor-l,3benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl, kde n a m jsou nezávisle 0 až 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Q_t je ORn, NR_nRi₂, atom halogenu, /V-morfolino, Npiperazino-N'R]₃, /V-imidazolyl, /V-pyrazolyl, /V-triazolyl, /V-(4-piperidinylpiperidin), SO₂R|₄, SORi₄, NHSO₂Ri5, acetamido, /V-ftalimido, /V-oxazolidino, /V-imidazolino, /V-benzoxazolidino, /V-pyrolidinonyl, /V-ýM-methylbenzimidazolino), N,/V-di(Ci-C₄)alkylamino (C]-C₄)alkoxy, Nbenzimidazolino; kde m a n jsou nezávisle 0 až 2, přičemž alespoň jedno z m a n je nenulové; Q₅je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino; R_]0 je atom vodíku, atom halogenu, (C_l-A3₆alkyl); R_n a Ri₂ jsou nezávisle atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, (Ci-C₆)alkoxy, arylalkyl, (C₃-C₈)cykloalkyl, (C₃-C₈)cykloalkylmethyl, 4-(/V-methylpiperidinyl), pyridyl nebo Rn a R₎₀mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Rn a R₎₂ mohou společně vytvářet

3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; Ri₃ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-methoxyfenyl, 2pyrimidinyl; R₁₄ je 2-pyrimidinyl, /V-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R_]5je (Ci-C₆)alkyl, /V-methyl-4-imidazolyl; R_í6 je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce

CN(CH₂)₀C(CH₂)_pQ₂ ve kterém: Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂₅, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo /V-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂₀ je atom vodíku nebo (Ci—Cójalkyl; R_2] je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo R₂i a R₂₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, arylalkyl, aryl nebo R₂, a R₂₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6-, 7-členný kruh; R₂₃ je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo R₂₄ a R₂₅mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (C]-C₆)alkyl nebo acetyl,

-215CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

O

-CNR₃₁ ^30 ve kterém: R₃o je atom vodíku nebo (C|—Cgjalkyl; R_3] je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

-NR32R33,

10 ve kterém: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, acetyl, (Q-CDalkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce —NCX^CHJ^Qa ^35

15 ve kterém: X₂ je CH₂, O nebo NH; q je 2 až 3 s výjimkou, že když Q₃ je vazba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃7 nebo OR₃₈, a R₃₅ je atom vodíku nebo R₃₅ a Q₃ mohou společně vytvářet 5členný kruh; R₃6, R37 a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (Cj-Cejalkyl, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: X₃ je kyano, karboxamid, ÝV,V-dimethylkarboxamid, W-dimethylthiokarboxamid, ACV-dimethylaminomethyl, 4-methylpiperazin-l-yl-methyl nebo karboxylát, nebo skupina obecného vzorce ve kterém Q₆je NR^Rn; rje 2 až 3; R40je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R_4i a R4₂ představují atom vodíku, (C]-C₆)alkyl nebo R4] a R40 mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh,

-216CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

CQ_? ve kterém Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo V-piperidinyl;

ale s podmínkou, že pokud jeden z Ri nebo R₂ je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, potom druhý z nich nemůže být nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo thiofen-2-yl; a s podmínkou, že pokud R₂ je chinolin-4-yl, substituce v poloze 7 na chinolinovém kruhu nemůže zahrnovat aryl, heteroaryl, kondenzovaný aryl nebo kondenzovaný heteroaryl;

k je 1 až 8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (Ci-C₄)alkyl; (C|-C₄)alkylhydroxy; hydroxy; /V,/V-di(Ci-C₄)alkylamino-(Ci-C₄)alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (Ci-C₄)alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino (C]-C₄)alkyl; (C₂-C₄)alkenyl; atom halogenu; -O-(Ci-C₄)alkyl; chlorofenethyl; acetonitril; nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami: (C|-C₆)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (Ci-C₆)alkoxykarbonyl;

přičemž aryl znamená fenyl nebo naftyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, karboxy, C]-Ců alkoxy, Ci-C₆ alkyl, atom halogenu, karboxamid, trifluormethyl, hydroxymethyl a hydroxy (C,-C₄)alkyl, a arylalkyl znamená arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů vázanou k alkylové skupině obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přičemž arylalkyl je popřípadě substituován 1 až 5 substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy, nitro, kyano, Ci-C₆alkyl, C1-C6 alkoxy, di(Ci-C₆ alkyl)amino, trifluormethyl, trifluormethoxy, karbamoyl, pyrrolidinyl, -S(O)_m-(Ci-C6 alkyl) a -S(O)_m-(fenyl), kde m může být 0, 1 nebo 2, ajeho farmaceuticky přijatelné soli a estery.
2. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce

R2’

Obecný vzorec (II), ve kterém je pěti- nebo šestičlenný nasycený kruh s podmínkou, že kruh je úplně nasycený uhlíkový kruh; Ri je definováno jako v nároku 1;

-217CZ 303808 B6

R₂' je atom vodíku; (C|-C₆)alkyl; (Ci-C₆)alkylthio; (Ci-C₆)alkoxy; atom halogenu; thienyl; aminofenyl; N-pyrrolidino; N-morfolino:

Ré' a R₇' jsou nezávisle jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (Ci-C₆)alkylhalogenid, (Ci-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (Ci—C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di[(Ci-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, N-(Ci-C₆)alkylkarbamoyl, N,N-di[(C]— C₍,)alkyl] karbamoyl, aminooxy, TV-(C|-C₆)alkylaminooxy, N,N-di[(Ci-C₆)alkyl]aminooxy, (C₂C_ň)alkanoyl, (C₂-C6)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, /V-(Ci-C₆)alkyl-(C₂-C6)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoy lamino, TV-(C|-C6)alkyl-(C3-C_ň)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkynoylamino, yV-(Ci-C6)alkyl-(C₃-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, 2V-fCi-C₆)alkylsulfamoyl, A/JV-diŘCiC₆)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C₆)alkansulfonylamino, JV-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thienyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridyl, arylalkyl, hydroxy, Ň-pyrrolidino, TV-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy,

6-methylpyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-dihydro-l //-imidazolyl), AJV-dialkylkarbamoyloxy, 1 -hydroxy- 1-methylethyl, 4-fluorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: Xj je O, NH, S, SO₂, NR_]3, C(O) nebo vazba; Qi je atom vodíku, fenyl, 5—(2,2—difluor-1,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl, pokud man jsou nezávisle 0 až 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Qi je ORn, NRnR₎₂, atom halogenu, N-morfolino, íV-piperazino-VRis, TV-imidazolyl, TV-pyrazolyl, V-triazolyl, 2V-(4-piperidinylpiperidin), SO₂Rh, SORh, NHSO₂Ri5, acetamido, N-ftalimido, N-oxazolidino, N-imidazolino, íV-benzoxazolidino, /V-pyrrolidinonyl, AMTC-methylbenzirnidazolino), /V,N-di(Ci-C₄)alkylamino-(CiC₄)alkoxy, 2V-benzimidazolino; pokud m a n jsou nezávisle 0 až 2, přičemž alespoň jedno z m a n je nenulové; Q₅ je hydroxy, methoxy, amino diethylamino, dimethylamino; R_]0 je atom vodíku, atom halogenu, (Cj-Cyalkyl; Ru a R_í2 jsou nezávisle atom vodíku, (Ci-Cejalkyl, (Ci-C₆)alkoxy, arylalkyl, (C₃-C₈)cykloalkyl, (C₃-C₈)cykloalkylmethyl, 4-(/V-methylpiperidinyl), pyridyl nebo Ri i a R₎₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Ru a R_]2 mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R,₃ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, 2-methoxyfenyl; R]₄ je 2-pyrimidinyl, N-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridylmethyl; R₁₅ je (C]-C₆)alkyl, TV-methyM-imidazolyl; R,₆ je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce —CN(CH₂)_eC(CH_z)_pQ₂ ve kterém Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂5, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo JV-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂o je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₂₁ je atom vodíku, (Ci-Cé)alkyl nebo

-218CZ 303808 B6

R₂i a R₂o mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂ je atom vodíku, (C,-C₆)alkyl, aryalkyl, aryl nebo R₂i a R₂₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₃ je atom vodíku nebo (C]-C₆)alkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Cj-C₆)alkyl nebo R₂₄ a R₂₅ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (CC₆)alkyl nebo acetyl, nebo skupina obecného vzorce cnr₃₁ ve kterém: R₃₀ je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₃₁ je atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: R₃₂ a R₃₃ jsou každý nezávisle atom vodíku, (C,-C₆)alkyl, acetyl, (Ci—C₄)alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: X₂ je CH₂, O nebo NH; q je 2 až 3 s výjimkou, že když Q₃ je vazba, q je 0 až 3; Q₃ je NR₃6R₃7, OR₃₈ nebo vazba; R₃5 je atom vodíku nebo pokud Q₃ je vazba, pak R₃₅ a Q₃ mohou společně vytvářet 5členný kruh; R₃₆, R₃₇, a R₃₈ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (C₁-C₆)alkyl, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: X₃ je kyano, karboxamid, M/V-dimethylkarboxamid, Λζ/V-dimethylthiokarboxamid, A/jV-dimethylaminomethyl, 4-methylpiperazin-l-ylmethyl nebo karboxylát,

-219CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

X)—'-CN{CH₂),Q_í ve kterém: Q₆ je NR41R42; rje 2 až 3; R40 je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R41 a R42 představují atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo R41 a R40 mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: Q₇ je hydroxy, methoxy nebo TV-piperidinyl;

k je 1 až 8; R₃ je jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku; (Ci-C₄)alkyl; (C1-C4)alkylhydroxy; hydroxy; /V,AMi(CTC₄)alkylamino (C]-C₄)alkoxy; benzyloxymethyl; fenyloxymethyl; oxo; karboxyl; (Ci-C₄)alkylaryl; benzyloxy; acetoxy; amino(C]-C₄)alkyl; (C₂-C₄)alkenyl; atom halogenu; -O-(Ci-C4)alkyl; chlorofenethyl; acetonitril; fenyl; nebo popřípadě substituovaný fenyl; kde substituce může být jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci-C₆)alkoxy, atom halogenu, karboxy nebo (Ci-C₆)alkoxykarbonyl; kde aryl a arylalkyl jsou, jako bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že R₇' nemůže být aryl; heteroaryl; kondenzovaný aryl; nebo kondenzovaný heteroaryl;

a jeho farmaceuticky přijatelné soli a estery.
3. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce

R1

R4”

Obecný vzorec (III), ve kterém je pěti- nebo šestičlenný kruh, s podmínkou, že kruh je plně nasycený uhlíkový kruh;

-220CZ 303808 B6

Ri je definováno jako v nároku 1;

R₃” je atom vodíku; atom halogenu; trifluormethyl;

R4 je atom vodíku; atom halogenu; (C,-C₆)alkyl; (C]-C₆)alkoxy; hydroxy; (C]-C₆)alkylsulfonyl;

k a R₃ jsou definovány jako v nároku 1;

ajeho farmaceuticky přijatelné soli a estery.
4. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce

R6

Obecný vzorec (IV), ve kterém je pěti- nebo šestičlenný kruh s podmínkou, že kruh je plně nasycený uhlíkový kruh;

Re může být jedna nebo více z následujících skupin: atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (C]-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (C!-C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (Ci-C₆)alkylsulfonyl, (Ci-C₆)alkylamino, di[(Ci-C₆)alkyl]amino, (C]-C₆)alkoxykarbonyl, AMCi-Cejalkylkarbamoyl, N,N-di[(C]-C₆)alkyl] karbamoyl, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, _JV-(C_]-C₆)alkyl-(C2-C₆)alkanoylamino, (C₃—C₆)alkenoylamino, N—(C]~Cejalkyl—(C₃—C₆)alkenoylamino, (C₃—Céjalkynoylamino, N—(C|— C₆)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, TV-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, V,V-di[(Ci-C₆)alkyl]sulfamoyl, (Ci-Ce)alkansulfonylamino, jV-(C|-C6)alkyl-(C|-C_ň)alkansulfc)nylamino, karboxamid, ethylen, thienyl, aminofenyl, trifluormethyl, atom halogenu, trifluormethoxy, hydroxymethyl, V-pyrrolidino, 2V-morfolino, fenylthio, di(Ci-C4)alkylaminomethyl, methoxyfenyl, amino, hydroxy, karboxyl, fenyl, arylalkyl;

R₂” je nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-8-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný chinolin-6-yl; nesubstituovaný nebo substituovaný 1-nafiyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 2—naftyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 3,4-methylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný 3,4-ethylendioxyfenyl; nesubstituovaný nebo substituovaný benzothiofen-2yl; kde substituce může být nezávisle jednou nebo více následujícími skupinami: (Ci—C₆)alkyl, (C₂-C₆)alkenyl, (C₂-C₆)alkynyl, (Ci-C₆)alkylhalogenid, (C]-C₆)alkoxy, (C₂-C₆)alkenyloxy, (C₂-C₆)alkynyloxy, (C]-C₆)alkylthio, (Ci-C₆)alkylsulfinyl, (C]-C₆)alkylsulfonyl, (C)-C₆)alkylamino, di[(Ci-C₆)alkyl]amino, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, V-(Ci-C₆)alkylkarbamoyl, A/V-di[(Ci-C₆)alkyl]karbamoyl, aminooxy, 2V-(Ci-C6)alkylaminooxy, V,V-di[(Ci-C₆)alkyl]aminooxy, (C₂-C₆)alkanoyl, (C₂-C₆)alkanoyloxy, (C₂-C₆)alkanoylamino, V-(Ci-C6)alkyl-(C₂-C₆)alkanoylamino, (C₃-C₆)alkenoylamino, /V-(C|-C₆)alkyl-(C₃-C₆)alkenoylamino, (C₃-C₆)alkynoylamino, (V-(Ci-C6)alkyl-(C₃-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, TV-fCi-Céjalkylsulfamoyl, 2V,7V-di[(Ci-C₆)-221 CZ 303808 B6 alkyl] sulfamoyl, (Ci-C₆)alkansulfonylamino, TV-(C|-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfony lamino, karboxamid, ethylen, fenyl, thienyl, aminofenyl, fenylthio, atom halogenu, kyano, pyridyl, arylalkyl, hydroxy, A-pyrrolidino, A-morfolino, karboxyl, [5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy, 6-methylpyridazin-3-yloxy, (5-oxo-2-pyrrolidinyl)methoxy, 2-(4,5-dihydro-l//-imidazolyl), A A-dialkylkarbamoyloxy, 1-hydroxy-1-methylethy 1, 4-fIuorfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: X je O, NH, S, SO₂, NR₁₃, C(O) nebo vazba; Qi je atom vodíku, fenyl, 5—(2,2—difluor-l,3-benzodioxolyl), C(O)Q₅ nebo pyridyl, pokud m a n jsou nezávisle 0 až 2, s výjimkou, že pokud jedno je 0, pak druhé nemůže být 0; Qi je ORn, NRnRi₂, atom halogenu, A-morfolino, A-piperazino-ARi₃, A-imidazolyl, A-pyrazolyl, A-triazolyl, A-(4-piperidinylpiperidin), SO₂Rh, SOR₁₄, NHSO₂R]5, acetamido, A-ftalimido, A-oxazolidino, A-imidazolino, A-benzoxazolidino, A-pyrrolidinonyl, A-(A-methylbenzimidazolino), A A-di(C|-C₄)alkylamino (C]-C₄)alkoxy, A-benzimidazolino; pokud man jsou nezávisle 0 až 2, přičemž alespoň jedno z m a n je nenulové; Q₅ je hydroxy, methoxy, amino, diethylamino, dimethylamino; R_w je atom vodíku, atom halogenu, (C]-C₆)alkyl; Ru a R_]2 jsou nezávisle atom vodíku, (C,-C₆)alkyl, (Ci-C₆)alkoxy, arylalkyl, (C₃-C₈)cykloalkyl, (C₃-C₈)cykloalkylmethyl, 4-(/V-methylpiperidinyl), pyridyl nebo Ru a Ri₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo Rn a R_]2mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R,₃ je atom vodíku, (C]-C₆)alkyl,

2-methoxyfenyl; R_l4 je 2-pyrimidinyl, A-methyl-2-imidazolyl, 4-chlorfenyl, 2-pyridyImethyl; Rn je (Ci-C₆)alkyl, A-methyl-4-imidazolyI; R_]6 je atom vodíku, atom halogenu, arylalkyl, aryl, nebo skupina obecného vzorce ve kterém: Q₂ je atom vodíku, 4-imidazolyl nebo C(O)NR₂₄R₂5, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2; Q₂ je OR₂₃, NR₂₄R₂₅ nebo A-morfolino, pokud o a p jsou nezávisle 0 až 2, ale jedno nebo druhé z o nebo p není 0; R₂₀ je atom vodíku nebo (C|-C₆)alkyl; R₂₁ je atom vodíku, (C|-C₆)alkyl nebo R₂, a R₂₀ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₂ je atom vodíku, (C₅—C<>)alkyl, aryalkyl, aryl nebo R₂₁ a R₂₂ mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh; R₂₃ je atom vodíku nebo (Ci-Céjalkyl; R₂₄ je atom vodíku, (Ci-Cójalkyl nebo R₂₄ a R₂₅mohou společně vytvářet 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo R₂₄ a R₂o mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh; R₂₅ je atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl nebo acetyl,

-222CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce

O

-CN&j,

3tt ve kterém: R₃o je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₃₁ je atom vodíku, (C,-C₆)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmethyl, amino nebo hydroxy, nebo skupina obecného vzorce

-NR32R33,

10 ve kterém: R32 a R33 jsou každý nezávisle atom vodíku, (C]-C₆)alkyl, acetyl, (Ci-C₄)alkylsulfonyl nebo R₃₂ a R₃₃ mohou společně vytvářet 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh, nebo skupina obecného vzorce

15 ve kterém: X₂ je CH₂, O nebo NH; q je 2 až 3 s výjimkou, že když Q₃ je vazba q je 0 až 3; Q₃ je NR₃₆R₃7, OR₃₈ nebo vazba; R₃₅ je atom vodíku nebo pokud Q₃ je vazba, pak R₃₅ a Q₃ mohou společně vytvářet 5ělenný kruh; R₃₆, R₃₇ a R₃g jsou každý nezávisle atom vodíku nebo (C]-C₆)alkyl,

20 nebo skupina obecného vzorce ''O ve kterém: X3 je kyano, karboxamid, VV-dimethylkarboxamid, VV-dimethylthiokarboxamid, VV-dimethylaminomethyl, 4-methylpiperazin-l-ylmethyl nebo karboxylát,

25 nebo skupina obecného vzorce ‘O^-CNCCHgXQg ve kterém: Q₆ je NltuR^; rje 2 až 3; R40je atom vodíku nebo (Ci-C₆)alkyl; R₄₁ a R4₂ představují atom vodíku, (C]-C₆)alkyl nebo R₄i a R^ mohou společně vytvářet 6- nebo 7-členný kruh,

-223 CZ 303808 B6 nebo skupina obecného vzorce ve kterém: Q₇ je hydroxy, methoxy, dimethylamino nebo JV-piperidinyl;

k je 1 až 8; R₃ je atom vodíku;

kde aryl a arylalkyl jsou, jako bylo definováno v nároku 1, ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
5. Pyrazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I zvolený ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:

a) 6-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin,

b) 3-pyridin-4-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol,

c) 2-(6-methylpyridin-2-yl}-3-y>-tolyl-5,6-dihydro-46/-pynOlo[l,2-6]pyrazol,

d) 4-[3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-2-yl)chinolin,

e) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dihydro-46ř-pyrrolo[l,2-6]pyrazol,

f) 2-(6-methylpyridin)-2-yl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-4ř/-pyrroIo[l,2-6]pyrazoI,

g) 3-(4-fluomaftalen-l-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-6]pyrazol,

h) 3-(3,4-difluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-6]pyrazol,

i) l-[2-(4-methansulfonylfenyl)-l-(6-methylpyridin-2-yl)ethylidenamino]pyrrolidin-2-on,

j) 7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin,

k) 7-benzy loxy-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yljchinolin,

l) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin,

m) 6-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin,

n) 3-naftalen-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol,

o) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-naftalen-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol,

p) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-trifluormethylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol,

q) 4-(chinolin-4-yl)-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-6]pyrazol,

-224CZ 303808 B6

r) 4-(7-bromchinolin-4-yl)“3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol,

s) (chinolin-4-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol,

t) 4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

u) 4-(5-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinoI in,

v) 6-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

w) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-6-trifluormethylchinolin,

x) 3-(3-chIor-4-fluorfenyl)-2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydra-4//-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol,

y) 3-(2-chlor-4-fluorfenyl)--2-(6-methylpyridin-2-yI)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,

z) 3-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol, aa) 2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol, bb) 8-fluor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl]chinolin, cc) 7-brom-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yI]chinolin, dd) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-6-trifluormethoxychinolin, ee) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7-trifluormethylchinolin, ff) 7-methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3yl]chinolin, gg) 3-(2-chlorpyridinT-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol, hh) [2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-6yljmethanol, ii) [3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]methanol, jj) 4-[2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5-(4-fIuorfenyI)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin, kk) 4-[2-(6-ethoxypyridin-2-yl)-5-(4-fIuorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yljchinolin,

-225 CZ 303808 B6

11) (_JS')-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]-7-chlorchinolin, mm) (Á)-4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47ř-pyiTolo[ 1,2-ójpyrazol-3-yl]chinolin, nn) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-chinolin^4-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-5yljbenzoová kyselina, ethylester, oo) 3-(4-fluorfenyl)-5,5-dimethyl-2-(6-methylpyrÍdin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,26] pyrazol, pp) (7?)-6-benzyloxymethyl-3_(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[ 1,2-b] pyrazol, qq) 5-(4-chlorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]chinolin, ss) 4-[2-(4-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]chinolin, tt) 4-[2-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-<7]pyridin-3-yl]chinolin, uu) 4-[2-(3-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-zz]pyridin-3-yl]chinolin, vv) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,5-6]pyrazol-3-yl]chinolin, ww) 4-[2-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-<j]pyridin-3-yl]chinolin, xx) 4-(2-fenyM,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-<3]pyridin-3-yl]chinolin, yy) 4-(2-pyridin-2-yM,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-y 1)-[ 1,10]-fenanthrolin, zz) 4-[2-(4-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]chinolin, aaa) 4-[2-(3-trifluormethoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]chinolin, bbb) 4-[2-(2-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-<z]pyridin-3-yl]chinolin, ccc) 4-(2-chinolin-2-yl^4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl]chinolin, ddd) 4-[2-(4-ethylpyridin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5—zz] pyridin—3y l]ch ino 1 i n, eee) 4-(2-chinolin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, fff) 2-(3-chinol in-4-yM,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5—zz] py ri d i n—2—y 1)—[ 1, 8]—naftyridin, ggg) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4/7-pyrrolo[l ,2-/>]pyrazol-3-yl]chinolin,

-226CZ 303808 B6 hhh) 4-(6-hydroxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2ó] py razo 13—y I ] chinolin, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-2-yl]chinolin, jjj) 4-(4-methyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin,

111) 4-(5-fenethyl-2-pyridÍn-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin mmm) 4-(5-fenyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, nnn) 4-[2-(3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, ooo) 4-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin, ppp) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-y l)ch inolin, qqq) 2-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, rrr) 6,8-dimethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, sss) 4-[2-(6-brompyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)ch inolin, ttt) 6,8-dimethoxy-4-[2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, uuu) 3-(4-fluorfenyI)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydrO“4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol, vvv) 3-(4-methoxyfenyl)-2-pyrÍdin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6] pyrazol, www) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-A] pyrazol, xxx) 3-(4-methoxyfeny 1)-2-(6-methyIpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, yyy) 4-(2-thiofen-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, zzz) 4-[2-(6-propylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ň]pyrazol-3-yl)chinolin, aaaa) 4-[2-(6-isopropylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl]chinolin, bbbb) 4-[2-(6-ethylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl]chinolin, cccc) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y 1] chinol in, dddd) 4-[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, eeee) 4-[2-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-47^:/-pynOlo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, ffff) 4-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl]chinolin,

-227CZ 303808 B6 gggg) 4-[2-(3-trífluormethoxyfenyI)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinol in, hhhh) 4-[2-(4-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, iiii) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, jjii) 4-[2-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol_3-yl]chinolin, kkkk) 4-[5-(3-methoxyfenyl)-2-pyridyl-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazo 1-3yl]chinolin,

1111) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl]chinolin, mmmm) 4-(7-chlorchinolin^4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-b]pyrazol, nnnn) 4-(7-ethoxychinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2ó]pyrazol, oooo) 6-(3-chinolin-4-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl)pyridin-2-karboxylová kyselina, hydrochlorid, pppp) 6,7-dilfuor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-3yl]chinolin, qqqq) 6,7-dimethoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, rmj 3-benzo[ 1,3]dioxol-5-y 1-2-( 6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, ssss) 6-(4-fluorfěnyl)-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro--47/'-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, tttt) 6-benzo[l ,3]dioxol-5-yl-4-[2-(6-niethylpyridin-2-yl}-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l ,2ů]pyrazol-3-yl]chinolin, uuuu) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-6-thiofen-2-ylchinolin, vvvv) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dÍhydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-6-fenylchinolin, wwww) 8-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-2>]pyrazol-3-yl]chinolin, xxxx) 3-benzo[7>]thiofen-2-yl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4ř/-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolÍn-6-karboxylová kyselina, methylester,

-228CZ 303808 B6 zzzz) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-y 1] chinol in6- karboxylová kyselina, methylester, aaaaa) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinol in7- karboxylová kyselina, methylester, bbbbb) 4-[2-pyridin-2-yI-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-y l]chinolin-7-karboxylová kyselina, methylester, ccccc) 2-pyridin-2-yI-3-chinolin-4-yl-pyrazolo[5,1 -c]morfolin, ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-chinolm^l-yl-pyrazolo[5,1 -c]morfolin-4-on, eeeee) Dimethyl-{3-[4-(2-pyrÍdin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, fffff) {3-[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yI)chinolin-7-yloxy]propyl}dimethylamin, ggggg) Cyklopropylmethylpropyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl} amin, hhhhh) Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, iiiii) Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl} amin), iiiii) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propylamin, kkkkk) 7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin,

11111) benzyl-methyl-{3-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl) chinolin-7-yloxy]propyl}amin, mmmmm) 7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,26]pyrazol-3-yl)chinolin, nnnnn) 4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrroIidin-lylpropoxy)chinolin, ooooo) 7-(3-azepan-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin, ppppp) 7-(3-imidazol-l -ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin, qqqqq) 7-(3-pyrazol-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4íř-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin, rrrrr) 1 '-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7yloxy]propyl}-[l,4']bipiperidinyl,

-229CZ 303808 B6 sssss) Cyklopropyl-( 1 -methylpiperidin-4-yl)-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl} amin, ttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-(3-[ 1,2,3 Jtriazoll-ylpropoxy)chinolin, uuuuu) Dimethyl-7-{3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydiO-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, vvvvv) Diethyl-(3-{4-{4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/y--pyrrolo[ 1,2—/?]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, wwwww) CykIopropylmethyl-(3-{4-[2-(6-methyIpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47^;/-pyrrolo[ 1,2Z>]pyrazol-3-yl]chinolÍn-7-yloxy}propyl)propylamin, xxxxx) Ethyl-methyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyiTolo[ 1,2—ó] pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, yyyyy) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy]ethyl}amin, zzzzz) Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/,]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy]ethyl}amin, aaaaaa) 7-(2-piperidin-l-ylethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazoI-3-yl)chinolin, bbbbbb) Ethyl-methyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyaolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7_yloxy]ethyl}amin, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin-1 ylethoxy)chinolin, dddddd) 7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]^l-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin, eeeeee) Dimethyl-{3-[l-oxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6_dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, ffffff) 7-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6—dihydro-4//-pyrrolo[l,2—Z>]pyrazol-3—yl)chinolin, gggggg) 7-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, hhhhhh) 6-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/í-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin, iiiiii) 7-benzylsulfanyM-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-y 1)chinolin, ϋϋϋ) 3-[4-(2”pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-ol,

-230CZ 303808 B6 kkkkkk) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]ethyl}amin,

111111) Dimethyl [6-{3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)pyridin2- ylmethyl]amin, mmmmmm) 7-(2-propoxyethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol3- yl)chinolin, nnnnnn) A/A-dimethyl-A-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]ethan-l ,2-diamin, oooooo) jV.TV-dimethyl-Y-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]propan-l ,3-diamin, pppppp) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ň]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}oxazolidin-2-on, qqqqqq) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxyjpropyl} imidazolidin-2-on, rrrrrr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}-3/ř-benzooxazol-2-on, ssssss) Dimethyl-(2-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol3-yl)pyridin-2-ylsulfanyl}ethyl)amin, tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)-2-pyrrolidin-l-ylchinolin, uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, www) 2-morfolin-4-yl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, wwwwww) 2-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yI)chinolin, xxxxxx) Fenyl-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-2yl]amin, yyyyyy) 2-methoxy-A-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, zzzzzz) 2-ethoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, aaaaaaa) 4-[2-(6-fenylsulfanylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin, bbbbbbb) Fenyl-[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl)pyridin-2-yl]amin, ccccccc) 4-{2-[6-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin,

-231 CZ 303808 B6 ddddddd) 4-[2-(6-fenylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, eeeeeee) 4-[2-(6-morfolin-4-ylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3yl]chinolin, fffffff) 4-[2-<6-pyrrolidin-l-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z)]pyrazol3-yl]chinolin, ggggggg) 4-[2-(6-methoxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin7-y loxy] propyl} i soindo 1-1,3-d ion, i i i i iii) 7-(3-fluorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin, jjiiiii) 7-(3-fluorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol3-yl)chinolin, kkkkkkk) 7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol3-yl]chinolin,

1111111) 7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-d i hydro-4//-pyrro lo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, mmmmmmm) 7-(3-chlorpropoxy)-4-[2-(6-methyl-pyrÍdin-2-yl)-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl]chinolin, nnnnnnn) (l-{3-[7-(2-chlorethoxy)chinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/i]pyrazol-2-yl}propenyl)methy lamin, ooooooo) V /V-diethyI-2-[4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-d ihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]acetamid, ppppppp) 7—[2—((2/?)—1—methylpyrrolidin—2yl)ethoxy]^4—(2pyridin—2—yl—5,6—dihydro—

47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, qqqqqqq) Dimethyl-{4-[4—(2-pyridin-2-yl-5,6—dihydro-4//-pyrrolo[l,2-7>]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yloxy]butyl}amin, rrrrrrr) 1 -{3-[4-(2-pyridin-2-yl_5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl)pyridin2-yloxy]propyl}pyrrolidin-2-on, sssssss) 7-(l-methylpiperidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[l,2-ů]pyrazol-3-yl)chinolin, ttttttt) 7-(3-W-dimethylamino-2-methylpropyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrroIo[ 1,2—py razo 13—y 1 )ch ino I i n, uuuuuuu) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7propoxychinolin,

-232 CZ 303808 B6 vvvvvvv) 4-[6-benzyloxymethyl-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, wwwwwww) {4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}octová kyselina, methylester, xxxxxxx) 7-isopropoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, yyyyyyy) 4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ů]pyrazol-3-yl]-7(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin, zzzzzzz) 4-(6-benzyloxymethyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin, aaaaaaaa) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[ 1,5—zz] p i per id i n, bbbbbbbb) 2-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7yloxyjacetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ípyrrolo[ 1,2-b] pyrazo l-3-yl)ch inol in, dddddddd) 7-(2,2-difluor-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethoxy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, eeeeeeee) 7-[2-((Sj-l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]^l“(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Hpyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, ffffffff) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7yloxymethyl]pyrrolídin-2-on, gggggggg) 4-(6-fenoxymethyl-2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazo 1-3yl)chinolin, iiiiiiii) 3-(4-fluorfenyl]-6-methylen-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-/?] pyrazol, iiiiiiii) 7-(l-methylpiperidin-2-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-2>]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid, kkkkkkkk) 7-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]^l-(2-pyridin-2-y 1-5,6-di hydro-477pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid,

11111111) 4-[2-(6-methyl-l-oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazo 1-3yl]chinolin, 1-oxid, mmmmmmmm) 4-[2-(6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—ó] pyrazo 13y 1] chinolin, 1-oxid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-methyl-l-oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3yl]chinolin, oooooooo) 7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol3-yl)chinolin, 1-oxid,

-233 CZ 303808 B6 pppppppp) 7-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin, qqqqqqqq) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methyl-l-oxypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol, rrrrrrrr) 4-(chinolin-A-l -oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)_5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol, ssssssss) 6-methansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin, tttttttt) 7-ethansulfony M-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3yl)chinolin, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-[3(pyrimidin-2-sulfonyl)propoxy]chinolin, vvvvvvvv) 7-[3-(l-methyl-l/7-imidazol-2-sulfonyl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, wwwwwwww) 7-[3-(4-chlorbenzensulfonyl)propoxy]^4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin2-ylmethansulfonyl)propoxy]chinolin, yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin2- ylmethansulfinyl)propoxy]chinolin, zzzzzzzz) 4-(chinolin-l-A-oxid-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl-l-A-oxid)-5,6-dihydro4H-pyrrolo[ 1,2_Z>]pyrazol, aaaaaaaaa) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylová kyselina, methylester, bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}-l-piperidin-l-ylpropenon, ccccccccc) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl} akrylová kyselina, methylester, ddddddddd) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yl]-7vinylchinolin, eeeeeeeee) 4-[2-(6-benzylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, fffffffff) 7-benzyl-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-ó]pyrazol3- yl]chinolin, ggggggggg) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina,

-234CZ 303808 B6 hhhhhhhhh) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y 1]chinolin-6-karboxylová kyselina, iiiiiiiii) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl} akrylová kyselina, ϋϊϋϋϋ) 3-{4-[2-(6-methy lpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionová kyselina, kkkkkkkkk) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-3-chinolin^l-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol-5-yl]benzoová kyselina,

111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, cyklopentanamid, mmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyridin_2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, [2-(177-irnidazol-4-yl)ethyl]amid, ooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2-methylaminoethyl)amid, ppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (3-methylaminopropyl)amid, qqqqqqqqq) 4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)amid, rrrrrrrrr) (4-Methylpiperazin-l-yl)-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]methanon, sssssssss) 4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, cyklobutylamid, ttttttttt) 4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2—ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, cyklopropylamid, uuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (l-ethylpropyl)amid, vvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, ethylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7 karboxylová kyselina, isobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l]chinolin-7karboxylová kyselina, fórc-butylamid, yyyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl ]chinolin-7karboxylová kyselina, isopropylamid,

-235 CZ 303808 B6 zzzzzzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, propylamid, aaaaaaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l]chinol in-7karboxylová kyselina, (2-methylbutyl)amid, bbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, ((2S)-methylbutyl)amid, cccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-yl]chinolin_7karboxylová kyselina, (2«S’)-.ví^>C-butylamid, dddddddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4 A-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (2Á)-seÁ;-butylamid, eeeeeeeeee) 4-(2-pyrídin-2-y l-5,6-dihydro-4 A-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yI]chinolin-7karboxylová kyselina, ((17?)-l,2-dimethylpropyl)amid, ffffffffff) 4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6] pyrazol-3-yl]ch inol in-7karboxylová kyselina, (pyridin^l-ylmethyl)amid, gggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, (pyridin-3-ylmethyl)amid, hhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-2-yI]chinolin-7karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmethyl)amid, iiiiiiiiii) 6-{3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[l ,2-/>]pyrazol-2-yl)pyridin-2karboxylová kyselina, amid, iiijjiiiii) l-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethanon, kkkkkkkkkk) A-(2-dimethylaminoethy l)-2-[4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[ 1,2Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetamid,

1111111111) A-(2-dimethylaminoethyl)-A-methyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dÍhydro-4/7pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetamid, mmmmmmmmmm) A,A-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6—dihydro-4/7—pyrrolofl ,2-/?]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamid, nnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, amid, oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)methylamid, pppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y 1 )chinolin-7karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)methylamid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, dimethylamid,

-236 CZ 303808 B6 πττπτπτ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, methylamid, ssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid, tttttttttt) A-(2,2-dimethylaminoethyl)-A^ř-methyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl}propionamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-methylpyridÍn-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazo 1-3-y 1)chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)amid, vvvvvvvvvv) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, wwwwwwwwww) 4-[2--(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid, xxxxxxxxxx) 1 —[2—(ch i nol i n^4—y 1—1 -(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-6-karboxylová kyselina, A/TV-dimethylaminoethylamid, yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-^4fř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid, zzzzzzzzzz) 2V-(2-dimethylaminoethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionamid, aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amid, ccccccccccc) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-morfolin^l-ylpropyl)amid, ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-y 1)—5,6—dihydro-4//—pyrrolo[ 1, 2-6] pyrazo 1-3yl]chinolin-7-yl]propionamid, eeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)amid, fffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid, ggggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, hhhhhhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l ,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, amid,

-237 CZ 303808 B6 jjjjjiijjji) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, (3-methylaminopropyl)amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, amid,

11111111111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/í-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-6karboxylová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, mmmmmmmmmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, hydroxyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinolin-7karboxylová kyselina, (2-aminoethyl)amid, ppppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7karboxylová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, qqqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin_7sulfonová kyselina, amid, rrrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, methylamid, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, dimethylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, diethylamid, vvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7sulfonová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid, wwwwwwwwwww) 4—(2—pyridin—2—yl—5,6—dihydro—4/7—pyrrolo[ 1,2—A]pyrazol—3—y])chinolin— 7-sulfonová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, xxxxxxxxxxx) 4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrroIo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7ylamin, yyyyyyyyyyy) 2-dimethylamino-/V-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazo 1—3 —y l)ch inol in-7-y 1] acetam id, tlttzzzeltz) 3-dimethylamino-/V-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazo 1-3-y l)chinol in-7-y 1] propionam id, aaaaaaaaaaaa) iV-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]methansulfonamid,

-238 CZ 303808 B6 bbbbbbbbbbbb) /V-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazo 1-3-y 1)chinolin-7-yl]acetamid, cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinol in-7karboxylová kyselina, (2-acetylaminoethyl)amid, dddddddddddd) /V-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}methansulfonamid, eeeeeeeeeeee) 1—methyI-l//-imidazol--4-sulfonová kyselina {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6 dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z,]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amid, ffffffffffff) l-(2-dimethylaminoethyl)-4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, gggggggggggg) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, hhhhhhhhhhhh) l-(2-hydroxyethyl)-3-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinolin7-yl]karbamová kyselina, methylester, jjjjjjjjjjjj) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl)chinolin7-yl]karbamová kyselina, 2-hydroxyethylester, kkkkkkkkkkkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl)chinolin7-yl]karbamová kyselina, 2-methoxyethylester,

111111111111) 1,3-bis-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, mmmmmmmmmmmm) Dimethylkarbamová kyselina 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47ř pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylester, nnnnnnnnnnnn) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin, oooooooooooo) 2—{4—[2—(6-methylpyridin-2-yl-5,6—dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-yl}propan-2-ol, pppppppppppp) 7-(3-chlorpropylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, qqqqqqqqqqqq) 7-brom-(4-chlor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin,

8-chlor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)ssssssssssss) 8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ó] pyrazo 1-3-y I)chinolin-7-ol,

-239CZ 303808 B6 tttttttttttt) 3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4Z/-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-brom-4-{4-methoxy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol-3-yI)chinoiin, vvvvvvvvvvvv) [3-(7-bromchinoIin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro--4Zř-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-4-yl]methylamin, wwwwwwwwwwww) 3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[ 1,2-b\pyrazol-4-on, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yI)chinolin_7-yloxy]benzamid, yyyyyyyyyyyy) N,N-dimethyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]thiobenzamid,

ZZ7ZZZ7ZZZZ7.) Dimethyl-{3-[4—(2-pyridin-2—yl-5,6—dihydro—4H-pyrrolo[l ,2-ů]pyrazol3-yl)chinolin-7-yloxy]benzyl}amin, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl-5,6-dihydro-4fl^r-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]1Jř-chinolin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) ol, ccccccccccccc) chinolin-7-ol, ddddddddddddd) yl)chinolin-7-oI,

4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z,]pyrazol-3-yl)chinolin-74-[2-( 6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6~dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydroTH-pyrroIo[ 1,2-ó]pyrazol-3yl]chinolin—7—yl}propionová kyselina, methylester, fffffffffffff) 4-(6-(methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin, ggggggggggggg) 3-{4-[2_(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-6-yl}propionová kyselina, methylester, hhhhhhhhhhhhh) 7-amÍno-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, iiiiiiiiiiiii) V,V-dimethyl-3-{4-[2-methylpyridin-2-yl-5,6-dihydro-47f-pyrrolo[l,2Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionamid, iiiiiiiiiiiii) )V-{3-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]propyl}acetamid, kkkkkkkkkkkkk) V-acetyl-V-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2T]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}acetamid,

IIIIIIIIIIIII) 2-pyridin-2-yl-3-chinolin—4-ylpyrazolo[ 1,5-fl]piperidin-7-ol,

-240CZ 303808 B6 mmmmmmmmmmmmm) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolirM-ylpyrazolo[l,5-a]piperidin, nnnnnnnnnnnnn) Methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yI)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, ooooooooooooo) 7-(piperidin-4-yloxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro4//-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol-3-yl)chinolin, ppppppppppppp) 4-[4-(methyl-2-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l, l-dimethylethyl)amid, qqqqqqqqqqqqq) 2—yl} methanol, rrrrrrrrrrrrr)

2-yl]methanol, {6-[3-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4/T-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-2-yl]pyridin[6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-2-y 1 )pyridinsssssssssssss) 4—[6—(methyl-2-pyridin-2—yl-5,6—dihydro—4H-pyrrolo[l ,2-ň]pyrazol-3yl]pyrazol-3-yl]fenol, ttttttttttttt) 7-(l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4 Tipy rrolo [ 1,2-ó] pyrazol-3-y l)chinolin, uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4T/'pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)ch inolin, vvvvvvvvvvvvv) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y 1]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l, l-dimethylethyl)amid, wwwwwwwwwwwww) (5)-[3-{4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-6-yl]methanol, xxxxxxxxxxxxx) (7?)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4T/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-6-yl]methanol, yyyyyyyyyyyyy) (5’)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-6-yl]acetonitril, zzzzzzzzzzzzz) (7?)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4T/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-6-yl]acetonitril, aaaaaaaaaaaaaa) bbbbbbbbbbbbbb)

4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4T/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-2-yl)chinolin,

4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-Z>]oxazol-7-yl)chinolin, cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]oxazolidin-2-on, dddddddddddddd) l-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]imidazolidin-2-on, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4T/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7(pyridin-4-ylmethoxy)chinolin,

-241 CZ 303808 B6 ffffffffffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-(3pyridin-3-ylpropoxy)chinolin, gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)-4-(2-pyrÍdin-2-yl-5,6-dihydro-4/řpyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)chinolin, hhhhhhhhhhhhhh) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin (Enantiomer A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro—4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin (Enantiomer B), ώϋϋϋΰώ) 2-pyridin-2-yI-3-chinolin-4-ylpyrazolo[5, l-c]morfolin, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-viny lpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin,

11111111111111) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl}akrylová kyselina, mmmmmmmmmmmmmm) 7-(6-methylpyridin-3-yloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/fpyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-[4(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)butoxy]chinolin, oooooooooooooo) 7-[3—[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propoxy]^4-(2-pyridin-2-yl5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, pppppppppppppp) Pyridin-2-yl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—47ř-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4-[6-(methylpyridin-2-y l)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l-methylethyl)amid, rrrrrrrrrrrrrr) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin—7—karboxylová kyselina, (3—dimethylaminopropyl)amid, llttttttltlttt) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)methylamid, uuuuuuuuuuuuuu) 2V,2V-dimethyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl} akrylamid, vvvvvvvvvvvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin,

1-oxid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//'pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-chlorpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin,

-242CZ 303808 B6 yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-chinolin-4-yl-5,6-dihydro-4^-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl)pyridin-2-karboxylová kyselina, methylester, zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-chlorchinolin^l-yl)-3-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa)

4-(2-furan-2-y l-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinol ín, bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-6-yl}akrylová kyselina, methylester, ccccccccccccccc) 4-[2-(2-methylthiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3yljchinolin, ddddddddddddddd) 3-(4-fluorfenyl)-2-(2-methylthiazoM-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol, eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-methyl-2/7-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2—A] pyrazol-3-yl]chinolin, ffffffffffffffí)

4-(2-thiazol-2-yl-5,6-d ihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y l)chinolin, ggggggggggggggg) 4-[2-( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-y l)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol-3-yl]chinolin, hhhhhhhhhhhhhhh) 6,7-dichlor-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, iiiiiiiiiiiiiii) (X)-6-benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol, iijiijjjjjjiiij) N,y-dimethyl-3-{4-[2-(6-methylpyridÍn-2-yl)-5,6-dihydro-4/7pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylamid, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a estery.
6. Pyrazolový derivát podle nároku 2 zvolený ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

a)
7-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin,

b) 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl)chinolin,

c) 7-brom-4-[2-(6-methy lpyridin-2-y 1 j-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl ]chinolin,

d) 7-methoxy-4-[2-(6-methylpyridin-2-y lj-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin,

e) [3-(7-bromchinoIin-4-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-6-yl]methanol,

f) 4-(7-bromchinol in-4-y l)-3-(pyridin-2-y l)-5,6—dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b\ pyrazol,

-243 CZ 303808 B6

g) 4-(7-chlorchinolin-4-yl)-3-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol,

h) 6,7—difluor—4—[2—( 6-methy lpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin,

i) 6,7-dimethoxy-^l-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3yl]chinolin,

j) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dÍhydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7karboxylová kyselina, methylester,

k) Dimethyl-{3--[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin7-yloxy] propyl} amin,

l) {3-[6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin7-yloxy]propyl}dimethylamin,

m) Cyklopropylmethyl-propyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/^:/-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl]amin,

n) Diethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7yloxy]propyl} amin,

o) Ethyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4ř/-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin),

p) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propylamin,

q) 7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-46ř-pyrrolo[l,26]pyrazol-3-yl)chinolin,

r) benzyl-methyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin,

s) 7-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrro]o[ 1,2-6]pyrazol3-yl)chinolin,

t) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—4Zř-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinolin,

u) 7-(3-azepan-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3yl)chinolin,

v) 7-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-<lihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol3-yl)chinolin,

w) 7-(3-pyrazol-l-ylpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/ř-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yl)chinolin,

χ) 1 '-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}-[l,4']bipiperidinyl,

-244CZ 303808 B6

y) Cyklopropyl-( l-methylpiperidin^k-yl)-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl} amin,

z) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl}-7-(3-[l,2,3]triazol-l-ylpropoxy)chinolin, aa) Dimethyl-7-{3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pynOlo[l,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, bb) Diethyl-(3-{4-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyiTolo[ 1,2-ó]pyrazol-3yl]chino!in-7-yloxy}propyl)amin, cc) Cyklopropylmethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}propyl)propylamin, dd) Ethylmethyl-(3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3yl]chinolin-7-yloxy}propyl)amin, ee) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin7-yloxy]ethyl}amin, ff) Diethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—4ř/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7yloxy]ethyl}amin, gg) 7-(2-piperidin-l-ylethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ů]pyrazol-3yl)chinolin, hh) Ethylmethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy]ethyl}amin, ii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z,]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinolin, jj) 7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]^l-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, kk) Dimethyl-{3-[l—oxy—4—(2-pyridin-2-yl—5,6—dihydro-4/7—pyrrolo) 1,2—6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin,

11) 7-methylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-/)]pyrazol-3-yI)chinolin, mm) 7-ethylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro—47/-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-3-yl)chinolin, nn) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, oo) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylsulfanyl]propan-l-ol, pp) Dimethyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin7-ylsulfanyl]ethyl} amin, qq) 7-(2-propoxyethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-y 1)chinolin,

-245 CZ 303808 B6 rr) 3-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy] propy 1} oxazolidin-2-on, ss) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}imidazolidin-2-on, uu) 2-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}-3//-isoindol-l,3-dion, vv) 7-(3-fluorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, ww)7-(3-chlorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin, xx) 7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, yy) 7-(3-chlorpropoxy)-4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2—£»] pyrazol-3-yl]chinolin, aaa) /V,/V-diethyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3yl)chinoIin-7-yloxy]acetamid, bbb) 7-[2-((2Á)-l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-<lÍhydro-47/pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, ccc) 7-( 1 -methylpiperidin-3-y lmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, ddd) 7-(3-/V,/V-dimethylamino-2-methylpropyloxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, eee) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7propoxychinolin, fff) {4-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yloxy}octová kyselina, methylester, ggg) 7-isopropoxy-A-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l ,2-Z>]pyrazol3-yl]chinolin, hhh) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]-7-(3morfolin^4-ylpropoxy jchinolin, iii) 7-benzyloxy-2-pyridin-2-yl_3-chinolin^l-ylpyrazolo[ 1,5-a]piperidin, jjj) 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetamid, kkk) 7-(5-fenyl-[l,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinoIin,

-246CZ 303808 B6

111) 7-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioxol-5-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, mmm) 7-[2-((»S7-l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inol in, nnn) 5-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxymethyl]pyrrolidin-2-on, ooo) 7-(l-methylpiperidin-2-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid, ppp) 7-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin hydrochlorid, qqq) 7-(3-chiorpropoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yl)chinolin, 1-oxid, rrr) 7-methansulfonyl^-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin, sss) 7-ethansulfony 1-4-( 2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H—pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, tttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z?]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2sulfonyl)propoxy]chinolin, uuu) 7-[3-(l-methyl-l//-imidazol-2-sulfonyl)propoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inolin, vvv) 7-[3-(4-chlorbenzensulfonyl)propoxy]-4—(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inol in, www) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2-y 1methansulfonyl)propoxy]chinolin, xxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y I)-7-[3—(pyridin-2-y 1methansulfmyl)propoxy]chinolin, yyy) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl} akrylová kyselina, methylester, zzz) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]-7-vinylchinolin, aaaa) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl} -1 -piperidin-1 -y lpropenon, bbbb) 7-benzy l-4-[2-(6-methy lpyridin-2-y l)-5,6-di hydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-b] pyrazol-3yl]chinolin, cccc) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin7-karboxylová kyselina,

-247CZ 303808 B6 dddd) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylová kyselina, eeee) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionová kyselina, ffff) 4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopentanamid, gggg) 4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]ch inol in-7-karboxylová kyselina, (2-morfolin-4-ylethyl)amid, hhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, [2-(l//-imidazol-4-yl)ethyl]amid, iiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-methylaminoethyl)amid, ϋϋ) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-methylaminopropyl)amid, kkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethyIaminoethyl)amid,

1111) (4-methy lpiperazin-1-yl)-[4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-d ihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]methanon, mmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklobutylamid, nnnnn) 4-(2-pyrldin-2-yl-5,6-dihydro-47ř-pyrrolo[ 1,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, cyklopropylamid, oooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol-3-yl]ch inol in-7-karboxylová kyselina, (l-ethylpropyl)amid, pppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, ethylamid, qqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin—7-karboxylová kyselina, isobutylamid, rrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, /erc-butylamid, ssss) 4—(2-pyridin-2—yl-5,6—dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, isopropylamid, tttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[l,2-A]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, propylamid, uuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-/?]pyrazol-3-y l]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-methylbutyl)amid,

-248CZ 303808 B6 vvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxy· lová kyselina, ((25)-methylbutyl)amid, wwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y I ]ch i no I in-7-karboxylová kyselina, (2ó}-se£-butylamid, xxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]ch inolin-7-karboxylová kyselina, (2/?)-se£-butylamid, yyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]ch inol in-7-karboxylová kyselina, ((17?)-l,2-dimethylpropyl)amid, zzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l]chinol in-7-karboxylová kyselina, (pyridin^l-ylmethyl)amid, aaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b ]pyrazol-3-y l]chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-3-ylmethyl)amid, bbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-2-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (pyridin-2-ylmethyl)amid, ccccc) 1 -(4-methylpiperazin-l -y l)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b\pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]ethanon, ddddd) 7V-(2-dimethylaminoethyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetamid, eeeee) V-{2-dimethylaminoethyl)-jV-methyl-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]acetamid, fffff) A/yV-dimethy l-3-[4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó] pyrazo l-3-y 1)chinolin-7-yloxy]benzamid, ggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>] pyrazo 1-3-y l)chinol in-7-karboxylová kyselina, amid, hhhhh) 4—(2—pyridin-2-yl-5,6—dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)methylamid, iiiii) 4-(2-pyridin-2-yI-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)methylamid, iiijj) 4-{2-pyridm-2-y l-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó] pyrazo 1-3-y l)chinolin-7-karboxylová kyselina, dimethylamid, kkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, methylamid,

11111) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinol in-7-karboxylová kyselina, pyridin-2-ylamid, mmmmm) l-[2-(chinolin^l-yl)-l-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>] pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, ΛζΑ-dimethylaminoethylamid,

-249CZ 303808 B6 nnnnn) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin7-karboxylová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid, ooooo) 7V-(2-dimethylaminoethyl)-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//pyrrolo[l,2-6]pyrazoI-3-yl]chinolin-7-yl} propionamid, ppppp) 4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-3-yl]chinolin7-karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, qqqqq) 4-[2-{6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin7-karboxylová kyselina, (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)amid, rrrrr) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl] chinol in7-karboxylová kyselina, (3-morfolin^4-ylpropyl)amid, sssss) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl]ch inol in-7-yl} propionamid, ttttt) )V-{2,2-dimethylaminoethyl)-2V-methyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4ř/-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionamid, uuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-y l)ch inolin-7-karboxylová kyselina, hydrazid, vvvvv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, hydroxyamid, wwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-aminoethyl)amid, xxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, yyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-sulfonová kyselina, amid, zzzzz) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-suIfonová kyselina, methylamid, aaaaaa) 4—(2—pyridin—2—yl—5,6—dihydro-4//—pyrrolo[ 1,2—ó]pyrazol—3—yl)chinolin—7—sulfonová kyselina, dimethylamid, bbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-sulfonová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)chinolin-7-sulfonová kyselina, diethylamid, dddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z)]pyrazol-3-yl)chinolin-7-sulfonová kyselina, (2-piperidin-l-ylethyl)amid, eeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl)chinolin-7-sulfonová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid, ffffff) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylamin,

-250CZ 303808 B6 gggggg) 2-dimethylamino-y-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yl)chinolin-7-yl]acetamid, hhhhhh) 3-dimethylamino-/V-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3yl)chinolin-7-yl]propionamid, iiiiii) A-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyiTolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]methansulfonamid, iiiiii) AM-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]acetamid, kkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-acetylaminoethyl)amid,

111111) 7V-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6] pyrazo 1-3-y l)chinolin-7y loxy] propyl} methansulfonamid, mmmmmm) l-methyl-l//-imidazol-4-sulfonová kyselina {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-6] pyrazol-3-y l)chinol in-7-y loxy] propy 1} amid, nnnnnn) l-(2-dimethylaminoethyl)-4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, oooooo) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]močovina, pppppp) 1 -(2-hydroxyethy l)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yl)chinolin-7-yl]močovina, qqqqqq) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]karbamová kyselina, methylester, rrrrrr) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]karbamová kyselina, 2-hydroxyethylester, ssssss) [4-(2-pyridin-2-y I-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yl]karbamová kyselina, 2-methoxyethylester, uuuuuu) Dimethylkarbamová kyseliny 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ylester, www) 7-brom-2-isopropyM-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3yl)chinolin, wwwwww) 7-(3-ehlorpropylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin, xxxxxx) 7-brom-4-(4-chlor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin, yyyyyy) 8—chlor-4—(2-pyridin-2—yl-5,6—dihydro-4//—pyrrolof 1,2-6]pyrazol-3-yl)chinolin-7ol,

-251 CZ 303808 B6 zzzzzz) 8-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pynOlo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7ol, aaaaaaa) 3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol4-ol, bbbbbbb) 7-brom-4-(4-methoxy-2-pyridin-2-y 1-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin, ccccccc) [3-(7-bromchinol in-4-y l)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[ 1,2-Z»]pyrazol-4-yl]methylamin, ddddddd) 3-(7-bromchinolin-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydropyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-4-on, eeeeeee) 3-[4-{2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]benzamid, fffffff) N, A-dimethy l-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4 A-pyrrolo( 1,2-/>]pyrazol-3yl)chinolin-7-yloxy]thiobenzamid, ggggggg) Dimethyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4 A-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)ch inolin-7-y loxy] benzy 1} amin, hhhhhhh) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)ch inolin-7-ol, iiiiiii) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-ol, iiiiiii) 6-methoxy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4 A-pyrrolo[ 1,2-ň]pyrazol-3-yl)chinolin-7-ol, kkkkkkk) 3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}propionová kyselina, methylester,

1111111) 7-amino-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-/>]pyrazol-3yl]chinolin, mmmmmmm) A, A-dimethyl-3-{4-[2-methylpyridin-2-yl-5,6-dihydro-4A-pyrrolo[ 1,2-b}pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl]propionamid, nnnnnnn) A-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin7-yl]propyl}acetamid, ooooooo) A-acetyl-A-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-á]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}acetamid, ppppppp) 2-pyridin-2-y 1-3-ch inolin-4-ylpyrazolo[ 1,5-a]piperidin-7-ol, qqqqqqq) 7-acetoxy-2-pyridin-2-yl-3-chinolin-4-ylpyrazolo[ 1,5-a]piperidin, rrrrrrr) Methyl-{3-[4-{2-pyridin-2-yl_5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7-yloxy]propyl}amin, sssssss) 7-(piperidin-4-yloxy-4-(2-pyridin-2-y l-5,6-dihydro-4 A-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol3-yl)chinolin,

-252 CZ 303808 B6 ttttttt) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-amino-l,l-dimethylethyl)amid, uuuuuuu) 7-(l-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477pyrrolofl ,2-Z(jpyrazoI-3-yl)chinolin, vvvvvvv) 7-( 1 -methy lpiperid in^l-ylmethoxy)-4-(2-pyridin-2-y 1-5,6-dÍhydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin, wwwwwww) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-1 ,l-dimethylethyl)amid, xxxxxxx) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3_dihydropyrazolo[5,l-ó]oxazol-7-yl)chinolin, yyyyyyy) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47í-pyrrolo[l,2-ó]pyrazol-3-yl)chinolin-7yl]oxazolidin-2-on, zzzzzzz) l-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin-7yl]imidazolidin-2-on, aaaaaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-477-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-yl· methoxy)chinolin, bbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-47/-pyrrolo[ 1,2-A]pyrazol-3-y l)-7-(3-pyridin-3ylpropoxy)chinolin, cccccccc) 7-(4,5-dihydro-17/-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-Z>]pyrazol-3-yl)chinolin, dddddddd) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/7-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-y 1]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylamino-l-methylethyl)amid, eeeeeeee) 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-ó]pyrazol-3-yl]chinolin-7-karboxylová kyselina, amid, ffffffff) 4—(2—pyridin—2—y 1—5,6—dihydro-4/7—pyrrolo[ 1,2—A] pyrazol—3—yl]chinolin—7— karboxylová kyselina, (3-dimethylaminopropyl)amid, gggggggg) 4-[2-(6-methyIpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4/f-pyrrolo[ 1,2-6]pyrazo 1-3-y 1]chinolin-7-karboxylová kyselina, (2-dimethylaminoethyl)methylamid, hhhhhhhh) 7V,/V-dimethyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl>-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[l,2-/i]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylamid, iii ii iii) 7-benzyloxy-4-[2-(6-methy lpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]chinolin, jjjjjjjj) A,/V-dimethyl-3-{4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrroIo[ 1,2-á]pyrazol-3-yl]chinolin-7-yl}akrylamid, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a estery.

-253 CZ 303808 B6

Ί. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje pyrazolový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
8. Pyrazolový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester pro léčbu lidského nebo zvířecího těla nebo terapii.
9. Použití pyrazolového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny, fibrózy, restenózy, hojení zranění, HIV infekce, Alzheimerovy nemoci a/nebo aterosklerózy.
10. Použití pyrazolového derivátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, popřípadě v kombinaci s libovolným jiným protirakovinovým činidlem, pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny.
11. Pyrazolový derivát, kterým je 3-brom-2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4//-pyrrolo[1,2-Z,]pyrazol.