NO326701B1 - Nye pyrrolderivater, deres anvendelse for fremstilling aav et medikament, samt farmasøytiske formuleringer som omfatter slike derivater - Google Patents

Nye pyrrolderivater, deres anvendelse for fremstilling aav et medikament, samt farmasøytiske formuleringer som omfatter slike derivater Download PDF

Info

Publication number
NO326701B1
NO326701B1 NO20035193A NO20035193A NO326701B1 NO 326701 B1 NO326701 B1 NO 326701B1 NO 20035193 A NO20035193 A NO 20035193A NO 20035193 A NO20035193 A NO 20035193A NO 326701 B1 NO326701 B1 NO 326701B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrazol
pyrrolo
dihydro
pyridin
quinoline
Prior art date
Application number
NO20035193A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035193D0 (no
NO20035193L (no
Inventor
Jason Scott Sawyer
Douglas Wade Beight
Edward C R Smith
Shawn Christopher Miller
Paola Ciapetti
Todd Vincent Decollo
Alexander Glenn Godfrey
Jr Theodore Goodson
David Kent Herron
Hong-Yu Li
Junkai Liao
William Thomas Mcmillen
Nicolas Anthony Mort
Jonathan Michael Yingling
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO20035193D0 publication Critical patent/NO20035193D0/no
Publication of NO20035193L publication Critical patent/NO20035193L/no
Publication of NO326701B1 publication Critical patent/NO326701B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolderivatforbindelser og deres anvendelse som farmasøytiske midler, særlig deres anvendelse som TGF-beta-signaltransduksjonsinhibitorer, samt farmasøytiske formuleringer som innbefatter de nevnte forbindelser.
Transformering av vekstfaktor-beta(TGF-beta) ("TGF-P")-polypeptider inkluderer veksten, differensiering og genekspresjonen i mange celletyper. Det første polypeptid i denne familien som ble karakterisert, TGF-P 1, har to identiske 112 aminosyreunder-enheter som er kovalent bundet. TGF-P 1 er et svært konserverende protein med kun en enkelt aminosyreforskjell som skiller menneske fra mus. Det er to andre medlemmer av TGF-p-genfamilien som er uttrykt hos pattedyr. TGF-p2 er 71 % homolog med TGF-pl [de Martin, et al. (1987), "EMBO J.", 6:3673-3677], mens TGF-P3 er 80 % homolog med TGF-pl [Derynck, et al. (1988), "EMBO J.", 7:3737-3743]. Strukturell karakteri-sering av TGF-pi som bestemmes med kjernemagnetisk resonans [Archer, et al. (1993), "Biochemistry", 32:1164-1171], er i overensstemmelse med krystallstrukturen til TGF-p2 [Daopin, et al. (1992), "Science", 257:369-374; Schlunegger og Gnitter (1992), "Nature", 358:430-434].
Det er minst tre forskjellige ekstracellulære TF-p-reseptorer, type I, II og III, som er involvert i de biologiske funksjonene til TGF-pi, -P2 og -p3 [for oversikt se Derynck
(1994), "TIBS", 19:548-553 ogMassague(1990), "Ann. Rev. Cell Biol.", 6:597-641]. Type I- og Type Il-reseptorene er transmembrane serin/treoninkinaser som under til-stedeværelse av TGF-p, danner et heteromerisk signalkompleks [Wrana, et al. (1992), "Cell", 71:1003-1014).
Mekanismen for aktivering av det heteromere signalkomplekset på celleoverflaten har blitt avdekket [Wrana, et al. (1994), "Nature", 370: 341-347]. TGF-p binder først type II-reseptoren som er en utgjørende aktiv transmembran serin/treoninkinase. Type I-reseptoren blir deretter rekruttert til komplekset, fosforylert ved GS-domenet og aktivert til fosforylat nedstrøms signalkomponentene (for eksempel Smad-proteiner) for å
initiere den intracellulære signalkaskaden. En utgjørende aktiv type I-reseptor (T204D-mutant) har vist seg effektiv til å overføre TGF-P-responser og således forbigå kravet til TGF-p og type II-reseptoren [Wieser, et al. (1995), "EMBO J.", 14: 2199-2208]. Selv om ingen signalfunksjon har blitt oppdaget for type Ill-reseptoren, øker denne TGF-P2's affinitet for type II-reseptoren som gjør den essensiell ekvipotent med TGF-P 1 og TGF-P3 [Lopez-Casillas, et al. (1993), "Cell", 73:1435-1444].
Vaskulære, endoteliale celler mangler type III-reseptoren. Isteden uttrykker endoteliale celler et strukturert relatert protein kalt endoglin [Cheifetz, et al. (1992), "J. Biol. Chem.", 267:19027-19030] som kun binder TGF-pi og TGF-p3 med høy affinitet. Således reflekterer den relative potensen til TGF-P-typen reseptorer uttrykt i et celle- og organsystem. I tillegg vil regulering av komponentene i den multifaktorelle signalveien påvirke fordeling av syntese av TGF-P-polypeptider, også fysiologisk funksjon. Fordeling av TGF-P2 og TGF-P3 er mer begrenset [Derynck, et al. (1988), "EMBO J." 7:3737-3743] enn TGF-pi, for eksempel er TGF-p3 begrenset til vev av mesenchymal opprinnelse, mens TGF-P 1 er til stede i de fleste vev av mesenchymal og epitelial opprinnelse.
TGF-P 1 er et multifunksjonelt cytokin kritisk for vevsreparasjon. Høye konsentrasjoner av TGF-pl antas til skadesetet ved blodplategranuler [Assoian og Sporn (1986), "J. Cell Biol", 102:1217-1223]. TGF-pl initierer en serie hendelser som fremmer helbreding som inkluderer kjemotaksis av celler slik som leukocytter, monocytter og fibroblaster og regulering av vekstfaktorer og cytokiner involvert i angiogenese, celledeling assosiert med vevsreparasjon og inflammasjonsresponser. TGF-P 1 stimulerer også syntese av ekstracellulære matrikskomponenter [Roberts, et al. (1986), "Proe. Nati. Acad. Sei.", USA, 83:4167-4171; Sporn, et al. (1983), "Science", 219:1329-1330; Massague (1987), "Cell", 49:437-438] og mest viktig for forståelsen av patofysiologien til TGF-p 1, autoregulerer TGF-P 1 sin egen syntese [Kim, et al. (1989), "J. Biol. Chem.", 264:7041-7045].
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med strukturen:
er en fire-, fem- eller seksleddet mettet ring og X er C, O eller S;
RI er usubstituert eller substituert fenyl; usubstituert eller substituert pyridin; usubstituert eller substituert pyridin-N-oksid; usubstituert eller substituert lanolin;
usubstituert eller substituert kinolin-N-oksid; usubstituert eller substituert naftyridin; usubstituert eller substituert pyrazin; furyl; usubstituert eller substituert tiazolyl; usubstituert eller substituert imidazolyl; usubstituert eller substituert pyrazolyl; eller usubstituert eller substituert tiofenyl; hvori substituenten kan være én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyl-tio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)-alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]-sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonyl-amino, karboksamid, etylen, tiofenyl, aminofenyl, trifluormetyl, halo, trifluormetoksy, hydroksymetyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenyltio, (Ci-C4)dialkyl-aminometyl, metoksyfenyl, amino, hydroksy, karboksyl, fenyl, arylalky;
R2 er usubstituert eller substituert kinolin; usubstituert eller substituert kinolin-N-oksid; usubstituert eller substituert fenyl; usubstituert eller substituert naftalen;
usubstituert eller substituert pyridin; usubstituert eller substituert pyridin-N-oksid; usubstituert eller substituert kinazolin; usubstituert eller substituert kinnolin; usubstituert eller substituert benzodioksol; usubstituert eller substituert benzodioksan; usubstituert eller substituert pyrimidin; usubstituert eller substituert benzotiofen; eller usubstituert eller substituert fenantrolen; hvor substituenten kan uavhengig være én eller flere av følgende: hydrogen, (Ci-Cé)-alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)-alkylhalid, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, aminooksy, N-(Ci-C6)alkylaminooksy, N,N-<h^[(Ci-C6)alkyl]aminooksy, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamind, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoyl-
amino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (d-C6)alkan-sulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylaniino, karboksamid, etylen, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, halo, cyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroksy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboksyl, [5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy, 6-metylpyridazin-3-yloksy, (5-okso-2-pyrrolidinyl)metoksy, 2-(4,5-dihydro-1H-imidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloksy, 1 -hydroksy-1 -metyl etyl, 4-fluorfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Xi er 0,N,S,S02,NRi3,C(0) eller en binding;
Qi er hydrogen, fenyl, 5-(2,2-difluor-1,3-benzodioksolyl), C(0)Q5, eller pyridyl når m og n er uavhengig 0-2, unntatt når én er 0 kan den andre ikke være 0;
Qi er ORi i, NRi 1R12, halo, N-morfolino, N-piperazino-NTlis, N-imidazolyl,
N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R1S, acetamido, N-ftalimido, N-oksazolidino, N-imidazolino, N-benzoksazolidino, N-pyrolidinonyl, N(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy, N-benzimidazolino; når m og n er uavhengig 0-2, men én av m eller n er ikke 0;
Qs er hydroksy, metoksy, amino, dietylamino, dimetylamino;
Rio er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl;
Rn og R12 er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, arylalkyl, (C3-C8)-sykloalkyl, (C3-C8)sykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl, eller
Ri i og Rio sammen kan danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller
Ri i og R12 kan tas sammen å danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R13 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-metoksyfenyl, 2-pyridimidinyl;
Ri4 er 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-klorfenyl, 2-pyridylmetyl;
Ris er (Ci-Céjalkyl, N-metyl-4-imidazolyl;
Ri6 er hydrogen, halo, arylalkyl, aryl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Oj2 er hydrogen, 4-imidazolyl eller C(0)NR24R25 når o og p er uavhengig 0-2;
Oj2 er OR23, NR24R25 eller N-morfolino når o og p er uavhengig 0-2, men én av o
eller p er ikke 0;
R20 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R21 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R2i og R20 tatt sammen kan danne en 4-, 5-, 6-eller 7-leddet ring;
R22 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, arylalkyl, aryl, eller R21 og R22 kan tas sammen å
være en 3-, 4-, 5-, 6-, 7-leddet ring;
R23 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R24 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R24 og R25 kan samme danne en 3-, 4-, 5-, 6-eller 7-leddet ring, eller R24 og R20 kan tas sammen å danne en 6- eller 7-leddet ring;
R25 er hydrogen, (C1 -C6)alkyl eller acetyl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
R30 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R31 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino eller hydroksy,
eller en gruppe med formelen
hvori:
R32 og R33 er hver uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, acetyl, (Ci-C4)-alkylsulfonyl,
eller R32 og R33 kan tas sammen å danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring,
eller en gruppe med formelen
hvori:
X2 er CH2,0 eller N;
q er 2-3 unntatt at når Qj er en binding er q 0-3;
Q3 er NR36R37, eller OR38; og
R35 er hydrogen, eller
R35 og Q3 kan tas sammen og danne en 5-leddet ring;
R36, R37 og R38 er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
X3 er cyano, karboksamid, N,N-dimetylkarboksamid, N,N-dimetyltiokarboksamid,
N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-lyl-metyl eller karboksylat,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q6 erNRnRu;
r er 2-3;
R40 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R41 og R42 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R41 og R40 kan tas sammen å danne en 6-eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen
hvori:
Q7 er hydroksy, metoksy, dimetylamino eller N-piperidinyl;
med den betingelsen at når én av RI og R2 er usubstituert eller substituert fenyl, da kan den andre ikke være usubstituert eller substituert fenyl eller tiofen-2-yl; og med den betingelsen at når R2 er kinolin-4-yl kan substitusjonen i kinolin-7-posisjonen ikke inkludere et aryl, heteroaryl, sammensmeltet aryl eller sammensmeltet heteroaryl;
k er 1-8;
R3 er én eller flere av følgende: hydrogen; (Ci-C4)alkyl; (Ci-C4)alkylhydroksy;
hydroksy; N,N-(ii(Ci-C4)alkylaniino(Ci-C4)alkoksy; benzyloksymetyl; fenyl-oksymetyl; okso; karboksyl; (Ci-C4)-alkylaryl; benzyloksy; acetoksy; amino(Ci-C4)alkyl; (C2-C4)alkenyl; halo; -0-(Ci-C4)alkyl; klorfenetyl; acetonitril;
usubstituert eller substituert fenyl; hvori substitusjonen kan være én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkoksy, halo, karboksy eller (Ci-C6)alkoksykarbonyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Begrepet "effektiv mengde" slik det anvendes i "en effektiv mengde av en forbindelse med formel I", for eksempel, refererer til en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er i stand til å inhibere TGF-beta.
De generelle kjemiske begrepene anvendt heri har deres vanlige betydninger. For eksempel, slik det anvendes heri, betegner begrepet "Ci-C4-alkyl", alene eller i kombinasjon, en rettkjedet eller forgrenet Ci-C4-alkylgruppe som består av karbon- og hydrogenatomer, eksempler på disse er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl og lignende. Begrepet "geminal dimetyl" representerer to metylgrupper bundet til samme substitusjonsposisjon. Begrepet "C3-C6-sykloalkyr' refererer til syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl. Begrepet "spiro-sammensmeltet C3-C6-sykloalkyl" refererer til en C3-C6-sykloalkylgruppe som definert ovenfor, bundet til et karbonatom gjennom en spirobinding.
Begrepet "Ci-Gt-alkoksy", alene eller i kombinasjon, betegner en alkylgruppe som definert tidligere, som er bundet via et oksygenatom, slik som for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert-butoksy og lignende. Begrepet "C1-C4-alkyltio", alene eller i kombinasjon, betegner en alkylgruppe som definert tidligere og er bundet via et svovelatom, og inkluderer metyltio, etyltio, isobutyltio og lignende.
Slik det anvendes her representerer begrepet "halo" eller "halogen" fluor, klor, brom eller jod. Begrepet "hydroksy", alene eller i kombinasjon, representerer en -OH-del. Begrepet "karboksy" eller "karboksyl" refererer til en karboksylsyre. Begrepet "karboksamid" refererer til et karbonyl substituert med en -NIfe-del. Begrepet "okso" refererer til en karbonylgruppe.
Slik det anvendes heri betyr begrepet "heteroaryl" en aryldel, som inneholder 1-5 heteroatomer utvalgt fra O, S, og N. Eksempler på heteroarylgrupper inkludere pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, tiopyranyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, tiazolyl, triazinyl, ftalimidyl, indolyl, purinyl og benzotiazolyl.
Slik det anvendes heri representerer begrepet "aryl" et substituert eller usubstituert fenyl eller naftyl. Aryl kan eventuelt substitueres med én eller flere grupper uavhengig utvalgt fra hydroksy, karboksy, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, halogen, karboksamid, trifluormetyl, hydroksymetyl og hydroksy(Ci-C4)alkyl.
Begrepet "C3-C8-sykloalkyl" refererer til syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl. Begrepet "eventuelt substituert C3-C8-sykloalkyl" refererer til et Cs-Cs-sykloalkyl som definert heri usubstituert eller substituert med én eller flere grupper uavhengig utvalgt fra hydroksy, karboksy, Ci-6-alkoksy, Ci^-alkyl, halogen, karboksamid, trifluormetyl, hydroksymetyl og hydroksy(Ci-C4)alkyl.
Slik det anvendes heri betyr begrepet "mettet heterosykel" en 4-9-leddet ring som inneholder nitrogen og eventuelt ett eller flere andre atomer utvalgt fra oksygen, nitrogen og svovel. Begrepet "eventuelt substituert, mettet heterosykel" betyr mettet heterosykel som definert heri usubstituert eller substituert med én eller flere grupper uavhengig utvalgt fra hydroksy, karboksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl, halogen, karboksamid, trifluormetyl, hydroksymetyl og hydroksy(Ci-C4)alkyl.
Slik det anvendes heri betyr begrepet "Ci-C6-alkyl" en rett eller forgrenet, monovalent, mettet, alifatisk kjede med 1 til 6 karbonatomer og inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl og heksyl. Begrepet "Ci-C6-alkyl" inkluderer begrepene "Ci-C4-alkyl" og "Ci-C3-alkyl".
"Ci-C6-alkenyl" refererer til en rett eller forgrenet, divalent, umettet, alifatisk kjede med 1 til 6 karbonatomer og inkluderer, men ikke begrenset til, metylenyl, etylenyl, propyl-enyl, isopropylenyl, butylenyl, isobutylenyl, t-butylenyl, pentylenyl, isopentylenyl, heksylenyl.
"Ci-Ce-alkoksykarbonyl" representerer en rett eller forgrenet Ci-C6-alkoksykjede som definert ovenfor, som er bundet via oksygenatom til en karbonyldel. Typiske C1-C6-alkoksykarbonylgrupper inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksy-karbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl og lignende.
Begrepet "di(Ci-C6-alkyl)amino" refererer til gruppen med formel:
hvori hver R-gruppe uavhengig representerer en "Ci-C6-alkyr'-gruppe, som definert ovenfor.
Et "eventuelt substituert fenyl" er en fenylring som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter, mer foretrukket 1 til 3 substituenter, for eksempel: halo, C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkylamino, trifluormetyl, nitro og cyano.
Et "eventuelt substituert benzyl" er en benzylring som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter, mer foretrukket 1 til 3 substituenter, for eksempel: halo, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, trifluormetyl, nitro og cyano.
"Fenoksykarbonyl" refererer til gruppen: fenyl-O-C(O)-. "Aryl" refererer til en umettet, aromatisk, karbosyklisk gruppe med 6 til 14 karbonatomer som har en enkel ring (for
eksempel fenyl) eller multiple kondenserte (sammensmeltede) ringer (for eksempel naftyl eller antracenyl).
Med mindre annet er angitt ved definisjonen av arylsubstituenten kan hver arylgruppe eventuelt være substituert med 1 til 5 substituenter, mer foretrukket 1 til 3 substituenter, utvalgt fra gruppen som består av halo, hydroksy, acetyl, nitro, cyano, Ci-C6-alkyl, d-C6-alkoksy, fenyl, di(Ci-C6-alkyl)amino, trifluormetyl, trifluormetoksy, -S(0)m-(Ci-C6-alkyl) og - S(0)m-(fenyl), hvori m kan være 0,1 eller 2.
"Arylalkyl" refererer til arylgrupper bundet til alkylgrupper, som foretrukket har 1 til 6 karbonatomer i alkyldelen og 6 til 10 karbonatomer i aryldelen. Slike arylalkylgrupper er for eksempel benzyl, fenetyl og lignende.
Med mindre annet er angitt ved definisjonen av arylalkyl, kan slike arylalkylgrupper eventuelt være substituert med 1 til 5 substituenter, mer foretrukket 1 til 3 substituenter, utvalgt fra gruppen som består av halo, hydroksy, nitro, cyano, Ci-C6-alkyl, Ci-Q-alkoksy, di(Ci-C6-alkyl)amino, trifluormetyl, trifluormetoksy, karbamoyl, pyrrolidinyl, -S(0)m-(Ci-C6-alkyl) og -S(0)m(fenyl), hvori m kan være 0,1 eller 2. Arylalkyl-gruppene kan eventuelt være substituert på aryldelen, alkyldelen eller både aryldelen og alkyldelen.
Begrepet "heterosykel" representerer en usubstituert eller substituert 5- til 7-leddet monosyklisk eller 7- til 11-leddet, bisyklisk heterosyklisk ring som er mettet eller
umettet og kan bestå av karbonatomer og fra én til fem heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen eller svovel, og inkluderer en bisyklisk gruppe hvori en hvilken som helst av de ovenfor definerte heterosyklisk ringene er sammensmeltet til en benzenring til en annen heterosykel som definert ovenfor.
Begrepet "heteroaryler" representerer de ovenfor definerte heterosykliske ringene som er sammensmeltet til en benzenring til en annen heterosykel som definert ovenfor.
Med mindre annet er angitt ved definisjonen av den heterosykliske substituenten kan slike heterosykler eventuelt være substituert med 1 til 8 substituenter utvalgt fra gruppen som består av halo, nitro, cyano, hydroksy, acetyl, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, C3-Cio-sykloalkyl, eventuelt substituert fenyl, fenetyl, fenoksy, fenoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyl, 1,1-difenylmetyl, okso, Ci-C6-alkoksykarbonyl, (C1-C6-alkoksy)Ci-C6-alkyl-, trifluormetyl, pyridyl, (pyrrolidinyl)Ci-C6-alkyl- og (pyridyl)Ci-
C6-alkyl-, di(Ci-C6-alkyl)arnino, trifluormetyl, trifluormetoksy, -S(0)m-(Ci-C6-alkyl) og
-S(0)m-(fenyl), hvori m kan være 0,1, eller 2.
Eksempler på slike heterosykler inkluderer azepinyl, azetidinyl, benzazepinyl, benz-imidazolyl, benzoazolyl, benzodioksolyl, benzodioksanyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzotienyl, dihydropyrazolooksazinyl, dihydropyrazolooksazolyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotia-zolidinyl, isotiazolyl, isoksazolidinyl, isoksazolyl, morfolinyl, naptyridinyl, oksa-diazolyl, oksazolyl, oksazolidinyl, ftalimidyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolopyrazolyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kiniklidinyl, tetrahydro furyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, tiadiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl og lignende.
Foretrukne heterosykler inkludere: benzodioksolyl, dihydropyrrolopyrazolyl, pyridyl, kinolinyl.
Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse inkluderer følgende:
Én foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med strukturen:
er en fem- eller seksleddet, mettet ring med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring;
RI er som definert i krav 1;
R2' er hydrogen, (Ci-C6)alkyl; (Ci-C6)alkyltio; (Ci-C6)alkoksy; halo;
tiofenyl; aminofenyl; N-pyrrolidino; N-morfolino;
R6' og R7' er uavhengig én eller flere av følgende: hydrogen, (Q-C6)alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)allcylhalid, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)-alkenyloksy, (C2-C6)alkynyl6ksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, <u-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)-alkyljkarbamoyl, aminooksy, N-(Ci-C6)alkylaminooksy, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]aminooksy, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)-alkenoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C6)alkynoyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C6)-alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (Q-C6)alkansulfonyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansiilfonylamino, karboksamid, etylen, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, halo, cyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroksy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboksyl, [5-fenyl-l,2,4-oksa-diazol-3-yl]metoksy, 6-metylpyridazin-3-yloksy, (5-okso-2-pyrrolidinyl)-metoksy, 2-(4,5-dihy(lro-lH-imidazolyl),N,N-dialkylkarbamoyloksy, 1-hydroksy-1 -metyletyl, 4-fluorfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Xi er O, N, S, S02, NR13, C(O) eller binding;
Qi er hydrogen, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioksolyl), C(0)Qs, eller pyridyl når m og n er uavhengig 0-2, unntatt at når én er 0 kan den andre ikke være 0;
Qi er ORi i, NRi 1R12, halo, N-morfolino, N-piperazino-N'Ri3, N-imidazolyl,
N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oksazolidino, N-imidazolino, N-benzoksazolidino, N-pyrolidinonyl, N(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy, N-benzimidazolino; når m og n er uavhengig 0-2, men én av m eller n kan ikke være 0;
Qs er hydroksy, metoksy, amino, dietylamino, dimetylamino;
Rio er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl;
Rn og R12 er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, arylalkyl,
sykloalkyl, sykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl, eller
R11 og Rio sammen kan danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller
Ri 1 og R12 kan tas sammen å danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R13 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-metoksyfenyl;
R14 er 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-klorfenyl, 2-pyridylmetyl;
R15 er (Ci-C6)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl;
Ri6 er hydrogen, halo, arylalkyl, aryl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q2 er hydrogen, 4-imidazolyl eller C(0)NR24R25, når o og p er uavhengig
0-2;
Q2 er OR23, NR24R25 eller N-morfolino, når o og p er uavhengig 0-2, men én
av o eller p er ikke 0;
R20 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R21 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller
R21 og R20 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R22 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, arylalkyl, aryl, eller
R21 og R22 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6-, 7-leddet ring;
R23 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R24 er hydrogen, (Q-C6)alkyl, eller
R24 og R25 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller
R24 og R20 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring;
R25 er hydrogen, (Q-C6)alkyl eller acetyl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
R30 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R31 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino eller hydroksy,
eller en gruppe med formelen
hvori:
R32 og R33 er hver uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl, eller R32
og R33 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring,
eller en gruppe med formelen
hvori:
X2 er CH2,0 eller N;
q er 2-3 unntatt at når Q3 er en binding er q 0-3;
Q3 er NR36R37, OR38 eller en binding;
R35 er hydrogen, eller R35 og Qj (når Q3 er en binding) kan tas sammen å
danne en 5-leddet ring;
R36, R37 og R38 er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
X3 er cyano, karboksamid, N,N-dimetylkarboksamid, N,N-dimetyltiokarboksamid,
N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-1 -yl-metyl eller karboksylat,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q6 er NR41R42;
r er 2-3;
R40 er hydrogen eller (C1 -C6)alkyl;
R41 og R42 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller
R41 og R40 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q7 er hydroksy, metoksy eller N-piperidinyl;
k er 1-8;
R3 er én eller flere av følgende: hydrogen; (Ci-C4)-alkyl; (Ci-C4)-alkylhydroksy;
hydroksy; N,N-di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy; benzyloksymetyl; fenyl-oksymetyl; okso; karboksyl; (Ci-C4)-alkylaryl; benzyloksy; acetoksy; amino-(Ci-C4)alkyl; (C2-C4)alkenyl; halo; -0-(Ci-C4)alkyl; klorfenetyl; acetonitril;
fenyl; eller et eventuelt substituert fenyl; hvori substitusjonen kan være én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkoksy, halo, karboksy eller (Ci-C6)alkoksykarbonyl;
med den betingelsen at R7' ikke kan være aryl; heteroaryl; sammensmeltet aryl;
eller sammensmeltet heteroaryl,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med strukturen: hvori
er en fem- eller seksleddet, mettet ring, med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring;
RI er som definert i krav 1;
R3 " er hydrogen, halo, trifluormetyl;
R4" er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, (d-C6)alkylsulfonyl;
k og R3 er som definert i krav 1;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med strukturen: hvori
er en fem- eller seksleddet, mettet ring, med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring;
R6 kan være én eller flere av følgende: hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl,
(C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)-alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamino, N(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, NN-di-[(Ci-C6)alkyl]-
sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonyl-amino, karboksamid, etylen, tiofenyl, aminofenyl, trifluormetyl, halo, trifluormetoksy, hydroksymetyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenyltio, dialkylamino-metyl, metoksyfenyl, amino, hydroksy, karboksyl, fenyl, arylalkyl;
R2" er usubstituert eller substituert kinolin-8-yl; usubstituert eller substituert kinolin-6-yl; usubstituert eller substituert 1-naftyl; usubstituert eller substituert 2-naftyl;
usubstituert eller substituert 3,4-metylendioksyfenyl; usubstituert eller substituert 3,4-etylendioksyfenyl; usubstituert eller substituert benzotiofen-2-yl;
hvori substitusjonen kan være uavhengig én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylhalid, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)-alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)-alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksy-karbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, aminooksy, N-(Ci-C6)alkylaminooksy, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]aminooksy, (C2-C6)-alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)-alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylaniino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboksamid, etylen, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, halo, cyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroksy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboksyl, [5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy, 6-metylpyridazin-3-yloksy, (5-okso-2-pyrrolidinyl)metoksy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloksy, 1-hydroksy-1-metyletyl, 4-fluorfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Xi er O, N, S, SCfe, NR13, C(O) eller binding;
Qi er hydrogen, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioksolyl), C(0)Qj eller pyridyl, når m og n er uavhengig 0-2, unntatt at når én er 0 kan den andre ikke være 0;
QI er ORi i, NRi 1R12, halo, N-morfolino, N-piperazino-NTlis, N-imidazolyl,
N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oksazolidino, N-imidazolino, N-benzoksazolidino, N-pyrolidinonyl, N(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy, N-benzimidazolino; når m og n er uavhengig 0-2, men én av m eller n er ikke 0;
Qs er hydroksy, metoksy, amino, dietylamino, dimetylamino,
Rio er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl;
Ri 1 og R12 er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, arylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl, eller
Rn og Rio kan tas sammen å danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller
Rn og R12 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R13 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-metoksyfenyl;
R14 er 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-klorfenyl, 2-pyridylmetyl;
R15 er (Ci-C6)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl;
Ri6 er hydrogen, halo, arylalkyl, aryl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q2 er hydrogen, 4-imidazolyl eller C(0)NR24R25 når 0 og p uavhengig er
0-2;
Q2 er OR23, NR24R25 eller N-morfolino, når o og p er uavhengig 0-2, men én
av o eller p er ikke 0;
R2o er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R2i er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller
R21 og R2o kan tas sammen å danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R22 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, arylalkyl, aryl, eller
R21 og R22 kan tas sammen å danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R23 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R24 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller
R24 og R25 kan tas sammen å danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller
R24 og R20 kan tas sammen å danne en 6- eller 7-leddet ring;
R25 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller acetyl,
eller en gruppe med formelen
hvori:
R30 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R.31 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino eller hydroksy eller en gruppe med formelen
hvori:
R32 og R33 hver uavhengig er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl, eller R32 og R33 kan tas sammen å danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring,
eller en gruppe med formelen
hvori:
X2 er CH2,0 eller N;
q er 2-3 unntatt at når Qj er en binding er q 0-3;
Q3 er NR36R37, OR38 eller en binding;
R35 er hydrogen, eller R35 og Q3 (når Qj er en binding) kan tas sammen å
danne en 5-leddet ring;
R36, R37 og R3g er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl,
eller en gruppe med formelen
hvori: X3 er cyano, karboksamid, N,N-dimetylkarboksamid, N,N-dimetyltiokarboksamid,
N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-1 -yl-metyl eller karboksylat,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q6 er NR41R42;
r er 2-3;
R40 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R41 og R42 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller
R41 og R40 kan tas sammen å danne en 6- eller 7-leddet ring,
eller en gruppe med formelen
hvori:
Q7 er hydroksy, metoksy, dimetylamino eller N-piperidinyl;
k er 1-8;
R3 er hydrogen;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelser eksemplifisert ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende:
a) 6-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
b) 3-pyridm-4-yl-2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
c) 2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dmydro
d) 4-[3-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl]-km e) 2-(6-metylpvridm-2-yl)-3-naftalen-l-yl-5,6-dm^ f) 2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-pyirdin-3-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, g) 3 -(4-fluornaftalen-1 -yl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-chhydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol, h) 3-(3,4-difluorfenyl)-2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrol^ pyrazol,
i) 1 -[2-(4-metansulfon<y>lfen<y>l)-1 -(6-metyl<py>ridm-2-<y>l)-et<y>lidenammo]pyrrolidin-2-on,
j) 7-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-^^
k) 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihyaTO-4H-pyrrolo[l ,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
1) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
m) 6-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
n) 3-naftden-2-yl-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
o) 2-(6-metylpyridin-2-yl)-3-naMen-2-yl-5,6-dmydro-4H-pym)lo[ 1,2-b]pyrazol,
p) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-trifluoimetylpyridin-2-yl)-^ 1,2-b]-pyrazol,
q) 4-(kmolm-4-yl)0-(5-fluorpyridin-^^
r) 4-(7-brorj^nolm-4-yl)-3-(pyrid^
s) (kmolm-4-yl)-3-(2,4-difluorfe^ 1,2-b]pyrazol,
t) 4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
u) 4-(5-metyl-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
v) 6-brom-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-cuhydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
w) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl]-6-tri-fiuormetyl-kinolin,
x) 3-(3-Uor-4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmyd^
pyrazol,
y) 3-(2-klor-4-fluorfenyl)-2-(6-mety^^
[l,2-b]pyrazol,
z) 3-(4-fluor-3-trifluometylfenyl)-2-(6-metylpyridm^^
pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
aa) 2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-(2,4,5-ttfl
pyrazol,
bb) 8-fluor-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
cc) 7-brom-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
dd) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,^
fluormetoksykinolin,
ee) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro
fluormetylkinolin,
ff) 7-metoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dm<y>ciro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
gg) 3-(2-Uorpyn^in-4-yl)-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro
hh) [2-(6-metylpyridin-2-yl)-3-kinolin-4-yl-5,6-dmyd^o-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol,
ii) [3-(7-bromkmolm-4-yl)-2-(6-metylpyridin-2^
[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol,
jj) 4-[2-(6-klorpyridin-2-yl)-5-(4-fluor^^
pyrazol-3 -yl] -kinolin,
kk) 4-[2-(6-etoksypyridm-2-yl)-5-(4-fluorfenyl)-5,6-dmydro-4H-^
pyrazol-3 -yl] -kinolin,
11) (S)-4-[6-benzylok5ymetyl-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pviTOlo-[1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-klorkinolin,
mm) (S)-4-[6-benzyloksymetyl-2-(6-klorpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyTO
[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin,
nn) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-3-kinolin-4-yl-5,6-dmy(lro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-5-yl]-benzosyre-etylester,
oo) 3-(4-fluofrenyl)-5,5-dimetyl-2-(6-metytø
[l,2-b]pyrazol,
pp) (R)-6-benzyloksymetyl-3-(4-flu^
4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
qq) 5-(4-klorfenyl)-3-(4-fiuorfø^
pyrrolof 1,2-b]pyrazol,
rr) 4-[2-(3-Mfluormetylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-kinolin,
ss) 4-[2-(4-Mfluormetylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a^
kinolin,
tt) 4-[2-(4-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl]-kinolin,
uu) 4-[2-(3-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl]-kinolin,
w) 4-[2-(3-fiuor-5-atfluormetylfen^
kinolin,
ww) 4-[2-(3-fluor-5-trifiuoimetylf^
yl]-kinolin,
xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl)-kinolin,
yy) 4-(2-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl)-[ 1,10]-fenantrolin,
zz) 4-[2-(4-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl]-kinolin,
aaa) 4-[2-(3-tn^uormetoksyfenyl)-4,5,6,7-te1rahydro-pyrazolo[l,5-ah
kinolin,
bbb) 4-[2-(2-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl]kinolin,
ccc) 4-(2-kinolin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl)kinolin,
ddd) 4-[2-(4-etylpyridm-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrid^
eee) 4-(2-kinolin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
fff) 2-(3-kinolm-4-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[ 1,5-a]pyridin-2-yl)[ 1,8]naftyridin,
ggg) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
hhh) 4-(6-hydroksvmetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dmy
kinolin,
iii) 4-(3-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-kinolin,
jjj) 4-(4-me1yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
Ul) 4-(5-fenetyl-2-pyriain-2-yl-5,6-(uhydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-mmm) 4-(5-fenyl-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
nnn) 4-[2-(3-Mfluormetylfenyl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
ooo) 4-[2-(4-Mfltiorometylfenyl)-5,6-6^ydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
PPP) 4-(2-fenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
qqq) 2-kJor-4-(2-pvrid4n-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
nr) 6,8-dimetoksy-4-[2-(6-metylpyri(im-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin,
sss) 4-[2-(6-brompyridin-2-yl)-5,6-dtoyd^
ttt) 6,8-dimetoksy-4-[2-pyir^ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
uuu) 3-(4-fluofrenyl)-2-pyri6Un-2-yl-5,6-dm^
vw) 3-(4-metoksyfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-a^yd^-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
www) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5^ ,2-b]pyrazol,
xxx) 3-(4-metoksyfenyl)-2-(6-metylpyrid^
pyrazol,
yyy) 4-(2-tiofen-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin,
zzz) 4-[2-(6-propylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
aaaa) 4-[2-(6-isopropylpyrid^-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
bbbb) 4-[2-(6-etylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
cccc) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihy(iro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
dddd) 4-[2-(3-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
eeee) 4-[2-(2-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
ffff) 4-[2-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]
gggg) 4-[2-(3-trifluormetoksyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyn-olo[l,2
kinolin,
hhhh) 4-[2-(4-kloipyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
iiii) 4-[2-(4-fluor-3-trifluormetylf^
kinolin,
jjjj) 4-[2-(2-fluor-3-Mfluormetylfenyl)-5,6-dihyd^
kinolin,
kkkk) 4-[5-(3-metoksyfenyl)-2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
HU) 4-[2-(4-fliior-3-trifluorme1ylfenyl)-5-(3-metoksyfen
[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin,
mmmrn) 4-(7-klorkinolin-4-yl)-3 -(6-metylpyiraUn-2-yl)-5,6-(uhydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol,
nnnn) 4-(7-etoksykinolin-4-yl)-3-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolof 1,2-b]pyrazol,
oooo) 6-(3-kmolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboksylsyre-hydroklorid,
pppp) 6,7-difluor-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin,
qqqq) 6,7-dmietoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
rrrr) 3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
ssss) 6-(4-fluorfrøyl)-4-[2-(6-metylpyri^ ,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin,
tttt) 6-benzo[l,3]dioksol-5-yl-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro
pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
uuuu) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-tiofen-2-yl-kinolin,
ww) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-a4hydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-6-fenylkinolin,
wwww) 8-[2-(6-metylpyirmn-2-yl)-5,6-dmy(iro-4H-pyr^ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
xxxx) 3-benzo[b]tiofen-2-yl-2-(6-metylpyridUn-2-yl)-5,6-dmydro
[l,2-b]pyrazol,
yyyy) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-6-karboksylsyre-metylester,
zzzz) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-6-karboksylsyre-metylester,
aaaaa) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-karboksylsyre-metylester,
bbbbb) 4-[2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-karboksylsyre-metylester,
ccccc) 2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[5,1 -c]morfolin,
ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-kuiolin-4-yl-pyrazolo[5,1 -c]morfolin-4-on,
eeeee) dimetyl-{3-[4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro
yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin,
fffff) {3-[6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-dimetylamin,
ggggg) syklopropylmetylpropyl- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin,
hhhhh) dietyl-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrorlo[l,2-b]pyr^
kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin,
iiiii) etylmetyl-{3-[4-(2-pyridm^
yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin,
iiiij) 3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy] -propylamin,
kkkkk) 7-[3-(4-metylpiperazin-l -yl)-propoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
HUI) benzylmetyl-{3-[4-(2-pyridm-2-y^
pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-porpyl}-amin,
mrnrnmm) 7-(3-piperidin-l -yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin,
nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-yl-porpoksy)-kinolin,
ooooo) 7-(3-azepan-l-yl-propoksy)-4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dih<y>(lro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
PPPPP) 7-(3-imidazol-l-yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
qqqqq) 7-(3-pyrazol-l-yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
rrrrr) 1'- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl} -[ 1,4']bipiperidinyl,
sssss) syklopropyl-(l -metylpiperidin-4-yl)- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-propyl}-amin,
ttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[ 1,2,3]-tirazol-1 -yl-propoksy)-kinolin,
uuuuu) dimetyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dm
pyi^ol-3-yl]-kinplin-7-yloksy}-porpyl)-amin,
vww) dietyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-d4hydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-kmolin-7-yloksy}-porpyl)-amin,
wwwww) SyWopropylmetyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolm-7-yloksy}-propyl)-propylamin,
xxxxx) etylmetyl-(3-{4-[2-(6-me1ylpvridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yloksy}-propyl)-arniri,
yyyyy) dimetyl-{2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol^
yl)-kmolm-7-yloksy]-etyl}-amin,
zzzzz) dietyl- {2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy] -etyl} -amin,
aaaaaa) 7-(2-piperidin-1 -yl-etoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
bbbbbb) etylmetyl {2-[4-(2-pyrid4n-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]etyl}-amin,
cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1 ,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-kinolin,
dddddd) 7-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
eeeeee) dimetyl- {3-[ 1 -oksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yloksy]-propyl}-amin,
ffffff) 7-metylsulfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
gggggg) 7-etylsulfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dity ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
hhhhhh) 6-metylsulfanyl-4-(2-pvrid^-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro 1,2-b]-pyrazol-3 -yl)-kinolin,
jjjjjj) 3-[4-(2-pyridn-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyirolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-k^
7-ylsulfanyl]-propan-1-ol,
kkkkkk) dimetyl-{2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmy(iro-4H-pyrro
yl)-kinolin-7-ylsulfanyl]-etyl}-amin,
111111) dimetyl-[6-(3-kmolm-4-yl-5,6-^ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl-metyl]amin,
mmmmmm) 7<2-propoksyetoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-d^ ,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
nnnnnn) N,N-dmietyl-N'-[4-(2-pyrid4n-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl)-pyridin-2-yl] -etan-1,2-diamin,
oooooo) N,N-a^et<y>l-N'-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-pyridin-2-yl] -propan-1,3 -diamin,
PPPPPP) 3" {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-oksazolidin-2-on,
qqqqqq) 1 - {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yloksy]-propyl}-imidazolidin-2-on,
rrrrrr) 3- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -3 H-benzooksazol-2-on,
ssssss) dimetyl-(2- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl] -pyridin-2-ylsulfanyl} -etylamin,
tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-^
pyrrolidin-1 -yl-kinolin,
uuuuuu) 2-fenylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6^ ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
www) 2-morfolin-4-yl-4-(2-pyricUn-2-yl-5,6-(uliy(lor-4H-pyrTolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
wwwwww) 2-etylsulfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dity
yl)-kinolin,
xxxxxx) fenyl-[4-(2-pyrid^-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-2-yl] -amin,
yyyyyy) 2-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
zzzzzz) 2-etoksy-4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
aaaaaaa) 4-[2-(6-fenylsulfanylpyridin-2-yl)-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin,
bbbbbbb) fenyl-[6-(3-kmolm-4-yl-5,6-(hliydro-4H-pyiTolo[l,^
pvridin-2-yl]-arnin,
ccccccc) 4- {2-[6-(4-metoksyfenyl)-pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-4H-pyirolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl} -kinolin,
ddddddd) 4-[2-(6-fenylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
eeeeeee) 4-[2-(6-morfolm-4-yl-pyird^ ,2-b]-pyrazol-3-yl]-kinolin,
ffffiff) 4-[2-(6-pyiTolidm-l-yl-pyirdin-2^^
pyrazol-3 -yl] -kinolin,
ggggggg) 4-[2-(6-metoksypyridm-2-yl)-5,6-d^ya^-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
hhhhhhh) 2-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-^
kinolin-7-yloksy]-propyl} -isoindol-1,3-dion,
iiiiiii) 7-(3-fluorpropoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-aUhydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
jjjjjjj) 7-(3-fiuororopoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
kkkkkkk) 7-(3-klororopoksy)-4-(2-pyridUn-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyTO 1,2-b]-pyrazol-3 -yl)-kinolin,
1111111) 7-(3-klororopoksy)-6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
mmmmmmm) 7-(3 -Uororopoksy)-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
nnnnnnn) (1-{3-[7-(2-kloretoksy)-kmolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-2-yl} -propenyl)-metylenamin,
ooooooo) N,N-dUetyl-2-[4-(2-pyri(un-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-acetarriid,
ppppppp) 7-[2-((2R)-1 -metylpyrrolidin-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
qqqqqqq) dimetyl- {4-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloksy]-butyl}-amin,
rrrrrrr) 1 - {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-yloksy]-propyl}-pyrrolidin-2-on,
sssssss) 7-(l-metylpiperidm-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]p<y>razol-3-<y>l)-kmolin,
ttttttt) 7-(3-N,N-dimetylammo-2-metylpropyloksy)-4-(2-pyridin-2-yi-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
uuuuuuu) 4-[2-(6-metylpyri(mi-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-propoksykinolin,
vvwwv) 4-[6-benzyloksymetyl-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrro
[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolin,
wwwwwww) {4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yloksy}-eddiksyre-metylester,
xxxxxxx) 7-isopropoksy-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
yyyyyyy) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-(3-morfolm-4-yl-propoksy)-kinolin,
zzzzzzz) 4-(6-benzyloksymelyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-6-yl)-kinolin,
aaaaaaaa) 7-benzyloksy-2-pyirdin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[ 1,5-a]piperidin,
bbbbbbbb) 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-acetami4
cccccccc) 7-(5-fenyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridin-2-y^^
4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
dddddddd) 7-(2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yta^
dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
eeeeeeee) 7-[2-((2S)-l-metylpyrrolia^-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
ffffffff) 5-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)
7-yloksymetyl]-pyrrolidin-2-on,
gggggggg) 4-(6-fraoksymetyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
hhhhhhhh) 4-(6-metylen-2-pyridin-2-yl-5)6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
iiiiiiii) 3-(4-fluorfOTyl)-6-metylen-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmya^-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
jyyyyyy^) 7-(l-metylpiperidin-2-ylmetoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-hydroklorid,
kkkkkkkk) 7-[2-(l-metylpyrrolidm-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmyd^
pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-hydroklorid,
11111111) 4-[2-(6-metyl-l-oksypyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo^
pyrazol-3 -yl] -kinolin-1 -oksid,
mmnrnimrnmrn) 4-[2-(6-metylpyir(lm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-1 -oksid,
nnnnnnnn) 4-[2-(6-metyl-1 -oksypyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]-pyrazol-3-yl]-kinolin,
oooooooo) 7-(3-Uoroorpoksy)-4-(2-pyridin-2- 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin-l-oksid,
pppppppp) 7-metansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro
pyrazol-3-yl)-kinolin,
qqqqqqqq) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metyl-l-oksypyridm-2-yl)-5,6-dmydro
[l,2-b]pyrazol,
rrrrrrrr) 4-(kinolm-N-lK)ksid-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
ssssssss) 6-metamidfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyirolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
tttttttt) 7-etansulfonyl-4-(2-pyn^in-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
uuuuuuuu) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2-sulfonyl)-propoksy] -kinolin,
vwvww) 7-[3-(l-metyl-lH-irm^azol-2-sulfonyl)-propoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
wwwwwwww) 7-[3-(4-klorbenzensulfonyl)-propoksy]-4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
xxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridm-2-ylmetansulfonyl)-propoksy]-kmolin,
yyyyyyyy) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridm-2-ylmetansulrmyl)-propoksy]-kinolin,
zzzzzzzz) 4-(kinolin-1 -N-oksid-4-yl)-3-(6-metylpyridin-2-yl-1 -N-oksid)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
aaaaaaaaa) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-akrylsyre-metylester,
bbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-metylpyrdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin-7-yl} -1 -piperidin-1 -yl-propenon,
ccccccccc) 3 - {4- [2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3 -
yl]-kinolin-6-yl}-akrylsyre-metylester,
ddddddddd) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo
7-vinylkinolin,
eeeeeeeee) 4-[2-(6-benzylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
fHEfffif) 7-benzyl-4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H^
pyrazol-3-yl]-kinolin,
ggggggggg) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro
kinolin-7-karboksylsyre,
hhrjhWihhh) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-6-karboksylsyre,
iiiiiiiii) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl} -akrylsyre,
jjjjjjjjj) 3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-propionsyre,
kkkkkkkkk) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-3-kmolin-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-5-yl]-benzosyre,
111111111) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydor-4H-pyr^^
karboksylsyre-syklopentylamid,
mmmmrrmmimrn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-karboksylsyre(2-morfolm-4-yl-etyl)-amid,
nnnnnnnnn) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre[2-( 1 H-imidazol-4-yl)-etyl] -amid,
ooooooooo) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-kari)oksylsyre(2-metylaminoetyl)-amid,
ppppppppp) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pynolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(3-metylaminopropyl)-amid,
qqqqqqqqq) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(2-dimetylaminoetyl)-amid,
rrrrrrrrr) (4-metylpiperazin-1 -yl)-[4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl] -metanon,
sssssssss) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-karboksylsyre-syklobutylamid,
ttttttttt) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrTolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre-syklopropylamid,
uuuuuuuuu) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(l -etylpropyl)-amid,
vwvwvw) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre-etylamid,
wwwwwwwww) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre-isobutylamid,
xxxxxxxxx) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre-tert-butylamid,
yyyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre-isopropylamid,
zzzzzzzzz) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre-propylamid,
aaaaaaaaaa) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pvrazol-3-yl)-kmolm-7-karboksylsyre(2-metylbutyl)-amid,
bbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)kino^
karboksylsyre((2S)-2-metylbutyl)-arnid,
cccccccccc) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(2S)-sek-butylamid,
dddddddddd) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(2R)-sek-butylamid,
eeeeeeeeee) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre((lR)-l,2-dimetylpn)pyl)-arnid,
ffffirTfff) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-^^
karboksylsyre(pyridin-4-ylmetyl)-amid,
gggggggggg) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(pyridiri-3-ylmetyl)-amid,
hhhhhhhhhh) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmy<hx)-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre(pyridm-2-ylmet<y>l)-arnid,
iiiiiiiiii) 6-(3-kinolm-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboksylsyreamid,
iiiiiiiiii) 1 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-etanon,
kkkkkkkkkk) N-(2-dimetylammoetyl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmy
[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-acetaniid,
1111111111) N<2-dimetylammoetyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridm^
pyiTolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yloksy]-acetairu
rruruwmimmmmm) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyir(tøi-2-yl-5,6-d^ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-benzaniid,
rmnnnnnnnn) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyrearnid,
oooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihy(lro-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre(2-dimetylammoetyl)-metylarriid,
pppppppppp) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre(3-dimetylammopropyl)-metylamid,
qqqqqqqqqq) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)kinolin-7-karboksylsyre-dimetylamid,
rrrrrrrrrr) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihyd^o-4H-pyrrolo[l,2-H]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-karboksylsyre-metylamid,
ssssssssss) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre-pyridin-2-ylamid,
tttttttttt) N-(2,2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-yl} -propionamid,
uuuuuuuuuu) 2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolm-6-karboksylsyre(2-dimetylarnmoetyl)-arriid,
vvwwwvv) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolm-6-kaoroksylsyre(3-dimetylammopiopyl)-amid,
wwwwwwwwww) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihya^-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolin-6-karboksylsyre(2-morfolm-4-yl-etyl)-arnid,
xxxxxxxxxx) l-[2-(kinolin-4-yl)-1 -(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyarzol-3-yl]kinolm^ aminoetylamid,
yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3 -yl]kinolin-7-karboksylsyre(2-piperidin-1 -yl-etyl)amid,
zzzzzzzzzz) N-(2-dimetylaminoetyl)-3- {4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-propion-amid,
aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolm-7-karboksylsyre(3-dimetylaminopropyl)-arm
bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-metylpyir(im-2-yl)-5,6-(hhydro-4H-pyrrol^ 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-karboksylsyre(3 -pyrrolidin-1 -yl-propyl)-amid,
ccccccccccc) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolin-7-karboksylsyre(3-morfolm-4-yl-propyl)-arnid^
ddddddddddd) 3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-yl} -propionamid,
eeeeeeceeee) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-6-karboksylsyre(2-dimetylaminoetyl)-amid,
fffffflTffQ 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-(miydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yi^
kinolm-6-kaoroksylsyre(2-morfolm-4-yl-etyl)-amid,
ggggggggggg) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-6-karboksylsyre,
hhrmhhbJihhh) 4-(2-pyri(un-2-yl-5,6-dmy(hx)-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-6-karboksylsyre-hydrazid,
iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-6-karboksylsyre-arnid,
jOQjjiiiiii) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmy(lro-4H-^^
kmolm-6-karboksylsyre(3-metylarnmopiopyl)-aniid,
kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmy(UX)-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-6-karboksylsyre-arnid,
limillUl) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl>
kmolm-6-kaiboksylsyre(2-hydroksyetyl)-arriid,
mnmirrmiirmTrrmiinm) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-karooksylsyre-hydrazid,
nnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-karboksylsyre-hydroksyamid,
ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -
yl)kmolm-7-karboksylsyre(2-arnmoetyl)-amid,
ppppppppppp) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-(U^ydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-karboksylsyre(2-hydroksyetyl)-amid,
qqqqqqqqqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-sulfonsyre-amid,
rrrrrrrrrrr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-sulfonsyre-metylarriid,
sssssssssss) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-sulfonsyre-dimetylamid,
ttttttttttt) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-d&ydro-4H-py^
kinolin-7-sulfonsyre-(3 -dimetylaminoprop yl)-amid,
uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-sulfonsyre-dielylamid,
wvwvwvw) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-sulfonsyre-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-amid,
wwwwwwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-siilfonsyre-(2-hydroksyetyl)-amid,
xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ylamin,
yyyyyyyyyyy) 2-dmietylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-acetamid,
zzzzzzzzzzz) 3-dimetylarnmo-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yl]propionamid,
ana<g>aafl<g>aaaa) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-metansulfonamid,
bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-acetamid,
cccccccccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-karboksylsyre(2-acetylarrimoetyl)-arrud,
dddddddddddd) N- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-(imydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yloksy]-porpyl}-metansulfonamid,
eeeeeeeeeeee) 1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrorlo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amid,
fPmmrfl) l <2-dimetylammoetyl)-3-[4-(2-^^
pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl] -urea,
gggggggggggg) 1 -(3-dimetylarmnopropyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-urea,
hhhnhhrmhhhh) 1 -(2-hydroksyetyl)-3-[4-(2-pyri(Un-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-urea,
iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl} -karbaminsyre-metylester,
jiiijjjjiiij) [4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihy(ko-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yl]-karbaminsyre-2-hydroksyetylester,
kkkkkkkkkkkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl]-karbaminsyre-2-metoksyetylester,
111111111111) 13-bis-[4-(2-pyri<nn-2-yl-5,6-dmydro^
3-yl)kinolin-7-yl]-urea,
mmmmrnm^^ dimetylkarbaminsyre-4-(2-pyri(U^-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl-ester,
rmrmnnnnnnnn) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pvridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
oooooooooooo) 2- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl] -kinolin-6-yl} -propan-2-ol,
pppppppppppp) 7-(3-klorpropylsulfanyl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1 >2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
qqqqqqqqqqqq) 7-brom-4-(4-klor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
rnrrrrrrrrr) 8-Uor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmyo^o-4H-pyfrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-ol,
ssssssssssss) 8-brom-4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihyd^-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol,
tttttttttttt) 3-(7-bromkmolm-4-yl)-2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-p
[l,2-b]pyarzol-4-ol,
uuuuuuuuuuuu) 7-brom-4-(4-metoksy-2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
vwwwvww) [3-(7-bromkinolm-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-4-yl]-metylamin,
wwwwwwwwwwww) 3-(7-bromkmolin-4-yl)-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydropyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-4-on,
xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-benzamid,
yyyyyyyyyyyy) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]-pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yloksy]-tiobenzamid,
zzzzzzzzzzzz) dimetyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro
pvrazol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-benzyl}-amin,
aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]-1 H-kinolin-2-on,
bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyrichn-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol,
ccccccccccccc) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-ol,
ddddddddddddd) 6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol,
eeeeeeeeeeeee) 3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]
pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-propionsyre-metylester,
fflTfflTffffO 4-(6-metyl-2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kino lin,
ggggggggggggg) 3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin-6-yl} -propionsyre-metylester,
hhJihbhhhhhhhh) 7-ammo-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
iiiiiiiiiiiii) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolin-7-yl}-propionairiid,
jjjjjjjjjjjjj) N-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazo
yl)kinolin-7-yloksy]-propyl} -acetamid,
kkkkkkkkkkkkk) N-acetyl-N- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinoliri-7-yl}-acetamid,
1111111111111) 2-pyridin-2-yl-3 -kinolin-4-yl-pyrazolo [ 1,5-a]piperidin-7-ol,
rnmmmrnmmmrnmmmm) 7-acetoksy-2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]-piperidin,
nnnnnnnnnnnnn) metyl- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-(iihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amin,
ooooooooooooo) 7-(piperi(lm-4-yloksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydn)-4H-pyrrolo-[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
ppppppppppppp) 4-[2-(6-metylpvirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-karboksylsyre(2-amino-1,1 -dimetyletyl)-amid,
qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-(4-fluorfenyl)-5,6-o^<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-metanol,
rrrrrrrrrrrrr) [6-(3 -kinolin-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-metanol,
sssssssssssss) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-fenol,
ttttttttttttt) 7-(l-metylpyrrolidin-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-(uhy(n^
4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin,
uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-metylpipeirdm-4-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin,
wvwwwww) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-karboksylsyre(2-dimetylamino-1,1 -dimetyletyl)-amid,
wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-fluofrenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol,
xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol,
yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril, 7. 77. 777. 777. 77. 77) (R)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolof 1,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril,
aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-kinolin,
bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-pyri(hn-2-yl-2,3-dmydropyi^olo[5,l-b]oksazol-7-yl)kmolin,
cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl] -oksazolidin-2-on,
dddddddddddddd) l-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl] -imidazolidin-2-on,
eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin-4-ylmetoksy)-kinolin,
fffiffiffiffif) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-pyridm-3-yl-propoksy)-kinolin,
gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
MriihhMihhhhhhh) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-di^^
pynolo[l,2-b]pyra2ol-3-yl]-kinolin (enantiomer A),
iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin (enantiomer B),
jjjjjjjjjjjjjj) 2-pyridm-2-yl-3-kinolm-4-yl-pyra2olo[5,l-c]morfolin,
kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vinylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
llllllllimU) 3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl] -kinolin-6-yl} -akrylsyre,
mmnimmnimmmnimmmm) 7-(6-metylpyridazin-3-yloksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[4-(4-pyrirnidin-2-yl-piperazin-1 -yl)-butoksy] -kinolin,
oooooooooooooo) 7-{3-[4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-l-yl]-propoksy}-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
pppppppppppppp) pyridin-2-yl- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amin,
qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolm-7-kaiboksylsyre(2-dimetylarnmo-l-metyletyl)arm
iniiiiiiiiiii) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolm-7-karboksylsyreamid,
ssssssssssssss) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-karboksylsyre(3-dimetylarninopropyl)-amid,
tttttttttttttt) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kmolm-7-karboksylsyre(2-dimetylaniinoetyl)-metyla^
uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl} -akrylamid,
vwwwwwwv) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-1 -oksid,
wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloksy-4-[2-(6-metylpyri(hn-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-klor-6-dihydro-4H-pyrrolo loro-pyridin-2-yl)-5[l,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin,
yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-kmolm-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboksylsyre-metylester,
zzzzzzzzzzzzzz) 4-(7-klorkinolin-4-yl)-3 -(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol,
aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-furan-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
bbbbbbbbbbbbbbb) 3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyr^
pyrazol-3 -yl] -kinolin-6-yl} -akrylsyre-metylester,
ccccccccccccccc) 4-[2-(2-metyltiazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
ddddddddddddddd) 3-(4-fluorfenyl)-2-(2-metylitazol-4-yl)-5,6-dihydro-4^
[l,2-b]pyrazol,
eeeeeeeeeeeeeee) 4-[2-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin,
flimrflimn) 4-(2-tiazol-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin,
ggggggggggggggg) 4-[2-( 1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b] -
pyrazol-3-yl]-kinolin,
lihhhhhhhhhhhhhh) 6,7-diUor-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin,
iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-benzyloksymetyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol,
iiiiiiiiiiiiiii) N,N-dimetyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pynolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-ldnolm-7-yl}-akiylamid,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene eksemplifisert ovenfor er kun representative for foreliggende oppfinnelse og er ikke begrensende på noen måte.
Forbindelsene beskrevet heri kan fremstilles ifølge følgende skjemaer og eksempler. Eksemplene er ikke å forstå som begrensninger på noen måte når det gjelder hvordan forbindelsene kan fremstilles.
Fagmannen vil se at det å introdusere visse substituenter vil dette danne asymmetri i forbindelsene med formel (I). Foreliggende oppfinnelse omfatter alle enantiomerer og blandinger av enantiomerer som inkluderer racemater. Det er foretrukket at forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder chirale sentre, er enkle enantiomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved et antall fremgangsmåter hvor noen er illustrert i skjemaene nedenfor. Fagmannen vil se at enkelte trinn i følgende skjemaer kan varieres for å tilveiebringe forbindelser med formel (I). Den bestemte rekkefølgen av trinnene som kreves for å fremstille forbindelsene med formel (I), er avhengig av den bestemte forbindelsen som syntetiseres, utgangsforbindelsen og den relative labiliteten til substituentene.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles fra flere syntesefremgangsmåter. I skjema I anvender fremgangsmåte A og B en syklisering av det passende substituerte alkyliden-amino-pyrrolidin-2-on (1), fremgangsmåte A, eller et passende substituert alkanon-alken-hydrazid (2), fremgangsmåte B. Fagmannen vil også se at fremgangsmåte C, en kondensasjon av et passende substituert alkyn (3) med et substituert synton (4), gir forbindelser med formel (I).
Trinn a angir en syklisering av en forbindelse med formel (1) eller en substituert forbindelsen med formel (2), hvor R-gruppene kan være hvilke som helst grupper, på forhånd definert som nevnt for RI, R2 eller R3 med formel (I) herfra. Typisk blir passende forbindelse med formel (1) brakt i kontakt med en passende base som kan danne anionet til hydrazonet, slik som litiumdiisopropylamid, kalium-bis(trimetyl-silyl)amid, litium-bis(trimetylsilyl)amid, natium-bis(trimetylsilyl)amid, natriumhydrid, litiumhydrid, kaliumhydrid, natriumalkoksider (natriumhydoksid, natriummetoksid eller natriumetoksid) eller kaliumalkoksider (kaliumhydroksid, kaliummetoksid, kalium-t-butoksid eller kaliumetoksid), med natriumhydrid som foretrukket base. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller toluen; foretrukket N,N-dimetylformamid ved temperaturer på omtrent 0 til 100 °C. Produktene kan isoleres ved rensing ved teknikker kjente i litteraturen, slik som presipitasjon, filtrering, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon. Eventuelt kan en variasjon av trinn b i skjema I varieres hensiktsmessig for dannelsen av 4,5,6,7-tetrahydro-pyimolo[l,5-a]pyridin-derivater, når n er 2, for å gi de korresponderende derivatene med formel (I) som vist i fremgangsmåte B.
En annen variasjon en fagmann vil se er fremgangsmåte C for dannelsen av forbindelser med formel (I), i skjema I, er trinn b, som er kjent og beskrevet i litteraturen (Ranganathan, Darshan; Bamezai, Shakti, Tetrahedron Lett., 1983,1067-1070). For eksempel blir et alkyn (3) omsatt med en forbindelse (4) i et passende løsemiddel, som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller toluen, xylen, foretrukket xylen ved temperaturer på 0 til 150 °C. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Skjema II, trinn c, angir en acylering av en passende aromatisk og/eller heteroaromatisk forbindelse med formel (5) og en passende karbonylester med formel (6) for å gi en forbindelse med formel (7). De aromatiske og/eller heteroaromatiske forbindelser med formel (S) er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved kondensasjonssykliser-ing ved anvendelse av passende substituert aryl-heteroarylamin med formel (8), hvor R" er på forhånd beskrevet som substituenter for R2-gruppene med formel (I). For eksempel kan metylvinylketon omsettes med formel (8) under nærvær av en syre for å gi aromatiske-heteroaromatiske-metylforbindelser med formel (5). Acylering med formel (5) krever at X med formel (6), er en egnet utgående gruppe, slik som C1-C6-alkoksy, (Usubstituert amino, halo, Ci-Cé-tioeter eller aryltio, foretrukket disubstituert amino. Reaksjonen blir typisk utført under nærvær av en passende base som kan danne et anion med forbindelsen med formel (5), slik som litiumdiisopropylamid, kalium-bis(trimetylsilyl)amid, litium-bis(trimetylsilyl)amid, natrium-bis(trimetylsilyl)amid, natriumhydrid, litiumhydrid, kaliumhydrid, natriumalkoksider (natriummetoksid eller natriumetoksid) eller kaliumalkoksider (kaliummetoksid, kalium-t-butoksid eller kaliumetoksid), med kalium-bis(trimetylsilyl)amid som foretrukket base. Generelt blir reaksjonen utført i passende løsemidler, slik som tetrahydrofuran og toluen eller en kombinasjon av slike ved en temperatur på ca. -78 °C til omgivelsestemperatur. Produktet med formel (7) kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent i litteraturen, slik som presipitasjon, filtrering, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon. En annen variasjon av acyleringstrinnet c er anvendelsen av en nitrilforbindelse med formel (10) istedenfor de aromatiske eller heteroaromatiske metylforbindelsene med formel (5). Produktet, formel (11), kan omdannes til formel (7) ved hydrolyse av nitrilgruppen og deretter etterfølgende dekarboksylering. Generelt blir en forbindelse med formel (11) løst i en hydrogenhalidsyreløsning, foretrukket saltsyre. Reaksjonen blir utført ved temperaturer på omgivelsestemperatur til refluksering i ca. 24 timer. Denne reaksjonstypen er godt kjent i litteraturen (Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, s. 993). Forbindelser med formel (10) kan oppnås ved behandling av en passende substituert aromatisk eller heteroaromatisk metylgruppe med et halogeneringsreagens, slike som N-halo-suksinimider, foretrukket N-bromsuksinimid i karbontetraklorid og deretter omsette det aromatiske halometylenintermediatet med en nitrilkilde, slik som litiumcyanid, kaliumcyanid eller trimetylsilylcyanid, foretrukket natriumcyanid. Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur i ca. 24 timer, som vist i trinn d, for å gi acetonitrilforbind-elser med formel (10), (Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, copyright 1989, VCH, s. 313; Eur. J. Org. Chem. 1999,2315-2321).
I skjema II, trinn f, blir forbindelsen med formel (7) brakt i kontakt med en passende forbindelse med formel (9), denne type forbindelser er kjent og beskrevet i litteraturen (Taylor, Edward C; Haley, Neil F.; Clemens, Robert J., J. Amer. Chem. Soc, 1981, 7743-7752) for å gi forbindelsen med formel (1). Typisk blir reaksjonen utført i et surt legemiddel, slik som eddiksyre og en passende syrefanger, slik som pyridin eller trietylamin. Reaksjonen utføres ved temperaturer på ca. 60 °C til omgivelsestemperatur i 4-24 timer. Produktene kan isolseres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
En annen variant som fagmannen vil kjenne til ved dannelse av formel (I), er vist i skjema III.
Skjema III, trinn g, angir en Claisen-kondensasjon av to passende substituerte karbonylestere, hvor X for begge forbindelser med formel (6) og formel (13), er en egnet utgående gruppe som tidligere beskrevet, foretrukket en Ci-C6-alkoksygruppe. Claisen-kondensasjonen er godt kjent og beskrevet i litteraturen (March, J., "Advanced Organic Chemistry", copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., s. 437-439). Produktene med formel (14) kan isolseres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
I skjema III, trinn f, kan betingelser påføres forbindelsen en forbindelse med formel (14) med passende forbindelse med formel (9) for å gi forbindelsen med formel (14). Typisk blir reaksjonen utført i et egnet løsemiddel, slik som etanol, N-metylpyrrolidinon eller pyridin med pyridin som mest foretrukket. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra ca. 60 °C til omgivelsestemperatur i 4-24 timer. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Trinn c, som beskrevet ovenfor, angir syklisering av en forbindelse med formel (15) for å gi en eventuelt substituert forbindelse med formel (16). Typisk blir den passende forbindelsen med formel (15) omsatt med en egnet base som kan danne anionet til hydrazonet, natriumhydrid er foretrukket base i et passende løsemiddel, foretrukket N,N-dimetylformamid ved en temperatur på ca. 0 til 100 °C. Eventuelt kan en hydrolyse av karboksylesteren med formel (16) utføres. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Trinn h angir transformasjon av en karboksylsyre, formel (16), til et halid med formel (17). Denne transformasjonen er kjent og beskrevet i litteraturen (Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, 2. utg., copyright 1999, John Wiley & Sons, s. 741-742). Halidet med formel (17) kan anvendes som en utgående gruppe i kombinasjon med en substituert aryl- eller heteroarylborsyre eller ester under nærvær av en passende palladiumkatalysator, foretrukket tetrakis(tf fenylfosfm)palladium(O), og en egnet base, slik som kaliumkarbonat for ytterligere å gi forbindelser med formel (I)
(Suzuki-reaksjon se: Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A., "The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the Presence of Bases". Synth. Commun., 1981,513-518).
Skjema IV, trinn j, angir en karbonyleringsreaksjon for dannelse av forbindelser med formel (6) og (20), hvor X er en egnet utgående gruppe beskrevet ovenfor, foretrukket et halogen. Forbindelser med formel (18) og (19) anvendes ved anvendelse av formel (6) og (20), respektivt. Karbonylgruppen med formel (6) og (20) kan ytterligere gjennomgå en syntetisk transformasjon for å inkorporere den utgående gruppen X, hvori X er som på forhånd beskrevet. Y-gruppen kan være et aromatisk eller heteroaromatisk halid og reaksjonen kan utføres under nærvær av karbonmonoksid, en egnet nukleofil, slik som et amin eller en alkohol, med en palladium(O) eller palladium(H)-katalysator, slik som l,r-bis(difenylfosfino)feiTocen]diklorpalladium(ir): diklormetan, tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid eller palladium(H)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), tris-(benzylidenaceton)dipalladium(0), palladium-diklorid, palladium-bis(trifluoracetat) eller foretrukket l,l'-bis(difenylfosflno)ferrocen]-diklorpalladium(ir):diklormetan. Alle reagensene i reagensene kombineres i et egnet løsemiddel, typisk tetrahydrofuran, toluen eller etylenglykoldimetyleter, røres ved temperaturer på 0 til 80 °C. Alle produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Skjema V beskriver omdannelsen av eventuelt substituerte heteroaryler til eventuelt substituerte karboksylsyrederivater. Reaksjonssekvensene av denne typen er godt kjent og beskrevet i litteraturen (Fife, Wilmer K., "J. Org. Chem.", 1983, 1375-1377). Et representativt eksempel på disse funksjonene er som følger. For eksempel, i trinn k, kan en eventuelt substituert pyridinforbindelse med formel (21), hvori R er som tidligere beskrevet som substituenter for RI eller R2 med formel (I), bli behandlet med hydrogenperoksid i eddiksyre, til refluks. Formel (23) fremstilles fra det urene inter-mediatet, formel (22) og er et resultat av fjerning av løsemidlet i trinn k, tilsetting av en nitriUrilde, foretrukket trimetylsilylcyanid sammen med et disubstituert karbamylhalid, slik som dimetylkarbamylklorid. Reaksjonen utføres ved omgivende temperatur i ca. 24 timer. Alle produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Skjema V, trinn e, blir nitrilforbindelsene med formel (23) hydrolysert med en syre for å gi karboksylsyren med formel (24). Generelt blir en forbindelse med formel (23) løst i en hydrogenhalidsyrekilde, foretrukket hydrogenklorid. Reaksjonen utføres ved temperaturer på fra ca. omgivelsestemperatur til refluks i ca. 24 timer. Denne type reaksjon er godt kjent og beskrevet i litteraturen (Larock, R. C, "Comprehensive Organic Transformations", copyright 1989, VCH, s. 993). Formel (24) kan deretter omdannes til passende karbonylutgående gruppe, hvori X er en egnet utgående gruppe som beskrevet ovenfor, som vist i trinn m. Denne omdannelsen er godt kjent og beskrevet i litteraturen (Larock, R. C, "Comprehensive Organic Transformations", copyright 1989, VCH, s. 966).
Alternativt kan karboksylsyren med formel (24) reduseres til den korresponderende alkoholen ved boran i tetrahydrofuran og deretter omdannes til en utgående gruppe. Disse omdannelsene er godt kjente og beskrevet i litteraturen (Larock, R. C, "Comprehensive Organic Transformations", copyright 1989, VCH, s. 552 reduksjon; s. 335 omdannelse til utgående gruppe). Ønskede produkter kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Skjema VI, trinn o, angir en hydrasinering med formel (7) for å gi en hydrazon-forbindelse med formel (27). Typisk blir reaksjonen utført med en egnet hydrazinkilde, foretrukket vannfri hydrazin i en sur løsning bestående av en alkohol, slik som metanol, etanol eller propanol, og en hydrogenhalosyre, foretrukket hydrogenklorid, anvendes som løsemiddel. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel (28) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved en ringåpning av passende substituerte, sykliske karbonylestere. Trinn p angir disse ring-åpningene som kan utføres med en sur hydrolyse ved anvendelse av for eksempel hydrogenbromid med eddiksyre eller trimetylaluminium som kan gi de korresponderende karboksylsyrederivatene som kan ytterligere omdannes til den gitte forbindelsen med formel (28).
Skjema VI, trinn c, beskrevet tidligere, angir omdannelse av hydrazonene med formel (27) til hydrazider med formel (2), ved acylering med forbindelser med formel (28). Forbindelsen med formel (28) kan være et passende karboksylsyrederivat, hvor X kan være en utgående gruppe beskrevet tidligere, foretrukket et halogen, mest foretrukket et klorid, og hvor n og m kan være lik 1 eller 2 karboner. Reaksjonen utføres under nærvær av en syrefanger slik som pyridin eller trietylamin. Reagensene kombineres og produktene isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor. Omdannelsen av aminer til amider ved acylering er kjent og beskrevet i litteraturen (Larock, R. C, "Comprehensive Organic Transformations", copyright 1989, VCH, s. 979).
Fagmannen vil vite at dannelse av forbindelser med formel (3) kan gjøres ved palladiumfremmet koblingsreaksjon mellom et alkyn og et aromatisk halid. En slik reaksjon er kjent og beskrevet i litteraturen (Reisen, Johannes; Gunaherath, G. M. Kamal B., "J. Heterocycl. Chem.", 1993; 1057-1060, Inouye, Masahiko; Miyake, Toshiyuki; Furusyo, Masaru; Nakazumi, Hiroyuki, "J. Amer. Chem. Soc", 1995; 12416-12425). For eksempel i skjema VII, trinn q, blir et passende substituert alkyn med formel (29) og en forskjellig substituert forbindelse med formel (30), hvor R' og R" er på forhånd beskrevet som substitusjoner for RI- og R2-grupper, respektivt, for formel (I) og hvor Y kan være en passende utgående gruppe slik som halid og R-gruppene, kan være én eller flere grupper som tidligere beskrevet. Typisk blir reaksjonen utført ved å kombinere en forbindelse med formel (30) med en palladium(O)-eller palladium(n)-katalysator som beskrevet tidligere, foretrukket bis(trifenylfosfin)-palladium(ir)-klorid med en passende base, slik som trialkylamin eller pyridin, foretrukket trietylamin sammen med et kobber(I)-halid for å lette kobling til en forbindelse med formel (29). Alle reagensene kombineres i et egnet løsningsmiddel, typisk tetrahydrofuran, toluen eller etylenglykoldimetyleter og røres ved romtemperatur ved 0 til 80 °C. Alle produkter kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Skjema VIII angir inkorporering av et heteroatom i den asykliske ringdelen til formel (I). I trinn r blir en passende forbindelse med formel (27) omsatt med et oksalsyremono-alkylesterderivat, slik som etyloksalylklorid, for å gi forbindelsen med formel (31). Generelt blir reaksjonen utført i et passende løsemiddel, slik som pyridin, ved temperaturer fra omgivelsestemperatur til refluks. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Reaksjonen i trinn s angir en forbindelse med formel (31) som blir omdannet til et lakton av formel (32) ved en sekvens av reaksjoner. En passende forbindelse med formel (31) løses i et passende løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, N,N-dimetyl-formamid eller toluen, foretrukket N,N-dimetyl formamid ved temperaturer på fra 0 til 80 °C. En passende base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, cesiumkarbonat, cesiumbikarbonat, litiumkarbonat, kaliumkarbonat, foretrukket cesiumkarbonat, anvendes i 1-3 molar ekvivalentmengde, sammen med passende alkylerings-reagens, slik som en haloalkohol, foretrukket 2-brometanol. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Trinn t angir en ringåpning og reduksjon av en forbindelse med formel (32) for å gi en dialkoholforbindelse med formel (33). Typisk blir reaksjonen utført med et passende reduksjonsmiddel, slik som boraner (natriumborhydrid, boranmetylsulfidkompleks eller kaliumborhydrid) eller aluminiumhydrider (litiumaluminumhydrid, natriumaluminum-hydrid eller kaliumaluminumhydrid, foretrukket litiumduminumhydrid). Alle reagensene kombineres i et passende løsemiddel, typisk diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter og røres i fra 1 til 72 timer ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til ca. reflukseringstemperaturen til løsemidlet. Det ønskede produktet kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Reaksjonen i trinn u angir en ringdannelse av en forbindelse med formel (33) for å gi en forbindelse med formel (34), et forbindelsesderivat med formel (I). Di-hydroksyforbind-elsen med formel (33) blandes med en egnet base, slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, typisk ca. 2-4 molare ekvivalenter av base pr. molarekvivalent di-alkohol. Et passende sulfonyleringsmiddel, slik som p-toluensulfonylklorid, p-nitro-benzen-sulfonylklorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid eller foretrukket metansulfonylklorid, tilsettes reaksjonen for omdannelse av hydroksygruppen med formel (33) til en egnet utgående gruppe. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som diklormetan, kloroform, tetrahyarofuran, dioksan eller dietyleter, foretrukket tetrahydrofuran, og røres i fra 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 0 °C til omgivelsestemperatur. Det ønskede produktet kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Skjema IX angir substitusjon av RI- og R2-grupper med formel (I). En representativ transformasjon ses i trinn v, en nukleofil addisjon av passende forbindelser med formel
(35) og (36), hvor Z er et halid, slik som klor, brom eller jod, eller et sulfonsyreester-derivat substituert et hvilket som helst sted på den aromatiske ringen, kan gjennomgå en nukleofil substitusjon med passende nukleofiler, hvor R-gruppene er beskrevet ovenfor, for å gi forbindelser med formel (37) og (38), respektivt. Typisk blir reaksjonen utført under nærvær av Ci-C6-alkoksid eller i varierende grad substituert amin rent eller i N,N-dimetylformamid, toluen eller xylen, foretrukket N,N-dimetylformamid, ved temperaturer på fra 100 °C til refluks. Alternativt kan en metallnukleofll, slik som trialkyl-stannyler eller boraner med en passende base, slik som natriumalkoksider (natriummetoksid eller natriumetoksid) eller kaliumalkoksider (kaliummetoksid eller kaliumetoksid) anvendes med en palladiumkatalysator, på forhånd beskrevet, foretrukket tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Ellers kan fagmannen anvende som metall-nukleofilet et magnesiumhalogenreagens (Grignard-reagens) sammen med palladium-katalysatoren for ytterligere å etablere arylsubstituentene i C3- og C4-posisjonene til pyrazolet med formel (1). Alle reagensene til reagensene kombineres i et passende løsemiddel, typisk tetrahydrofuran, toluen eller etylenglykoldimetyleter, og røres ved temperaturer på fra romtemperatur til refluks. Alle produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet over.
Skjema X angir manipulering av hydroksyarylforbindelser med formel (40) for ytterligere alkyleringer og transformasjoner for å muliggjøre omfanget av foreliggende oppfinnelse, hvor R-gruppene er som tidligere beskrevet. Representative omdannelser er vist i skjema X.
Trinn w angir avbeskyttelse av en beskyttet, aromatisk hydroksygruppe med formel (39) for å gi en forbindelse med formel (40), hvor "Pg" kan være et alkoksid. Avbeskyttelsen er godt kjent og beskrevet i litteraturen (Greene T. W., Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis", copyright 1991, John Wiley and Sons, Inc., s. 146-149). Produktet med formel (40) kan isoleres og renses ved teknikker tidligere beskrevet. Trinn x angir dannelse av en aryleterforbindelse med formel (40) for å gi forbindelsene med formel (I). Dannelsen av en arylester er vel kjent og beskrevet i litteraturen (Maren, J., "Advanced Organic Chemistry", copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., s. 342-343,589. og Mundy, B. P., Ellerd, M. G. "Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis", copyright 1988, John Wiley and Sons, Inc., s. 242,530; Sawyer, J. S., Schmittling, E. A., Palkowitz, J. A., Smith, III, W. J., "J. Org. Chem.", 1998,63,6338-6343). Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Trinn y angir an alkylering av en forbindelse med formel (40) for å gi en på forskjellig måte substituert forbindelse med formel (41), hvor de utgående gruppene "Lg" og "Lg"' kan inkludere slike utgående grupper, men er ikke begrenset til, halider, oksoniumioner, alkylperklorater, ammonioalkansulfonatestere, alkylfluorsulfonater, nonaflater, tresylater, triflater og sulfonsyreestere, foretrukket mesylatet eller tosylatet, gitt "Lg" og "Lg"' ikke er samme gruppe. Typisk blir passende forbindelse med formel (40) omsatt med en passende base som kan danne anionet til fenol, slik som litium, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid, litiurnhydrid, kaliumhydrid, med cesiumkarbonat som foretrukket base, under nærvær av en forbindelse med formel (42). Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel slik som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid eller toluen, foretrukket N,N-dimetylformamid ved temperaturer på fra ca. 0 til 100 °C. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Trinn z angir nukleofil substitusjon av utgående gruppe "Lg" ved hjelp av en nukleofil for å danne en forbindelse med formel (43). Nukleofil substitusjon er godt kjent og beskrevet i litteraturen (March, J., "Advanced Organic Chemistry", copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., s. 255-446). Typisk blir forbindelsen med formel (41) omsatt med en nukleofil med formel (44), som er typisk, men ikke begrenset til, primære aminer, sekundære aminer, alkoholer eller tioler. Reaksjonen ble utført i et passende løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid eller toluen, foretrukket N,N-dimetylformamid ved temperaturer på fra ca. 0 til 100 °C. Produktene kan isoleres og renses ved teknikker beskrevet ovenfor.
Fagmannen vil kunne bestemme oksidasjonsreaksjoner på forbindelser med formel (I) for ytterligere å elaborere omfanget av oppfinnelsen. Representative eksempler er vist i skjema XI. For eksempel kan en svovel- eller nitrogenholdig forbindelse oksideres til et oksid (nitrogen eller svovel) eller et bis-oksid (svovel) ved oksidasjonsmidler. Typisk blir en forbindelse med formel (I) brakt i kontakt med en oksidant som typisk er, men ikke begrenset til, hydrogenperoksid, acetoylperoksid, benzoylperoksid, tert-butyl-peroksid, ozon, Oksone<®>, foretrukket Oxone<®>, under nærvær av en syre som er typisk, men ikke begrenset til, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, foretrukket eddiksyre. Reaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, vann, en alkohol, slik som, men ikke begrenset til, etanol eller metanol, foretrukket en blanding av vann og tetrahydrofuran ved temperaturer på fra ca. 0 til 100 °C. Oksidasjoner er godt kjente og beskrevet i litteraturen (March, J., "Advanced Organic Chemistry", copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., s. 1089-1090).
Fagmannen vil se at palladiumkatalyserte koblinger vil kunne elaborere omfanget av oppfinnelsen som vist i skjema XII.
Arylsubsittusjoner kan utføres ved anvendelse av en halo- eller sulfonylutgående gruppe, X, i kombinasjon med en substituert aryl- eller heteroarylborsyre eller ester under nærvær av en passende palladiumkatalysator og en egnet base slik som kaliumkarbonat, som tidligere beskrevet i skjema III. En annen palladiumkatalysert reaksjon som inkorporerer alkenylsubstitusjoner, kan realiseres ved å omsette det korresponderende arylhalidet med et alken under nærvær av en passende base, slik som trietylamin, en palladiumkatalysator og en passende ligand, slik som trifenylfosfin. Det resulterende alkenet kan reduseres via hydrogenering for å gi et substituert alkanbundet derivat [Heck-reaksjon se: Whitcombe, N. J.; Hii, K. K.; Gibson, S. E. "Advances in the Heck chemistry of aryl bromides and chlorides", "Tetrahedron", 2001,57(35), 7449-7476].
Fagmannen vil også se at en karbonylering ved anvendelse av et aromatisk halid sammen med en palladiumkatalysator og en atmosfære av karbonmonoksid i et egnet løsemiddel slik som metanol, som tidligere beskrevet i skjema IV, er mulig.
Skjema XIII elaborerer også forbindelser med formel (I) for ytterligere å muliggjøre omfanget av oppfinnelsen. Transformasjon av et benzyltioaryl til en sulfonamid-dannelse er beskrevet i trinn aa. En typisk reaksjon er behandlingen av et benzyltioaryl med molekylært klor i vandig eddiksyreløsning og med fjerning av løsningsmidlet og deretter kobling av produktet til et passende substituert amin. Fagmannen vil også se at omdannelse av arylhalid med formel (I) til det korresponderende aminet, vist i trinn bb, er mulig. For eksempel blir arylhalidet behandlet med benzofenonimin og en passende base, slik som natriumetoksid, natrium-iso-propoksid eller foretrukket natrium-tert-butoksid også ved anvendelse av en palladiumkatalysator som tidligere beskrevet, foretrukket bis(dibenzylidenaceton)-palladium med en passende ligand slik som 2,2-bis-(difenylfosfino)-l,r-binaftyl, og denne type ammermgs transformasjon er godt kjent og beskrevet i litteraturen (Prashad, M; Hu, B.; Lu, Y.; Draper, R.; Har, D.; Repic, O.; Blacklock, T. J., "J. Org. Chem.", 2000,65,2612-1614).
Fagmannen vil også se at andre transformasjoner av heterosykliske substitusjoner, som vist i skjema XIV, er mulig.
Trinn cc angir en syklisering av en hydroksyetylkarbaminsyreester for å gi et oksa-zolidinon. Denne type syklisering er godt kjent i litteraturen (Mistunobu, O., "Synthesis", 1981,1-28).
Trinn dd angir en transformasjon av arylkarboksylsyreesteren til et 4,5-dihydro-lH-imidazol ved anvendelse av en Lewis-syre slik som trimetylaluminium. Denne type transformasjon er godt kjent i litteraturen (Neef, G.; Eder, U.; Sauer, G.; "J. Org. Chem.", 1981,46,2824,2826).
Mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ikke bare inhibitorer av TGF-beta-resept<p>rkinase, men er også anvendelige intermediater for fremstilling av ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan esterdeler reduseres eller hydro-lyseres til de korresponderende alkoholer eller karboksylsyrer (Larock, R. C, "Comprehensive Organic Transformations", 2. utg., copyright 1999, John Wiley & Sons, s. 1959-1968). Disse alkoholene kan deretter aktiveres og erstattes med et antall nukleofiler for å tilveiebringe andre forbindelser ifølge oppfinnelsen [se Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2. utg., John Wiley & Sons, New York, s. 779-780 (1999)].
I tillegg, for å substituere alkoholderivater med et korresponderende amin, vil fagmannen se at nødvendige intermediater inkorporerer visse passende utgående grupper. Slike utgående grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, halider, oksoniumioner, alkylperklorater, ammonioalkansulfonatestere, alkylfluorsulfonater, nonaflater, tresylater, triflater og sulfonsyreestere, foretrukket mesylat eller tosylat. Teknikker for å introdusere disse gruppene er også kjent for fagmannen; se for eksempel Maren, "Advanced Organic Chemistry", 5. utg., John Wiley and Sons, New York, s., 445-449
(2001). Fagmannen vil se at den sekundære amindelen kan omsettes med et passende reagens for å introdusere en passende aminobeskyttende gruppe "Pg", slik som en formylgruppe, acetylgruppe eller foretrukket en tert-butoksykarbonyldel. Disse beskyt-tende gruppene kan fjernes på et hvilket som helst passende punkt i syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåter for dannelse og fjerning av en aminobeskyttende gruppe er godt kjent i litteraturen; se for eksempel Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., John Wiley and Sons, New York, kapittel 7 (1999).
For eksempel kan sekundære aminer acyleres, alkyleres eller kobles med enkle karboksylsyrer eller aminosyrer under standard betingelser, i nærvær av et peptid-koblingsreagens, eventuelt under nærvær av en katalysator. Egnede peptidkoblings-reagenser inkluderer N,N'-karbonyldiimidazol (CDI), N,N'-disykloheksylkarbodiimid (DCC), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC) og l-(3-(l-pyrrolidinyl)propyl)-3-etylkarbodiimid (PEPC). Polymerstøttede former av EDC ["Tetrahedron Letters", 34 (48), 7685 (1993)] og PEPC (US 5 792 763) er blitt beskrevet, og er svært anvendelige for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Egnede katalysatorer for koblingsreaksjonen inkluderer N,N-dimetyl-4-aminopyridin (DMAP). Slike koblingsreaksjoner er godt kjent og beskrevet i litteraturen (Larock, R. C, "Comprehensive Organic Transformations", 2. utg., copyright 1999, John Wiley & Sons, s. 1941-1949). Fagmannen vil også se at behandling av et sekundært amin med et fosgenreagens, med en base slik som pyridin og stopping av reaksjonen med et amin eller en alkohol, gir passende ureaforbindelser og karbamater med formel (I) (March, J., "Advanced Organic Qiemistry", copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., s. 370-371).
Fagmannen vil se at flere andre transformasjoner kan gjøres på syntesefremgangsmåten for fremstilling av anvendelige og reaktive intermediater. Slike transformasjoner inkluderer, men er ikke begrenset til, alkylering eller acyleringer av passende amin, O-alkylering av hydroksyintermediatene, eller hydroksy-halogen-utbytting [Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2. utg., John Wiley & Sons, New York,
s. 689-697 (1999)].
Fagmannen vil også se at ikke alle substituentene i forbindelse med formel (I) tolererer visse reaksjonsbetingelser som anvendes for å syntetisere forbindelsene. Disse delene kan introduseres på et passende tidspunkt i syntesen eller kan beskyttes og deretter avbeskyttes hvis nødvendig eller ønskelig. Videre vil fagmannen se at under mange omstendigheter er ikke rekkefølgen hvori delene introduseres, kritisk.
Fagmannen vil se at forbindelsene med formel (I) i fremgangsmåter A, B eller C, kan dannes til syreaddisjonssalter ved anvendelse av farmasøytisk akseptable syrer. Dannelsen av syreaddisjonssalter er godt kjent og beskrevet i litteraturen.
Følgende fremstillinger og eksempler illustrerer ytterligere fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen og bør ikke tolkes på noen måte som begrensning av omfanget av oppfinnelsen. Fagmannen vil se at forskjellige modifikasjoner kan gjøres uten å fjerne seg fra ånden og omfanget av oppfinnelsen. Alle publikasjoner nevnt i spesifikasjonen er indikative for nivået fagmannen innehar.
Fremstilling 1
4,5-dihydroksy-pentanonsyre-etylester
En løsning av etylpent-4-enoat (11,7 g, 91,3 mmol) i tetrahydrofuran (420 ml) og vann (40 ml) behandles med osmiumtetroksid (1,0 g, 4,2 mmol) og 4-metylmorfolin-N-oksid (32,5 ml, 50 % i vann) ved romtemperatur og røres i 3 timer, hvorved ikke lenger utgangsmaterialet er detekterbart med TLC (Si02,2 % metanol/diklormetan, Rf = 0,40). Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på SiC>2 (2 % metanol/- etylacetat) for å gi tittelforbindelsen 14,37 g (96 %) som en fargeløs olje.
<*>H NMR (CDCI3): 8 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 7,11Hz, 1H), 3,00 (bs, 2H), 2,45 (dd, J = 1,3,7 Hz, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H).
Fremstilling 2
5-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-hydroksypentansyre-etylester
En løsning av 4,5-dihydroksy-pentansyre-etylester, (7 g, 43,2 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,2 g, 1,73 mmol) i diklormetan (145 ml) blir ved romtemperatur under nitrogen behandlet med tert-butyldimetylsilylklorid (7,8 g, 51,85 mmol) og trietylamin (6,9 ml, 47,52 mmol) og rørt i 18 timer. Blandingen fortynnes med diklormetan (100 ml), vaskes med vann (100 ml), mettet ammoniumkloridløsning og saltvann. Løsningen filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 11,85 g (99 %) som en fargeløs olje.
<l>H NMR (CDCI3): 8 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Fremstilling 3
(2-amino-2-metylpropyl)-karbaminsyre-tert-butylester
Di-tert-butyldikarbonat (2,5 g, 11,3 mmol) tilsettes porsjonsvis til en løsning av 2-metylpropan-1,2-diamin (3,0 g, 34,0 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 18 timer og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi (metanol/diklormetan (5:95)) for å gi tittelforbindelsen 2,47 g (40 %) som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (CDCI3) 8 5,07-4,87 (m, 1H), 3,08-2,92 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 9H), 1,09 (s, 6H).
Fremstilling 4
l-benzyloksy-4-fenylbutan-2-ol
Benzyloksyacetaldehyd (3,0 g, 20 mmol) løses i tetrahydrofuran (200 ml) og avkjøles til -78 °C. Denne løsningen behandles med fenyletylmagnesiumklorid (1,0 M i tetrahydrofuran, 24 ml, 24 mmol) og røres i én time. Blandingen tillates å varme til romtemperatur og røres i 4 timer. Blandingen behandles med saltsyre (1 M, 40 ml) og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 4,0 g (80 %), som en fargeløs væske.
<*>H NMR (CDC13) 8 7,37-7,10 (m, 10H), 4,56 (s, 2H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,5-3,41 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H).
Fremstilling 5
l-benzyloksy-4-fenylbutan-2-on
Til en løsning av 6-benzyloksy-4-fenylbutan-2-ol (8,4 g, 32,8 mmol) i diklormetan (400 ml) tilsettes en blanding av pyridiniumklorkromat (14,1 g, 65,6 mmol) med SiC>2 (14 g) og blandingen røres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres gjennom et lag av SiC«2 og konsentreres for å gi tittelforbindelsen 5,7 g (68 %) som en fargeløs væske.
<!>H NMR (CDCI3) 8 7,4-7,14 (m, 10H), 4,6 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,9-2,82 (m, 2H), 2,8-2,72 (m, 2H).
Fremstilling 6
4-acetoksy-3-fenylsmørsyre-metylester
En blanding av 4-acetoksy-3-fenyl-but-2-enosyre-metylester (1,0 g, 4,27 mmol),
10 vekt% palladium på aktivt kull (1,0 g), eddiksyre (10 ml) ristes under atmosfære av hydrogen på en Pair<9> Shaker. Blandingen filtreres gjennom et lag av celitt<®> og renses med metanol. Løsningen konsentreres i vakuum for å gi 0,93 g (92 %) av tittelforbindelsen.
<*>H NMR (CDCI3) 8 7,40-7,10 (m, 5H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,55-3,40 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Fremstilling 7
Eddiksyre-2-okso-2-fenyletylester
En løsning av 2-hydroksyacetofenon (10 g, 73,4 mmol), pyridin (17,4 g, 220,2 mmol), diklormetan (734 ml), 3 krystaller 4-dimetylaminopyridin avkjøles til -78 °C. Til denne løsningen tilsettes eddiksyreanhydrid (13,9 ml, 146,9 mmol) og blandingen varmes deretter til romtemperatur og røres i 18 timer. Blandingen vaskes med vann (200 ml) og saltvann (200 ml) og tørkes over natriumsulfat. Blandingen filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 13 g (99 %), som en fargeløs væske.
<*>H NMR (CDC13) 8 7,9-7,2 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Fremstilling 8
4-(3-metoksyfenyl)-5H-furan-2-on
3- metoksyfenyl-boronsyre (2,16 g, 14,2 mmol) og trifluormetansulfonsyre-5-okso-2,5-dihydrofuran-3 -yl-ester1 (3 g, 12,92 mmol) i tetrahydrofuran (110 ml) løses og avgasses i 15 min. Til denne løsningen tilsettes natriumkarbonat (3,42 g, 32,3 mmol) i vann (10 ml) og tetrakis-trifenylfosfin-palladium(O) (0,75 g, 0,646 mmol). Reaksjonsblandingen reflukseres i 45 min, avkjøles til romtemperatur, fortynnes med eter (50 ml) og filtreres gjennom Celite<®>. Filtratet vaskes med vann og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (3:7 etylacetat:heksaner) for å gi tittelforbindelsen, 1,9 g (71 %), som et hvitt krystallinsk faststoff.
'H NMR (CDCI3): 8 7,35 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
<l>) Grigg, R.; Kennewell, P.; Savic, V., "Tetrahedron", 1994,5489-5494.
Fremstilling 9
4- (4-fluorfenyl)-5H-furan-2-on
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 7, unntatt anvendelse av 4-fluorfenyl-borsyre, anendes for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7,50-7,60 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,20 (s, 2H).
Fremstilling 10
4-(3-metoksyfenyl)-dihydrofuran-2-on
Til en løsning av 4-(3-metoksyfenyl)-5H-furan-2-on (1,9 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsettes Raney-nikkel (7,6 g, 50 % suspensjon i vann). Blandingen røres under hydrogen (omgivelsestrykk) i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres gjennom Celite<8> og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 1,54 g (80 %), som et hvitt krystallinsk faststoff.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,25 (m, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 4,65 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 7,9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 8,7,17,5 Hz, 1H), 2,65 (dd, 1H, J = 8,7,17,5 Hz).
Fremstilling 11
4 (4-fluorfenyl)-dihydrofuran-2-on
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 9, unntatt at det anvendes 4-(4-fluorfenyl)-5H-furan-2-on (1,4 g, 7,86 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen, 1,38 g (97,6 %), som et hvitt krystallinsk faststoff.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,15-7,35 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 4,65 (dd, J = 7,8,9 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,8,9 Hz, 1H), 3,70-3,90 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 9,17,5 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 9,17,5 Hz, 1H).
Fremstilling 12
4-benzyIdihydrofuran-2-on
En blanding av 3-benzoylpropionsyre (18 g, 101 mmol), kaliumkarbonat (10 g,
75 mmol), vann (45 ml) og formaldehyd (36 % i vann, 7,8 ml, 101 mmol) røres ved romtemperatur i 5 dager, varmes til 30 °C og røres i 3 ytterligere dager. Til denne blandingen tilsettes konsentrert saltsyre (10 ml) til pH 5,0, blandingen varmes til 50 °C i 30 min og avkjøles til romtemperatur. Blandingen ekstraheres med kloroform (4 x 200 ml) og de kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med natriumkarbonat (10 % i vann, 3 x 100 ml). Løsningen tørkes med vannfri natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum for å gi 4-benzoyldihydro furan-2 -on (12 g) som en fargeløs væske.
Til en løsning av 4-b enzoyldihydrofuran-2 -on (5 g) i metanol (250 ml) i en Parr®-reaktor tilsettes palladiumklorid (0,25 g). Blandingen ristes under hydrogen (50 PSI) i 3 timer. Blandingen filtreres gjennom et lag av Celite® (40 g) og filtratet konsentreres. Residuet kromatograferes på SiC>2 (10 % etylacetat/heksaner, deretter 30 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen (2,5 g, 34 % fra 3-benzoylpropionsyre) som en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDC13) 8 7,40-7,05 (m, 5H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H).
Fremstilling 13
4-fenetyldihydrofuran-2-on
En blanding av 3-benzyloksymetyl-5-fenylpent-2-ensyre-metylester, (3,2 g,
13,5 mmol), 10 vekt% palladium på aktivt kull (3,2 g) og eddiksyre (40 ml) plasseres i en Parr<®> Shaker under hydrogen (45 PSI) og ristes i 4 timer. Blandingen filtreres gjennom et lag av Celite® og konsentreres i vakuum. Residuet løses i toluen (30 ml), behandles med p-toluensulfonsyre (0,1 g), reflukseres i 2 timer og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (10 % etylacetat/heksaner, deretter 50 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen, 1,2 g (62 %), som en fargeløs væske.
<!>H NMR (CDCI3) 8 7,38-7,15 (m, 5H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H).
Fremstilling 14
4-metyldihydrofuran-2-on
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 13, unntatt at det anvendes 4-metyl-5H-furan-2-on (3 g, 30,6 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen, 3,06 g (100 %,), som en fargeløs væske.
'H NMR (CDCI3) 8 4,45-4,37 (m, 1H), 3,93-3,80 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,20-1,99 (m, 1H), 1,21-1,09 (m, 3H).
Fremstilling 15
4-fenyldihydrofuran-2-on
En løsning av 4-acetoksy-3-fenyl-smørsyre-metylester (4,5 g, 19,2 mmol) i 1,4-dioksan (29 ml) og svovelsyre (29 ml) røres ved romtemperatur én time og varmes deretter til 45 °C i 18 timer. Flyktige løsemidler fordampes og residuet ekstraheres med toluen. De kombinerte, organiske ekstraktene ekstraheres med vann og saltvann, filtreres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen, 2,2 g (71 %), som en fargeløs væske.
<!>H NMR (CDC13) 8 7,38-7,1 (m, 5H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,3-4,22 (m, 1H), 3,85-3,7 (m, 1H), 3,0-2,9 (m, 1H), 2,75-2,55 (m, 1H).
Fremstilling 16
(R)-5-benzyloksymetyldihydrofuran-2-on
Til en løsning av (R)-5-hydroksymetyldmydroruran-2-on (5 g, 43,06 mmol) i tetrahydrofuran (130 ml) tilsettes natriumhydrid (2,58 g, 60 % oljedispersjon, 64,59 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (spatula) og blandingen røres i 30 min. Til blandingen tilsettes benzylbromid (6,18 ml, 51,67 mmol) og blandingen reflukseres i 3 timer. Blandingen avkjøles og fortynnes med etylacetat (150 ml), vaskes med en mettet løsning av ammoniumklorid (150 ml) og saltvann. Blandingen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 8,87 g (100 %), som en matt, gul olje.
tø NMR (CDC13): 8 7,25-7,40 (m, 5H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7,4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,7,4,0 Hz, 1H), 2,04-2,68 (m, 4H).
Fremstilling 17
(S)-5-benzyloksymetyldihydrofuran-2-on
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 16, unntatt at det anvendes (S)-5-hydroksy-metyldihydrofuran-2-on (4,0 g, 34 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen, 7,1 g (>98 %), som en fargeløs olje.
<*>H NMR(CDC13): 8 7,25-7,40 (m, 5H),4,63-4,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 10,7,4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J=10,7,4,0 Hz, 1H), 2,04-2,68 (m, 4H).
Fremstilling 18
4-(5-metoksytetrahydrofuran-3-yl)-benzosyre-etylester
En løsning av natriumnitritt (1,67 g, 24,2 mmol) i vann (14 ml) tilsettes dråpevis til en iskald blanding av etyl-4-aminobenzoat (4,0 g, 24,2 mmol) og tetrafluorborsyre (7,8 ml, 48 %, 59,78 mmol) og blandingen røres i 30 min. Metanol (28,5 ml), 2,5-dihydrofuran (3,66 ml, 48,4 mmol) og palladium(II)acetat (70 mg, 0,31 mmol) tilsettes og blandingen reflukseres i 30 min. Blandingen filtreres gjennom et Celite<®->lag og filtratet fortynnes med diklormetan (100 ml). Det organiske sjiktet separeres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC<2 (10 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen, 2,45 g (42 %), som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (CDC13): 8 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,39 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,27-4,40 (m, 3H), 3,61-3,87 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,28-2,70 (m, 1H), 1,91-2,18 (m, 1H), l,38(t,J = 7,lHz,3H).
Fremstilling 19
4-(4-klorfenyl)-2-metoksytetrahydrofuran
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 18, unntatt at det ble anvendt 4-kloranilin (10,0 g, 78,4 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen, 6,7 g (40 %), som en matt, gul olje.
<t>ø NMR (CDCI3): 8 7,13-7,28 (m, 4H), 5,14 (m, 1H), 4,14-4,31 (m, 1H), 3,54-3,82 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 3H), 2,28-2,63 (m, 1H), 1,87-2,08 (m, 1H).
Fremstilling 20
4-(5-oksotetrahydrofuran-3-yl)-benzosyreetylester
Til en løsning av 75 % 3-klorperbenzosyre (2,7 g, 11,76 mmol) i diklormetan (35 ml) ble det tilsatt magnesiumsulfat (2,0 g, 16,6 mmol) og blandingen ble rørt i 30 min. Faststoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet behandlet med bortrifluorideterat (0,5 ml, 3,92 mmol) og 4-(5-metoksytetrahyo^furan-3-yl)benzosyre-etylester (2,45 g,
9,8 mmol) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med eter (200 ml) og vasket med en 10 % løsning av natriumtiosulfitt (150 ml), en mettet løsning av natriumbikarbonat (150 ml) og saltvann. Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på
SiC<2 (eluert med 20 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen, 2,2 g (96 %), som et off-white faststoff.
<*>H NMR (CDC13): 8 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H), 4,26-4,42 (m, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 17,5, 8,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 17,5,8,7 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,1Hz, 3H).
Fremstilling 21
4-(4-klorfenyl)-dihydrofuran-2-on
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 20, unntatt at det ble anvendt 4-(4-klorfenyl)-2-metoksytetrahydrofuran (6,78 g, 32 mmol), ble anvendt for å gi tittelforbindelsen, 6,2 g (98 %), som et off-white faststoff.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 9,1,7,8 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 17,5,
8,8 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 17,5, 8,8 Hz, 1H).
Fremstilling 22
4-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-smørsyre-benzhydryliden-hydrazid
Trimetylaluminium (12 ml, 2 M i heksan, 24 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av benzofenonhydrazon (1,57 g, 8 mmol) i diklormetan (20 ml) ved romtemperatur og under nitrogen. Ette røring av blandingen i 30 min ble 4-(3-metoksyfenyl)-dihydrofuran-2-on (1,54 g, 8 mmol) i diklormetan (5 ml) tilsatt. Blandingen ble refluksert i 5 timer og avkjølt til romtemperatur og fortynnet med diklormetan (30 ml). Blandingen ble behandlet med 4 N natriumhydroksid (30 ml) og rørt i én time. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum og kromatografert på S1O2 (2 % metanol/diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 2,25 g (73 %), som en matt, gul olje.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,35 (bs, 1H), 7,15-7,60 (m, 11H), 6,75-6,95 (m, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,6 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 2H), 2,15 (m, 1H).
Fremstilling 23
3-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-smønyre-benzhydiyUdenhydrazid
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 22, unntatt at det ble anvendt 4-(4-fluorfenyl)dmydrofuran-2-on (1,38 g, 7,67 mmol), bla anvendt for å gi tittelforbindelsen, 2,8 g (90 %), som et hvitt, krystallinsk faststoff.
<l>H NMR (CDC13): 8 8,30 (bs, 1H), 7,15-7,60 (m, 12H), 6,95-7,15 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 3H).
Fremstilling 24
5-(tert-butyldimetylsuyioksy)-4-hydroksy-pentansyre-benzhydrylidenhydrazid
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 22, unntatt at det ble anvendt 5-(tert-butyldimetyl-silyloksy)-4-hydroksy-pentansyre-etylester (6,41 g, 23,2 mmol), ble anvendt for å gi tittelforbindelsen, 6,2 g (63 %), som et gult skum.
<*>H NMR (CDCI3): 8 8,30 (bs, 1H), 7,20-7,60 (m, 10H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,70-2,00 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Fremstilling 25
Metansulfonsyre-3-(benzhydryliden-hydrazinokarbonyl)-2-(3-metoksvfenyl)-propylester
En løsning av 4-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-smørsyre-benzhydrylidenhydrazid og (1,7 g, 4,38 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (26 mg, 0,22 mmol) i pyridin (15 ml) ble avkjølt til 0 °C, behandlet med metansulfonylklorid (0,4 ml, 5,25 mmol) og rørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (30 ml) og vasket med 1 N saltsyre (30 ml), en mettet løsning av natriumbikarbonat og saltvann. Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert i vakuum og kromatografert på SiCfe (2 % metanol/diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 1,64 g (80 %), som et gult skum.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,35 (bs, lH),7,15-7,60 (m, 10H), 6,75-6,95 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Fremstilling 26
Metansulfonsyr^3-(benzhydi7Uden-hydrminokarbonyl)-2-(4-fluorfenyl)propyl-ester
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 25, unntatt at det ble anvendt 3-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-smørsyre-benzhydrylidenhydrazid (2,78 g, 7,4 mmol), ble anvendt for å gi tittelforbindelsen, 2,1 g (62 %), som et gult skum.
<*>H NMR (CDC13): 8 8,30 (bs, 1H), 7,20-7,70 (m, 12H), 6,90-7,10 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).
Fremstilling 27
Metansulfonsyr^3-(benzhydiyUden-hydrazmokarbonyl)-l-(tert-buryldimetyIsilyl-oksymetyl)-propylester
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 25, unntatt at det ble anvendt 5-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-hydioksy-penta^ (5,55 g,
13 mmol), ble anvendt for å gi tittelforbindelsen, 6,08 g (93 %), som et gult skum.
<l>H NMR (CDCI3): 8 8,30 (bs, 1H), 7,50-7,60 (m, 5H), 7,30-7,40 (m, 5H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Fremstilling 28
l-amino-4-(3-metoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on
Konsentrert saltsyre (0,35 ml) tilsettes til en suspensjon av l-(benzhydrylidenamino)-4-(3-metoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on (0,8 g, 2,16 mmol) i vann (17 ml) og blandingen reflukseres i én time. Blandingen konsentreres i vakuum og vann blir azeotropisk fjernet ved anvendelse av etanol og toluen. Residuet løses i metanol (5 ml) og tilsettes på en SCX-harpiks (5 g). Harpiksen vaskes med metanol og 2 m løsning av ammoniakk i metanol. Passende fraksjoner konsentreres for å gi tittelforbindelsen, 402 mg (92 %), som et hvitt, krystallinsk faststoff.
'H NMR (CDCI3): 8 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 4,20 (bs, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H), 2,80 (dd, J = 9,17 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,17 Hz, 1H).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 38
1- aminopyrrolidin-2-on-hydroklorid
4-klorbutyrylklorid (57 ml, 510 mmol) tilsettes til en løsning av benzofenonhydrazon (100 g, 510 mmol) og pyridin (41 ml, 510 mmol) i vannfri diklormetan (520 ml) under nitrogen i en hastighet som gir en forsiktig refluks i løpet av tilsetningen. Blandingen røres i 0,5 timer og helles over i vann (11). Sjiktene separeres og det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi 4-ldor-smørsyre-benzhydrylidenhydrazid som et residum.
MS ES+m/e 303,1 (M+l).
Residuet løses i tetrahydrofuran (1,51), avkjøles på isvannbad, behandles med porsjoner 60 % natriumhydrid suspendert i mineralolje (20 g, 498 mmol) og røres i 1 time. Til blandingen tilsettes mettet, vandig ammoniumkloridløsning (11) og etylacetat (11). Sjiktet separeres og den organiske løsningen vaskes med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi l-(benzhyd^lidenammo)pyrrolidin-2- on som et residu.
' lU NMR (CDC13): 8 7,58-7,62 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 4H) 3,31 (t,
J = 7 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,91 (kvintett, J = 7 Hz, 2H);
MS ES+m/e 267,1 (M+l).
Residuet suspenderes i vann (3 1), behandles med konsentrert saltsyre (80 ml) og varmes til refluks i 1,51. Løsningen avkjøles til romtemperatur og ekstraheres to ganger med diklormetan. Den vandige porsjonen konsentreres i vakuum fulgt av azeotropisk fjerning av vann med tre porsjoner absolutt etanol og tre porsjoner toluen for å gi tittelforbindelsen, 56 g (81 %), som et hvitt faststoff.
<*>H NMR (DMSO-dé): 8 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7Hz, 2H), 2,04 (kvintett, J = 7 Hz, 2H);
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C4H8N2 (p+1):
m/z = 100,0637. Funnet: 100,0641.
Fremstilling 39
(L)-N-Nitrosoprolin
En løsning av 30 g L-prolin i 100 ml vann og 20 ml konsentrert saltsyre avkjøles på isbad og behandles med 25 g natriumnitritt i løpet av 10 min. Blandingen røres i 1 time og konsentreres i vakuum med minimum varme. Blandingen fortynnes med 1 N saltsyre (100 ml) og ekstraheres med klorform (150 ml) og diklormetan (2 x 200 ml). Organiske porsjoner kombineres, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres i vakuum. Residuet krystalliseres fra diklormetanheksan for å gi 5,58 g (L)-N-nitrosoprolin.
MS ES+m/e 145 (M+l),
MS ES-m/e 143 (M-l).
Fremstilling 40
3a-H-pyrrolidino[l,2-C]-l,2,3-oksadiazolin-3-on
(L)-N-nitrsoprolin (1,08 g, 7 mmol) løses i eter (180 ml). Denne løsningen tilsettes til trifluoreddiksyreanhydrid (1,5 ml) avkjølt på isbad. Blandingen røres i 6 timer på isbad, fordampes med minimum varme og kromatograferes på Si02 (0 til 100 % etylacetat i heksan) for å gi (0,75 g, 85 %) av tittelforbindelsen som en olje.
MS ES+m/e 127 (M+l).
Fremstilling 41
l-(benzyIidenamino)-3-metylpyrrolidin-2-on
Til en iskjølt løsning av vann (48 ml) og konsentrert saltsyre (20,4 ml) tilsettes med røring, en løsning av natriumnitritt (16,5 g, 240 mmol) løst i vann (48 ml) i løpet av 20 min. Natriumnitrittløsningen tilsettes til en løsning av 3-metylpyrrolidinon (10,11 g, 102 mmol) i vann (60 ml) i løpet av 30 min med kjøling av reaksjonsblandingen på et issaltbad. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer på et issaltbad og ekstraheres med metylenklorid (2 x 300 ml). De organiske sjiktene kombineres, tørkes (magnesiumsulfat) og fordampes for å gi 9,22 g (71 %) av intermediat-N-nitrosoforbindelsen som en olje. Produktdannelsen bekreftes med TLC (5 % metanol i kloroform). Det urene N-nitrosoproduktet (9,22 g, 72,0 mmol) løses i iseddiksyre (37,5 ml) og avkjøles på isbad. Sinkstøv (17,5 g, 270 mmol) tilsettes slik at reaksjonstemperaturen ikke overskrider 21 °C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (125 ml) etter 11, filtreres og sink-saltene vaskes med vann (25 ml). Benzaldehyd (5,3 g, 50 mmol) tilsettes til filtratet og blandingen røres i 2 timer. Det hvite presipitatet samles opp ved filtrering og vaskes med vann for å gi tittelforbindelsen.
MS ES+m/e 203 (M+l).
Fremstilling 42
l-klormetyl-4-fluornaftalen
En løsning av 1-fluornaftalen (5,5 g, 37,6 mmol), paraformaldehyd (2,5 g,
83 mmol), iseddiksyre (3,5 ml), fosforsyre (2 ml) og konsentrert saltsyre (5 ml) varmes til 85 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen helles over i vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De organiske ekstraktene kombineres og vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og fordampes for å gi tittelforbindelsen, 6,53 g (98 %), som et gult faststoff.
<*>H NMR (CDCU): 8 8,12-8,19 (m, 2H), 7,67 (ddd, J = 8,7,1Hz, 1H), 7,61 (ddd, = 8,7, 1Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H).
Fremstilling 43
2- (benzyloksy)-l-metoksy-4-nitrobenzen
En løsning av 2-metoksy-S-nitrofenol (54,3 g, 321 mmol), benzylbromid (26,5 ml,
223 mmol) og cesiumkarbonat (73 g, 223 mmol) røres i N,N-dimetylformamid (250 ml) i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fordeles mellom vann og etylacetat. Sjiktene separeres og det organiske sjiktet vaskes tre ganger med vann, én gang med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og fordampes for å gi et urent faststoff. Det urene produktet rekrystalliseres fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen, 56,4 g (68 %), som et hvitt, krystallinsk faststoff.
MS ES+m/e 260 (M+l).
Fremstilling 44
3- benzyloksy-4-metoksyfenylamin
Til en løsning av 2-(benzyloksy)-1 -metoksy-4-nitrobenzen (35,35 g, 136 mmol) i 1:1 etylacetat:etanol (640 ml) ble det ved 80 °C tilsatt tinn(II)kloridhydrat i porsjoner i løpet av 25 min. Blandingen varmes opp ved denne temperaturen i 5 timer. Blandingen av-kjøles til romtemperatur og røres i 2 dager. Blandingen helles over i vann (11) og nøy-traliseres med fast natriumbikarbonat. Blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og fordampes for å gi tittelforbindelsen som en mørk, brun olje.
MS ES+m/e 230 (M+l).
Fremstilling 45
2-brom-5-fluorpyridin
Denne fremstillingen utføres på en måte tilsvarende med den som er beskrevet for fremstilling av 2-brompyridin fra 2-aminopyridin i "Org. Syn. Coll.", Vol. 3, s. 136, unntatt at 2-amino-5-fluorpyridin anvendes for å gi tittelforbindelsen, 47,5 g (55 %), som en rød olje.
<t>ø NMR (CDC13) 8 7,3 (ddd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H).
Fremstilling 46
Etyl-5-fluorpyridin-2-karboksylat
En blanding av 2-brom-5-fluorpyridin (5,00 g, 28,4 mmol), natriumacetat (9,33 g,
114 mmol) og l-lT)is(difenylfosfmo)ferrocen]diklorpaU^ (0,464 g, 0,57 mmol) i etanol (80 ml) blir i et Pair® rustfri høytrykksstålreaktorkar plassert under en atmosfære på 50 psi karbonmonoksid og varmet opp til 80-100 °C i 4 timer. Karet avkjøles, de flyktige forbindelsene fjernes i vakuum og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Etylacetatekstraktet vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes for å gi et mørkt faststoff. Residuet kromatograferes på Si02 (10 % etylacetat/heksaner) for å gi tittelforbindelsen, 2,8 g (58 %), som et hvitt faststoff som rekrystalliserer fra heksan for å gi hvite krystaller: smp.: 61-63 °C.
Fremstilling 47
6-metylpyridin-2-karboksylsyre-metylester
Til en suspensjon av 6-metylpyridin-2-karboksylsyre (10 g, 72,9 mmol) i metylenklorid (200 ml) avkjølt til 0 °C, tilsettes metanol (10 ml), 4-dimetylaminopyridin (11,6 g, 94,8 mmol) og EDC (18,2 g, 94,8 mmol). Blandingen røres ved romtemperatur i 6 timer, vaskes med vann og saltvann og tørkes over natriumsulfat. Blandingen filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (50 % etylacetat/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 9,66 g (92 %), som en fargeløs væske.
'H NMR (CDC13) 8 7,93-7,88 (m, 1H), 7,75-7,7 (m, 1H), 7,35-7,3 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Fremstilling 48
6-propylpyridin-2-karboksylsyre
En løsning av 6-propylpyridin-2-karbonitril (9,1 g, 61 9 mmol) i 6 N saltsyre varmes til refluks i 18 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet fordeles mellom diklormetan og vann. Den vandige porsjonen justeres til pH 6 med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og ekstraheres fem ganger med diklormetan. De organiske ekstrakter kombineres, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 8,32 g (81 %), som et hvitt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C9Hi2N02 (p+1):
m/z = 166,0868. Funnet: 166,0874.
Fremstilling 49
6-isopropylpyridin-2-karboksylsyre
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 48, unntatt at det ble anvendt 6-isopropyl-pyridin-2-karbonitril (6,35 g, 43,4 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen, 6,62 g (92 %), som et hvitt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C9H12NO2 (p+1):
m/z = 166,0868. Funnet: 166,0867.
Fremstilling 50
6-etylpyridin-2-karboksylsyre-hydroklorid
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 48 anvendes, unntatt at det anvendes 6-etyl-pyridin-2-karbonitril (7,94 g, 60,1 mmol) i 6 N saltsyre (150 ml), oppvarming ved refluks i 18 timer, avkjøling til romtemperatur, konsentrering av blandingen i vakuum og samtidig fordamping av toluen fire ganger for å gi tittelforbindelsen, 12,5 g (72 %), som et hvitt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C8Hi0NO2 (p+1):
m/z = 152,0712. Funnet: 152,0701.
Fremstilling 51
Metyl-3-£luorbenzoat
En løsning av 3-fluorbenzosyre (3,0 g, 21,4 mmol) i metanol (71 ml) ble ved 0 °C dråpevis behandlet med tionylklorid (3,1 ml, 42,8 mmol). Løsningen røres i 15 min ved 0 °C, 2,5 timer ved romtemperatur og 2 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og residuet løses i etylacetat (150 ml). Den organiske løsningen vaskes med mettet, vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml), saltvann (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningen dekanteres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen, 2,61 g (79 %), som en klar, fargeløs olje.
<l>H NMR (CDCI3): 5 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 66
Fyrazin-2-karboksylsyre-metoksymetylamid
Til en løsning av pyrazin-2-karboksylsyre (2,0 g, 16,1 mmol) i metylenklorid (54 ml) ble ved 0 °C tilsatt oksalylklorid (7,1 ml, 80,6 mmol) og N,N-dimetylformamid (0,12 ml, 1,6 mmol). Kjølebadet ble fjernet etter 10 min og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Restolje løses i metylenklorid (54 ml) og behandles med N,0-dimetymydroksylamin-hydro-klorid (2,36 g, 24,15 mmol) og trietylamin (11,2 ml, 80,6 mmol). Reaksjonsblandingen røres i 3 timer ved romtemperatur og fortynnes med metylenklorid. Reaksjonsblandingen vaskes med vann (50 ml), mettet vandig bikarbonat (50 ml) og saltvann (100 ml), og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 35 g (88 %), som en brun olje.
'H NMR (CDC13): 8 8,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).
MS (CI, metan) m/e 168 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 69
3-benzyloksymetyl-5-fenylpent-2-ensyre-metylester
Metyl(trifenylfosforanylidien)-acetat (1 ekvivalent) og l-benzyloksy-4-fenylbutan-2-on (1 ekvivalent) kombineres i toluen og reflukseres i 18 timer. Ytterligere metyl(trifenyl-fosforanylidien)-acetat tilsettes og blandingen reflukseres i ytterligere 18 timer. Løse-midlet fjernes i vakuum og residuet suspenderes i heksan og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
<!>H NMR (CDC13) 8 7,4-7,1 (m, 10H), 6,08 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,9-2,55 (m, 4H).
Ved den tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt på tilsvarende måte (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 71
(4-fluornaftalen-l-yl)acetonitril
En løsning av l-klormetyl-4-fluomaftalen (5,45 g, 5,66 mmol), natriumcyanid (333 mg, 6,79 mmol) og vann (2 ml) i N,N-dimetylformamid (30 ml) røres i 8 timer og varmes deretter til 70 °C i 15 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og fordeles mellom mettet natriumbikarbonatløsning og etylacetat. Den organiske porsjon vaskes med tre porsjoner vann, én porsjon saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og fordampes. Residuet kromatograferes på SiC«2 (30 % etylacetat/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 4,67 g (90 %), som et lyst brunt faststoff.
<J>H NMR (CDC13): 8 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,7,
1 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,7,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelse fremstilt på tilsvarende måte (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 73
Kinolin-6-yl-acetonitril
En løsning av 6-metylkinolin (3,00 g, 20,6 mmol), N-bromsuksinimid (3,96 g,
22,0 mmol) og benzoylperoksid (0,51 g, 2,10 mmol) i karbontetraklorid (100 ml) røres til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og vaskes deretter med mettet, vandig natriumbisulfitt (50 ml). Den organiske fasen passerer gjennom 30 g S1O2 (2 x), elueres med diklormetan og deretter dietyleter. N,N-dimetylformamid
(83 ml) tilsettes til de kombinerte, organiske fraksjoner og løsningsmiddel fjernes under redusert trykk som etterlater kun reaksjonsblandingen i N,N-dimetylformamid. Til reaksjonsblandingen i N,N-dimetylformamid tilsettes natriumcyanid (1,22 g,
24,9 mmol) og kaliumbikarbonat (2,51 g, 24,9 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved 50 °C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles over i pH 7 buffer (75 ml) og ekstraheres med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske sjiktene kombineres, vaskes med mettet, vandig natriumklorid (100 ml), tørkes over fast natriumklorid og konsentreres
under redusert trykk for å gi en olje som renses ved normalfase flashkromatografi (120 g Biotage KP-Sil 401:10 % etylacetat i heksaner i 5 min, 20 % etylacetat i heksaner i 20 min, 40 % etylacetat i heksaner i 20 min, 60 % etylacetat i heksaner i 20 min, deretter 60-100 % etylacetat i heksaner trinn i 20 min) for å gi 645 mg (18 %) av tittelforbindelsen. MS ES<+> m/e 169 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 77
2-etynyl-6-metylpyridin
En løsning av 2-brom-6-metylpyridin (0,5 g, 2,9 mmol) og (trimetylsilyl)acetylen (0,29 g, 2,9 mmol) i trietylamin (15 ml) overstrømmes med argon. KopperQ-jodid (11 mg, 0,06 mmol) og (PPhs^PdCtø (42 mg, 0,06 mmol) tilsettes og reaksjonsblandingen røres under argon ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet fjernes i vakuum og residuet fortynnes i etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen separeres og vaskes med saltvann. Løsemidlet fjernes for å gi en mørk olje. Denne oljen fortynnes i metanol (50 ml) og behandles med 1 N natriumhydroksidløsning (10 ml) og røres i 3 timer ved romtemperatur. Den vandige fasen nøytraliseres med 1 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Løsemidlet fjernes i vakuum for å gi en mørk olje som renses med Si02-kolonnekromatografi for å gi 1,16 g (24 %) av tittelforbindelsen som en lys gul olje.
MS ES+m/ell8(M+l).
Fremstilling 78
(6-metylpyridin-2-yl)-propionsyre-etyIester
En løsning av 2-etynyl-6-metylpyridin (0,5 g, 4,3 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) avkjøles til -78 °C og behandles med 1,6 M N-butyllitium i heksan (2,9 ml, 4,7 mmol) og blandingen røres i 0,5 timer. Denne løsningen blir deretter behandlet med etylklor-formiat (2,85 ml, 30 mmol) og blandingen røres i 3 timer, mens løsningen varmes opp til romtemperatur. Reaksjonen stoppes med mettet ammoniumkloridløsning og ekstraheres méd etylacetat. Løsemidlet fjernes for å gi 0,67 g (83 %) av det ønskede produktet som en lys, gul olje.
MS ES+m/e 190 (M+l).
Fremstilling 79
4-(2-(2-pyridyl)etynyl)kinolin
En blanding av trifenylfosfinoksid (5,56 g, 10 mmol) i 1,2-dikloretan (30 ml) avkjøles
på isbad. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,57 ml, 10 mmol) tilsettes dråpevis i løpet av 15 min. Til denne løsningen tilsettes en løsning av l-(2-pyridyl)-2-(4-kinolyl)etan-l-on (2,5 g, 10 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml) og trietylamin (2,84 ml, 20 mmol). Isbadet fjernes og blandingen varmes til refluks i 16 timer. Blandingen fortynnes med diklormetan (100 ml) og vaskes med vann (3 x 100 ml), tørkes (magnesiumsulfat), filtreres, konsentreres i vakuum og kromatograferes på SiC<2 (0 til 100 % heksan i etylacetat) for å gi 1 g av tittelforbindelsen som en olje.
MS ES+m/e 231 (M+l).
Fremstilling 80
4 pyridin-2-yletynylkinolin-2-karboksylsyre-etylester
En blanding av etyl-4-bromkinolin-2-karboksylat (2,80 g, 10,0 mmol, J. Org. Chem., 1947,12,456), trietylamin (1,7 ml, 12 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ir)klorid (0,561 g, 0,80 mmol), Cul (0,114 g, 0,60 mmol) og 2-etynylpyridin (1,11 g, 10,8 mmol) i CH3CN (80 ml) behandles ved 75-80 °C i 18 timer i et forseglet rør. Ytterligere trietylamin (0,85 ml, 6,1 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ir)klorid (0,23 g, 0,40 mmol) og Cul (0,055 g, 0,29 mmol) tilsettes og blandingen vannes i ytterligere 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og fordeles mellom vann og kloroform. Kloroform-ekstraktene vaskes med saltvann og fordampes. Residuet kromatograferes på SiCh (50 % etylacetat/heksan) for å gi 1,52 g (50 %) av et gult faststoff. Presipitasjon fra etylacetat gir tittelforbindelsen som gule krystaller: smp. 129-131 °C; MS ES<+> m/e 303 (M+l).
Fremstilling 81
3-benzyI-4-brom-smørsyre
En blanding av 4-benzyldmydrofuran-2-on (1,0 g, 5,6 mmol), eddiksyre (1,7 ml), HBr (33 % i eddiksyre, 2,0 ml) varmes til 80 °C i 4 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, helles over isvann (20 ml) og ekstraheres med klorform (2 x 30 ml). De kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes med vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi 3 -benzyl-4-bromsmørsyre, 1,5 g (99 %), som en fargeløs væske.
lU NMR (CDCU) 8 7,30-7,12 (m, 5H), 3,58-3,35 (m, 2H), 2,80-2,38 (m, 5H).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 85
3-benzyl-4-brom-smøreyi^l-pyridm-2-yl-2-kinoUn-4-yl-eryliden)-hydimid
En blanding av 3-benzyl-4-bromsrnørsyre (2,0 g, 7,78 mmol) og tionylklorid
(6,0 mmol) varmes til 80 °C i 2 timer. Tionylkloridet fordampes for å gi 3-benzyl-4-brombutyrylklorid), 2,1 g (99 %), som en fargeløs væske.
<*>H NMR (CDC13) 8 7,25-7,11 (m, 5H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H).
En løsning av (l-pyridm-2-yl-2-kinolm-4-yl-etyliden)hydrazin (2,25 g, 8,40 mmol) i vannfri diklormetan (100 ml) og pyridin (1,81 ml, 22,4 mmol) avkjøles til -78 °C, behandles med en løsning av 3-benzyl-4-brombutyrylklorid (2,1 g, 7,8 mmol) i diklormetan (10 ml) og røres i 2 timer. Blandingen behandles med metanol (3 ml), røres i 10 min og fortynnes med mettet ammoniumkloridløsning (30 ml). Blandingen fortynnes med diklormetan (300 ml), vaskes med vann (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml), tørkes med vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet presipiteres fra eter for å gi tittelforbindelsen, 2,3 g (60 %), som et matt, gulaktig faststoff.
<l>H NMR (CDCI3) 8 8,88-8,82 (m, 1H), 8,68-8,60 (m, 2H), 8,30-8,15 (m, 2H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 7H), 7,00-6,92 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 130
7-metyl-4-metyIkinolin
En løsning av 3-metylfenylamin (1 eq) i 1,4-dioksan røres og avkjøles til ca. 12 °C. Svovelsyre (2 eq) tilsettes forsiktig og blandingen varmes til refluks. Metylvinylketon (1,5 eq) tilsettes dråpevis til den reflukserende løsningen. Løsningen varmes i 1 time etter tilsettingen er fullstendig. Reaksjonsløsningen fordampes til tørrhet og løses i metylenklorid. Løsningen justeres til pH 8 med 1 M natriumkarbonat og ekstraheres tre ganger med vann. Residuet kromatograferes på S1O2 (70/30 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen.
MS ES+m/e =158,2 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåter ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 148
l-(2-pyridyl)-2-(4-kinolyl)etan-l-on
I en trehalset rundkolbe utstyrt med to tilsettingstrakter, løses lepidin (10,0 ml,
75,63 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml). En tilsettingstrakt tilsettes etylpikolinat (20,43 ml, 151,26 mmol) og den andre tilsettes 0,5 m kalium-bis(trimetylsilyl)amid (166,4 ml, 83,19 mmol) i toluen. Løsningen avkjøles til -78 °C og basen tilsettes til reaksjonsblandingen dråpevis i løpet av 40 min. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 1,5 timer og etylpikolinat tilsettes raskt. Isbadet fjernes og reaksjonsblandingen røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonen stoppes med vann (20 ml) og etter 5 min blir maursyre tilsatt til pH er noe under 7. Blandingen konsentreres i vakuum og fordeles mellom etylacetat (300 ml) og saltvanns-natriumbikarbonat(300 ml)-blanding. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann og natriumbikarbonat, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Produktet kromatograferes på SiC<2 (27-30 % aceton i heksan) for å gi 15,31 g (82 %) av et gulbrunt faststoff.
MS ES+m/e 249 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 205
2-(4-fluoifenyl)-3-okso-3-(6-trilfuonnetylpyridm-2-yl)-propionitril
En løsning av 4-fluorfenylacetonitril (0,12 ml, 1,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (2 ml) behandles dråpevis med kalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5 M toluen, 3,0 ml, 1,5 mmol) ved 0° C under en nitrogenatmosfære. Blandingen røres i 10 min og deretter blir (6-tri-fluormetylpyirdm-2-karbotioinsyre-S-(4-klorfenyl)ester tilsatt på én gang. Blandingen varmes til romtemperatur og varmes deretter til refluks i 10 min, hvorved reaksjonen er fullstendig med TLC (metylenklorid). Blandingen avkjøles og helles deretter over i 10 % sitronsyre og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloirdløsningen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet renses på en silikagelbeholder fremstilt med heksan og fortynnes deretter med metylenklorid for å gi 204 mg (66 %) 2-(4-fluorfenyl)-3-okso-3-(6-trifluormetylpyridm-2-yl^
MS ES-m/z 307 (M-l).
Fremstilling 206
2-(3-klor-4-lfuorfenyl)-l-(6-metylpyridin-2-yl)-etanon
En dispersjon av natriumhydrid (60 % i mineralolje, 0,7 g, 17,7 mmol) tilsettes til etanol (25 ml). Når gassutviklingen stopper blir 3-klor-4-fluorfenylacetonitril (Fluoro-chemicals, 2,0 g, 11,8 mmol) og 6-metylpyridin-2-karboksylsyre-metylester (1,8 g, 11,8 mmol) tilsatt. Blandingen reflukseres i 2,5 timer og justeres til pH 7 med 1 N saltsyre. Blandingen konsentreres i vakuum. Konsentrert saltsyre (50 ml) tilsettes til blandingen, hvoretter den reflukseres i 1,5 timer. Blandingen helles over i isvann og justeres til pH 8 med 5 N natriumhydroksid. Blandingen ekstraheres med metylenklorid og de organiske porsjonene tørkes over vannfritt natriumsulfat. Blandingen filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 2,1 g (68 %), som et gult faststoff.
<!>H NMR (CDCU) 8 7,86-7,83 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,26-7,04 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 211
l-(6-metylpyridin-2-yl)-2-p-tolyletanon
Til en slurry av magnesiumspon (406 mg, 16,7 mmol) i toluen (10 ml) tilsettes 4-metylbenzylklorid (10 mg, 0,06 mmol) dråpevis i tetrahydrofuran (0,2 ml). To dråper 1,2-dibrometan tilsettes, blandingen varmes til 50 °C og avkjøles til romtemperatur. Denne prosessen gjentas til reaksjonen initieres. 4-metylbenzylklorid (1,5 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) tilsettes sakte, mens den indre temperaturen holdes under 32 °C. Etter tilsettingen er ferdig blir reaksjonen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis i løpet av 5 min til en løsning av 6-metylpyridin-2-karboksylsyre-metoksymetylamid (Prep 250,1 g, 5,6 mmol) i toluen (5 ml). Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 45 min. Reaksjonen stoppes med 1 N saltsyre og røres i 30 min. Det vandige sjiktet nøytraliseres med mettet natriumbikarbonat og ekstraheres to ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Det urene residuet kromatograferes på Si02 (50 % etylacetat/heksan til 75 % etylacetat/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 633 mg (25 %), som en brun olje.
MS ES+m/e 226 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 213
2-(4-fluorfenyl)-l-(6-trifluormetylpyridin-2-yl)-etanon
En slurry av 2 -(4-fluofrenyl)-3-okso-3-(6-trifluom (1,4 g, 4,4 mmol) i 48 % HBr varmes til refluks i 8 timer, blir stående ved omgivelsestemperatur i 16 timer og varmes til refluks i 8 timer. Blandingen ekstraheres med eter, behandles med små mengder natriumbikarbonat, ekstraheres med eter, gjøres basisk med fast natriumhydroksid og ekstraheres igjen med eter. Eterekstraktene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum til en mørk olje. Restoljen renses på en silikagelbeholder fremstilt med heksan og elueres deretter med metylenklorid for å gi 816 mg (65 %) av tittelforbindelsen som en mørk olje.
MS ES" m/z 282 (M-l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 229
[2-kmolin-4-yl-l-(3-trifluormerylfenyl)-etyliden]-hydrazin
En løsning av 2-kmolin-4-yl-l-(3-trifluormetylfenyl)etanon (1,0 g, 3,2 mmol) i etanol (13 ml) avkjøles til 0 °C og behandles med hydrazin (0,6 g, 19 mmol) og konsentrert saltsyre (0,13 ml, 1,6 mmol). Blandingen reflukseres i 2 timer og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i diklormetan og vaskes med mettet natriumbikarbonat (30 ml), vann (2 x 30 ml) og saltvann (30 ml). Løsningen tørkes over vandig natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres for å gi tittelforbindelsen, 1,0 g (97 %), som et matt, gult skum.
<*>H NMR (CDC13) 8 8,80 (m, 1H), 8,28-8,05 (m, 3H), 7,90-7,40 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,45 (m, 2H).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 252
4-benzyl-l-(l-pyirdm-2-yl-2-kinolin-4-yl-etylidenamino)-pyrrolidin-2-on
En blanding av 3 -benzyl-4-brom-smørsyre (1 -p<y>ridm-2-yl-2-kinolin-4-yl-etyliden)-hydrazid (PREP. 70,0,8 g, 1,6 mmol) i tetrahydrofuran (26 ml) ble ved 0 °C behandlet med NaH (60 % i mineralolje, 0,086 g, 2,2 mmol). Blandingen varmes til romtemperatur og røres i 2 timer. Mettet ammoniumklorid (2 ml) tilsettes og de flyktige forbindelsene fjernes i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC<2 (90 % etylacetat/heksan, fulgt av diklometan:metanol:ammomu for å gi tittelforbindelsen, 0,4 g (45 %), som et gulaktig skum.
'H NMR (CDCI3) 8 8,86-8,82 (m, 1H), 8,70-8,60 (m, 1H), 8,30-8,05 (m, 3H), 7,80-7,30 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,20-4,85 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt:
Fremstilling 286
4-(3-metoksyfenyl)-l-(l-pyridm-2-yl-2-kmolin-4-yl-etylidenamino)pyiTolidin-2-on
En løsning av l-pyridin-2-yl-2-kinolin-4-yl-etanon (0,25 g, 1 mmol) og pyridin (0,242 ml, 3 mmol) i eddiksyre (2 ml) ble tilsatt til l-arnino-4-(3-metoksyfenyl)-pyrrolidin-2-on (0,2 g, 1 mmol) ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen røres i 18 timer og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC<2 (2 % metanol/diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 0,25 g (57 %), som et gult skum.
'H NMR (CDC13): 8 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,70-8,20 (m, 3H), 7,20-7,60 (m, 3H), 6,70-6,85 (m, 3H), 6,40-6,55 (m, 3H), 5,25 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 8,9,3 Hz, 1H), 2,25-2,80 (m, 3H).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 358
(R)-5-benzyloksymeryl-l-[2-(4-fluorfenyl)-l-(6-metylpyridm-2-yl)-etyUdenamino]-pyrrolidin-2-on
Bortrifluorideterat (0,25 ml, 1,98 mmol) tilsettes til en løsning av 2-(4-fluorfenyl)-l-(6-metylpyridin-2-yl)-etanon (0,45 g, 1,98 mmol) i tetrahydrofuran (6,6 ml) under nitrogen og blandingen røres i 30 min. En løsning av (R)-l -ammo-5-benzyloksymetylpyrrolidm-2-on (0,43 g, 1,98 mmol) i tetrahydrofuran (1,0 ml) tilsettes og den resulterende blandingen røres i 1 time. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på en Si02-kolonne (30 % etylacetat/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 380 mg (45 %), som et gult skum.
<*>H NMR (CDC13): 8 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7,2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30-4,43 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 2H).
Fremstilling 359
4-(4-klorfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)-l-(6-metylpyridin-2-yl)-etylidenamino]-pyrrolidin-2-on
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 358, unntatt at det anvendes l-amino-4-(4-klorfenyl)-pyrrolidin-2-on (1,47 g, 7,0 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen,
1,56 g (53 %), som et gult skum.
<*>H NMR (CDCI3): 8 7,55-7,66 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 7H), 6,89-7,07 (m, 3H), 4,61 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,54-3,71 (m, 2H), 3,26-3,42 (m, 1H), 2,75-2,89 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46-2,56 (m, 1H).
Fremstilling 360
(S)-5-benzyloksymetyl-l-[2-(4-lfuorfenyl)-l-(6-metylpyridin-2-yl)etylidenamino]-pyrrolidin-2-on
En blanding av (SJ-l-amino-S-benzyloksymetylpyTrolidin^-on (0,5 g, 2,27 mmol) og 2-(4-fluorfenyl)-1 -(6-metylpyridin-2-yl)-etanon (0,52 g, 2,27 mmol) i toluen (2,5 ml) i en rundkolbe utstyrt med Dean-Stark-apparatur, reflukseres i 1 time. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på S1O2 (40 % etylacetat/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 500 mg (52 %), som en matt, gul olje.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,32 (m, 8H), 6,81 (td, J = 8,7,2,0 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30-4,43 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 4H), 2,23-2,41 (m, 1H), 1,86-2,04 (m, 2H).
Fremstilling 361
4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-propoksy]-kinolin
7-(3-kloipropoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dm^ kinolin (0,060 g, 0,148 mmol), 2-merkaptopyrimidin (0,033 g, 0,296 mmol, 2,0 ekvivalenter) og kaliumjodid (0,010 g, 0,120 mmol, 0,80 ekvivalenter) kombineres i N,N-dimetylformamid (1,0 ml) og reaksjonsblandingen varmes til 60 °C i 72 timer. Blandingen plasseres på en 10 g SCX-harpikskolonne. Harpiksen vaskes sekvensielt med 9:1 diklormetan:metanol (2 x 120 ml), 4:1 diklormetan:metanol (2 N ammoniakk)
(2 x 125 ml) og metanol (2 N ammoniakk) (125 ml). Arnmomakkvaskingene fordampes til tørrhet og residuet kromatograferes på silikagel [20 g, 99:1 diklormetan:metanol (2 N ammoniakk)] som gir 0,054 g (76 %) av det ønskede produktet som et gyldenbrunt faststoff.
MS ES+m/e 482 (M+l).
Ved en tilsvarende fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 368
2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-karboksylsyre-etylester
En løsning av (6-metylpyirdin-2-yl)-propynonsyre-etylester (3 g, 15,9 mmol) og 3a H-pyrrolidino[l,2-C]-l,2,3-oksadiazolin-3-on (2 g, 15,9 mmol) varmes i xylen (50 ml) ved 150 °C i 48 timer. Blandingen avkjøles og konsentreres i vakuum. Det urene residuet kromatograferes på SiCfe (etylacetat) for å gi tittelforbindelsen, 1,6 g (37 %), som et brunt faststoff.
MS ES+m/e 272 (M+l).
Fremstilling 369
2- (6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyr^ol-3-karboksylsyre
En løsning av 2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-d4hydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-karboksylsyre-etylester (1,6 g, 5,9 rnmol) og 2 N natriumhydroksid (6 ml, 29 mmol)
i absolutt etanol (50 ml) reflukseres i 5 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet suspenderes i vann og surgjøres til pH 5 med 1 N saltsyre. Den vandige løsningen ekstraheres tre ganger med diklormetan. De organiske ekstraktene kombineres, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 1,4 g (97 %), som et hvitt faststoff.
MS ES-m/e 242 (M-l).
Fremstilling 370
3- brom-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrroIo[l^-b]pyrazol
En løsning av 2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-karboksylsyre (1,4 g, 5,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) behandles med N-bromsuksinamid (lg, 5,6 mmol) og blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen fortynnes med etylacetat og vaskes tre ganger med vann, én gang med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 1,5 g (94 %), som et lysegult faststoff.
MS ES+m/e 278 (M+l)
Fremstilling 371
4- (2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyirolo [1 ^-b] py razol-3-yl)-kinolin-7-karboksylsyre
Litiumhydroksidmonohydrat (0,65 g, 15,6 mmol) tilsettes til en løsning av 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-karboksylsyre-me^
(1,44 g, 3,89 mmol) i 2:1 tetrahydrofuran/vann (30 ml), røres ved romtemperatur i 18 timer og konsentreres i vakuum. Residuet renses med SCX-harpiks, (2 N ammoniakk i metanol), for å gi tittelforbindelsen, 1,22 g (88 %), som et gyldenbrunt faststoff.
<l>H NMR (DMSO-de): 8 8,91 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,48-7,85 (m, 7H), 7,41 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
Ved en tilsvarende fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 374
(S)-6-benzyloksymetyl-3-(4-lfuorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-py rrolo [1,2-b] py razol
En fremgangsmåte tilsvarende fremstilling 360, unntatt at det anvendes (S)-5-benzyloksymetyl-1-[2-(4-fluorfenyl)-1-(6-m (0,5 g, 1,16 mmol), anvendes for å gi tittelforbindelsen, 325 mg (68 %), som en gylden-brun olje.
<!>H NMR (CDC13): 8 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17-7,47 (m, 8H), 6,96-7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 9,8,3,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 9,8,5,6 Hz, 1H), 2,68-3,05 (m, 4H), 2,54 (s, 3H).
MSAPCf m/e414(M+l).
Fremstilling 375
5-klormetyl-2^-difluorbenzo[13]dioksol
En løsning av (2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-metanol (1,0 g, 5,32 mmol) i karbontetraklorid (10,6 ml) tilsettes polymerstøttet trifenylfosfin (3,5 g, 3 mmol/g, 10,6 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen varmes i 3 timer ved 80 °C, avkjøles til romtemperatur, filtreres og faststoffene vaskes med diklormetan. Filtratet konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 0,79 g (72 %), som en klar, orange olje.
MS Ct m/e 207 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 378
Metansulfonsyre-2-pyridin-2-yl-3-kmolm-4-yl-5,6-dihydor-4H-pyrrolo[l^-b]-pyrazol-6-ylmetylester
En løsning av [2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-kmolm-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-6-yl]-metanol (30 mg, 0,07 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk) i pyridin (0,2 ml) avkjøles til 0 °C og behandles med metansulfonylklorid (8 ml,
0,105 mmol) og blandingen røres i 30 min. Blandingen røres ved romtemperatur i 30 min, fortynnes med etylacetat (20 ml), vaskes med vann og saltvann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 30 mg (86 %), som en gul olje.
'H NMR (CDCI3): 8 8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,05-7,30 (m, 3H), 4,80-4,90 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 2,65-3,05 (m, 7H).
Ved en tilsvarende fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 387
4-[4-(2-pyirdin-2-yI-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyarzol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en suspensjon av 4-(2-pyrimn-2-yl-5,6-aUhydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol (0,27 g, 0,84 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) tilsettes 4-brom-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,29 ml, 2,28 mmol) og cesiumkarbonat (1,5 g, 4,57 mmol). Blandingen varmes til 80 °C i 48 timer og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Rensing ved flashkromatografi (SiC>2,7 % metanol i diklormetan) gir tittelforbindelsen, 262 mg (61 %,) som en gul olje.
MS ES+m/e 512 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 394 4-(2-pyirdin-2-yI-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[lv2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-2-karboksylsyre-etylester og 4-(3-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-2-yl)-kinolin-2-karboksylsyre-etylester
En blanding av 3a H-pyrrolidino[l,2-C]-l,2,3-oksadiazolin-3-on (28 mg, 0,22 mmol) og 4-pyridin-2-yletynylkmolin-2-karboksylsyre-etylestCT (0,11 g, 0,33 mmol) i xylen (2,2 ml) reflukseres på et oljebad i 96 timer. Løsemidlet fjernes i vakuum og residuet kromatograferes på SiO? (0 til 1 % metanol i kloroform med 3 dråper ammoniumhydroksid pr. ISO ml løsemiddel) for å gi 9,1 mg av regioisomer I og 28,6 mg av regjoisomer 2.
Regioisomer 1:
<l>H NMR (CDC13) 8: 8,26 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,39 (t,
1H), 7,35 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 4,47 (kvartett, 2H), 4,31 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (kvintett, 2H), 1,40 (t, 3H);
MS ES+m/e 385 (M+l).
Regioisomer 2:
<l>H NMR (CDCI3) 8: 8,39 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,70 (kvintett, 2H), 1.38 (t, 3H);
MS ES+m/e 385 (M+l).
Fremstilling 395
2-(2-hydroksyeryl)-3-hydroksymetyl-5-pyridin-2-yl-4-kinolin-4-yl-pyrazol
Til en løsning av 2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin-4-on (0,50 g, 1,46 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes LiAlH» (0,50 g, 13,1 mmol) ved romtemperatur. Blandingen røres i 2 timer og reaksjonen stoppes med 1 N natrium-hydroksidløsning, fordeles mellom diklormetan og vann. Den organiske delen tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02
(10 % metanoVdiklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 0,35 g (70 %), som et off-white faststoff.
TOF MS ES+ nøyaktig masse beregnet for C20H19N4O2 (p+1): m/z = 347,1508. Funnet: 347,1496.
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelse i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 397
3-etoksykarbonyl-5-pyridin-2-yl-4-kinolin-4-yl-pyrazol
En løsning av 2-kinolin-4-yl-1 -pyridin-2-yl-etanon (1,00 g, 4,0 mmol) og hydrazinmonohydrat (1,0 ml) i etanol (200 ml) varmes til refluks i 2 timer. Blandingen konsentreres i vakuum til tørrhet. Residuet løses i pyridin (50 ml), avkjøles til 0 °C, og behandles med etyloksalylklorid (0,60 ml, 5,4 mmol) dråpevis i løpet av 20 min. Blandingen varmes til romtemperatur, røres i 2 timer og varmes til refluks i 3 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet fordeles mellom diklormetan og vann. Den organiske delen tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 0,6 g (44 %,) som et hvitt faststoff som krystalliseres fra eter.
lK NMR (CDCI3): 8 12,43 (br s, 1H), 9,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,32 (d,
J = 7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,17 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 1H);
MS ES+m/e 345,0 (M+l).
Fremstilling 398
S-pyridin-2-yl-4-kinolin-4-yl-2H-pyrazoI-3-ol
Til en løsning av (l-pyridin-2-yl-2-kinolin-4-yl-etyliden)-hydrazin (2,0 g, 7,6 mmol) i pyridin (20 ml) ble det ved 0 °C tilsatt etylklorformat (2 ml) dråpevis. Blandingen varmes til romtemperatur og røres i 2 timer. Løsningen reflukseres i 12 timer og konsentreres i vakuum. Residuet behandles med diklormetan/metanol og presipitatet samles opp ved filtrering. Presipitatet tritureres med etanol for å gi tittelforbindelsen, 300 mg (13 %), som et hvitt faststoff.
MS ES+m/e 288,9 (M+l).
Fremstilling 399
[2-meryl-2-({4-[2-(6-merylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-karbonyl}-amino)-propyI]-karbaminsyre-tert-butylester
Til en løsning av 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-karboksylsyre (0,16 g, 0,43 mmol), (2-ammo-2-metylpropyl)-karbamin-syre-tert-butylester (0,09 g, 0,47 mmol), EDC (0,09 g, 0,47 mmol), 1-hydroksybenzo-triazol (0,06 g, 0,47 mmol) i diklormetan (8,6 ml) tilsettes N,N-diisopropyletylamin (0,25 ml, 1,29 mmol). Blandingen røres ved romtemperatur i 18 timer og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i etylacetat, vaskes med vann og mettet, vandig natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (metanol/diklormetan/2:98) for å gi tittelforbindelsen 0,21 g (91 %) som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (CDC13) 8 8,93-8,86 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,39-7,23 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 1H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,54-1,41 (m, 15H).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 401
4-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrTolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en suspensjon av 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol (0,27 g, 0,84 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) ble det tilsatt 4-brom-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester (0,29 ml, 2,28 mmol) og cesiumkarbonat (1,5 g, 4,57 mmol). Blandingen varmes ved 80 °C i 48 timer og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i diklormetan, vaskes med vann og mettet, vandig natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC>2 (7 % metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 262 mg (61 %), som en gul olje.
MS ES+m/e 512 (M+l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Fremstilling 403
[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^ eddiksyre
Til en løsning av [4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)km 7-yloksy]-eddiksyre-etylester (250 mg, 0,6 mmol) i metanol (4 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt 1 N litiumhydroksid (1,2 ml, 1,2 mmol). Blandingen varmes til 60 °C i 4 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i vann og surgjøres til pH = 6 med 1 N saltsyre. Den vandige løsning ekstraheres med diklormetan 5 ganger. De kombinerte, organiske ekstraktene tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 150 mg (65 %), som et off-white faststoff.
MS ES-m/e 385 (M-l).'
Fremstilling 404
4-(2-pyridm-2-yI-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyra2ol-3-yl)-7-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)-kinolin
En blanding av metansulfonsyre-tetrahyd^fui%n-2-ylmetylester (0,70 g, 3,66 mmol), 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol (400 mg, 1,22 mmol) og cesiumkarbonat (2,38 g, 7,32 mmol) i N,N-dimetylformamid (2,5 ml) varmes til 60 °C i 42 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes for å gi tittelforbindelsen, 79 mg (15 %), som et gyldenbrunt faststoff.
MS APC+m/e413(M+l).
Ved tidligere fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 1 6-brom-4-(2-pyridin-2-yI-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyimol-3-yl)-kinoliii
Til en suspensjon av heksanvasket natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje,
347 mg, 50 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) tilsettes 1 -[2-(6-bromkinolin-4-yl)-l-pyridm-2-yl-etylidenammo]-pyrrolidin-2-on (2,2 g, 5,37 mmol). Den resulterende blandingen varmes til 80-85 °C under nitrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen justeres til pH 2 og nøytraliseres med fast natriumkarbonat. Produktet ekstraheres med etylacetat, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiCh (diklormetan til 2 % metanol/diklormetan) for å gi et fargeløst faststoff, 1,145 g (54 %).
MS ES<+> m/e 391,2 & 393,2 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 109 3-benzo[13]dioksol-5-yl-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol
En blanding av 3-brom-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dm^
(99 mg, 0,36 mmol), 3,4-metylendioksyfenylborsyre (65 mg, 0,39 mmol), (PPh3)4Pd (20 mg, 0,02 mmol), 1 N vandig natriumkarbonatiøsning (500 ul, 0,5 mmol) i toluen (5 ml) og metanol (1 ml) overstrømmes med argon i 10 min og varmes til 80 °C under nitrogen i 30 timer. Blandingen avkjøles og fordeles mellom vann og etylacetat, og den organiske fasen vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Det urene residuet kromatograferes på SiC<2 (etylacetat) for å gi tittelforbindelsen, 10 mg (9 %), som et gult faststoff.
MS ES+m/e 320 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksmepel 116 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyiToto^ syre-metylester
Til en blanding av natriumacetat (0,84 g, 10,2 mmol) og [l,r-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(II):CH2Cl2 (42 mg, 0,05 mmol) i metanol (40 ml) tilsettes 6-brom-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin (1,0 g, 2,56 mmol). Blandingen varmes til 90 °C under 68 psi karbonmonoksid i 24 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og konsentreres i vakuum. Produktet fordeles mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiCfe (diklormetan til 2 % metanol/diklormetan) for å gi et faststoff, 918 mg (97 %).
MS ES+m/e 371,2 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 120 2-pyridm-2-yl-3-kmolm-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin
Til en løsning av 2-(2-hydroksyetyl)-3-hydroksym^ pyrazol, (0,10 g, 0,29 mmol) i teti^ydrofuran (10 ml) avkjølt til 0 °C, tilsettes NaH (0,04 g, 50 % i mineralolje). Blandingen røres i 2 timer ved romtemperatur og metansulfonylklorid (0,065 g, 0,57 mmol) tilsettes dråpevis i løpet av 30 min. Reaksjonen stoppes med vann og ekstraheres i etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (10 % metanol/diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 31 mg (33 %), som et hvitt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C2oHi6N40 (p+1): m/z = 329,1402. Funnet: 329,1409.
Eksempel 121
2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin-4-on
En blanding av 3-etoksykarbonyl-5-pyridm-2-yl-4-kinolin-4-yl-pyrazol (0,35 g,
1,00 mmol), 2-brometanol (0,15 g, 1,12 mmol) og cesiumkarbonat (0,50 g, 1,5 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) varmes til 60 °C i 2 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og helles over i etylacetat (60 ml). Den organiske porsjonen vaskes med vann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC<2 (etylacetat/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 110 mg (32 %).
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C20H15N4O2 (p+1): m/z = 343,1195. Funnet: 343,1179.
Eksempel 122
Dimetyl-{3-(4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyarzol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amin
En løsning av 7-(3-kloipropoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dm<y>(h-o-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin (54 mg, 0,13 mmol), natriumjodid (5 mg, 0,03 mmol) og 2 N duTietylamin i tetrahydrofuran (3 ml, 6 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) varmes til 100 °C i 48 timer. Blandingen avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (100 % etylacetat til 10 % metanol i etylacetat) for å gi tittelforbindelsen, 41 mg (74 %), som et brunt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C25H28N5O (p+1): m/z = 414,2294. Funnet: 414,2313
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 178 2-{3-[4K2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-yl)-kinoliri-7-yloksy]-propyl}-isoindol-13-dion
4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), N-(3-brompropyl)-ftalimid (0,163 g, 0,609 mmol, 2,0 ekvivalenter) og cesiumkarbonat (0,248 g, 0,761 mmol, 2,50 ekvivalenter) kombineres i N,N-dimetyl-formamid (1,0 ml) og reaksjonsblandingen varmes til 60 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (1 ml) og reaksjonsblandingen fordeles mellom etylacetat (6 ml) og vann (5 ml). Det organiske sjiktet fjernes og plasseres på en 10 g SCX-harpikskolonne. Harpiksen vaskes sekvensielt med diklormetan (20 ml) og 4:1 diklormetan/2 N ammoniakk i metanol (125 ml). De sist nevnte fraksjoner fordampes til tørrhet og residuet kromatograferes på silikagel (20 g) [9:1 etylacetat:metanol (2 N ammoniakk)] for å gi det ønskede produktet som et gyldenbrunt faststoff, 0,117 g (75 %).
MS ES+m/e 516 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 201 5-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyirolo[l^-b]pyimol-3-yl)-kinolin-7-yl-oksymetyl] -py rrolidin-2-on
En løsning av (R)-(-)-5-(hydioksymetyl)-2-pyiTolidinon (315 mg, 2,74 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) behandles med metansulfonylklorid (320 mg, 2,74 mmol) og varmes til 60 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med N,N-dimetylformamid (1 ml) og 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmo (200 mg, 0,91 mmol) tilsettes. Blandingen røres ved 60 °C i ytterligere 16 timer, avkjøles til romtemperatur og fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen vaskes tre ganger med vann, én gang med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Det urene residuet kromatograferes på SiCtø (89 % diklormetan, 10 % metanol, 1 % konsentrert ammomumhydroksid) for å gi tittelforbindelsen, 32 mg (8 %), som et lyserødt faststoff.
MS ES+m/e 426 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 207 4-[2-(6-meryl-l-oksypyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-l-oksid
Til en løsning av 4-[2-(6-metylpyri<nn-2-yl)-5,6-dih^ yl]-kinolin (133 mg, 0,41 mmol) i diklormetan ble det tilsatt m-klorperoksybenzosyre (248 mg, 1,44 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning, én gang med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 140 mg (96 %), som et hvitt skum.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C21H19N4O2 (p+1): m/z = 359,1508. Funnet: 359,1516.
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 223 3-{4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-d^ yl}-akrylsyre-merylester
Nitrogen bobles gjennom en løsning av 7-brom-4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin (0,050 g, 0,12 mmol), tributylamin (0,032 ml, 0,17 mmol), metylacrylat (0,027 ml, 0,24 mmol) og N,N-dimetylformamid (0,5 ml) i toluen (1,0 ml) i 20 min. Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,006 mmol) og tf (o-tolyl)fosfin (0,007 g, 0,021 mmol) tilsettes og nitrogen bobles gjennom reaksjonsblandingen i 10 min. Blandingen varmes til 80 °C i 24 timer. En ytterligere del av Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,006 mmol) og tri(o-tolyl)fosfin (0,007 g, 0,021 mmol) tilsettes og oppvarming fortsetter i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på SiC>2 (2 % metanol i metylenklorid) for å gi tittelforbindelsen,
0,49 g (97 %), som et gulaktig faststoff.
MS APCf m/e 411 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 227 4-[2-(6-merylpyridm-2-yI)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-7-vinylkinolin
Nitrogen bobles gjennom en løsning av 7-brom-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dhydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin (0,050 g, 0,14 mmol) og tributylvinyltinn (0,079 ml, 0,22 mmol) i toluen (2,0 ml) i 20 min. Pd(PPh3)2Cl2 tilsettes og nitrogen bobles gjennom reaksjonsblandingen i ytterligere i 10 min. Blandingen varmes til 90 °C i 24 timer, konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på Si02 (eluert med 2 % metanol i metylenklorid) for å gi tittelforbindelsen, 0,030 g (61 %), som et gulaktig faststoff.
MSAPCf<m>/eSSSOVl+l).
Eksempel 228
4-[2-(6-benzylpyridin-2-yI)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-kinolin
Sink(n)klorid (0,34 ml, 1,0 M løsning, 0,34 mmol) tilsettes ved romtemperatur og røring til en løsning av benzylmagnesiumklorid (0,15 ml, 2,0 M løsning, 0,31 mmol) i teti^ydrofuran (1 ml). Etter 15 min tilsettes Pd(PPh3)2Cl2 (5,4 mg, 0,0076 mmol) fulgt av en løsning av 4-[2-(6-brompyird^n-2-yl)-5,6-dmydn)-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin (60 mg 0,153 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml). Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved romtemperatur og reaksjonen stoppes med mettet, vandig ammoniumklorid (1 ml). Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, filtreres og residuet kromatograferes på Si02 (20-50 % aceton/heksan) for å gi tittelforbindelsen, 33,4 mg (54 %), som et hvitt faststoff.
MS (CI, metan) m/e 403 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt med mindre annet er angitt:
Eksempel 230 4-[2-(6-merylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrTolo[l^-b]pyimol-3-yl]-kmolin-7-karboksylsyre
Til en løsning av 4-[2-(6-metylpyir(hn-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-karboksylsyre-etylester (250 mg, 0,6 mmol) i metanol (4 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt 1 N litiumhydroksid (1,2 ml, 1,2 mmol). Blandingen varmes til 60 °C i 4 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres i vakuum. Blandingen fortynnes med vann og surgjøres til pH 6 med 1 N saltsyre. Den vandige løsningen ekstraheres med diklormetan 5 ganger. De kombinerte, organiske ekstraktene tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 150 mg (65 %), som et off-white faststoff.
MS ES-m/e 369 (M-l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 235 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyimol-3-yl)-kinoiin-7-karboksylsyre-syklopentylamid
En blanding av l-(3-dimetylammopropyl)-3-etylkaroodiimid-hydroklorid (53 mg, 0,30 mmol), HOBT (24 mg, 0,28 mmol), syklopentylamin (0,03 ml, 0,30 mmol) og 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrroto (90 mg, 0,25 mmol) i diklormetan (1 ml) røres ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på SiC>2 for å gi tittelforbindelsen, 31 mg (31 %), som et hvitt faststoff.
MS APC+m/e424(M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 259 l-(4-metylpipera2in-l-yl)-2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrroIo[l^-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy)-etanon
Til en løsning av [4-(2-pyirchn-2-yl-5,6-dihyclro-4H^ 7-yloksy]-eddiksyre (ISO mg, 0,39 mmol) i diklormetan (3 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (490 mg, 3,9 mmol) og 1 dråpe N,N-dimetylformamid. Blandingen røres ved romtemperatur i 5 timer, konsentreres i vakuum og restløsemidler fjernes ved ko-fordamping tre ganger med kloroform for å gi [4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyirolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-ldnolin-7-yloksy]-acetylklorid som et gult faststoff. Til en løsning av [4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-yloksy]-acetylklorid (50 mg, 0,12 mmol) i diklormetan ble det ved romtemperatur tilsatt 1-metylpiperazin (62 mg, 62 mmol) og blandingen røres i 2,5 timer. Blandingen fordeles mellom diklormetan og vann, den organiske porsjon tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Det urene residuet kromatograferes på S1O2 (89 % diklormetan, 10 % metanol, 1 % konsentrert ammoniumhydroksid) for å gi tittelforbindelsen, 28 mg (48 %), som et lysebrunt faststoff.
MS ES+m/e 469 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 270 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyi^olO-yl]kmolin-6-karboksylsyre(2-dimetylaminoetyl)amid
En løsning av 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmy(to kinolin-6-karboksylsyre-metylester (0,055 g, 0,14 mmol) i 2-N,N-dimetylaminoetyl-amin (1,5 ml) ble varmet til 100 °C i 24 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert på SiC>2 (100 % etylacetat) for å gi tittelforbindelsen, 0,045 g (74 %), som et gulaktig faststoff.
MS APCI+m/e441 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 295 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazolO-yl)-kinoUn-7-sulfonsyi^ amid
Molekylært klor bobles gjennom en løsning av 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin (190,2 mg, 0,44 mmol) i vann (0,3 ml) og iseddiksyre (1,8 ml) i 10 min. Den resulterende løsningen løses i seks 4 ml begerglass og blir hver konsentrert. Et begerglass behandles med 7 M ammoniakk i metanol i 10 min. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatografert på SiO? (diklormetan, 2 %, og 5 % metanol/diklormetan) for å gi det ønskede produktet (17 mg) som en fargeløs olje.
MS ES+m/e 392,3 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 302 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydn)-4H-pyrrolo[l^-b]pyimol-3-yl)-kmolm-7-ylamin
En løsning av 7-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin (135,0 mg, 0,34 mmol), natrium-tert-butoksid (64,0 mg, 0,62 mmol) og benzo-fononimin (91,0 mg, 0,51 mmol) i toluen (3 ml) gasses med nitrogen i 20 min. Til
denne løsningen tilsettes tri(dibenzyldenaceton)-dipalladium(0) (1,0 mg, 0,0011 mmol) og 2,2'-bis(difenylfosfin)-l,r-binaftyl (1,5 mg, 0,0024 mmol) og blandingen avgasses med nitrogen i ytterligere 10 min. Blandingen varmes ved 80 °C i 24 timer, avkjøles til romtemperatur, reaksjonen stoppes med mettet ammoniumklorid og blandingen ekstraheres med kloroform. De kombinerte, organiske porsjoner vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat) og konsentreres i vakuum. Residuet løses i 1 M saltsyre (5 ml) og varmes til refluks i 2,5 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet nøytraliseres med mettet natriumbikarbonat. Den resulterende blandingen ekstraheres med kloroform og det organiske ekstraktet konsentreres i vakuum for å gi det ønskede produktet som et gult faststoff, 96,5 mg (85 %).
MS ES+m/e 327,9 (M+l).
Eksempel 303
2-dimerylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyi^ol-3-yl)-kinolin-7-yl]-acetamid
En blanding av dimetylaminoacetylklorid (620,0 mg, 13,33 mmol), 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-ylamin (75 mg, 0,23 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (10,2 mg, 0,09 mmol) i tørr pyridin (1 ml) reflukseres i 72 timer. Blandingen behandles med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes (natriumsulfat), konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på SiQj (5 % til 20 % metanol i diklormetan) for å gi en gul olje, 62,3 mg (67 %).
MS ES+m/e 413,1 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 311 l-(2-dimetylammoeryl)-3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H^ 3-yl)-kinolin-7-yl]-urea
Til en blanding av 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ylamin (38,1 mg, 0,11 mmol) og 4-N,N-dimetylammopyridin (4,2 mg,
0,034 mmol) i tørr pyridin (1 ml) blir det tilsatt 20 % fosgen i toluen (80 ml,
0,76 mmol). Den resulterende blandingen røres ved 50 °C i 18 timer, behandles med N,N-dimetyletylendiamin (0,5 ml) og røres i 4 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet fordeles mellom etylacetat og saltvann. Det organiske sjiktet tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum, og residuet kromatograferes på SiC>2 (10 % metanol i diklormetan til vann/metanol/diklormetan: 0,5:3:7) for å gi det ønskede produktet, 14,2 mg (29 %).
MS ES<+>m/e 442,1 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 319 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl)-kinolin
En 2 M løsning av isopropylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (65 (il, 0,13 mmol) tilsettes til en løsning av 7-brom-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin (50,0 mg, 0,13 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ved romtemperatur med røring i 2 timer. Blandingen avkjøles til -78 °C og trietylamin (21,4 ul, 0,154 mmol) og metansulfonylklorid (11 ul, 0,14 mmol) tilsettes. Blandingen varmes til romtemperatur og blir stående i 18 timer. Blandingen behandles med vann, ekstraheres med etylacetat, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC>2 (diklormetan til 75 % etylacetat/diklormetan) for å gi tittelforbindelsen som et faststoff, 4,5 mg (9 %).
MS ES<+> m/e 433,1 & 435,1 (M+l).
Eksempel 320
2-{4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydor-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-yl]kinolm-6-yl}-propan-2-ol
En løsning av 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-6-karboksylsyre-metylester (0,06 g, 0,16 mmol) i teti^ydrofuran (1 ml) avkjøles til -78 °C og gasses med nitrogen i 20 min. Til denne løsningen tilsettes 3 M metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (0,17 mmol, 0,06 ml) og den resulterende blandingen røres ved 0 °C i 2 timer. Blandingen behandles med vandig, mettet ammoniumklorid og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes (vannfri natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (100 % etylacetat) for å gi tittelforbindelsen, 17 mg (28 %), som et off-white skum.
MSAPCI<+>m/e385(M+l).
Eksempel 321
7-(3-kloipropylsulfanyl)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-yl)-kinolin
Til en løsning av Fremstilling 21,3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ylsulfanyl]-propan-1 -ol (25,0 mg, 0,062 mmol) i tørr pyridin (0,1 ml) tilsettes toluensulfonylklorid (60,0 mg, 0,31 mmol) og den resulterende blandingen røres ved romtemperatur i 72 timer. Mettet natriumbikarbonatløsning tilsettes og den resulterende løsning ekstraheres med etylacetat. De organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Rensing av residuet på Si02 (5 % til 10 % metanol i diklormetan) gir det ønskede produktet, 11,2 mg (43%).
MS ES+m/e 421,1 (M+l).
Eksempel 322
7-brom-4-(4-klor-2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl)kinolin
En løsning av 1 M sulfurylklorid i diklormetan (20 ml, 20 mmol) tilsettes til en løsning av 7-brom-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihycu^ (2,2 g, 5,62 mmol) i tørr pyridin (50 ml). Blandingen røres i 18 timer og konsentreres i vakuum. Residuet fordeles mellom kloroform og mettet natriumklorid. Det organiske sjiktet tørkes (natriumsulfat), filtreres, konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på SiC>2 (diklormetan til 20 % metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen som et rødt faststoff, 1,8 g (75 %).
MS ES<+> m/e 424,7 & 426,7 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 325 3-(7-bromkinoUn-4-yl)-2-pyridm-2-yI-5,6-dihydn)-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-4-ol
En løsning av 7-brom-4-(4-Uor-2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyra^ yl)-kinolin (765,0 mg, 1,80 mmol) i 15 volum% vandig N-metylpyrrolidinon (15 ml) varmes til 120 °C i 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på Si02 (diklormetan til 20 % metanol i diklormetan) for å gi et gult faststoff, 408,0 mg (60%).
MS ES<+> m/e 406,8 og 408,8 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 328 3-(7-bromkinolm-4-yl)-2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydropyrrolo[l^-b]pyrazol-4-on
Til en løsning av 3-(7-bromkinolm-4-yl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dmydn)-4H-pyrro pyrazol-4-ol (89,0 mg, 0,22 mmol) i tørr diklormetan (2 ml) blir det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (301,0 mg, 0,71 mmol) og den resulterende blandingen røres i 18 timer. Den resulterende blandingen kromatograferes på SiO? (diklormetan til 20 % metanol i diklormetan) for å gi et gult faststoff, 78 mg (88 %).
MS ES<+> m/e 404,7 og 406,7 (M+l).
Eksempel 329
3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro^H-py benzonitril
og 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydn)-4H-pyiTolo[l^-b]pyr^ol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-benzamid
En blanding av 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-ol (1,42 g, 4,30 mmol), 3-fluorbenzonitril (550,0 mg, 4,5 mmol), 18-kron-6 (80,0 mg, 0,37 mmol) og 37 vekt% kaliumfluorid på alumina (3,5 g) i dimetylsulfoksid (12 ml) varmes til 140 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres og faststoffene vaskes med kloroform. Det organiske filtratet vaskes med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiQj (diklormetan til 20 % metanol i diklormetan) for å gi en gul olje.
3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-(tøiy(^ benzonitril;
MS ES+m/e 430,1 (M+l).
3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dhydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-k^ benzamid;
MS ES+m/e 447,8 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 334 NJV-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-tiobenzamid
Lawassons reagens (1,01 g, 2,49 mmol) tilsettes til en løsning av N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pynolo[ 1,2-btø
(0,72 g, 1,51 mmol) i toluen (10 ml). Den resulterende blandingen varmes til 120 °C i 45 min. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på S1O2 (diklormetan til 20 % metanol i diklormetan) for å gi et rødt faststoff, 556 mg (75 %).
MS ES+m/e 491,8 (M+l).
Eksempel 335
Dimetyl-{3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyimolO-yL)-kinoliii-7-yloksy]benzyl}-amin
Til en reflukserende blanding av Raney-nikkel og hydrazinmonohydrat (0,5 ml,
10,17 mmol) i metanol (5 ml) tilsettes N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yloksy]-tiobera (311,0 mg, 0,63 mmol) o metanol (20 ml). Blandingen røres i 10 min og avkjøles til romtemperatur, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes med HPLC (Cig-kolonne) for å gi tittelforbindelsen, 60,2 mg (20 %).
MS ES+m/e 462,0 (M+l).
Eksempel 336
4-[2-(6-merylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyi^oI-3-yl]-lH-kinolin-2-on
Til en løsning av 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-l-oksid (103 mg, 0,30 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) tilsettes trifluoreddiksyreanhydrid (425 fil, 3,0 mmol). Blandingen røres i 40 timer, helles over i vann og pH justeres til 8 med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat, de kombinerte, organiske ekstraktene vaskes tre ganger med vann og én gang med saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet tritureres med 10 % aceton/90 % diklormetan og filtreres. Faststoffet tørkes under vakuum for å gi tittelforbindelsen, 11,6 mg (10 %), som et gult faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C23H22CIN4O2 (p+1): m/z = 343,1559, Funnet: 343,1550.
Eksempel 337
4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyimol-3-yl)-kinolin-7-ol
Til en løsning av 7-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H^ yl)-kinolin (53 mg, 0,16 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble ved romtemperatur tilsatt natriumetantiolat (133 mg, 1,6 mmol). Løsningen reflukseres i 4 timer, avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet løses i metanol og tilsettes en SCX-kolonne. Kolonnen vaskes med vann, metanol og 7 N ammoniakk i metanol. De hensiktsmessige fraksjonene konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 28 mg (56 %), som et gult faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C20H17N4O (p+1): m/z = 329,1402 Funnet: 329,1413.
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 339 6-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro
Til en blanding av 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo^
[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin (17 mg, 0,04 mmol) og 10 % palladium på aktivt kull (3 mg) i absolutt etanol (2 ml) tilsettes 1,4-sykloheksadien (100 mg, 1,2 mmol). Blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer, behandles med metanol (500 ul) og varmes til 60 °C i 3 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og tilsettes en SCX-kolonne. Kolonnen vaskes med vann, metanol og 7 N ammoniakk i metanol. De passende fraksjoner konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen, 10 mg (77 %), som et gult faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C21H19N4O2 (p+1): m/z = 359,1508. Funnet: 359,1520.
Eksempel 340
3-{4-(2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydor-4H-pyiTolo[l^-b]pyi^ol-3-ylJkmolm-7-yl}-propionsyre-metylester
Til en løsning av 3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl} -akrylsyre-metylester (0,041 g, 0,1 mmol) i metanol (1 ml) tilsettes 10 % Pd/C (0,1 g). Den resulterende blandingen plasseres under en atmosfære av hydrogen og røres i 18 timer. Blandingen filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (2 % metanol i diklormetan) for å gi det ønskede produktet som et matt, gult faststoff, 0,035 g (85 %).
MS APCfm/e^CM+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 343 7-ammo-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3yl]-kinolin
En blanding av 7-brom-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl]-kinolin (1,35 g, 3,34 mmol), natrium-t-butoksid (0,64 g, 6,68 mmol),
benzofenonimin (0,91 g, 5,01 mmol) i toluen (30 ml) gasses med nitrogen i 20 min. Til blandingen tilsettes Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,008 mmol) og BIN AP (0,012 g, 0,019 mmol) og blir ytterligere gasset med nitrogen i 10 min. Blandingen varmes til 80 °C i 24 timer. Mettet ammoniumklorid (30 ml) tilsettes og blandingen ekstraheres med kloroform. De kombinerte, organiske porsjonene vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat) og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i 1:1 metanol/1 N saltsyre (50 ml) og varmes til refluks i 2 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet fordeles mellom mettet natriumbikarbonat og kloroform. De kombinerte, organiske ekstraktene vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet presipiteres fra diklormetan med heksan (100 ml) og samles opp ved filtrering for å gi tittelforbindelsen, 1,10 g (96 %), som et gult faststoff.
MS APCf m/e 342 (M+l).
Eksempel 344
N,N-dimeryl-3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyiTolo[l^-b]-pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-propionamid
Til en løsning av 3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl} -propionsyre-metylester (0,30 g, 0,73 mmol) og 2 M dimetylamin i metanol (1,05 ml, 2,1 mmol) i diklormetan (1 ml) tilsettes 2 M trimetylalurninium i heksan (1,64 ml, 3,25 mmol). Løsningen varmes til 40 °C i 48 timer. Blandingen fortynnes med diklormetan (150 ml), behandles med mettet kaliumnatirumtartrat (30 ml) og røres i 18 timer. Den organiske porsjonen separeres og vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC-2 (10 % metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 0,29 g (89 %), som et gult skum.
MS APCf m/e 426 (M+l).
Eksempel 345
N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dm<y>dro-4H-pyirolo[l^-b]pyrmol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]propyl}-acetamid
Til en løsning av 3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propylamin (25 mg, 0,06 mmol) i pyridin (1 ml) ble ved romtemperatur tilsatt eddiksyreanhydrid (500 (il, 5,3 mmol). Blandingen røres i 2 timer, konsen- • treres i vakuum og residuet kromatograferes på SiO? (89 % diklormetan, 10 % metanol, 1 % konsentrert ammoniumhydroksid) for å gi tittelforbindelsen, 12 mg (47 %), som et lysebrunt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C25H26N5O2 (p+1): m/z = 428,2086. Funnet: 428,2095.
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 347 2-pyridm-2-yl-3-kinoIin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidin-7-ol
Ren l-(l-aza-2-pyridm-2-yl-3-kmolm-4-yl-prop-l-enyl)piperidin-2,6-dion (0,64 g,
1,8 mmol) varmes til 180 °C i 2 timer. Etter avkjøling blir residuet avkjølt, løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til -70 °C og behandlet med en 1,0 M løsning av DIBAL-H i toluen (1,9 ml, 1,9 mmol) dråpevis. Blandingen røres i 0,5 timer, kaldbadet fjernes og røring fortsettes i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med mettet, vandig ammoniumkloirdUøsning. Blandingen fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet presipiteres fra etylacetat med heksan for å gi tittelforbindelsen, 0,58 g (62 %), som et hvitt faststoff.
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for C2iHi8N40 (p+1): m/z = 343,1559. Funnet: 343,1570.
Eksempel 348
7-acetoksy-2-pyirdin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[l^-a]piperidin
En løsning av 2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolO[l,5-a]piperidin-7-ol (0,04 g,
0,12 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,2 ml) i pyridin (2 ml) blir ved romtemperatur rørt i 24 timer. Blandingen fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (5 % metanol/diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 0,41 g (91 %), som et hvitt faststoff.
TOF MS ES+ nøyaktig masse beregnet for C23H2iN402 (p+1): m/z = 385,1665. Funnet: 385,1668.
Eksempel 349
Metyl-{3-[4-(2-pyridin-2-yI-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[lv2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]propyl}-amin
En løsning av metyl-{3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yloksy]-propyl }-karbaminsyre-tetr-butylesteT (100 mg, 0,2 mmol) i trifluoreddiksyre (3 ml) røres ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen konsentreres i vakuum og spor av trifluoreddiksyre fjernes ved gjentagende fordamping med kloroform. Residuet plasseres på en SCX-kolonne og vaskes med vann, metanol og 7 N ammoniakk i metanol. Konsentrering av de passende fraksjonene gir tittelforbindelsen, 40 mg (50 %), som en gul olje.
MS ES+m/e 400 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 352 {6-[3-(4-lfuorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-metanol
En løsning av 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metyl-l-oksypyria^
[l,2-b]pyrazol (82 mg, 0,27 mmol) i kloroform (2 ml) behandles med overskudd trifluoreddiksyreanhydrid og varmes til refluks i 2 timer og konsentreres deretter i vakuum. Residuet behandles med overskudd fast kaliumkarbonat i metanol til refluks i 30 min. Blandingen konsentreres og fordeles deretter mellom etylacetat og vann. Etyl-acetatporsjonen konsentreres og residuet renses med en silikabeholder (10 % pyridin-etylacetat) for å gi 24 mg (29 %) av tittelforbindelsen som et gult skum.
MS, Ef m/e 310 (M+l).
Eksempel 353
[6-(3-kinolin-4-yl-5,6Hlmydro-4H-pyrTolo[l^-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-yl]metanol
Til en løsning av 6-(3-kinolin-4-yl-5,6-dmydro-4H-^ 2-karboksylsyre-metylester (0,550 g, 1,48 mmol) i metanol (20 ml) tilsettes litiumborhydrid (35,5 mg, 1,63 mmol). Blandingen røres i 1 time, ytterligere litiumborhydrid (35,5 mg, 1,63 mmol) tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. 4 N saltsyre (3 ml) tilsettes forsiktig og den resulterende blandingen konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i metanol (10 ml) og fordeles mellom etylacetat (150 ml) og mettet kaliumkarbonat (150 ml). Den organiske porsjonen vaskes med saltvann (150 ml), tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres i vakuum. Residuet presipiteres fra etylacetat med heksan for å gi 296 mg (58 %) av tittelforbindelsen.
MS ES+m/e 342 (M+l).
Eksempel 354
4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-fenol
Til en løsning av 3-(4-metoksyfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrro [l,2-b]pyrazol (72 mg, 0,24 mmol) i metylenklorid (1 ml) tilsettes bortribromid (0,3 ml). Løsningen røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer og reaksjonen stoppes deretter med metanol. Blandingen konsentreres i vakuum til et rødaktig faststoff. Det faste stoffet passerer gjennom en silikagelbeholder (metylenklorid, etylacetat, deretter aceton). De passende metylenkloridfraksjonene konsentreres i vakuum for å gi 4 mg (5,8 %) av tittelforbindelsen. De mest polare fraksjoner konsentreres i vakuum og behandles deretter med vandig ammoniumklorid og metanol. Blandingen konsentreres i vakuum og residuet renses på en silikabeholder eluert som ovenfor. Passende fraksjoner kombineres og konsentreres i vakuum for å gi ytterligere 49 mg (71 %) av tittelforbindelsen.
MS ES+ m/z 292 (M+l).
Eksempel 355
7-(l-metylpyiTolidin-3-ymietoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin
Til en 1 M løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran (0,60 ml, 0,59 mmol) tilsettes en løsning av 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-yloksymetyl]-pyrrolidin-l-karboksylsyrebenzylester (215 mg, 0,39 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Blandingen varmes til 65 °C i 2 timer, avkjøles til 0 °C og fortynnes med mettet, vandig natiumkaliumtartratiøsning. Blandingen ekstraheres med kloroform og den organiske porsjonen kromatograferes på S1O2 for å gi tittelforbindelsen, 112 mg (67 %), som et gult skum.
MSAPC<+>m/e426(M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 357 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-karboksylsyre(2-dimetylamino-l,l-dimetyletyl)-amid
En blanding av 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolm-7-karboksylsyre(2-ammo-l,l-dimetyletyl)amid (0,12 g, 0,27 mmol), natrium-cyanoborhydrid (0,038 g, 0,6 mmol) og eddiksyre (0,077 ml, 1,3 mmol) i metanol (5 ml) avkjøles til 0 °C og røres i 10 min. En løsning av 37 % vandig formaldehyd (0,086 ml, 3,1 mmol) i metanol (2 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen varmes opp til romtemperatur og røres i 1 time. Reaksjonen stoppes med mettet, vandig kalium-karbonatløsning og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i kloroform, vaskes med vann og saltvann, tørkes (natriumsulfat) og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiC>2 (8 % metanol/92 % diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 33 mg (27 %), som et hvitt skum.
MSAPC<+>m/e504(M+l).
Eksempel 358
(S)-[3-(4-fluorfenyl)-2K6-mer<y>l<p>yridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[lr2-b]-pyrazol-6-yl]-metanol
Til en løsning av (S)-6-benzyloksymetyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol (0,3 g, 0,73 mmol) i kloroform (1,0 ml) tilsettes trimetylsilyljodid (0,173 ml, 1,21 mmol). Blandingen røres i 2 timer, fortynnes med metanol (10 ml), røres i 10 min og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i etylacetat (50 ml), vaskes med vandig natriumtiosulfat (2 x 50 ml), mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann. Den resulterende løsningen tørkes (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SiCh (3 % metanol/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen, 149 mg (64 %), som et matt, gult faststoff.
MS APCf m/e 324 (M+l); smelteområde: 142-144 °C.
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse i det vesentlige fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 360 (S)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridiri-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrTolo[U-b]-pyrazol-6-yl]-acetonitril
En blanding av kaliumcyanid (44 mg, 0,67 mmol), tetrabutylammoniumjodid (katalytisk) og (S)-metansulfonsyre-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-m 4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-6-ylmetylester (54 mg, 0,135 mmol) i N,N-dimetylformamid (0,35 ml) og vann (0,13 ml) varmes til 70 °C i 4 timer. Blandingen avkjøles, tas opp i etylacetat (20 ml), vaskes med vann og saltvann, tørkes (magnesiumsulfat), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på SKh. (2 % metanol/kloroform) for å gi tittelforbindelsen, 25 mg (56 %).
MS APCfm/ e333QA+ l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 362 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-2-yl)-kinolin
Til en løsning av (0,230 g, 1 mmol) av 4-(2-(2-pyridyl)etynyl)kinolin i xylen (2 ml) tilsettes 3a H-pyrrolidino[l,2-C]-l,2,3-oksadiazolin-3-on (0,252 g, 2 mmol) og den resulterende løsningen varmes på et oljebad til refluks under argon i 48 timer, konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på Si02 (0 til 1 % metanol i kloroform med 3 dråper ammoniumhydroksid pr. 150 ml løsemiddel) for å gi 18 mg av tittelforbindelsen som en olje.
MS ES+m/e 313 (M+l).
Eksempel 363
4-(6-pyridin-2-yl-23-dihydropyrazolo[5,l-b]oksazol-7-yI)-kinolin-dioksylatsalt
Til en løsning av 5-pyridin-2-yl-4-kinolin-4-yl-2H-pyrazol-3-ol (50 mg, 0,17 mmol), etylenglykol (15 mg, 0,24 mmol) og tri-n-butylfosfin (100 mg, 0,50 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) tilsettes l,r-(azodikarbonyl)dipiperidin (120 mg, 0,48 mmol). Løsning varmes til refluks i 5 timer, avkjøles og filtreres gjennom en SCX-beholder. Residuet kromatograferes på Si02 (15:1 diklormetan:metanol). Produktresiduet omdannes til disoksylatsaltet for å gi tittelforbindelsen,40 mg (46 %).
'H NMR (CDCI3): 8 8,81 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,7,1 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,7,1 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,7,1 Hz, 1H) 7,24-7,29 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H);
MS ES+m/e 315,0 (M+l).
TOF MS ES<+> nøyaktig masse beregnet for Q9H15N4O (p+1): m/z = 315,1246. Funnet: 315,1248.
Eksempel 364
3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[M-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-oksazolidin-2-on
Til en løsning av [4-(2-pyira^n-2-yl-5,6-aihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)kmolin-7-yl]-karbanimsyre-2-hydroksyetylester (40,2 mg, 0,097 mmol) og trifenylfosfin (35,0 mg, 0,14 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt dietyl 40 % azodikarboksylat i toluen (50 (il, 0,11 mmol). Blandingen røres i 18 timer, filtreres og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet kromatograferes på Si02 (2 % tii 15 % metanol i diklormetan) for å gi det ønskede produktet, 15,2 mg (40 %).
MS ES+m/e 398,0 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 366 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-py rro^ metoksy)-kinolin
4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-ol (0,100 g, 0,305 mmol), tf fenylfosfin (0,080 g, 0,305 mmol) og 4-pyridylkarbinol (0,033 g, 0,305 mmol) kombineres i toluen (1,0 ml) og behandles med disopropylazodi-karboksylat (0,062 g, 0,305 mmol). Den resulterende blandingen varmes ved 75 °C i 18 timer. Blandingen fortynnes med tetrahydrofuran og varmes ved 75 °C i 24 timer. Blandingen plasseres på en 10 g SCX-harpikskolonne som vaskes sekvensielt med diklormetan (120 ml), metanol (60 ml) og 4:1 diklormetan/2 N ammoniakk i metanol (125 ml). Sist nevnte fraksjon konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på S1O2 (9:1 etylacetat:2N ammoniakk i metanol) for å gi ønsket produkt som et gyldenbrunt faststoff, 0,035 g (27 %).
MS ES+ m/e 420 (M+l).
Ved fremgangsmåten ovenfor ble følgende forbindelse fremstilt (med mindre annet er angitt):
Eksempel 368 7-(4,5-dmydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrTolo[U-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin
Elylendiamin (45 ml, 0,67 mmol) tilsettes dråpevis til en rørt løsning av 2,0 M tri-metylaluminum i toluen (0,5 ml, 1,0 mmol) og 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-6-karboksylsyre-metylester (250,0 mg,
0,675 mmol) ved 0 °C. Blandingen varmes til romtemperatur og reflukseres i 3 timer. Løsningen avkjøles og fortynnes med vann (0,5 ml) og metanol (1 ml). Blandingen reflukseres i 10 min, avkjøles, filtreres, ekstraheres med kloroform, og den organiske porsjon vaskes med saltvann. Det organiske sjiktet konsentreres i vakuum og residuet kromatograferes på Si02 (10 % til 30 % metanol i diklormetan) for å gi tittelforbindelsen, 46 mg (18 %), som en gul olje.
MS ES+ m/e 381,0 (M+l).
Eksempel 369
4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyiTolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-kinolin
Rasemisk 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydVo-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin (110 mg, 0,26 mmol) separeres i rene enantiomerer ved preparativ
HPLC med en Chiralcel OD(50 x 500 mm)-kolonne (25:75 isopropanol/heptan og detektor ved 220 nm). Fraksjoner som inneholder den først eluerte forbindelsen, kombineres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen, 44 mg (40 %), som et off-white skum.
<l>H NMR (CDC13): 8 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 1,5,8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 1,5,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,85-7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, J = 8,4,11 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7,11 Hz, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,4,16 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 6,16 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
MS APCf m/e 421 (M+l).
Eksempel 370
4-[5-(4-lfuorfenyl)-2-(6-merylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l^-b]pynizol-3-yl]-kinoIin
Rasemisk 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl]-kinolin (110 mg, 0,26 mmol) separeres i rene enantiomerer ved preparativ HPLC med en Chiralcel OD(50 x 500 mm)-kolonne (25:75 isopropanol/heptan og detektor ved 220 nm). Fraksjoner som inneholder den andre eluerte forbindelsen, kombineres og konsentreres for å gi tittelforbindelsen, 59 mg (54 %), som et off-white skum.
<!>H NMR (CDCI3): 8 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 1,5,8 Hz, 1H), 7,35 (td, J=l,5,8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,85-7,10 (m, 4H), 4,80 (dd, J = 8,4,11 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7,11Hz, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 8,4,16 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 6,16 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
MSAPCI<+>m/e421 (M+l).
Eksempel 371
4-[2-(6-vinylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyrazol-3-yl]-lunoliii
Tilsett tributylvinyltinn (0,059 ml, 0,19 mmol) til en løsning av 4-[2-(6-klorpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, eksempel 101 (59 mg,
0,17 mmol), i toluen (0,7 ml) ved romtemperatur. Boble nitrogen inn i reaksjonsblandingen i 5 min og tilsett te1rakis-(trifenylfosfin)palladium(0) (10 mg, 0,0085 mmol). Boble nitrogen inn i løsningen i ytterligere 2 min og varm reaksjonsblandingen til
110 °C i 18 timer. Konsentrer reaksjonsblandingen i vakuum og rens med flashkromatografi (SiCh, 20-40 % aceton/heksan) for å gi tittelforbindelsen (35 mg, 62 %) som et hvitt faststoff.
MS beregnet 338; MS (APCI) (M+l) 339.
Eksempel 372
3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l^-b]pyra2ol-3-yl]kinolin-6-yl}-akrylsyre
Løs opp 3- {4-[2-(6-met<y>lp<y>ridm-2-yl)-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-6-yl} -akrylsyre-metylester (0,040 g, 0,1 mmol) i metanol/vann (3:1,2 ml). Tilsett litiumhydroksid (0,010 g, 0,25 mmol) og rør blandingen i 18 timer. Fjern løsemidlet og tilsett residuet på en SCX-harpikskolonne med metanol. Eluer kolonnen med metanol (50 ml) og deretter med 2 N ammoniakk/metanol for å gi det ønskede produktet som et matt, gult faststoff, 0,036 g (92 %).
MSAPCrm/e397(M+l).
Forbindelsene beskrevet heri ble testet ved følgende protokoller for TGF-P-inhibering, som beskrevet nedenfor i protokollbeskrivelsen. Data samlet opp herved er vist nedenfor.
TGF-p-reseptor I- og II-rensing og in vftrø-kinasereaksjoner
For TGF-p-type I (RIT204D) og type II (Ril WT) reseptorer: 6X-HIS-tagget cytoplasmakinasedomene av hver reseptor ble uttrykt og renset fra Sf9-insektscellelysater som kort er beskrevet nedenfor: Cellepellets etter 48-72 timers infeksjon, ble lysert i lyseringsbuffer (LB: SO mM Tris pH 7,5,150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0,5 % NP40 med nylig tilsatt 20 mM p-merkaptoetanol, 10 mM imidazol, 1 mM PMSF, DC EDTA-fri "Complete Protease Inhibitor"
(Boehringer Mannheim).
Cellelysater ble klarert ved sentrifugering og 0,45 uM filtrert før rensing med Ni/NTA-affmitetskromatografi (Qiagen).
Kromatografiprotokoll:
Likevektsinnstill med 10 CV av LB, tilsett prøve, vask med 10 CV RTPA-buffer
(50 mM Tris, pH 7,5,150 mM NaCl, 1 % NP40,1 mM EDTA, 0,25 % natriumdeoksy-cholat, tilsatt ny 20 mM p-merkaptoetanol, 1 mM PMSF), vask med 10 CV LB, vask med 10 CV IX KB (50 mM Tris pH 7,5,150 mM NaCl, 4 mM MgCl2,1 mM NaF, 2 mM P-merkaptoetanol), eluer med en lineær gradient av IX KB som inneholder 200 mM imidazol.
Begge enzymene var ca. 90 % rene og hadde autofosforylermgsaktivitet.
Reaksjoner: 170-200 nM enzym i IX KB, forbindelsesfortynningsserier i IX KB/16 % DMSO (20 uM til 1 nM sluttkonsentrasjon med 4 % DMSO sluttkonsentrasjon), reaksjoner startet ved tilsetting av ATP-miks (4 uM ATP/1 uCi <33>P-t-ATP-slutt-konsentrasjoner) i IX KB.
Reaksjoner ble inkubert ved 30 °C i 1 time RIT204D eller 40 min for Ril WT. Reaksjonene ble stoppet og kvantifisert ved anvendelse av standard TCA/BSA-presipitasjon på millipore FB-glassfiberfilterplater og ved væskescintillasjonstelling på en MikroBeta
JET.
Representative data for forbindelsene ifølge oppfinnelsen med RIT204D IC50<20,00 (uM), er gitt i tabell I.
TGF-p-RESEPTORI
Representative data for forbindelser ifølge oppfinnelsen med Ril WT IC50<20,00 (uM), er gitt i tabell II.
TGF-p-RESEPTORII
MV1LU p3TP-LUX-UNDERSØKELSE
En stabil MvlLu-klon (Cl) som inneholder p3TP-Lux-reporter, ble dannet ved standard transfeksjon og puromycinseleksjonsprotokoUer. Denne stabile klonen ble anvendt for å screene eksempelforbindelsene for deres evne til å inhibere TGF-P-avhengig luciferase-produksjon som kort fortalt nedenfor:
1. Blodplate MvlLu Cl-celler i Wallac™ Black Isoplates
2. Tillat cellene å adherere over natten.
3. Fjern medium og erstatt med 0,5 % FBS DMEM-medium.
4. Tilsett forbindelsesfortynnelsesserier i 0,5 % FBS/DMEM som inneholder 1 % DMSO slik at sluttforbindelseskonsentrasjonen varierer fra 20 u.M til 0,1 nM og slutt-DMSO-konsentrasjonen var 0,2 %.
5. Inkuber ved 37 °C/5 % C02 i 2 timer.
6. Tilsett 0,5 % FBS/DMEM som kontroll eller TGF-p 1 fortynnet i 0,5 % FBS/DMEM (sluttkonsentrasjon på 10 pM) til -/+TGF-P-brønnene respektivt.
7. Inkuber i 16-20 timer ved 37 °C/5 % C02.
8. Fjern medium og rens IX med PBS.
9. Fjern PBS og lyser cellene med IX passiv lysinbuffer (Promega) ved romtemperatur. 10. Tell relativ luciferaseaktivitet på MicroBeta JET ved injisering av luciferase-undersøkelsesreagens II (PROMEGA).
Anvendelen av undersøkelsen ovenfor for måling av TGF-p-ansvarlig aktivitet er beskrevet i Wrana, et. al., "Cell", 71:1003-1014 (1992).
Representative data for forbindelser ifølge oppfinnelsen med p3TP-LUX IC50<20,00 (uM), er gitt i tabell III.
MV1LU p3TP-LUX/UNDERSØKELSE
p38a IN VITRO-KINASEUNDERSØKELSE
Aktiv p38a/SAPK2a ble levert fra Upstate Biotechnology (cat# 14-251). Et kjent p38a-substrat fra EGFR ble anvendt i denne undersøkelsen [Young, et al. (1997), JBC 272:12116-12121].
Reaksjoner ble utført i IX kinasebuffer (25 mM Tris-HCl, pH 7,5,5 mM P-glycero-fosfat, 2 mM DTT, 0,1 mM Na3V04,10 mM MgCl2,1 uM mikrocystin) med 5 nM p38a, 62,5 uM substrat, 40 uM til 0,2 nM forbindelsesfortynningsserier i IX KB/16 % DMSO (slutt 4 % DMSO-konsentrasjon). Reaksjonene ble startet ved tilsetting av 100 uM ATP (sluttkonsentrasjon) med 1 uCi <33>P-y-ATP i IX KB og inkubering ved 30 °C i 40 min. Reaksjoner ble stoppet med H3PO4 og kvantifisert på millipore pH fosfocellulosefilterplater ved væskescintillasjonstelling på en MicroBeta JET. Representative data for forbindelser ifølge oppfinnelsen med p38a IC50<20,00 (uM), er gitt i tabell IV.
p38a/SAPK2a
KDR (VEGFR2) RENSING OG IN VITRO-KINASEUNDERSØKELSE
6X-HIS-tagget cytoplasmakinasedomene av KDR ble uttrykt og renset fra Sf9-insekts-cellelysater som beskrevet ovenfor, med følgende modifikasjon: IX kinasebuffer for kromatografivask og eluering ble forandret til 100 mM HEPES, pH 7,5,10 mM MnCfe og 5 mM P-merkaptoetanol. Det resulterende materialet var ca.
40 % rent og hadde tyrosinautofosforyleringsaktivitet.
Reaksjoner: 1 fig enzym i IX KB, forbmdelsesfortynningsserier i IX KB/16 % DMSO (20 fiM til 1 nM sluttkonsentrasjon med 4 % DMSO sluttkonsentrasjon), reaksjoner ble startet ved tilsetting av ATP-miks (1 uM ATP/1 uCi <33>P-f-ATP-sluttkonsentrasjoner) i
IX KB.
Reaksjoner ble inkubert ved 30 °C i 20 min. Reaksjonene ble stoppet og kvantifisert ved anvendelse av standard TCA/BSA-presipitasjon på millipore FC-glassfiberfilterplater og ved væskescintillasjonstelling på en MikroBeta JET.
Representative data for forbindelser ifølge oppfinnelsen med KDR IC50 <20,00 (uM), er gitt i tabell V.
KDR (VEGFR2)
Tilstander "kjennetegnet ved økt TGF-P-aktivitet" inkluderer de hvori TGF-p-syntese er stimulert slik at TGF-P er representert ved økte nivåer eller hvori TGF-P-latent protein blir uønsket aktivert eller omdannet til aktivt TGF-P-protein eller hvori TGF-P-reseptorene blir oppregulert eller hvori TGF-p-proteinene viser økt binding til celler eller ekstracellulær matriks i lokaliteten til sykdommen. Således refererer i begge tilfeller "økt aktivitet" til en hvilken som helst tilstand hvori den biologiske aktiviteten til TGF-P er uønsket høy, uten hensyn til årsak.
Et antall sykdommer har blitt assosiert med TGF-P 1 overproduksjon. Inhibitorer av TGF-p-intracellulær signaliseirngsbane er anvendelige behandlinger for fibroproliferative sykdommer. Særlig inkluderer fibroproliferative sykdommer nyreforstyrrelser assosiert med ikke-regulert TGF-p-aktivitet og overdreven fibrose som inkluderer glomerulonefritt (GN), slik som mesangial proliferativ GN, immun GN og kreskentisk GN. Andre renale tilstander inkluderer diabetisk nefropati, renal interstitial fibrose, renal fibrose hos transplantatpasienter som mottar syklosporin, og HIV-assosiert nefropati. KoUagenvaskulære forstyrrelser inkluderer progressiv systemisk sklerose, polymyositt, skleroderma, dermatomyositt, eosinofil fascitt, morfea eller de assosiert med tilstedeværelsen av Raynauds syndrom. Lungefibroser som resultat av overdreven TGF-p-aktivitet, inkluderer voksemespirasjonsforstyrrelsessyndrom, idiopatisk pulmonær fibrose og interstitial pulmonær fibrose ofte assosiert med autoimmune forstyrrelser, slik som systemisk lupus erytematose og skleroderma, kjemisk kontakt eller allergier. En annen autoimmun forstyrrelse assosiert med fibroproliferative karakteristikker, er reumatoid artritt.
Øyensykdommer assosiert med en fibroproliferativ tilstand, inkluderer retinal gjen-festingskirurgi ledsaget av proliferativ vitreoretinopati, katarakt-ekstraksjon med intraokulær linseimplantasjon og etter-glaukomadreneringskirurgi, er assosiert med TGF-P 1 overproduksjon.
Fibrotiske sykdommer assosiert med TGF-P-overproduksjon kan deles i kroniske tilstander, slik som fibrose i nyre, lunge og lever og mer akutte tilstander slik som dermal kardannelse ("scarring") og restenose (Chamberlain, "J. Cardiovascular Drug Reviews", 19(4): 329-344). Syntese og sekresjon av TGF-P 1 av tumorceller kan også føre til immunsuppresjon slik som observeres hos pasienter med aggressive hjerne- eller brysttumorer (Arteaga, et al. (1993), "J. Clin. tovest.", 92:2569-2576). Rekkefølgen av Leishmanial-infeksjon hos mus blir drastisk forandret ved TGF-p 1 (Barral-Netto et al.
(1992), "Science", 257:545-547). TGF-pl forsterker sykdommen, mens TGF-pl-antistoffer stopper progresjon av sykdommen hos genetisk mottakelige mus. Genetisk resistente mus blir mottakelig for Leishmanial-infeksjon etter administrasjon av TGF-Pl.
De uttalte effektene av TGF-P 1 på ekstracellulær martksavsetning har blitt gjennomgått [Rocco og Ziyadeh (1991) i Contemporary Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney, ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York, s. 391-410; Roberts, et al. (1988), Ree. Prog. Hormone Res., 44:157-197] og inkluderer stimulering av syntesen av inhibering av nedbryting av ekstracellulære matrikskomponenter. Siden struktur- og filtreringsegenskapene til glomerulus i stor grad bestemmes av den ekstracellulære matrikssammensetningen til mesangium og den glomerulære membranen, er det ikke overrasket at TGF-P 1 har uttalte effekter på nyren. Akkumulering av mesangial matriks ved proliferativ glomerulonefritt [Border, et al. (1990), "Kidney Int.", 37:689-695] og diabetisk nefropati [Mauer, et al. (1984), "J. Clin. tovest.", 74:1143-1155] er klare og dominante patologiske trekk ved sykdommene. TGF-P 1-nivåene heves ved human diabetisk glomerulosklerose (fremskredet neuropati) [Yamamoto, et al. (1993), "Proe. Nati. Acad. Sei.", 90:1814-1818]. TGF-pl er en viktig formidler ved genese av renal fibrose hos et antall dyremodeller [Phan et al. (1990), "Kidney Int.", 37:426; Okuda, et al. (1990), "J. Clin. Invest.", 86:453]. Undertrykkelse av eksperimentelt indusert glomerulonefritt hos rotter er blitt assosiert med antiserum overfor TGF-P 1 [Border, et al. (1990), "Nature", 346:371] og ved et ekstracellulært matriksprotein, decorin, som kan binde TGF-pi [Border, et al. (1992), "Nature", 360:361-363].
For mye TGF-pl fører til dermal arrvevsdannelse. Nøytralisering av TGF-P 1-antistoffer injisert inn i margen til helende sår hos rotter har vist seg å inhibere arrdannelse uten å forstyrre hastigheten på sårhelingen eller strekkstyrken til såret [Shah, et al. (1992). "Lancet", 339:213-214]. Samtidig var det redusert angiogenese, redusert antall makro-fager og monocytter i såret og et redusert antall ikke-organisert kollagenfibrose-avsetning i arrvevet.
TGF-P 1 kan være en faktor ved progressiv fortykning av arterieveggen som resultat av proliferasjon av glatte muskelceller og avsetting av ekstracellulær matriks i arterien etter ballongangioplasti. Diameteren til den restenoserte arterien kan reduseres med 90 % ved denne fortykkelsen og siden det meste av reduksjon i diameteren er på grunn av ekstracellulær matriks og ikke glattmuskelcelleantistoffer, kan det være mulig å åpne disse karene med 50 % ganske enkelt ved å redusere ekstensiv ekstracellulær matriks ved avsetning. Hos ikke-skadede grisarterier transfektert in vivo med TGF-P 1-gen, ble TGF-pi-genekspresjon assosiert både med ekstracellulær matrikssyntese og hyperplasi [Nabel, et al. (1993), "Proe. Nati. Acad. Sei.", USA 90:10759-10763]. TGF-pl-indusert hyperplasi var ikke så omfattende som den indusert med PDGF-BB, men den ekstracellulære matriksen var mer ekstensiv med TGF-P 1-transfektanter. Ingen ekstracellulær matriksavsetning ble assosiert med FGF-1 (en hemmelig form av FGF) indusert hyperplasi i denne genoverføringsgrismodulen [Nabel (1993), "Nature" 362:844-846].
Det er flere krefttyper hvor TGF-pl produsert av tumoren, kan være skadelig. MATLyLu-rotteprostatakreftceller [Steiner og Barrack (1992), "Mol. Endocrinol", 6:15-25] og MCF-7 human brystkreftceller [Arteaga, et al. (1993), "Cell Growt and Differ", 4:193-201] blir mer tumorogene og metastatiske etter transfeksjon med en vektor som uttrykker mus-TGF-P 1. TGF-P 1 har blitt assosiert med angiogenese, metastase og dårlig prognose ved human prostata og fremskredet gastrisk kreft [Wikstrom, P. et al. (1998), "Prostate", 37:19-29; Saito, H. et al. (1999), "Cancer", 86: 1455-1462]. Ved brystkreft er dårlig progresjon assosiert med hevet TGF-p [Dickson et al. (1987), "Proe. Nati. Acad. Sei.", USA, 84:837-841; Kasid, et al. (1987), "Cancer Res.", 47:5733-5738; Daly et al. (1990), "J. Cell Biochem", 43:199-211; Barrett-Lee et al. (1990), "Br. J. Cancer", 61:612-617; King et al. (1989), "J. Steroid Biochem", 34:133-138; Welch et al. (1990), "Proe. Nati. Acad. Sei.", USA, 87:7678-7682; Walker et al. (1992), "Eur. J. Cancer", 238:641-644] og induksjon av TGF-pl ved tamoksifenbehandling [Butta et al. (1992), "Cancer Res.", 52:4261-4264] har blitt assosiert med svikt ved tamoksifenbehandling for brystkreft [Thompson et al. (1991), "Br. J. Cancer", 63:609-614]. Anti-TGF-pl-antistoffer inhiberer veksten av MDA-231-human brystkreftceller i aiytmimus [Arteaga et al. (1993), "J. Clin. Invest.", 92:2569-2576], en behandling som korrelerer med en økning i miltnaturlig killercelleaktivitet. CHO-celler transfektert med latent TGF-P 1 viste også redusert NK-aktivitet og økning i tumorvekst hos nakne mus [Wallick et al. (1990), "J. Exp. Med.", 172:1777-1784]. Således kan TGF-P utskilt ved brysttumorer, forårsake en endokrin immunsuppresjon. Høye plasma-konsentrasjoner av TGF-P 1 har vist seg å indikere dårlig prognose for fremskredne brystkreftpasienter [Anscher et al. (1993), "N. Engl. J. Med.", 328:1592-1598]. Pasienter med høy sirkulering av TGF-P før høydosekjemoterapi og autolog bein-margstransplantasjon har høy risiko for hepatisk veno-okklusiv sykdom (15-50 % av alle pasienter med en dødelighet opp til 50 %) og idiopatisk interstitial pneumonitt (40-60 % av alle pasienter). Implikasjonen av disse funnene er 1) at hevede plasmanivåer av TGF-p 1 kan anvendes for å identifisere risikopasienter og 2) at reduksjon av TGF-P 1 kan redusere sykeligheten og dødeligheten av disse vanlige behandlingene for brystkreftpasienter.
Mange malignante celler skiller ut transformerende vekstfaktor-P (TGF-P), en potent immunosuppresant, som viser at TGF-p-produksjon kan representere en signifikant tumorunnslippingsmekanisme fra vertsirnmunoovervåkning. Etablering av en leukocyttsubpopulasjon med avbrutt TGF-p-signalisering hos den tumorbærende verten gir en potensiell måte for immunoterapi av kreft. En transgenisk dyremodell med avbrutt TGF-P-signalisering i T-celler er i stand til å utrydde en normal letal TGF-p-overekspresjonslymfomatumor, EL4 [Gorelik og Flavell (2001), "Nature Medicine", 7(10): 1118-1122]. Nedregulering av TGF-p-sekresjon i tumorceller resulterer i en gjenetablering av immunogenisiteten til verten, mens T-celleintensitiviteten for TGF-P resulterer i akselerert differensiering og autoimmunitet, elementer som kreves for å bekjempe selvantigenekspresjonstumorer hos en tolerert vert. Immunosuppresive effekter av TGF-p har også blitt implisert hos en underpopulasjon av HlV-pasienter med lavere enn predikert immunrespons basert på deres CD4/CD8-T-celletall [Garba et al., "J. Immunology" (2002), 168:2247-2254]. Et TGF-p-nøytraliserende antistoff var i stand til å reversere effekten i kulturen som indikerer at TGF-P-signalisermgsinhibitorer kan ha anvendelse ved reversering av irnmunosuppresjonen til stede i dette undersettet av HIV-pasienter.
I løpet av de tidligere stadiene av karsinogenese kan TGF-P 1 opptre som en potent tumorsuppressor og kan formidle virkninger til noen kjemopreventive midler. Imidlertid samtidig ved utvikling og progresjon av malignante neoplasmaer, synes tumorceller å unnslippe fra TGF-P-avhengig vektsinhibering parallelt med tilstedeværelsen av bio-aktivt TGF-P i mikromiljøet. Dual tumorsuppresjon/tumorfremmingsroller til TGF-P har klarest blitt avdekket i et transgenisk system som overuttrykker TGF-P i karatino-cytter. Mens de transgeniske var mer resistente overfor dannelsen av benigne hud-lesjoner, ble hastigheten når det gjelder metastatisk omdannelse i transgeniske, dramatisk økt [Cui et al. (1996), "Cell", 86(4):531-42]. Produksjon av TGF-pi av malignante celler i primære tumorer synes å øke med fremskredne stadier av tumorprogresjon. Studier av mange av de viktigste epiteliale kreftformene viser at økt produksjon av TGF-P ved humane kreftformer opptrer som en relativt sen hendelse i løpet av tumorprogresjon. Videre gir denne tumorassosierte TGF-P tumorcellene en selektiv fordel og fremmer tumorprogresjon. Effekter av TGF-P på celle/celle og celle/stromainteraksjoner resulterer i en stor andel invasjon og metastase. Tumor-assosiert TGF-P kan muliggjøre tumorceller å unnslippe fra immunovervåkning siden de er en potent inhibitor av klonal ekspansjon av aktiverte lymfocytter. TGF-P har også vist seg å inhibere produksjon av angiostatin. Kreftterapeutiske modaliteter slik som radioterapi og kjemoterapi, induserer produksjon av aktivert TGF-p i tumoren og derved velger ut utvekst av malignante celler som er resistente for TGF-P-vekstinhiberings-effekter. Således øker disse antikreftbehandlingene risiko og hastigheten på utviklingen av tumorer med økt vekst og invasivitet. I denne situasjonen kan midler målrettet mot TGF-P-formidlet signaltransduksjon, være en svært effektiv terapeutisk strategi. Resistensen til tumorceller for TGF-P har vist seg å oppheve mye av den cytotoksiske effekten ved bestrålingsbehandling og kjemoterapi og behandlingsavhengig aktivering av TGF-p i stroma kan til og med være skadelig idet den kan gjøre mikromiljøet mer ledende for tumorprogresjon og bidrar til vevsskade som fører til fibrose. Utvikling av TGF-P-signaltransduksjonsinhibitorer vil trolig være fordelaktig ved behandling av fremskredet kreft alene og i kombinasjon med andre behandlinger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av kreft og andre sykdomstilstander influert med TGF-P ved å inhibere TGF-P hos en pasient som trenger det ved å administrere nevnte forbindelse(r) i nevnte pasient. TGF-P vil også være anvendelig overfor aterosklerose [T. A. McCaffrey: "TGF-Ps and TGF-P Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews", 2000,11,103-114] og Alzeheimers [Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: "Functional Role of TGF-p i Alzheimers Disease Microvascular Injury: Lessons from Trangenic Mice: Neuro-chemistry International", 2001,39,393-400) sykdommer.
Sammensetninger ifølge oppfinnelsen er terapeutisk effektive mengder av TGF-P-antagonister, angitt ovenfor. Sammensetningen kan formuleres med vanlige eksipienter, fortynningsrnidler eller bærere og sammenpresses til tabletter eller formulerte eliksirer eller løsninger for vanlig oral administrasjon eller administrert ved intramuskulære intravenøse ruter. Forbindelsene kan administreres transdermalt bg kan formuleres som vedvarende frigivelsesdoseringsformer og lignende.
TGF-P-antagonistene kan formuleres i formuleringer som kan administreres ved orale og rektale ruter, topiske, parenterale, for eksempel ved injeksjon og ved kontinuerlig eller diskontinuerlig mtraarteiremfusjon, for eksempel i form av tabletter, lozenger, sublinguale tabletter, sacheter, cacheter, eliksirer, geler, suspensjoner, aerosoler, salver, som for eksempel inneholder fra 1 til 10 vekt% aktiv forbindelse i en egnet base, myke eller harde gelatinkapsler, stikkpiller, injisert»are løsninger og suspensjoner i fysiologisk akseptabelt medium, og sterilt pakket pulver adsorbert på et støttemateriale for fremstilling av injisert)are løsninger. Foretrukket for dette formålet kan sammensetningene tileiebringes i doseringsenhetsformer, hvor hver doseringsenhet inneholder fra ca. 5 til ca. S00 mg (fra ca. 5 til 50 mg i tilfellet parenteral- eller inhalasjonsadministrasjon og fra ca. 25 til 500 mg i tilfellet oral eller rektal administrasjon) av forbindelsene. Doser fra ca. 0,5 til ca. 300 mg/kg pr. dag, foretrukket 0,5 til 20 mg/kg, av aktiv ingrediens kan administreres selv om det selvfølgelig lett er å forstå at mengden av forbindelsen som virkelig administreres vil bestemmes av legen, i lys av alle relevante omstendigheter som inkluderer tilstanden som skal behandles, valg av forbindelse som administreres og valg av administrasjonsrute og derfor er de ovenfor foretrukne doseringsområdene ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte.
Formuleringene anvendelig for separat administrasjon av TGF-P-antagonister vil normalt bestå av minst én forbindelse utvalgt fra forbindelsene spesifisert heri blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket eller innkapslet i en spiselig bærer i form av en kapsel, sachet, cachet, papir eller annen beholder eller ved en engangsbeholder slik som en ampulle. En bærer eller fortynningsmiddel kan være et fast, delvis fast eller flytende materiale som tjener som en vehikkel, eksipient eller medium for den aktive terapeutiske substansen. Noen eksempler på fortynningsmidler eller bærere som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, propylenglykol, flytende parafin, hvit, myk parafin, kaolin, dampavkjølt silisiumdioksid, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumsilikat, silika, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, stivelse, modifiserte stivelser, gummi akasie, kalsiumfosfat, kakao smør, etoksylerte estere, olje av teobroma, arachisolje, alginater, tragakant, gelatin, sirup, metylcellulose, polyoksy-etylensorbitanmonolaurat, etyllaktat, metyl- og propylhydroksybenzoat, sorbitantrioleat, sorbitansesquioleat og oleylalkohol og drivmidler slik som triklormonofluormetan, diklordifluormetan og diklortetrafluoretan. I tilfellet tabletter kan smøremidlet inkorporeres for å hindre klebring og binding av de pulveriserte ingrediensene i dyser og stemplet til tablettmaskinen. For slike formål kan det for eksempel anvendes aluminium, magnesium eller kalsiumstearater, talkum eller mineralolje.
Foretrukne farmasøytiske former av foreliggende oppfinnelse er kapsler, tabletter, stikkpiller, injiserbare løsninger, kremer og salver. Særlig foretrukket er formuleringer for inhalasjon, slik som aerosol, for injeksjon og for oralt inntak.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en farmasøytisk formulering som innbefatter en forbindelse med formel (I)-(IV) som definert i det foregående eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I)-(IV) som definert i det foregående eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandlinga v en menneske- eller dyrekropp eller terapi.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse med formel (I)-(IV) som definert i det foregående eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, fibrose, restenose, HIV-infeksjon, Alzheimers sykdom og/eller aterosklerose.
Endelig tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med formel (I)-(IV) som definert i det foregående eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med et annet antikreftmiddel for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved strukturen hvori: er en fire-, fem- eller seksleddet mettet ring og X er C, O eller S med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring, hvori X i ringen kan være en enkel substituent enten av C, O eller S, unntatt at X ikke kan være O når den er tilstøtende karbonet til pyrazolringen og Ri er pyridin og R2 er et sulfonylsubstituert fenyl eller tienyl; RI er usubstituert eller substituert fenyl; usubstituert eller substituert pyridin; usub stituert eller substituert pyridin-N-oksid; usubstituert eller substituert kinolin; usubstituert eller substituert kinolin-N-oksid; usubstituert eller substituert naftyridin; usubstituert eller substituert pyrazin; furyl; usubstituert eller substituert tiazolyl; usubstituert eller substituert imidazolyl; usubstituert eller substituert pyrazolyl; eller usubstituert eller substituert tiofenyl; hvori substituenten kan være én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyl-tio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)allcylsulfbnyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(d-C6)alkyl] amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)-alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-Q)alkenoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]-sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonyl-amino, karboksamid, etylen, tiofenyl, aminofenyl, trifluormetyl, halo, trifluormetoksy, hydroksymetyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenyltio, (Ci-C4)dialkyl-aminometyl, metoksyfenyl, amino, hydroksy, karboksyl, fenyl, arylalky; R2 er usubstituert eller substituert kinolin; usubstituert eller substituert kinolin-N- oksid; usubstituert eller substituert fenyl; usubstituert eller substituert naftalen; usubstituert eller substituert pyridin; usubstituert eller substituert pyridin-N-oksid; usubstituert eller substituert kinazolin; usubstituert eller substituert kinnolin; usubstituert eller substituert benzodioksol; usubstituert eller substituert benzodioksan; usubstituert eller substituert pyrimidin; usubstituert eller substituert benzotiofen; eller usubstituert eller substituert fenantrolen; hvori substituenten kan uavhengig være én eller flere av følgende: hydrogen, (Ci-Cé)-alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)-alkylhalid, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, aminooksy, N-(Ci-C6)allcylaminooksy, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]aminooksy, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoyl-amino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (d-C6)alkan-sulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboksamid, etylen, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, halo, cyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroksy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboksyl, [5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy, 6-metylpyridazin-3-yloksy, (5-okso-2-pyrrolidinyl)metoksy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloksy, 1 -hydroksy-1 -metyl etyl, 4-fluorfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, eller en gruppe med formelen hvori: Xi er O, N, S, S02, NR13, C(O) eller binding; Qi er hydrogen, fenyl, 5-(2,2-difiuor-l ,3-benzodioksolyl), C(0)Qs, eller pyridyl når m og n er uavhengig 0-2, unntatt når én er 0 kan den andre ikke være 0; Qi er ORi 1, NRi 1R12, halo, N-morfolino, N-piperazino-N'Ri3, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oksazolidino, N-imidazolino, N-benzoksazolidino, N-pyrolidinonyl, N(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di(Ci-C4)alkylaniino(Ci-C4)alkoksy, N-benzimidazolino; når m og n er uavhengig 0-2, men én av m eller n er ikke 0; Qs er hydroksy, metoksy, amino, dietylamino, dimetylamino; Rio er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl; Rn og R12 er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, arylalkyl, (C3-C8)- sykloalkyl, (C3-C8)sykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl, eller R11 og Rio sammen kan danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller Rn og R12 kan tas sammen å danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; R13 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-metoksyfenyl, 2-pyridimidinyl; R14 er 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-klorfenyl, 2-pyridylmetyl; Ris er (Ci-C6)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl; Ri6 er hydrogen, halo, arylalkyl, aryl, eller en gruppe med formelen hvori: Q2 er hydrogen, 4-imidazolyl eller C(0)NR24R25 når o og p er uavhengig 0-2; Q2 er OR23, NR24R25 eller N-morfolino når o og p er uavhengig 0-2, men én av o eller p er ikke 0; R20 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R21 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R21 og R20 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; R22 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, arylalkyl, aryl, eller R2i og R22 kan sammen være en 3-, 4-, 5-, 6-, 7-leddet ring; Ra er hydrogen eller (Q-C^alkyl; R24 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R24 og R25 kan samme danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller R24 og R20 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring; R25 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller acetyl, eller en gruppe med formelen hvori: R30 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R.31 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino eller hydroksy, eller en gruppe med formelen hvori: R32 og R33 er hver uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, acetyl, (Ci-C4)-alkylsulfonyl, eller R32 og R33 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen hvori: X2 er CH2,0 eller N; q er 2-3 unntatt når Q3 er en binding er q 0-3; Q3 er NR36R37 eller OR38; og R35 er hydrogen, eller R35 og Q3 kan sammen danne en S-leddet ring; R36, R37 og R38 er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eller en gruppe med formelen hvori: X3 er cyano, karboksamid, N,N-dimetylkarboksamid, N,N-dimetyltiokarooksamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-lyl-metyl eller karboksylat, eller en gruppe med formelen hvori: Q6 er NR41R42; r er 2-3; R40 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R41 og R42 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R41 og R40 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen hvori: Q7 er hydroksy, metoksy, dimetylamino eller N-piperidinyl; med den betingelsen at når én av RI og R2 er usubstituert eller substituert fenyl, da kan den andre ikke være usubstituert eller substituert fenyl eller tiofen-2-yl; og med den betingelsen at når R2 er kinolin-4-yl kan substitusjonen i kinolin-7-posisjonen ikke inkludere et aryl, heteroaryl, sammensmeltet aryl eller sammensmeltet heteroaryl; k er 1-8; R3 har én av følgende betydninger: hydrogen; (Ci-C4)alkyl; (Ci-C4)alkylhydroksy; hydroksy; N,N-di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy; benzyloksymetyl; fenyl-oksymetyl; okso; karboksyl; (Ci-C4)-alkylaryl; benzyloksy; acetoksy, amino(Ci-C4)alkyl; (C2-C4)alkenyl; halo; -0-(Ci-C4)alkyl; klorfenetyl; acetonitril; usubstituert eller substituert fenyl; hvori substitusjonen kan være én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkoksy, halo, karboksy eller (Ci-C6)alkoksykarbonyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved strukturen hvori er en fem- eller seksleddet, mettet ring med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring; RI er som definert i krav 1; R2' er hydrogen, (d-C6)alkyl; (Ci-C6)alkyltio; (Ci-C6)alkoksy; halo; tiofenyl; aminofenyl; N-pyrrolidino; N-morfolino; R6' og R7 er uavhengig én eller flere av følgende: hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)- alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylhalid, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)-alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)-alkyl]karbamoyl, aminooksy, N-(Ci-C6)alkylaminooksy, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]aminooksy, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)alkanoylamino, N-(CrC6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)-alkenoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylarnino, (C3-C6)alkynoyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C6> alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)allcansulfonylaniino, karboksamid, etylen, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, halo, cyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroksy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboksyl, [5-fenyl-l,2,4-oksa-diazol-3-yl]metoksy, 6-metylpyridazin-3-yloksy, (5-okso-2-pyrrolidinyl)-metoksy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloksy, 1-hydroksy-1 -metyletyl, 4-fluorfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, eller en gruppe med formelen hvori: Xi er O, N, S, SO2, NR13, C(0) eller binding; Qi er hydrogen, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioksolyl), C(0)Qs, eller pyridyl når m og n er uavhengig 0-2, unntatt når én er 0 kan den andre ikke være 0; Qi er ORi 1, NRi iRi2, halo, N-morfolino, N-piperazino-N'Ri3, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R1S, acetamido, N-ftalimido, N-oksazolidino, N-imidazolino, N-benzoksazolidino, N-pyrolidinonyl, N(N'-metylbenzimidazolino), N,N-di(Ci-C4)alkylajnino(Ci-C4)alkoksy, N-benzimidazolino; når m og n er uavhengig 0-2, men én av m eller n er ikke 0; Qs er hydroksy, metoksy, amino, dietylamino, dimetylamino; Rio er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl; Ri i og R12 er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, arylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl, eller Ri i og Rio kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller Rn og Ru kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; Ri3 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-metoksyfenyl; Ri4 er 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-klorfenyl, 2-pyridylmetyl; Ris er (Ci-C6)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl; Ri6 er hydrogen, halo, arylalkyl, aryl, eller en gruppe med formelen hvori: Oj2 er hydrogen, 4-imidazolyl eller C(0)NR24R25, når o og p er uavhengig 0-2; Q2 er OR23, NR24R25 eller N-morfolino, når o og p er uavhengig 0-2, men én av o eller p er ikke 0; R2o er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R21 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R21 og R20 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; R22 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, arylalkyl, aryl, eller R21 og R22 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6-, 7-leddet ring; R23 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R24 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R24 og R25 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller R24 og R20 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring; R25 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller acetyl, eller en gruppe med formelen hvori: R30 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R31 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino eller hydroksy, eller en gruppe med formelen hvori: R32 og R33 er hver uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl, eller R32 og R33 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen hvori: X2 er CH2,0 eller N; q er 2-3 unntatt når Q3 er en binding er q 0-3; Qj er NR36R37, OR38 eller en binding; R35 er hydrogen, eller R35 og Q3 (når Qj er en binding) kan sammen danne en 5-leddet ring; R36, R37 og R38 er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eller en gruppe med formelen hvori: X3 er cyano, karboksamid, N,N-dimetylkarboksamid, N,N-dimetyltiokarboksarnid, N,N-dimetylarninometyl, 4-metylpiperazin-1 -yl-metyl eller karboksylat, eller en gruppe med formelen hvori: Q6 er NR41R42; r er 2-3; R40 er hydrogen eller (Ci-Céjalkyl; R41 og R42 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R41 og R40 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen hvori: Q7 er hydroksy, metoksy eller N-piperidinyl; k er 1-8; R3 er én eller flere av følgende: hydrogen; (Ci-C4)-alkyl; (Ci-C4)-alkylhydroksy; hydroksy; N,N-di(Ci-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy; benzyloksymetyl; fenyl-oksymetyl; okso; karboksyl; (Ci-C4)-alkylaryl; benzyloksy, acetoksy; amino-(Ci-C4)alkyl; (C2-C4)alkenyl; halo; -0-(Ci-C4)alkyl; klorfenetyl; acetonitril; fenyl; eller et eventuelt substituert fenyl; hvori substitusjonen kan være én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkoksy, halo, karboksy eller (Ci-C6)alkoksykarbonyl; med den betingelsen at R7' ikke kan være aryl; heteroaryl; sammensmeltet aryl; eller sammensmeltet heteroaryl, og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved strukturen hvori er en fem- eller seksleddet, mettet ring, med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring; RI er som definert i krav 1; R3" er hydrogen, halo, trifluormetyl; R4" er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, (Ci-C6)alkyl sulfonyl; k og R3 er som definert i krav 1; og farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved strukturen hvori er en fem- eller seksleddet, mettet ring, med den betingelsen at ringen er en fullt mettet karbonring; R6 kan være én eller flere av følgende: hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di[(Ci-C6)alkyl]karbamoyl, (C2-C6)alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)-alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylamino, N(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, NN-di-[(Ci-C6)alkyl]-sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonyl-arnino, karboksamid, etylen, tiofenyl, aminofenyl, trifluormetyl, halo, trifluormetoksy, hydroksymetyl, N-pyrrolidino, N-morfolino, fenyltio, dialkylamino-metyl, metoksyfenyl, amino, hydroksy, karboksyl, fenyl, arylalky; R2" er usubstituert eller substituert kinolin-8-yl; usubstituert eller substituert kinolin- 6-yl; usubstituert eller substituert 1-naftyl; usubstituert eller substituert 2-naftyl; usubstituert eller substituert 3,4-metylendioksyfenyl; usubstituert eller substituert 3,4-etylendioksyfenyl; usubstituert eller substituert benzotiofen-2-yl; hvori substitusjonen kan være uavhengig én eller flere av følgende: (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylhalid, (Ci-C6)alkoksy, (C2-C6)-alkenyloksy, (C2-C6)alkynyloksy, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-C6)-alkylsulfonyl, (Ci-C6)alkylamino, di-[(Ci-C6)alkyl]amino, (Ci-QJalkoksy-karbonyl, N-(Ci-C6)alkylkarbamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)allcyl]karbamoyl, aminooksy, N-(Ci-C6)alkylaminooksy, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]aminooksy, (C2-C6)-alkanoyl, (C2-C6)alkanoyloksy, (C2-C6)alkanoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C2-C6)-alkanoylamino, (C3-C6)alkenoylaniino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkenoylamino, (C3-C6)alkynoylamino, N-(Ci-C6)alkyl-(C3-C6)alkynoylamino, sulfamoyl, N-(Ci-C6)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(Ci-C6)alkyl]sulfamoyl, (Ci-C6)alkansulfonyl-amino, N-(Ci-C6)alkyl-(Ci-C6)alkansulfonylamino, karboksamid, etylen, fenyl, tiofenyl, aminofenyl, fenyltio, halo, cyano, pyridinyl, arylalkyl, hydroksy, N-pyrrolidino, N-morfolino, karboksyl, [5-fenyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl]metoksy, 6-metylpyridazin-3-yloksy, (5-okso-2-pyrrolidinyl)metoksy, 2-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl), N,N-dialkylkarbamoyloksy, 1 -hydroksy-1 -metyl etyl, 4-fluorfényl, 3,4-metylendioksyfenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, eller en gruppe med formelen hvori: Xi er O, N, S, SO2, NR13, C(O) eller en binding; Qi er hydrogen, fenyl, 5-(2,2-difluor-l,3-benzodioksolyi), C(0)Qs eller pyridyl, når m og n er uavhengig 0-2, unntatt at når én er 0 kan den andre ikke være 0; QI er OR11, NR11R12, halo, N-morfolino, N-piperazino-N'Ri3, N-imidazolyl, N-pyrazolyl, N-triazolyl, N-(4-piperidinylpiperidin), SO2R14, SOR14, NHSO2R15, acetamido, N-ftalimido, N-oksazolidino, N-imidazolino, N-benzoksazolidino, N-pyrolidinonyl, N(N'-metylbenzimidazolino), N,N-mXCi-C4)alkylamino(Ci-C4)alkoksy, N-benzimidazolino; når m og n er uavhengig 0-2, men én av m eller n er ikke 0; Qs er hydroksy, metoksy, amino, dietylamino, dimetylamino, Rio er hydrogen, halo, (Ci-C6)alkyl; Rn og R12 er uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, (Q-C6)alkoksy, arylalkyl, syklo alkyl, sykloalkylmetyl, 4-(N-metylpiperidinyl), pyridyl, eller Ru og Rio kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller Ri i og R12 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; Ri3 er hydrogen, (C i -C6)alkyl, 2-metoksyfenyl; Ru er 2-pyrimidinyl, N-metyl-2-imidazolyl, 4-klorfenyl, 2-pyridylmetyl; Ris er (Ci-C6)alkyl, N-metyl-4-imidazolyl; Ri6 er hydrogen, halo, arylalkyl, aryl, eller en gruppe med formelen hvori: Q2 er hydrogen, 4-imidazolyl eller C(0)NR24R2s når o og p uavhengig er 0-2; Q2 er OR23, NR24R25 eller N-morfolino, når o og p er uavhengig 0-2, men én av o eller p er ikke 0; R20 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R21 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R21 og R20 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; R22 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, arylalkyl, aryl, eller R21 og R22 kan sammen være en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring; R23 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R24 er hydrogen, (Ci-Céjalkyl, eller R24 og R25 kan sammen danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller R24 og R20 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring; R25 er hydrogen, (C1 -C6)alkyl eller acetyl, eller en gruppe med formelen hvori: R30 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R31 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, 2-pyridyl, pyridylmetyl, amino eller hydroksy eller en gruppe med formelen hvori: R32 og R33 er hver uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, acetyl, alkylsulfonyl, eller R32 og R33 kan sammen danne en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen hvori: X2 er CH2,0 eller N; q er 2-3 unntatt at når Q3 er en binding er q 0-3; Q3 er NR36R37, OR38 eller en binding; R35 er hydrogen, eller R35 og Q3 (når Q3 er en binding) kan sammen danne en 5-leddet ring; R36, R37 og R38 er hver uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl, eller en gruppe med formelen hvori: X3 er cyano, karboksamid, N,N-dimetylkarboksamid, N,N-dimetyltiokarboksamid, N,N-dimetylaminometyl, 4-metylpiperazin-1 -yl-metyl eller karboksylat, eller en gruppe méd formelen hvori: Q6 erNR4iR«; r er 2-3; R40 er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R41 og R42 er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, eller R41 og R40 kan sammen danne en 6- eller 7-leddet ring, eller en gruppe med formelen hvori: Q7 er hydroksy, metoksy, dimetylamino eller N-piperidinyl; k er 1-8; R3 er hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som innbefatter: a) 6-brom-4-(2-pyri(hn-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, b) 3-pyrimn-4-yl-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, c) 2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-p-tolyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, d) 4-[3-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl]-kinolin, e) 2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-nafuden^ f) 2-(6-metylpyirdm-2-yl)-3-pyridm-3-yl-5,6-dihydro-^ g) 3-(4-fluornaftalen-1 -yl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol, h) 3-(3,4-difluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6 pyrazol, i) l-[2-(4-metansulfonylfenyl)-l-(6-metylpyridin^ 2-on, j) 7-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, k) 7-benzyloksy-6-meAoksy-4-(2-pyirdm^ ,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin,
1) 6-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, m) 6-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin, n) 3-rmftden-2-yl-2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro o) 2-(6-metylpyridin-2-yl)-3-rmr^en-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol, p) 3-(4-fluorfaiyl)-2-(6-tirfluoimetylpyridm-^ ,2-b]-pyrazol, q) 4-(kinolin-4-yl)-3-(5-fliiorpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyr^ ,2-b]pyrazol, r) 4-(7-bromkmolm-4-yl)-3-(pyri^ s) (kmolm-4-yl)-3-(2,4-difluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-py^ ,2-b]pyrazol, t) 4-(2-pyrazin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, u) 4-(5-metyl-2-pyridn-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)^ v) 6-brom-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmyclro 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, w) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihy(bx)-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-6-tri-miormetylkinolin, x) 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-2-(6-m^ ,2-b]-pyrazol, y) 3-(2-klor-4-lfuorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dm [l,2-b]pyrazol, z) 3-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-2-(6-metyl^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol, aa) 2-(6-metylpyridin-2-yl)-3-(2 A5-trifluorfenyl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol, bb) 8-fluor-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin, cc) 7-brom-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin, dd) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl]-6-tri- fluormetoksykinolin, ee) 4-[2-(6-metylpyri(im-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyiTolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl]-7-tri- fiuormetylkinolin, ff) 7-metoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin, gg) 3-(2-klooryridm-4-yl)-2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, hh) [2-(6-metylpyridm-2-yl)-3-kinoH 1,2-b]pyrazol- 6-yl]-metanol, ii) [3-(7-bromkinolm-4-yl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyr^ [1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, jj) 4-[2-(6-kloroyridm-2-yl)-5-(4-fluorfenyl)-5,6-dmydro pyrazol-3-yl] -kinolin, kk) 4-[2-(6-etoksypyridm-2-yl)-5-(4-fluofreny 1,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin,
11) (S)-4-[6-berizyloksyme1yl-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-7-klorkinolin, mm) (S)-4-[6-benzyloksymetyl-2-(6-klorpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, nn) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-3-l^ 1,2-b]- pyrazol-5-yl]-benzosyre-etylester, oo) 3-(4-fluorfenyl)-5,5-dimetyl-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyrazol, pp) (^)-6-benzyloksymetyl-3-(4-lfuorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro- 4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, qq) 5-(4-klorfenyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyri^ pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, rr) 4-[2-(3-trifluormetylfenyl)^^ kinolin, ss) 4-[2-(4-tirfluormetylfenyl)-4,5,6J^^ kinolin, tt) 4-[2-(4-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahyo^pyrazolo[l,5-a]pyri uu) 4-[2-(3-Uorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrio^ w) 4-[2-(3-fluor-5-tffluometytf^ kinolin, ww) 4-[2-(3-fluor-5-trifluoimety^^ 1,5-a]pyridin-3- yl]-kinolin, xx) 4-(2-fenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl)-kinolin, yy) 4-(2-pyirdm-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl)-[ 1,10]- fenantrolin, zz) 4-[2-(4-lfuorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-3-yl]-kinolin, aaa) 4-[2-(3-trifluormetolesyf^ kinolin, bbb) 4-[2-(2-fluoifenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridm-3-yl]kinolin, ccc) 4-(2-kmolm-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl)kinolin, ddd) 4-[2-(4-rtylpyridm-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyirdin-3-yl]-kinolin, eee) 4-(2-kinolm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, fff) 2-(3-ldnolm-4-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[ 1,5-a]pyridin-2-yl)[ 1,8]naftyridin, ggg) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyTO kinolin, hhh) 4-(6-hydroksymetyl-2-pyridm-2-yl-5,6-dmy kinolin, iii) 4-(3-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)-km jjj) 4-(4-metyl-2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, kkk) 4-(5-benzyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, Ul) 4-(5-fene1yl-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, mrnrn) 4-(5-fenyl-2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]py^ nnn) 4-[2-(3-trifluonnetylfm^ ooo) 4-[2-(4-tirfltiorometylfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin, ppp) 4-(2-fæyl-5>6-dmy(mD-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin, qqq) 2-klor-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, nr) 6,8-dimétoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-(^ ,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin, sss) 4-[2-(6-brompyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin, ttt) 6,8-dimetoksy-4-[2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro ,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin, uuu) 3-(4-fliM)rfenyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihy(m3-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, vw) 3-(4-metoksyfenyl)-2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro 1,2-b]pyrazol, www) 3-(4-fluorfmyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyro 1,2-b]pyrazol, xxx) 3-(4-metoksyfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-cuhydro-4H-pyrr 1,2-b]- pyrazol, yyy) 4-(2-tiofen-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrc zzz) 4-[2-(6-porpylpyridm-2-yl)-5,6-dmyd^-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyarzol-3-yl]kinolin, aaaa) 4-[2-(6-isopropylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolin, bbbb) 4-[2-(6-etylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]kmolin, cccc) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-(uhydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin, dddd) 4-[2-(3-lfuorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin, eeee) 4-[2-(2-lfuorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazolO-yl]kinolin, ffff) 4-[2-(4-lfuorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin, gggg) 4-[2-(3-tirfiuormetoksyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yi]- kinolin, hhhh) 4-[2-(4-kloroyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin, iiii) 4-[2-(4-fluor-3-Mfluonnetylfenyl)-5,6-dmydro^ 1,2-b]pyrazol-3-yi]- kinolin, jjjj) 4-[2-(2-fluor-3-Mfluoimetylfenyl)-5,6-dmydro kinolin, kkkk) 4-[5-(3-metoksyfOTyl)-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin, HU) 4-[2-(4-fluor-3-Mfluormetylfenyl)-5-(3-metoksyf^ [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]ldnolin, rnmrnm) 4-(7-Uorkmolin-4-yl)-3-(6-meAy^^ [l,2-b]pyrazol, nnnn) 4-(7-etoksyldnolin-4-yl)-3-(6-metyto pyrrolof 1,2-b]pyrazol, oooo) 6-(3-kinolin-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2- karboksylsyre-hydroklorid, pppp) 6,7-difluor-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydor-4H-pyTO ,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin, qqqq) 6,7-dimetoksy-4-[2-(6-me1ylpyridm^ [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, rrrr) 3-benzo[ 1,3]dioksol-5-yl-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, ssss) 6-(4-fluorfenyl)-4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, tttt) 6-benzo[l,3]dioksol-5-yl-4-[2<6-metyto pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin, uuuu) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- 6-tiofen-2-yl-kinolin, ww) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihya^-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- 6-fenylkinolin, wwww) 8-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin, xxxx) 3-benzo[b]hofen-2-yl-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyiTolo- [l,2-b]pyrazol, yyyy) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-6- karboksylsyre-metylester, zzzz) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b kinolin-6-karboksylsyre-metylester, aaaaa) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin-7-karboksylsyre-metylester, bbbbb) 4-[2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7- karboksylsyre-metylester, ccccc) 2-pyridm-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin, ddddd) 2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[5,1 -c]morfolin-4-on, eeeee) dimetyl-{3-[4-(2-pyri(im-2-yl-5,6-(imydro-4H-py yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin, fffff) {3-[6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kmolin-7-yloksy]-propyl}-dimetylamin, ggggg) syklopropylmetylpropyl- {3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yloksy]-propyl}-amin, hhhhh) dietyl-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihy(to^ kinolin-7-yloksy]-propyl}-amin, iiiii) etylmetyl- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolm-7-yloksy]-propyl}-amin, jjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin- 7-yloksy] -propylamin, kkkkk) 7-[3-(4-metylpiperazm-l-yl)-propoksy]-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro- 4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin, HUI) benzylmetyl-{3-[4-(2-py^ pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin, mmmrnm) 7-(3-piperidm-l -yl-propoksy)-4-(2-pyri<mi-2-yN [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, nnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3- pyrrolidin-1 -yl-propoksy)-kinolin, ooooo) 7-(3-azepan-l-yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, i PPPPP) 7-(3-imidazol-1 -yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, qqqqq) 7-(3 -pyrazol-1 -yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-<Uhydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyimol-3-yl)-kinoliri, rrrrr) 1{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-7-yloksy]-propyl}-[l,4']bipiperidinyl, sssss) syklopropyl-(l -metylpiperidin-4-yl)- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yloksy]-propyl}-amin, ttttt) 4-(2-pyir(hn-2-yl-5,6-dmydro-4H-py^ [ 1,2,3]-tirazol-l -yl-propoksy)-kmolin, uuuuu) dimetyl-(3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yloksy} -propyl)-amin, vww) dietyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yloksy}-porpyl)-amin, wwwww) Syklopropylmetyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dib.ydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolm-7-yloksy}-propyl)-propyla xxxxx) etylmetyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolin-7-yloksy}-propyl)-amin, yyyyy) dimetyl- {2-[4-(2-p<y>ridm-2-yl-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin-7-yloksy]-etyl}-amin, zzzzz) dietyl- {2-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-yloksy]-etyl} -amin, aaaaaa) 7-(2-piperidm-l-yl-etoksy)-4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [1,2-b]pyrøol-3-yl)-ldnolin, bbbbbb) etylmetyl {2-[4<2-pyri(hn-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin-7-yloksy] etyl} -amin, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(2- pyrrolidin-1-yl-etoksy)-kinolin, dddddd) 7-[2-(4-metylpipera^n-l-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, eeeeee) dimetyl-{3-[ 1 -oksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-porpyl}-amin, ffffff) 7-metylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin, gggggg) 7-etylsulfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin, hhhhhh) 6-metylsulfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b 3-yl)-kinolin, iiiiii) 7-benzylsulfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, jjjjjj) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin- 7-ylsulfanyl]-propan-l-ol, kkkkkk) dimetyl-{2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-d^ yl)-kmolin-7-ylsulfanyl]-etyl}-amin,
111111) dimetyl-[6-(3-kmolm-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrro pyridin-2-yl-metyl] amin, rnmmmrnm) 7-(2-propoksyetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-^^ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kiriolin, nnnnnn) N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3 -yl)-pyridin-2-yl]-etan-1,2-diamin, oooooo) N,N-dimetyl-N'-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyr^ pyrazol-3 -yl)-pyridin-2-yl] -propan-1,3-diamin, PPPPPP) 3-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydor-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolm-7-yloksy]-propyl}-oksazolidin-2-on, qqqqqq) l-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pym)lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-7-yloksy]-propyl}-irnidazolidin-2-on, rrrrrr) 3- {3-[4-(2-p<y>ridm-2-yl-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-yloksy]-propyl}-3H-benzooksazol-2-on, ssssss) dimetyl-(2- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl] -pyridin-2-ylsulfanyl} -etylamin, tttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-2- pyrrolidin-1 -yl-kinolin, uuuuuu) 2-fenylsidfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin, www) 2-morfolm-4-yl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin, wwwwww) 2-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-d4hydro-4H-pyrrolo[l,2 yl)-kinolin, xxxxxx) fenyl-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-2-yl]-amin, yyyyyy) 2-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin, zzzzzz) 2-etoksy-4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, aaaaaaa) 4-[2-(6-fraiylsidfanylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrro pyrazol-3-yl] -kinolin, bbbbbbb) fenyl-[6-(3-kmolm-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)- pyridm-2-yl] -amin, ccccccc) 4-{2-[6-(4-metoksyfenyl)-pyridm^ pyrazol-3 -yl} -kinolin, ddddddd) 4-[2-(6-faiylpyridm-2-yl)-5,6-dihydrb-4H-pyrrolo[l,2-bto kinolin, eeeeeee) 4-[2-(6-morfolm^-yl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin, rffifff) 4-[2-(6-pyrrolidm-l-yl-pyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyTO pyrazol-3-yl]-kinolin, ggggggg) 4-[2-(6-metoksypyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin, hhhihhh) 2- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b ]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-yloksy]-propyl}-isoindol-l,3-dion, iiiiiii) 7-(3-fluoipropoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H^ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, jyyjijj) 7-(3-fliiorpropoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-Q^hydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, kkkkkkk) 7-(3-klororopoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6^ ,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinorin,
1111111) 7-(3-kloipropoksy)-6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, mmrrunrnmrn) 7-(3-klorpropoksy)-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-cti^^ [1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, nnnnnnn) (1 - {3-[7-(2-kloretoksy)-kmolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-2-yl} -propenyl)-metylenamin, ooooooo) N,N-dietyl-2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmy(mD-4H-pyiTolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin-7-yloksy]-acetamid, PPPPPPP) 7-[2-((2R)-1 -metylpyrrolidm-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, qqqqqqq) dimetyl- {4-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl)-pyridin-2-yloksy]-butyl} -amin, mim) 1 - {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- pyridin-2-yloksy] -propyl} -pyrrolidin-2-on, sssssss) 7-(l-metylpiperidm-3-ylmetoksy)-4-(2-pyrid^ pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, ttttttt) 7-(3-N,N-dimetylainino-2-metylp^ dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, uuuuuuu) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dUhydro-4H-pyro 1,2-b]pyrazol-3-yl ]- 7-propoksykinolin, vwvwv) 4-[6-benzyloksymetyl-2-(6-metylpyirdin-2-y^^ [l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, wwwwwww) {4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolm-7-yloksy}-eddiksyre-metylester, xxxxxxx) 7-isopropoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyiTolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, yyyyyyy) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- 7-(3-morfolm-4-yl-propoksy)-kinolin, zzzzzzz) 4-(6-benzyloksymetyl-2-pyridin-2-yU^ 1,2-b]- pyrazol-6-yl)-kinolin, aaaaaaaa) 7-braizyloksy-2-pyridin-2-yl-3-kmolin-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidin, bbbbbbbb) 2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-km 7-yloksy] -acetamid, cccccccc) 7-(5-fenyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro- 4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, dddddddd) 7-(2,2-difluorbenzo[ 1,3]dioksol-5-ybiietoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, eeeeeeee) 7-[2-((2S)-l-metylpyirolidm-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyridiri-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, irmriT) 5-[4-(2-pyri(lm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pynt)lo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin- 7-yloksymetyl]-pyrrolidin-2-ori, gggggggg) 4-(6-fenoksymetyl-2-pyridm^ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin, hhhhhhhh) 4-(6-metylen-2-pyirdm-2-yl-5,6-dm<y>dro-4H-<p>yrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, iiiiiiii) 3-(4-fluorfenyl)-6-metylen-2-(6-metylpyridm-2-yl)-pyrrolof 1,2-b]pyrazol, iiiiiiii) 7-(l -metylpiperidin-2-ylmetotø^ pyn-olo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-hydroklorid, kkkkkkkk) 7-[2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyri(lm-^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-hydroklorid, llllUU) 4-[2-(6-metyl-l-oksypyridm-2-yl)-5,6-<miydro-4H-pyrrol^ pyrazol-3-yl]-kinolin-l-oksid, rnmmmmmrnm) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]-kinolin-l-oksid, nnnnnnnn) 4-[2-(6-metyl-1 -oksyp<y>ridm-2-yl)-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin, oooooooo) 7-(3-ldorpropoksy)-4-(2-pyric^ pyrazol-3-yl)-kinolin-l-oksid, pppppppp) 7-metansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4^ ,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, qqqqqqqq) 3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metyl-l-oksypyri^ [l,2-b]pyrazol, iiiiiiii) 4-(kinolin-N-1 -oksid-4-yl)-3-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, ssssssss) 6-metansulfonyl-4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmyd^ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, tttttttt) 7-etansulfonyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6^ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin, uuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyrimidm-2-sulfonyl)-propoksy]-kinolin, vvwww) 7-[3-(l-metyl-lH-irmdazol-2-sulfonyl)-propoksy]-4-(2-pyridm-2 dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, wwwwwwww) 7-[3-(4-kloroenzensulfonyl)-propoksy]-4-(2-pyirdin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyiuzol-3-yl)-kinolin, xxxxxxxx) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyridm-2-ylmetansulfony^ yyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3- (pyridin-2-ylmetansultmyl^ zzzzzzzz) 4-(ldnolm-l-N-oksid-4-yl)-3-(6-metylpyridm-2-yl-l-N-oksid)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, aaaaaaaaa) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl]-ldnolm-7-yl}-akrylsyre-metylester, bbbbbbbbb) 3-{442-(6-metylpyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3- yl]kinolin-7-yl} -1 -piperidin-1 -yl-propenon, ccccccccc) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl]-kmolin-6-yl} -akrylsyre-metylester, ddddddddd) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrol^ 1,2-b ]pyrazol-3-yl ]- 7-vinylkinolin, eeeeeeeee) 4-[2-(6-berizylpyird4n-2-yl)-5,6-dihyd^-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin, fTfffflTf) 7-benzyl-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dUhydro pyrazol-3-yl]-kinolin, ggggggggg) 442-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin-7-karboksylsyre, hhrihhhhhh) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrro 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kuiolin-6-karboksylsyre, iiiiiiiii) 3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-(miydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin-7-yl}-akrylsyre, jyyyyyyyj) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin-7-yl}-propionsyre, kkkkkkkkk) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-3-lri^ [ 1,2-b]pyrazol-5-yl]-benzosyre,
111111111) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl^ karboksylsyre-syklopentylamid, rnrrmrnimrnmmm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolm-7-kBrboksylsyre(2-morfolin-4-yl-etyl)-arnid, nnnnnnnnn) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre[2-(lH-irrudazol-4-yl)-etyl]-amid, ooooooooo) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)kinolin-7- kaiboksylsyre^2-metylammoetyl)-anud, ppppppppp) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(3 -metylaminopropyl)-amid, qqqqqqqqq) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(2-dimetylajnmoetyl)-armd, rrrrrrrrr) (4-metylpiperazin-1 -yl)-[4-(2-pyirchn-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-metanon, sssssssss) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksyisyre-syklobutylamid, ttttttttt) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyro^ karboksylsyre-syklopropylamid, uuuuuuuuu) 4-(2-pyir(un-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(l -etylpropyl)-amid, vwwvwv) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre-etylamid, wwwwwwwww) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)- kmolm-7-karboksylsyre-isobutylamid, xxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)km karboksylsyre-tert-butylamid, yyyyyyyyy) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-isopropylamid,
777. 777777) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- kaxboksylsyre-propylamid, aaaaaaaaaa) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(2-metylbutyl)-amid, bbbbbbbbbb) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre((2S)-2-metylbutyl)-amid, cccccccccc) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(2S)-sek-butylamid, dddddddddd) 4<2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(2R)-sek-butylamid, eeeeeeeeee) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(( 1 R)-1,2-dimetylpropyl)-amid, fffTffffff) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-p^ karboksylsyre^yridm-4-ybiietyl)-amid, gggggggggg) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin^ karooksylsyre(pyridin-3-ylmetyl)-amid, hhbhhhhhhh) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(pyridm-2-ylmetyl)-amid, iiiiiiiiii) 6-(3-kinolm-4-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)-pyridin-2-karboksylsyreamid, iiiiiiiiii) l-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-[4<^^ [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-etanon, kkkkkkkkkk) N-(2-dimetylammoetyl)-2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihyd^ [l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmobÆ-7-yloksy]-acetamid,
1111111111) N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridm^ pyrrolo[ 1,2-b]pyi^ol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-acetamid, rrmmirnrrmimmrnm) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyr^ pyrazol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-benzamid, nnnnnrmnnn) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyrearnid, oooooooooo) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre^2-dimetylammo PPPPPPPPPP) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-(uhydro-4H-pyrrolo[l ,2-H]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(3-dmietylanunopropyl)-metylamid, qqqqqqqqqq) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre>dimetylamid, mmim) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydor-4H-py^ karboksylsyre-metylarnid, ssssssssss) 4-(2-pyirchn-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]p<y>razol-3-<y>l)-kmolin-7- karboksylsyre-pyridin-2-ylamid, tttttttttt) N-(2,2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl} -propionamid, uuuuuuuuuu) 2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolm-6-karboksylsyre(2-dimetylamm wvvwwvv) 4-[2-(6-melylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolm-6-karboksylsyre(3-dimetylarnmopropyl)-ajru wwwwwwwwww) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro^^ 3-yl]-kmolm-6-karboksylsyre(2-morfolin-4-yl-etyl)-arm xxxxxxxxxx) 1 -[2-(kinolin-4-yl)-1 -(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolm-7-karooksylsyre-N,N-dimetyl-aminoetylamid, yyyyyyyyyy) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmy<hx)-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]kmolm-7-karbok5ylsyre(2-piperidin-l-yl-e1yl)ajnid, zzzzzzzzzz) N-(2-dimetylaminoetyl)-3- {4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6- dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolm-7-yl}-propion-amid, aaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihy(mD-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]-kinolm-7-karboksylsyre^3-dimetylaminopropyl)-amid, bbbbbbbbbbb) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]-kmolm-7-kaiboksylsyre^3-pyrrolidin-l-yl-propyl)- ccccccccccc) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-karboksylsyre(3 -morfolin-4-yl-propyl)-amid, ddddddddddd) 3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-propionamid, eeeeeeceeee) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-6-karboksylsyre(2-dimetylaminoetyl)-amid, flTrffiTfll) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-6-karboksylsyre(2-morfolin-4-yl-etyl)-amid, ggggggggggg) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-6-karboksylsyre, hMihhhhMihh) 4-(2-pyri<lm-2-yl-5,6-dihydro-4H-py^ kinolin-6-karboksylsyre-hydrazid, iiiiiiiiiii) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-6-karboksylsyre-amid, jjjjjjjjjjj) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-6-karboksylsyre^3-metylaminopropyl)-amid, kkkkkkkkkkk) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-6-karboksylsyre-amid, mimilU) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyro^ kinolm-6-karboksylsyre(2-ty mmrnrnrnmmrm 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3- yl)-kmolin-7-karboksylsyre-hydrazid, nnrumiuinnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihy<iro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-karboksylsyre-hydroksyamid, ooooooooooo) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl)kinolm-7-karboksylsyre(2-arnmoetyl)-amid, ppppppppppp) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-karboksylsyre(2-hydroksyetyl)-amid, qqqqqqqqqqq) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-7-sulfonsyre-amid, rm in tirr) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolm-7-sidfonsyre-metylarnid, sssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolm-7-sulfonsyre>dirnetylamid, ttttttttttt) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolm-7-sidfoMyre-(3-dimetylammopro uuuuuuuuuuu) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-sulfonsyre-dietylarnid, wwvwvwv) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-7-sulfonsyre-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-amid, wwwwwwwwwww) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolm-7-sulfonsyre-(2-hydroksyetyl)-amid, xxxxxxxxxxx) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)- kinolm-7-ylamin, yyyyyyyyyyy) 2-dimetylamino-N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl] -acetamid, zzzzzzzzzzz) 3-dimetylarruno-N-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyiuzol-3-yl)-kmolm-7-yl]propionamid, aaaaaaaaaaaa) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-7-yl]-metansulfonamid, bbbbbbbbbbbb) N-[4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmy(mD-4H-pyrroto kinolin-7-yl] -acetarnid, cccccccccccc) 4-(2-pyri<lm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrroto^ kmolm-7-kair)ok5ylsyre(2-acetylanimoetyl)-amid, dddddddddddd) N-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -metansulfonamid, ccccccccccce) 1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre- {3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6- dmydro-4H-pyiOTlo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amid, ffrTfrffirrT) 1 -(2-dimetylammoetyl)-3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl] -urea, gggggggggggg) 1 -(3-cu^etylammopropyl)-3-[4-(2-pyri(u^-2-yl-5,6-dmydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl] -urea, hhhlihhlihJihbh) 1 -(2-hydroksyetyl)-3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyno [ 1,2-b]pyiuzol-3-yl)-kmolin-7-yl]-urea, iiiiiiiiiiii) [4-(2-pyri(lin-2-yl-5,6-<lihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)- kmolin-7-yl}-karbaminsyre-metylester, jjjjjjijjjjj) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihy(mD-4H-pyrrolo[l,2-b]p kinolin-7-yl] -karbaminsyre-2-hydroksyetylester, kkkldddddckkk) [4-(2-pyridin-2-yl-5,6-<Uhydro^ kinolin-7-yl]-karbaminsyre-2-metoksyetylester,
111111111111) l,3-bis-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro^^ 3-yl)kinolin-7-yl]-urea, mrnrnmmrnmrrm^ dimetylkarbammsyre-4-(2-pyri^^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl-ester, ruinnnnnnnnnn) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, oooooooooooo) 2- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin-6-yl} -propan-2-ol, pppppppppppp) 7-(3-klorpropylsulfanyl)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin, qqqqqqqqqqqq) 7-brom-4-(4-klor-2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl)-kinolin, rrrrrrrrrrrr) 8-klor-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)kinolin-7-ol, ssssssssssss) 8-brom-4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin-7-ol, tttttttttttt) 3-(7-bromkmolm-4-yl)-2-pyridm-2-yl-5,6-dm [ 1,2-b]pyrazol-4-ol, uuuuuuuuuuuu) 7-brom-4-(4-metoksy-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, wwvwwwv) [3-(7-bromkinolm-4-yl)-2-pyridm-2-yl-5,6-d^ [ 1,2-b]pyrazol-4-yl]-metylamin, wwwwwwwwwwww) 3-(7-bromkinolm-4-yl)-2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydropyrn)lo- [ 1,2-b]pyrazol-4-on, xxxxxxxxxxxx) 3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kuiolin-7-yloksy]-benzamid, yyyyyyyyyyyy) N,N-dimetyl-344-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yloksy]-tiobenzarnid, zzzzzzzzzzzz) dimetyl- {3-[4-(2-pyri<un-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kmolm-7-yloksy]-benzyl}-amin, aaaaaaaaaaaaa) 4-[2-(6-me1ylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol- 3-yl]-1 H-kinolin-2-on, bbbbbbbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4^ kinolin-7-ol, ccccccccccccc) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl] -kinolin-7-ol, ddddddddddddd) 6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b ]- pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-ol, ccccccccceeee) 3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-yl} -propionsyre-metylester, firnmrffn) 4-(6-metyl-2-pyridin-2-yl-5,6-dmyd^ 3-yl)-kinolin, ggggggggggggg) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin-6-yl} -propionsyre-metylester, hhhhhlihhhhhhh) 7-ammo-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H^ [1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, iiiiiiiiiiiii) N,N-dimetyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyirolo[l,2-b]pyi^ol-3-yl]-kmolm-7-yl}-propionamid, jjjjjjjjjjjjj) N-{3-[4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyra^ yl)kmolin-7-yloksy]-propyl} -acetamid, kkkkkkkkkkkkk) N-acetyl-N- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-acetamid,
1111111111111) 2-pyridm-2-yl-3-kmolin-4-yl-pyrazolo[ 1,5-a]piperidin-7-ol, mmmmmmnTmnimnimm) 7-acetoksy-2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[ 1,5-a]- piperidin, nniinnnnnnnnnn) metyl-{3-[4-(2-pyri(rni-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyirolo[l,2-b]- pyrazol-3 -yl)-kinoliri-7-yloksy] -porpyl} -amin, ooooooooooooo) 7-(piperidin-4-yloksy)-4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-chhydro-4H-pyrrolo- [1,2-b]pyrazol-3-yl)-kuiolin, ppppppppppppp) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol- 3-yl]-kinolin-7-karboksylsyre(2-amino-1,1 -dimetyletyl)-amid, qqqqqqqqqqqqq) {6-[3-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl]- pyridin-2-yl}-metanol, rrrrrrrrrrrrr) [6-(3-kmolin-4-yl-5,6-<imydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2-yl)- pyridin-2-yl]-metanol, sssssssssssss) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]-fenol, ttttttttttttt) 7-(l-metylpyrrolidin-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl^ 4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, uuuuuuuuuuuuu) 7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro- 4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, wwvwwww) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-karboksylsyre(2-dimetylarnino-1,1 -dimetyletyl)-amid, wwwwwwwwwwwww) (S)-[3-(4-fluorfeiiyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihy(lro- 4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, xxxxxxxxxxxxx) (R)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metyto pyrrolof 1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, yyyyyyyyyyyyy) (S)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril, zzzzzzzzzzzzz) (R)-[3-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolof 1,2-b]pyrazol-6-yl]-acetonitril, aaaaaaaaaaaaaa) 4-(3-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-2-yl)- kinolin, bbbbbbbbbbbbbb) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,l-b]oksazol-7-yl)kinolin, cccccccccccccc) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-yl]-oksazolidin-2-on, dddddddddddddd) l-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyraz kinolm-7-yl]-imidazolidin-2-on, eeeeeeeeeeeeee) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7- (pyridin-4-ybiietoksy)-kinolin, mTfrmrfffT) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-py^^ (3-pyridin-3-yl-porpoksy)-kinolin, gggggggggggggg) 7-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-<y>l)-4-(2-p<y>ridm-2-yl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kuiolin, hhlmluihhhhhhhh) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmyd^ pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin (enantiomer A), iiiiiiiiiiiiii) 4-[5-(4-fluorfenyl)-2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin (enantiomer B), jJiiiiiiiiiiii) 2-pyridm-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[5,l-c]morfolin, kkkkkkkkkkkkkk) 4-[2-(6-vmylpyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol- 3-yl]-kinolin,
11111111111111) 3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin-6-yl} -akrylsyre, mmmmmmmmrnmmrnmm) 7-(6-metylpyridazin-3-yloksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, nnnnnnnnnnnnnn) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-7- [4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1 -yl)-butoksy] -kinolin, oooooooooooooo) 7- {3 - [4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-1 -yl] -propoksy} -4-(2- pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pym)lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, pppppppppppppp) pyridin-2-yl- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin, qqqqqqqqqqqqqq) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]-ldnolm-7-karboksylsyre(2-dimetylamino-1 -metyletyl)amid, riiirmimiT) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihyd^ ,2-b]pyrazol- 3-yl]-kmolin-7-karooksylsyreamid, ssssssssssssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yi)- kmolm-7-karboksylsyre(3-dimetylarnmopropyl) tttttttttttttt) 4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyniolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]kinolm-7-karboksylsyre(2-di^ uuuuuuuuuuuuuu) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolm-7-yl}-akrylamid, wwwwwww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yi)- kinolin-1-oksid, wwwwwwwwwwwwww) 7-benzyloksy-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, xxxxxxxxxxxxxx) 4-[2-(6-klor-6-dihydro-4H-pyrrolo loro-pyridin-2-yl)-5[l,2-b]- pyrazol-3-yl] -kinolin, yyyyyyyyyyyyyy) 6-(3-kinolm-4-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-2-yl)- pyridin-2-karboksylsyre-metylester,
777:77:777777777) 4-(7-klorkinolin-4-yl)-3 -(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyrazol, aaaaaaaaaaaaaaa) 4-(2-furan-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, bbbbbbbbbbbbbbb) 3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin-6-yl} -akrylsyre-metyl ester, ccccccccccccccc) 4-[2-(2-metyluazol-4-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl]-kinolin, ddddddddddddddd) 3-(4-fluorfenyl)-2-(2-metyltiazoM^^ [l,2-b]pyrazol, eeeccccccccccce) 4-[2-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin, lllllimilirft) 4-(2-tiazol-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, ggggggggggggggg) 4-[2-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-5,6-^ pyrazol-3-yl]-kinolin, hhhWmhhhlihJihJih) 6J-diklor-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, iiiiiiiiiiiiiii) (S)-6-berizyloksymetyl-3-(4-fiuorfenyl)-2-(6-m 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, jj<yyy>Mijj) N,N-dimetyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyimol-3-yl]-kmolin-7-yl}-akrylaniid, og farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som innbefatter: a) 7-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihy(mD-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin, b) 7-benzyloksy-6-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin c) 7-brom-4-[2-(6-metylpyri<nn-2-yl)-5,6-d^ kinolin d) 7-metoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin e) [3-(7-bromkmolin-4-yl)-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro [ 1,2-b]pyrazol-6-yl]-metanol, f) 4-(7-bromkinolm-4-yl)-3-(pyirdm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyr^ [ 1,2-b]pyrazol-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol, g) 4-(7-klorkmolm-4-yl)-3-(6-metyto ,2-b]-pyrazol, h) 6,7-difluor-4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyTO 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin, i) 6J-dmietoksy-4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl] -kinolin, j) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]kinolin-7-karboksylsyre-metylester, k) dimetyl- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin,
1) {3-[6-metoksy-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl} -dimetylamin, m) syklopropylmetylpropyl- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yloksy]-propyl}-arnin, n) dietyl-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrroto 7-yloksy] -propyl} -amin, o) etylmetyl- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amin,P) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propylamin, q) 7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propok^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, r) benzylmetyl- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy] -propyl} -amin, s) 7-(3-pipeirdin-l -yl-propoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin, t) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-<nhydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-y yl-propoksy)-kinolin, u) 7-(3-azq)an-l-yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin, v) 7-(3-imidazol-1 -yl-propoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]-pyrazol-3 -yl)-kinolin, w) 7-(3-pyrazol-1 -yl-propoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin, x) 1'- {3-[4-(2-pyri(Un-2-yl-5,6-d1hydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7-yloksy]-propyl} -[ 1,4']bipiperidinyl, y) syklopropyl-( 1 -metylpiperidin-4-yl)- { 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amin, z) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3-[ triazol-1 -yl-propoksy) -kinolin, aa) dimetyl-(3-{4-[2-(6-metylpyirdm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3- yl]-ldnolin-7-yloksy}-propyl)-amin, bb) dietyl-(3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin-7-yloksy}-propyl)-amin, cc) Syklopropylmetyl-(3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yloksy} -propyl)-propylamin, dd) etylmetyl-(3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]py^ 3-yl]-kinolin-7-yloksy}-propyl)-amin, ee) dimetyl- {2-[4-(2-p<y>ridm-2-yl-5,6-dm<y>dro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kmolin-7-yloksy]-etyl} -amin, ff) dietyl- {2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-(imy(ior-4H-pyiTolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin- 7-yloksy]-etyl} -amin, gg) 7-(2-pipeirdm-l-yl-etoksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, hh) etybnetyl- {2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-yloksy]etyl}amin, ii) 4-(2-pyri(lm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-^^ yl-etoksy)-kinolin, jj) 7-[2-(4-metylpiperazm-l-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin, kk) dimetyl- {3-[ 1 -oksy-4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl} -amin,
11) 7-metylsdfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pynx)lo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, mm) 7-etylsulfanyl-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)- kinolin nn) 7-benzylsidfanyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, oo) 3-[4-(2-pyrdm-2-yl-5,6-dmy(mD-4H-pyrrolo^ ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl- sulfanyl]-propan-1 -ol, pp) dimetyl- {2-[4-(2-p<y>ridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pynolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-ylsulfanyl] -etyl} -amin, qq) 7-(2-propoksyetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-(miydro-4H-pyrn)lo[ 1,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin rr) 3- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- yloksy]-propyl} -oksazolidin-2-on, ss) l-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)lcm yloksy]-propyl} -imidazolidin-2-on, tt) 3- {3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- yloksy]-propyl}-3H-benzooksazol-2-on, uu) 2- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- yloksy]-propyl)-isoindol-l,3-dion, w) 7-(3-fluororopoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyo r1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin, ww) 7-(3-klorr^poksy)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin, xx) 7-(3 -klorpropoksy)-6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmya^-4H-pyrrolo [ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, yy) 7-(3-klororopoksy)-4-[2-(6-metylpyri(mi-2-yl)-5,6-(lmydro ,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin, zz) 1 - {3-[7-(2-kloretoksy)-kinolin-4-yl]-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-2- yl} -propenyl)-metylenamin, aaa) N,N-metyl-2-[4-(2-pyrid4n-2-yl-5,6-dihydro-4H kinolin-7-yloksy]-acetamid, bbb) 7-[2-((2R)-l-metylpyrrolidm-2^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin, ccc) 7-(l-metylpipeirdm-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihy(h^ [ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin, ddd) 7-(3-N,N-dimetylammo-2-metylpropyloksy)-4-(2-pyri pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kuiolin, eee) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]-7- propoksykinolin, fff) {442-(6-me1<y>l<p>yridm-2-<y>l)-5,6-dm<y>dro-4H-<pyr>rolo[ 1,2-b]<p>yrazol-3 -yl] -kinolin- 7-yloksy} -eddiksyre-metylester, ggg) 7-isopropoksy-4-[2-(6-metylpyridln-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3-yl]-kinolin, hhh) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-^ morfolin-4-yl-porpoksy)-kinolin, iii) 7-benzyloksy-2-pyirdin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[ 1,5-a]piperidin, jjj) 2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl- oksy]-acetamid, kkk) 7-(5-fenyl-[l,2,4]oksad4azol-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, Ul) 7-(2,2-difluorbenzo[ 1,3]dioksol-5-yrnietoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmy<ko-4H- pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin, mmm) 7-[2<(2S)-l-metylpyirolidin-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyridin^ pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, nnn) 5-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl- oksymetyl]-pyrrolidin-2-on, ooo) 7-(l-metylpiperidin-2-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiTO [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolinhydroklorid, ppp) 7-[2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)-etoksy]-4-(2-pyri<un-2-yl-5 [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolinhydroklorid, Wl) 7-(3-tøororopoksy)-4-(2-pyrictin-2-yl-5,6-dmy^ yl)-kinolin-1-oksid, nr) 7-metansulfonyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin, sss) 7-etansulfonyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]py^ kinolin, ttt) 4-(2-pyri(mi-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3 2-sulfonyl)-propoksy] -kinolin, uuu) 7-[3-(l -metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)-propoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, vw) 7-[3-(4-kloroenzensulfonyl)-propoksy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, www) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2- ylmetansulfonyl)-propoksy} -kinolin, xxx) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-[3-(pyridin-2- ymietansidrmyl)-propoksy]-kinolin, yyy) 3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-py^ yl]-kmolin-7-yl}-akrylsyremetylester, zzz) 442-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- 7-vmyl-kinolin, aaaa) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro yl]kinolin-7-yl} -1 -piperidin-1 -yl-propenon, bbbb) 7-benzyl-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrro pyrazol-3-yl]-kinolin, cccc) 4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydio-4H-pyrrolo[ 1,2-b jpyrazol-3- yl]kmolin-7-karboksylsyre, dddd) 3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-<imydro-4H-pyrrolo 1,2-b]pyrazol-3- yl] -kinolin-7-yl} -akrylsyre, eeee) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin-7-yl} -propionsyre, ffff) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinoiin-7- karboksylsyresyklopentylamid, gggg) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(2-morfolin-4-yl-etyl)-arnid, hhbh) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3 -yl)-kinolin-7- karboksylsyre[2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl]-amid, iiii) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(2-metylaminoetyl)-aniid, jjjj) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(3-metylarninopropyl)-amid, kkkk) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-d4hydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyra^ol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(2-dimetylajrim^ HU) (4-metylpiperazin-1 -yl)-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-metanon, mmrnm) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)kinolm^ karboksylsyre-syklobutylamid, lffinn) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-syklopropylamid, oooo) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(l -etylpropyl)-amid, PPPP) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-lirnolin-7- karboksylsyre-etylamid, qqqq) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-isobutylamid, rrrr) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-tert-bulylamid, ssss) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-isopropylamid, tttt) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-propylamid, uuuu) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(2-metylbutyl)-amid, ww) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre((2S)-2-metylbutyl)-amid, wwww) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(2S)-sek-butylamid, xxxx) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)4dnolin-7- karboksylsyre(2R)-sek-butylamid, yyyy) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(( 1 R)-1,2-dimetylpropyl)-amid, zzzz) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre^yri(im-4-ylmetyl)-amid, aaaaa) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karooksylsyre^yridin-3-ylmetyl)-amid, bbbbb) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(pyridm-2-ylmetyl)-amid, ccccc) l-(4-metylpiperazm-l-yl)-2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyimol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-etarion, ddddd) N-(2-dimetylarmnoetyl)-2-[4-(2-p [l,2-b]pyiuzol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-acetairiid, eeeee) N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-2-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6 pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolm-7-yloksy]-acetamid, fffff) N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrro 3 -yl)-kinolin-7-yloksy] -benzamid, ggggg) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pynx)lo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyreamid, hhhhh) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydor-4H-py^ karboksylsyreX2-drnietylaminoetyl)-metylaim iiiii) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-6^yd^-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(3-dmetylaminopropyl)-metylamid, jjjjj) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-H]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-dimetylamid, kkkkk) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-cu^ydro-4H-pyrrolo[l,2-H]pyrazol-3-yl)-km karboksylsyre-metylamid, HUI) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyrepyridin-2-ylamid, rrmimmm) l-[2-(kinolin-4-yl)-1 -(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3-yl] kinolin-7-karooksylsyre-N,N-dimetylaminoetyl-amid, nnnnn) 442-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolm-7-karboksylsyre(2-piperidin-1 -yl-etyl)amid, ooooo) N-(2-dimetylarmnoetyl)-3-{4-[2-(6-metylpyirdin-2-yl)-5,6-dmydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]-kmolin-7-yl}-propionamid, PPPPP) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- ldnolm-7-karboksylsyre(3-dm^ qqqqq) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin-7-karboksylsyre(3 -pyrrolidin-1 -yl-propyl)-amid, rrrrr) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolm-7-karboksylsyre(3-morfolm-4-yl-propyl)-amid, sssss) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl]-kmolin-7-yl}-propionamid, ttttt) N-(2,2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6- dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazo^ uuuuu) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7- karboksylsyrehydrazid, vww) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre-hydroksyamid, wwwww) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karboksylsyre(2-aminoetyl)-amid, xxxxx) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- karboksylsyre(2-hydroksyetyl)-amid, yyyyy) 4-(2-pyrich^-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolof l,2-b]pyi^ol-3-yl)-kinolin-7- sulfonsyre-amid, zzzzz) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kmolin-7- sulfonsyre-metylamid, aaaaaa) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- sulfonsyre-dirnetylamid, bbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- sidfonsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid, cccccc) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- sulfonsyre-dietylamid, dddddd) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro^ sulfonsyre-(2-piperidin-1 -yl-etyl)-amid, eeeeee) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- sulfonsyre^(2-hydroksyetyl)-amid, ffffff) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- ylamin, gggggg) 2-chmetylarmno-N^^ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kmolin-7-yl]-acetarnid, hhhhhh) 3-dimetylamino-N-[4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-py^ pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]propionamid, iiiiii) N-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyro^ 7-yl] -metansulfonamid, jjjjjj) N-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin- 7-yl]-acetamid, kkkkkk) 4-(2-pyri(lm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyro^ karboksylsyre(2-acetylammoetyl)-amid,
111111) N-{3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyra^ kinolin-7-yloksy] -propyl} -metansulfonamid, mmrnmmm) l-metyl-lH-rniidazol-4-sulfonsyre-{3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H- pyrrolo[l,2-b]pyi^ol-3-yl)-kinolin-7-yloksy]-propyl}-amid, nnnnnn) 1 -(2-dimetylammoetyl)-3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyiro [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-urea, oooooo) 1 -(3-dimetylammopropyl)-3-[4-(2-pyridm^ [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl]-urea, pppppp) 1 -(2-h<y>droks<y>et<y>l)-3-[4-(2-p<y>ridin-2-<y>l-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ ,2-b]- pyrazol-3 -yl)-kinolin-7-yl] -urea, qqqqqq) [4-(2-pyir<mi-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- yl] -karbaminsyre-metylester, iiiiii) [4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- yl]-karbaminsyre-2-hyclroksyetylester, ssssss) [4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin-7- yl]-karbarninsyre-2-metoksyetyl ester, tttttt) l,3-bis-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmyd^-4H-pyrrolo[l,2-b kinolin-7-yl]-urea, uuuuuu) dimetylkarbarnimyre-4^ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin-7-yl-ester, www) 7-brom-2-isopropyl-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl)-kinolin, wwwwww) 7-(3-klorpropylsulfanyl)-4-(2-py^^ [ 1,2-b]-pyrazol-3-yl)-kinolin, xxxxxx) 7-brom-4-(4-Wor-2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol- 3-yl)-kinolin, yyyyyy) 8-klor-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-ol, zzzzzz) 8-brom-4-(2-pyri(Un-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)- kinolin-7-ol, aaaaaaa) 3-(7-bromkmolin-4-yl)-2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pym)lo[l,2-b]- pyrazol-4-ol, bbbbbbb) 7-brom-4-(4-metoksy-2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, ccccccc) [3-(7-bromkmolin-4-yl)-2-py^^ 1,2-b]- pyrazol-4-yl] -metylarnin, ddddddd) 3-(7-bromkinolm-4-y^ 1,2-b]- pyrazol-4-on, eeeeeee) 3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-&hy<^ 7-yloksy]-benzamid, fffifff) N N,N-dimetyl-3-[4-(2-pyridm-2^ pyrazol-3-yl)-kinoliri-7-yloksy]-itobenzarnid, ggggggg) dimetyl- {3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3- yl)-kmolm-7-yloksy]benzyl}-amin, hhhhhhh) 4-(2-pyridm-2-yl-5,6-<lmydn)-4H-pynx)lo[l,2-b]pyrazol-3^ ol, iiiiiii) 4-[2-(6-me1ylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin-7-ol, jjjjjjj) 6-metoksy-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3- yl)-kinolin-7-ol, kkkkkkk) 3- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3- yl]-kinolin-7-yl}-propionsyre-metylester,
1111111) 7-animo-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]- pyrazol-3 -yl] -kinolin, mmmmmmm)N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metyto [l,2-b]pyimol-3-yl]-kinolm-7-yl}-propionamid, nnnnnnn) N-{3-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-b]pyrazol-3-yl)- krnolin-7-yloksy] -propyl} -acetamid, ooooooo) N-acetyl-N- {4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b]pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-yl} -acetamid, PPPPPPP) 2-pyridm-2-yl-3-kmolm-4-yl-pyrazolo[l,5-a]piperidin-7-ol, qqqqqqq) 7-acetoksy-2-pyridin-2-yl-3-kinolin-4-yl-pyrazolo[ 1,5-a]piperidin, rrrrrrr) metyl- {3-[4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihyo^-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yi)- kmolin-7-yloksy]-propyl}-amin, sssssss) 7-(piperidin-4-yloksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydor-4H-pyrro ,2-b]- pyrazol-3-yl)-kinolin, ttttttt) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmy(lro-4H-pynx)lo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolm-7-karboksylsyre(2-arnmo-l J-dmietyletyl)-arm^, uuuuuuu) 7-(l -metylpyrrolidm-3-ylmetoksy)-4-(2-pyridm-2-yl-5,6-mhydro-4H- pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, vwvwv) 7-(l-metylpiperidm-4-ylmetoksy)-4-(2-pyri pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, wwwwwww) 4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolm-7-karboksylsyre(2-dimetylamino-1,1 -dimetyletyl)-amid, xxxxxxx) 4-(6-pyridin-2-yl-2,3-dihydropyrazolo[5,1 -b]oksazol-7-yl)kinolin, yyyyyyy) 3-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin- 7-yl]-oksazolidin-2-on, zzzzzzz) l-[4-(2-pyridm-2-yl-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin- 7-yl]-imidazolidin-2-on, aaaaaaaa) 4-(2-pyirdm-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(pyridin- 4-ylmetoksy)-kinolin, bbbbbbbb) 4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-7-(3- pyridin-3-yl-propoksy)-kinolin, cccccccc) 7-(4,5-dmydro-lH-imidazol-2-yl)-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4H- pyrrolof 1,2-b]pyrazol-3-yl)-kinolin, dddddddd) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolm-7-kajboks<y>ls<y>re(2-dimet<y>larnino-1 -metyletyl)-amid, cccccccc) 4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl]- kinolin-7-karboksylsyrearnid, ttrrtrrr) 4-(2-pyirdin-2-yl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-yl)kinolin-7- karbok5ylsyre^3-dimetylammopropyl)-amid, gggggggg) 4-[2-(6-me1ylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[l ,2-b]pyrazol-3-yl]- kmolm-7-kmboksylsyre(2-dimetylaminoetyl)-me1ylam bJjhbihhh) N,N-dimetyl-3- {4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [l,2-b]pyrazol-3-yl]-kinolin-7-yl}-akrylamid, iiiiiiii) 7-benzyloksy-4-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dmy(ko-4H-pyrrolo[l ,2-b]- pyrazol-3 -yl)-kinolin, jjjjjjjj) N,N-dimetyl-3-{4-[2-(6-metylpyridm-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo- [ 1,2-b] -pyrazol-3 -yl] -kinolin-7-yl} -acrylamid, og farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er for behandling av en menneske- eller dyrekropp eller terapi.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller farma-søytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av kreft, fibrose, restenose, sårheling, HIV-infeksjon, Alzheimers sykdom og/eller aterosklerose.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller farma-søytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med et annet antikreftmiddel for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som innbefatter: 3-brom-2-(6-metylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-b]pyrazol.
NO20035193A 2001-05-24 2003-11-21 Nye pyrrolderivater, deres anvendelse for fremstilling aav et medikament, samt farmasøytiske formuleringer som omfatter slike derivater NO326701B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29346401P 2001-05-24 2001-05-24
PCT/US2002/011884 WO2002094833A1 (en) 2001-05-24 2002-05-13 Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20035193D0 NO20035193D0 (no) 2003-11-21
NO20035193L NO20035193L (no) 2003-11-21
NO326701B1 true NO326701B1 (no) 2009-02-02

Family

ID=23129192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035193A NO326701B1 (no) 2001-05-24 2003-11-21 Nye pyrrolderivater, deres anvendelse for fremstilling aav et medikament, samt farmasøytiske formuleringer som omfatter slike derivater

Country Status (38)

Country Link
US (1) US7087626B2 (no)
EP (1) EP1397364B1 (no)
JP (2) JP4519407B2 (no)
KR (1) KR100861630B1 (no)
CN (2) CN1269820C (no)
AR (1) AR036034A1 (no)
AT (1) ATE368041T1 (no)
AU (1) AU2002339268B2 (no)
BR (1) BR0209939A (no)
CA (1) CA2446820C (no)
CO (1) CO5540282A2 (no)
CY (1) CY1106871T1 (no)
CZ (1) CZ303808B6 (no)
DE (1) DE60221392T2 (no)
DK (1) DK1397364T3 (no)
DZ (1) DZ3506A1 (no)
EA (1) EA007782B1 (no)
EC (1) ECSP034859A (no)
EG (1) EG25614A (no)
ES (1) ES2289116T3 (no)
HK (1) HK1064375A1 (no)
HR (1) HRP20030961B1 (no)
HU (1) HU228844B1 (no)
IL (2) IL158512A0 (no)
MX (1) MXPA03010630A (no)
MY (1) MY134586A (no)
NO (1) NO326701B1 (no)
NZ (1) NZ528525A (no)
PE (1) PE20030117A1 (no)
PL (1) PL221339B1 (no)
PT (1) PT1397364E (no)
SI (1) SI1397364T1 (no)
SK (1) SK287857B6 (no)
SV (1) SV2003001054A (no)
TW (1) TWI329644B (no)
UA (1) UA76461C2 (no)
WO (1) WO2002094833A1 (no)
ZA (1) ZA200308546B (no)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76461C2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Lilly Co Eli Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis
JP2005516916A (ja) * 2001-12-11 2005-06-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ヘルペス薬としてのピラゾロ−ピリジン誘導体
WO2004026871A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Eli Lilly And Company Novel pyrazolopyridine derivatves as pharmaceutical agents
WO2004048383A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
UA80571C2 (en) * 2002-11-22 2007-10-10 Lilly Co Eli Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
AU2003291642A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Eli Lilly And Company Pyrazoloazepine compounds as pharmaceutical agents
US7405299B2 (en) 2002-11-27 2008-07-29 Eli Lilly And Company Compounds as pharmaceutical agents
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US7511065B2 (en) 2003-11-12 2009-03-31 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
WO2005092894A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Eli Lilly And Company Fused pyrazole derivatives as tgf-beta signal transduction inhibitors for the treatment of fibrosis and neoplasms
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
WO2006103120A2 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Insa Rouen New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents
RS53999B1 (en) * 2005-07-22 2015-10-30 Eli Lilly And Company PIRIDIN HINOLIN SUBSTITUTED PIROLO [1,2-B] PIRAZOLE MONOHYDRATE AS TGF-BETA INHIBITOR
AU2006279794B2 (en) 2005-08-12 2011-04-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
EP1973909A2 (en) * 2005-12-22 2008-10-01 Biogen Idec MA Inc. Transforming growth factor modulators
DE102005061840A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
CA2653217A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
ES2647472T3 (es) 2006-10-03 2017-12-21 Genzyme Corporation Anticuerpos contra TGF-BETA para uso en el tratamiento de lactantes con riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2011506465A (ja) 2007-12-12 2011-03-03 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性二環式ピラゾール
EP2373664B1 (en) * 2008-12-19 2013-06-12 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
EP2419105A4 (en) * 2009-04-17 2012-09-12 Summa Health Systems Llc USE OF TRANSFORMATION OF GROWTH FACTOR B RECEPTOR INHIBITORS TO SUPPRESS OCULAR HEALING
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
EP2401915A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2402338A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2402340A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2402337A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2402339A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
WO2012138945A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating schizophrenia with pyrazole derivative inhibitors of tgf - beta
EP2737083A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Scientifique) Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
AU2011379972B2 (en) 2011-10-26 2016-05-12 Seattle Children's Research Institute Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
US9782452B2 (en) 2011-11-22 2017-10-10 Cornell University Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting TGFβ signaling
US10023640B2 (en) 2012-10-05 2018-07-17 Kadmon Corporation, Llc Human anti-VEGFR-2/KDR antibodies
TWI443096B (zh) 2012-12-18 2014-07-01 Ind Tech Res Inst ３－（５－（４－（３－氟丙基）哌嗪－１－基）苯並咪唑－２－基）－１－氮雜薁－２－酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物
US9879004B2 (en) * 2013-02-07 2018-01-30 Merck Patent Gmbh Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
AU2014240603B2 (en) 2013-03-14 2017-11-09 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
US8975417B2 (en) * 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
KR102493376B1 (ko) 2014-09-03 2023-01-27 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 청력 손실의 치료를 위해 내이 털세포를 생성하기 위한 조성물, 시스템, 및 방법
JO3336B1 (ar) 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3277673B1 (en) * 2015-04-01 2022-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-beta inhibitors
WO2016210292A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
RU2018121946A (ru) * 2015-11-20 2019-12-23 Вайтаи Фармасьютиклз, Ллк Модуляторы ror-гамма
AU2017205194A1 (en) 2016-01-08 2018-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
EP3429603B1 (en) 2016-03-15 2021-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
DK3470409T3 (da) * 2016-06-13 2020-05-11 Genfleet Therapeutics Shanghai Inc Benzotriazol-afledt Alfa- og Beta-umættet amidforbindelse anvendt som TGF-BRI-hæmmer
JP7007359B2 (ja) 2016-07-29 2022-01-24 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 窒素含有芳香族複素環式化合物、その製造方法、薬物組成物および使用
SG10201910821XA (en) 2016-12-30 2020-01-30 Frequency Therapeutics Inc 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
WO2018204661A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyridine derivatives for the treatment of cancer-related disorders
MA49685A (fr) 2017-07-24 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals Llc INHIBITEURS DE ROR gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
KR20200070297A (ko) 2017-10-11 2020-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Rip1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물
JP2021035911A (ja) * 2017-11-15 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途
EP3725786B1 (en) * 2017-12-13 2023-08-23 GenFleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Crystal form and salt form of tgf-bri inhibitor and preparation method therefor
CN110066276B (zh) 2018-01-24 2020-09-18 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
CN110066277B (zh) 2018-01-24 2021-07-23 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用
JP2021518413A (ja) 2018-03-20 2021-08-02 アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法
WO2019236766A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds
CN112867724A (zh) * 2018-07-23 2021-05-28 广州噢斯荣医药技术有限公司 二膦酸盐药物缀合物
CN113195707A (zh) 2018-08-17 2021-07-30 频率治疗公司 用于通过上调jag-1来生成毛细胞的组合物和方法
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
CN112839946B (zh) * 2018-10-31 2022-04-12 江苏奥赛康药业有限公司 作为TGF-βR1激酶抑制剂的双环吡唑类化合物
EP3883556A2 (en) 2018-11-22 2021-09-29 Fundació Institut de Recerca Biomèdica IRB (Barcelona) Tgf? inhibitor and prodrugs
MX2021007738A (es) 2018-12-27 2021-08-05 Nexys Therapeutics Inc Derivados de (piridin-2-il)amina como inhibidores de tgf-beta r1 (alk5) para el tratamiento de cancer.
AU2019419414A1 (en) 2018-12-31 2023-04-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
WO2020151749A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 南京明德新药研发有限公司 作为TGF-βR1激酶抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物
WO2020160151A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitors
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020248908A1 (zh) * 2019-06-10 2020-12-17 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2022017208A1 (zh) * 2020-07-23 2022-01-27 江苏奥赛康药业有限公司 作为TGF-βR1抑制剂的吡啶氧基连吡唑类化合物的盐型、晶型以及其药物组合物
CN116249692A (zh) 2020-09-28 2023-06-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡唑类化合物及其制备方法和用途
CN115703750A (zh) * 2021-08-17 2023-02-17 黑龙江华瑞生物科技有限公司 一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法
CN114249742B (zh) * 2021-11-22 2022-11-01 郑州大学 一种光气探针、荧光书写检测笔及其在光气检测中的应用
CN115969801B (zh) * 2023-03-21 2023-08-25 劲方医药科技(上海)有限公司 用于癌症的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
DE69323883T2 (de) * 1992-06-17 1999-07-22 Upjohn Co Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino-substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
GB9303993D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5565460A (en) * 1993-07-27 1996-10-15 Kyowa Hakko Koygo Co., Ltd. Therapeutic purine agents for parkinson's disease
US5358947A (en) * 1993-09-13 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3-substituted pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4(3H)-ones
AUPN419395A0 (en) * 1995-07-17 1995-08-10 Treescope Development Co. Pty. Ltd. Plant protector
FR2746306B1 (fr) * 1996-03-22 1998-04-30 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolo-azoles ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procede de teinture
CN1264377A (zh) 1997-05-22 2000-08-23 G·D·西尔公司 用作p38激酶抑制剂的取代的吡唑化合物
FR2772379B1 (fr) 1997-12-16 2000-02-11 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolo-azoles; leur utilisation pour la teinture comme base d'oxydation, procede de teinture; nouveaux pyrazolo-azoles
GB9809869D0 (en) 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
AU2319100A (en) * 1999-01-28 2000-08-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Amide derivatives and drug compositions
DE60001229T2 (de) 1999-04-09 2003-10-30 Smithkline Beecham Corp Triarylimidazole
CA2379421A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
JP2004512323A (ja) * 2000-10-11 2004-04-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
ATE291020T1 (de) 2001-02-02 2005-04-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
UA76461C2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Lilly Co Eli Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis
EP1633912B1 (en) * 2003-05-28 2014-07-16 Oerlikon Textile GmbH & Co. KG A method and a fibre distributor for air-laying fibres
JP4882198B2 (ja) 2003-09-25 2012-02-22 日産自動車株式会社 燃料電池システム

Also Published As

Publication number Publication date
SK287857B6 (sk) 2012-01-04
HU228844B1 (en) 2013-06-28
CN1951939A (zh) 2007-04-25
ECSP034859A (es) 2004-01-28
NO20035193D0 (no) 2003-11-21
TWI329644B (en) 2010-09-01
CN1511157A (zh) 2004-07-07
IL158512A0 (en) 2004-05-12
CA2446820C (en) 2010-07-13
AR036034A1 (es) 2004-08-04
CY1106871T1 (el) 2012-09-26
WO2002094833A1 (en) 2002-11-28
EP1397364B1 (en) 2007-07-25
MY134586A (en) 2007-12-31
NZ528525A (en) 2005-10-28
DE60221392T2 (de) 2008-04-17
HK1064375A1 (en) 2005-01-28
PT1397364E (pt) 2007-10-22
JP2009197016A (ja) 2009-09-03
HRP20030961B1 (en) 2012-01-31
CO5540282A2 (es) 2005-07-29
KR20030097895A (ko) 2003-12-31
NO20035193L (no) 2003-11-21
AU2002339268B2 (en) 2007-05-31
DK1397364T3 (da) 2007-11-26
US7087626B2 (en) 2006-08-08
SK14162003A3 (en) 2004-11-03
BR0209939A (pt) 2004-03-30
EP1397364A1 (en) 2004-03-17
EA007782B1 (ru) 2007-02-27
JP2004535404A (ja) 2004-11-25
CA2446820A1 (en) 2002-11-28
ES2289116T3 (es) 2008-02-01
DE60221392D1 (de) 2007-09-06
PE20030117A1 (es) 2003-02-12
UA76461C2 (en) 2006-08-15
SV2003001054A (es) 2003-03-18
KR100861630B1 (ko) 2008-10-07
EG25614A (en) 2012-03-22
DZ3506A1 (fr) 2002-11-28
PL367199A1 (en) 2005-02-21
IL158512A (en) 2009-07-20
HRP20030961A2 (en) 2005-08-31
SI1397364T1 (sl) 2007-12-31
HUP0400451A3 (en) 2008-08-28
CN1269820C (zh) 2006-08-16
CZ303808B6 (cs) 2013-05-09
HUP0400451A2 (hu) 2004-12-28
JP4519407B2 (ja) 2010-08-04
ZA200308546B (en) 2005-04-26
MXPA03010630A (es) 2004-03-09
PL221339B1 (pl) 2016-03-31
US20040106604A1 (en) 2004-06-03
EA200301289A1 (ru) 2004-06-24
ATE368041T1 (de) 2007-08-15
CZ20033128A3 (cs) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326701B1 (no) Nye pyrrolderivater, deres anvendelse for fremstilling aav et medikament, samt farmasøytiske formuleringer som omfatter slike derivater
AU2002339268A1 (en) Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
US7365066B2 (en) Pyrazolopyridine derivatives as pharmaceutical agents
KR102181913B1 (ko) 통증의 치료에 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물
JP6692350B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP5222731B2 (ja) キナーゼ阻害薬として活性な置換ピロロ−ピラゾール誘導体
WO2007084667A2 (en) Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2002032872A1 (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
KR20120055608A (ko) 신규한 이환 우레아 화합물
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees