RU2454409C2 - Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов - Google Patents

Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов Download PDF

Info

Publication number
RU2454409C2
RU2454409C2 RU2009137925/04A RU2009137925A RU2454409C2 RU 2454409 C2 RU2454409 C2 RU 2454409C2 RU 2009137925/04 A RU2009137925/04 A RU 2009137925/04A RU 2009137925 A RU2009137925 A RU 2009137925A RU 2454409 C2 RU2454409 C2 RU 2454409C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
propyl
tetrahydro
propylamino
benzothiazole
mixture
Prior art date
Application number
RU2009137925/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009137925A (ru
Inventor
Прасад РАДЖЕ (US)
Прасад РАДЖЕ
Раджендракумар Редди ГАДИКОТА (US)
Раджендракумар Редди ГАДИКОТА
Цзянь-Се ЧЭНЬ (US)
Цзянь-Се ЧЭНЬ
Ольга ЛАПИНА (US)
Ольга ЛАПИНА
Джон М. МАККОЛЛ (US)
Джон М. Макколл
Original Assignee
Нопп Ньюросайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нопп Ньюросайенсиз, Инк. filed Critical Нопп Ньюросайенсиз, Инк.
Publication of RU2009137925A publication Critical patent/RU2009137925A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2454409C2 publication Critical patent/RU2454409C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении представлены способы получения хирально очищенных замещенных 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиаминов, таких как, например, (6R)-2-амино-4.5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, и их солей, а также очистка преобладающего энантиомера замещенных 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиаминов из энантиомерно обогащенных смесей замещенных 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиаминов. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 ил., 25 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки:
Данная заявка заявляет приоритет и преимущество предварительной заявки США №60/894829, озаглавленной как «Способы получения и очистки и S(-) Прамипексол», поданной 14 марта 2007 г., и предварительной заявки США №60/894814, озаглавленной как «Способы энантиомерной очистки хиральных соединений», поданной 14 марта 2007 г., содержание которых полностью включено в этот документ путем ссылки.
Государственные капиталовложения: Не производятся
Стороны по совместному исследовательскому соглашению: Не применяются
Включение путем ссылки материала, представленного на компакт-диске: Не применяется
Предпосылки создания изобретения
1. Область техники, к которой относится изобретение: Не установлена
2. Описание предшествующего уровня техники
Соединение 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол представляет собой синтетическое аминобензотиазольное производное, (6S)-энантиомер которого, обычно известный как прамипексол и коммерчески доступный под торговым наименованием Mirapex®, представляет собой сильнодействующий дофаминовый агонист (агонист дофаминовых рецепторов) и, таким образом, имитирует эффекты дофамина как нейромедиатора. Также было показано, что прамипексол обладает как нейропротективной активностью, так и дофаминергической активностью предположительно через ингибирование перекисного окисления липидов, через нормализацию митохондриального метаболизма и/или через детоксификацию кислородных радикальных групп. Следовательно, прамипексол может иметь полезность в качестве ингибитора каскадов гибели клеток и потери жизнеспособности клеток, наблюдаемых при нейродегенеративных заболеваниях, и показан для лечения болезни Паркинсона, кластерных головных болей, синдрома усталых (беспокойных) ног и биполярного расстройства, где лишь небольшие ежедневные дозы, необходимые пациентам и переносимые пациентами, активизируют дофаминовые рецепторы. Кроме того, окислительный стресс может быть вызван увеличением кислородных и других свободных радикальных групп и связан с фатальным нейродегенеративным расстройством, амиотрофическим латеральным склерозом (ALS). ALS представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, в котором участвуют моторные нейроны коры головного мозга, стволовой части мозга и спинного мозга. Приблизительно 10% всех пациентов, страдающих ALS, представляют собой наследственные (семейные) случаи, 20% которых имеют мутации супероксиддисмутазного (SOD-1) гена. Фермент SOD-1 может играть решающую роль в патогенезе и в прогрессировании семейного амиотрофического латерального склероза (FALS). Недавние исследования также связывают преждевременную гибель нейронов, сопутствующую ALS, с мутировавшими митохондриальными генами, которые приводят к нарушениям функционирования путей получения энергии в митохондриях.
Нейропротекторная активность обоих энантиомеров прамипексола имеет типичные терапевтические дозы, которые, как полагают, находятся в диапазоне от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 1500 мг/день. Однако, для агонистического эффекта прамипексола на D2-семейство дофаминовых рецепторов необходимы лишь терапевтические дозы, которые находятся в диапазоне между 0,5 и 5,0 мг/день, и имеются сообщения о нежелательных побочных реакциях, вызванных даже этими относительно низкими дозами. Например, ввод продукта Boehringer Ingelheim в Mirapex® устанавливает максимально переносимую дозу для людей 4,5 мг/день, и было показано, что доза прамипексола даже такая низкая, как 1,5 мг, вызывает сонливость у людей. Токсичность однократной дозы прамипексола после перорального введения была изучена на грызунах, собаках, обезьянах и людях. У грызунов смерть наступала при дозах 70-105 мг/кг и выше, что эквивалентно дозе для человека 7-12 мг/кг или приблизительно 500-850 мг для индивидуума весом 70 кг (~150 фунтов). У собак рвота возникала при 0,0007 мг/кг и выше, тогда как обезьяны показывали значительное возбуждение при 3,5 мг/кг. Для человеческих субъектов исходная однократная доза прамипексола более чем 0,20 мг была непереносимой. Все виды показывали признаки токсичности, соответствующие чрезмерным фармакодинамическим реакциям на прамипексол, что связано с дофаминергическим агонизмом.
Таким образом, клиническое применение прамипексола в качестве антиоксиданта, целенаправленного на митохондрии, маловероятно, поскольку высокие дозы, необходимые для нейропротективного действия или для антиокислительного действия/митохондриальной нормализации, не достижимы вследствие высокого сродства дофаминового рецептора, ассоциированного с (6S)-энантиомером. В противоположность тому, (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин является эффективным нейропротектантом, целенаправленным на митохондрии, который проявляет превосходные антиокислительные свойства при введении без нежелательных побочных эффектов. Таким образом, пациенты смогут переносить более высокие дозы (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, и будет возможным достижение больших концентраций в головном мозге, в спинном мозге и в митохондриях, что повысит степень, в которой могут быть снижены окислительный стресс и/или митохондриальная дисфункция. Нейропротективный эффект композиций этого раскрытия также может быть извлечен, по меньшей мере, частично из способности (6R)-энантиомера прамипексола предотвращать гибель нейрональных клеток посредством, по меньшей мере, одного из трех механизмов. Прежде всего, (6R)-энантиомер прамипексола может быть способен снижать образование реакционноспособных кислородных частиц в клетках с нарушенным получением энергии в митохондриях. Во вторых, (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин может частично восстанавливать сниженный потенциал митохондриальной мембраны, который имеет корреляцию с болезнью Альцгеймера, с болезнью Паркинсона, с болезнью Гантингтона и с амиотрофическим латеральным склерозом. В третьих, (6R)-энантиомер прамипексола может блокировать пути апоптотической гибели клеток, которые получаются по фармакологическим моделям болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, заболеваний, связанных с амиотрофическим латеральным склерозом, и митохондриального нарушения. Высокие дозы (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, необходимые для достижения таких нейропротективных эффектов, как правило, требуют высокочистых препаратов (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина с учетом верхнего предела примеси (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (0,5 мг - 5,0 мг).
Способы получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола с использованием реакции простого алкилирования были впервые описаны в патентах США №4843086 и 4886812. Были описаны другие варианты получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, которые включают восстановительное аминирование, а не простое алкилирование, и, соответственно, дают смесь R- и S-оптических изомеров без прямого средства для дополнительной очистки оптических изомеров. Эти известные способы для получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола являются дорогостоящими, трудоемкими и используют гидридные восстанавливающие агенты, которые несут в себе угрозы для обеспечения безопасности. Более того, в настоящее время нет известных способов для прямого синтеза чистого (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина из диамина. Следовательно, R-изомер должен быть синтезирован в виде смеси оптических изомеров, который очищают дорогостоящими и требующими больших затрат времени способами, в которых могут быть использованы другие «проблематичные» вещества. Кроме того, известные способы, включающие деаминирование, приводят к потере энантиомерной чистоты, а способы, полезные для разделения оптических изомеров из смесей, не достигают цели получения хирально и химически чистых препаратов R-энантиомера или S-энантиомера.
Краткое изложение сущности изобретения
Варианты осуществления изобретения, представленные в данном описании, относятся к способу получения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, включающему стадии: нагревания раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин общей формулы (1):
Figure 00000001
где
R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, каждая из которых имеет 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом вышеупомянутые фенильные кольца могут быть замещены 1 или 2 атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;
R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-7 атомами углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом фенильное кольцо может быть замещено атомами фтора, хлора или брома;
R4 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода; и
по меньшей мере, один или R1, R2, R3 или R4 представляет собой водород в органическом растворителе; и
алкилсульфонат или алкилгалогенид в растворителе с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина.
В различных вариантах осуществления алкилсульфонат может иметь общую формулу (11):
Figure 00000002
где
R' представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную или фенилалкильную группу; и
Z представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную или фенилалкильную группу. В конкретных вариантах осуществления Х может представлять собой пропильную группу и в некоторых вариантах осуществления алкилсульфонат может представлять собой пропилсульфонат, выбранный из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций. В других вариантах осуществления алкилгалогенид может иметь общую формулу (12):
Figure 00000003
где
R' представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную или фенилалкильную группу; и
Х представляет собой любой галогенид, включающий, например, фтор, хлор, бром или йод.
В конкретных вариантах осуществления Х может представлять собой пропильную группу, и в некоторых вариантах осуществления алкилгалогенид может представлять собой пропилгалогенид, выбранный из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.
Хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин различных вариантов осуществления может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть хирально чистым, по меньшей мере, на приблизительно 99,9%.
Химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина различных вариантов осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,99%.
В некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6R)-энантиомером, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой хирально очищенный (6R)-энантиомер, и в конкретных вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолом, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6S)-энантиомером, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой хирально очищенный (6S)-энантиомер, и в некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолом, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В дополнительных других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой смесь (6R)-энантиомера и (6S)-энантиомера с соотношением (6R)-энантиомера к (6S)-энантиомеру от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.
Растворитель в различных вариантах осуществления может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилфосфорного триамида или их смесей или их гидратов, но не ограничен этим.
В некоторых вариантах осуществления стадии нагревания, взаимодействия и выделения, каждая независимо, включают перемешивание. В других вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от около 50°С до около 125°С. В дополнительных других вариантах осуществления стадия нагревания может дополнительно включать добавление алкилсульфоната или алкилгалогенида к подогретому 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамину. В других дополнительных вариантах осуществления стадия добавления может быть осуществлена в течение от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 2 часов, и в некоторых вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов алкилсульфоната или алкилгалогенида. В конкретных вариантах осуществления стадия взаимодействия может быть проведена в течение вплоть до приблизительно 12 часов. В дополнительных других вариантах осуществления стадия выделения может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования реакционной смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка, но не ограниченных этим, и способ некоторых вариантов осуществления может включать стадию охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия.
Другие варианты осуществления изобретения включают способ получения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, включающий стадии нагревания раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин общей формулы (1):
Figure 00000004
где
R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, каждая из которых имеет 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом вышеупомянутые фенильные кольца могут быть замещены 1 или 2 атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;
R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-7 атомами углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом фенильное кольцо может быть замещено атомами фтора, хлора или брома;
R4 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода; и
по меньшей мере, один или R1, R2, R3 или R4 представляет собой водород в органическом растворителе;
добавления к подогретому раствору пропилсульфоната или пропилгалогенида с образованием реакционной смеси; и
взаимодействия реакционной смеси.
В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат может быть выбран из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.
Хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин в различных вариантах осуществления может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин является хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин является хирально чистым, по меньшей мере, на приблизительно 99,9%.
Химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина различных вариантов осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,99%.
В некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может быть обогащен (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В некоторых других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть обогащен (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может включать смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может включать смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В конкретных вариантах осуществления смесь может представлять собой рацемическую смесь. В других вариантах осуществления энантиомерно обогащенная смесь может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина с соотношением (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина к (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамину от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.
В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из полярного или органического растворителя и полярного или органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов. В других вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут включать перемешивание. В дополнительных других вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут быть проведены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В других дополнительных вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия. В конкретных вариантах осуществления стадия добавления может быть осуществлена в течение вплоть до приблизительно 2 часов. Различные варианты осуществления могут дополнительно включать стадию выделения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, и в некоторых вариантах осуществления выделение может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка. В конкретных вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида.
Различные варианты осуществления изобретения также включают хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, полученный способом, включающим стадии нагревания раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол и пропилгалогенид или пропилсульфонат с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат может быть выбран из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, но не ограничен этим, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид может быть выбран из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.
В различных вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол является хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.
Химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в различных вариантах осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,99%.
В конкретных вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу более чем приблизительно 2:1.
В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов.
В различных вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут включать перемешивание, и в некоторых вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В других вариантах осуществления способ может дополнительно включать охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия. В дополнительных других вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию добавления пропилгалогенида или пропилсульфоната к подогретому энантиомерно обогащенному 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу, и в некоторых вариантах осуществления стадия добавления может быть осуществлена в течение вплоть до приблизительно 2 часов. В конкретных вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида. В других дополнительных вариантах осуществления стадия взаимодействия может быть проведена в течение вплоть до приблизительно 12 часов. В дополнительных вариантах осуществления стадия выделения может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка, и высушивания осадка.
Различные варианты осуществления изобретения включают способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, включающий стадии нагревания раствора, содержащего 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол в органическом растворителе; добавления к подогретому раствору пропилсульфоната или пропилгалогенида с образованием реакционной смеси; и взаимодействия реакционной смеси в течение вплоть до приблизительно 12 часов. В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат может быть выбран из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.
Способ различных вариантов осуществления может давать в результате хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, который является хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.
Химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в некоторых вариантах осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в некоторых других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,99%.
В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В других вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В дополнительных других вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В некоторых вариантах осуществления смесь представляет собой рацемическую смесь. В других вариантах осуществления смесь может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.
Органический растворитель вариантов осуществления может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления органический растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов.
В различных вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут включать перемешивание, и в некоторых вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия. В некоторых вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида, и стадия добавления в конкретных вариантах осуществления может быть осуществлена в течение вплоть до приблизительно 2 часов. В дополнительных других вариантах осуществления способ может включать стадию выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, и в некоторых вариантах осуществления выделение может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка.
Варианты осуществления изобретения дополнительно включают способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, включающий стадии нагревания раствора, содержащего 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол; медленного добавления пропилгалогенида или пропилсульфоната к подогретому раствору в течение от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 2 часов с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.
Химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в различных вариантах осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в конкретных вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,99%.
В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В других вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол представляет собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В некоторых таких вариантах осуществления смесь может представлять собой рацемическую смесь. В других таких вариантах осуществления смесь может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.
В конкретных вариантах осуществления стадии нагревания, взаимодействия и охлаждения, каждая независимо, могут включать перемешивание. В других вариантах осуществления стадия выделения может включать охлаждение смеси до температуры приблизительно 25°С, и в дополнительных других вариантах осуществления стадия выделения может включать перемешивание реакционной смеси в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов. В дополнительных других вариантах осуществления стадия выделения может дополнительно включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка, и высушивания осадка. В различных вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С, и в некоторых вариантах осуществления стадия взаимодействия может включать перемешивание реакционной смеси в течение вплоть до приблизительно 12 часов при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С.
Некоторые варианты осуществления изобретения включают хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, полученный способом, включающим стадии нагревания раствора, содержащего 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол; медленного добавления пропилгалогенида или пропилсульфоната к подогретому раствору в течение от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 2 часов с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат выбирают из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.
В различных вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол является хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.
В различных других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,99%.
В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и S(+)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. В некоторых вариантах осуществления смесь может представлять собой рацемическую смесь. В других вариантах осуществления смесь может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу более чем приблизительно 4:1.
Органический растворитель различных вариантов осуществления может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и органический растворитель некоторых вариантов осуществления может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов.
В конкретных вариантах осуществления стадии нагревания, взаимодействия и охлаждения, каждая независимо, могут включать перемешивание, и в некоторых вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждую независимо, проводят при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В других вариантах осуществления способ может дополнительно включать охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия, и в дополнительных других вариантах осуществления стадию добавления выполняют в течение вплоть до приблизительно 2 часов. В некоторых вариантах осуществления стадия выделения может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка. В различных вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида.
Еще другие варианты осуществления изобретения включают способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, включающий стадии растворения энантиомерно обогащенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в органическом растворителе с образованием раствора; нагревания раствора до от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С; добавления кислоты к раствору с образованием реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
В некоторых вариантах осуществления может быть добавлено от приблизительно 1 молярного эквивалента до приблизительно 4 молярных эквивалентов кислоты. В других вариантах осуществления выделение может включать одну или более стадий, включающих охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С; перемешивание реакционной смеси в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов; фильтрование смеси с отделением осадка; промывание осадка; и высушивание осадка.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают хирально чистый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, полученный посредством такого способа.
Дополнительные другие варианты осуществления изобретения включают способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, включающий стадии растворения энантиомерно обогащенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в органическом растворителе с образованием раствора; нагревания раствора до от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С; добавления ахиральной соли к раствору с образованием реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
В некоторых вариантах осуществления добавляют от приблизительно 1 молярного эквивалента до приблизительно 4 молярных эквивалентов ахиральной соли. В других вариантах осуществления стадия выделения может включать одну или более стадий, выбранных из охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С; перемешивания реакционной смеси в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов; фильтрования смеси с отделением осадка; промывания осадка; и высушивания осадка.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают хирально чистый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, полученный посредством такого способа.
Еще дополнительные варианты осуществления изобретения включают способ получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорида, включающий растворение соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в органическом растворителе с образованием раствора; охлаждения раствора до температуры от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С; добавления концентрированной HCl и органического растворителя к охлажденному раствору; и перемешивания раствора при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 5°С.
Описание чертежей
Для более полного понимания предмета и преимуществ настоящего изобретения следует обратиться к следующему подробному описанию, предпринятому в соответствии с сопроводительными чертежами, в которых:
ФИГ.1А показывает реакционную схему, иллюстрирующую алкилирование 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина.
ФИГ.1В показывает реакционную схему, иллюстрирующую энантиомерную очистку одного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина из энантиомерной смеси 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиаминов.
ФИГ.2 показывает реакционную схему, иллюстрирующую получение (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорида и (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдифумерата.
ФИГ.3А показывает характерную HPLC-кривую смеси (6R)- и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, которая является энантиомерно обогащенной (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамином, и соответствующую таблицу данных.
ФИГ.3В показывает характерную HPLC-кривую хирально очищенного (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и соответствующую таблицу данных.
ФИГ.4А показывает характерную HPLC-кривую Образца 118.
ФИГ.4В показывает характерную HPLC-кривую Образца 105.
ФИГ.4С показывает характерную HPLC-кривую Образца 061.
ФИГ.4D показывает характерную HPLC-кривую Образца 326А.
ФИГ.5 показывает характерный УФ-спектр пика пропилтозилата, элюированного из колонки SPE.
ФИГ.6A показывает характерную HPLC-кривую пропилтозилатного эталона.
ФИГ.6В показывает характерную HPLC-кривую образца (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина.
ФИГ.7А показывает характерную HPLC-кривую эталонного (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина.
ФИГ.7В показывает характерную HPLC-кривую образца (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина.
I. Подробное описание
Прежде чем настоящие композиции и способы будут описаны, следует понять, что это изобретение не является ограниченным описываемыми конкретными способами, композициями или методологиями, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, использованная в описании, дана лишь с целью описания конкретных версий или вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, которое будет ограничено только прилагаемой формулой изобретения.
Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в этом документе, имеют те же самые значения, которые обычно имеет ввиду средний специалист в данной области. Хотя на практике или при проведении испытаний вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть использованы любые способы, сходные или эквивалентные способам, описанным в этом документе, описаны же предпочтительные способы. Все публикации и ссылки, упомянутые в этом документе, являются включенными путем ссылки. Ничто в этом документе не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не дает право датировать задним числом такое раскрытие на основании предшествующего изобретения.
Так, как использовано в этом документе, термин «приблизительно» означает плюс или минус 10% от численного значения числа, с которым он используется. Следовательно, приблизительно 50% означает диапазон 45%-55%.
«Необязательный» или «необязательно» могут быть взяты для обозначения того факта, что впоследствии описанные структура, событие или обстоятельство могут происходить или могут не происходить, и что описание включает случаи, когда событие происходит, и случаи, когда оно не происходит.
«Введение» при использовании в связи с терапевтическим средством означает введение терапевтического средства непосредственно в целевую ткань или на целевую ткань, или введение терапевтического средства пациенту, посредством чего терапевтическое средство положительно воздействует на ткань, на которую оно нацелено. «Введение» композиции может быть осуществлено посредством перорального введения, инъекции, инфузии, абсорбции или посредством любого способа в комбинации с другими известными методами. Такие методы для комбинирования включают согревание, радиационное облучение и ультразвуковое воздействие.
Термин «цель/мишень» так, как используют в этом документе, относится к материалу, для которого желательна(о) либо дезактивация, перфорация, разрыв или разрушение, либо сохранение, поддержание, восстановление или улучшение функции или состояния. Например, больные клетки, патогены или инфекционный материал (возбудитель инфекции) могут рассматриваться как нежелательный материал в заболевшем субъекте и могут представлять собой цель/мишень для лечения.
В общем, термин «ткань» относится к любой агрегации одинаково специализированных клеток, которые объединены выполнением конкретной функции.
Термин «улучшает» используют для сообщения того, что настоящее изобретение изменяет либо внешний вид, форму, характеристики и/или физические отличительные черты ткани, для которой оно обеспечивается, на которую оно наносится или в которую оно вводится. «Улучшает» также может относится к общему физическому состоянию индивидуума, которому было введено активное вещество. Например, общее физическое состояние индивидуума может «улучшиться», если один или более симптомов нейродегенеративного расстройства частично сняты посредством введения активного вещества.
Так, как использовано в этом документе, термин «терапевтическое средство» означает вещество, использованное для лечения, полного исцеления, уменьшения интенсивности или предупреждения нежелательного состояния или заболевания пациента.
Термины «терапевтически эффективное количество» или «терапевтическая доза», которые использованы в этом документе, являются взаимозаменяемыми и могут относиться к количеству активного вещества или фармацевтического(ой) состава или композиции, которое/ый(ая) дает биологическую или лечебную реакцию в ткани, в системе, у животного, индивидуума или человека, к которой стремится исследователь, ветеринар, лечащий доктор или другой врач-консультант. Биологическая или лечебная реакция может включать, например, одно или более из следующего: (1) предотвращение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или не проявляет патологию или симптомы заболевания, состояния или расстройства, (2) ингибирование заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптомы заболевания, состояния или расстройства, или купирование/приостановление дополнительного развития патологии и/или симптомов заболевания, состояния или расстройства, и (3) уменьшение интенсивности заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптомы заболевания, состояния или расстройства, или вызывание обратного развития патологии и/или симптомов, которые испытывает или проявляет индивидуум.
Так, как использовано в этом документе, термин «нейропротектант» относится к любому веществу, которое может предотвратить, уменьшить интенсивность или замедлить прогрессирование нейрональной дегенарации и/или гибели нейрональных клеток.
Термин «лечение» может быть взят для обозначения профилактики специфического расстройства, заболевания или состояния, частичного снятия симптомов, сопутствующих специфическому расстройству, заболеванию или состоянию, и/или предотвращения симптомов, сопутствующих специфическому расстройству, заболеванию или состоянию.
Термин «пациент», как правило, относится к любому живому организму, которому вводят соединения, описанные в этом документе, и может включать млекопитающее, кроме человека, примата или человека, но не ограничивается этим. Такие «пациенты» могут проявлять или могут не проявлять признаки, симптомы или патологию конкретного болезненного состояния.
Так, как описано в этом документе, термины «энантиомеры», «стереоизомеры» и «оптические изомеры» могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к молекулам, которые содержат асимметрический или хиральный центр и являются зеркальными изображениями друг друга. Дополнительно, термины «энантиомеры», «стереоизомеры» или «оптические изомеры» описывают молекулу, которая, в заданной конфигурации, не может быть наложена на свое зеркальное изображение.
Так, как использовано в этом документе, термины «оптически чистый» или «энантиомерно чистый» могут быть взяты для указания того, что композиция содержит, по меньшей мере, 99,95% одного оптического изомера соединения. Термин «энантиомерно обогащенный» может быть взят для указания того, что, по меньшей мере, 51% композиции составляет один оптический изомер или энантиомер. Термин «энантиомерное обогащение», так, как использовано в этом документе, относится к увеличению количества одного энантиомера по сравнению с другим. «Рацемическая» смесь представляет собой смесь равных количеств (6R)- и (6S)- энантиомеров хиральной молекулы.
На всем протяжении этого раскрытия, слово «прамипексол» будет относиться к (6S)-энантиомеру 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, если не определено иное.
Термин «растирание в порошок» может быть взят для указания способа превращения химического соединения в твердое состояние. Растирание в порошок включает взбалтывание соединения посредством перемешивания, размола или подобного способа до тех пор, пока химическое соединение не образует кристаллическое твердое вещество или осадок. Такое твердое вещество может действовать как зародыш кристаллизации для остающегося в растворе химического соединения, побуждая его к осаждению или к кристаллизации из раствора.
Термин «фармацевтическая композиция» будет означать композицию, включающую, по меньшей мере, один активный ингредиент, при этом композиция подлежит исследованию на предмет предусматриваемого, эффективного результата у млекопитающего (например, без ограничения, у человека). Специалисты в данной области поймут и оценят методы, подходящие для определения того, дает ли активный ингредиент желательный эффективный результат, исходя из требований специалиста в данной области. Фармацевтическая композиция может содержать, например, (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин или фармацевтически приемлемую соль (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в качестве активного ингредиента. Альтернативно, фармацевтическая композиция может содержать (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин или фармацевтически приемлемую соль (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в качестве активного ингредиента.
Для целей этого раскрытия, «соль» представляет собой любую соль присоединения кислоты, предпочтительно фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, включая соли галогеновых кислот, такие как соль бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной и йодистоводородной кислоты; соль неорганической кислоты, такую как, например, соль азотной, хлорной, серной и фосфорной кислоты; соль органической кислоты, такую как, например, соли сульфоновых кислот (метансульфоновой, трифторметансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой или п-толуолсульфоновой), соли уксусной, яблочной, фумаровой, янтарной, лимонной, бензойной, глюконовой, молочной, миндальной, муциновой, памовой, пантотеновой, щавелевой и малеиновой кислот; и соль аминокислоты, такую как соль аспарагиновой или глутаминовой кислоты, но не ограничиваясь этим. Соль присоединения кислоты может представлять собой соль присоединения моно- или ди-кислоты, такую как соль ди-галогеноводородной, ди-серной, ди-фосфорной или ди-органической кислоты. Во всех случаях, соль присоединения кислоты используют в качестве ахирального реагента, который не выбирается на основе какого-либо ожидаемого или известного предпочтения в отношении взаимодействия с определенным оптическим изомером продуктов этого раскрытия или в отношении осаждения определенного оптического изомера продуктов этого раскрытия.
«Фармацевтически приемлемая соль» предназначена для указания тех солей, которые, в рамках обоснованного медицинского суждения, подходят для использования в контакте с тканями пациента без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соответствуют оправданному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, публикация Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol.6. 1-19, подробно описывает фармацевтически приемлемые соли.
Варианты осуществления изобретения, описанные в этом документе, как правило направлены на способы для получения энантиомерно и/или химически чистого соединения. Более конкретно, варианты осуществления изобретения направлены на получение энантиомерно и/или химически чистого соединения с использованием стадии растирания в порошок, где один энантиомер энантиомерной смеси R- и S-стереоизомеров соединения подвергают осаждению из раствора, и он может быть отделен, например, простым фильтрованием или другим средством для отделения твердого или кристаллического соединения из раствора.
Например, варианты осуществления изобретения включают способ получения энантиомерно и химически чистого соединения с использованием однореакторного способа синтеза на основе бимолекулярной реакции нуклеофильного замещения (SN2), который проиллюстрирован на схеме реакции, приведенной на ФИГ.1А. На ФИГ.1А, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин (1) подвергают реакции с алкилсульфонатом (11) или алкилгалогенидом (12), в качестве примера представленных н-пропилсульфонатом или пропилгалогенидом, с получением аминоалкилсодержащего соединения 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина (2), и сульфонатной или галогенидной соли. На стадии растирания в порошок, один энантиомер 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, например (R)(+)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин (3), подвергают осаждению на основе нерастворимости энантиомеров в ахиральных галогенидных или сульфонатных солях, полученных в результате реакции, и он может быть отделен. Другой энантиомер остается в растворе.
В еще одном типичном варианте осуществления, проиллюстрированном на ФИГ.1В, хирально чистые соединения, такие как (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин (3), могут быть получены из смеси R- и S- энантиомеров соединения, таких как, например, (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин (4) и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин (5). В этом способе растирание в порошок может происходить в результате добавления органического растворителя и ахиральной соли или кислоты к смеси, что может вызывать образование соли присоединения кислоты одного из энантиомеров. Соль, (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин (3), осаждается из раствора вследствие нерастворимости энантиомеров в получающемся в результате растворе, тогда как другой энантиомер остается в растворе. Осажденный кристаллический энантиомер затем может быть отделен.
Реакция, проиллюстрированная на ФИГ.1А, не ограничена конкретным 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином. Например, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой любой 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин формулы (1):
Figure 00000001
где
R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, каждая из которых имеет 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом вышеупомянутые фенильные кольца могут быть замещены 1 или 2 атомами галогена;
R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;
R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-7 атомами углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом фенильное кольцо может быть замещено атомами фтора, хлора или брома;
R4 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода;
и, по меньшей мере, один или R1, R2, R3 или R4 представляет собой водород.
4,5,6,7-Тетрагидробензотиазолдиамин формулы 1 охватывает все энантиомеры при любом хиральном центре в молекуле.
Реакция, проиллюстрированная на ФИГ.1А, не ограничена типом алкилгалогенида или алкилсульфоната, использованного в реакции. Например, алкилсульфонаты могут представлять собой любой алкилсульфонат формулы (11):
Figure 00000002
где
R' представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную, фенилалкильную группу или тому подобное; и
Z представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную, фенилалкильную группу и тому подобное; и алкилгалогенид может представлять собой алкилгалогенид формулы (12):
Figure 00000003
где
R' представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную, фенилалкильную группу и тому подобное; и
Х представляет собой любой галогенид, включающий, например, хлор, бром или йод.
В различных вариантах осуществления R' может представлять собой алкильную группу, и в конкретных вариантах осуществления н-пропильную группу. В некоторых вариантах осуществления, где имеет место алкилсульфонат, фрагмент Z может представлять собой толуолсульфонат (тозилат) или метоксисульфонат. Например, в различных вариантах осуществления алкилсульфонат может представлять собой н-пропилтозилат. В некоторых вариантах осуществления, в которых используют алкилгалогенид, алкилгалогенид может представлять собой н-пропилбромид или н-пропилхлорид. В общем, алкилсульфонат или алкилгалогенид может быть добавлен в количестве, соответствующем от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,0 молярных эквивалентов диамина.
Преимущества вариантов осуществления, например, вариантов осуществления, описанных выше, могут включать, например, (1) использование простых реагентов для синтеза и очистки одного энантиомера энантиомерных соединений, (2) неожиданное улучшение оптической и химической чистоты, достигаемой простым растиранием в порошок, и (3) то, что такие процессы могут быть осуществлены как однореакторные реакции синтеза и очистки. При рассмотрении в целом, способы, описанные выше, могут быть проще, безопаснее и более эффективными для получения хирально и химически чистых соединений. Кроме того, соединения могут быть хирально и химически чистыми в достаточной мере, что делает такие соединения безопасными и эффективными для применения в фармацевтических составах и в лечении заболевания.
Хотя способы, обеспеченные выше, могут быть использованы для очистки любого энантиомерного соединения, известного в данной области, конкретные варианты осуществления изобретения направлены на получение и очистку с достижением оптически чистого 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола и, в частности, (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. Крайне высокая хиральная и химическая чистота соединения, полученного способами настоящего изобретения, предусматривает фармацевтические композиции, которые могут иметь широкий диапазон индивидуальной дозы и суточной дозы. Например, в некоторых вариантах осуществления (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин, полученный с использованием способов, воплощенных в этом документе, может быть хирально чистым приблизительно на 100%. Такие композиции включают незначительное количество примеси (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина или вовсе не включают примеси (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и могут быть введены в высоких дозах без риска проявлений дофаминергических побочных эффектов, сопутствующих введению высокой дозы (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. Композиции (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, таким образом, могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний или заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией или с повышенным окислительным стрессом, таких как, например, нейродегенеративные деменции, нейродегенеративные двигательные расстройства и атаксии, расстройства, сопровождающиеся эпилептическими припадками/приступами, расстройства, связанные с боковым амиотрофическим склерозом, расстройства, связанные с демиелинизирующим заболеванием, и тому подобное у взрослых и детей. Композиции этого раскрытия также могут быть полезными в лечении других расстройств, не перечисленных в этом документе, и любое перечисление в этом раскрытии дано лишь с целями приведения примера и не является ограничивающим.
Композиции и фармацевтические композиции, содержащие энантиомерно чистый (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин, такие как композиции и фармацевтические композиции, рассмотренные выше, дополнительно раскрыты в заявке США №11/773642, озаглавленной «Tetrahydrobenzothiazoles and Uses Thereof», поданной 10 апреля 2007 г., в заявке США №11/957157, озаглавленной «Compositions and Methods of Using R(+) Pramipexole», поданной 14 декабря 2007 г., и в заявке США №11/749497, озаглавленной «Pramipexole Formulations for the Treatment of Parkinson's Disease», поданной 16 мая 2007 г., каждая из которых включена таким образом путем ссылки во всей полноте. Хотя на практике или при испытании вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и материалы, сходные или эквивалентные способам и материалам, описанным в этом документе, предпочтительные способы, устройства и материалы описаны в этом документе подробно.
Получение любого энантиомера, (6R)- или (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, может быть осуществлено с использованием бимолекулярной реакции нуклеофильного замещения (SN2), описанной выше, и очистки с достижением оптической чистоты на основе нерастворимости соединения - продукта в ахиральных реагентах. Более конкретно, ФИГ.2 схематично иллюстрирует вариант осуществления способа получения энантиомерно и химически чистого 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола с использованием бимолекулярной реакции нуклеофильного замещения (SN2). На первой стадии, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол (7) смешивают с пропил-п-толуолсульфонатом (пропилтозилат), и подвергают реакции с получением 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (8) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты (п-толуолсульфоновая кислота, р-TSA). Не желая быть связанными теорией, диамин, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол (7), в схеме реакции на ФИГ.2 может действовать как нуклеофильный реагент в нуклеофильном воздействии на субстрат, пропилтозилат, и тозилатная группа может обеспечивать хорошую уходящую группу, что отражено ниже:
Figure 00000005
Таким образом, вариантом осуществления изобретения является способ получения соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (8) посредством бимолекулярной реакции нуклеофильного замещения. На второй стадии, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол (8) может быть подвергнут энантиомерной очистке посредством предоставления возможности 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолу (8) осаждаться из реакционного раствора без добавления каких-либо вспомогательных веществ, таких как, например, дополнительная соль. Так, энантиомерно чистый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть отделен на третьей стадии посредством простого отфильтровывания кристаллов 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
Некоторые варианты осуществления способов изобретения могут включать дополнительные стадии. Например, в некоторых вариантах осуществления р-TSA может быть удалена с образованием энантиомерно очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (8), с образованием свободного основания 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (9), и к свободному основанию может быть добавлена хлористоводородная кислота или фумаровая кислота с образованием 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорида (14) или 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдифумарата (15). В других вариантах осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорид (14) может быть получен путем добавления хлористоводородной кислоты к энантиомерно очищенному 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолу (8).
Хотя схема реакции, проиллюстрированная на ФИГ.2, показывает получение (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина из (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, в некоторых вариантах осуществления аналогичная реакция может быть проведена с использованием (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с получением (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В других вариантах осуществления в качестве исходного материала может быть использована смесь (6R)- и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, которая может дать в результате смесь (6R)- и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В конкретных вариантах осуществления в качестве исходного материала может быть использована смесь (6R)- и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая является энантиомерно обогащенной одним энантиомером. Кроме того, реакция, проиллюстрированная на ФИГ.2, может быть проведена с н-пропилгалогенидом или со смесью н-пропилгалогенида и н-пропилсульфоната.
В некоторых вариантах осуществления одна стадия способа может включать дополнительные стадии нагревания диамина с образованием раствора или расплава, на стадии нагревания, и медленного добавления н-пропилгалогенида или н-пропилсульфоната в течение периода времени от, например, приблизительно 0,5 часа до приблизительно 5 часов, на стадии добавления. В других вариантах осуществления, после того, как н-пропилгалогенид или н-пропилсульфонат полностью добавлен к 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу, реакция может продолжаться при нагревании в течение дополнительного периода времени, находящегося в диапазоне от, например, приблизительно 1 часа до приблизительно 12 часов, на реакционной стадии. В некоторых вариантах осуществления реакционная смесь может быть смешана посредством, например, перемешивания в течение одной или более вышеупомянутых стадий, или реакционная смесь может постоянно перемешиваться от стадии нагревания до реакционной стадии. После реакционной стадии, реакционная смесь может быть охлаждена, и 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть отделен и подвергнут очистке.
В вариантах осуществления, таких как варианты осуществления, приведенные в качестве примера выше, диамин, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, может представлять собой рацемическую смесь или смесь, энантиомерно обогащенную либо S-, либо R-энантиомером, и полученный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть, как правило, оптически обогащен преобладающим энантиомером. Например, (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой преобладающий энантиомер в смесях, использованных в качестве исходного материала в реакции, которая производит (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В различных вариантах осуществления может быть использовано любое соотношение R-диамина к S-диамину. Например, в некоторых вариантах осуществления диамин может представлять собой рацемическую смесь (то есть, R:S составляет приблизительно 50:50), и в таких вариантах осуществления выход реакции, как можно было бы предположить, соответствует рацемической смеси (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (то есть, приблизительно 50:50). В других вариантах осуществления диамин может быть обеспечен в смеси, в которой один стереоизомер находится в избытке относительно другого, например, соотношение R:S может составлять приблизительно 60:40. В таких вариантах осуществления реакция, как можно было бы предположить, дает смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, для которой соотношение R к S составляет приблизительно 60:40.
Реакция может быть проведена в расплаве или в растворителе, или в смеси растворителей, и способы, воплощенные в этом документе, не ограничены типом или числом растворителей, присутствующих во время реакции. Могут быть использованы любые растворители или смеси растворителей, известных в данной области, в которых могут быть растворены диамин и алкилгалогенид или алкилсульфонат. Например, в различных вариантах осуществления растворители могут представлять собой, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, гексаметилтриамид фосфорной кислоты, безводную (ледяную) уксусную кислоту, пиридин, диоксан, этанол, 1-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, или их комбинации, например, диоксан/вода, этанол/вода, тетрагидрофуран/вода и тому подобное. В вариантах осуществления, в которых используют комбинацию органического растворителя и воды, органический растворитель может иметь содержание воды от приблизительно 0 до приблизительно 10 объемных процентов. Предпочтительно, растворители, используемые при применении на практике этого изобретения, представляют собой растворители со степенью чистоты, соответствующей стандарту ACS (Американское Химическое Общество). Выбор растворителя может увеличить скорость реакции, протекающей по механизму SN2. В некоторых вариантах осуществления в реакционную смесь может быть добавлено одно или более оснований, таких как, например, гидроксид натрия, гидрид натрия, карбонат калия, ацетат натрия, трет-бутилоксид калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное, что может улучшить эффективность реакции. Когда добавляют основание, то оно может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0 эквивалентов, исходя из растворителя. В дополнительных других вариантах осуществления может быть обеспечен алкилирующий агент в расплаве или в растворителе. Алкилирующие агенты хорошо известны в данной области и могут быть полезными в вариантах осуществления изобретения. Например, алкилирующие агенты могут включать метилйодид, диметилсульфат, этилбромид, диэтилсульфат, аллилйодид, бензилбромид, 2-фенилэтилбромид и метил-п-толуолсульфонат, но не ограничиваются этим.
В большинстве случаев, реакция может быть проведена в условиях окружающей среды. Однако, температура реакции может варьироваться от варианта осуществления к варианту осуществления от приблизительно -10°С до приблизительно 50°С и, в конкретных вариантах осуществления, от 0°С до 30°С.
В дополнительных вариантах осуществления растворенный диамин может нагреваться и смешиваться или перемешиваться в ходе реакции. Например, различные варианты осуществления включают стадию нагревания растворенного диамина, добавление н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида, который, в некоторых вариантах осуществления, может быть растворен в растворителе, с образованием смеси, и перемешивание смеси. В других вариантах осуществления к раствору, включающему диамин, может быть добавлено основание, такое как диизопропилэтиламин. N-пропилсульфонат или н-пропилгалогенид может быть растворен в растворителе, и затем добавлен к раствору диамина/диизопропилэтиламина, и эта реакционная смесь может быть перемешана. Температура реакций таких вариантов осуществления, как правило, может быть ниже температуры кипения реакционной смеси, более конкретно, ниже температуры кипения растворителя(ей) реакционной смеси. Например, в некоторых вариантах осуществления повышенная температура может быть ниже, чем приблизительно 125°С. В других, повышенная температура может быть ниже, чем приблизительно 100°С, и в еще одном варианте осуществления ниже, чем приблизительно 95°С, и в дополнительных других ниже, чем приблизительно 75°С. Таким образом, температура реакции может находиться в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С в некоторых вариантах осуществления, от приблизительно 55°С до приблизительно 100°С в других вариантах осуществления, от приблизительно 60°С до приблизительно 95°С в дополнительных других вариантах осуществления, от приблизительно 60°С до приблизительно 75°С в дополнительных других вариантах осуществления, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 55°С до приблизительно 65°С.
Реакционное время может варьироваться в пределах вариантов осуществления и может зависеть, например, от особенностей реагентов, системы растворителей и выбранной температуры. Например, в некоторых вариантах осуществления реакционное время может составлять от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 12 часов. В других вариантах осуществления реакционное время может составлять от приблизительно 1 часа до приблизительно 8 часов, и в некоторых вариантах осуществления реакционное время может составлять приблизительно 4 часа. В общем, реакционное время выбирают для обеспечения времени, достаточного для того, чтобы подвергнуть алкилированию практически весь диамин. В конкретных вариантах осуществления реакционное время дополнительно обеспечивает время, достаточное для осаждения образованного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола из реакционного раствора и для образования видимых кристаллов.
Варианты осуществления изобретения могут дополнительно включать стадию охлаждения реакционной смеси до приблизительно комнатной температуры (25°С) по завершении реакции. В таких вариантах осуществления реакционная смесь может быть охлаждена за любой период времени при постоянном перемешивании или без такового. Например, в некоторых вариантах осуществления реакционная смесь может быть охлаждена при перемешивании за от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 часа или более, и в других вариантах осуществления реакционная смесь может быть охлаждена при перемешивании за приблизительно 2 часа.
Более характерные варианты осуществления могут включать стадии растворения диамина в диметилформамиде; нагревания растворенного диамина до повышенной температуры; добавления н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида, растворенного в диметилформамиде, с образованием реакционной смеси; и перемешивания реакционной смеси в течение приблизительно 4 часов. В еще одном варианте осуществления стадии могут включать растворение диамина в диметилформамиде, нагревание растворенного диамина до повышенной температуры, медленное добавление к подогретому растворенному диамину 1,25 молярного эквивалента н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида, растворенного в 10 объемах диметилформамида, и 1,25 молярного эквивалента диизопропилэтиламина при перемешивании реакционной смеси в течение периода приблизительно 4 часов. В еще одном варианте осуществления 1,25 молярного эквивалента диизопропилэтиламина может быть добавлено к диамину, растворенному в диметилформамиде, и н-пропилсульфонат или н-пропилгалогенид, растворенный в диметилформамиде, может быть добавлен к этой смеси при перемешивании в течение приблизительно 4 часов.
По завершении синтеза энантиомерно чистые изомеры 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола могут быть выделены с использованием стадии растирания в порошок, в которой основной изомер отделяют в виде осажденных кристаллов, тогда как неосновной стереоизомер остается в растворе. Не желая быть связанными теорией, нерастворимость 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольного продукта в ахиральных реагентах, таких как р-TSA, может не зависеть от R- или S-энантиомера, так что чистота выделенного изомера может зависеть только от объема реакционного раствора и от исходного процентного содержания основного изомера. Таким образом, в варианте осуществления, в том, который описан выше, выход энантиомерно чистого (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (R:S равно 100:0) может быть получен путем реакции, в которой диамин обеспечивается в соотношении R к S 60:40.
Неожиданным преимуществом способа получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, описанного выше, является ограниченная растворимость сульфонатной или галогенидной соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в полярных органических растворителях, которая вызывает осаждение 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольного продукта сразу после образования с очищением посредством этого конечного продукта синтеза, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, из реакционной смеси. В дополнительных вариантах осуществления реакция замещения, такая как реакция замещения, проиллюстрированная на ФИГ.2, может давать в результате концентрацию ахиральной соли, р-TSA, достаточную, чтобы вызвать превращение 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в нерастворимое вещество и кристаллизацию его в реакционном растворе без добавления дополнительных агентов, таких как, например, дополнительные ахиральные соли.
Реакция, воплощенная выше и описанная на ФИГ.2, может обеспечить высокоочищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол в однореакторном способе синтеза. Например, в вариантах осуществления способа, химическая чистота полученного конечного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять, по меньшей мере, 97%, 98% и вплоть до 100% без дополнительных стадий очистки, и в конкретных вариантах осуществления химическая чистота полученного конечного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять от 99,90% до 100% без каких-либо дополнительных стадий очистки. В дополнительных других вариантах осуществления конечный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть в значительной степени свободным от ахиральных солей, таких как, например, р-TSA. Например, в некоторых вариантах осуществления концентрация ахиральной соли в конечном продукте синтеза может составлять менее чем 3%, и в других концентрация ахиральной соли в конечном продукте синтеза может составлять менее чем 1%, 0,5%, 0,1%, 0,01%, 0,001% и так далее. В некоторых вариантах осуществления концентрация ахиральной соли может составлять от менее чем 1,5 миллионных долей (ppm) до менее чем 25 миллиардных долей (ppb) или от менее чем 0,00015% до менее чем 0,0000025%. Не желая быть связанными теорией, возможность получить 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол с высокой химической чистотой в однореакторном способе может демонстрировать значительное преимущество в получении 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. Кроме того, такая чистота может обеспечить 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол фармацевтической категории более эффективным способом, чем предшествующие способы.
В различных вариантах осуществления хиральная чистота для полученного и очищенного R-энантиомера может составлять более чем приблизительно 99,6% в том случае, когда используют исходный материал, который энантиомерно обогащен R-диамином. Подобно тому, в различных других вариантах осуществления хиральная чистота для полученного и очищенного S-энантиомера может составлять более чем 99,6% в том случае, когда используют исходный материал, который энантиомерно обогащен S-диамином. В некоторых вариантах осуществления хиральная чистота для полученного и очищенного R-энантиомера может составлять более чем приблизительно 99,8% в том случае, когда используют исходный материал, который энантиомерно обогащен R-диамином. Подобно тому, в некоторых других вариантах осуществления хиральная чистота для полученного и очищенного S-энантиомера может составлять более чем 99,8% в том случае, когда используют исходный материал, который энантиомерно обогащен S-диамином. В конкретных вариантах осуществления хиральная чистота для полученного и очищенного R-энантиомера может составлять более чем приблизительно 99,9% в том случае, когда используют исходный материал, который энантиомерно обогащен R-диамином. Подобно тому, в конкретных других вариантах осуществления хиральная чистота для полученного и очищенного S-энантиомера может составлять более чем 99,9% в том случае, когда используют исходный материал, который энантиомерно обогащен S-диамином.
Не желая быть связанными теорией, растворимость (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина может быть одинаковой на стадии растирания в порошок в процессах синтеза и очистки. Например, если процесс синтеза проводят с 90 г (6R)-диамина и 10 г (6S)-диамина и растворимость конечного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольного продукта составляет 10 г для любого энантиомера, тогда 80 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминного продукта и 0 г (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминного продукта будут осаждаться (при допущении 100% химического превращения из диамина и отсутствия изменения молекулярной массы при превращении в 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольный продукт). То есть 10 г каждого энантиомера 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, как можно предположить, пойдут в раствор. Это может привести к 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольному продукту со 100% хиральной чистотой по (6R)-энантиомеру. Противоположное соотношение исходных материалов для процесса синтеза (90 г (6S)-диамина и 10 г (6R)-диамина) может дать продукт реакции, состоящий из 90 г (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и 10 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. Из этой смеси продуктов реакции, 80 г (6S)-энантиомера и 0 г (6R)-энантиомера 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, как можно предположить, будут осаждаться, приводя к 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольному продукту со 100% хиральной чистотой по (6S)-энантиомеру. Таким образом, объемы, которые используют для реакции, могут иметь большой потенциальный эффект в отношении конечного выхода и хиральной чистоты. То есть слишком большой объем будет снижать выход, поскольку больше 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольных энантиомерных продуктов пойдет в раствор (но будет увеличивать хиральную чистоту), а слишком маленький объем будет повышать выход, поскольку меньше 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольных продуктов пойдет в раствор (но будет снижать хиральную чистоту).
Другие варианты осуществления изобретения направлены на способ очистки энантиомерно чистого 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола из смеси (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, включающий стадию растирания в порошок. В некоторых вариантах осуществления смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, использованная в способах очистки, может быть приготовлена так, как описано в этом документе выше. В других вариантах осуществления смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина может быть получена с использованием другого способа или может составлять коммерчески доступную смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина.
В некоторых вариантах осуществления стадия растирания в порошок может включать добавление ахиральной соли к раствору, содержащему смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. Как описано выше, добавление ахиральной соли к раствору, содержащему смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, может вызвать превращение энантиомера, имеющего большую концентрацию, в нерастворимое вещество и образование кристаллов в растворе. В некоторых вариантах осуществления раствор, содержащий смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, может быть нагрет до повышенной температуры, такой как, например, от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С, от приблизительно 55°С до приблизительно 100°С, от приблизительно 60°С до приблизительно 95°С или от приблизительно 60°С до приблизительно 75°С, и к раствору может быть добавлена ахиральная соль. Этот раствор затем может быть медленно охлажден от повышенной температуры до приблизительно комнатной температуры. Например, в одном варианте осуществления реакционная смесь может быть охлаждена со скоростью приблизительно менее чем 25°С/час. В еще одном варианте осуществления реакционная смесь может быть медленно охлаждена, и реакционный раствор может быть перемешан в течение, по меньшей мере, приблизительно дополнительных 2 часов. Скорости охлаждения и время, необходимое для дополнительного перемешивания, могут варьироваться в зависимости от выбора ахиральной соли и могут быть легко оценены специалистом в данной области.
Кристаллический (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин или (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин может быть затем отделен, промыт и высушен и, в различных вариантах осуществления, может давать в результате энантиомерно чистый (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин или (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин, имеющий химическую чистоту, по меньшей мере, 97%, и в некоторых вариантах осуществления 98%-100%. В таких вариантах осуществления ахиральная соль может представлять собой любую ахиральную соль из перечисленных в этом документе выше или любую другую ахиральную соль, известную в данной области. Подобно тому, растворитель в растворе (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина может представлять собой любой растворитель, описанный выше в отношении способа получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. Либо (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин, либо (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин может быть очищен с использованием процесса таких вариантов осуществления. Однако в некоторых вариантах осуществления может быть очищен (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин.
В других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть подвергнут растиранию в порошок из раствора с добавленной кислотой на основе нерастворимости энантиомеров в ахиральных реагентах. Различные варианты осуществления этого способа могут включать стадии растворения энантиомерно обогащенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в растворителе при повышенной температуре, такой как, например, от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С, от приблизительно 55°С до приблизительно 100°С, от приблизительно 60°С до приблизительно 95°С или от приблизительно 60°С до приблизительно 75°С, добавления кислоты к растворенному 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолу, охлаждения реакционной смеси до приблизительно комнатной температуры (25°С) при перемешивании, перемешивания охлажденной реакционной смеси в течение длительного времени при комнатной температуре с предоставлением возможности образования энантиомерно чистых кристаллов и выделения энантиомерно чистого (6R)- или (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина из реакционной смеси. В других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть растворен в растворителе при повышенной температуре, к раствору может быть добавлено от приблизительно 0,5 эквивалента до приблизительно 2,05 эквивалентов кислоты, и раствор может быть охлажден до комнатной температуры. Охлажденный раствор затем может быть перемешан в течение длительного периода времени, и энантиомерно чистый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть выделен. В конкретных вариантах осуществления выбранная кислота может представлять собой п-толуолсульфоновую кислоту (р-TSA), и растворитель может представлять собой этанол. В других вариантах осуществления температура раствора при добавлении кислоты может быть ниже, чем приблизительно 125°С, ниже, чем приблизительно 100°С или ниже, чем приблизительно 75°С, и в некоторых вариантах осуществления температура может быть от приблизительно 65°С до приблизительно 85°С. Охлаждение может протекать, как правило, медленно, например со скоростью приблизительно 25°С в час, и раствор может быть перемешан в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов после достижения температуры 25°С. Периоды времени, необходимые для протекания реакции, могут варьироваться в зависимости от особенностей реагентов, системы растворителей и в зависимости от выбранной температуры и могут быть легко оценены специалистом в данной области. Реакционные объемы могут дополнительно определять степень оптической чистоты, достигаемой при очистке, и общий выход оптически чистого 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. Эти объемы будут ясны специалисту в данной области и оценены им. Примеры конкретных периодов времени, температур и объемов, которые дают возможность практического использования этого изобретения, приведены в примерах.
Используемый растворитель может варьироваться в вариантах осуществления и, как правило, может представлять собой органический растворитель, такой как, например, ацетонитрил, ацетон, этанол, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, метил-этил-кетон, изопропилацетат, изопропиловый спирт и их комбинации. В конкретном варианте осуществления органический растворитель может представлять собой этанол.
Кислота различных вариантов осуществления может включать: галогеновые кислоты, такие как, например, бромистоводородная, хлористоводородная, фтористоводородная и йодистоводородная кислота; неорганические кислоты, такие как, например, азотная, хлорная, серная и фосфорная кислота; органические кислоты, такие как, например, сульфоновые кислоты (метансульфоновая, трифторметансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая), уксусная, яблочная, фумаровая, янтарная, лимонная, бензойная, глюконовая, молочная, миндальная, муциновая, памовая, пантотеновая, щавелевая и малеиновая кислота; и аминокислоты, такие как аспарагиновая или глутаминовая кислота. Кислота может представлять собой моно- или ди-кислоту, такую как, например, ди-галогеноводородная, ди-серная, ди-фосфорная или ди-органическая кислота. Кислота вариантов осуществления может быть использована в качестве ахирального реагента, который, как правило, не выбирается на основе какого-либо ожидаемого или известного предпочтения в отношении взаимодействия с определенным оптическим изомером 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, или осаждения определенного оптического изомера 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, который должен быть выделен. Например, в одном варианте осуществления выбранная кислота может представлять собой п-толуолсульфоновую кислоту. Количество добавляемой кислоты может варьироваться и, как правило, его обеспечивают на уровне от приблизительно 1 молярного эквивалента до приблизительно 4 молярных эквивалентов 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
Нерастворимый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть выделен из реакционного раствора любым способом, известным в данной области. Например, в некоторых вариантах осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть собран простым фильтрованием. Существует много способов отфильтровывания твердого вещества из раствора, и любой такой способ может быть полезным в вариантах осуществления изобретения. В других вариантах осуществления нерастворимый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть отделен центрифугированием. Вновь, такие способы являются хорошо известными в данной области, и любой такой способ может быть использован в различных вариантах осуществления изобретения. Нерастворимый кристаллический 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть затем промыт для удаления любых загрязняющих его растворителя, сульфонатной или галогенидной соли или растворимого энантиомера 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола из кристаллов с использованием любого доступного способа. Например, в одном варианте осуществления осажденный материал может быть промыт в летучем растворителе, таком как спирт или гептан с последующей вакуумной сушкой.
Энантиомеры 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, полученные с использованием вышеупомянутых способов, могут быть очищены от исходной смеси (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, которая обогащена одним или другим из энантиомеров. Например, в некоторых вариантах осуществления исходная смесь может содержать, по меньшей мере, 55% или более либо R-, либо S-энантиомера, и в других исходная смесь может содержать приблизительно 70% или более либо R-, либо S-энантиомера. В дополнительных других вариантах осуществления исходный материал может содержать более чем приблизительно 90% либо R-, либо S-энантиомера. В конкретных вариантах осуществления исходная смесь является обогащенной (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамином.
Не желая быть связанными теорией, относительная растворимость оптических изомеров 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в растворах ахиральной соли или кислоты предусматривает хиральную и химическую очистку, которая не предполагается при использовании относительно легкого способа выделения посредством стадии простого растирания в порошок. Улучшенное обогащение, являющееся результатом способов очистки, описанных выше, приводит к тому, что можно добиться оптической чистоты. Например, в различных вариантах осуществления конечный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольный продукт может быть обогащен до 99% оптической чистоты или более, 99,5% оптической чистоты или более, 99,8% оптической чистоты или более, и в некоторых вариантах осуществления 99,9% оптической чистоты или более. В дополнительных других вариантах осуществления оптическая чистота конечного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять 99,95% или более, или даже 99,99% или более. В конкретных вариантах осуществления оптическая чистота может составлять 100%.
Способы, раскрытые в этом документе, имеют несколько преимуществ. Во-первых, способы избегают использования боргидридных реагентов, таких как боргидрид натрия, общепринятых в схемах восстановительного аминирования, используемых в известном уровне техники, который (боргидрид натрия) быстро разлагается на боран и водород при подкислении. Во-вторых, схемы восстановительного аминирования включают использование двухстадийного процесса, в котором сначала образуется амид, после этого следует стадия восстановления. Способы этого раскрытия представляют собой однореакторные процессы синтеза и очистки и, следовательно, обеспечивают более безопасный, более легкий и более экономичный синтез. В-третьих, отсутствуют потери хиральности во время процессов алкилирования по SN2-механизму реакции этого раскрытия в отличие от предыдущих схем синтеза, где хиральная чистота часто снижается или теряется совсем в ходе синтеза. Наконец, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольный продукт реакции нуклеофильного замещения осаждается из реакционной смеси. Это может быть особенно справедливо в случае р-TSA-солевой формы 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. Это является неожиданным преимуществом способов настоящего раскрытия и обеспечивает уникальные способы для хирального и химического обогащения или очистки конечного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольного продукта.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают превращение либо сульфонатных, либо галогенидных солей 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола или свободного основания 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в соль хлористоводородной кислоты (HCl), что проиллюстрировано на ФИГ.2. Например, в некоторых вариантах осуществления твердая 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол-сульфонатная или -галогенидная соль (8) может быть повторно растворена в спирте, таком как этанол, и смесь может быть охлаждена до от приблизительно 0 до приблизительно 5°С при постоянном перемешивании. Затем может быть добавлена концентрированная хлористоводородная кислота (HCl), после этого растворитель, такой как метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), и смесь может быть перемешана в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 часов при от приблизительно 0 до приблизительно 5°С до тех пор, пока не образуются кристаллы 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорида (10). Затем реакционная смесь может быть профильтрована, промыта в инертном растворителе, таком как раствор MTBE/спирт, и высушена под вакуумом. Подробно изложенный пример этого синтеза может быть обнаружен в примере 12.
В еще одном варианте осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолсульфонатные или -галогенидные соли (8) могут быть превращены в соль хлористоводородной кислоты с использованием концентрированного раствора HCl и изопропилацетата (IPAC). В таких вариантах осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол-сульфонатная или -галогенидная соль (8) может быть растворена в IPAC и охлаждена до приблизительно 15°С. Затем HCl (газ) может быть барботирован в суспензию в течение от приблизительно 0,5 часа до 3 часов с получением 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорида (10), после чего смесь может быть профильтрована, промыта инертным растворителем, таким как, например, IPAC, и высушена под вакуумом при комнатной температуре. Подробно изложенный пример этого синтеза может быть обнаружен в примере 13.
Сульфонатные или галогенидные соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола альтернативно могут быть превращены в 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол в форме свободного основания, что проиллюстрировано на ФИГ.2. Например, в одном варианте осуществления р-TSA-соль 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (8) может быть растворена в дихлорметане (DCM) и воде. Затем раствор может быть доведен до рН приблизительно 11-12 с использованием NaOH, что приводит к образованию двух фаз. Водная фаза содержит 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, который может быть экстрагирован посредством DCM, высушен над сульфатом магния (MgSO4), профильтрован над цеолитом Celite® и концентрирован. Концентрированный остаток может быть повторно растворен в MTBE и перемешан в виде суспензии в течение нескольких часов. Затем твердые вещества могут быть отфильтрованы, промыты посредством MTBE и высушены под вакуумом при температуре приблизительно 35°С. Конечный продукт представляет собой свободное основание 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (9). Подробно изложенный пример этого синтеза может быть обнаружен в примере 14.
В еще одном варианте осуществления сульфонатные или галогенидные соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола (8) могут быть превращены в 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол в форме свободного основания (9) путем растворения р-TSA-соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в воде и охлаждения раствора до температуры приблизительно 10°С. Для повышения рН к раствору может быть добавлен NaOH, раствор может быть разбавлен и подвергнут экстракции несколько раз в DCM. Затем объединенные органические фазы промывают, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Подробно изложенный пример этого синтеза может быть обнаружен в примере 15.
В некоторых вариантах осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол в форме свободного основания может быть превращен в 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорид (9) путем барботирования газа HCl в охлажденный раствор свободного основания 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в IPAC. Альтернативно, в других вариантах осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол в форме свободного основания (9) может быть превращен в 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолдигидрохлорид (10) путем смешения с концентрированной HCl при комнатной температуре в течение ночи. Подробно изложенные примеры таких схем могут быть обнаружены в примерах 16 и 17, соответственно. В дополнительных других вариантах осуществления 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол в форме свободного основания (9) может быть превращен в 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазолфумарат (11) путем добавления от приблизительно 1 до приблизительно 4 молярных эквивалентов фумаровой кислоты.
Способы настоящего раскрытия требуют немного времени, используют легкодоступные исходные материалы и не включают использование опасных или трудных в обращении реагентов. Каждая из нескольких стадий способов, раскрытая как часть настоящего изобретения, дает высокий выход и предоставляет продукты с очень высокими химической и хиральной чистотой. Кроме того, способы, раскрытые в этом документе, могут быть реализованы в производстве промышленного масштаба. По существу, энантиомерно чистый 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть произведен отдельными порциями более чем 1 кг или более, 10 кг или более, или даже 25 кг или более, которые могут быть необходимы для удовлетворения нужд фармацевтического применения в крупном масштабе.
Варианты осуществления изобретения также относятся к чистому энантиомеру 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, либо (6R) либо (6S), полученному посредством способов, раскрытых в этом документе. Так, вариант осуществления изобретения представляет собой хирально чистую соль 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, приготовленную способом, который включает растворение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в органическом растворителе, взаимодействие 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с н-пропилсульфонатом или с н-пропилгалогенидом в условиях, достаточных для образования соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, и выделение хирально чистой соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
Настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное конкретными вариантами осуществления, описанными выше, и скорее следует понимать как охватывающее все аспекты изобретения, которые четко изложены в прилагаемой формуле изобретения. Различные модификации, эквивалентные процессы, а также многочисленные структуры, к которым настоящее изобретение может быть применимо, будут легко очевидны для специалистов в данной области, к которой относится настоящее изобретение, по рассмотрении настоящего описания изобретения. Формула изобретения, как предполагается, охватывает такие модификации и методы. Изобретение и его варианты осуществления, иллюстрирующие способ и использованные материалы, могут быть дополнительно поняты при обращении к следующим неограничивающим примерам.
ПРИМЕРЫ
2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол получают с использованием реакции замещения по типу SN2, описанной выше. Реакции проводят в типичных реакционных условиях А, В и С, описанных ниже. Результаты взятых в качестве примера синтезов с использованием каждого из нескольких условий, которые являются вариантами осуществления настоящего раскрытия, приведены в таблице 1. Несколько взятых в качестве примера синтезов 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола с использованием условий А, В и С настоящего раскрытия подробно изложены в Примерах 1-5, результаты представлены в таблице 1.
А: диамин, растворенный в органическом растворителе, нагревают до температуры реакции менее чем приблизительно 125°С при постоянном перемешивании. Раствор н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида, растворенного в диизопропилэтиламине и органическом растворителе, медленно добавляют к растворенному, нагретому диамину в течение периода вплоть до нескольких часов с образованием смеси, и эту реакционную смесь перемешивают при температуре реакции в течение дополнительного периода времени вплоть до приблизительно 4 часов.
В: диамин, растворенный в органическом растворителе, нагревают до температуры реакции менее чем приблизительно 125°С при постоянном перемешивании. Раствор н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида, растворенного в диметилформамиде, медленно добавляют в течение периода вплоть до нескольких часов с образованием реакционной смеси, и эту реакционную смесь перемешивают при температуре реакции в течение дополнительного периода времени вплоть до приблизительно 4 часов.
С: диамин растворяют в диметилформамиде и нагревают до менее чем приблизительно 125°С при постоянном перемешивании. Раствор н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида, растворенного в диметилформамиде и диизопропилэтиламине, медленно добавляют к нагретому диамину в течение периода вплоть до нескольких часов с образованием реакционной смеси. Эту реакционную смесь затем перемешивают при температуре реакции в течение вплоть до приблизительно 4 часов.
Альтернативно, диизопропилэтиламин может быть добавлен к нагретому диамину, растворенному в органическом растворителе, до добавления раствора, включающего н-пропилсульфонат или н-пропилгалогенид, растворенный в диметилформамиде. Как описано выше, раствор н-пропилсульфоната или н-пропилгалогенида в диметилформамиде может быть добавлен медленно в течение периода вплоть до нескольких часов при постоянном перемешивании, и образованная реакционная смесь может быть перемешана при температуре реакции в течение вплоть до приблизительно 4 часов.
Эти продукты анализируют посредством жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) на предмет химической и хиральной чистоты. Методы 1H-ЯМР и 13С-ЯМР также используют для подтверждения структуры продукта, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
ПРИМЕР 1
Получение р-TSA-соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие А
2-Литровую трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 500-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 45 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, после этого 750 мл н-пропанола. При постоянном перемешивании смесь нагревают до 95°С в течение 15 минут с получением прозрачного раствора. В капельную воронку загружают раствор 74 г пропилтозилата и 60 мл диизопропилэтиламина в 250 мл н-пропанола. Этот раствор добавляют по каплям в 2-литровую колбу при постоянном перемешивании в течение периода 4 часов. Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 8 часов при 95°С, после чего раствор доводят до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение дополнительных 4 часов.
Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают три раза с использованием каждый раз 100 мл спирта марки «чистый». Промытую спиртом осажденную фильтрационную лепешку затем промывают посредством 100 мл гептана и сушат под высоким вакуумом в течение 2 часов.
Конечная масса высушенного продукта составляет 53,2 г, что соответствует 52,2%-ному выходу. Для определения химической чистоты (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 98,2%, и хиральной чистоты, которая составила более чем 99,5%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР.
ПРИМЕР 2
Получение р-TSA-соли (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие А
250-Миллилитровую трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 50-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 5 г (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 45 мл н-пропанола. При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 95°С в течение 15 минут с получением прозрачного раствора. В капельную воронку загружают раствор 8,2 г пропилтозилата и 6,7 мл диизопропилэтиламина в 16 мл н-пропанола. Этот раствор добавляют по каплям в 250-миллилитровую колбу при постоянном перемешивании в течение периода 2 часов. Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 6 часов при 95°С, после чего раствор доводят до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение дополнительных 4 часов.
Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают три раза с использованием каждый раз 10 мл спирта марки «чистый». Промытую спиртом осажденную фильтрационную лепешку затем промывают посредством 10 мл гептана и сушат под высоким вакуумом в течение 2 часов.
Конечная масса высушенного продукта составляет 4,99 г, что соответствует 44,2%-ному выходу. Для определения химической чистоты (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 98,0%, и хиральной чистоты, которая составила более чем 99,6%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 3
Получение рацемической р-TSA-соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола
Условие А
250-миллилитровую трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 100-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 5 г рацемического 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 80 мл н-пропанола. При постоянном перемешивании смесь нагревают до 95°С в течение 15 минут с получением прозрачного раствора. В капельную воронку загружают раствор 10,1 г пропилтозилата и 8,2 мл диизопропилэтиламина в 28 мл н-пропанола. Этот раствор добавляют по каплям в 250-миллилитровую колбу при постоянном перемешивании в течение периода 2 часов. Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 6 часов при 95°С, после чего раствор доводят до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение дополнительных 6 часов.
Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают два раза с использованием каждый раз 25 мл спирта марки «чистый». Промытую спиртом осажденную фильтрационную лепешку затем промывают посредством 25 мл гептана и сушат под высоким вакуумом в течение 1 часа.
Конечная масса высушенного продукта составляет 5,12 г, что соответствует 45%-ному выходу. Для определения химической чистоты рацемического 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 97,1%, и для определения хиральной чистоты, которую показала смесь 1:1 из (6R)- и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 4
Получение р-TSA-соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие В
250-Миллилитровую трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 50-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 5 г (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 50 мл DMF. При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 75°С. 6,3 г пропилтозилата загружают по каплям в 250-миллилитровую колбу при постоянном перемешивании в течение периода 6 часов. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 12 часов при комнатной температуре. Раствор разбавляют посредством 20 мл MTBE и перемешивают в течение дополнительного часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 20 мл MTBE, после этого два раза промывают с использованием каждый раз 20 мл этанола. Промытую осажденную фильтрационную лепешку затем сушат под высоким вакуумом.
Конечная масса высушенного продукта составляет 4,6 г, что соответствует 40%-ному выходу. Для определения химической чистоты (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, которая составила 94,90%, и хиральной чистоты, которая составила более чем 99,6%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 5
Получение р-TSA-соли (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие В
250-Миллилитровую трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 50-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 10 г (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 100 мл DMF. При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 75°С. В капельную воронку загружают раствор 16,4 г пропилтозилата в 20 мл DMF. Этот раствор добавляют по каплям в 250-миллилитровую колбу при постоянном перемешивании в течение периода 1,5 часов. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 12 часов при 75°С, после чего раствор доводят до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение дополнительных 7 часов. Раствор разбавляют посредством 100 мл MTBE и перемешивают в течение дополнительного часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 100 мл MTBE с последующими двумя промываниями с использованием каждый раз 50 мл этанола и промыванием с использованием 50 мл гептана. Промытую осажденную фильтрационную лепешку затем сушат под высоким вакуумом.
Конечная масса высушенного продукта составляет 9,81 г, что соответствует 43,3%-ному выходу. Для определения химической чистоты (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, которая составила 99,4%, и хиральной чистоты, которая составила более чем 99,8%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 6
Получение рацемической р-TSA-соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола
Условие В
250-миллилитровую трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 50-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 5 г рацемического 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 50 мл DMF. При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 75°С. 9,5 г добавляют в 250-миллилитровую колбу при постоянном перемешивании. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 4 часов при 75°С, после чего раствор доводят до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение дополнительных 12 часов. Раствор разбавляют посредством 20 мл MTBE и перемешивают в течение дополнительного часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 50 мл MTBE с последующими тремя промываниями с использованием каждый раз 25 мл этанола, и осажденную фильтрационную лепешку затем сушат под высоким вакуумом.
Конечная масса высушенного продукта составляет 2,9 г, что соответствует 25,6%-ному выходу. Для определения химической чистоты рацемического 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 98,3%, и для определения хиральной чистоты, которую показала смесь 1:1 из (6R)- и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 7
Получение р-TSA-соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие С
12-Литровую трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, холодильником и 500-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 250 г (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 2 л диметилформамида (DMF). При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 65°С. В капельную воронку загружают раствор 386,6 г пропилтозилата и 322 мл диизопропилэтиламина в 500 мл DMF. Этот раствор добавляют по каплям в 12-литровую колбу в течение периода 2,0 часов. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при 65°С в течение дополнительных 5 часов, после чего раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют посредством 2 л MTBE и перемешивают в течение дополнительных 0,5 часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 500 мл MTBE с последующими тремя промываниями каждый раз посредством 500 мл спирта марки «чистый». Промытую осажденную фильтрационную лепешку сушат под высоким вакуумом.
Конечная масса высушенного продукта составляет 317,6 г, что соответствует 56%-ному выходу. Для определения химической чистоты (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 98,4%, и хиральной чистоты, которая составила более чем 99,8%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР: 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,5 (шир.с, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 71,2 (д, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 3,4 (м, 1Н), 2,95 (м, 3Н), 2,6 (м, 2Н, перекрытый с пиком ДМСО), 2,3 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3Н); 13С-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 167,0, 145,5, 144,6, 138,4, 128,6, 125,8, 110,7, 53,9, 46,5, 25,8, 25,6, 24,5, 21,2, 19,6, 11,3.
ПРИМЕР 8
Получение р-TSA-соли (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие С
500-миллилитровую трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, холодильником и 100-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 20 г (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 180 мл диметилформамида (DMF). При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 65°С. В капельную воронку загружают раствор 35,5 г пропилтозилата и 32,8 мл диизопропилэтиламина в 40 мл DMF. Этот раствор добавляют по каплям в 500-миллилитровую колбу в течение периода 2,0 часов. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при 65°С в течение дополнительных 10 часов, после чего раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. Раствор разбавляют посредством 220 мл MTBE и перемешивают в течение дополнительных 0,5 часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 50 мл MTBE с последующими тремя промываниями каждый раз посредством 50 мл спирта марки «чистый» и одним промыванием посредством 75 мл гептана. Промытую осажденную фильтрационную лепешку сушат под высоким вакуумом.
Конечная масса высушенного продукта составляет 25,4 г, что соответствует 56%-ному выходу. Для определения химической чистоты (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 98,4%, и хиральной чистоты, которая составила более чем 99,7%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР: 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,5 (шир.с, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 71,2 (д, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 3,4 (м, 1Н), 2,95 (м, 3Н), 2,6 (м, 2Н, перекрытый с пиком ДМСО), 2,3 (с, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3Н).
ПРИМЕР 9
Получение рацемической р-TSA-соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола
Условие С
250-миллилитровую трехгорлую колбу снабжают магнитной мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, обратным холодильником и 50-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 5 г рацемического 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 45 мл DMF. При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 65°С. В капельную воронку загружают раствор 8,86 г пропилтозилата и 8,2 мл диизопропилэтиламина в 10 мл DMF. Этот раствор добавляют по каплям в 250-миллилитровую колбу при постоянном перемешивании в течение периода 2 часов. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при перемешивании в течение дополнительных 6 часов при 65°С, после чего раствор доводят до комнатной температуры. Раствор разбавляют посредством 70 мл MTBE и перемешивают в течение дополнительного часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 15 мл MTBE с последующими двумя промываниями с использованием каждый раз 15 мл этанола и одним промыванием с использованием 15 мл гептана. Промытую осажденную фильтрационную лепешку затем сушат под высоким вакуумом.
Конечная масса высушенного продукта составляет 6,02 г, что соответствует 53,1%-ному выходу. Для определения химической чистоты рацемического 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, которая составила 99,2%, и для определения хиральной чистоты, которую показала смесь 1:1 из (6R)- и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР.
ПРИМЕР 10
Получение р-TSA-соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие Е
1000-Миллилитровую трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, холодильником, и 250-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 25 г (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 200 мл диметилформамида (DMF). При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 75°С. В капельную воронку загружают раствор 39,5 г пропилтозилата и 32,5 мл диизопропилэтиламина в 50 мл DMF. Этот раствор добавляют по каплям в 1000-миллилитровую колбу в течение периода 1,0 час. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при 75°С в течение дополнительных 5 часов, после чего раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают 2 раза посредством 100 мл MTBE с последующими тремя промываниями каждый раз с использованием 75 мл спирта марки «чистый» и одним промыванием с использованием 125 мл гептана. Промытую осажденную фильтрационную лепешку сушат под высоким вакуумом.
Реакция дает в результате 47%-ный выход. Для определения хиральной чистоты, которая составила 99,8%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР.
ПРИМЕР 11
Получение р-TSA-соли (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие Е
1000-Миллилитровую трехгорлую колбу снабжают механической мешалкой, датчиком температуры, колбонагревателем, насадкой Кляйзена, холодильником и 250-миллилитровой капельной воронкой. В колбу загружают 25 г (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, после этого 200 мл диметилформамида (DMF). При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры 75°С. В капельную воронку загружают раствор 39,5 г пропилтозилата и 32,5 мл диизопропилэтиламина в 50 мл DMF. Этот раствор добавляют по каплям в 1000-миллилитровую колбу в течение периода 2,0 часов. Течение реакции отслеживают посредством анализа на жидкостном хроматографе высокого давления (HPLC).
Реакцию продолжают при 65°С в течение дополнительных 5 часов, после чего раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают 2 раза посредством 10 мл MTBE с последующими тремя промываниями каждый раз с использованием 75 мл спирта марки «чистый» и одним промыванием с использованием 125 мл гептана. Промытую осажденную фильтрационную лепешку сушат под высоким вакуумом.
Реакция дает в результате 47%-ный выход. Для определения хиральной чистоты, которая составила 99,8%, используют жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC). Для подтверждения структуры используют 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР.
Таблица 1
Эксперименты по S N 2-получению р-TSA соли 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола
Условие Изомер Величина загрузки Результаты
Пример 1 (6R) 45 г Выход = 53,2 г (52%)
Химическая чистота = 98,2% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = > 99,5% AUC посредством HPLC
Пример 2 (6S) 5 г Выход = 4,99 г (44,2%)
Химическая чистота = 98,0% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = > 99,6% AUC посредством HPLC
Пример 3 Рацемический 5 г Выход = 5,12 г (45%)
Химическая чистота = 97,1% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 1:1 (6R):(6S) посредством HPLC
Пример 4 (6R) 5 г Выход = 4,6 г (40%)
Химическая чистота = 94,9% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 99,6% AUC посредством HPLC
Пример 5 (6S) 10 г Выход = 9,81 г (43,3%)
Химическая чистота = 94,9% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 99,7% AUC посредством HPLC
Пример 6 Рацемический 5 г Выход = 2,9 г (25,6%)
Химическая чистота = 98,3% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 1:1 (6R):(6S) посредством HPLC
Пример 7 (6R) 250 г Выход = 317,6 г (56%)
Химическая чистота = 99,4% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 99,8% AUC посредством HPLC
Пример 8 (6S) 20 г Выход = 25,41 г (56%)
Химическая чистота = 99,4% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 99,7% AUC посредством HPLC
Пример 9 Рацемический 5 г Выход = 6,02 г (53,1%)
Химическая чистота = 99,2% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Хиральная чистота = 1:1 (6R):(6S) посредством HPLC
Пример 10 (6R) 25 г Выход = 47%
Хиральная чистота = 99,8% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
Пример 11 (6S) 25 г Выход = 47%
Хиральная чистота = 99,8% площадь под кривой (AUC) посредством HPLC
ПРИМЕР 12
Для приготовления (6R)- или (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина на основе обогащенных смесей в исходном материале используют различные соотношения (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в энантиомерно обогащенных смесях, имеющих соотношения (6R) к (6S): 80:20, 20:80, 85:15, 15:85, 90:10, 10:90, 95:5 и 5:95. Используют следующие условия реакции:
F: 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазольные смеси растворяют в 10 объемах DMF и в 1,25 эквивалентов пропилтозилата при 65-67°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, нерастворимые вещества собирают и промывают посредством 8 объемов МТВЕ.
G: 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазольные смеси растворяют в 18 объемах DMF и в 1,25 эквивалентов пропилтозилата при 65-67°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, нерастворимые вещества собирают и промывают посредством 8 объемов МТВЕ.
Н: 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазольные смеси растворяют в 10 объемах DMF и в 1,25 эквивалентов пропилтозилата при 65-67°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, и нерастворимые вещества собирают. Стадию промывания не выполняют.
Результаты собраны в таблице 2:
Таблица 2
Эксперименты по S N 2-получению чистых энантиомеров 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола
Соотношение исходных диаминов (6R):(6S) Условие F (выход/хиральная чистота) Условие G (выход/хиральная чистота) Условие Н (выход/хиральная чистота)
80:20 - 29%/99% 34%/98,2%
20:80 - 30%/99,4% 35%/95,7%
85:15 43%/86,8% 36%/99,8% 39%/99,9%
15:85 52%/88,9% 27%/99,6% 37%/99,9%
90:10 47%/95,9% -  
10:90 58%/93,6% -  
95:5 50%/99,6% -  
5:95 47%/99,6% -  
Данные в таблице 2 демонстрируют, что оба энантиомера 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола имеют сходную, если не одинаковую, растворимость. Дополнительно, данные показывают, что синтез является в равной степени эффективным для любого энантиомера 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. Эти данные также демонстрируют, что энантиомеры ведут себя независимо друг от друга, в том отношении, что растворимость одного энантиомера, как оказывается, не зависит от концентрации в растворе другого энантиомера. Например, различные реакции синтеза, проведенные с использованием условия F, все имеют химические выходы приблизительно 50% независимо от процентного содержания преобладающего диаминного энантиомера в исходном материале. В том случае когда повышают объем органического растворителя, используемого в реакции синтеза, химический выход снижается, но хиральный выход повышается. Это видно при сравнении реакции, проведенной в условиях F и G, где соотношение (6R)- и (6S)-диамина 85:15 дает 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольный продукт, имеющий 86,8%-ную хиральную чистоту по (6R)-энантиомеру в том случае, когда в реакции используют 10 объемов органического растворителя, и 99,8%-ную хиральную чистоту по (6R)-энантиомеру в том случае, когда в реакции используют 18 объемов органического растворителя. Также следует отметить, что химический выход снижается в реакции при использовании большего объема органического растворителя (43%-ный выход в условии F и 36%-ный выход в условии G).
В таблице 3, условие Н является аналогичным условию F, за исключением того, что стадия выделения не включает разбавление в MTBE. Как можно пронаблюдать, MTBE увеличивает выделение (выход) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола из реакции синтеза, но может снизить общую хиральную чистоту. Это выявляется при сравнении результатов испытаний, выполненных в диамине с соотношением (6R):(6S) 85:15, которые дают 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольный продукт, имеющий 86,8%-ную хиральную чистоту по (6R)-энантиомеру в том случае, когда реакция включает органический растворитель MTBE, и 99,9%-ную хиральную чистоту по (6R)-энантиомеру в том случае, когда реакция не включает органический растворитель МТВЕ. Химический выход снижается при исключении разбавления посредством МТВЕ на стадии выделения; 43%-ный выход в условии С в отличие от 39%-ного выхода в условии Е.
ПРИМЕР 13
Превращение p-TSA соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорид
p-TSA-Соль (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (50 г; 0,13 моль) помещают в 150 мл чистого этанола и охлаждают до 0-5°С при постоянном перемешивании. К реакционной смеси медленно добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (33 мл) при поддерживании температуры между 0 и 5°С, и смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут. К смеси добавляют МТВЕ (200 мл), и перемешивание продолжают в течение дополнительных 1,5 часов при температуре. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают дважды посредством раствора МТВЕ/этанол (2:1, объемы растворов для промываний 2×50 мл) и сушат под вакуумом при 30°С в течение ночи. Конечный продукт составляет 34 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорида, соответствующие 92%-ному выходу и показывающие 97,3%-ную химическую чистоту, что определено посредством HPLC.
ПРИМЕР 14
Превращение p-TSA соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорид
p-TSA Соль (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (10 г 0,026 моль) растворяют в 200 мл IPAC и охлаждают до 15°С при постоянном перемешивании. Газ HCl барботируют в суспензию в течение 1 часа. Затем смесь фильтруют, промывают посредством IPAC и сушат в течение ночи под вакуумом при комнатной температуре. Конечный продукт составляет 6,8 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорида, соответствующие 92%-ному выходу и показывающие 97%-ную химическую чистоту, что определено посредством HPLC.
ПРИМЕР 15
Превращение p-TSA соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в свободное основание (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
p-TSA Соль (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (25 г; 0,065 моль) растворяют в 200 мл DCM и смешивают до получения суспензии. Добавляют 10 мл воды и смесь подщелачивают посредством 12 мл 6N NaOH до рН 11-12. Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют посредством 200 мл DCM. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют над цеолитом Celite® и концентрируют. Остаток растворяют в 100 мл МТВЕ и подвергают суспендированию в течение нескольких часов. Твердое вещество затем отфильтровывают, промывают посредством МТВЕ и сушат под вакуумом при 35°С. Конечный продукт составляет 9,1 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорида, соответствующие 66%-ному выходу и показывающие 98%-ную химическую чистоту, что определено посредством HPLC.
ПРИМЕР 16
Превращение p-TSA соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в свободное основание (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Получение свободного основания осуществляют исходя из 200 г. В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 200 г (0,522 моль) p-TSA соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и 1 л воды. Смесь перемешивают и охлаждают до 10°С. Суспензию подщелачивают до рН приблизительно 11-12 посредством медленного добавления 200 мл 6N раствора NaOH в течение периода 15 мин. Реакционную смесь разбавляют посредством 500 мл соляного раствора (хлорид натрия, растворенный в воде) и экстрагируют трижды посредством 1 л дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают посредством 1,0 л соляного раствора, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток растирают в порошок посредством 1 л смеси IPAC:гептан 1:1, получающуюся в результате суспензию перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, и фильтрационную лепешку промывают дважды посредством 250 мл смеси IPAC:гептан 1:1. Фильтрационную лепешку собирают и сушат при 40°С под высоким вакуумом в течение 24 часов, что дает 94,1 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (85,5%) в виде белого твердого вещества. Химическая чистота составляет 100% площадь под кривой (AUC), что проверено посредством HPLC, и хиральная чистота составляет 100% площадь под кривой (AUC), что проверено посредством HPLC. Для подтверждения структуры используют 1H-ЯМР и 13C-ЯМР: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,6 (c, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н, перекрытый пиком ДМСО), 2,2 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,5-1,3 (м, 4Н), 0,85 (т, 3Н); 13C-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 166,2, 144,8, 113,6, 54,2, 49,1, 30,0, 29,6, 25,2, 23,5, 12,3.
ПРИМЕР 17
Превращение свободного основания (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорид
Свободное основание (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (4,8 г; 0,022 моль) растворяют в 200 мл IPAC и охлаждают до 15°С. Газ HCl барботируют в суспензию в течение 1 часа. Затем смесь фильтруют, промывают посредством IPAC и сушат под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи. Конечный продукт составляет 6,4 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорида, соответствующие 100%-ному выходу и показывающие 97%-ную химическую чистоту, что определено посредством HPLC.
ПРИМЕР 18
Превращение свободного основания (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина в (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорид
Свободное основание (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (50 г; 0,13 моль) растворяют в 500 мл IPAC. При постоянном перемешивании в смесь медленно загружают 78 мл концентрированной HCl при температуре 25°С. Смесь перемешивают в течение ночи в условиях окружающей среды (~25°С), фильтруют и сушат под вакуумом при 40°С. Конечный продукт составляет 68 г (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиаминдигидрохлорида, что соответствует 95%-ному выходу.
ПРИМЕР 19
Очистка с достижением оптической чистоты (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина с использованием добавления ахиральной кислоты
2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, энантиообогащенный (6R)-энантиомером (~300 мг) растворяют в 10 мл выбранного растворителя при 75°С. Полное растворение наблюдают во всех образцах. Выполняют добавление кислоты в количестве 1,05 молярного эквивалента в случае p-TSA (растворитель представляет собой этанол; 2,97 мл 0,5 М кислоты) и MSA (растворитель представляет собой ацетонитрил; 1,49 мл 1,0 М кислоты), и в количестве 2,05 молярного эквивалента в случае фумаровой кислоты (растворитель представляет собой ацетонитрил; 5,84 мл 0,5 М кислоты) и фосфорной кислоты (растворитель представляет собой ацетонитрил; 2,90 мл 1,0 М кислоты). Реакционные смеси охлаждают до комнатной температуры со скоростью 25°С/час и перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 19 часов.
Продукты процессов очистки затем анализируют посредством HPLC на предмет химической и хиральной чистоты. ФИГ.3А показывает характерную HPLC-кривую исходного материала. На ФИГ.4А, большой пик (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина можно наблюдать на приблизительно 6 минутах, и намного меньший пик (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина можно увидеть на приблизительно 9 минутах. Площадь этих пиков обеспечивает оцененную предполагаемую композицию для смеси, которая показана в таблице ниже кривой, и показывает смесь, содержащую приблизительно 90,2% (6R)- и 8,8% (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. ФИГ.3В показывает характерную кривую 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазольного продукта после очистки. На ФИГ.3В, большой пик (6R)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола наблюдают на приблизительно 6 минутах, и пик (6S)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола не наблюдают. Кроме того, следует отметить, что несколько других неосновных пиков также являются сниженными или исключенными на кривой продукта, и таблица ниже кривой показывает, что (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин составляет 99,9% раствора продукта, что находится в рамках аналитической возможности детектирования. Результаты для каждой взятой в качестве примера реакции приведены в таблице 3.
Таблица 3
Эксперименты по получению (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Соль/Кислота Растворитель Величина загрузки Результаты
p-TSA Этанол 298,7 мг Выход = 489,5 мг (90,3%)
Исходная хиральная чистота = 91% AUC (6R) посредством HPLC
Конечная хиральная чистота = 100% AUC посредством HPLC
MSA Ацетонитрил 300,0 мг Выход = 431,8 мг (98,9%)
Исходная хиральная чистота = 91% AUC (6R) посредством HPLC
Конечная хиральная чистота = 99,23% AUC посредством HPLC
Фумаровая кислота (горячий этанол) Ацетонитрил 301,0 мг Выход = 532 мг (84,2%)
Исходная хиральная чистота = 91% AUC (6R) посредством HPLC
Конечная хиральная чистота = 99,26% AUC посредством HPLC
Фосфорная кислота Ацетонитрил 299,4 мг Выход = 592 мг (~100%)
Исходная хиральная чистота = 91% AUC (6R) посредством HPLC
Конечная хиральная чистота = 100% AUC посредством HPLC
Твердые вещества, полученные посредством этой стадии растирания в порошок, отделяют фильтрацией и сушат под высоким вакуумом при комнатной температуре. Эти продукты анализируют методами жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC), 1Н-ЯМР, термического гравиметрического анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии, рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием и анализа на влагопоглощение. Диаграммы XRPD показывают, что р-TSA-, MSA- и фумаратные солевые формы (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина являются кристаллическими, тогда как фосфатная солевая форма (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина является аморфной.
ПРИМЕР 20
Разделение рацемической смеси диамина в промышленном масштабе
В 72-литровый реактор без рубашки загружают рацемический 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол (4,5 кг; 26,6 моль) и 58,5 л воды и нагревают в виде суспензии до температуры приблизительно 60°С-65°С. Разделения энантиомеров добиваются путем добавления одного эквивалента (D)-(-)-винной кислоты (3991 г; 26,6 моль) в 4,5 л воды, после чего получающийся в результате раствор нагревают до температуры приблизительно 70°С-75°С и поддерживают при этой температуре в течение приблизительно 1 часа. Смесь оставляют остыть до температуры приблизительно 20°С-25°С и перемешивают в течение дополнительных 15 часов, после чего смесь фильтруют, и твердое вещество промывают трижды водой (каждое промывание по 6,3 л).
Влажное твердое вещество, которое содержит (6R)-энантиомер диамина, загружают в реактор, после этого загружают 54 л воды, и смесь нагревают до температуры приблизительно 70°С-75°С в течение 2 часов. Смесь оставляют остыть до температуры приблизительно 20°С-25°С и перемешивают в течение 17 часов. Затем смесь фильтруют и твердое вещество промывают дважды водой (каждое промывание по 4,5 л). Влажное твердое вещество переносят в реактор с рубашкой и в реактор загружают 8,1 л воды. Смесь охлаждают до температуры приблизительно 0°С-5°С и в нее осторожно загружают 1,6 л концентрированной HCl, после этого 1,2 л 50%-ного NaOH с достижением рН приблизительно 9-10. Во время добавления температуру поддерживают на уровне приблизительно 0°С-5°С и перемешивают в течение дополнительного часа при температуре. Получающуюся в результате смесь затем фильтруют, и твердое вещество промывают дважды холодной (0°С-5°С) водой (каждое промывание по 1,1 л). Твердое вещество переносят в реактор с рубашкой и повторно суспендируют еще раз посредством 4,5 л воды при 0°С-5°С. Твердое вещество фильтруют и сушат теплым воздухом (40°С-45°С), что дает 1940 г продукта ((6R)-диамин) в виде белого твердого вещества, с 86%-ным выходом по (6R)-энантиомеру.
Маточные растворы первоначальной стадии разделения, которые содержат (6S)-энантиомер диамина, концентрируют с предоставлением диамина с 95,5%-ным выходом по (6S)-энантиомеру. Результаты реакций, проведенных с использованием 1000, 4500 и 4100 г исходного материала, даны в таблице 4.
Таблица 4
Эксперименты по выделению (6R)-энантиомера диамина в промышленном масштабе
Загрузка (количество вводимого материала) (г) Выход (%) (6R)-энантиомер Химическая чистота (AUC % по методу HPLC) Хиральная чистота (AUC % по методу HPLC)
1000 76 >99 98,3
4500 86 >99 98,5
4100 54 >99 98,5
ПРИМЕР 21
Получение пропилтозилата в промышленном масштабе
В 100-литровый стеклянный реактор в рубашке загружают 1-пропанол (2,098 кг; 34,9 моль), триэтиламин (4,585 кг; 45,3 моль; 1,3 эквивалента) и DCM (20,1 л). Смесь охлаждают до температуры приблизительно 5°С-15°С и в нее осторожно загружают раствор п-толуолсульфонилхлорида (6 кг; 31,47 моль; 0,9 эквивалента) в DCM (10,5 л) в течение 30 минут. По завершении добавления смесь нагревают до температуры приблизительно 18°С-22°С и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь анализируют посредством 1H-ЯМР (в CDCl3), и реакцию считают завершенной. HCl (6N; 2,98 л) осторожно загружают при поддерживании температуры ниже 25°С. Водную фазу удаляют, и органическую фазу промывают дважды водой (каждое промывание по 21 л), сушат посредством MgSO4 и фильтруют над цеолитом Celite®. Отфильтрованные твердые частицы затем промывают посредством DCM (4 л) и концентрируют до твердого остатка. Этот остаток растворяют в гептане и концентрируют вновь с предоставлением конечного пропилтозилатного продукта (6,385 кг, 95%-ный выход).
ПРИМЕР 22
Получение p-TSA соли (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Условие С
В 72-литровый реактор без рубашки загружают 1,84 кг (10,87 моль) (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола ((6R)-диамин), после этого 14,7 л диметилформамида (DMF). При постоянном перемешивании смесь нагревают до температуры от 65°С до 68°С. Раствор 2926 г пропилтозилата и 1761 г диизопропилэтиламина в 3,5 л DMF медленно добавляют в течение периода 2 часов. Реакцию продолжают при 67°С в течение дополнительных 4 часов, после чего раствор постепенно охлаждают до комнатной температуры (18°С-22°С) и перемешивают в течение дополнительных 15 часов. Раствор разбавляют посредством 14,7 л МТВЕ в течение периода времени 30 минут и перемешивают в течение дополнительного 1 часа. Осажденный материал собирают фильтрацией и промывают посредством 7,3 л МТВЕ с последующими тремя промываниями каждый раз посредством 3,7 л этанола, и одним промыванием посредством 9,2 л гептана. Промытую осажденную фильтрационную лепешку сушат под высоким вакуумом при 30°С-35°С. Конечная масса высушенного продукта составляет 2090 г, соответствующие 50%-ному выходу.
ПРИМЕР 23
Чистота (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Предел количественного определения (LOQ) с погрешностью измерений 0,05% определяют из воспроизведенных шесть раз препаратов (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. Относительное стандартное отклонение (RSD), как измерено, составляет 6,3%, и S/N (соотношение сигнал/шум), как измерено, составляет 61:1. Заранее определенным критерием входного контроля на пределе количественного определения (LOQ) является наличие соотношения S/N ≥10:1, и что касается RSD, то оно должно быть ≤20,0%. Эти результаты превышают критерий входного контроля на значительную величину.
Уровни соотношения сигнал/шум могут варьироваться по многим причинам, включая характеристики работы насоса, воздух в линиях, степень дегазирования подвижной фазы, изменения от системы к системе и электронные флуктуации. Уровень определения (LOD), как ранее было оценено, составляет 0,03% исходя из 0,1% препарата, который дает соотношение S/N 30:1. Хотя современные 0,05%-ные уровни дают S/N 61:1 исходя из общей предыстории способа, оцененный LOD будет оставаться на установленных 0,03%.
Линейную зависимость определяют в диапазоне 0,05%-150% номинального значения (0,2 мкг/мл - 600 мкг/мл). Коэффициент корреляции в этом расширенном диапазоне, как определено, составляет 0,9999. Это превышает заранее определенный критерий входного контроля для линейной зависимости ≥ 0,995.
Анализ массового процентного содержания базируется на «основном веществе» относительно существующего эталона, который имеет чистоту 94,0%. Каждый образец приготавливают в двух экземплярах посредством одного введения пробы. Данные по чистоте представлены в таблице 5.
Figure 00000006
Типичные хроматограммы представлены на ФИГ.4А-D. Конкретно, ФИГ.4А представляет HPLC-хроматограмму Образца 118; ФИГ.4В представляет HPLC-хроматограмму Образца 105; ФИГ.4С представляет HPLC-хроматограмму Образца 061; и ФИГ.4D представляет HPLC-хроматограмму Образца 326А. Эти данные показывают препарат (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина со 100%-ной чистотой.
ПРИМЕР 24
Концентрация пропилтозилата (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Процесс твердофазной экстракции (SPE) разрабатывают для удаления высоких уровней (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина до проведения анализа при поддерживании выделения пропилтозилата, вводимого на уровне 1,5 миллионных долей (ppm). Картриджи для SPE (Supelco Discovery DSC-18, 6 мл, 1 г) предварительно активируют и промывают посредством 6 мл ацетонитрила (MeCN), после этого посредством 6 мл воды. 5 мл растворов KNS-760704 с концентрацией 100 мг/мл, приготовленных в смеси MeCN/вода (5:95) с 0,5%-ной фосфорной кислотой, затем вводят в картриджи для SPE. Кислота в достаточной мере поддерживает полярность (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, так что он может быть легко вымыт из картриджа для SPE посредством дополнительных 5 мл смеси MeCN/вода (5:95) с 0,5%-ной фосфорной кислотой, при удерживании любого пропилтозилата. Любой пропилтозилат затем элюируют из картриджей для SPE с использованием 5 мл смеси MeCN/вода 95:5. К счастью, благодаря увеличению чувствительности в ходе экспериментов по разработке способа, никакого дополнительного обогащения образца не требуется, и образцы анализируют как есть. Образцы сравнивают с эталонным раствором с концентрацией пропилтозилата 1,5 ppm (0,15 мкг/мл), приготовленным в смеси MeCN/вода 95:5.
На ФИГ.5 показан типичный УФ-спектр пропилтозилата, элюированного из картриджей для SPE.
Типичные HPLC-данные по (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамину, элюированному из картриджей для SPE, представлены на ФИГ.6А и 6В. ФИГ.6А показывает HPLC-хроматограмму пропилтозилатного эталонного раствора, приготовленного из 100 мг пропилтозилата. ФИГ.6В показывает HPLC-хроматограмму 1-граммового образца (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, полученного способом вариантов осуществления изобретения. Пропилтозилат не проявляется исходя из данных, представленных на ФИГ.6В, которые указывают на отсутствие пика, соответствующего пропилтозилату (справа).
ПРИМЕР 25
Хиральная чистота (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Хиральность (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, приготовленного так, как описано выше, испытывают с использованием колонки Chiralpak IA в условиях жидкостной хроматографии высокого давления. Приблизительно 25 мг (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина наносят на колонку. Типичные HPLC-кривые эталона (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина представлены на ФИГ.7А, и HPLC-кривая образца (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина представлена на ФИГ.7В. Данные испытаний приведены в таблице 6.
Таблица 6
Выделение (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина
Уровень Препарат % выделения
100% 1 91,13
2 91,18
3 97,61
Среднее значение 93,3
% RSD (относительное стандартное отклонение) 4,0
Хотя настоящее изобретение было описано довольно подробно со ссылкой на некоторые предпочтительные варианты его осуществления, другие варианты являются возможными. Следовательно, сущность и объем прилагаемой формулы изобретения не следует ограничивать описанием и предпочтительными вариантами, содержащимися в этом описании изобретения.

Claims (23)

1. Способ получения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина или его соли, включающий: нагревание раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин общей формулы (I):
Figure 00000001

где R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода; и
добавление к нагретому раствору пропилсульфоната или пропилгалогенида с образованием реакционной смеси; и взаимодействие реакционной смеси.
2. Способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола или его соли, включающий:
нагревание раствора, содержащего 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин; медленное добавление пропилгалогенида или пропилсульфоната к нагретому раствору в течение приблизительно от 0,5 ч до приблизительно 2 ч с образованием реакционной смеси;
взаимодействие реакционной смеси; и
выделение хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.
3. Способ по п.1 или 2, где пропилсульфонат выбирают из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций.
4. Способ по п.1 или 2, где пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилйодида и их комбинаций.
5. Способ по п.1 или 2, где хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин является хирально чистым, по меньшей мере, более чем на 97%.
6. Способ по п.1 или 2, где химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина составляет более чем 98%.
7. Способ по любому из пп.1 или 2, где замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин является в значительной степени свободным от ахиральных солей.
8. Способ по п.1 или 2, где энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол обогащен (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин.
9. Способ по п.1 или 2, где энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин обогащен (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин.
10. Способ по п.1 или 2, где энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин содержит смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин содержит смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина.
11. Способ по п.10, где смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина представляет собой рацемическую смесь.
12. Способ по п.10, где энантиомерно обогащенная смесь содержит (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин в соотношении от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.
13. Способ по п.1 или 2, где растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из этанола, 1-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметилсульфоксида, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов.
14. Способ по п.1 или 2, где стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, включают перемешивание.
15. Способ по п.1 или 2, где стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждую независимо, проводят при температуре от около 50°С до около 125°С.
16. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий охлаждение реакционной смеси до температуры около 25°С после стадии взаимодействия.
17. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий выделение хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, где выделение включает одну или несколько стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка.
18. Способ по п.1 или 2, где добавляют от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида.
19. Способ по п.1, где энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол является энантиомерно обогащенным R-энантиомером, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой хирально очищенный R-энантиомер.
20. Способ по п.1, где пропилсульфонат представляет собой н-пропилтозилат.
21. Способ по п.1, где раствор дополнительно содержит основание.
22. Способ по п.21, где основание выбирают из гидроксида натрия, гидрида натрия, карбоната калия, ацетата натрия, трет-бутилоксида калия, триэтиламина и диизопропилэтиламина.
23. Способ по п.22, где основание представляет собой диизопропилэтиламин.
RU2009137925/04A 2007-03-14 2008-03-14 Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов RU2454409C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89481407P 2007-03-14 2007-03-14
US89482907P 2007-03-14 2007-03-14
US60/894,829 2007-03-14
US60/894,814 2007-03-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009137925A RU2009137925A (ru) 2011-04-20
RU2454409C2 true RU2454409C2 (ru) 2012-06-27

Family

ID=39760428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009137925/04A RU2454409C2 (ru) 2007-03-14 2008-03-14 Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов

Country Status (9)

Country Link
US (3) US8519148B2 (ru)
EP (1) EP2137171A4 (ru)
JP (1) JP2010521496A (ru)
CN (1) CN101715443A (ru)
AU (1) AU2008224844B2 (ru)
CA (1) CA2681110A1 (ru)
IL (1) IL200925A0 (ru)
RU (1) RU2454409C2 (ru)
WO (1) WO2008113056A2 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
ES2379117T3 (es) 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP2010521496A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
US20110190356A1 (en) 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
WO2010148409A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013096816A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4843086A (en) * 1984-12-22 1989-06-27 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
US6727367B2 (en) * 2000-09-18 2004-04-27 Synthon Bv Process for resolution of 2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole and compounds therefor
RU2305097C2 (ru) * 2002-11-04 2007-08-27 Сипла Лтд Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US4144317A (en) 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4286592A (en) 1980-02-04 1981-09-01 Alza Corporation Therapeutic system for administering drugs to the skin
US4314557A (en) 1980-05-19 1982-02-09 Alza Corporation Dissolution controlled active agent dispenser
US4395859A (en) 1980-06-05 1983-08-02 State Of Illinois, Department Of Transportation Method and apparatus for securing an object to a support structure
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4849226A (en) 1981-06-29 1989-07-18 Alza Corporation Method for increasing oxygen supply by administering vasodilator
US4725272A (en) 1981-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Novel bandage for administering beneficial drug
US4435180A (en) 1982-05-25 1984-03-06 Alza Corporation Elastomeric active agent delivery system and method of use
US4559222A (en) 1983-05-04 1985-12-17 Alza Corporation Matrix composition for transdermal therapeutic system
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4704282A (en) 1984-06-29 1987-11-03 Alza Corporation Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4568343A (en) 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
DE3447075A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4645502A (en) 1985-05-03 1987-02-24 Alza Corporation Transdermal delivery of highly ionized fat insoluble drugs
US4698062A (en) 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
ES2028074T3 (es) 1986-06-13 1992-07-01 Alza Corporation Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos.
US4938759A (en) 1986-09-02 1990-07-03 Alza Corporation Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4788062A (en) 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
US4816258A (en) 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
US5071656A (en) 1987-03-05 1991-12-10 Alza Corporation Delayed onset transdermal delivery device
US4943435A (en) 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5004610A (en) 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
DE69009540T2 (de) 1989-03-15 1994-09-29 Nitto Denko Corp Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster.
US5591454A (en) 1989-09-05 1997-01-07 Alza Corporation Method for lowering blood glucose
US5024843A (en) 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5091190A (en) 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
DE3937271A1 (de) 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US5314694A (en) 1990-10-29 1994-05-24 Alza Corporation Transdermal formulations, methods and devices
US5122382A (en) 1990-10-29 1992-06-16 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
FR2688138B1 (fr) 1992-03-06 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique.
JP3786684B2 (ja) 1992-05-13 2006-06-14 アルザ・コーポレーション オキシブチニンの経皮投与
AU685055B2 (en) 1992-05-29 1998-01-15 Rockefeller University, The Method and product for the sequence determination of peptides using a mass spectrometer
US5792664A (en) 1992-05-29 1998-08-11 The Rockefeller University Methods for producing and analyzing biopolymer ladders
AU676582B2 (en) 1993-05-28 1997-03-13 Baylor College Of Medicine Method and apparatus for desorption and ionization of analytes
US6566386B2 (en) 1993-08-09 2003-05-20 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Immunomodulating and antiinflammatory agent
US5442117A (en) 1993-12-13 1995-08-15 Albemarle Corporation Enantiomeric resolution
US5635203A (en) 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
US6156777A (en) 1994-12-15 2000-12-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole as a neuroprotective agent
US5650420A (en) 1994-12-15 1997-07-22 Pharmacia & Upjohn Company Pramipexole as a neuroprotective agent
US6262115B1 (en) 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5912268A (en) 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US6043251A (en) 1995-10-26 2000-03-28 Sanofi Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyr idine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
GB9705428D0 (en) 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
US5804215A (en) 1997-03-21 1998-09-08 L. Perrigo Company Transdermal patch disposal system and method
US5883995A (en) 1997-05-20 1999-03-16 Adc Telecommunications, Inc. Fiber connector and adapter
NZ516848A (en) 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
JP2001517858A (ja) 1997-09-23 2001-10-09 サイファーゲン・バイオシステムズ・インコーポレーテッド 飛行時間型質量分析計用２次イオン発生／検出器
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
WO1999051097A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Avicena Group, Inc. Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
DE19830201A1 (de) 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
CA2301899C (en) 1998-07-27 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Agent with an antidepressant activity
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US6776984B1 (en) 1999-08-20 2004-08-17 George R. Schwartz Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin
EP1189889B1 (en) 1999-06-04 2003-12-17 Elan Pharma International Limited Compositions and methods for inhibiting cell death
DE19938825A1 (de) 1999-08-19 2001-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Wirkstoffkombination mit Clonidin
US6480820B1 (en) 1999-09-20 2002-11-12 Advanced Cochlear Systems, Inc. Method of processing auditory data
US6750235B1 (en) 1999-09-30 2004-06-15 The General Hospital Corporation Pramipexole as a treatment for cocaine craving
AU7620600A (en) 1999-09-30 2001-04-30 General Hospital Corporation, The Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving
US20040132788A1 (en) 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US6443976B1 (en) 1999-11-30 2002-09-03 Akorn, Inc. Methods for treating conditions and illnesses associated with abnormal vasculature
JP2003523741A (ja) 2000-02-01 2003-08-12 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｂｃｌ−２様ポリヌクレオチド、ポリペプチドおよび抗体
PE20011074A1 (es) 2000-02-23 2001-10-04 Upjohn Co Uso de pramipexol en el tratamiento de trastornos de adiccion
JP2003530130A (ja) 2000-04-14 2003-10-14 メタボロン インコーポレイテッド メタボロミクスを使用した薬物発見、疾患の処置、及び診断のための方法
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
CA2415815A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Nigel H. Greig Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
DE10037619A1 (de) 2000-08-02 2002-02-14 Daimler Chrysler Ag Anordnung von Bedienelementen
US20020151526A1 (en) 2000-10-06 2002-10-17 Gallop Mark A. Bile-acid prodrugs of L-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism
US6618138B2 (en) 2000-10-12 2003-09-09 Jed Khoury Scanning fluorescent systems for various diagnostic
JP2004522980A (ja) 2000-11-16 2004-07-29 シファーゲン バイオシステムズ， インコーポレイテッド 質量スペクトルを分析する方法
US20020177626A1 (en) 2001-01-19 2002-11-28 Cook Graham D. Treatment of sleep disturbances
DE60231386D1 (de) 2001-04-09 2009-04-16 Neurosearch As Adenosin-a2a-rezeptor-antagonisten in kombination mit verbindungen mit neurotrophischer aktivität bei der behandlung von morbus parkinson
US20030013120A1 (en) 2001-07-12 2003-01-16 Patz Edward F. System and method for differential protein expression and a diagnostic biomarker discovery system and method using same
GB0117618D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
DE10137082A1 (de) 2001-07-28 2003-02-13 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol
US20060281797A1 (en) 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
US7157480B2 (en) 2001-12-11 2007-01-02 University Of Virginia Patent Foundation Use of pramipexole to treat amyotrophic lateral sclerosis
MY139056A (en) 2001-12-28 2009-08-28 Ab Enzymes Gmbh Microbially-expressed thermotolerant phytase for animal feed
PT1467712E (pt) 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
US20030166696A1 (en) 2002-01-24 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pramipexole for the treatment of HIV dementia
WO2003070188A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating trx mediated diseases
AU2002316231A1 (en) 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003225837B2 (en) 2002-03-15 2008-11-06 Forest Laboratories Holdings Limited NE and 5-HT reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
DE10213571A1 (de) 2002-03-26 2003-10-23 Lichtwer Pharma Ag Pflanzenextrakte und deren Anwendung
WO2003087834A2 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. High throughput analysis of recombinant proteins in multi-well plates
WO2003103583A2 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Oklahoma Medical Research Foundation A method for using tethered bis(polyhydroxyphenyls) and o-alkyl derivatives thereof in treating inflammatory conditions of the central nervous system
KR100505260B1 (ko) 2002-06-28 2005-07-29 노건웅 알레르기를 유발하는 특정 물질에 대한 내성 유도 방법,내성 유도용 키트 및 이들을 이용한 내성 획득 방법
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20050074865A1 (en) 2002-08-27 2005-04-07 Compound Therapeutics, Inc. Adzymes and uses thereof
GB0221513D0 (en) 2002-09-17 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
EP1558268A4 (en) 2002-09-17 2008-09-17 Univ New York METHODS FOR TREATING AGE-RELATED MEMORY ALTERATIONS (AAMI), LIGHT COGNITIVE DEFICITS (MCI) AND DEMENTIA USING CELL CYCLE INHIBITORS
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004050034A2 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Prolonged suppression of electrical activity in excitable tissues
UA79182C2 (en) 2002-12-13 2007-05-25 Basf Ag Method for the production of benzophenones
EP1578412B1 (en) 2002-12-23 2010-09-29 Merck Frosst Company Pharmaceutical compositions and method of treating parkinson's disease
CN102772357B (zh) 2003-03-31 2014-12-31 泰坦医药品公司 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置
US6921953B2 (en) * 2003-04-09 2005-07-26 Micron Technology, Inc. Self-aligned, low-resistance, efficient MRAM read/write conductors
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US7662987B2 (en) 2003-07-15 2010-02-16 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl compounds
DE10333393A1 (de) 2003-07-23 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit dem Wirkstoff Pramipexol
US7365086B2 (en) * 2003-07-25 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Pramipexole acid addition salts
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
US20050053649A1 (en) 2003-09-08 2005-03-10 Anne-Marie Chalmers Medication delivery device
EP1685259A4 (en) 2003-10-23 2007-12-12 Univ Pittsburgh BIOMARKERS OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
EP1730129B1 (en) * 2004-03-19 2011-01-19 Dipharma Francis S.r.l. Intermediates for the preparation of pramipexole
US20120253047A1 (en) 2004-03-19 2012-10-04 Dipharma S.P.A. Process for the preparation of (r)-pramipexole
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
US7539203B2 (en) 2004-05-26 2009-05-26 Intel Corporation Multiple channel flow control with first-in-first-out (FIFO) read/write random access memory (RAM)
US20090035315A1 (en) 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
WO2006012277A2 (en) 2004-06-30 2006-02-02 Amr Technology, Inc. Biocatalytic process for preparing enantiomerically enriched pramipexole
WO2006003471A2 (en) 2004-07-03 2006-01-12 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of pramipexole by chiral chromatography
CA2576386A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
PL1789021T3 (pl) 2004-08-13 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
DE102004044578A1 (de) 2004-09-13 2006-03-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit einer Haftschicht, Verfahren zum Silikonisieren einer Rückschicht des Systems und Verwendung der Rückschicht
US20060069263A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Irina Gribun Process for the reduction of (S)-2-amino-6-propionamido-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-thiazole
JP2006143708A (ja) 2004-10-19 2006-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd 神経変性疾患治療用医薬
WO2006043532A1 (ja) 2004-10-19 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. パーキンソン病治療剤
SI1814527T1 (sl) 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
US7572596B2 (en) 2004-12-02 2009-08-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Modulation of the neuroendoctrine system as a therapy for motor neuron disease
US20060121619A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Protein biomarkers and therapeutic targets in an animal model for amyotrophic lateral sclerosis
WO2006070406A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof
DE112005003227T5 (de) 2004-12-30 2007-11-15 Chemagis Ltd. Neues Verfahren zur Herstellung von Pramipexol und dem Gemisch seiner optischen Isomeren durch Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid
US20060276393A1 (en) 2005-01-13 2006-12-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
EP2460815B1 (en) 2005-04-15 2015-06-03 Human Matrix Sciences, LLC Plant-derived elastin binding protein ligands and their uses
MX2007012989A (es) 2005-04-22 2008-01-11 Genentech Inc Metodo para tratar la demencia o la enfermedad de alheimer.
US20060270742A1 (en) 2005-05-02 2006-11-30 Jane Staunton Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
ES2264378B1 (es) * 2005-05-09 2007-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la resolucion de 2-amino-6propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y compuestos intermedios.
JP2009504748A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ｒ（＋）プラミペキソールを用いた神経回復
WO2007022501A2 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds
US20090149518A1 (en) 2005-10-18 2009-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical for protection of motor nerve in patient with amyotrophic lateral sclerosis
EP1940398A1 (de) 2005-10-18 2008-07-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von pramipexol zur behandlung des moderaten bis schweren restless legs syndroms (rls)
CN101378782A (zh) 2005-12-21 2009-03-04 惠氏公司 粘度降低的蛋白质制剂及其用途
PL378587A1 (pl) * 2005-12-29 2007-07-09 Instytut Farmaceutyczny Sposób wytwarzania (S)-(-)-2-amino-6-n-propyloamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazolu i/lub jego soli
WO2007090882A2 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical extended release compositions comprising pramipexole
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
ES2379117T3 (es) 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
BRPI0715835A2 (pt) 2006-08-24 2013-07-23 Boehringer Ingelheim Pharma processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol
US20080081041A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Jeffrey Nemeth Method of Using IL6 Antagonists with Mitoxantrone for Prostate Cancer
WO2008041240A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing (s)-pramipexole and its intermediates
EP2086536A1 (en) 2006-10-30 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH The use of pramipexole or a salt thereof for the treatment of parkinson's disease
JP2010513316A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． （ｒ）−プラミペキソール組成物およびその使用法
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
WO2008104847A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Wockhardt Research Centre Processes for the preparation of pramipexole and salts thereof
CN101677564A (zh) 2007-03-14 2010-03-24 诺普神经科学股份有限公司 (6r)-4,5,6,7-四氢-n6-丙基-2,6-苯并噻唑-二胺的改良释放制剂及其使用方法
JP2010521496A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
RU2470635C2 (ru) 2007-05-11 2012-12-27 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза
BRPI0811526A2 (pt) 2007-05-14 2017-05-16 Biowa Inc uso de um anticorpo monoclonal, quimérico, humanizado ou humano que liga o il-5r, anticorpo anti-il-5r isolado, e, epítopo isolado de il-5r alfa
BRPI0910854A2 (pt) 2008-03-28 2015-10-06 Glaxosmithkline Llc métodos de tratamento
US20110190356A1 (en) 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
TWM367342U (en) 2009-05-01 2009-10-21 Advanced Connectek Inc Fiber optics adapter
US8408815B2 (en) 2009-06-18 2013-04-02 Senko Advanced Components, Inc. Optical fiber connector and adapter
WO2010148409A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US20120142715A1 (en) 2009-07-06 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorph of [4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-benzyl)pyrimidin-5-yl]
CN102573500A (zh) 2009-08-06 2012-07-11 纽拉尔图斯制药公司 巨噬细胞相关疾病的治疗
EP2542541A1 (en) 2010-03-03 2013-01-09 Knopp Neurosciences Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
WO2011150221A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Knopp Neurosciences, Inc. Compounds and methods of modulating mitochondrial bioenergetic efficiency through an interaction with atp synthase (complex v) and its subunits
CA2834713A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Anthony Alexander Mckinney Preparation and use of (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane in the treatment of conditions affected by monoamine neurotransmitters
US20130059801A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amides, compositions and methods of use
WO2013034173A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Synthon Bv Pramipexole extended release tablets
WO2013096870A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Knopp Neurosciences Inc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2872144A4 (en) 2012-07-11 2015-12-02 Nimbus Iris Inc IRAQ INHIBITOR AND USES THEREOF
WO2014134569A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
DE102013108610A1 (de) 2013-08-06 2015-02-12 Rogers Germany Gmbh Metall-Keramik-Substrat sowie Verfahren zum Herstellen eines Metall-Keramik-Substrates
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4843086A (en) * 1984-12-22 1989-06-27 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals
US6727367B2 (en) * 2000-09-18 2004-04-27 Synthon Bv Process for resolution of 2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole and compounds therefor
RU2305097C2 (ru) * 2002-11-04 2007-08-27 Сипла Лтд Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008113056A2 (en) 2008-09-18
US8519148B2 (en) 2013-08-27
EP2137171A2 (en) 2009-12-30
WO2008113056A3 (en) 2009-08-27
JP2010521496A (ja) 2010-06-24
US20080227985A1 (en) 2008-09-18
AU2008224844A1 (en) 2008-09-18
EP2137171A4 (en) 2010-05-19
US10179774B2 (en) 2019-01-15
US20140100372A1 (en) 2014-04-10
IL200925A0 (en) 2010-05-17
AU2008224844B2 (en) 2012-08-09
US20170158649A1 (en) 2017-06-08
CA2681110A1 (en) 2008-09-18
CN101715443A (zh) 2010-05-26
RU2009137925A (ru) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2454409C2 (ru) Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов
US20130079526A1 (en) Synthesis of Chirally Purified Substituted Benzothiazole Diamines
US20180305334A1 (en) Compounds, compositions and methods of use against stress granules
BR112020020008A2 (pt) Sais mono ácido de 6-aminoisoquinolinas e seus usos
TWI309651B (en) Method for the manufacture of anagrelide
US20240083914A1 (en) Crystalline Polymorphs of a Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonist
TW202115010A (zh) 作為d1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物
FR2731708A1 (fr) Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA2394027C (fr) Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0841330A1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10385046B1 (en) Processes for preparing benzothiazol compounds and methods of using the same for treating neurodegenerative disorders
EP2277882A1 (fr) Composés pipéridiniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP6506753B2 (ja) ワークアップ法
CN106397413B (zh) 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途
CN100564363C (zh) 一种精制右丙亚胺的方法
CN118121699A (zh) Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
WO2024155846A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
CN115968362A (zh) 作为pet放射性示踪剂的[18f]-标记的咪唑并吡啶衍生物
WO2024155844A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
WO1993024471A1 (en) Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics
LARSEN et al. Patent 3001857 Summary
FR2967413A1 (fr) Compose 8-oxo-9-[3-(1h-benzimidazol-2-yloxy)-phenyl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3-carboxylate d'ethyle, sel, forme cristalline, co-cristal, formulation, procedes de preparation, application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteur des kinases aurora.
AU2013204436A1 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
FR2715659A1 (fr) Dérivés de 3-(2-aminoéthyl)-4-[3-(trifluorométhyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140315