BRPI0715835A2 - processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR COMPRIMIDOS DE DICLORIDRATO DE PRAMIPEXOL. A presente invenção refere-se a um processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol. Em particular, a presente invenção refere-se a um processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol em que os comprimidos apresentam propriedades de alta estabilidade em estocagem.

Description

Relatório descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAR COMPRIMIDOS DE DICLORIDRATO DE PRAMIPEXOL".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um processo para preparar com- primidos de dicloridrato de pramipexol. Em particular, a presente invenção refe- re-se a um processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol em que os comprimidos exibem propriedades de alta estabilidade em estoca- gem.
Antecedentes da Invenção
Pramipexol é um agonista de receptor D2 de dopamina conhecido. É estruturalmente diferente dos fármacos derivados do ergot, por exemplo, bromocriptina ou pergolida. É também farmacologicamente diferente já que é um agonista total e tem uma seletividade receptora para a família em recepto- res D2 de dopamina. Pramipexol foi originalmente descrito nas patentes U.S. Nqs 4 731 374, 4 843 086 e 4 886 812, todas elas incorporadas aqui por refe- rência.
Pramipexol é designado quimicamente como (S)-2-amino-4,5,6,7- tetra-hidro-6-(propilamino)benzotiazol e tem a fórmula molecular Ci0H17N3S e uma massa molecular relativa de 211,33. A fórmula química é como se segue:
H
A forma solvato comumente usada é dicloridrato de pramipexol mono-hidratado (fórmula molecular C10H21CI2N3OS; massa molecular relativa 302,27). Dicloridrato de pramipexol mono-hidratado é um pó cristalino branco a esbranquiçado, sem gosto. A fusão ocorre na faixa de 296°C a 301 °C, com de- composição. Pramipexol é um composto quiral com um centro quiral. O (S)- enantiômero puro é obtido a partir do processo de síntese por recristalização quiral de um dos intermediários durante a síntese.
Dicloridrato de pramipexol mono-hidratado é um composto alta- mente solúvel. Solubilidade em água é maior do que 20 mg/mL e solubilidade em média de tampão é geralmente superior a 10 mg/mL entre pH 2 e pH 7,4. Dicloridrato de pramipexol mono-hidratado não é higroscópico, e tem uma natu- reza altamente cristalina. Sob moagem, a modificação cristalina (mono-hidrato) não se altera. Pramipexol é muito estável no estado sólido; ainda em solução é sensível à luz.
Comprimidos de liberação imediata (immediate release (IR)) de pramipexol foram primeiramente autorizados nos Estados Unidos em 1997, seguido sobre o curso dos próximos anos, pelas autorizações de comercializa- ção na União Européia (European Union (EU)), Suíça, Canadá, e América do Sul, bem como em países do leste Europeu, do Oriente próximo (Near East), e Ásia.
Comprimidos IR de pramipexol são indicados na União Européia e nos Estados Unidos para o tratamento de sinais e sintomas de doença precoce de Parkinson e doença avançada de Parkinson em combinação com Levodopa. O produto é conhecido nos Estados Unidos pelo nome comercial MIRAPEX®. Os comprimidos IR são indicados para serem tomados 3 vezes ao dia.
O processo de fabricação para comprimidos de dicloridrato de pramipexol mono-hidratado, que foi comercializado nos Estados Unidos em 2005 (a embalagem/produto comercializado referido, de agora em diante, como "formulação comercial"), resulta em um comprimido que tem uma vida útil rela- tivamente estável em que, aproximadamente, 95% da quantidade média espe- cificada no rótulo de ingrediente ativo permanece no comprimido após 18 me- ses de estocagem. No entanto, é desejável desenvolver produtos tendo uma degradação tão próxima quanto possível de zero ao serem armazenados por períodos longos de tempo.
A presente invenção refere-se a um processo para preparar com- primidos de dicloridrato de pramipexol mono-hidratado em que os comprimidos apresentam propriedades de alta estabilidade em estocagem. Sumário da Invenção Para fins desta descrição e invenção, a partir daqui o termo "diclo-
ridrato de pramipexol" significa dicloridrato de pramipexol e os solvatos farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular incluindo o mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para produção de comprimidos de dicloridrato de pramipexol em que os comprimi- dos exibem propriedades de alta estabilidade em estocagem.
É também fornecido um processo para preparar comprimidos de
dicloridrato de pramipexol em que o processo envolve uma formulação de comprimidos contendo ingredientes intragranulares de formação de comprimi- dos, dicloridrato de pramipexol, um Iigante e agentes extragranulares de forma- ção de comprimidos. O processo compreende as etapas de: opcionalmente, fazer uma classificação granulométrica (sizing) dos ingredientes intragranulares de formação de comprimido para obtenção de partículas de tamanho substan- cialmente uniforme dos mesmos, formando uma pré-mistura contendo os in- gredientes intragranulares de formação de comprimidos, opcionalmente de ta- manho substancialmente uniforme, o dicloridrato de pramipexol e o ligante; granular a pré-mistura e secá-la até um teor final de umidade de cerca de 1,5% a cerca de 2,5%, mais preferivelmente 1,0% a cerca de 2,5% para formar uma pré-mistura seca; misturar os agentes extragranulares de formação de compri- midos com a pré-mistura para formar uma mistura final; prensar esta mistura final em comprimidos. É, ainda, fornecido um processo para preparar comprimidos de di-
cloridrato de pramipexol compreendendo ingredientes intragranulares de for- mação de comprimidos, dicloridrato de pramipexol, um ligante e agentes extra- granulares de formação de comprimidos, em que pelo menos uma porção do processo é realizada em um sistema fechado e compreende as etapas de: carregar partículas dos ingredientes intragranulares de formação
de comprimidos em um granuladorde leito fluidizado em que as partículas dos ingredientes intragranulares de formação de comprimidos podem opcionalmen- te ser classificados granulometricamente antes de serem carregadas para for- mar partículas com tamanho substancialmente uniforme e misturar os ingredi- entes,
dissolver o dicloridrato de pramipexol e povidona em água para for- mar uma solução aquosa de dicloridrato de pramipexol e pulverizar a solução de dicloridrato de pramipexol nas partículas de ingredientes intragranulares de formação de comprimidos no granulador de leito fluidizado,
preparar uma pasta de Iigante e/ou suspensão pastosa e/ou sus- pensão e adicionar a pasta de Iigante e/ou suspensão pastosa e/ou suspensão ao granulador de leito fluidizado por atomização para formar um granulado, secar a referida mistura granulada a um teor final de umidade de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%,
opcionalmente passar o granulado seco através de um moinho de separação para obtenção do granulado bruto misturar a referida pré-mistura granulada da etapa (e) com os a-
gentes extragranulares de formação de comprimidos e misturá-los para formar uma mistura final,
prensar a mistura final em comprimidos usando uma prensa de comprimidos.
Em uma modalidade preferida é fornecido um processo para pre-
parar comprimidos de dicloridrato de pramipexol contendo ingredientes intra- granulares de formação de comprimidos, dicloridrato de pramipexol, um Iigante e agentes extragranulares de formação de comprimidos, em que pelo menos uma parte do processo é realizada em um sistema fechado, compreendendo as etapas de:
(Etapa 1) carregar manitol, sílica coloidal anidra e amido de milho em um granulador de leito fluidizado em que as partículas dos ingredientes intragranulares de formação de comprimidos podem opcionalmente serem classificadas granulometricamente antes de serem carregadas para formar partículas de tamanho substancialmente uniforme e misturar os ingredientes, preferivelmente como mistura seca,
(Etapa 2) dissolver o dicloridrato de pramipexol em água e povi- dona para formar uma solução aquosa de dicloridrato de pramipexol e pulveri- zar a solução de dicloridrato de pramipexol nas partículas de ingredientes intra- granulares de formação de comprimidos no granulador de leito fluidizado,
(Etapa 3) preparar uma pasta de amido de milho suspenso em água purificada e adicionar a mesma ao granulador de leito fluidizado para formar um granulado (Granulação em Leito Fluidizado), enquanto se protege preferivelmente o granulado úmido da luz.
(Etapa 4) secar o granulado, preferivelmente enquanto se protege o granulado seco da luz.
(Etapa 5) preparar um granulado bruto pela passagem do granulado seco por um moinho de separação;
(Etapa 6) misturar o granulado bruto com estearato de magnésio, sílica coloidal, anidra e amido de milho por meio de um misturador de difusão (mistura final).
(Etapa 7) prensar a mistura final em comprimidos com as concentrações finais (Comprimidos), por exemplo, cerca de 210 mg.
(Etapa 8) opcionalmente embalar.
Os comprimidos produzidos de acordo com o processo acima mencionado e modalidades do mesmo exibem atributos de alta estabilidade em estocagem.
Outro aspecto da invenção inclui um processo para fabricação de uma formulação farmacêutica de comprimido contendo dicloridrato de pramipe- xol, em que a quantidade média de dicloridrato de pramipexol que permanece no comprimido em condições de estocagem de 25°C e umidade relativa de 60% durante 18 meses é de pelo menos cerca de 97% da quantidade especifi- cada.
Outro aspecto da invenção inclui um processo para fabricação de uma formulação farmacêutica de comprimido contendo dicloridrato de pramipe- xol, em que a quantidade média de dicloridrato de pramipexol que permanece no comprimido em condições de estocagem de 25° C e umidade relativa de 60% durante 24 meses é de pelo menos cerca de 95% da quantidade especifi- cada no rótulo e pode ser ainda, preferivelmente, de pelo menos cerca de 97%.
Outro aspecto da invenção inclui um processo para fabricação de uma formulação farmacêutica de comprimido contendo dicloridrato de pramipe- xol, em que a quantidade média de dicloridrato de pramipexol que permanece no comprimido em condições de estocagem de 25° C e umidade relativa de 60% durante 36 meses é de pelo menos cerca de 95% da quantidade especifi- cada no rótulo e pode ser ainda, preferivelmente, de pelo menos cerca de 97%.
O termo "quantidade média" como usdo aqui, é calculado pela de- terminação da quantidade de produto designado (ingrediente ativo ou produto de degradação) presente em uma amostra particular do produto e então, fa- zendo uma média das amostras de produto.
Usualmente no produto pramipexol comercial final, os comprimidos são incluídos como produtos embalados e a embalagem pode incluir frascos, embalagens do tipo blister ou similares.
Estas e outras características, benefícios e vantagens da invenção ficarão aparentes a partir da seguinte descrição. Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 é um fluxograma que mostra um processo para produzir comprimidos de dicloridrato de pramipexol de acordo com um aspecto da in- venção.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a presente invenção, podem ser preparados com- primidos de dicloridrato de pramipexol que apresentam alta estabilidade em estocagem. Isto é valioso na área farmacêutica porque permite que os fabrican- tes de produtos farmacêuticos produzam e armazenem os comprimidos de di- cloridrato de pramipexol por longos períodos por meio de redução a preocupa- ção com o produto ter excedido sua vida útil e exigir descarte. Isto, por sua vez, permite que farmácias, e consumidores finais, aproveitem os benefícios de cus- tos reduzidos associados à necessidade de monitorar a eficácia de um produto e a necessidade de repor o suprimento do mercado devido à data da expiração do produto.
De acordo com a invenção, foi verificado que com o controle de certos parâmetros durante a fabricação de comprimidos de dicloridrato de pra- mipexol, os comprimidos resultantes apresentam alta estabilidade. Em particu- lar, o controle do tamanho de partícula de ingredientes intragranulares de for- mação de comprimidos, de modo que eles possuam uma uniformidade relati- vamente substancial (opcional); preparação e uso de uma suspensão de Iigan- te; realização do processo em um sistema fechado; bem como o controle do teor de umidade do produto antes da formação dos comprimidos; permitem a produção de um comprimido de dicloridrato de pramipexol, que tem melhorias de estabilidade em estocagem altamente desejáveis.
De acordo com o exposto acima, os comprimidos de dicloridrato de pramipexol da invenção incluem ingredientes intragranulares de formação de comprimidos, dicloridrato de pramipexol, um Iigante e agentes extragranulares de formação de comprimidos. O processo da invenção compreende as etapas de classificar granulometricamente os ingredientes intragranulares de formação de comprimidos para formar partículas de tamanho substancialmente uniforme dos mesmos (etapa opcional); formar uma mistura compreendendo os ingredi- entes intragranulares de formação de comprimidos, com tamanho opcional- mente uniforme, o dicloridrato de pramipexol e o ligante; granular a mistura e secá-la até um teor final de umidade (Loss on Drying (LOD) (a 95 -105°C, pre- ferivelmente 105°C) de cerca de 1,0% a cerca de 2,5% para formar uma mistu- ra seca; misturar os agentes extragranulares de formação de comprimidos com a mistura seca para formar uma mistura final e prensar a mistura final em com- primidos. Em uma adicional modalidade, a mistura granulada é seca a um teor final de umidade de cerca de 1,5% a cerca de 2,5%.
Um processo para formular os comprimidos que pode resultar em produtos comerciais de pramipexol de alta estabilidade é apresentado na Figu- ra 1. O processo mostrado na Figura 1 envolve um processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipexol compreendendo ingredientes intra- granulares de formação de comprimidos, dicloridrato de pramipexol, um ligante e agentes extragranulares de formação de comprimidos, em que pelo menos uma porção do processo é realizada em um sistema fechado. O processo compreende as etapas de:
carregar partículas dos ingredientes intragranulares de formação de comprimidos em um granulador de leito fluidizado em que as partículas dos ingredientes intragranulares de formação de comprimidos podem opcionalmen- te ser classificadas granulometricamente antes de carregá-las para formar par- tículas de tamanho substancialmente uniforme,
b) dissolver o dicloridrato de pramipexol e povidona em água para formar uma solução aquosa de dicloridrato de pramipexol e pulverizar a solu- ção de dicloridrato de pramipexol nas partículas de ingredientes intragranulares de formação de comprimidos no granulador de leito fluidizado,
preparar uma pasta de Iigante e/ou suspensão pastosa e/ou sus- pensão e adicionar a suspensão de Iigante granulador de leito fluidizado por pulverização,
misturar as partículas de ingredientes intragranulares de formação de comprimidos, solução de dicloridrato de pramipexol e solução de Iigante no granulador de leito fluidizado para formar uma mistura, granular a referida mistura para formar uma mistura granulada,
secar a referida mistura granulada a um teor de umidade final de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%,
misturar a referida mistura granulada da etapa (f) com os agentes extragranulares de formação de comprimidos e misturá-la para formar uma mistura final,
prensar a mistura final nos comprimidos usando uma prensa de
comprimido.
Os ingredientes intragranulares de formação de comprimidos inclu- em manitol-D USP, dióxido de silício coloidal NF, povidona (K25) USP, amido de milho NF e água purificada USP.
O manitol-D usado como material de partida no processo da presen- te invenção é, preferivelmente, uma mistura da modificação cristalina delta e da modificação cristalina beta. Preferivelmente a percentagem em peso da modifi- cação cristalina delta excede a percentagem em peso da modificação cristalina beta. Preferivelmente, a percentagem da modificação cristalina beta não é supe- rior a 10%, com os restantes 90% sendo da modificação cristalina delta. Em uma modalidade, o teor de beta fica entre 1,0 e 10%, preferivelmente 1,5 e 10%, mais preferivelmente 2,0 e 10% e ainda mais preferivelmente 2,5 e 10%
Os agentes extragranulares de formação de comprimidos da pre- sente invenção incluem dióxido de silício coloidal NF, amido de milho NF e es- tearato de magnésio NF.
Com referência aos ingredientes intragranulares de formação de comprimidos e ingredientes extragranulares de formação de comprimidos, a se- guinte tabela representa os montantes preferidos de ingredientes de formação de comprimidos em cada comprimido como percentagem do montante total usado em cada batelada, bem como a quantidade de API (dicloridrato de pramipexol): Tabela 1
Ingrediente % por batelada Manitol-D 50-60 Amido de milho 35-45 Dióxido de silício coloidal 1-3 Povidona 1-3 Estearato de magnésio 1-3 API **
**A quantidade de API (dicloridrato de pramipexol) é dependente da concentração desejada para o comprimido.
Concentrações de comprimido podem ficar na faixa de 0,125 mg a 2,5 mg com concentrações típicas sendo de 0,125 mg, 0,25 mg, 0,50 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg e 2,0 mg.
A seguinte tabela apresenta várias formulações de comprimido que
são exemplos representativos, embora não limitativos, exemplos de formula- ções de comprimido de acordo com a invenção: Tabela 2
Componente mg/com Drimido API 0,125 0,25 0,5 1,00 1,25 1,5 Manitol 49,455 61,00 122,0 121,50 162,00 208,5 Amido de milho, seco 25,010 30,90 61,8 61,85 82,55 106,0 Amido de milho, não seco 7,300 9,00 18,0 18,00 24,00 30,8 Dióxido de silício coloidal 0,940 1,20 2,4 2,30 3,10 4,0 Povidona (K25) 0,940 1,15 2,3 2,35 3,10 4,0 Estearato de magnésio 1,230 1,50 3,0 3,00 4,00 5,2 Água purificada ilr * * * * * Peso do comprimido 85,000 105,00 210,00 210,00 280,00 360,00
Para produção, a água purificada é adaptada ao equipamento usa-
do e não aparece no produto final. As vantagens a serem realizadas pelo uso de processos da inven- ção para produzir os comprimidos de dicloridrato de pramipexol da invenção incluem propriedades de alta estabilidade em estocagem. Essas propriedades de alta estabilidade em estocagem incluem, mas não se limitam, necessaria- mente, a vida útil longa.
A vida útil longa dos comprimidos de dicloridrato de pramipexol preparados de acordo com os processos da presente invenção é exibida pela habilidade dos comprimidos de manterem uma alta percentagem de ingrediente ativo quando armazenados em certas condições. Em particular, os comprimidos de dicloridrato de pramipexol prepa-
rados de acordo com o processo da presente invenção têm uma quantidade média de dicloridrato de pramipexol que permanece no comprimido durante 18 meses sob condições de estocagem de 25°C e uma umidade relativa de 60% de pelo menos cerca de 97% da quantidade especificada no rótulo. A formula- ção comercial armazenada sob as mesmas condições tem em média menos de 95,8% do montante do rótulo (quantidade média). A tendência para a quantida- de de ingrediente ativo presente nos comprimidos armazenados preparados de acordo com a invenção pode ser projetada para 24 e mesmo 36 meses onde mesmo em 36 meses, mais de 95% da quantidade do rótulo deve permanecer. Isto, naturalmente, é significativo na medida em que permite vida útil longa do produto e , assim, economia de custo aos consumidores já que o produto não precisa ser substituído pelo fabricante com muita freqüência devido à data do produto não usado, armazenado pelo fabricante, distribuidor ou farmacêutico, ter expirado.
O seguinte Exemplo é representativo do processo usado para pre-
parar comprimidos desidratados de pramipexol de acordo com a invenção. Exemplo 2
O seguinte processo foi usado para preparar comprimidos de 0,5 mg de dicloridrato de pramipexol: Em um granulador de leito fluidizado, os seguintes ingredientes in-
tragranulares foram distribuídos enquanto eram passados através de um moi- nho comil (Quadro) tendo uma peneira de 1,4 mm: Manitol-D: 122 OOOg
Dióxido de silício coloidal: 1 200 g
Amido de milho, seco (não seco): 56 000 (58,8) g Em um recipiente de aço inoxidável separado, 500 g de dicloridrato de pramipexol mono-hidratado foram dissolvidos em 20 000 ml de água purifi- cada com agitação e, então 2 300 g de polividona 25 (Povidona K25 ) foram adicionados e dissolvidos totalmente com agitação. A solução de dicloridrato de pramipexol foi então pulverizada na mistura de ingredientes intragranulares no granulador de leito fluidizado. Em um recipiente de aço inoxidável separado, 5 800 g de amido de milho seco (6,09 g não seco) foram adicionados a 15 000 ml de água purificada com agitação formando uma pasta de amido. A pasta de amido foi, então, acrescentada a 38 000 ml de água purificada que tinham sido aquecidos a 95°C e a mistura agitada a uma taxa de cerca de 350 RPM (a agi- tação pode ser de cerca de 250 RPM a cerca de 1250 RPM). 21000 ml adicio- nais de água purificada (temperatura ambiente) foram então acrescentados e a mistura agitada a 350 RPM. A temperatura foi deixada para resfriar a cerca de 60°C (a temperatura pode ser de cerca de 55°C a cerca de 65°C neste está- gio). A solução de amido foi, então, pulverizada na mistura de ingredientes in- tragranulares com dicloridrato de pramipexol no granulador de leito fluidizado. O material no granulador de leito fluidizado foi, então, granulado e seco até um teor de umidade residual de 2,3% e peneirado através de um classificador gra- nulométrico para formar um granulado bruto de pramipexol. Uma mistura extra- granular de estearato de magnésio, (3 000 g), dióxido de silício coloidal (1 200 g) e amido de milho (18 000 g) foi misturada com 187 800 g do granulado bruto de pramipexol em um misturador de difusão por 30 minutos a 10 RPM para formar uma mistura final. A mistura final foi, então, prensada em comprimidos pesando 210 mg e contendo 0,5 mg de dicloridrato de pramipexol.
A presente invenção não deve ser limitada em seu escopo pelas modalidades específicas aqui descritas, que pretendem ser simples ilustrações de aspectos individuais da invenção, e métodos e componentes funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da invenção. Na realidade, várias modifi- cações da invenção, além daquelas mostradas e descritas aqui e torna-se-ão aparentes para os versados na técnica a partir da descrição anterior e dese- nhos anexos. Tais modificações pretendem ficar dentro do escopo das reivindi- cações anexas.

Claims (7)

1. Processo para preparar comprimidos de dicloridrato de pramipe- xol compreendendo ingredientes intragranulares de formação de comprimidos, dicloridrato de pramipexol ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo, um Iigante e agentes extragranulares de formação de comprimidos, em que o processo é realizado em um sistema fechado e compreende as etapas de : (a) carregar partículas dos ingredientes intragranulares de formação de comprimidos em um granulador de leito fluidizado, (b) dissolver o dicloridrato de pramipexol ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo e povidona em água para formar uma solução a- quosa de dicloridrato de pramipexol e pulverizar a solução de dicloridrato de pramipexol nas partículas de ingredientes intragranulares de formação de com- primidos no granulador de leito fluidizado, (c) preparar uma solução, suspensão ou pasta de Iigante e adicio- nar a solução, a suspensão ou a pasta de Iigante ao granulador de leito fluidi- zado para formar um granulado, (d) secar a referida pré-mistura granulada a um teor final de umida- de de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%, (e) misturar a referida pré-mistura granulada da etapa com os agen- tes extragranulares de formação de comprimidos e misturá-los para formar uma mistura final, (f) prensar a mistura final em comprimidos usando uma prensa de comprimidos.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, contendo adicional- mente a etapa de fazer uma classificação granulométrica dos agentes intragra- nulares de formação de comprimido, antes de carregá-los, a um tamanho subs- tancialmente uniforme.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que solvato mo- no-hidrato dicloridrato de pramipexol é usado.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a solução de Iigante é uma suspensão ou pasta aquosa compreendendo amido de milho.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os ingredien- tes intragranulares de formação de comprimidos incluem manitol-D, dióxido de silício coloidal, e amido de milho.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os agentes extragranulares de formação de comprimidos compreendem dióxido de silício coloidal, amido e estearato de magnésio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o manitol-D não tem mais de 10% de modificação beta do produto presente.
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