CN118121699A - Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

TPK激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法。本公开属于生物医药领域，并具体涉及预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的方法，其包括向需要其的个体给药预防或治疗有效量的硫胺素焦磷酸激酶(TPK)激动剂。

Description

TPK激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，并具体涉及预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的方法，其包括向需要其的个体给药预防或治疗有效量的硫胺素焦磷酸激酶(TPK)激动剂。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是最常见中枢神经系统变性病。由于患者众多、病程迁延、患者丧失生活自理能力生存期长、缺乏有效防治药物，给个人、家庭乃至全社会带来了巨大的经济和精神负担。据报道，中国2015年在AD防治照护等耗费高达1677.4亿美元，预计到2030年耗费将高达5074.9亿美元。2018年全球在以AD为主的痴呆性疾病耗费超过万亿美元，占全球国内生产总值(GDP)超过1％。AD是全球排名前十的重大疾病中唯一缺乏有效防治药物的疾病，已经成为严重影响包括中国在内的全球主要经济体健康保健系统和经济可持续发展的重大疾病。
AD是一种多病理生理改变疾病，包括神经元丢失、胶质细胞活化，以及特征性的细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑，细胞内Tau蛋白过度磷酸化造成的神经纤维缠结等。此外，突触丢失、脑葡萄糖代谢障碍、氧化应激等也是AD脑内恒有的病理改变，并且患者脑葡萄糖代谢下降与认知功能障碍密切相关。由于发病机制不清，AD仍缺乏有效的治疗方法。
发明内容
本申请发明人发现，葡萄糖代谢障碍有可能是AD的一个早期临床前特征。AD患者葡萄糖细胞内代谢过程主要表现为三个依赖二磷酸硫胺素(thiamine diphosphate，TDP)作为辅酶的关键酶(丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和转酮醇酶)的活性显著下降。经多中心临床研究证明AD患者TDP水平下降是一个特异且普遍的现象、具有良好的诊断价值，而血管性痴呆和额颞叶痴呆的患者中并没有硫胺素代谢异常。临床结合实验研究进一步表明TDP下降是导致脑葡萄糖代谢障碍的原因。本申请发明人研究发现，在已知的硫胺素代谢相关的4个基因中，仅转换硫胺素为生物活性TDP的关键酶——硫胺素焦磷酸激酶(Thiaminepyrophosphokinse，TPK)表达存在显著抑制，并且TPK表达抑制是AD特异性的。因此TPK激动剂可用于神经退行性疾病(特别是阿尔茨海默病)的预防或治疗。
在一个方面中，本发明提供预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的方法，其包括向需要其的个体给药预防或治疗有效量的硫胺素焦磷酸激酶(TPK)激动剂。
在另一方面中，本发明提供TPK激动剂在制备用于预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的药物中的用途。
在另一方面中，本发明提供TPK激动剂，其用于预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状。
所述神经退行性疾病优选为阿尔茨海默病；更优选地，所述阿尔茨海默病为个体的TPK酶活性降低、TPK表达水平降低和/或TDP水平降低的阿尔茨海默病。
在另一方面中，本发明涉及具有新颖结构的TPK激动剂。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，当描述连接两个其它基团的二价基团时，可以理解的是该二价基团可以任意方向性与两个基团相连。例如，如果由二价基团-C(＝O)NR-连接的另两个基团分别是(基团1)和(基团2)，则(基团1)-C(＝O)NR-(基团2)和(基团2)-C(＝O)NR-(基团1)都被包括在内。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2C1或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。术语“亚烯基”为相应的二价基团，包括例如“C2-6亚烯基”、“C2-4亚烯基”等，其具体实例包括但不限于：-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基等。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1，3-丁二炔基等。所述炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。术语“亚炔基”为相应的二价基团，包括例如“C2-8亚炔基”、“C2-6亚炔基”、“C2-4亚炔基”等。其实例包括但不限于等，所述亚炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环(包括螺环、并环(稠环)或桥环系统)，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和单环或多环(诸如双环或三环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-10环烷基”指3至10个成环碳原子的饱和单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或不饱和的一价单环或多环(诸如双环或三环)基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自O、S、N、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NRZ)、NRZ或P(＝O)(RZ)的含杂原子的基团，其中RZ在每次出现时各自独立地表示氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-14元杂环基为在环中具有3-14个碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在并环结构中的任一环上。因此，本发明的杂环基还包括但不限于杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
如本文中所使用，术语“杂环基”涵盖桥杂环基和螺杂环基。
如本文中所使用，术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两个不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子和/或硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如 等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
如本文中所使用，术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如 所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。当(亚)芳基和芳环为稠合环时，所稠合的环可为烃环、杂环或杂芳环，所述稠合环结构与其他基团的连接点可以在稠合环结构中的任一环上。
术语“芳烷基”优选表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基(环)、(亚)呋喃基(环)、(亚)吡咯基(环)、(亚)噁唑基(环)、(亚)噻唑基(环)、(亚)咪唑基(环)、(亚)吡唑基(环)、(亚)异噁唑基(环)、(亚)异噻唑基(环)、(亚)噁二唑基(环)、(亚)三唑基(环)、(亚)噻二唑基(环)等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基(环)、(亚)哒嗪基(环)、(亚)嘧啶基(环)、(亚)吡嗪基(环)、(亚)三嗪基(环)等。当(亚)杂芳基和杂芳环为稠合环时，所稠合的环可为烃环、杂环、芳环或杂芳环，所述稠合环结构与其他基团的连接点可以在稠合环结构中的任一环上。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“烷基硫基”意指通过硫原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。C1-6烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基及己硫基。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员；所述含氮杂环通过氮原子与分子的其余部分连接。所述含氮杂环优选为饱和含氮单环。特别地，3至14元含氮杂环为在环中具有3-14个碳原子及杂原子(其中至少一个为氮原子)的基团，其包括但不限于三元含氮杂环(如氮丙啶基)、四元含氮杂环(如氮杂环丁烷基)、五元含氮杂环(如吡咯基、吡咯烷基(吡咯烷环)、吡咯啉基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基)、六元含氮杂环(如哌啶基(哌啶环)、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基)、七元含氮杂环等。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(D，2H)、氚(T，3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、二乙胺盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use“(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design，”PergamonPress，1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
如本文中所使用，术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
如本文所用的术语“预防”是指预先施用药物以避免或预防疾病或病症的一种或多种症状的出现。医学领域的普通技术人员认识到术语“预防”不是绝对术语。在医学领域中，应理解为预防性施用药物以基本上减少病症的可能性或严重性或病症的症状，这是本公开内容中意图的意义。预防分为一级预防(以防止疾病的发展)和二级预防(由此疾病已经发展并且患者受到保护以防止该过程的恶化)。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
如本文中所使用，术语“TPK酶活性降低”是指所治疗个体中的TPK酶活性低于正常个体中的酶活性。
如本文中所使用，术语“TPK表达水平降低”是指所治疗个体中的TPK mRNA/DNA水平或者蛋白表达水平低于正常个体中的水平。
如本文中所使用，术语“TDP水平降低”是指所治疗个体中的TDP水平低于正常个体中的水平。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的方法，其包括向需要其的个体给药预防或治疗有效量的硫胺素焦磷酸激酶(TPK)激动剂。
在优选的实施方案中，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
在更优选的实施方案中，所述阿尔茨海默病为个体的TPK酶活性降低、TPK表达水平降低和/或TDP水平降低的阿尔茨海默病。
在一些实施方案中，所述TPK激动剂为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
A——L——B
(I)
其中：
A和B各自独立地为C3-10烃环、3-14元杂环、C6-10芳环或5-14元杂芳环；
L选自-Q1-、-W-、-Q1-W-、-W-Q1-、-Q1-Q2-、-W-W’-、-W-Q1-Q2-、-W-Q1-W’-、-Q1-W-Q2-、-Q1-W-Q2-W’-、-W-Q1-W’-Q2-、-Q1-Q2-W-W’-和-W-Q1-Q2-W’-；
Q1和Q2各自独立地选自-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-、-C2-6亚炔基-、-C3-10亚环烃基-、-(3-14元亚杂环基)-、-C6-10亚芳基-和-(5-14元亚杂芳基)-，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被选自以下的一个基团间隔或者被独立地选自以下的多个相邻或不相邻的基团间隔：-C3-10亚环烃基-、-(3-14元亚杂环基)-、-C6-10亚芳基-、-(5-14元亚杂芳基)-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)-NR’-、-NR-C(＝O)O-、-(S＝O)NR-、-S(＝O)2NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
W和W’在每次出现时各自独立地选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)-NR’-、-NR-C(＝O)O-、-(S＝O)NR-、-S(＝O)2NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
R和R’在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烃基、亚环烃基、烃环、杂环基、亚杂环基、杂环、芳基、亚芳基、芳环、杂芳基、亚杂芳基、杂芳环和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-NRa-S(＝O)2-Rb、-NRa-C(＝O)-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-NRaRb和-O-C1-6亚烷基-NRaRb，所述烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-C(＝O)O-叔丁基、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；并且
Ra和Rb在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-C(＝O)O-叔丁基、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基。
在一些实施方案中，A为
在一些实施方案中，L选自-Q1-W-、-W-Q1-、-Q1-Q2-、-W-Q1-Q2-、-W-Q1-W’-、-Q1-W-Q2-、-Q1-W-Q2-W’-、-W-Q1-W’-Q2-、-Q1-Q2-W-W’-和-W-Q1-Q2-W’-。
在一些实施方案中，L为
/>
/>
/>
在一些实施方案中，B为
在一些实施方案中，所述TPK激动剂为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
A-W-Q1-Q2-B
(II)
其中：
A为任选地与5-6元杂环或5-6元杂芳环稠合的苯环，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；优选地，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-Cl、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、乙基和甲氧基；最优选地，A为
B为C3-10烃环、3-14元杂环、C6-10芳环或5-14元杂芳环；优选为为苯环，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(3-14元杂环基)、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2和-S(＝O)2-(3-14元杂环基)；优选地，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、甲基、异丙基、三氟甲基、-NHC(＝O)CH3、-C(＝O)-哌啶基、-S(＝O)2-N(CH3)2、-S(＝O)2-N(CH2CH3)2、-S(＝O)2-哌啶基和-S(＝O)2-氮杂环庚烷基；
Q1选自-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-和-C2-6亚炔基-；
Q2选自-C3-10亚环烃基-、-(3-14元亚杂环基)-、-C6-10亚芳基-和-(5-14元亚杂芳基)-；优选为-(3-14元亚杂环基)-；更优选为亚哌啶基或亚哌嗪基；
W在每次出现时各自独立地选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)-NR’-、-NR-C(＝O)O-、-(S＝O)NR-、-S(＝O)2NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；优选为-O-、-NH-或-NH-C(＝O)-；
其余各基团如上文所定义。
在一些的实施方案中，所述TPK激动剂选自：
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在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂以约0.005mg/日至约5000mg/日的量，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/日的量给药。
在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂以每日约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg体重的量给药，例如以每日约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或约300mg/kg体重的量给药。
在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂的每日剂量一次性给予或分两次、三次或四次给予。
在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂连续给药至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；并且每两个疗程之间间隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、两周、三周或四周。
在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
在优选的实施方案中，将所述TPK激动剂以选自片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂和糖浆剂的剂型给药。
在优选的实施方案中，所述方法改善了个体的以下病理生理学表现：认知行为学异常、神经变性改变(例如进行性突触/神经元丢失和脑萎缩)、β-淀粉样蛋白沉积、Tau异常磷酸化及其所造成的神经纤维缠结、胶质细胞激活和炎症和/或脑葡萄糖代谢障碍。
在优选的实施方案中，本公开还包括给药一种或多种其它的治疗剂。
在一些实施方案中，本公开提供化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
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实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。本发明中的缩写具有以下含义：
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实施例1：7-((4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基)氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物1)的合成
步骤1：将1a(5g，30.64mmol)和K2CO3(8.47g，61.28mmol)加入至DMF(50mL)，然后加入3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(1b)(6.85g，45.96mmol)，反应液在100℃下搅拌24小时；加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干得到粗品，正相柱纯化(洗脱剂∶(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1))；收集目标产物得到黄色液体1A(6.2g，收率：79.9％)。
步骤2：将1A(5.2g，22.49mmol)和三乙胺(6.84g，67.47mmol)加入至DCM(60mL)，然后在0℃下滴加MsCl(3.87g，33.7mmol)，反应液在室温搅拌1小时；反应液用正相柱纯化(洗脱剂∶(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1))；收集目标产物得到黄色固体1B(6.1g，收率：91.2％)。
步骤3：将1B(6.1g，19.72mmol)和K2CO3(8.18g，59.16mmol)加入至DMF(70mL)，然后加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(5.8g，21.69mmol)，反应液在50℃下搅拌16小时；加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干得到粗品，正相柱纯化(洗脱剂：(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7))后用C-18反相柱再次纯化(洗脱剂：(MeOH∶H2O(0.1％HCOOH)＝85∶15)，收集目标流分冻干得到标题化合物1(黄色固体)(12mg，收率：0.14％)。
LCMS：444[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，7.30-7.29(m，2H)，7.16-7.15(m，1H)，7.05(d，1H)，6.53(d，1H)，6.46(s，1H)，4.10-4.01(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.39-3.38(m，1H)，3.07-2.94(m，4H)，2.79-2.64(m，6H)，2.42-2.38(m，2H).
实施例2：7-((6-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)己基)氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物3)的合成
向反应瓶中加入3a(0.32g，1.0mmol，1.0eq.)、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(0.27g，1.1mmol，1.1eq.)、K2CO3(0.55g，4.0mmol，4.0eq.)、碘化钾(0.33g，2.0mmol，2.0eq.)和乙腈(15mL)，加热回流4小时。过滤，滤饼用DMSO洗涤，有机相浓缩得到粗品，该粗品通过C18反相柱分离纯化(洗脱剂∶甲醇∶0.5％甲酸水溶液＝85∶15)，收集目标组分浓缩旋干得到标题化合物3(白色固体)(135mg，收率：28.3％)。
LCMS：476[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.47-6.41(m，2H)，3.87(t，2H)，2.96(br，4H)，2.76(t，2H)，2.41-2.32(m，4H)，1.72-1.63(m，2H)，1.46-1.32(m，6H).备注：有四个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例3：7-((5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物4)的合成
除了将实施例2中的3a替换成4a之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物4(白色固体)。
LCMS：462[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.48(d，1H)，6.42(s，1H)，3.88(t，2H)，2.97(br，4H)，2.76(t，2H)，2.51(br，2H)，2.41-2.34(m，6H)，1.75-1.66(m，2H)，1.54-1.38(m，4H).
实施例4：7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物6)的合成
将7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(6a)(100mg，0.34mmol，1.0eq.)溶于乙腈(2mL)，加入碘化钾(185mg，1.34mmol，4.0eq.)，升温至85℃反应1小时。再加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(6b)(134mg，0.50mmol，1.5eq.)和无水碳酸钾(111mg，0.67mmol，2.0eq.)，85℃继续反应2小时。过滤除去无机盐，固体用甲醇(2×10mL)洗涤，滤液减压浓缩，剩余物采用18C反相柱(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)纯化，收集目标组分浓缩。将残留物用甲醇(0.5mL)溶解，再加入纯化水(1mL)，减压浓缩除去甲醇后减压冻干得标题化合物6(淡黄色絮状固体，80mg，收率：53％)。
LCMS：448[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.42(t，1H)，7.22(m，2H)，7.14(d，1H)，7.03(d，1H)，6.54(d，1H)，6.46(s，1H)，4.66(t，2H)，4.15(br，4H)，3.98(br，4H)，3.81(t，2H)，3.49(t，2H)，3.17(t，2H)，1.95(br，2H)，1.85-1.82(m，2H).
实施例5：7-((5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物7)的合成
除了将实施例4中的6a替换成4a之外，采用与实施例4相同的合成路线，制得标题化合物7(淡黄色固体)。
LCMS：462[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.40(t，1H)，7.20(d，1H)，7.13(s，1H)，7.03(t，2H)，6.47(dd，1H)，6.41(d，1H)，3.88(t，2H)，3.21-3.18(m，4H)，2.76(t，2H)，2.43-2.36(t，2H)，2.33(t，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.49(m，2H)，1.45-1.35(m，2H).备注：4个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例7：7-((5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物9)的合成
将9a(100mg，0.32mmol，1.0eq.)溶于乙腈(5mL)中，加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(129mg，0.48mmol，1.5eq.)、无水碳酸钾(178mg，1.29mmol，4.0eq.)和碘化钾(107mg，0.64mmol，2.0eq.)，升温至85℃反应过夜。过滤，固体用甲醇(2×10mL)洗涤，滤液减压浓缩。将残留物采用18C反相柱(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)纯化，收集目标组分浓缩，残留物用甲醇(5mL)纯化得标题化合物9(白色固体)(12g，收率：8％)。
LCMS：460[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H)，7.78(d，1H)，7.54(d，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.78-6.77(m，2H)，6.28(d，1H)，4.00(t，2H)，2.96(br，4H)，2.35(t，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.56-1.38(m，4H).备注：四个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例8：7-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物10)的合成
除了将实施例7中的9a替换成10a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物10(白色固体)。
LCMS：446[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.30(s，2H)，7.14(s，1H)，6.78(s，2H)，6.29(d，1H)，4.04(t，2H)，3.02(br，4H)，2.71(br，4H)，2.58(br，2H)，1.78-1.66(m，4H).
实施例15：7-(3-(1-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-基)丙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物17)的合成
步骤1：向反应瓶中加入17a(500mg，3.49mmol，1.0eq.)和DCM(80mL)，冰水浴下滴加入二氯亚砜(630mg，5.25mmol，1.5eq)。反应液在氮气保护下于室温下反应4小时。LCMS监测原料反应完全，浓缩得到粗品17A(550mg，收率：99％)。
步骤2：向反应瓶中加入17A(550mg，3.49mmol，1.0eq.)、二氧六环(10mL)以及三乙胺(1.05mL，10.5mmol，3.0eq)，在冰水浴下向上述反应液中滴加Boc-酸酐(900mg，4.2mmol，1.2eq)，滴加完后，反应液于室温下反应4小时。LCMS监测显示原料基本反应完全后，减压浓缩，剩余物采用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到17B(650mg，收率：80％)。
步骤3：向反应瓶中加入17B(500mg，1.88mmol，1.0eq.)和乙腈(20mL)，再加入碳酸钾(380mg，2.74mmol，1.5eq)和7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1b)(360mg，2.32mmol，1.2eq)。反应液于85℃下反应4小时。LCMS监测原料反应完全，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，剩余物采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到17C(600mg，收率：80％)。
步骤4：向反应瓶中加入17C(600mg，1.32mmol，1.0eq.)和乙酸乙酯(10mL)，再滴加入二氧六环盐酸溶液(4M，10mL)。反应液于室温下反应4小时。LCMS监测原料基本反应完全，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯纯化，过滤，滤饼烘干得到17D(500mg，收率：90％)。
步骤5：向反应瓶中加入17D(350mg，1.32mmol，1.0eq.)和甲苯(10mL)，再加BINAP(150mg，0.27mmol，0.2eq)、叔丁醇钾(290mg，2.64mmol，2.0eq)和1-溴-2，3-二氯苯(17b)(240mg，1.59mmol，1.2eq)。反应液于氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(150mg，0.2mmol，0.15eq.)，反应液于100℃下反应6小时。LCMS监测原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩。剩余物采用C18反相制备色谱法(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)纯化得到粗品，该粗品再用硅胶柱分离得到标题化合物17(30mg，收率：10％)。
LCMS：433[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.32-7.19(m，2H)，7.11(d，1H)，7.02(d，1H)，6.46(d，1H)，6.41(s，1H)，3.87(t，2H)，3.26-3.23(m，2H)，2.76(t，2H)，2.61(t，2H)，2.39(t，2H)，1.79-1.73(m，4H)，1.39-1.32(m，5H).
实施例16：7-(4-(1-(2，3-二氯苯基)哌啶-4-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物18)的合成
除了将实施例15中的17a替换成18a外，采用与实施例15相同的合成路线，制得标题化合物18。
LCMS：447[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.16(s，2H)，7.06(d，1H)，6.54(d，1H)，6.31(s，1H)，3.94(t，2H)，3.38(d，2H)，2.90(t，2H)，2.62(t，2H)，1.80(dd，4H)，1.52(s，2H)，1.46-1.33(m，3H)，1.33-1.17(m，4H).
实施例17：7-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物20)的合成
向反应瓶中加入20a(500mg，1.65mmol，1.0eq.)、7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6a)(730mg，2.48mmol，1.5eq)、碳酸钾(700mg，4.95mmol，3.0eq.)和MeCN(20mL)。反应液于氮气下置换3次且在85℃下反应12小时。TLC及LCMS监测原料反应完全后，过滤得到粗品，该粗品采用C18反相柱纯化，收集目标组分浓缩得到标题化合物20(白色固体)(500mg，收率：70％)。
LCMS：379[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.34-7.21(m，5H)，7.07(d，1H)，6.56(d，1H)，6.47(s，1H)，4.02(t，2H)，3.69-3.66(m，2H)，3.23(t，2H)，3.10(t，2H)，2.88-2.86(m，3H)，2.53(t，2H)，2.11-1.94(m，6H)，1.90-1.85(m，2H).
实施例18：N-(4-(2，3-二氯苯基)环己基)-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)乙酰胺(化合物21)的合成
将21a(550mg，2.25mmol)、21b(748mg，3.38mmol)和DIPEA(874mg，6.76mmol)加入至DMF(6mL)中，然后加入HATU(1.28g，3.38mmol)，反应液室温搅拌过夜；加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干后用C18柱反相纯化(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)；收集目标产物冻干得到标题化合物21(白色固体)(0.065g，收率：6.5％)。
LCMS：447[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.95(d，1H)，7.47(d，1H)，7.39(d，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.05(d，1H)，6.49-6.47(m，2H)，4.37(s，2H)，3.77-3.69(m，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.80-2.76(m，2H)，2.42-2.39(m，2H)，1.89-1.78(m，4H)，1.56-1.43(m，4H).
实施例19：7-((5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物23)的合成
步骤1：向反应瓶中加入7-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(23a)(0.326g，2.0mmol，1.0eq.)、1，5二溴戊烷(0.92g，4.0mmol，2.0eq.)、碳酸钾(0.55g，2.0mmol，2.0eq.)和DMF(8mL)，85℃下搅拌7小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩后得粗品，该粗品采用C18反相柱(洗脱剂：甲醇∶0.5％甲酸水溶液＝80∶20)纯化，收集目标组分浓缩得到淡黄色固体23A(540mg，纯度60％，收率：58.3％)。
步骤2：除了将实施例2中的3a替换成23A之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物23(类白色固体)。
LCMS：462[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.33(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.19(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.05(dd，1H)，3.98(t，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.99(br，4H)，2.80(t，2H)，2.63(br，4H)，2.44(t，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.46-1.42(m，2H).
实施例20：6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)吲哚啉-2-酮(化合物24)的合成
向反应瓶中加入24a(100mg，0.37mmol，1.0eq.)溶于乙腈(6mL)，再加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(130mg，0.45mmol，1.2eq.)、碳酸钾(150mg，1.11mmol，3.0eq)和碘化钾(10mg，0.0037mmol，0.1eq)，反应液于70℃下反应4小时。LCMS监测显示原料基本反应完全后，将反应液过滤，旋干用C18反相柱层析分离纯化得到标题化合物24(类白色固体，20mg，收率：12％)。
LCMS：434[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.24-7.13(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.97(d，1H)，6.53(d，1H)，6.46(s，1H)，3.98(t，2H)，3.47(s，2H)，3.15(s，4H)，2.76(s，3H)，2.61(d，2H)，1.97-1.64(m，5H).
实施例21：6-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)吲哚啉-2-酮(化合物25)的合成
向反应瓶中加入24a(100mg，0.37mmol，1.0eq.)溶于乙腈(6mL)，再加入间三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐6b(130mg，0.45mmol，1.2eq.)、碳酸钾(150mg，1.11mmol，3.0eq)和碘化钾(10mg，0.0037mmol，0.1eq)，反应液于70℃下反应4小时。LCMS监测显示原料基本反应完全后，将反应液过滤，滤液旋干后用正相柱层析分离纯化(洗脱剂DCM∶MeOH＝10∶1)，制得标题化合物25(类白色固体，80mg，收率：50％)。
LCMS：434[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.34(t，1H)，7.12-7.06(m，4H)，6.54(d，1H)，6.47(s，1H)，3.98(t，2H)，3.48(s，2H)，3.28(s，4H)，2.67(s，4H)，2.52(s，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.79-1.65(m，2H).
实施例22：6-((5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(化合物27)的合成
步骤1：向反应瓶中加入27a(0.33g，2.0mmol，1.0eq.)、1，4二溴丁烷(0.69g，3.0mmol，1.5eq.)、碳酸钾(0.55g，2.0mmol，2.0eq.)、DMF(10mL)和H2O(2mL)，40℃下搅拌5小时。将反应液过滤，滤饼用DMSO洗涤，滤液浓缩后得粗品，该粗品采用C18反相柱(洗脱剂：甲醇：0.5％甲酸水溶液＝80：20)纯化，收集目标组分浓缩得到白色固体27A(120mg，收率：19％)。
步骤2：除了将实施例2中的3a替换成27A之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物27(白色固体)。
LCMS：464[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.31(d，2H)，7.16(t，1H)，6.84(d，1H)，6.48-6.46(m，2H)，4.47(s，2H)，3.87(t，2H)，3.07(br，4H)，2.85(br，4H)，2.67(br，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.59-1.57(m，2H)，1.45-1.40(m，2H).
实施例23：6-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯并[d]噻唑(化合物28)的合成
步骤1：向反应瓶中加入28a(200mg，1.32mmol，1.0eq.)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)/水(0.4mL)，再加入碳酸钾(365mg，2.64mmol，2.0eq)和1，3-二溴丙烷(800mg，3.96mmol，3.0eq)。反应液于45℃下反应3小时。LCMS监测显示原料基本反应完全后，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，剩余物采用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到28A(250mg，收率：80％)。
步骤2：向反应瓶中加入28A(350mg，1.32mmol，1.0eq.)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入碳酸钾(710mg，5.28mmol，4.0eq)、碘化钾(200mg，1.32mmol，1.0eq)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(420mg，1.59mmol，1.2eq)。反应液于85℃下反应4小时。LCMS监测显示原料基本反应完全后，过滤，母液浓缩旋干得粗品。该粗品采用C18反相制备色谱法(洗脱剂：甲醇：0.1％甲酸水溶液＝70：30)纯化得到标题化合物28(150mg，收率：40％)。
LCMS：422[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.95(d，1H)，7.72(d，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，4.10(t，2H)，2.99(br，4H)，2.62-2.49(m，6H)，1.97-1.94(m，2H).
实施例24：6-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯并[d]噻唑(化合物29)的合成
除了将实施例23步骤1中1，3-二溴丙烷替换成1，4-二溴丁烷，步骤2中碘化钾当量由1.0eq变为0.1eq之外，采用与实施例23相同的合成路线，制得标题化合物29。
LCMS：436[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.94(d，1H)，7.71(d，1H)，7.29-7.28(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，4.07(t，2H)，2.98(br，4H)，2.61(br，4H)，1.82-1.75(m，2H)，1.67-1.62(m，2H).备注：2个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例25：4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)丁-2-烯酰胺(化合物30)的合成
步骤1：将30a(500mg，2.46mmol，1.0eq)加入至中苯中(5mL)，然后加入30b(242mg，2.46mmol，1.0eq)，在25℃下搅拌16小时；反应液过滤，滤饼干燥得到黄色固体30A(560mg，收率：75.5％)。
步骤2：除了将实施例18中的21a替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)，21b替换成30A之外，采用与实施例18相同的合成路线，制得标题化合物30(白色固体)。
LCMS：514[M+H]+
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.10-7.08(m，1H)，6.52(d，1H)，6.23(d，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，2.99-2.94(m，4H)，1.66-1.55(m，4H)，1.19(s，12H).
实施例26：4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)丁酰胺(化合物31)的合成
步骤1：将30a(500mg，2.46mmol，1.0eq.)和三乙胺(636mg，4.92mmol，2.0eq.)加入至DCM(10mL)，然后加入31a(271mg，2.71mmol，1.1eq.)，在25℃下搅拌16小时；反应液旋干得到黄色固体31A(740mg，收率：99.1％)。
步骤2：除了将实施例18中的21a替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)，21b替换成31A之外，采用与实施例18相同的合成路线，制得标题化合物31(白色固体)。
LCMS：518[M+H]+
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.25-7.15(m，2H)，3.68-3.64(m，4H)，3.03-2.96(m，4H)，2.72-2.68(m，2H)，2.60-2.57(m，2H)，1.68-1.62(m，4H)，1.24(s，12H).
实施例27：1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-((5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)氨基)丁烷-1-酮(化合物32)的合成
步骤1：将30a(1g，4.92mmol，1.0eq.)和碳酸钠(1.56g，14.75mmol，3.0eq.)加入至乙腈(20mL)，然后加入32a(1.25g，6.39mmol，1.3eq.)，在85℃下搅拌16小时；反应液旋干得到粗品，用正相柱纯化(洗脱剂：(石油醚：乙酸乙酯＝9：1))；收集目标产物得到黄色油状物32A(350mg，收率：22.4％).
步骤2：将32A(350mg，1.10mmol，1.0eq)溶解至THF/MeOH/H2O(6mL/2mL/2mL)，然后加入LiOH(66mg，2.76mmol，2.5eq)，在25℃下搅拌2小时；反应液加水稀释后用1M盐酸水溶液调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，将反应液过滤旋干得到黄色固体32B(300mg，收率：94.0％).
步骤3：将32B(300mg，1.04mmol，1.0eq)，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(416mg，1.55mmol，1.5eq)和DIPEA(402mg，3.11mmol，3.0eq)加入至DMF(5mL)，然后加入HATU(590mg，1.55mmol，1.5eq)，在25℃下搅拌16小时，反应液用C-18反相柱层析纯化(洗脱剂；甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝85∶15)，收集目标馏分冻干，制得标题化合物32(白色固体，94mg，收率：18.0％)。
LCMS：502[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.27(m，2H)，7.10-7.09(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，6.45(s，1H)，6.36-6.34(m，1H)，5.28-5.22(m，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.00-2.97(m，2H)，2.95-2.84(m，4H)，2.45-2.41(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.57-1.52(m，4H)，1.17(s，6H)，1.13(s，6H).
实施例28：4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基)苯甲酰胺(化合物33)的合成
步骤1：除了将实施例18的21a替换成30a，21b替换成33a之外，采用与实施例18相同的合成路线，制得化合物33A(黄色固体)。
步骤2：除了将实施例27步骤2中的32A替换成33A之外，采用与实施例27步骤2相同的合成路线，制得化合物33B。
步骤3：除了将实施例18的21a替换成1c，21b替换成33B之外，采用与实施例18相同的合成路线，标题化合物33(白色固体)。
LCMS：564[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.02-7.80(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.59-7.57(m，3H)，7.33-7.26(m，3H)，7.18-7.15(m，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.55-3.41(m，2H)，3.06-2.97(m，4H)，1.68-1.58(m，4H)，1.23(s，6H)，1.22(s，6H).
实施例29：7-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物34)的合成
除了将实施例23步骤2中28A替换成34b，1c替换成34a之外，采用与实施例23步骤2相同的合成路线，制得标题化合物34。
LCMS：408[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(t，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.50(d，1H)，6.44(s，1H)，4.03(t，2H)，3.56-3.53(m，4H)，2.81-2.73(m，4H)，2.62-2.58(m，4H)，2.40(t，2H).
实施例30：7-(2-(4-(苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物35)的合成
除了将实施例23步骤2中28A替换成35a，1c替换成34a之外，采用与实施例23步骤2相同的合成路线，制得标题化合物35。
LCMS：407[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.55(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(t，1H)，7.06(t，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.30(d，1 H)，4.15(t，2H)，3.57-3.55(m，4H)，2.80(d，2H)，2.65-2.63(m，4H).
实施例31：7-(4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物36)的合成
向反应瓶中加入34a(100mg，0.39mmol，1.0eq.)、乙腈(4mL)、碳酸钾(165.6mg，1.2mmol，3.0eq)、碘化钾(10mg，0.039mmol，0.1eq)和7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(6a)(175mg，0.59mmol，1.5eq)。反应液于氮气下置换3次且在85℃下反应4小时。TLC监测原料反应完全后，将反应液过滤旋干，所得粗品采用C18反相柱纯化，收集目标组分浓缩得到标题化合物36(白色固体)(20mg，收率：10％)。
LCMS：437[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(t，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.47(d，1H)，6.42(s，1H)，3.91(t，2H)，3.54(br，4H)，2.76(t，2H)，2.46-2.34(m，4H)，1.79-1.65(m，2H)，1.64-1.52(m，2H).备注：有四个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例32：7-(4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物37)的合成
除了将实施例31中的6a替换成10a之外，采用与实施例31相同的合成路线，制得标题化合物37(白色固体)。
LCMS：435[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，7.80(d，1H)，7.76(d，1H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(t，1H)，7.06(t，1H)，6.79-6.78(m，2H)，6.28(d，1H)，4.03(t，2H)，3.55(t，4H)，2.39(t，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.65-1.58(m，2H).备注：有四个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例33：7-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物38)的合成
向反应瓶中加入38a(0.14g，0.5mmol，1.0eq.)、34a(0.15g，0.6mmol，1.2eq.)、碳酸钾(0.13g，1.0mmol，2.0eq.)和乙腈(15mL)，85℃下搅拌6小时。通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝85∶15)，收集目标组分浓缩得到标题化合物38(白色固体)(50mg，收率：23.7％)。
LCMS：423[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，1H)，7.27(t，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.48(d，1H)，6.44(s，1H)，3.95(t，2H)，3.55(br，4H)，2.76(t，2H)，2.53-2.45(m，6H)，2.41(t，2H)，1.93-1.84(m，2H).
实施例34：7-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物39)的合成
除了将实施例33中的38a替换成39a之外，采用与实施例33相同的合成路线，制得标题化合物39(白色固体)。
LCMS：421[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.58(t，2H)，7.36(t，1H)，7.17(t，1H)，6.89-6.80(m，2H)，6.33(d，1H)，4.24-4.20(m，2H)，4.14(t，2H)，3.79(t，2H)，3.68-3.65(m，2H)，3.38-3.16(m，4H)，2.36-2.26(m，2H).
实施例35：7-(3-(4-(2-甲基-10H-苯并[b]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物40)的合成
除了将实施例20中的24a替换成38a，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)替换成40a之外，采用与实施例20相同的合成路线，制得标题化合物40(类白色固体)。
LCMS：502[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.62(s，1H)，7.03(d，1H)，6.92-6.74(m，3H)，6.68(d，1H)，6.47(d，1H)，6.45(d，1H)，6.35(s，1H)，3.94(t，2H)，3.41-3.16(m，4H)，2.77(t，2H)，2.48-2.32(m，8H)，2.26(s，3H)，1.89(s，2H).
实施例36：7-(4-(4-(2-甲基-10H-苯并[b]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物41)的合成
/>
向反应瓶中加入41a(200mg，0.80mmol，1.0eq.)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，再加入HATU(380mg，0.96mmol，1.2eq.)，此反应液于室温下搅拌30分钟，再加入40a(240mg，0.80mmol，1.0eq.)和N，N-二异丙基乙胺(309mg，2.4mmol，3.0eq)，反应液于室温下反应4小时。LCMS监测原料反应完全后，过滤，旋干，用C18反相柱分离纯化得到粗品，再用正相柱纯化得到标题化合物41(类白色固体)(100mg，收率：24％)。
LCMS：530[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.03(d，1H)，6.89-6.73(m，3H)，6.68(d，1H)，6.48(d，1H)，6.42(s，1H)，6.38(s，1H)，3.92(t，2H)，3.52(s，4H)，3.32(s，2H)，3.29-3.20(m，2H)，2.76(t，2H)，2.49-2.44(m，2H)，2.39(t，2H)，2.27(s，3H)，2.00-1.84(m，2H).
实施例37：7-(4-(4-(2-甲基-10H-苯并[b]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物42)的合成
除了将实施例7中的9a替换成6a，1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)替换成40a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物42(类白色固体)。
LCMS：516[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.58(s，1H)，7.04(d，1H)，6.88-6.72(m，3H)，6.68(d，1H)，6.48(d，1H)，6.42(s，1H)，6.32(s，1H)，3.90(t，2H)，3.31-3.27(m，4H)，2.76(t，2H)，2.41-2.33(m，8H)，2.26(s，3H)，1.76-1.66(m，2H)，1.62-1.52(m，2H).
实施例38：7-(2-(4-(1-丙酰基吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物43)的合成
向反应瓶中依次加入43a(506mg，2.0mmol，1.0eq.)、二氧六环(10mL)、43b(684mg，2.2mmol，1.1eq)和叔丁醇钠(576mg，6.0mmol，3.0eq.)。反应液于氮气下置换3次后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(115mg，0.2mmol，0.1eq.)且在100哌氮气保护下反应12小时。LCMS监测表明原料反应完后，将反应液过滤旋干，C18反相柱分离纯化后，再用正相柱分离纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到标题化合物43(179mg，收率：20％)。
LCMS：449[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，1H)，7.51(s，1H)，7.04(d，1H)，6.84(s，1H)，6.78(d，1H)，6.55(d，1H)，6.44(s，1H)，4.14(t，2H)，4.05(t，2H)，3.23-3.11(m，6H)，2.93(t，2H)，2.88-2.78(m，6H)，2.54(t，2H)，2.47(q，2H)，1.18(t，3H).
实施例39：6-(4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)吲哚啉-2-酮(化合物44)的合成
向反应瓶中加入24a(100mg，0.37mmol，1.0eq.)溶于乙腈(6mL)，再加入34a(130mg，0.45mmol，1.2eq.)、碳酸钾(150mg，1.11mmol，3.0eq)和碘化钾(10mg，0.0037mmol，0.1eq)，反应液于60℃下反应4小时。LCMS监测后原料反应完后，将反应液过滤，滤液旋干后用正向柱分离(洗脱剂DCM∶MeOH＝10∶1)纯化得到标题化合物44(类白色固体，80mg，收率：51％)
LCMS：423[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.30(t，1H)，7.10-7.08(m，2H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.97(t，2H)，3.72(s，3H)，3.46(s，2H)，2.80-2.45(m，5H)，1.91-1.69(m，4H)，1.61(s，2H).
实施例40：2-((2-(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-N-(间甲基苯基)乙酰胺(化合物45)的合成
步骤1：向反应瓶中加入2，2′-硫代二乙酸(45a)(1.00g，6.667mmol，1.0eq.)、DCM(10mL)和DMF(49mg，0.67mmol，0.1eq.)，在冰浴下滴加草酰氯(847mg，6.67mmol，1.0eq.)。滴毕，反应液常温搅拌2个小时。直接减压浓缩得到45A的粗品1.1g。
步骤2：向反应瓶中加入45A(1.10g，6.55mmol，1.0eq.)、DCM(5mL)、TEA(2.54g，19.65mmol，3eq.)和间苯甲胺(45b)(701mg，6.55mmol，1eq)。常温下搅拌2小时。反应液混合物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，收集目标组分，减压浓缩得白色固体45B(1.0g，收率：63％)。
步骤3：向反应瓶中加入45B(100mg，0.42mmol，1.0eq.)、DCM(5mL)和HATU(191mg，0.50mmol，1.2eq.)。常温下搅拌30分钟后加入DIPEA(162mg，1.25mmol，3eq.))和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)(126mg，0.42mmol，1.0eq.)。反应液常温搅拌过夜。反应液浓缩，混合物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝65∶35)，收集目标组分，减压浓缩得标题化合物45(白色固体)(114mg，收率：52％)。
LCMS：520[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d)δ9.97(s，1H)，7.43(s，2H)，7.38(s，1H)，7.33-7.32(m，2H)，7.15(t，1H)，6.85(d，1H)，3.67-3.57(m，6H)，3.44-3.38(m，4H)，3.37-3.33(m，2H)，2.24(s，3H).
实施例41：2-((2-(4-(2，3-二氯苯)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-N-(间甲基苯基)乙酰胺(化合物46)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物46(白色固体)。
LCMS：452[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，7.42(s，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.17(t，1H)，7.10(dd，1H)，6.86(d，1H)，3.65-3.62(m，6H)，3.40(s，2H)，2.99(t，2H)，2.92(t，2H)，2.26(s，3H).
实施例42：N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物47)的合成
步骤1：向250mL三口瓶中加入47a(1.5g，0.0052mol，1eq.)、4-甲氧基-3-硝基苯胺(47b)(0.7g，0.0052mol，1eq.)、HATU(3.8g，0.01mol，2eq.)和二氯甲烷(30mL)，室温搅拌4小时。反应结束，通过硅胶柱色谱法分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，减压浓缩得到类白色固体47A(1.6g，收率：70.2％)。
步骤2：向250mL单口瓶中加入47A(1.6g，0.0037mol，1eq.)、Pd/C(0.5g)和甲醇(50mL)，用氢气球置换三次，室温搅拌16小时。反应结束，通过硅胶柱色谱法分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，减压浓缩得到粗产品，然后制备色谱法纯化，冻干，得到标题化合物47(类白色固体)(0.15g，收率：9.9％)。
LCMS：409[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.34(s，1H)，7.31(m，2H)，7.17(m，1H)，6.99(d，1H)，6.74(m，2H)，3.71(s，3H)，3.14(s，2H)，3.04(m，4H)，2.69(m，4H).
实施例43：2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物48)的合成
向反应瓶中加入47(80mg，0.20mmol，1.0eq.)和甲醇(6mL)，然后加入多聚甲醛(6.6mg，0.22mmol，1.1eq.)，反应在室温下及氮气下搅拌4小时后加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol，5.0eq.)，此反应液室温搅拌过夜后反应结束，反应液过滤旋干，用C18反相柱色谱法分离得到标题化合物48(白色固体)(42mg，收率：50％)。
LCMS：437[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.43-7.26(m，2H)，7.27-7.13(m，3H)，6.88(d，1H)，3.78(s，3H)，3.24-3.14(m，2H)，3.13-3.04(m，4H)，2.78-2.73(m，4H)，2.71(s，6H).
实施例44：N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基l)丙酰胺(化合物49)的合成
步骤1：向反应瓶中加入49a(135mg，0.47mmol，1.0eq.)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，然后加入HATU(214mg，0.56mmol，1.2eq.)，反应在室温下及氮气下搅拌1小时，然后加入4-甲氧基-3-硝基苯胺(47b)(94mg，0.56mmol，1.0eq.)和N，N-二异丙基乙胺(182mg，1.41mmol，3.0eq)，反应在室温下及氮气下搅拌6小时后反应结束，反应液直接用C18柱层析分离得到白色固体49A(103mg，收率：50％)。
步骤2：向反应瓶中加入49A(103mg，0.235mmol，1.0eq.)和乙酸(6mL)，然后加入铁粉(658mg，1.17mmol，5.0eq.)，反应在60℃下及氮气下搅拌4小时后反应结束，反应液过滤旋干，柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离，得到标题化合物49(灰色固体)(80mg，收率：85％)。
LCMS：423[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.20-7.09(m，1H)，6.94(d，1H)，6.77-6.61(m，2H)，4.70(s，1H)，3.70(s，3H)，3.07-2.93(m，4H)，2.67(t，2H)，2.63-2.54(m，4H)，2.43(t，2H).
实施例45：3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-3-(甲氨基)苯基)丙酰胺(化合物50)的合成
除了将实施例43中的化合物47替换成化合物49之外，采用与实施例43相同的合成路线，后处理时将反应液过滤旋干，用C18反相过柱分离及正相柱层析，制得标题化合物50(白色固体)。
LCMS：437[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，6.79(d，1H)，6.72(s，1H)，6.66(d，1H)，5.00(s，1H)，3.70(s，3H)，3.06-2.88(m，4H)，2.69-2.66(s，3H)，2.62-2.52(m，4H)，2.44(t，2H).
实施例46：N4-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺(化合物51)的合成
向100mL单口瓶中加入51a(0.9g，0.0029mol，1eq.)、4-溴-2-氨基嘧啶(51b)(0.56g，0.0032mol，1.1eq.)、碳酸铯(8.5g，0.0261mol，9eq.)、Pd2(dba)3(0.53g，0.00058mol，0.2eq.)、Xphos(0.41g，0.00087mol，0.3eq.)和1，4-二氧六环(30mL)，氮气置换三次。氮气保护下加热至100℃反应3小时。反应结束，过滤，滤液蒸干溶剂。粗品用甲醇纯化，过滤，得到黄色固体。黄色固体通过柱层析(洗脱剂：DCM∶MeOH＝100∶1～10∶1)初步纯化，初步纯化产物通过柱层析(洗脱剂：甲醇∶0.5％甲酸水溶液＝80∶20)进一步纯化，得到标题化合物51(黄色油状物)(0.01g，收率：9.4％)。
LCMS：367[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55-7.54(d，1H)，7.25-7.23(m，2H)，7.10-7.09(d，1H)，6.10-6.08(d，1H)，3.70(s，2H)，3.12-3.09(m，4H)，2.88-2.69(m，6H).
实施例47：4-(((2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯-1，2-二醇(化合物52)的合成
步骤1：除了将实施例1步骤2的1A替换成52a之外，米用与实施例1步骤2相同的合成路线，制得化合物52A(类白色固体)。
步骤2：52A(540mg，1.53mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(1.1mL，7.64mmol，5.0eq.)和3，4-二羟基苄胺盐酸盐(52b)(673mg，3.06mmol，2.0eq.)，室温下反应过夜。减压浓缩得到粗品，反相柱色谱法(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝80∶20)纯化，收集目标组分，浓缩旋干，得标题化合物52(黄色油状液体)(92mg，收率：15％)。
LCMS：396[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.17(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.99(s，1H)，6.88-6.81(m，2H)，4.12(s，2H)，3.17(t，2H)，3.05(br，4H)，2.76(t，2H)，2.68(br，4H).
实施例48：N-(4-(4-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)-4-氯苯甲酰胺(化合物53)的合成
向反应瓶中加入化合物53a(145mg，0.50mmol，1.0eq.)溶于乙腈(10mL)，再向反应瓶中加入碳酸钾(207mg，1.50mmol，3.0eq)、1-(3，5-二三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐45c(180mg，0.6mmol，1.2eq)和碘化钾(10mg，0.05mmol，0.1eq)，反应液于85℃下反应8小时。LCMS监测原料反应完后，将反应液过滤，旋干再用C18反相柱分离纯化，制得标题化合物53(类白色固体，127mg，收率50％)。
LCMS：508[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(t，1H)，7.85(d，2H)，7.52(d，2H)，7.43(s，2H)，7.28(s，1H)，3.34-3.23(m，10H)，2.35(t，2H)，1.61-1.44(m，4H).
实施例49：(E)-1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(3，4，5-三羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物55)的合成
向反应瓶中加入57(0.4g，0.88mmol，1.0eq.)和二氯甲烷(30mL)，冰浴下滴加三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液，4.0mL，3.0mmol，3.5eq.)，滴毕，室温搅拌过夜。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，再加50mL二氯甲烷萃取，有固体析出，固体溶于甲醇后采用C18反相柱分离纯化(洗脱剂：甲醇：0.5％甲酸水溶液＝65：35)，收集目标组分浓缩得到标题化合物55(白色固体)(117mg，收率：32.5％)。
LCMS：409[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.31(m，2H)，7.28(d，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.89(d，1H)，6.62(s，2H)，3.81-3.72(m，4H)，2.98(br，4H).
实施例50：(E)-1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)丁-3-烯-1-酮(化合物59)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)，45B替换成59a外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物59(类白色固体)。
LCMS：435[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.29(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.02(s，1H)，6.88(s，2H)，6.39(d，1H)，6.26-6.16(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.64(br，4H)，3.33(d，2H)，2.98-2.94(m，4H).
实施例51：(E)-1-(2，3-二氯苯基)-4-(3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙基)哌嗪(化合物60)的合成
向反应瓶中加入58(1.1g，2.6mmol，1.0eq.)和THF(30mL)，冰浴下滴加LiAlH4(2.5mol/L的THF溶液，1.5mL，3.9mmol，1.5eq.)，滴毕，室温下搅拌半小时。滴加饱和硫酸钠溶液，过滤，滤饼用DMSO洗涤，母液浓缩得粗品，该粗品采用C18反相柱分离纯化(洗脱剂：甲醇∶0.5％甲酸水溶液＝80∶20)，收集目标组分浓缩得到标题化合物60(油状液体)(0.54g，收率：51％)。
LCMS：407[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.22(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.08(s，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.48(d，1H)，6.25-6.16(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.17(d，2H)，3.00(br，4H)，2.61(br，4H).
实施例52：(E)-4-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)苯-1，2-二醇(化合物61)的合成
除了将实施例51中的58替换成56之外，采用与实施例51相同的合成路线，制得标题化合物61(类白色固体)。
LCMS：379[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.30(m，2H)，7.14(m，1H)，6.82(s，1H)，6.68(m，2H)，6.38(d，1H)，5.99(m，1H)，3.14(d，2H)，2.99(s，4H)，2.58(s，4H).
实施例53：(E)-5-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基)-2-(2-羟丙氧基)苯酚(化合物62)的合成
步骤1：除了将实施例1中的1a替换成1-溴-2-丙醇，1b替换成61a之外，采用与实施例1步骤1相同的合成路线，制得化合物62A(黄色油状物)。
步骤2：将62A(1.5g，5.06mmol)加入至混合溶剂THF/H2O(40mL，3∶1)，然后加入氢氧化钠(405mg，10.1mmol)；反应液室温搅拌20小时；用1M HCl水溶液调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，旋干得到黑色固体62B(700mg，收率：58.0％)。
步骤3：除了将实施例18中的21b替换成62B，21a替换成1c之外，采用与实施例18相同的合成路线，制得化合物62C(棕色固体)。
步骤4：将62C(420mg，0.93mmol)加入至THF(5mL)，然后在0℃下缓慢滴加LiAlH4(1.1mL，2.5M in THF)，反应液在0℃下搅拌2小时；加水淬灭，过滤，母液旋干得到粗品，利用C-18反相柱纯化(洗脱剂：(H2O(0.1％NH4HCO3)∶MeOH)＝20∶80，收集目标馏分冻干得到标题化合物62(白色固，76mg，收率16.9％)。
LCMS：437[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，7.30-7.29(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，6.90(s，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.44-6.40(m，1H)，6.11-6.05(m，1H)，4.95(s，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.17(d，2H)，3.05-2.94(m，4H)，2.69-2.57(m，4H)，1.14-1.11(m，3H).
实施例54：4-(2，3-二氯苯基)-N-(3，4-二羟基苯乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物63)的合成
除了将实施例49中的57替换成64之外，采用与实施例49相同的合成路线，制得标题化合物63(白色固体)。
LCMS：410[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，7.31(d，2H)，7.14(t，1H)，6.65-6.59(m，2H)，6.57(s，1H)，6.42(d，1H)，3.43(br，4H)，3.15(q，2H)，2.90(br，4H)，2.52(t，2H).
实施例55：4-(2，3-二氯苯基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物64)的合成
三光气(89mg，0.30mmol，0.4eq.)溶于二氯甲烷(2mL)，向其中滴加入3，4-二甲氧基苯乙胺(64a)(163mg，0.90mmol，1.2eq.)和三乙胺(0.3mL，2.24mmol，3.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温下反应1小时。再加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(200mg，0.75mmol，1.0eq.)，室温下反应过夜。减压浓缩得到粗品，该粗品采用18C反相柱纯化(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)，收集目标组分浓缩旋干，得标题化合物64(黄色固体)(80mg，收率：24％)。
LCMS：438[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.18(m，2H)，6.98(t，1H)，6.82-6.81(m，2H)，6.74(d，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.50(br，4H)，3.37(t，2H)，2.94-2.87(m，4H)，2.74(t，2H).
实施例56：4-(2，3-二氯苯基)-N-(2-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物65)的合成
向反应瓶中加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(0.5g，1.86mmol，1.0eq.)、吡啶(0.32g，4.1mmol，2.2eq.)、三光气(0.2g，0.69mmol，0.37eq.)和二氯甲烷(20mL)，室温搅拌3个小时。将65a(0.5g，2.04mmol，1.1eq.)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下滴加DIPEA(1.4g，11.2mmol，6.0eq.)，滴毕搅拌15分钟，滴加上述反应液，滴毕，室温搅拌过夜。加20mL水洗涤，再加50mL二氯甲烷萃取，分液，取有机相，将其用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝85∶15)，收集目标组分，浓缩旋干得到标题化合物65(白色固体)(0.55g，收率：63.8％)。
LCMS：467[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，7.32-7.31(m，3H)，7.16(t，1H)，7.07(d，1H)，6.96(t，1H)，6.87(d，1H)，3.77(d，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.50(br，4H)，2.95(br，4H).
实施例57：4-(2，3-二氯苯基)-N-(2-((3，4-二羟基苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物66)的合成
除了将实施例49中的57替换成65之外，采用与实施例49相同的合成路线，制得标题化合物66(类白色固体)。
LCMS：439[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.31(d，2H)，7.15(t，1H)，7.11(d，1H)，6.93(t，1H)，6.79(dd，1H)，6.61(d，1H)，3.73(d，2H)，3.49(br，4H)，2.95-2.93(m，4H).
实施例58：4-(2，3-二氯苯基)-N-(2-((3-羟基苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物67)的合成
除了将实施例49中的57替换成68之外，采用与实施例49相同的合成路线，制得标题化合物67(类白色固体)。
LCMS：423[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.35(s，1H)，7.31(d，2H)，7.17-7.15(m，2H)，7.05(t，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.42(d，1H)，3.77(d，2H)，3.49(br，4H)，3.00-2.89(m，4H).
实施例59：4-(2，3-二氯苯基)-N-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物68)的合成
除了将实施例56中的65a替换成68a之外，采用与实施例56相同的合成路线，制得标题化合物68(白色固体)。
LCMS：437[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，7.32-7.31(m，3H)，7.22-7.15(m，2H)，7.11(d，1H)，6.99(t，1H)，6.62(dd，1H)，3.79(d，2H)，3.71(s，3H)，3.50(t，4H)，2.96(t，4H).
实施例60：1-(2，3-二氯苯基)-4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-基)哌嗪(化合物69)的合成
步骤1：向反应瓶中加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐1C(1.08g，4.69mmol，1.0eq.)、溴丙炔(830mg，7.04mmol，1.5eq)、碳酸钾(2.9g，14.1mmol，3.0eq.)和MeCN(20mL)。反应液于氮气下置换3次且在室温下反应12小时。TLC及LCMS监测后原料反应完后，过滤得到粗品旋干再用正相柱色谱法纯化，制得化合物69A(无色液体，1g，收率70％)。
步骤2：向反应瓶中加入69A(500mg，1.86mmol，1.0eq.)、无水乙腈(10mL)、Cs2CO3(606mg，1.86mmol，1.0eq.)、3-溴-5-甲氧基吡啶(69b)(490.2mg，2.79mmol，1.5eq.)和三乙烯二胺(208.7mg，1.86mmol，1.0eq.)。反应液于氮气下置换3次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg，0.19mmol，0.1eq.)，且在50℃下搅拌反应16小时。TLC监测原料反应完全后全，过滤，粗品旋干再用C18反相制备色谱法纯化，收集目标组分浓缩得到标题化合物69(白色固体)(220mg，收率：30％)。
LCMS：376[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.24(s，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.98(dd，1H)，3.85(s，3H)，3.62(s，2H)，3.15(br，4H)，2.86(br，4H).
实施例61：5-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-醇(化合物70)的合成
除了将实施例60步骤2中的3-溴-5-甲氧基吡啶(69b)替换成3-羟基-5-溴吡啶(70a)之外，采用与实施例60步骤2相同的合成路线，制得标题化合物70(灰色固体)。
LCMS：362[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，8.07(d，2H)，7.26-7.22(m，3H)，7.11(dd，1H)，3.65(s，2H)，3.13(br，4H)，2.87(br，4H).
实施例62：1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)哌嗪(化合物71)的合成
步骤1：除了将实施例7中的9a替换成71a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得黄色固体71A。
步骤2：71A(200mg，0.71mmol，1.0eq.)溶于乙腈(3mL)，加入3-溴-5-甲氧基吡啶(186mg，0.99mmol，1.4eq.)、碳酸铯(690mg，2.12mmol，3.0eq.)、三乙烯二胺(8mg，0.07mmol，0.1eq.)和Pd2(dba)3(32mg，0.04mmol，0.05eq.)，氮气保护下升温至50℃反应过夜。加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥浓缩，剩余物通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，收集目标组分减压浓缩得粗品。该粗品采用制备TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得标题化合物71(黄色固体)(15mg，收率：5％)。
LCMS：390[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，1H)，8.17(s，1H)，7.38(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.14(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.98(br，4H)，2.66-2.63(m，8H).
实施例63：1-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮(化合物72)的合成
步骤1：丙炔酸(72a)(100mg，1.43mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(3mL)，加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(458mg，1.71mmol，1.2eq.)、HATU(1.1g，2.86mmol，2.0eq.)和DIPEA(0.7mL，4.28mmol，3.0eq.)，室温下反应过夜。减压浓缩得到粗品，该粗品通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，收集目标组分浓缩得白色固体72A(380mg，收率：94％)。
步骤2：3-溴-5-甲氧基吡啶(69b)(280mg，1.49mmol，1.0eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碘化亚铜(57mg，0.30mmol，0.2eq.)、72A(590mg，2.08mmol，1.4eq.)、碳酸铯(485mg，1.49mmol，1.0eq.)和PdCl2(PPh3)2(52mg，0.07mmol，0.05eq.)，氮气保护下升温至70℃反应过夜。加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，干燥浓缩，剩余物通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，收集目标组分减压浓缩得粗品，该粗品采用制备TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得标题化合物72(棕色油状液体)(20mg，收率：3％)。
LCMS：390[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.33(s，1H)，7.35(s，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.93(d，1H)，4.00(t，2H)，3.11(t，2H)，3.06(t，2H).备注：5个氢信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例64：(E)-2-(4-(3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑(化合物73)的合成
向反应瓶中加入74(200mg，0.49mmol，1.0eq.)和四氢呋喃(5mL)，然后冰水浴中氮气保护下加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液(0.3mL，0.74mmol，1.5eq.)，反应升至室温下及氮气下搅拌0.5小时，然后加入饱和硫酸钠水溶液淬灭，过滤，浓缩，再用C18柱分离得到的粗品，再用甲醇纯化得到标题化合物73(白色固体)(26mg，收率：13％)。
LCMS：396[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.25(t，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.93(dd，2H)，6.43(d，1H)，6.23-6.16(m，1H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.55(br，4H)，3.13(d，2H)，2.53(br，4H).
实施例65：(E)-1-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物74)的合成
向反应瓶中加入3，4-二甲氧基肉桂酸(74a)(1.0g，4.81mmol，1.0eq.)和DCM(30mL)，然后加入HATU(2.74g，7.21mmol，1.5eq.)，反应在室温下及氮气下搅拌1小时后加入34a(1.3g，5.04mmol，1.05eq.)和DIPEA(1.86g，14.23mmol，3.0eq)，反应在室温下及氮气下搅拌6小时后反应结束，过滤得到粗品，再用甲醇纯化得到标题化合物74(白色固体)(1.2g，收率：61％)。
LCMS：410[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.38(s，1H)，7.28(t，1H)，7.24(d，1H)，7.19(d，1H)，7.08(t，1H)，6.98(d，1H)，3.89(br，2H)，3.82(s，3H)，3.78-3.75(m，5H)，3.63(br，4H).
实施例66：4-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(化合物75)的合成
步骤1：向反应瓶中加入75a(0.3g，2.0mmol，1.0eq.)、1，5-二溴戊烷(0.68g，3.0mmol，1.5eq.)和DMF(10mL)，冰浴下分批加入NaH(0.16g，4.0mmol，2.0eq.)。加毕，室温搅拌2小时。冰浴下滴加水淬灭反应，通过硅胶柱色谱法分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，收集目标组分，浓缩得淡黄色油状液体75A(0.24g，收率：80.2％)。
步骤2：除了将实施例2中的3a替换成75A之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物75(无色油状液体)(127mg，收率：35.3％)。
LCMS：449[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.29(m，2H)，7.12(t，1H)，6.76(d，1H)，6.26(d，1H)，4.10(t，2H)，3.52(t，2H)，3.40(t，2H)，2.98(br，4H)，2.61(br，4H)，2.43(t，2H)，2.20(s，3H)，1.59-1.46(m，4H)，1.35-1.20(m，2H).
实施例67：N-(2-(4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(6-甲基-2，3-二氢-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺(化合物76)的合成
步骤1-2：向反应瓶中加入75a(0.3g，2.0mmol，1.0eq.)、溴丙酸甲酯(0.4g，2.4mmol，1.2eq.)和DMF(10mL)，冰浴下分批加入NaH(0.2g，5.0mmol，2.5eq.，60％)，加毕升至25℃下反应4小时。滴加水淬灭反应，通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH＝60∶40)，收集目标组分浓缩得到类白色固体76B(0.35g，收率：78.7％)。
步骤3：向反应瓶中加入76B(175mg，0.78mmol，1.0eq.)、HATU(358mg，0.94mmol，1.2eq.)和DMF(8mL)，25℃下搅拌30分钟，再加入76a(274mg，0.94mmol，1.2eq.)和DIPEA(252mg，1.95mmol，2.5eq.)，25℃下搅拌2小时。浓缩后得粗品，该粗品采用C18反相柱(洗脱剂：0.5％甲酸水溶液∶乙腈＝40∶60)纯化，收集目标组分浓缩，得到标题化合物76(类白色固体)(45mg，收率：12.6％)。
LCMS：458[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.34-722(m，2H)，7.10-7.07(m，2H)，6.61(s，1H)，4.22(t，2H)，3.88(t，2H)，3.74-3.58(m，10H)，3.47(q，2H)，2.94(t，2H)，2.61(t，2H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H).
实施例68：4-(5-(4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪(化合物77)的合成
除了将实施例2中的3a替换成75A，1c替换成77a之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物77(无色油状液体)。
LCMS：429[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，1H)，6.99-6.97(d，2H)，6.79(d，1H)，6.29(d，1H)，4.17(t，2H)，3.62(t，2H)，3.43(t，2H)，3.07(s，4H)，2.94(br，4H)，2.76-2.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，1.80-1.71(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.43-1.38(m，2H).
实施例69：5，6-二甲氧基-1-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-酮(化合物78)的合成
步骤1：向反应瓶中加入78a(1.0g，5.0mmol，1.0eq.)和乙腈(30mL)，再向反应瓶中加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol，2.0eq)和1，4-二溴丁烷(3.34g，15.0mmol，3.0eq)，反应液于95℃下反应8小时。LCMS监测原料反应完全后，过滤，旋干，用硅胶柱分离得到类白色固体78A(500mg，收率：31％)。
步骤2：除了将实施例20中的24a替换成78A，1c替换成6b之外，采用与实施例20相同的合成路线，制得标题化合物78(类白色固体)。
LCMS：478[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(t，1H)，7.19(d，1H)，7.12(s，1H)，7.04(d，1H)，6.96(s，1H)，6.74(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(s，3H)，3.65(t，2H)，3.44(s，2H)，3.24-3.14(m，4H)，2.53-2.43(m，4H)，2.34(t，2H)，1.66-1.53(m，2H)，1.49-1.38(m，2H).
实施例70：1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-5，6-二甲氧基吲哚啉-2-酮(化合物79)的合成
除了将实施例20中的24a替换成78A之外，采用与实施例20相同的合成路线，制得标题化合物79(类白色固体)。
LCMS：478[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.24(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.96(s，1H)，6.74(s，1H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.65(t，2H)，3.44(s，2H)，2.99-2.90(m，4H)，2.54-2.50(m，4H)，2.37(t，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.51-1.41(m，2H).
实施例71：2-((4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁酰胺基)甲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(化合物80)的合成
除了将实施例67步骤3中的76a替换成80b，76B替换成80a之外，采用与实施例67步骤3相同的合成路线，制得标题化合物80(白色固体)。
LCMS：488[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(t，1H)，7.77(d，1H)，7.46(d，1H)，7.28(t，1H)，7.08(t，1H)，4.44(d，2H)，4.25(q，2H)，3.62(br，4H)，3.34(br，2H)，2.77(br，4H)，2.64(s，3H)，2.22(t，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.27(t，3H).
实施例72：4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)甲基)丁酰胺(化合物81)的合成
向反应瓶中加入化合物80(0.276g，0.566mmol，1.0eq.)、THF(10mL)，冰浴下滴加LiAlH4(0.9mL，2.264mmol，4.0eq.2.5mol/L in THF)，加毕搅拌l小时。滴加饱和Na2SO4溶液淬灭反应，蒸干溶剂后加4mL DMSO溶清，采用C18反相柱(洗脱剂：0.5％甲酸水溶液∶MeOH＝25∶75)纯化，收集目标组分浓缩，制得标题化合物81(白色固体，90mg，收率：35.7％)。
LCMS：446[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(t，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.27(t，1H)，7.06(t，1H)，4.41-4.39(m，4H)，3.54(t，4H)，2.53-2.50(m，4H)，2.40-2.30(m，5H)，2.18(t，2H)，1.76-1.67(m，2H).
实施例73：2-((4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁酰胺基)甲基)-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(化合物82)的合成
除了将实施例67步骤3中的76a替换成80b，76B替换成82a之外，采用与实施例67步骤3相同的合成路线，制得标题化合物82(白色固体)。
LCMS：499[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(t，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.20(dd 1H)，4.46(d，2H)，4.26(q，2H)，3.32(br，4H)，3.14(br，4H)，2.92(br，2H)，2.65(s，3H)，2.25(t，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.28(t，3H).
实施例74：4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-((4-(羟甲基)-5-甲基噻唑-2-基)甲基)丁酰胺(化合物83)的合成
除了将实施例51中的58替换为82之外，采用与实施例51相同的合成路线，制得标题化合物83(淡黄色油状液体)。
LCMS：457[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(t，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.15(dd，1H)，4.42-4.41(m，4H)，2.99(br，4H)，2.55(br，2H)，2.40-2.35(m，5H)，2.19(t，2H)，1.76-1.71(m，2H).备注：有2个H信号峰被溶剂信号峰覆盖。
实施例75：N-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][11，4]噁嗪-2-基)乙酰胺(化合物85)的合成
除了将实施例67步骤3中的76a替换成51a，76B替换成85b之外，采用与实施例67步骤3相同的合成路线，制得标题化合物85(白色固体)。
LCMS：463[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.96(t，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.96-6.90(m，4H)，4.93(dd，1H)，3.26(q，2H)，3.01(br，4H)，2.77-2.66(m，2H)，2.61(br，4H)，2.47(t，2H).
实施例76：(s)-N6-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺(化合物86)的合成
步骤1：2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑盐酸盐(34a)(200mg，0.78mmol，1.0eq.)溶于丙酮(3mL)，加入氢氧化钠(66mg，1.64mmol，2.1eq.)和水(0.3mL)的溶液，室温下反应1小时，加入1-溴-3-氯丙烷(123mg，0.78mmol，1.0eq.)，室温下反应过夜。减压浓缩除去丙酮，残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)，得白色固体86A(60mg，收率：26％)。
步骤2：86A(60mg，0.20mmol，1.0eq.)溶于乙腈(1mL)，加入(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(86a)(41mg，0.24mmol，1.2eq.)、N，N-二异丙基乙胺(105mg，0.81mmol，4.0eq.)和碘化钾(34mg，0.20mmol，1.0eq.)，升温至85℃反应过夜。减压浓缩，残留物通过C18反相分离纯化(洗脱剂：甲醇∶0.1％氨水溶液＝90∶10)，得类白色固体(40mg)，再次通过C18反相分离纯化(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)得标题化合物86(淡黄色粘稠固体)(18mg，收率：19％)。
LCMS：215[M/2+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.30(t，1H)，7.10(t，1H)，3.65-3.50(m，5H)，3.27(t，2H)，3.08(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.71-2.56(m，8H)，2.27-2.19(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，2.02-2.91(m，2H).
实施例77：(S)-N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙酰胺(化合物87)的合成
除了将实施例40步骤3中的45B替换成87a，1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成86a外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物87(白色固体)。
LCMS：443[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.75(d，1H)，7.44(d，1H)，7.26(t，1H)，7.06(t，1H)，6.63(s，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.54-3.46(m，4H)，2.73(dd，1H)，2.58(t，2H)，2.53-2.49(m，4H)，2.47-2.39(m，2H)，2.35(dd，1H)，2.27(t，2H)，1.84-1.76(m，1H)，1.74-1.63(m，1H).
实施例78：(s)-N6-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺(化合物88)的合成
除了将实施例76步骤2中的86A替换成88a之外，采用与实施例76步骤2相同的合成路线，制得标题化合物88(白色固体)。
LCMS：221[M/2+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.24(m，2H)，7.13(dd，1H)，6.57(s，2H)，2.94(br，4H)，2.83-2.76(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.60(t，2H)，2.50(br，4H)，2.47-2.29(m，5H)，2.24-2.18(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.60-1.45(m，3H).
实施例79：(s)-N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酰胺(化合物89)的合成
除了将实施例40步骤3中的45B替换成49a，1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成86a外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物89(淡黄色固体)。
LCMS：454[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(br，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，4.72-4.50(m，3H)，2.97-2.90(m，2H)，2.73-2.47(m，10H)，2.44(t，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.92-1.82(m，1H).
实施例80：3-((3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)甲基)-2-甲基咪唑并[5，1-b]噻唑(化合物90)的合成
向反应瓶中加入90a(200mg，1.19mmol，1.0eq)和DMF(2mL)，氮气保护下冷却至0℃。冰浴时加入1-(3-氯丙基)-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪(88a)(364mg，1.19mmol，1.0eq)和碘化钾(10mg)。常温下搅拌2小时。向反应液中滴加水淬灭，再用20mLEA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到的粗品，通过柱色谱法纯化(洗脱剂：DCM∶1％氨水的甲醇溶液＝80∶20)，得标题化合物90(淡黄色固体)(98mg，收率：19％)。
LCMS：439[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.11(d，1H)，6.99(s，1H)，4.64(s，2H)，3.50(t，2H)，3.00-2.86(m，4H)，2.47-2.42(m，4H)，2.37-2.31(m，5H)，1.73-1.65(m，2H).
实施例84：7-(4-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物95)的合成
向反应瓶中加入95a(600mg，3.0mmol，1.0eq.)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入氢化钠(144mg，3.6mmol，1.2eq.)，反应液于0℃下反应30分钟，再向上述反应液中加入7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6a)(900mg，3.0mmol，1.0eq)，此反应再在室温下反应1小时。LC-MS监测后原料有40％剩余，此时用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩旋干，用正相柱色谱法分离(洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到标题化合物95(灰色固体)(40mg，收率：10％)。
LCMS：416[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(d，1H)，7.83(d，1H)，7.74(d，1H)，7.52(d，1H)，7.01(d，1H)，6.43(d，1H)，6.35(s，1H)，4.07(t，2H)，4.02(t，2H)，2.97(br，2H)，2.87(t，2H)，2.67(br，2H)，2.54(t，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.96-1.88(m，6H).
实施例85：N-(2-((2，3-二氯苄基)氨基)乙基)-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)乙酰胺(化合物96)的合成
步骤1：除了将实施例18中的21a替换成96b之外，采用与实施例18相同的合成路线，制得白色固体96A(510mg，收率：62.0％)。
步骤2：将96A(500mg，1.38mmol)加入至4M HCl/1，4-二氧六环(5mL)，室温搅拌1小时；反应液旋干得到白色固体96B(400mg，收率：97.0％)。
步骤3：将96B(300mg，1.00mmol)、96c(176mg，1.00mmol)和三乙胺(102mg，1.00mmol)加入至MeOH(5mL)，室温搅拌半小时后加入NaBH3CN(189mg，3.00mmol)，反应液在0℃下搅拌16小时；加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，将反应液过滤旋干得到粗品，利用C18反相柱色谱法纯化(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝75∶25)，收集目标流分冻干，得到标题化合物96(白色固体)(86mg，收率：20.3％)。
LCMS：422[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.04(d，1H)，6.49-6.48(m，2H)，4.39(s，2H)，3.8(s，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.77(t，2H)，2.44(t，2H)，2.40(t，2H).
实施例86：7-(2-((2-((2，3-二氯苄基)(甲基)氨基)乙基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物97)的合成
向250mL三口瓶中加入34b(2.7g，0.01mol，1eq.)、97a(2.33g，0.01mol，1eq.)、碳酸钾(2.76g，0.02mol，2eq.)和乙腈(50mL)，加热到90℃回流搅拌5小时。反应结束，通过硅胶柱色谱法分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，减压浓缩得到粗产品，然后制备色谱法分离，冻干后得到白色固体形式的化合物97(0.05g，收率：1.2％)。
LCMS：422[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，7.47(m，2H)，7.28(t，1H)，7.06(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.52(d，1H)，4.26(t，2H)，3.74(s，2H)，3.47(t，2H)，3.32(t，2H)，2.88(m，4H)，2.50(t，2H)，2.28(s，3H).
实施例87：7-(2-((2-((2，3-二氯苄基)氧基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物98)的合成
除了将实施例86中的97a替换成98a之外，采用与实施例86相同的合成路线，制得标题化合物98(白色固体)。
LCMS：423[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，7.48(t，2H)，7.29(t，1H)，7.08(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.67(s，2H)，4.28(t，2H)，3.90(t，2H)，3.47(t，2H)，3.37(m，2H)，2.87(m，5H)，2.54(t，2H).
实施例88：1-(3，4-二氯苯乙基)-3-(2-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)乙基)脲(化合物99)的合成
向反应瓶中加入3，4-二氯苯乙胺(99b)(0.19g，1.0mmol，1.0eq.)、三光气(0.11g，0.37mmol，0.37eq.)和二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加吡啶(0.173g，2.2mmol，2.2eq.)，滴毕，升至室温搅拌2小时。将99a(0.24g，1.0mmol，1.0eq.)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下加入DIPEA(0.775g，6.0mmol，6.0eq.)，再把上述溶液滴入此反应液中，滴毕，室温搅拌2小时。过滤，滤饼用二氯甲烷纯化，过滤，滤饼烘干得标题化合物99(白色固体)(0.16g，收率：37.9％)。
LCMS：422[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.17(d，1H)，7.03(d，1H)，6.48(d，1H)，6.42(d，1H)，6.08(t，1H)，5.96(t，1H)，3.83(t，2H)，3.30(t，2H)，3.22(q，2H)，2.77(t，2H)，2.67(t，2H)，2.40(t，2H).
实施例89：7-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物100)的合成
除了将实施例7中的9a替换成34b，1c替换成100a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物100(淡黄色固体)。
LCMS：365[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68-7.62(m，4H)，7.08(d，1H)，6.59(d，1H)，6.51(s，1H)，4.14(t，2H)，4.08(s，2H)，3.13(t，2H)，2.87(t，2H)，2.53(t，2H).
实施例90：7-(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物101)的合成
除了将实施例7中的9a替换成34b，1c替换成101a之外，米用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物101(类白色固体)。
LCMS：366[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.18(d，1H)，7.88(d，1H)，7.10(d，1H)，6.62(d，1H)，6.52(s，1H)，4.32(s，2H)，4.22(t，2H)，3.37(t，2H)，2.88(t，2H)，2.54(t，2H).
实施例91：7-(2-((2-(2-(2，3-二氯苯基)环丙基)乙基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物102)的合成
步骤1：向250mL三口瓶中加入二碘甲烷(2.68g，0.01mol，1.1eq.)和二氯甲烷(100mL)，降温到-20℃，加入二乙基锌(10mL，0.01mol，1.1eq.)，搅拌30分钟，降温到0℃，然后缓慢滴加三氟醋酸(2.2g，0.02mol，2.2eq.)，保温0-10℃搅拌1小时，然后加入102a(2.0g，0.009mol，1eq.)，室温搅拌15小时。反应结束，加入水(100mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取，有机相通过柱色谱法分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，减压浓缩干，得到白色固体102A(1.3g，收率：62.5％)。
步骤2：向250mL三口瓶中加入102A(1.3g，0.0056mol，1eq.)和二氯甲烷(50mL)，降温到0℃，然后加入Dess-Martin(3.6g，0.0084mol，1.5eq.)，保温0-10℃搅拌2小时。反应结束，加入水(100mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取，有机相通过柱色谱法分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)洗脱出产品，减压浓缩干，得到白色固体102B(1.1g，收率：84.6％)。
步骤3：向250mL三口瓶中加入102B(0.46g，0.002mol，1eq.)、99a(0.41g，0.002mol，1eq.)、醋酸硼氢化钠(2.1g，0.01mol，5eq.)和二氯甲烷(50mL)，降温至0℃，反应3小时。反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱法纯化得到标题化合物102(类白色固体)(0.04g，收率：4.8％)。
LCMS：419[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.07(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.57(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.12(t，2H)，3.14(t，2H)，2.97(m，2H)，2.88(t，2H)，2.55(t，2H)，2.05(m，1H)，1.84(m，2H)，1.05(m，2H)，0.92(d，1H).
实施例92：7-(2-(5-氯吲哚啉-1-基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物103)的合成
除了将实施例86中的97a替换成103a之外，采用与实施例86相同的合成路线，制得标题化合物101(类白色固体)。
LCMS：343[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.99(d，1H)，6.56-6.42(m，3H)，4.08(t，2H)，3.47-3.40(m，4H)，2.92(t，2H)，2.77(t，2H)，2.42(t，2H).
实施例93：N-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)丁酰胺(化合物104)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成104a，45B替换成41a外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物104(白色固体)。
LCMS：400[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.96(s，1H)，7.79(d，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.01(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.41(d，1H)，3.93(t，2H)，2.75(t，2H)，2.65(t，2H)，2.38(t，2H)，2.07-1.99(m，2H).
实施例94：7-(4-((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物105)的合成
除了将实施例7中的9a替换成6a，1c替换成104a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物105(白色固体)。
LCMS：386[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.25(t，1H)，7.49(d，1H)，7.10-6.97(m，3H)，6.48(dd，1H)，6.43(d，1H)，3.92(t，2H)，3.46-3.39(m，2H)，2.77(t，2H)，2.40(t，2H)，1.81-1.69(m，4H).
实施例95：7-(2-((8-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物107)的合成
步骤1：将99a(1.1g，2.27mmol，1.0eq)、107a(1.04g，5.89mmol，1.3eq)和TEA(459mg，4.53mmol，1.0eq)加入至DCM(50mL)，然后加入NaBH(OAc)3(4.8g，22.66mmol，5.0eq)，反应液室温搅拌16小时；加水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8，旋干DCM，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，将反应液过滤旋干得到粗品，利用正相柱纯化(洗脱剂：(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收集目标流分，冻干得到黄色固体107A(1.2g，收率：72.3％)。
步骤2：将107A(1.2g，3.46mmol，1.0eq)加入至DCM(50mL)，然后在0℃下滴加2M三溴化硼的二氯甲烷溶液(10mL，20.79mmol，10.0eq)，反应液在氮气保护下0℃搅拌4小时；反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭并调节pH＝7～8，将二氯甲烷蒸干，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，将反应液过滤旋干得到粗品，利用正相柱纯化(洗脱剂：(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，收集目标流分冻干得到标题化合物107(黄色固体)(152mg，收率：13.2％)。
LCMS：353[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，9.19(s，1H)，7.03(d，1H)，6.88-6.84(m，1H)，6.57-6.45(m，4H)，3.99-3.97(m，2H)，3.01-2.62(m，9H)，2.42-2.38(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.49-1.39(m，1H).
实施例96：7-(2-((7-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物108)的合成
除了将实施例95步骤1中的107a替换成108a外，采用与实施例95步骤1相同的合成路线，制得标题化合物108(白色固体)。
LCMS：353[M+H]+
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.30(s，1H)，7.04(d，1H)，6.84(d，1H)，6.52-6.46(m，5H)，4.07-4.05(m，2H)，3.17-3.14(m，3H)，2.79-2.75(m，1H)，2.62-2.49(m，5H)，2.42-2.38(m，2H)，2.09-2.06(m，1H)，1.59-1.54(m，1H).
实施例97：7-(3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)丙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物109)的合成
除了将实施例7中的9a替换成38a，1c替换成109a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物109(黄色油状液体)。
LCMS：337[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，2H)，7.95(d，1H)，7.76(d，1H)，7.40(t，1H)，7.34(s，1H)，7.00(d，1H)，6.40(d，1H)，6.31(s，1H)，4.60(t，2H)，3.96(t，2H)，2.82(t，2H)，2.50(t，2H)，2.43-2.32(m，2H).
实施例98：7-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物110)的合成
除了将实施例7中的9a替换成6a，1c替换成109a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物110(白色固体)。
LCMS：351[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.57(d，1H)，8.13(d，1H)，7.83(t，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.02(d，1H)，6.52-6.34(m，2H)，4.42(t，2H)，3.90(t，2H)，2.76(t，2H)，2.44-2.33(m，2H)，2.03-1.84(m，2H)，1.76-1.58(m，2H).
实施例99：7-((5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)戊基)氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物111)的合成
除了将实施例2中的3a替换成4a，1c替换成109a之外，采用与实施例2相同的合成路线，制得标题化合物111(淡黄色油状液体)。
LCMS：365[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.64(d，1H)，8.12(d，1H)，7.78(t，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.00(d，1H)，6.42-6.41(m，2H)，6.33(br，1H)，4.37(t，2H)，3.84(t，2H)，2.75(t，2H)，2.38(t，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)，1.41-1.32(m，2H).
实施例100：6-((2-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)乙基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物112)的合成
向250mL三口瓶中加入34b(0.54g，0.002mol，1eq.)、6-氨基-2-苯并噁唑酮(112a)(0.3g，0.002mol，1eq.)、碳酸钾(0.52g，0.04mol，2.0eq.)和DMF(15mL)，升温至90℃，反应4小时。反应结束，过滤除去碳酸钾，滤液通过柱色谱法分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，减压浓缩，得到粗品，然后制备液相色谱法纯化，得到标题化合物112(类白色固体)(0.074g，收率：10.9％)。
LCMS：340[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，7.03(d，1H)，6.97(d，1H)，6.62(d，1H)，4.47(dd，1H)，6.38(d，1H)，6.29(dd，1H)，5.06(s，2H)，4.17(t，2H)，4.08(t，2H)，2.77(t，2H)，2.40(t，2H).
实施例101：N-(4-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氧基)丁基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(化合物113)的合成
除了将实施例36中的41a替换成113a，40a替换成113b之外，采用与实施例36相同的合成路线，制得标题化合物113(淡黄色固体)。
LCMS：384[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，9.96(s，1H)，8.22(t，1H)，7.34(d，1H)，7.04(s，1H)，7.01(d，1H)，6.93(d，1H)，6.46(dd，1H)，6.41(d，1H)，3.91(t，2H)，3.30(q，2H)，2.75(t，2H)，2.38(t，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.66-1.60(m，2H).
实施例102：N-((4-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基)甲基)-2-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)乙酰胺(化合物114)的合成
步骤1：向250mL单口瓶中加入114a(0.4g，0.02mol，1.0eq.)、钯/碳(0.4g，1.0eq.)和乙酸乙酯(50mL)，用氢气球置换三次，然后保温10-20℃搅拌16小时。反应结束，过滤除去钯/碳，减压浓缩干，得到白色固体114A(0.38g，收率：100％)。
步骤2：向250mL三口瓶中加入114A(0.44g，0.002mol，1eq.)、114b(0.38g，0.002mol，1eq.)、HATU(0.76g，0.002mol，leq.)、DIPEA(0.52g，0.004mol，2eq.)和DMF(10mL)，降温至0℃，反应3小时。反应结束，加100mL水洗涤，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱法纯化得到标题化合物114(类白色固体)(0.035g，收率：4.4％)。
LCMS：395[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，9.17(s，1H)，7.63(t，1H)，7.13(m，2H)，6.85(m，2H)，6.74(m，3H)，6.64(dd，1H)，4.36(s，2H)，3.46(m，1H)，3.34(m，1H)，2.82(t，2H)，2.40(t，2H)，2.37(s，3H).
实施例103：6-氯-4-(3-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)丙基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(化合物115)的合成
将115a(300mg，1.64mmol)、K2CO3(681mg，4.92mmol)加入至DMF(5mL)，然后加入115b(1.03g，3.6mmol)，在50℃下搅拌16小时；反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，将反应液过滤旋干得到粗品，利用正相柱纯化(洗脱剂：(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，然后用C-18反相柱纯化(洗脱剂：甲醇：0.1％甲酸水溶液＝80：20)，收集目标流分冻干得到标题化合物115(白色固体)(127mg，收率：20％)。
LCMS：386[M+H]+
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，1H)，7.00(d，1H)，6.75-6.67(m，5H)，6.32(s，1H)，3.99-3.97(m，4H)，3.79(s，2H)，2.82-2.79(m，2H)，2.40-2.36(m，2H)，1.96-1.85(m，2H).
实施例104：N-(2-((8-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基)乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-2-基)乙酰胺(化合物130)的合成
步骤1：将85b(1g，4.83mmol)、96b(1.16g，7.24mmol)和DIEA(1.47g，14.5mmol)加入至DCM(20mL)，然后加入HATU(2.7g，7.25mmol)，室温搅拌3小时；反应液过滤，滤饼旋干得到白色固体130A(770mg，收率：45.7％)。
步骤2：将130A(770g，2.20mmol)加入至4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(10mL)，室温搅拌1小时；反应液滤饼旋干得到灰色固体130B(600mg，收率：95.3％)。
步骤3-4：除了将实施例95中的99a替换成130B外，采用与实施例95相同的合成路线，制得标题化合物130(白色固体)。
LCMS：396[M+H]+
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，8.38-8.32(m，2H)，6.94-6.87(m，5H)，6.59(d，1H)，6.51(d，1H)，4.91-4.88(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.78-2.61(m，4H)，2.49-2.45(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.56-1.52(m，1H).
实施例105：N-(2-((7-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基)乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-2-基)乙酰胺(化合物131)的合成
除了将实施例95中的99a替换成130B，107a替换成108a外，采用与实施例95相同的合成路线，制得标题化合物131(白色固体)。
LCMS：396[M+H]+
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.28(s，2H)，6.95-6.83(m，5H)，6.51-6.49(m，1H)，6.45(s，1H)，4.91-4.88(m，1H)，3.33-3.22(m，2H)，3.04-2.54(m，10H)，2.04-2.01(m，1H)，1.57-1.46(m，1H).
实施例106：5-(5，6-二甲氧基-2-氧代吲哚啉-3-基)-N-(4-异丙基苄基)戊酰胺(化合物132)的合成
除了将实施例7中的9a替换成132a，1c替换成78a之外，采用与实施例7相同的合成路线，制得标题化合物132(类白色固体)。
LCMS：425[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(t，1H)，10.11(s，1H)，7.25(s，4H)，6.80(s，1H)，6.52(s，1H)，4.61(d，2H)，4.48(t，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.47-3.40(m，2H)，2.89-2.86(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，1.64-1.60(m，4H)，1.18-1.23(d，6H).
实施例107：(R)-7-(4-(3-((2，3-二氯苯基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物133)的合成
将133a(0.38g，0.0013mol，1eq.)溶于DMF(5mL)中，搅拌下加入无水碳酸钾(0.54g，0.0039mol，3eq.)，加热至60℃。60℃下加入7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(6a)(0.39g，0.0013mol，1eq.)，保温反应3小时。反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼用DMF洗涤，收集滤液。滤液加入大量水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩，粗品柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)初步纯化。纯化后粗品反相柱纯化(洗脱剂：甲醇∶0.5％甲酸水溶液＝80∶20)，产出组分冻干，得到标题化合物133(类白色固体)(0.04g，收率：6.7％)。
LCMS：462[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.43(s，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.07-7.05(d，1H)，6.55-6.53(dd，1H)，6.45-6.44(d，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.00-3.97(t，2H)，3.58-3.53(m，1H)，3.51-3.38(m，3H)，3.28-3.24(t，2H)，2.88-2.84(t，2H)，2.72(s，3H)，2.55-2.51(t，2H)，2.27-2.19(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，1.90-1.84(m，4H).
实施例108：7-(2-(1-(4-(4-甲氧基苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物134)的合成
步骤1：3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(1b)(100mg，0.61mmol，1.0eq.)溶于无水四氢呋喃(3mL)，加入4-哌啶乙醇(134a)(158mg，1.23mmol，2.0eq.)、偶氮二甲酸二乙酯(213mg，1.23mmol，2.0eq.)和三苯基膦(321mg，1.23mmol，2.0eq.)，氮气保护下升温至75℃反应过夜。减压浓缩，残留物通过反相柱(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝70∶30)纯化得淡黄色油状液体134A(130mg，收率：77％)。
步骤2：134A(124mg，0.45mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(137mg，1.35mmol，3.0eq.)，室温反应5min。滴加入134b(138mg，0.45mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温下反应过夜。减压浓缩，残留物通过反相柱(洗脱剂：甲醇∶0.1％甲酸水溶液＝80∶20)纯化，得标题化合物134(白色固体)(14mg，收率：6％)。
LCMS：544[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.17(d，1H)，7.09(d，2H)，7.05(d，1H)，6.91(d，1H)，6.79(d，2H)，6.54-6.46(m，2H)，6.33(s，1H)，5.40(s，2H)，4.40(br，2H)，3.94(t，2H)，3.75(s，3H)，2.90(t，2H)，2.87-2.73(m，2H)，2.62(t，2H)，1.80-1.55(m，5H)，0.90(br，2H).
实施例109：7-(((3R，5R)-1-((R)-3-氨基-3-(2，3-二氯苯基)丙基)-5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物135)的合成
/>
步骤1：向100mL三口瓶中加入锌粉(0.65g，0.01mol，1.0eq.)、无水THF(30mL)，氮气置换三次。向体系内针筒加入溴乙酸乙酯(135b)(1.67g，0.01mol，1.0eq.)，滴加完毕，针筒加入一粒碘的THF(3mL)溶液，加热至回流。回流状态下针筒滴加135a(1.78g，0.006mol，0.6eq.)的无水THF溶液(15mL)，滴加完毕保持回流反应6小时。反应结束，加入水淬灭反应。粗品柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝70∶30)纯化，收集目标产物组分，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色胶状物固体135A(1.26g，收率：34.3％)。
步骤2：向100mL三口瓶中加入135A(0.93g，0.00253mol，1.0eq.)和无水THF(10mL)，氮气保护，冰盐浴降温。降至0℃以下时针筒滴加氢化铝锂的THF溶液(6.3mL，0.00253mol，1.0eq.)，明显放热，大量气泡生成，控制滴加速度以控制体系温度。滴加完毕，反应1小时。反应结束，过滤除去固体，滤液浓缩得到油状物135B(0.7g，收率85.4％)。
步骤3：向100mL单口瓶中加入135B(0.7g，0.00216mol，1.0eq.)和二氯甲烷(10mL)，搅拌溶解。搅拌下加入戴斯马汀试剂(0.92g，0.00216mol，1.0eq.)，室温反应1小时。反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。分液，DCM层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液除去溶剂得到黄色油状物135C，粗品直接用于下一步。
步骤4：向100mL三口瓶中加入135c(1.6g，0.007mol，1.0eq.)、三乙胺(2.08g，0.021mol，3eq.)和DCM(10mL)，氮气保护，冰浴。体系温度降至0℃时，针筒滴加甲磺酰氯(0.96g，0.0084mol，1.2eq.)的DCM(2mL)溶液，滴加完毕，搅拌过夜。反应结束，过滤除去固体，浓缩得到135D，粗品直接用于下一步。
步骤5：将上一步中得到的135D粗品溶于DMF(20mL)，向体系内加入7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1b)(1.14g，0.007mol，1.0eq.)和无水碳酸钾(2.9g，0.021mol，3eq.)，在100℃下反应2小时。反应结束，冷却至室温，加入大量水，EA萃取产物，浓缩，将浓缩物通过柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝80：20)初步纯化，收集目标产物组分，浓缩得到黄色固体135E粗品(2.9g，收率：100％)。
步骤6：向100mL单口瓶中加入135E(2.9g，0.00774mol，1.0eq.)和氯化氢的二氧六环溶液(15mL，4mol/L)，室温反应1小时。过滤，滤饼用DCM洗涤，烘干得到白色固体135F(0.93g，收率：38.8％)。
步骤7：向100mL单口瓶中加入135F(0.38g，0.00124mol，0.5eq.)、DCM(10mL)和三乙胺(0.125g，0.00125mol，0.5eq.)，搅拌溶解。溶清后加入135C(0.8g，0.00248mol，1.0eq.)和乙酸(0.177g，0.00496mol，2.0eq.)，搅拌1小时。加入三乙酰基硼氢化钠(1.05g，0.00496mol，2.0eq.)，室温反应4小时。反应结束，过滤，滤饼用DCM洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，移除溶剂，粗品柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)初步纯化，收集目标产物组分，浓缩得到类白色固体135G(0.57g，收率：91.9％)。
步骤8：向100mL单口瓶中加入135G(0.26g，0.000448mol，1.0eq.)和EA(5mL)，搅拌溶清，滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.6mL)。室温反应30min，过滤，滤饼用EA洗涤。滤饼制备(洗脱剂∶甲醇∶0.5％甲酸水溶液＝80∶20)得到标题化合物135(白色固体)(0.02g，收率：9.5％)。
LCMS：476[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.63-7.54(m，2H)，7.51-7.39(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，6.49-6.45(m，1H)，4.02-3.78(m，2H)，3.50(d，1H)，3.34(s，1H)，3.05(m，1H)，2.88-2.84(t，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.55-2.51(t，2H)，2.44-2.14(m，4H)，2.03-1.75(m，3H)，1.44-1.28(m，1H)，1.04-0.99(m，3H).
实施例110：6-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)磺酰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物158)的合成
1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(200mg，0.75mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(227mg，2.24mmol，3.0eq.)，再慢慢加入158a(220mg，0.90mmol，1.2eq.)，室温下反应3h。减压浓缩，残留分中加入甲醇(5mL)，搅拌均匀，过滤，滤饼用甲醇(2×4mL)洗涤，烘干得标题化合物158(白色固体)(215mg，收率：65.32％)。
LCMS：440[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，7.10(d，1H)，3.13-3.00(m，10H)，2.56(t，2H).
实施例111：6-((4-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)磺酰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物159)的合成
除了将实施例110中的1c替换成159b之外，米用与实施例110相同的合成路线，制得标题化合物159(白色固体)。
LCMS：455[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.66-7.55(m，4H)，7.09(d，1H)，5.23(s，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.04(t，2H)，2.65(t，2H)，2.58-2.54(m，2H)，2.06(td，2H)，1.72-1.64(m，2H).
实施例112：6-((4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)磺酰基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物160)的合成
除了将实施例110中的1c替换成160b之外，采用与实施例110相同的合成路线，制得标题化合物160(白色固体)。
LCMS：403[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，7.03(d，1H)，3.63-3.55(m，2H)，2.98(t，2H)，2.54-2.52(m，2H)，2.50-2.47(m，2H)，2.15(t，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.54-1.39(m，1H)，1.26-1.13(m，2H).
实施例113：2-氧代-N-(2-氧代-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰胺(化合物161)的合成
161a(100mg，0.35mmol，1.0eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入HATU(161mg，0.42mmol，1.2eq.)，室温下反应0.5h，再加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(6b)(113mg，0.42mmol，1.2eq.)和DIPEA(168mg，1.30mmol，3.7eq.)，室温下反应过夜。减压浓缩，残留分通过C18柱反相分离纯化(洗脱剂：0.1％甲酸水溶液∶甲醇＝30∶70)得标题化合物161(白色固体)(100mg，收率：57.26％)。
LCMS：497[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.57(br，1H)，7.45(t，1H)，7.24(dd，1H)，7.19(s，1H)，7.11(d，1H)，6.98(d，1H)，3.78(s，2H)，3.56-3.50(m，4H)，3.27-3.15(m，4H)，2.95(t，2H)，2.49(t，2H).
实施例114：N-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰胺(化合物162)的合成
除了将实施例113中的6b替换成1c之外，采用与实施例113相同的合成路线，制得标题化合物162(白色固体)。
LCMS：497[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.13(dd，1H)，6.99(d，1H)，3.77(d，2H)，3.57-3.50(m，4H)，2.99-2.88(m，6H)，2.49(t，2H).
实施例115：N-(2-(4-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰胺(化合物163)的合成
除了将实施例113中的6b替换成159b之外，采用与实施例113相同的合成路线，制得标题化合物163(白色固体)。
LCMS：512[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，1H)，7.67(d，1H)，7.65-7.56(m，3H)，7.46(s，1H)，6.99(d，1H)，5.42(s，1H)，4.25(d，1H)，3.83-3.61(m，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.99-2.88(m，3H)，2.48(t，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.64-1.54(m，2H).
实施例116：N-(2-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰胺(化合物164)的合成
除了将实施例114中的6b替换成160b之外，采用与实施例114相同的合成路线，制得标题化合物164(白色固体)。
LCMS：460[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.45(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.16-7.09(m，2H)，6.99(d，1H)，4.23(d，1H)，3.77-3.59(m，3H)，2.97(t，2H)，2.87(t，1H)，2.52-2.40(m，5H)，1.79-1.64(m，1H)，1.58-1.48(m，2H)，1.09-0.81(m，2H).
实施例117：1-(6-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(化合物165)的合成
步骤1：向反应瓶中加入165a(0.10g，0.56mmol，1.0eq.)、6b(0.17g，0.62mmol，1.1eq)、HATU(0.26g，0.68mmol，1.2eq)、DIPEA(0.27g，2.09mmol，3.7eq)和溶剂DMF(3mL)，室温搅拌1h，浓缩后得粗品，该粗品采用C18反相柱(洗脱剂：0.5％甲酸水溶液∶MeOH＝25∶75)纯化，收集目标组分浓缩得到类白色固体165A(150mg，收率：68.8％)。
步骤2：向反应瓶中加入165A(0.16g，0.41mmol，1.0eq.)、TEA(0.08g，0.82mmol，2.0eq)和DCM(6mL)，降温至0℃，滴加乙酰氯(0.04g，0.45mmol，1.1eq)，反应1h，硅胶柱层析(洗脱剂：DCM∶MeOH＝90∶10)得到标题化合物165(类白色固体)(166mg，收率：93.8％)
LCMS：432[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.31(m，7H)，4.11-3.95(m，4H)，3.83(t，2H)，3.37(s，4H)，2.82(t，2H)，2.31(s，3H)，2.07-2.00(m，2H).
实施例118：1-(6-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(化合物166)的合成
除了将实施例117中的6b替换成1c之外，采用与实施例117相同的合成路线，制得标题化合物166(类白色固体)。
LCMS：432[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.20-7.14(m，1H)，3.73(m，6H)，3.00(br，4H)，2.75(t，2H)，2.20(s，3H)，1.91-1.85(m，2H).
实施例119：1-(6-(4-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(化合物167)的合成
除了将实施例117中的6b替换成159b之外，采用与实施例117相同的合成路线，制得标题化合物167(类白色固体)。
LCMS：447[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.64-7.50(m，3H)，7.30-7.26(m，2H)，4.45(s，1H)，3.70(t，2H)，3.64-3.44(m，2H)，3.24-3.04(m，2H)，2.75(t，2H)，2.20(s，3H)，2.00(td，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.68-1.58(m，2H).
实施例120：1-(6-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-羰基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙-1-酮(化合物168)的合成
除了将实施例118中的6b替换成168b之外，采用与实施例118相同的合成路线，制得标题化合物168(类白色固体)。
LCMS：395[M+H]+
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.27(m，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，7.03-6.95(m，2H)，4.69(s，1 H)，3.94-3.75(m，3H)，2.92-2.49(m，6H)，2.26(s，3H)，2.18-1.92(m，3H)，1.85-1.65(m，4H).
实施例121：N-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物169)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)，45B替换成169a外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物169(无色油状液体)。
LCMS：466[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(t，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.05(d，1H)，7.00(d，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.64-3.58(m，4H)，3.49(q，2H)，2.92(br，4H)，2.63(t，2H).
实施例122：N-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物170)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)，45B替换成170a外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物170(无色油状液体)。
LCMS：480[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(t，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.35-7.26(m，2H)，7.13(dd，1H)，6.99(d，1H)，3.78(s，6H)，3.60(br，4H)，3.30(q，2H)，2.96-2.90(m，4H)，2.41(t，2H)，1.81-1.74(m，2H).
实施例123：N-(5-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物171)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)，45B替换成171a，试剂DCM替换成DMF外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物171(白色固体)。
LCMS：494[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(t，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.78(s，6H)，3.59(br，4H)，3.26(q，2H)，2.95-2.86(m，4H)，2.38(br，2H)，1.55(br，4H).
实施例124：3，4-二甲氧基-N-(5-氧代-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)苯甲酰胺(化合物172)的合成
除了将实施例40步骤3中的1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)哌嗪(45c)替换成6b，45B替换成171a，试剂DCM替换成DMF外，采用与实施例40步骤3相同的合成路线，制得标题化合物172(白色固体)。
LCMS：494[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(t，1H)，7.46-7.40(m，3H)，7.22-7.15(m，2H)，7.08(d，1H)，6.98(d，1H)，3.78(s，6H)，3.61-3.55(m，4H)，3.26-3.18(m，6H)，2.38(br，2H)，1.54(br，4H).
实施例125：2-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(化合物173)的合成
步骤1：173a(200mg，0.96mmol，1.0eq.)溶于甲苯(5mL)，加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(1c)(308mg，1.15mmol，1.2eq.)，升温至100℃反应过夜。减压浓缩，残留分通过C18柱反相分离纯化(0.1％甲酸水溶液∶甲醇＝70∶30)得黄色固体173A(400mg，收率：95％)。
步骤2：173A(400mg，0.91mmol，1.0eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(315mg，2.28mmol，2.5eq.)，室温下反应0.5h。加入碘甲烷(194mg，1.37mmol，1.5eq.)，室温下反应过夜。反应液通过C18柱反相分离纯化(0.1％甲酸水溶液∶甲醇＝30∶70)，再通过prep-TLC纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得标题化合物173(淡黄色固体)(144mg，收率：35％)。
LCMS：453[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，7.36(d，2H)，7.19(t，1H)，6.95(s，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85-3.77(m，5H)，3.27(br，2H)，3.10(t，2H)，2.93(t，2H).
实施例126：(R)-7-(2-羟基-3-((2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物174)的合成
向反应瓶中加入174a(868mg，4.0mmol，1.0eq.)和乙醇(20mL)，然后加入2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(668mg，4.0mmol，1.0eq.)，反应在90℃及封管条件下搅拌12小时后反应结束。反应液旋干，直接用C18反相柱纯化得到标题化合物174(768mg，收率：50％)。
LCMS：385[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，7.79(d，1H)，7.54(d，1H)，6.95-6.73(m，6H)，6.29(d，1H)，4.06(t，2H)，4.00-3.94(m，3H)，3.73(s，3H)，3.01(t，2H)，2.90-2.88(m，1H)，2.81-2.72(m，1H).
实施例127：(S)-7-(3-((2-(3，4-二甲氧基苯氧基)乙基)氨基)-2-羟基丙氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物175)的合成
除了将实施例126中的174a替换成175a，174b替换成175b外，采用与实施例126相同的合成路线，制得标题化合物175。
LCMS：417[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，7.03(d，1H)，6.83(d，1H)，6.56(s，1H)，6.48-6.41(m，3H)，4.02(t，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.90-3.77(m，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.01(t，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.81-2.68(m，3H)，2.40(t，2H).
实施例128：N-(2-(7-羟基萘-1-基)乙基)-3-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)丙酰胺(化合物176)的合成
步骤1：向250mL三口瓶中加入176a(0.25g，0.001mol，1eq.)、2-(7-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺(176b)(0.23g，0.001mol，1eq.)、HATU(0.76g，0.002mol，2eq.)、DIPEA(0.26g，0.002mol，2eq.)和二氯甲烷(50mL)，降温至0℃，反应2小时。反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)洗脱出产品，减压浓缩干，得到类白色固体176A(0.43g，收率：100％)。
步骤2：向250mL三口瓶中加入176A(0.6g，0.0015mol，1eq.)、二氯甲烷(30mL)和三溴化硼(7.5mL，0.015mol，10eq.)，保温20℃，反应5小时。反应结束，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相纯化得到标题化合物176(类白色固体)(0.08g，收率：12.7％)。
LCMS：419[M+1]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02-7.94(m，2H)，7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.27(d，1H)，7.20(t，1H)，7.09(d，1H)，6.99(t，1H)，4.29(d，2H)，3.54(t，3H)，3.35-3.27(m，4H)，3.19(t，2H)，2.64(t，2H)，2.30(d，2H)，1.83-1.75(m，2H).
实施例129：1-(4-(4-(((6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)苯氧基)丁基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-6-腈(化合物177)的合成
步骤1：向100mL单口瓶中加入177a(0.5g，0.00174mol，1.0eq.)、1，4-二溴丁烷(177b)(0.75g，0.00348mol，2.0eq.)、碳酸钾(0.72g，0.00522mol，3.0eq.)和无水乙腈(15mL)，加热至回流反应20min。反应液除去溶剂，粗品柱层析(洗脱剂：DCM∶MeOH＝100∶0～70∶30)，收集产物组分，蒸干溶剂，得到黄色油状物177A(0.2g，收率：27.4％)。
步骤2：向50mL单口瓶中加入177A(0.2g，0.00048mol，1.0eq.)、177c(0.19g，0.000707mol，1.5eq.)、碳酸钾(0.17g，0.0012mol，2.5eq.)、无水DMF(5mL)和水(1mL)，室温反应过夜。过滤，滤饼水洗，滤液反相柱层析(洗脱剂：0.5‰甲酸水溶液∶MeOH＝100∶0～10∶90)，收集产物组分，冻干后将产品再通过制备液相色谱法(洗脱剂：0.5‰甲酸水溶液∶MeOH＝100∶0～25∶75)纯化，冻干后得到标题化合物177(淡黄色固体)(0.03g，收率：10.3％)。
LCMS：611[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，10.01(s，1H)，8.60(s，1H)，8.28(d，1H)，7.93(d，1H)，7.87(s，1H)，7.82(t，1H)，7.75(t，1H)，7.54(d，1H)，7.24(d，2H)，6.85(d，2H)，6.59(s，1H)，6.03(s，1H)，5.09(br，1H)，4.66-4.54(m，2H)，4.22(s，2H)，3.97(t，2H)，2.12(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.75-1.68(m，2H).
实施例130：N-(2-(7-羟基萘-1-基)乙基)-3-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)丙酰胺(化合物178)的合成
步骤1：将178a(1.0g，5.34mmol，1.0eq)、咪唑(0.726g，10.68mmol，2.0eq)和DMF(10mL)加入100mL单口瓶中，加入TBDMSCl(1.2g，8.02mmol，1.5eq)，室温下搅拌12小时。向反应物中加水，EA萃取，浓缩后用MTBE纯化得白色固体178A(0.3g，收率：18.7％)。
步骤2：将178b(2.5g，13mmol，1.0eq)、碳酸铯(8.5g，26mmol，2.0eq)、丙烯酸乙酯(5.5g，65mmol，5.0eq)和甲苯(20mL)加入100mL单口瓶中，升温至50℃反应12h，冷却，过滤，滤液浓缩得到粗品，通过硅胶柱分离纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH＝30∶1～10∶1)，得到淡黄色油状物178B(0.8g，收率：21％)。
步骤3：将178B(800mg，2.74mmol，1.0eq)、甲醇(10mL)和水(2mL)加入100mL单口瓶中，加入LiOH(197mg，8.22mmol，3.0eq)，室温下搅拌5小时，浓缩除去甲醇，稀盐酸调节pH＝4，过滤，滤饼烘干得白色固体178C(0.5g，收率：69％)。
步骤4：将178C(200mg，0.76mmol，1.0eq)、178A(274mg，0.9mmol，1.2eq)、HATU(578mg，1.52mmol，2eq)、DIEA(588mg，4.56mmol，6.0eq)和DMF(10mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌2小时，反相柱层析得标题化合物178(白色固体)(0.052g，收率：12.5％)。
LCMS：434[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.00(s，2H)，7.74(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41(d，1H)，7.30(s，1H)，7.21(d，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.07(d，1H)，6.74(d，1H)，4.28(s，2H)，3.57(t，2H)，3.47(s，4H)，3.35(s，2H)，3.03(t，2H)，2.32(t，2H)，1.65-1.40(m，6H).
实验例1.药效学实验(TPK酶活性测试)
1.1实验目的
本实施例的目的是为了测试化合物对TPK酶活性的促进作用，根据EC50和Emax评价化合物的体外活性作用。
1.2实验方法
1.2.1实验材料
表1
1.2.2实验步骤
1.1).提前半小时将恒温水浴摇床预热，预热温度37℃。
1.2).将待测试的化合物储存液取出，放置室温融解，并将其稀释至所需浓度。
1.3).将所需试剂置于冰上融解。
2.1).每个反应体系需加入TPK酶溶液、Tris-HCl缓冲液、ATP溶液，所使用的ATP为1-500mM，将上述三种溶液配制成均匀的混合液。
2.2).将上述三种溶液的混合液分装至离心管中，然后向每个离心管中加入所需浓度的化合物，最后向其中加入硫胺素溶液(1-100μM)。上述体系加入完成后，将离心管盖子封紧，插入浮漂板内，放置在已经预热至37℃恒温水浴摇床中，孵育0.5-2.0小时。
2.3).孵育结束后，加入高氯酸终止液混匀，取样至1.5mL离心管中，置于-20℃保存。
3.1).将-20℃保存的样品取出，室温融解，然后进行衍生化处理，将样品置于离心管中，向其加入铁氰化钾衍生化试剂，最后加入磷酸终止液停止反应。
3.2).将衍生化处理后的样品置于液相色谱分析样品瓶中，通过高效液相色谱法检测TDP/硫胺素的含量。TKP酶活性＝TDP(nM)/mg蛋白/min。
1.3实验结果
按以上操作测定本发明化合物在不同浓度下对于TPK酶活性的作用，测得Emax(以DMSO对TPK酶活性的影响效应为100％计算)和EC50数据如下表2中所示。
表2
/>
/>
表3
/>
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (16)

1.预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的方法，其包括向需要其的个体给药预防或治疗有效量的硫胺素焦磷酸激酶(TPK)激动剂；
其中所述TPK激动剂为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
A-L-B
(I)
其中：
A和B各自独立地为C3-10烃环、3-14元杂环、C6-10芳环或5-14元杂芳环；
L选自-Q1-、-W-、-Q1-W-、-W-Q1-、-Q1-Q2-、-W-W’-、-W-Q1-Q2-、-W-Q1-W’-、-Q1-W-Q2-、-Q1-W-Q2-W’-、-W-Q1-W’-Q2-、-Q1-Q2-W-W’-和-W-Q1-Q2-W’-；
Q1和Q2各自独立地选自-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-、-C2-6亚炔基-、-C3-10亚环烃基-、-(3-14元亚杂环基)-、-C6-10亚芳基-和-(5-14元亚杂芳基)-，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基各自任选地被选自以下的一个基团间隔或者被独立地选自以下的多个相邻或不相邻的基团间隔：-C3-10亚环烃基-、-(3-14元亚杂环基)-、-C6-10亚芳基-、-(5-14元亚杂芳基)-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)-NR’-、-NR-C(＝O)O-、-(S＝O)NR-、-S(＝O)2NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
W和W’在每次出现时各自独立地选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)-NR’-、-NR-C(＝O)O-、-(S＝O)NR-、-S(＝O)2NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；
R和R’在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烃基、亚环烃基、烃环、杂环基、亚杂环基、杂环、芳基、亚芳基、芳环、杂芳基、亚杂芳基、杂芳环和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-NRa-S(＝O)2-Rb、-NRa-C(＝O)-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-NRaRb和-O-C1.6亚烷基-NRaRb，所述烷基、亚烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-C(＝O)O-叔丁基、-NH2、-CN、-NO2、C1.6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；并且
Ra和Rb在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、＝O、-C(＝O)O-叔丁基、-NH2、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烃基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；
优选地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病；
更优选地，所述阿尔茨海默病为个体的TPK酶活性降低、TPK表达水平降低和/或TDP水平降低的阿尔茨海默病。
2.权利要求1的方法，其中A为
3.权利要求1或2的方法，其中L选自-Q1-W-、-W-Q1-、-Q1-Q2-、-W-Q1-Q2-、-W-Q1-W’-、-Q1-W-Q2-、-Q1-W-Q2-W’-、-W-Q1-W’-Q2-、-Q1-Q2-W-W’-和-W-Q1-Q2-W’-；
优选地，L为
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中B为
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述TPK激动剂为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
A-W-Q1-Q2-B
(II)
其中：
A为任选地与5-6元杂环或5-6元杂芳环稠合的苯环，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；优选地，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-Cl、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、乙基和甲氧基；最优选地，A为
B为C3-10烃环、3-14元杂环、C6-10芳环或5-14元杂芳环；优选为苯环，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-(3-14元杂环基)、-S(＝O)2-N(C1-6烷基)2和-S(＝O)2-(3-14元杂环基)；优选地，所述苯环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、甲基、异丙基、三氟甲基、-NHC(＝O)CH3、-C(＝O)-哌啶基、-S(＝O)2-N(CH3)2、-S(＝O)2-N(CH2CH3)2、-S(＝O)2-哌啶基和-S(＝O)2-氮杂环庚烷基；
Q1选自-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-和-C2-6亚炔基-；
Q2选自-C3-10亚环烃基-、-(3-14元亚杂环基)-、-C6-10亚芳基-和-(5-14元亚杂芳基)-；优选为-(3-14元亚杂环基)-；更优选为亚哌啶基或亚哌嗪基；
W在每次出现时各自独立地选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NR-、-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)-NR’-、-NR-C(＝O)O-、-(S＝O)NR-、-S(＝O)2NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-；优选为-O-、-NH-或-NH-C(＝O)-；
其余各基团如权利要求1至4中任一项所定义。
6.预防或治疗神经退行性疾病或者减轻神经退行性疾病的症状的方法，其包括向需要其的个体给药预防或治疗有效量的硫胺素焦磷酸激酶(TPK)激动剂；
优选地，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病；
更优选地，所述阿尔茨海默病为个体的TPK酶活性降低、TPK表达水平降低和/或TDP水平降低的阿尔茨海默病；
其中所述TPK激动剂选自以下化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
/>
/>
/>
/>
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂以约0.005mg/日至约5000mg/日的量，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/日的量给药。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂以每日约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或者约1mg/kg至约50mg/kg体重的量给药，例如以每日约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或约300mg/kg体重的量给药。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂的每日剂量一次性给予或分两次、三次或四次给予。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂连续给药至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂给药一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；并且每两个疗程之间间隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、两周、三周或四周。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中将所述TPK激动剂以选自片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂和糖浆剂的剂型给药。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述方法改善了个体的以下病理生理学表现：认知行为学异常、神经变性改变(例如进行性突触/神经元丢失和脑萎缩)、β-淀粉样蛋白沉积、Tau异常磷酸化及其所造成的神经纤维缠结、胶质细胞激活和炎症和/或脑葡萄糖代谢障碍。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其还包括给药一种或多种其它的治疗剂。
16.化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
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