NO330590B1 - Anvendelse av diklofenaksalt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører området topisk (=ekstern) behandling av brannsår, omfattende solforbrenning med diklofenak eller et topisk akseptabelt salt derav. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av diklofenaksalt for fremstilling av et topisk legemiddel for behandling av brannskader.

Topisk påføring av diklofenak, eller topisk akseptable salter derav, for behandling av for eksempel ryggsmerte, muskelsmerte, forstuvninger, sår, lumbago, epikondylitt, osteoartritt eller reumatisk artritt er kjent innen teknikken.

Det er nå overraskende funnet at ved topisk påføring av diklofenak, eller et topisk akseptabelt salt derav, kan forbrenninger på huden, omfattende solforbrenninger, behandles meget effektivt, hvilket blant annet betyr at helingsprosessen fremmes dramatisk og lidelsen til en pasient som lider av en forbrenning, lettes raskt.

Oppfinnelsen vedrører derfor anvendelse av diklofenaksalt valgt fra gruppen bestående av diklofenaknatrium og diklofenakdietylammonium for fremstilling av et topisk legemiddel for topisk behandling av brannskader, innbefattende solforbrenning, hvilket topiske legemiddel utmerker seg ved at diklofenaksaltet er den eneste farmasøytisk aktive forbindelsen deri, og diklofenaksaltet foreligger i en mengde fra 0,05 opp til 0,3 vekt-% av den totale sammensetningen.

Forbrenninger kan være forårsaket for eksempel av stråling, for eksempel solforbrenning, eller for eksempel ved kontakt med varme, faste gjenstander, så som en kokeplate, varme væsker, så som varmt vann eller varme gasser.

Diklofenak er 2-(2,6-dikloranilin)-fenyleddiksyre (=diklofenak fri syre). Topisk påførbare salter av diklofenak er diklofenakdietylammonium og diklofenaknatrium - i en spesiell utførelsesform diklofenakdietylammonium og i en annen spesiell utførelsesform diklofenaknatrium.

Diklofenak kan påføres - typisk i form av et topisk farmasøytisk preparat - på en hvilken som helst del av huden.

De fordelaktige egenskapene av diklofenak når det administreres topisk ved behandling av forbrenninger omfattende solforbrenning, kan demonstreres for eksempel i følgende tester.

(1) 160 marsvin induseres erythem av solforbrenning ved UV stråling [med forskjellige strålingsdoser på 1,5 og 10 MED (1 MED = minimum erythemal dose, dvs. strålingsdosen som er akkurat tilstrekkelig til å indusere erythem)]. Et topisk preparat omfattende 1,16% diklofenakdietylammonium [tilsvarende 1% diklofenaknatrium]

(Voltaren ® Emulgel ®) påføres på den bestrålte huden (enten 2 mg/cm<2>, 10 mg/cm<2>eller 50 mg/cm<2>). Erythemet reduseres sterkt på en doserelatert måte og signifikant bedre enn med placebo.

(2) På en analog måte som beskrevet i (1) påføres topisk forsøksformulering omfattende 1% diklofenaknatrium på den bestrålte huden (enten 2 mg/cm<2>, 10 mg/cm<2>eller 50 mg/cm<2>). Erythemet reduseres sterkt på en doserelatert måte og signifikant bedre enn med placebo. (3) På en måte analog det som er beskrevet i (1) påføres en topisk testformulering omfattende 0,29% diklofenakdietylammonium [tilsvarende 0,25% diklofenaknatrium] på den bestrålte huden (enten 2 mg/cm<2>,10 mg/cm2 eller 50 mg/cm<2>). Erythemet reduseres sterkt på en doserelatert måte og signifikant bedre enn med placebo. (4) På en måte analog det som er beskrevet i (1) påføres en topisk testformulering omfattende 0,58% diklofenakdietylammonium [tilsvarende 0, 5% diklofenaknatrium] på den bestrålte huden (enten 2 mg/cm<2>, 10 mg/cm<2>eller 50 mg/cm<2>). Erythemet reduseres sterkt på en doserelatert måte og signifikant bedre enn med placebo. (5) Flere grupper på 25 hårløse rotter i hver bestråles med UV stråling, og erythem og solforbrenning induseres i alle rottene. Alle rotter behandles deretter med en topisk formulering omfattende 1,16% diklofenakdietylammonium (Voltaren ® Emulgel ®), men hvor starten av behandlingen er forskjellig i hver gruppe. Det kan vises at jo tidligere behandlingen startes etter UV bestråling, jo raskere reduseres erythemet. (6) Hårløse rotter med erythem indusert ved UV stråling behandles med Voltaren ® Emulgel ® som beskrevet under (5). En kontrollgruppe av hårløse rotter uten noe erythem behandles likeledes med Voltaren ® Emulgel ®. Den samlede plasmakonsentrasjonen av diklofenak bestemmes i begge grupper. Det kan vises at konsentrasjonen av diklofenak er i det vesentlige den samme i begge grupper. Følgelig observeres ingen økning av den systemiske absorpsjonen av diklofenak dersom diklofenak påføres på bestrålt hud (sammenlignet med ikke-bestrålt hud).

Sikkerheten av preparatene ifølge oppfinnelsen garanteres blant annet ved den langvarige, kjente anvendelsen av topiske diklofenakpreparater ved andre indikasjoner, så som rygg- og muskelsmerter, for eksempel via det markedsførte produktet Voltaren ® Emulgel ® og mange andre topiske preparater omfattende enten diklofenaknatrium, --dietylammonium eller -apolamin som er på markedet.

De topiske preparatene omfatter diklofenakkomponenten i terapeutisk aktive mengder.

Doseringen av den aktive bestanddelen kan avhenge av forskjellige faktorer, så som kjønn, alder og individuell tilstand av pasienten, så vel som typen av forbrenning som behandles. Typisk påføres de topiske farmasøytiske preparatene - for eksempel i form av en emulsjon-gel, gel, krem eller salve - en, to eller tre ganger eller fire ganger daglig. Det som er viktig er at behandlingen starter så tidlig som mulig etter at forbrenningen har funnet sted. Etter en første påføring av topisk diklofenak kan man typisk vente i for eksempel tre eller fire timer før påføringen gjentas. Transdermale plastere og bandasjer omfattende en diklofenakkomponent kommer også i betraktning som topiske preparater. Disse kan påføres, for eksempel en gang pr. 16 timer, en gang daglig eller en gang på to eller tre dager, idet en gang pr. 16 timer eller en gang daglig er foretrukket.

Farmasøytiske preparater egnede for topisk administrering er for eksempel kremer, lotions, salver, mikroemulsjoner, fettsalver, geler, emulsjonsgeler, pastaer, skum, tinkturer, oppløsninger; transdermale terapeutiske systemer (TTS), spesielt transdermale forbindinger, plastere og bandasjer. Foretrukket er emulsjonsgeler, geler, kremer, lotions, oppløsninger, transdermale forbindinger, plastere og bandasjer. Spesielt foretrukket er emulsjonsgeler, geler og transdermale forbindinger, spesielt emulsjonsgeler og transdermale forbindinger, og først og fremst emulsjonsgeler. Nevnte preparater er alle kjente innen teknikken, for ytterligere detaljer vises det for eksempel til US patent 4.551.475, kolonner 7-9 og US patent 4.917.886, kolonner 10 - 12.

For eksempel representerer emulsjonsgeler topiske preparater som kombinerer egenskapene av en gel med de av en olje-i-vann emulsjon. I motsetning til geler inneholder de en lipid fase som på grunn av dens fett-gjenopprettende egenskaper gjør det mulig å massere preparatet inn, mens, samtidig, den direkte absorpsjonen i huden oppleves som en behagelig egenskap. I motsetning til geler som typisk er klare og transparente, er emulsjonsgelene kjennetegnet ved et uklart, opakt utseende.

For eksempel inneholder transdermale terapeutiske systemer (TTS'er) diklofenakkomponenten typisk sammen med en bærer. Nyttige bærere kan innbefatte absorberbare, farmakologisk egnede oppløsningsmidler for å lette passasje av den aktive bestanddelen gjennom huden. TTS'ene er for eksempel i form av et transdermalt plaster omfattende (a) et substrat (= bakre lag eller film), (b) en matriks inneholdende diklofenakkomponenten, eventuelle bærere og eventuelt et spesielt adhesiv for å feste systemet på huden, og normalt (c) en beskyttelsesfolie (= slipplag). Matriksen (b) er for eksempel tilstede som et monolag, men kan også bestå av forskjellige lag.

Fremstillingen av de topiske farmasøytiske preparatene er generelt kjent innen teknikken. Likeledes er eksempler på topiske farmasøytiske preparater omfattende diklofenakkomponenter kjent innen teknikken, se for eksempel US patent 4.917.886, eksempel 1 (og også eksempler 2 - 7), eller US patent 4.551.475, eksempler 8-16, eller EP 372 527 Al (for eksempel Eksempler 1 - 6) eller EP 621 263 A2 (for eksempel Eksempler 1 - 3).

Eksempel 1; 60 marsvin bestråles med UV lys (UV-B) med en bestrålingsdose på 10 MED (1 MED tilsvarer her en bestrålingseksponering på ca. 78 mJ/cm<2>i løpet av 1 min.) for å indusere erythem. Det bestrålte området har en diameter på ca. 9 mm. Etter bestråling behandles den bestrålte huden med enten Voltaren ® Emulgel ® (tre forskjellige styrker: 2 mg, 10 mg eller 50 mg diklofenakdietylammonium pr. cm<2>) eller placebo. En time etter behandling inspiseres de bestrålte områdene av huden på dyrene. Resultatet er at alle tre doseringer av Voltaren ® Emulgel ® er statistisk signifikant mer potente enn placebo (p<0,05) ved reduksjon av erythem indusert ved 10 MED bestråling.

Eksempel 2; En dobbeltblind kontrollert klinisk undersøkelse utføres på 24 pasienter. Etter vurdering av individuelle MED'er bestråles hver pasient med UV lys (UV-B) for å indusere solforbrenning, idet to forskjellige steder bestråles i hvert tilfelle. Den bestrålte huden behandles med enten Voltaren ® Emulgel ® eller placebo. En og to timer etter behandling observeres en statistisk signifikant lettelse av UV-indusert smerte (spontan og fremkalt smerte) og erythem (visuell skåring og kromatografi) i pasienter behandlet med Voltaren ® Emulgel ®.

Eksempel 3; En dobbeltblind kontrollert klinisk undersøkelse utføres på 30 pasienter. Etter evaluering av individuelle MED'er bestråles hver pasient med UV-lys (UV-B) for å indusere solforbrenning, idet fire forskjellige steder bestråles i hvert tilfelle. Den bestrålte huden behandles enten med en topisk testformulering omfattende 1% diklofenaknatrium eller placebo. Det som måles er tiden som er påkrevd for helbredelse av den bestrålte huden. Denne tiden er statistisk signifikant kortere i gruppen behandlet med diklofenaknatrium enn i placebogruppen. I motsetning til gruppen behandlet med diklofenaknatrium, observeres først en forverring av hudlesjoner innbefattende utvikling av synlig ødem og forsterkning av erythem i placebogruppen.

Claims (3)

1. Anvendelse av diklofenaksalt valgt fra gruppen bestående av diklofenaknatrium og diklofenakdietylammonium for fremstilling av et topisk legemiddel for topisk behandling av brannskader, innbefattende solforbrenning, hvilket topiske legemiddel utmerker seg ved at diklofenaksaltet er den eneste farmasøytisk aktive forbindelsen deri, og diklofenaksaltet foreligger i en mengde fra 0,05 opp til 0,3 vekt-% av den totale sammensetningen.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvorved diklofenaknatrium velges som aktivt stoff.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvorved det fremstilt topiske legemidlet foreligger i form av en emulsjonsgel eller en gel.