DE3202622A1 - Pharmazeutische dosierungsform von 1(alpha),25-dihydroxycholecalciferol und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Pharmazeutische dosierungsform von 1(alpha),25-dihydroxycholecalciferol und verfahren zu deren herstellung

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DE3202622A1
DE3202622A1 DE19823202622 DE3202622A DE3202622A1 DE 3202622 A1 DE3202622 A1 DE 3202622A1 DE 19823202622 DE19823202622 DE 19823202622 DE 3202622 A DE3202622 A DE 3202622A DE 3202622 A1 DE3202622 A1 DE 3202622A1
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Description

3835 -5-
Beschreibung
1 ^l, , 25-Dihydroxycholecalcif erol,* das auch als 1 oi.,25-
Dihydroxyvitamin D3, Calcitrol oder 1 ^, 25 (OH)2D bekannt ist, tritt natürlich im Menschen als aktive Form von Cholecalciferol oder Vitamin D., auf. Die natürliche Zufuhr von Vitamin D3 hängt von der Um-„n Wandlung von 7-Dehydrocholesterin in Vitamin D3 in der Haut durch Ultraviolettlicht ab . Vitamin D3 wird dann in Calcitrol in einem zweistufigen Verfahren in der Leber und der Niere umgewandelt, bevor es auf sein Zielgewebe wirkt.
1 *l,25-Dihydroxycholecalciferol wird dargestellt durch die '■ Formel
3835
— 6 —
HO
CH3
OH
Die Verbindung weist ein Molekulargewicht von 416,647, eine Molekülformel von C37H44O3 auf, ist in organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser praktisch unlöslich.
Die allgemeine Bezeichnung von 1 cc , 25-Dihydroxycholecalciferol ist Calcitrol.
1 ei., 25-Dihydroxycholecalcif erol stimuliert die intestinale Calcium- und Phosphorabsorption und stimuliert mit dem Parathyroidhormon die Knochencalciumresorption oder -mobilisierung. 1o<£,25-Dihydroxycholecalciferol entspricht den Kriterien eines klassischen Steroidhormons, da es in einem Organ unter streng regulierten Bedingungen synthetisch aufgebaut und anschliessend durch den Kreislauf zu einem anderen Organ transportiert wird, wo es seine biologischen Wirkungen ausübt.
Die Entdeckung, dass die Niere die ausschliessliche Stelle für die Erzeugung von 1 <^,25-Dihydroxycholecalcif erol aus 25-Hydroxy-cholecalciferol ist, gab
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eine Erklärung für den Vitamin D-resistenten Zustand, der bei Patienten mit chronischer Urämie festgestellt wurde. Blutspiegel von 1oc-,^S-Dihydroxycholecalciferol bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sind niedrig oder nicht feststellbar. Die erfolgreiche chemische Synthese von 1o£-,25-Dihydroxycholecalciferol machte diesen Metaboliten für die Ersatztherapie zugänglich, und seine klinische Verwendung zur Behandlung von Hypocalcämie bei Patienten mit Nierendialyse wurde vor kurzem bestätigt.
Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei verschiedenen anderen klinischen Zuständen wurde in der wissenschaftlichen Literatur berichtet. Diese Anwendungszwecke zu Forschungszwecken von 1oc,25-Dihydroxycholecalciferol umfassen die Behandlung von renaler Osteodystrophie, Hypoparathyroidismus, Osteomalacie, Osteoporose, hepatischer Osteodystrophie, Vitamin D-beständiger Rachitis, Vitamin D-abhängiger Rachitis, kindlichem Nierenversagen und neonataler Hypocalcämie.
Die neonatale Hypocalcämie ist der am häufigsten vorkommende Hypocalcämie-Zustand, der in der Pädiatrie auftritt, und kann in zwei Hauptgruppen unterteilt werden: 1.) die "frühe" neonatale Hypocalcämie, die in den ersten 48 Lebensstunden beginnt, und 2.) die "späte" neonatale Hypocalcämie, die am Ende der ersten Lebenswoche beginnt.
Fast alle Kleinkinder zeigen ein normales Absinken des Serumcalciums während der ersten Lebenstage. Die frühe neonatale Hypocalcämie scheint eine Akzentuierung dieses normalen Absinkens des Serumcalciums darzustellen und wird häufig als ein Serumcalcium 6z 1 mc,/dl oder —8 mg/dl für einen voll ausgetragenen Säugling
oder als ein ionisierter Serumcalciumspiegel von etwa 3 bis 3,5 mg/dl definiert. Minimale Serumcalciumwerte werden im Alter von 24 bis 48 h bei allmählicher Rückkehr zum normalen in den nächsten Tagen erzielt. Die frühe neonatale Hypocalcämie wird häufig von einer Hyperphosphatämie begleitet. Unter ungewöhnlichen Umständen kann eine neonatale Hypocalcämie während 1 Woche oder langer andauern, und dieser Zustand wurde als vorübergehender kongenitaler idiopathischer Hypoparathyroidismus bezeichnet. Etwa 1/3 der Frühgeburten (^37 Wochen Schwangerschaft) , 1/3 der Säuglinge mit Geburtsasphyxie (1 min Apgar-Punktzahl von — 6) und die Hälfte der Säuglinge mit Insulinabhängigen diabetischen Müttern haben eine frühe neo- natale Hypocalcämie.
Ein geringer Serumspiegel an ionisiertem Calcium geht mit.ernstlichen Anzeichen einher/ einschliesslich Anfallen, Äpnpe, Erbrechen, neuromuskulärer Erregbarkeit, gastrischer Atonie, Cyanose und Lethargie. Die Hypocalcämie kann auch ohne,Anzeichen einer neuror muskulären- Hyipererregbarkeit. auf treten. Die Korrela-,
tion L'-.Xßoiifx -kxixe?sMen nit ??.o.r. o^iiKrü.i.c:.;.:ri;Äi^ti;i
tion klinischer Anzeichen mit den Serumcalciumspiegeln war schwierig wegen den,zahlreichen klinischen
ve. e,L. '■, oxü %i£\c.· j©itig sun ae *ypoc,■ j.ci-utu«
Variablen, die gleichzeitig mit der Hypocalcämie, bei diesen stark gefährdeten Säuglingen einhergehen.
Die f>^äw.e neonatal© B/pocaloSm4 e t^'itt gewöhnlich pie späte neonatale Hypocalcämie tritt gewöhnlich
bei voll ausgetragenen Säuglingen, oder Frühgeburten
^ -'■-·· ....i-f,. Bei aenen mit aer Fütterung .oegonnon v;rro:-r::, 7v:-.r;
^0 auf,_bei, denen mit der Fütterung begonnen worden war,
·.> · 3ie Zeichen o<3er Syrav orte aer Hypo jaicaiaxe nur c;.ujc3
die Zeichen oiäer Symtome de,r. Hypocalcämie nur. einige
■«-.-..-:.-; Ta^s oder y*ocKen ric. aer Fuutorung Kexgen. t-..i.-c; >;./?■·}-
Tage..oder Wochen nach, der Fütterung zeigen.. Die Hypo-
, calcämieXTspheint durch den hohen Phosphatgehalt-der
mexspen NaiiruBgsma telf α^e sxcii vcn der fuenscn^i er r.»i
:,, v'^meisten"" Nahrungsmittel, die sich von der menschlichen * -"■■;?-"'M^Iph umceraciieaGea^ heraiiibe-öchworün 2U weraen, Dx-3 ;.:._ ;,Milc$· unterscheiden, heraufbeschworen zu werden. Die
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1 hdsahe* iPdaosphatserurnkonzentration im; Serum von
i irr »dien ersten Wochen geht mit hiedrigenr iPaara-
und. mit? einem·;„niedrigen: g±OHtsr-u-
eintoer. 55
D IXiek küjiMiäaberi Manifestationen: der- spaten neonatäshen
!ähnlich\ den/«varästefa-ehd in; Verbiädrtigig i neonatalen, HypCEalaämie -beschriebenen. EBinefeliektotaka±diographischesn (Zsiohen,: ein vet±ängein±es 0.0 ;,/QTHlöteraraILl· ,Y kann ebenfalls, --vorhanden sein.
Fälsh ii&ts sdtehg.gazeigt, daßt 1. oi. ^S-S^ f <far.bl^ii7riJäite?airt)(b.ei der Prophylaxe -von neonätalerv HypocsMJQälrtLei3.Si:/jg(edoch hat- die":tl^ag j.gsen d iüejgfeeijgnet sind zur pareictteraleri Verab-
r .reickugigaian. Memigieborene ein Piiobrlem aufgeworfen ,i ,: öiei iararÜfciBreiide Natur . der Vehikel auf ölbasis, : ixüsiierf/ifürcJ derartige Präparate. ^erMeäidet wurden .F O&är yitainmüMerniipgen, 1 die geeignet für die neonatale 2(20 ι ixeiohttiaag^siind, 1st es sehr guns tig,: eine wässrige;
enteralef -Formulierung bereitzustellen. Vor der gendert Erjfindung haben Versuche, verdünnte, wässjrige, " ölfreie1 ItäsuBgen von 1 u- ,25-Dihydroxyeholecalciferbl : bereiiszu&ttellen, die geeignet zur* Verabreichung an ; Säugliipges sind, fehlgeschlagen, aufgrund der äußersiien Empf iiLdliteähkeit des Materials gegen !Oxidation undi daher seiner" instabilität in wässrigen'; Lösungen. Im • Fälle vonv verdünnten Lösungen; ist es. selbst» wenn£:isin (.; geringer' ©xozetrtsatz des Arzneimittels oxidiert, ircinrjtiöglich / *jeiiie stabiIe Lösung zu erzielen.
FIlsbfhe&tiehts somit = seit langem einBfiecfcärfjnis:rzurB'fiea^ii-tedfierö ölf reien stabiiljen? aneraünöten, ''mä
n®fe ti ils ta iznrc Ear^fljen. oder .·.
320.*. * :-2
3835 -ΙΟΙ Neugeborene. Dieses Bedürfnis wird durch die vorliegende Erfindung befriedigt, und durch die Erfindung wird die Notwendigkeit der Verwendung von Formulierungen auf Ölbasis ausgeräumt. Die US-PSen 3 384 545, 3 070 499, 3 089 922 und die GB-PS 905 016 beschrieben Vitamin D-Formulierungen, jedoch sind diese Formulierungen nicht geeignet für 1 ac,25-Dihydroxycholecalciferol, wegen der extremen Empfindlichkeit dieser Verbindung gegenüber Sauerstoff in verdünnter wässriger Lösung.
Durch die Erfindung wird eine stabile verdünnte wässrige Lösung von 1 öl ,25-Dihydroxycholecalciferol bereitgestellt, die geeignet ist zur oralen oder parenteralen Verabreichung an Neugeborene, zur Behandlung von neonataler Hypocalcämie. Erfindungsgemäss wird 1o£,25-Dihydroxycholecalciferol in einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel löslich gemacht, und mit einer Kombination eines Ascorbats und eines chelatbildenden Mittels in Anwesenheit einer inerten Atmosphäre unter sorgfältig gesteuertem pH-Wert stabilisiert. Durch die Erfindung wird auch ein Verfahren zur Löslichmachung von 1 (^,Dihydroxycholecalciferol in Wasser bereitgestellt, ohne Verwendung eines öllöslichmachenden Mittels und anschiiessendes Stabili-
^° sieren der wässrigen Lösung.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen beschrieben. Durch die Erfindung wird eine verdünnte stabile sterile pyrogenfreie wässrige Formulierung
von 1 aC-, 25-Dihydroxycholecalcif erol bereitgestellt, die geeignet ist zur oralen oder parenteralen Verabreichung an Neugeborene. Im Falle der parenteralen Verabreichung ist der intramuskuläre Weg bevorzugt.
Allgemein gesprochen umfasst die verdünnte stabile
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sterile pyrogenfreie wässrige Lösung einen Gew.-Teil 1 ^/25-Dihydroxycholecalciferol, 1.000 bis 15.000 Gew.-Teile Ascorbinsäure oder eines Metallascorbats, vorzugsweise 8.000 bis 12.000 Gew.-Teile und besonders bevorzugt 10.000 Gew.-Teile; 100 bis 10.000 Gew.-Teile eines chelatbildenden Mittels, vorzugsweise 500 bis 2.000 Gew.-Teile und besonders bevorzugt 1.000 Gew.-Teile; etwa 400 bis 80.000 Gew.-Teile eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, vorzugsweise etwa 1.000 bis 5.000 Gew.-Teile und besonders bevorzugt 4.000 Gew.-Teile; Wasser q.s. und Stickstoffgas q.s. und weist einen pH-Wert von etwa 6,5 bis 7,8, vorzugsweise von 7,0 bis 7,5 und besonders bevorzugt von 7,0 bis 7,2 unter Verwendung eines biologisch verträgliehen Puffermittels auf. Bevorzugt ist die Lösung isotonisch.
Die nichtionischen oberflächenaktiven löslichmachenden Mittel, die erfindungsgemäss verwendet werden können, umfassen allgemein die Polyoxyalkylenverbindungen, z.B. die Monofettsaureester von Polyäthylenglykol, die partiellen Ester von Fettsäuren und mehrwertigen Alkoholen oder die Anhydride von derartigen Alkoholen, veräthert mit Polyalkylenoxiden. Insbesondere können solche Verbindungen genannt werden, wie Sorbitanmonolaurat-(äthylenoxid)„o, die analogen Verbindungen, enthaltend Palmitin- oder ölsäure und Propylenglykolmonostearat-(äthylenoxid) ?E-· Wegen der überragenden löslichmachenden Wirkung und geringen Toxizität ist
das bevorzugte löslichmachende Mittel Polyäthylenglykol-monorizinoleat mit etwa 30 bis etwa 50 Oxyäthylengruppen pro Molekül. Solche oberflächenaktive Mittel, wie sie im Merck Index, 9th Edition, S. 985, 7360 beschrieben werden, sind verwendbar; auch sind dem Fachmann auf dem chemischen Gebiet zahlreiche
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pharmazeutisch brauchbare nichtionische oberflächenaktive Mittel geläufig.
Die bevorzugten Puffermittel sind eine Kombination von einbasischem und zweibasischem Natriumphosphat, verwendet in einem Verhältnis von etwa 1,84 zu 7,6 oder 1.844 bzw. 7.600 Gew.-Teilen.
Die Verwendung eines geeigneten Puffersystems zur sorgfältigen Steuerung des pH-Werts der Lösung und die Verwendung einer Kombination von wirksamen antioxidierenden Mengen eines Metallascorbats, eines chelatbildenden Mittels und einer inerten Atmosphäre zur Bekämpfung der Oxidation ist für die Durchführung der Erfindung kritisch.
Es ist völlig überraschend, dass soviele Parameter kritisch für die Lösung des Problems zur Bereitstellung einer stabilen verdünnten, wässrigen Lösung von 1«£,25-Dihydroxycholecalciferol sind, die frei von irritierenden, nichtwässrigen Vehikeln ist., die in üblichen Präparaten verwendet werden. Jedoch versteht man die Schwierigkeiten, die sich nach dem Stand der Technik bei der Bereitstellung einer Lösung als langanstehendes Problem ergaben, wenn die Anzahl der kritischen Parameter, die für die Durchführung der Erfindung erforderlich sind, in Betracht gezogen wird .
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird
die stabile wässrige verdünnte sterile 1 °i-, 25-Dihydroxycholecaleiferol-Lösung für parenterale oder orale Verabreichung in 1 ml-Einheitsdosis-bernsteinfarbenen bzw. gelbbraunen Glasampullen bereitgestellt, deren Kopfraum mit einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff,
gefüllt ist, und die bei Temperaturen von etwa 2 bis
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8 C an einem abgedunkelten Ort gelagert werden.
Jeder 1 ml der Lösung enthält vorzugsweise 1,0 meg 1 au,25-Dihydroxycholecalciferol, 4,0 mg Tween PoIysorbat-20-nichtionisches oberflächenaktives Mittel, 1,50 mg Natriumchlorid, 10,00 mg Natriumaseorbat, 7,6 mg zweibasisches Natriumphosphat, 1,84 mg einbasisches Natriumphosphat, 1,00 mg Dinatriumedetat, Wasser g.s. und Stickstoff q.s.
Allgemein gesprochen sind orale Dosierungen von 1 meg täglich und parenterale Dosierungen von etwa 0,02 bis 0,05 mcg/kg täglich wirksam bei der Behandlung der neonatalen Hypocalcämie. Es versteht sich, dass alle Bestandteile zur Bereitung einer pharmazeutischen Dosierungsform von pharmazeutisch brauchbarer Sorte und Qualität sind.
Die erfindungsgemässe stabilisierte wässrige Lösung muss unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, hergestellt werden, um sicherzustellen, dass keine Oxidation erfolgt. Wie vorstehend erwähnt, reicht jedoch eine inerte Atmosphäre allein nicht aus, um die Oxidation des Vitamin D-Metaboliten zu verhindern, sondern muss in Kombination mit einem Metallascorbat-Antioxidationsmittel und einem chelatbildenden Mittel beim geeigneten pH-Wert angewendet werden.
Um die erfindungsgemässe Lösung herzustellen, wird das nichtionische oberflächenaktive Mittel in einem mit Glas ausgekleideten oder 316 oder rostfreiem Stahl-Gefäss mit höherem Härtegrad auf eine Temperatur von 50 bis 75 C erwärmt. Der Stickstoffgasschutz
wird in dem Kopfraum des Gefässes während der Her-
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Stellung beibehalten. Nach dem Erwärmen des oberflächenaktiven Mittels auf die gewünschte Temperatur wird das 1 oo,25-Dihydroxydhplecalciferol zu dem erwärmten oberflächenaktiven Mittel unter Mischen gefügt. Es wird weitergemischt, bis sich das 1«^·, 25-Dihydroxycholecalciferol gelöst hat und das Gemisch gleichmässig ist, unter Bildung eines Konzentrats, das sich dann abkühlen kann.
Anschliessend wird eine wässrige Lösung hergestellt durch Erwärmen von etwa 110 % des Gesamtvolumens an Wasser für die Injektion auf eine Temperatur von 85 bis 10O0C und Kühlen unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 20 bis 50 C in einem mit Glas ausgekleideten oder 316- oder rostfreiem Stahl-Mischbehälter höheren Härtegrades Das vorher gekochte und gekühlte Wasser zur Injektion wird zu etwa 90 % des endgültigen Volumens in einem mit Glas ausgekleideten oder 316- oder rostfreiem Stahl-Gefäss höheren Härtegrades gefügt. Die Puffermittel, Natriumchlorid, Metallascorbat und chelatbildenden Mittel werden anschliessend in dem Wasser unter Vermischen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und der pH-Bereich wird geprüft, um sicherzustellen, dass er sich in dem gewünschten Bereich befindet. Das 1o£,25-Dihydroxycholecalciferol/nichtionisches oberflächenaktives Mittel-Konzentrat wird zu der wässrigen Lösung unter gelindem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gefügt und Wasser zur Injektion aus der vorstehenden Stufe wird q.s. auf das Endvolumen zugesetzt. Die Lösung wird anschliessend aseptisch unter einer inerten Atmosphäre filtriert und in dem gewünschten Volumen in sterile, trockene, 1 ml-Ampullen gefüllt. Das Produkt wird mit filtriertem Stickstoffgas in dem Ampullen-Kopfraum vor dem Verschliessen geschützt.
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3s~
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Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
8.000 sterile Ampullen mit einem nominellen Fassungsvermögen von 1,25 ml pro Einheit wurden mit einer sterilen stabilen wässrigen Lösung von 1 oc ,25-Dihydroxycholecalciferol mit der folgenden Zusammensetzung gefügt:
Bestandteil Menge pro ml
1 oc,25-Dihydroxycholecalciferol 1,0 meg
Tween Polysorbat-20-oberflächen-
aktives Mittel		 4,0 mg
Natriumchlorid 1,5 mg
Natriumascorbat 10,0 mg
Natriumphosphat, zweibasisch 7,6 mg
Natriumphosphat, einbasisch 1 ,84 mg
Dinatriumedetat 1,0 mg
Stickstoff q.s.
Wasser q.s.
und hergestellt wie folgt:
40 g Tween Polysorbat 20-nichtionisches oberflächenaktives Mittel, werden in einem rostfreien Stahlgefäss (316, hoher Härtegrad) auf 600C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Zu dem erwärmten oberflächenaktiven Mittel werden 11,5 g 106,25-Dihydroxycholecalciferol unter Mischen unter einer Stickstoffatmosphäre gefügt.
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32O:: 22
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Unter Beibehaltung des StickstoffSchutzes werden die beiden Bestandteile vermischt, bis das 1 <>6·,25-Dihydroxycholecalciferol gelöst ist und das Gemisch gleichmässig ist. Das Konzentrat wird anschliessend auf Raumtemperatür gekühlt.
Während das Konzentrat kühlt, werden etwa 111 Wasser zur Injektion auf 100 C erwärmt und unter Stickstoffgasschutz in einem mit Glas ausgekleideten Mischbehälter gekühlt. Etwa 90 % des endgültigen Volumens des Wassers zur Injektion werden in ein mit Glas ausgekleidetes Gefäss unter einer Stickstoffatomosphäre gefügt. Zu dem gekühlten Wasser werden 15,0 g Natriumchlorid, gereinigte Kristalle, 10O7O g mikrokristallines Natriumascorbat, USP-Sorte, 76,0 g zweibasisches Natriumphosphat (Reagenssorte), 18,4 g einbasisches Natriumphosphat (USP-Granulate, Monohydrat) und 10,0 g Dinatriumedetat (USP-Sorte) gefügt, und die Bestandteile werden unter Mischen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst, und der pH-Wert geprüft.
Das gekühlte Konzentrat wird unter gelindem Vermischen unter einer Stickstoffatmosphäre zu der vorstehend hergestellten wässrigen Lösung gefügt, und eine ausreichende Menge des Wassers zur Injektion wird auf ein Endvolumen von 10 1 zugesetzt.
Die Lösung wird anschliessend aseptisch unter einer Stickstoffatmosphäre filtriert und 1,25 ml werden in
jede sterile Ampulle gefüllt. Filtriertes Stickstoffgas wird in den Kopfraum jeder Ampulle vor dem Verschliessen eingeführt.
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Claims (20)

  1. Pharmazeutische Dosierungsform von lot, 25-Dihydroxycholecalciferol und Verfahren zu deren Herstellung
    Patentansprüche
    Pharmazeutische Dosierungsform von 1 oi- ,25-Dihydroxycholecalciferol, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge von 1oOt25-Dihydroxycholecalciferol zur Verhinderung der Hypocalcämie, gelöst in Wasser, mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel und stabilisiert mit einer Kombination eines Metallascorbats und eines chelatbildenden Mittels in Anwesenheit einer inerten Atmosphäre beim pH-Wert 6,4 bis 7,8.
    OZUZ '„■ L /
    -2-
  2. 2. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, in der ein überschuss des Metallascorbats zur Stabilisierung des 1 oL , 25-Dihydroxycholecalciferols vorhanden ist.
  3. 3. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, in der 1 u/ ,25-Dihydroxycholecalciferol in Wasser mit 400 bis 80.000 Gew.-Teilen eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels gelöst ist und stabilisiert ist mit einer Kombination von 100 bis 10.000 Gew.-Teilen eines Metallascorbats und 100 bis 10.000 Gew.-Teilen eines chelatbildenden Mittels beim pH-Wert 7,0 bis 7,8 in Anwesenheit einer inerten Atmosphäre.
  4. 4. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 3, in der das Metallascorbat ein Alkali- oder Erdalkalimetallascorbat ist.
  5. 5. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in der der pH-Wert 7,0 bis 7,5 beträgt.
  6. 6. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, 2,
    3 oder 4, in der der pH-Wert 7,0 bis 7,3 beträgt. 25
  7. 7. Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, in der 1 o£-, 25-Dihydroxycholecalciferol in Wasser mit 4.000 Gew.-Teilen eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels gelöst ist und stabilisiert
    °® ist durch eine Kombination von 10.000 Gew.-Teilen eines Metallascorbats, 1.000 Gew.-Teilen eines Chelat-bildenden Mittels und einer inerten Atmosphäre beim pH-Wert 7,0 bis 7,8.
  8. 8. Produkt nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
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    dass das Metallascorbat ein Erdalkali- oder Alkalimetallascorbat ist.
  9. 9. Produkt nach Anspruch 7, in dem das Metallascorbat Natriumascorbat ist.
  10. 10. Produkt nach Anspruch 7, 8 oder 9, in dem das Chelat-bildende Mittel Natriumedetat ist.
  11. 11. Produkt nach Anspruch 7, 8, 9 oder 10, in dem die inerte Atmosphäre Stickstoff ist.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in Form einer verdünnten, stabilen wässrigen Lösung von 1 φ ,25-Dihydroxycholecalciferol, enthaltend 1 Gew.-Teil des 1 d, ,26-Dihydroxycholecalciferols, 10.000 Gew.-Teile Natriumascorbat, 4.000 Gew.-Teile eines Polysorbat-20-nichtionischen-oberflächenaktiven Mittels, 1.000 Gew.-Teile Dinatriumedetat, 1.500 Gew.-Teile Natriumchlorid, 7.600 Gew.-Teile dibasisches Natriumphosphat, 1.840 Gew.-Teile monobasisches Natriumphosphat, Wasser q.s. und Stickstoff q.s. mit einem pH-Wert zwischen 6,4 und 7,8.
  13. 13. Lösung nach Anspruch 12, in der der pH-Wert 7,0 bis 7,8 beträgt.
  14. 14. Lösung nach Anspruch 12, in der der pH-Wert 7,0
    bis 7,5 beträgt.
    30
  15. 15. Lösung nach Anspruch 12, die isotonisch ist.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung einer stabilen verdünnten wässrigen Lösung von 1^ ,25-Dihydroxycholecalciferol, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Konzen-
    -3-
    -4-
    trat des 1 ^- ι25-Dihydroxycholecalciferols und eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels unter einer inerten Atmosphäre bildet; eine wässrige Lösung eines Metallascorbats, eines chelatbildenden Mittels . . und eines Puffers unter einer inerten Atmosphäre bildet, wobei diese Lösung einen pH-Wert von 7,0 bis 7,8 aufweist; und das Konzentrat zu der wässrigen gepufferten Lösung unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre fügt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung zusätzlich Natriumchlorid enthält.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallascorbat ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallascorbat ist und dass das Ascorbat in einer Menge von 1.000 bis 15.000 Gew.-Teilen pro Teil des 1^,25-Dihydroxychole- ; ' calciferols vorhanden ist.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische oberflächenaktive Mittel auf eine Temperatur von etwa 50 bis . 75°C vor dem Zusatz des 1 oi, 25-Dihydroxycholecalciferols erwärmt wird und dass diese Lösung vor deren Zusatz zu der wässrigen Lösung abkühlen kann.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 16, 17, 18 oder 19, dadurch ^ gekennzeichnet, dass das zur Herstellung der wässrigen Lösung verwendete Wasser auf eine Temperatur von 85 bis 100°C erwärmt wird und auf eine Temperatur von etwa 20 bis 500C vor dem Zusatz des Metallascorbats, des Chelat-bildenden Mittels und des Puffers gekühlt wird.
    -4-
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