DE2358644C3

DE2358644C3 - Trägermaterial für Arzneimittel

Info

Publication number: DE2358644C3
Application number: DE19732358644
Authority: DE
Inventors: Geoffrey F. Palo Alto Calif. Thompson (V.St.A.)
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1973-11-24
Publication date: 1979-11-15
Also published as: JPS5052220A; DE2358644A1; FR2209544B1; DE2358644B2; AU6319173A; ES421299A1; CA1043259A; GB1454109A; FR2209544A1; JPS5726244B2

Description

in welcher R und R¹ unabhängig voneinander eine niedrige Alkylgruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R² für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen steht,
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis zu einer sehr hohen Zahl ist, so daß das Molekulargewicht des dialkylierten Glykols bis zu etwa 20 000 beträgt und 0,01 —1,0% mindestens eines Antioxidationsmittels für das dialkylierte Glykolmaterial, wobei das Präparat praktisch frei von Peroxiden und anderen Oxidationsprodukten in solchen Mengen ist, die den Träger- oder die Stabilisierungseigenschaften des Präparates stören, und der Wassergehalt weniger als 5% beträgt.

2. Trägermaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ jeweils für Methyl stehen. ··

3. Verwendung der Trägermaterialien gemäß Anspruch 1 und 2 in Arzneimitteln, die entzündungshemmende Steroide, Prostaglandine oder Antibiotika enthalten.

Die Erfindung bezieht sich auf Trägermaterialien für Arzneimittel sowie auf die Verwendung dieser Träger in Arzneimitteln, die entzündungshemmende Steroide, Prostaglandine oder Antibiotika enthalten.

Die Verwendung von Alkylenglykolcn oder deren Monoalkyläthern allein oder in Kombination mit anderen Trägerkomponenten als Träger für Arzneimittel, wie Steroide oder Prostaglandine ist bekannt (vgl. z. B. die britische Patentschrift 11 33 800, die südafrikanische Patentschrift /0/04 245, die US-Patentschriften 00 344, 28 56 329, 30 69 322, 35 92 930 und 36 73 213). Diese Träger zeigen jedoch gewöhnlich nicht die notwendigen Stabilisierungseigenschaften für das Arzneimittelmaterial. Das heißt, nach relativ kurzer Lagerung baut sicn die chemische Wirksamkeit des aktiven Arzneimittels deutlich bis zu einem Punkt ab, bei dem das Präparat bei Einnahme in den empfohlenen Dosen eine unzureichende Wirksamkeit zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Zwecke besitzt.

Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind die als Prostaglandine bekannten Materialien. Prostaglandine sind eine Gruppe chemisch verwandter Hydroxyfettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen in der Kette und dem Grundskelett der Prostansäuren:

1COOH

15

Prostansäure

Die Prostaglandine mit einer Hydroxygruppe an der C-IJ-Stellung und einer Ketogruppe in der C-9-StelIung sind als PGE-Reihe bekannt Solche mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe in der C-9-SteIlung sind als PGF-Reihe bekannt und werden weiterhin durch ein zusätzliches a. oder β gekennzeichnet, um die Konfiguration der Hydroxylgruppe in der C-9-Stellung anzuzeigen. Die natürlichen Verbindungen sind die a-hydroxysubstituierten Verbindungen. Sie können ein unterschiedliches Maß unbesättigter Bindungen im Molekül, insbesondere cm C-5, C-13 und C-17, enthalten, wobei die Ungesättigtheit ebenfalls durch eine zusätzliche Kennzeichnung angegeben wird. So bezieht sich PGEi z. B. auf eine Prostansäure mit

1=, einer trans-Olefinbindung in der 13-Stellung. Bezüglich eines Überblicks über Prostaglandine und die Definition primärer Prostaglandine wird z. B. auf S. Bergstrom »Recent Progress in Hormone Research« 22, Seite 153-175 (1966) und S. Bergstrom »Science« 157,

«ι Seite 382 (1967) verwiesen.

Unter Benutzung der anerkannten Nomenklatur werden Prostaglandine der PGE-, PGF-, PGA- und PGB-Reihe wie folg', bezeichnet:

PGE, lla,15a-Dihydroxy-9-keto-13-prostensäure
^!> PGE₂ lU.lSa-Dihydroxy-g-keto-S.B-prostadien-

säure
PGE₃ 1 l«,15<x-Dihydroxy-9-keto-5,13,17-prostu-

triensäure

PGFi 9<%,1 lÄ,15<x-Trihydroxy-13-prostensäure
PGF₂ 9*,lla,15a-Trihydroxy-5,13-prostadien-

PGAi 15<x-Hydroxy-9-keto-10,15-prostadiensäure
PGA₂ lSa-Hydroxy-g-keto-10,13,17-prostatrien-

säure
⁴⁾ PGB, 15a-Hydroxy-9-keto-8,l3-prostadiensäure

und
PGB₂ 15<x-Hydroxy-9-keto-10,13,l7-prostatrien-

säure

>» Prostaglandine sind im Gewebe von Mensch und Tier stark verbreitet und wurden in sehr geringen Mengen aus natürlichen Quellen isoliert. Weiterhin sind zahlreiche natürlich vorkommende Prostaglandine auf synthetischem Wege hergestellt worden (vgl. z. B. J. Am. Chem.

,5 Soc, 91,5675 [1969]; J. Am. Chem. Soc, 92, 2586 [197O]; J. Am. Chem. Soc, 93, 1489-1493 [1971] und die dort zitierten Literaturstellen; W. P. Schneider et al, J. Am. Chem. Soc, 90, 5895 [1968], U. A χ e η et al, Chem. Commun., 303 [1969] und W. P. Schneider, Chem.

ho Commun. 304 [1969]).

Aufgrund des bemerkenswerten Bereiches biologischer und pharmakologischer Eigenschaften dieser Verbindungsklasse hat sich ein wesentliches Interesse auf diese gerichtet. Es ist jedoch bekannt, daß

hi Prostaglandine im allgemeinen und insbesondere PGE₂ vom chemischen Gesichtspunkt aus relativ unstabil sind (vgl. z.B. Brummer, J. Pharm. Pharmac. 23, 804 [1971] und Karim et al, European J. Pharmacol. 4, 416

[1968]). Es wäre daher sehr wünschenswert, ein Prostaglandinpräparat zu haben, in welchem das Prostaglandinmaterial durch das Trägermaterial stabilisiert wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige Trägermaterialien für Arzneimittelpräparate zu schaffen.

Ein weiteres Ziel ist die Schaffung neuartiger Träger für Arzneimittel, die neben ihrer Funktion als Träger für das Arzneimittel, dessen chemische Potenz über längere Zeit stabilisieren.

Es hat sich nun gezeigt, daß sich diese Aufgabe in technisch fortschrittlicher Weise lösen läßt, wenn das Trägermaterial durch einen Gehalt an einer Hauptmenge eines dialkylierten Mono- oder Polyalkylenglykols der Formel

R²

-I-O- C—(CH₂)«-f- OR¹

R² für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen steht,
w eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis zu einer sehr hohen Zahl, wie 500, ist, so daß das Molekulargewicht des dialkylierten Glykols bis zu etwa 20 000 beträgt und 0,01 bis 1,0% mindestens eines Antioxidationsmittels für das dialkylierte Glykolmaterial gekennzeichnet ist, wobei das Präparat praktisch frei von Peroxiden und anderen Oxidationsprodukten in solchen Mengen ist, die den Träger oder die Stabilisierungseigenschaften des Präparats stören und der Wassergehalt weniger als 5% beträgt. Vorzugsweise stehen in obiger Formel R und R¹ jeweils für eine Methylgruppe bzw. R und R¹ für Methyl und R² für Wasserstoff. Das Molekulargewicht des dialkylierten Glykols beträgt zweckmäßigerweise 350 bis 20 000, vorzugsweise 350 bis 750.

In den Arzneimittelpräparaten, die erfindungsgemäße Träger enthalten, wird die chemische Potenz des Arzneimittels durch den Träger über längere Zeit stabilisiert. Durch Verwendung eines erfindungsgemäßen Trägers werden insbesondere solche mit Prostaglandin oder Aspirin stabilisiert. Die stabilisierten, praktisch wasserfreien pharmazeutischen Präparate enthalten ein Arzneimittelmaterial, ein dialkyliertes Mono- oder Polyalkylenglykol als Träger für das Arzneimittel und mindestens ein Antioxidationsmittel für den Glykolträger.

Die obigen Ziele werden erreicht, indem man eine pharmazeutisch aktive Menge eines aktiven Arzncimittelmaterials mit einem dialkylierten Mono· oder Polyalkylenglykol mischt und ein Antioxidationsmittel für den Glykolträger mitverwendet. In einer besonderen Ausführungsform hat z. B. die Kombination von PGE2 mit dem Dimethyläther von Polyäthylenglykol 550 nach Lagerung über längere Zeit oberhalb Zimmertemperatur ein hohes Maß an chemischer Stabilität gezeigt.

Die Bezeichnung »Polyalkylenglykol« soll auch solche dialkylierten Glykole umfassen, in welchen die

[O-C(R²)H-(CH₂)_m]

Einheiten in der Grundstruktur der Polymerisatlcette in der Anzahl ihrer Kohlenstoffatome variieren. So soll die Bezeichnung z. B. dialkylierte Glykole mit alternierenden

(O-CH2-CH2) und (O-CH2-CH2-CH2)

Einheiten in der Polymerisatkette umfassen. Es sind auch andere Variationen möglich, die somit vom Umfang der Erfindung mitumfaßt werden sollen.

Die hier verwendete Bezeichnung »niedrig Alkyl« bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1—6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Buty!, Isobutyl, tert-Butyl, n-Amyl und n-HexyL

Dialkylierte Glykolträger umfassen z. B. 1,2-Dimethoxyäthan (d. h. Glym), Diglym, Triglym, Tetraglym, Polyäthylenglykol-350-dimethyIäther, Polyäthylenglykol-550-dimethyläther und Polyäthylenglykol-750-dimethyläther, wobei sich die Zahlen 350,550 und 750 auf das ungefähre durchschnittliche Molekulargewicht des Polyäthylenglykolträgers beziehen. In Abhängigkeit vom verwendeten Träger und seinem Molekulargewicht (oder durchschnittlichen Molekulargewicht) sind Träger und entsprechend das pharmazeutische Präparat flüssig, halb-flüssig oder Wachse oder Feststoffe bei Zimmertemperatur. Erfindungsgemäß können auch Mischungen dialkylierter Glykole mit unterschiedlichen Molekulargewichten verwendet werden. Wie im folgenden genauer beschrieben, können die die erfindungsgemäßen Trägermaterialien enthaltenden pharmazeutischen Präparate verschiedene Dosierungsformen an-

jo nehmen.

Die dialkylierten Glykole mit niedrigerem Molekulargewicht (z. B. die Dimethyläther von Mono-, Di-, Trioder Tetraäthylenglykol) sind bekannte Materialien. Dagegen können die dialkylierten Glykole mit höherem

)5 Molekulargewicht um etwa 350 bis etwa 20 000 als neuartige Materialien angesehen werden. Sie sind, wie erwähnt, als Träger für pharmazeutische Präparate geeignet.

Wie im folgenden gezeigt, stellen die dialkylierten Mono- oder Polyalkylenglykole zusammen mit einem Antioxidationsmittel zufriedenstellende Träger für viele verschiedenartige aktive Arzneimittelmaterialien dar. Sie haben weiterhin eine Stabilisierungswirkung auf die chemische Potenz oder Wirksamkeit von vier eindeutij gen Arzneimitteln, d. h. PGE2, Acetylsalicylsäure, ölsäureäthanolamid und Chloramphenicol, ein Antibiotikum.

Geeignete Antioxidationsmittel umfassen z. B. Propylgallat, Vitamin E, Hydrochinon, Hydroxycumarine,

V) Äthanolamin, Lecithin, Cephalin, Ascorbinsäure, Apfelsäure, Sorbit, Phosphorsäure, Thiodipropionsäure und deren Ester, Dithiocarbamate, butyliertes Hydroxyanisol (BHA) und butyliertes Hydroxytoluol(BHT).

Eine 50-50-(Gew.)-Mischung aus butyliertem Hydro-

">^r> xyanisol und butyliertem Hydroxytoluol wird bevorzugt, wobei die Mischung 0,025% butyliertes Hydroxyanisol und 0,025% butyliertes Hydroxytoluol enthält.

Weiterhin sollte der dialkylierte Glykolträger so rein sein, wie dies technisch oder wirtschaftlich tragbar ist.

M) Er sollte insbesondere praktisch frei von Peroxiden und/oder anderen Oxidationsprodukten derselben sein, die in den im Träger anwesenden Mengen dazu neigen, die Träger- und/oder Stabilisierungseigenschaften zu stören.

b-; Das dialkylierte Glykolmaterial kann durch Alkylieren beider endständiger Hydroxygruppen eines entsprechenden Vorläufers (z. B. ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 325 oder 725)

hergestellt werden. Dies wird erreicht durch Behandlung des Vorläufers mit metallischem Natrium und anschließende Umsetzung der erhaltenen Reaktionsmischung mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid oder Methylchlorid, und Abtrennung des gewünschten dialkylierten Glykolproduktes nach üblichen Verfahren. Die mit den erfindungsgemäßen Trägern verwendbaren Arzneimittel umfassen therapeutische Mittel zur örtlichen Aufbringung einschließlich Antibiotika, wie Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Gramicidin, Candicidin und Nystatin; Anaesthetika, wie Benzocain und Lydocain; Analgetika, wie Acetylsolicylsäure und 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; Steroide mit entzündungshemmender oder anderer günstiger Wirksamkeit, wie

6«,9«-Difluor-l 1 ß-hydroxy-16a, 1 7a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

9a, 1 1 ß,21 -Trichlor-ea-fluor-l 6a,l 7«-isupropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion

und die in der US-Patentschrift 35 92 930 beschriebenen Verbindungen natürlich vorkommender oder synthetischer Prostaglandine, wie PGE2, PGF2_Ä, die anderen, obengenannten Prostaglandine, Palmitinsäurediäthanolamid, ölsäurediäthanolamid; Antihistamine; antibakterielle und fungizide Mittel.

Die Einverleibung des Arzneimittels in den Träger folgt nach den auf pharmazeutischem Gebiet üblichen Verfahren (vgl. z. B. »Remington's Practice of Pharmacy« 12. Aufl., Martin und Cook-Mach Publishing Company 1961). In bestimmten Fällen, z.B. bei der pharmazeutischen Formulierung von PGE2-Mischungen mit den erfindungsgemäßen Trägern, kann es zweckmäßig sein, die Formulierung unter Stickstoff oder einer nicht-oxidierenden Atmosphäre durchzuführen, um Sauerstoff auszuschließen, der eine nachteilige Wirkung auf die Langzeitstabilität der erhaltenen Formulierungen haben kann.

Das Verhältnis von Arzneimittel zu dialkyliertem Glykolträger kann in Abhängigkeit von der im Fndpräparat gewünschten Arzneimittelkonzentration variieren. Gewöhnlich sollte das Präparat jedoch eine pharmazeutisch wirksame Menge an Arzneimittel, d.h. etwa 0,001 — 10%, enthalten, wobei der Rest praktisch aus dem erfindungsgemäßen Träger besteht. Bei der Formulierung des Präparates sollte darauf geachtet werden, ein solches Verfahren auszuwählen, das Wasser praktisch eliminiert, um so das Präparat wasserfrei zu machen. Verfahren ohne wesentliche Wassereliminierung sind nicht zweckmäßig, da das zurückgehaltene Wasser im Präparat eine verminderte Aktivität oder Potenz desselben über längere Zeit bewirkt. Die Bewahrung oder Aufnahme einer Mindestwassermenge bis zu etwa 5% ist für alle praktischen Zwecke unvermeidbar und wird daher toleriert. Eis wird jedoch bevorzugt, die restliche Wassermenge möglichst niedrig und auf einem Wert zu halten, der die erfindungsgemäß erzielten Vorteile mit Sicherheit nicht verringert.

Wie oben erwähnt, kann das erfindungsgemäße Trägermaterial für viele verschiedene als pharmazeutisch aktive Komponente wirkende Arzneimittelmaterialien. wie z. B. die natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandine der obengenannten Art, verwendet werden. F.:> hat sich gezeigt, daß der erfindungsgemäße Träger eine Stabilisierungswirkung auf bestimmte Arzneimittel hat. Bestimmte Arzneimittel, einschließlich bestimmter Prostaglandine, sind

stabiler als andere Arzneimittel; und in dem Maß, wie sie stabiler sind, kann die Stabilisierungswirkung des dialkylierten Glykollrägers entsprechend verringert werden. Dennoch ist die Kombination des erfindungsgemäßtn Trägers mit einem relativ stabilen Arzneimittel ebenfalls möglich. In dem Maß, wie das besondere Arzneimittel relativ unstabil ist, wie z. B. PGE2, verbessert der dialkylierte Glykolträger die chemische Stabilität desselben über längere Lagerungsdauer bei oder oberhalb Zimmertemperatur.

Das endgültige Präparat sollte einen pH-Wert haben oder auf diesen eingestellt sein, der für eine gegebene aktive Komponente die optimale Stabilität liefert. So sollte z. B. der pH-Wert einer PGE₂-Formulierung auf etwa 4—5 (bestimmt aus einer 10%igen wäßrigen !lösung der Formulierung) eingestellt werden, wenn die Formulierung eine verlängerte Stabilität haben soll. Die Einstellung des pH-Wertes kann mit jeder geeigneten Säure oder Base, wie Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salzsäure und Phosphorsäure erfolgen.

Das erfindungsgemäße Trägermaterial kann entweder zum Zeitpunkt der ursprünglichen Herstellung oder danach in eine Vielzahl pharmazeutischer oder veterinärmedizinischer Präparate formuliert und so in unterschiedlichen Dosierungsformen für die enterale. parenterale oder örtliche Verabreichung verwendet werden. Diese Präparate können ein einziges Arzneimitte! als einzige aktive Komponente oder eine Kombination pharmazeutisch verträglicher Arzneimittel enthalten. So wird das Präparat gewöhnlich als pharmazeutische Formulierung verabreicht, die ein oder mehrere pharmazeutisch aktive Arzneimittel und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, den dialkylierlen Glykolträger und wahlweise eines oder mehrere nicht-toxische Antioxidationsmittel für den Glykolträger enthält. Das zu verabreichende pharmazeutische Präparat kann in Form von Cremes, Salben, oralen oder vaginalen Tabletten, rektalen oder vaginalen Suppositorien, Kapseln, »bougies«. Nahrungsmittelzumischung, vorzugsweise in einer Dosierungsform für eine einzige Verabreichung der genauen Dosis vorliegen. Da die erfindungsgemäßen Träger in Abhängigkeit von ihrem Molekulargewicht gewöhnlich Flüssigkeiten oder Halbfeststoffc sind, werden Cremes, Salben, Supposilorien und Lösungen als Verabreichungsformen bevorzugt. Zur Tablettcnherstellung können in Verbindung mit dem dialkylierten Glykolträger zusätzliche, nicht-toxische feste Träger, wie z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärken, Magnesiumstcarat, Natriumsaccharin, Talkum und Natriumbisulfit verwendet werden. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. durch Verwendung eines flüssigen dialkylierten Glykolträgers zur Bildung einer Lösung formuliert werden. Ein flüssiges Konzentrat kann hergestellt werden durch Mischen eines Arzneimittels in größerer Menge, als sie schließlich mit dem flüssigen dialkylierten Glykolmaterial verabreicht werden soll. Vor der Verwendung wird das Konzentrat z. B. durch Mischen mit weiterem dialkyliertem Glykol oder steriler Kochsalzlösung auf die gewünschte Arzneimittelkonzentration verdünnt. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel, wie Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat und Triäthanolaminoleat, enthalten. Die tatsächlichen Herstellungsverfahren dieser Dosierungsformen sind bekannt oder für den Fachmann offensichtlich.

Die folgenden Versuche veranschaulichen die Verwendung der neuen Trägermaterialien.

Versuch 1 bis 14

Die folgende Tabelle gibt die Löslichkeit (ausgedrückt als mg Arzneimittel pro ecm Träger) bei 30° C von 14 verschiedenen Arzneimitteln in Polyäthylenglykol-550-dimethyläther wieder:

Tabelle

Beispiel Arzneimittel

Löslichkeit

mg/cem

6«,9ß-Difluor-l ljß-hydroxy-16d,17a-isopropylidendioxypregna-

l,4-dien-3,20-dion

lo^nar-isopropylidendioxypregnal,4-dion-3,20-dion

PGE₂
PGF₂

Piilmitinsäurediäthanolamid 2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-propionsäure

Acetylsalicylsäure

Benzocain

Lydocain

Chloramphenicol

Gramicidin

Tetracyclin

Oxytetracyclinhydrochlorid Chlortetracyclinhydrochlorid

Versuch 15

6,5 1,5

2,0 36,0

2,7 50,0

120,0 111,0 57,0 70,0 4,4 125,0 0,34 0,416

Es wurde eine Formulierung mit 0,5 g Acetylsalicylsäure und 0,05% BHA pro 1,0 Polyäthylenglykol-750-dimethyläther hergestellt und bei 80° C gelagert. Die Zersetzung der Acetylsalicylsäure wurde gegen die Zeit gemessen. Die Zeit für eine 10%ige Zersetzung betrug 27 Stunden. Dies entsprach etwa einer Lebensdauer von 30 Monaten bei 25° C. Ein Vergleich mit dem Bericht in J. Pharm. Sec. Bd. 61, 1160 (1972), der die Zeit für eine 10%ige Zersetzung von Acetylsalicylsäure in verschiedenen Polyäthylenglycolen bei 80° C als 2 Stunden angibt, zeigt somit eine Lebensdauer bei 25° C von nur 3,5 Monaten.

Versuch 16

Es wurde eine Formulierung mit 1 mg PGE2 pro ecm 1,2-Dimethoxyäthan hergestellt Nach 12tägiger Lagerung bei 60° C unter einer Stickstoff atmosphäre zeigte das PGE2 noch 100% seiner anfänglichen Aktivität.

Versuch 17

Es wurde eine Formulierung mit 1 mg PGE2 pro ecm Triäthylenglykoldimethyläther hergestellt Nach 5tägiger Lagerung bei 60° C unter einer Stickstoffatmosphäre zeigte das PGE2 100% seiner anfänglichen Aktivität

Versuch 18 bis 25

Es wurden die folgenden Formulierungen mit 1 mg PGE₂ pro ecm Polyäthylenglykol-550-dimethyläther

und den angegebenen zusätzlichen Materialien hergestellt. Die Tabelle gibt auch die prozentuale Wirksamkeit des PGE₂ nach 7tägiger Lagerung bei 80°C.

Beispiel Zusätzliches Material Wirksam

keit

18 0,05% Zitronensäure, 0,025% BHA 99
und 0,025% BHT (unter Luft verschlossen)

19 wie 18, jedoch unter Stickstoff 91
verschlossen

20 wie 18, jedoch 0,1 % Zitronensäure 82

21 wie 20, jedoch unter Stickstoff 86
verschlossen

22 wie 18 87

23 wie 19 87

24 0,05% Zitronensäure und 0,05% 81
BHA (unter Luft verschlossen)

25 wie 24, jedoch unter Stickstoff 99
verschlossen

Versuch 26

Es wurde eine Formulierung mit 1 mg PGE₂, 0,01% Edetinsäure,*) 0,01% BHA und 0,01% BHT pro ecm Polyäthylenglykol-550-dimethyiäther hergestellt und unter einer Stickstoffatmosphäre in einer Ampulle verschlossen. Nach 18tägiger Lagerung bei 80°C zeigte das PGE₂100% seiner anfänglichen Aktivität

Versuch 27 bis 29

Es wurden die folgenden Formulierungen mit 1 mg PGE₂ pro ecm Polyäthylenglykol-550-dimethyläther und den engegebenen zusätzlichen Materialien hergestellt und dann in Einzelampullen unter Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die folgende Tabelle gibt die Zeit (igo) für eine 10%ige Zersetzung des PGE₂ bei Lagerung bei 8O⁰C. Außerdem ist die entsprechende J₉₀ für eine Formulierung mit 1 mg PGE₂ pro ecm Polyäthylenglykol-400 angegeben, die unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen wurde. .

Beispiel	50	27	Zusätzliches Material	+90
28	PGE₂ in PEG 400	20 Std.
55 29	ϋ,ϊ % Zitronensäure	7,i Tage
	0,01 % Zitronensäure	8,8 Tage
	0,01 BHA, 0,01 % BHT und	nach
0,01 % EDTA	18 Tagen
	unzersetzt

Vergleichsweise zeigten 1 mg PGE₂ und 1 ecm Polyäthylenglykol-400 eine 54%ige PGE₂ Aktivität nach 2monatiger Lagerung bei 45° C; 0,2 mg PGE₂ in 2,7598 g Polyäthylenglykol-4000 eine 70%ige PGE₂ Aktivität nach 6monatiger Lagerung bei Zimmertemperatur und eine 72%ige PGE₂ Aktivität nach 3monatiger Lagerung bei 45°C; ein Suppositorium aus 0,2 mg PGE₂ in 2,7298 g Grundlage aus 2% Polyäthylenglykol-4000 und 98%

*) Äthylendiamin-tetra essigsaure

Polyäthylenglykol-lOOO zeigte 62% PGE₂ Aktivität nach ömonatiger Lagerung bei Zimmertemperatur; eine Formulierung aus PG E2 in Polyäthylenglykol-400 zeigte eine 73%ige PGE₂ Aktivität nach 4monatiger Lagerung bei Zimmertemperatur; und eine Formulierung aus PGE₂ in Polyäthylenglykol-4000 zeigte eine 82%ige PGE₂ Aktivität nach 5monatiger Lagerung bei Zimmertemperatur.

Versuch 30

Es wurde eine Formulierung mit 1 mg PGE₂ pro ecm des Diälhyläthers von Polyäthylenglykol-750 und 0,025% BHA und 0,025% BHT hergestellt.

Versuch 31

Es wurde eine Formulierung aus 1 mg PGEj pro ecm des Djpropyläthers von Polyäthylenglykol-550 und 0,025% BHA und 0,025% BHT hergestellt.

Versuch 32

Es wurde eine Formulierung mit 1 mg PGE₂ pro ecm des Dimethyläthers von Propylenglykol und 0,025% BHA und 0,025% BHT hergestellt

Versuch 33

Es wurde eine Formulierung mit 2 mg ölsäurediäthanolamid pro ecm 1,2-Dimethoxyäthan hergestellt, die 0.025% BHT und 0,025% BHA enthielt. Nach 5 Wochen bei 8O⁰C zeigte das Oleamid 96% seiner anfänglichen Wirksamkeit Dies entspricht einer Lebensdauer von etwa 3—4 Jahren bei 25°C. In vitro inhibiert diese Verbindung Lipase und kann daher als Anti-Aknepräparat verwendet werden.

Versuch 34

Es wurde eine Formulierung mit 100 mg Acetylsalicylsäure pro ecm Polyäthylenglykol-350-dimethyläther hergestellt unter Luft in Ampullen verschlossen und bei 8O⁰C gelagert Die Zeit für eine 10%ige Zersetzung (fgo) betrug 24 Stunden. Die entspricht einer Lebensdauer von etwa 30 Monaten bei 25° C. Somit zeigt dieses Beispiel die Hersteilung einer entsprechenden flüssigen Acetylsalicylsäureformulierung, die etwa bei Zimmertemperatur lange Zeit stabil ist.

Versuch 35

Es wurde eine Formulierung mit 5 mg Palmitinsäurediäthanolamid pro ecm Polyäthylenglykol-350-dime-

thyläther hergestellt, an der Luft in Ampullen verschlossen und bei 8O⁰C gelagert. Die Formulierung blieb nach 14 Tagen unzersetzt Dasselbe Ergebnis erzielt man, wenn die Formulierung zusätzlich 0,05% BHA enthält.

Versuch 36

Es wurde eine Formulierung hergestellt mit 0,5 mg Chloramphenicol pro ecm Polyäthylenglykol-350-dimethyläther und 0,05% BHA, an der Luft in Ampullen verschlossen und bei 8O⁰C gelagert. Nach 2 und 5 Tagen Lagerung zeigte das Chloramphenicol 95% bzw. 66% seiner anfänglichen Aktivität. Dies entspricht einer Lebensdauer bei Zimmertemperatur von mindestens einem Jahr. Bei Verwendung von Polyäthylenglykol-400 anstelle des dialkylierten Trägers zeigte dagegen das Chloramphenicol nach 2 und 5 Tagen bei 80° C nur 50% bzw. weniger als 20% seiner ursprünglichen Aktivität

Versuch 37

Es wurde eine Formulierung mit 0,5 mg Nystatin pro ecm Polyäthylenglykol-350-dimethyläther und 0,05% BHA hergestellt, an der Luft in Ampullen verschlossen und bei 80° C gelagert Nach 2 und 5 Tagen Lagerung zeigte das Nystatin 56% bzw. weniger als 40% seiner ursprünglichen Aktivität. Bei Verwendung von Polyäthylenglykol-400 anstelle des dialkylierten Trägers zeigte sich dagegen eine vollständige Zersetzung (d. h. Verlust der Aktivität) nur nach 2 Tagen bei 80°C. Somit hat der Polyäthylenglykol-350-dimethyläther im Vergleich zu Polyäthylenglykol-400 eine deutliche Stabilisierungswirkung auf Nystatin.

Aus den Beispielen 15—23 und 33—36 ist ersichtlich, daß die Einverleibung von Acetylsalicylsäure, öl- oder Palmitinsäurediäthanolamid, Chloramphenicol oder einem Prostaglandinmaterial, insbesondere PGE₂, in den erfindungsgemäßen dialkylierten Glykolträger die chemische Wirksamkeit des besonderen Arzneimittels über längere Zeit stabilisiert.

Bezüglich der Bedeutung der hier angegebenen Daten und ihrer Extrapolierung bezüglich der Lebensdauer bei Zimmertemperatur wird z. B. auf »Use of Models in Determining Chemical Pharmaceutical Stability«, J. of. Pharm. Siences, 53,815—818 (JuIi 1964) verwiesen.

Claims

Patentansprüche:

1. Trägermaterial für Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Hauptmenge eines dialkylierten Mono- oder Polyalkylenglykols der Formel

R--

R²

!
o-c-(CH₂)_m

OR¹