DE60018967T2

DE60018967T2 - Inierzierbare valnemulin formulierung

Info

Publication number: DE60018967T2
Application number: DE60018967T
Authority: DE
Inventors: Kurt Koller; Franz Schwarz
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: EP1235566A2; JP2003516352A; CA2390047C; DK1235566T3; KR100491464B1; MXPA02005705A; US6284792B1; AU769857B2; PT1235566E; US20010021693A1; KR20020064335A; BR0016262B1; DE60018967D1; AR029777A1; CN1188122C; WO2001041758A8; CA2390047A1; ATE291422T1; EP1235566B1; AU3007701A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer verbesserten galenischen Form zur Freigabe von Valnemulin, die sich durch eine gute Verträglichkeit und Stabilität bei der Lagerung auszeichnet. Diese neue Form zur Freigabe von Valnemulin ist eine nicht wässrige oder ölige Injektionsformulierung, die erhältlich ist durch eine in situ Herstellung und anschließende Stabilisierung der freien verhältnismäßig instabilen Base des Wirkstoffs. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die ölige Injektionsformulierung als solche und deren Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Nutzvieh oder Haustieren.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird unter Valnemulin die Verbindung der folgenden Formel 1 verstanden
Valnemulin ist aus EP 0 153 277 A bekannt und wird darin speziell im Beispiel 12 beschrieben. Valnemulin ist auch unter dem Handelsnamen Econor^® bekannt.
Diese Verbindung verfügt, wie allgemein bekannt ist, über antibakterielle Eigenschaften, beispielsweise nach oraler oder parenteraler Verabreichung, und wird zur Prävention oder Heilung einer Reihe bakterieller Infektionen auf dem Gebiet der Tiergesundheit verwendet. Zu ihrem breiten Wirkungsspektrum gehören Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia und Mycoplasma hyopneumoniae.
Die WO 98 01 127 A1 beschreibt die hervorragende Wirksamkeit dieser Verbindung gegen einen Krankheitskomplex, der sich entwickeln kann, wenn Tiere in einem sehr beschränkten Raum gehalten werden (erhöhte Haltungsdichte), beispielsweise für Transportzwecke, und daher einem starken Stress ausgesetzt sind. Die häufigsten Pathogene, die in einem solchen Fall eine entscheidende Rolle spielen, sind Mycoplasma hyopneumoniae, Serpulina (vormals Treponema) hyodysenteriae, Serpulina pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumoniae und Haemophilus parasuis, wobei Erkrankungen der Atemwege und andere Infektionen häufig zusammen auftreten und zu einem Komplex eines klinischen Bildes führen. Davon sind alle Herdentiere, wie Rinder, Schafe und Schweine, aber auch Geflügel betroffen.
In der freien Form, nämlich als Base, ist Valnemulin verhältnismäßig instabil, so dass es vorwiegend in Form seiner Salze, insbesondere des Hydrochlorids, verwendet wird. Ein geläufiges Verfahren zur Verabreichung von Antibiotika auf dem Gebiet der Tiergesundheit ist die Injektion, da diese zur Verabreichung einer gesteuerten Einzeldosis und somit einer maßgeschneiderten Menge für individuelle Bedürfnisse geeignet ist. Dies ist häufig für eine erfolgreiche Bekämpfung vieler Infektionskrankheiten auf dem Gebiet der Tiermedizin entscheidend. Im Gegensatz dazu kann eine orale Verabreichung nicht annähernd so gut gesteuert werden und ist in der Humanmedizin gebräuchlicher.
Es hat sich aber gezeigt, dass wässrige Injektionslösungen und sogar ölige Injektionslösungen von Salzen von Valnemulin von den meisten Haustieren und insbesondere von Schweinen schlecht toleriert werden. Dabei wurden Beeinträchtigungen beobachtet, die von einer milden Hautreizung bis zu schlecht heilenden Nekrosen reichen. Dies ist ebenfalls ein Grund dafür, warum Valnemulin bis heute hauptsächlich nur oral angewandt worden ist. Darüber hinaus zeigen wässrige Lösungen hiervon nicht die erwünschte Depotwirkung. Ein weiteres Problem ist, dass Valnemulin in freier Form nicht in technischen Mengen hergestellt werden kann, nämlich in Form der sogenannten Base von Valnemulin, sondern als Salz vorkommt und daher auch als Salz für therapeutische Zwecke verwendet worden ist.
Für eine wirtschaftliche Anwendung wäre es jedoch hoch erwünscht, wenn man stabile, lagerfähige, ölige und zusätzlich verträgliche Injektionszubereitungen hätte.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass chemisch stabile nicht wässrige Injektionszubereitungen von Valnemulin in situ hergestellt und in nicht wässrigen oder öligen Lösemitteln stabilisiert werden können.
Geeignete nicht wässrige oder ölige Lösemittel (i) für die in situ Herstellung der freien Base von Valnemulin im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Isopropylmyristat, halbsynthetische und synthetische Ester von Glycerin oder Ethylenglycol oder Propylenglycol mit kurzkettigen bis mittelkettigen Mono- oder Dicarbonsäuren, beispielsweise Mono-, Di- und Triglyceride, wie neutrale Öle oder Miglyol.
Zur Stabilisierung der freien Base werden diese Lösemittel (i) mit anderen Lösemittel (ii) versetzt, beispielsweise mit Estern von mittelkettigen bis langkettigen Carbonsäuren, wie Milch-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin- und Ölsäure und dergleichen, mit einwertigen Alkoholen, wie Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol und dergleichen, 1,2-O-Isopropylidenglycerin, Glycerin, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Benzylbenzoat oder Tetraethylenglycol, so dass im Endprodukt Gemische (iii) von Lösemittel (i) mit Lösemitteln (ii) vorhanden sind. Der Zusatz von Lösemitteln (ii) führt zu einer Verbesserung der galenischen Eigenschaften. Ein besonders bevorzugtes Lösemittel (i) ist Isopropylmyristat zusammen mit Benzylbenzoat oder Ethanol als Lösemittel (ii).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Lösemittel (i) und (ii) im Endprodukt in einem Verhältnis von etwa 70:15 vorhanden.
Wie bereits erwähnt, ist die freie Base von Valnemulin bisher nicht in großem Maßstab erhältlich gewesen. Im folgenden wird daher ein neuer und unerwarteter Weg gezeigt, um diese freie Base in situ herstellen und in einer stabilen Form formulieren zu können.
Zu diesem Zweck suspendiert man 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-%, eines Salzes von Valnemulin in einem nicht wässrigen Lösemittel (i) in einem Konzentrationsbereich von 50 bis 99 Gew.-%. Die Suspension wird unter Rühren und schwachem Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 80°C mit geeigneten alkalischen Hilfsstoffen versetzt, um die Base von Valnemulin in situ freizusetzen, wobei die freie Base unmittelbar im Lösemittel (i) gelöst wird.
Geeignete alkalische Hilfsstoffe zur in situ Freisetzung der freien Base von Valnemulin sind beispielsweise Carbonate, Hydrogencarbonate und Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organische Amine, wie Triethylamin.
Nach Beendigung dieses Verfahrens lassen sich die beiden Phasen, nämlich die wässrige Phase und die nicht wässrige Phase, nicht mehr miteinander vermischen und werden bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 80°C voneinander getrennt. Diese Phasentrennung kann durch Zentrifugation unterstützt werden. Die abgetrennte nicht wässrige Phase, welche die freie Base der Verbindung der Formel I enthält, wird mehrmals mit Wasser bei Raumtemperatur gewaschen und bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80°C einer erneuten Phasentrennung unterzogen. Sodann wird die nicht wässrige Phase getrocknet, beispielsweise unter Vakuum, um restliches Wasser und flüchtige Substanzen, wie organische Amine, zu entfernen, worauf sich eine Vermischung mit einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch aus der Gruppe (ii) zur Stabilisierung anschließt. Diese Zugabe von (ii) ergibt eine Verbesserung der galenischen Eigenschaften der Formulierungen.
Zur Stabilisierung gegen oxidierende Einflüsse kann die erhaltene Lösung mit physiologisch annehmbaren Antioxidantien versetzt werden, beispielsweise mit Estern von Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Tocopherolen oder Tocopherolderivaten und dergleichen, während zur Stabilisierung gegen einen Überfall durch Mikroben physiologisch annehmbare Konservierungsmittel zugesetzt werden können, beispielsweise Benzylalkohol, Chlorcresol, Chlorbutanol, Ester von p-Hydroxybenzoesäure, Phenoxyethanol, Phenol und Phenolderivate, Sorbinsäure und dergleichen.
Die fertigen Lösungen werden einer Sterilfiltration unterzogen oder in den jeweiligen fertigen Behältnissen, beispielsweise in Ampullen, sterilisiert.
Die vorliegende Erfindung umfasst im wesentlichen die folgenden bevorzugten Aspekte:
Ein Verfahren zur Herstellung einer nicht wässrigen Injektionsformulierung, die enthält als Wirkstoff die freie Base von Valnemulin, optional einen Stabilisator zum Schutz gegen oxidierende Einflüsse und ebenfalls optional einen Stabilisator zum Schutz gegen einen Überfall durch Mikroben, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die freie Base von Valnemulin in situ gebildet wird aus einer Salzform in einem physiologisch annehmbaren nicht wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch aus der oben erwähnten Kategorie (i) und durch Zusatz eines weiteren Lösemittels aus der oben erwähnten Kategorie (ii) stabilisiert wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass 0,5 bis 30 Gew.-% eines Salzes Valnemulin in einem physiologisch annehmbaren nicht wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch der oben erwähnten Kategorie (i) in situ freigesetzt werden unter schwacher Erhitzung und Zusatz eines geeigneten alkalischen Hilfsstoffs.
Vorzugsweise werden ein oder mehr Lösemittel als nicht wässriges Lösemittel oder Lösemittelgemisch aus der oben erwähnten Kategorie (i) verwendet, die ausgewählt sind aus Isopropylmyristat, halbsynthetischen und synthetischen Estern von Glycerin oder Ethylenglycol oder Propylenglycol mit kurzkettigen bis mittelkettigen Mono- oder Dicarbonsäuren, mittelkettigen bis langkettigen Carbonsäuren mit einwertigen Alkoholen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz von Valnemulin in einem Lösemittel in einem Konzentrationsbereich von 50 bis 99 Gew.-% suspen diert wird und die freie Base von Valnemulin in situ gebildet wird unter Verwendung eines geeigneten alkalischen Hilfsstoffs unter schwachem Erhitzen und Rühren.
Bei einer bevorzugten Variante dieses Verfahrens erfolgt die physikalische Stabilisierung der freien Base von Valnemulin durch ergänzenden Zusatz eines Esters einer mittelkettigen bis langkettigen Carbonsäure mit einwertigen Alkoholen, 1,2-O-Isopropylidenglycerin, Glycerin, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Benzylbenzoat oder Tetraethylenglycol als stabilisierendes Lösemittel der oben erwähnten Kategorie (ii).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Lösemittel (i) und (ii) im Endprodukt in einem Verhältnis von etwa 70:15 vorhanden.
Eine besonders bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz von Valnemulin in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch (i) suspendiert wird, die Suspension mit einem geeigneten alkalischen Hilfsstoff unter Rühren und schwachem Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 80°C versetzt wird, um in situ eine Freisetzung von Valnemulin zu bewirken, die erhaltene freie Base durch dieses Lösemittel (i) absorbiert wird, nach Beendigung dieses Prozesses die beiden Phasen, die zusammen nicht vermischbar sind, nämlich die wässrige und die nicht wässrige Phase, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 80°C voneinander getrennt, die abgetrennte nicht wässrige Phase, die nun die freie Base von (i) enthält, mehrmals mit Wasser bei Raumtemperatur gewaschen und einer erneuten Auftrennung der Phasen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80°C unterzogen wird, die nicht wässrige Phase dann getrocknet wird und die flüchtigen Komponenten entfernt werden und dann zur Stabilisierung eine Vermischung mit einem Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch aus der Gruppe (ii) vorgenommen wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer öligen stabilisierten Injektionsformulierung, die als Wirkstoff die freie Base von Valnemulin enthält und nach einem der oben angegebenen Verfahren zur Freisetzung und Stabilisierung erhältlich ist. Weiter gehört zur Erfindung auch die Verwendung der beschriebenen öligen Injektionsformulierung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Nutzvieh oder Haustieren.
Formulierungsbeispiele
Beispiel 1: Injektionsformulierungen
Jeweils 100 ml der fertigen Injektionsformulierung enthalten 5 g der freien Base von Valnemulin. Die in g jeweils vor den runden Klammern angegebenen Mengen (Formulierung 1: 90,0 g, Formulierung 2: 85,0 g und Formulierung 3: 86,0 g) sind das Ergebnis der unterschiedlichen Dichten der Gemische von Isopropylmyristat, Ethanol und Benzylbenzoat. Der Grund für die Angabe der zwei Zahlenwerte liegt in der Herstellung, da die Bestandteile zwar in g gewogen werden, aber in volumetrischen (ml) Mengen gemessen werden.
Chemische Stabilitätsdaten Stabilität einer öligen Injektionslösung von Valnemulin in %:
Die Abkürzung n.a. bedeutet, dass hier keine Prüfung erfolgt ist. Werte von über 100% sind eine Folge von Abweichungen beim Analyseverfahren.
Alle obigen drei Formulierungen haben sich als chemisch stabil erwiesen.
Stabilität einer öligen Suspension von Valnemulinhydrochlorid in %:
Werte von über 100% sind eine Folge von Abweichungen beim Analyseverfahren.
Verträglichkeitsdaten
Es erfolgte auch eine Prüfung der Verträglichkeit mittels einer intramuskulären Injektion der Injektionsformulierung an Schweine und durch Auswertung der erzielten Wirkung auf das umliegende Gewebe.
Die Abkürzung n.a. bedeutet, dass hier keine Prüfung erfolgt ist.
Die Formulierungen werden mit dem Placebo verglichen. Dabei ergibt sich, dass die beiden Formulierungen keine signifikant schlechtere Verträglichkeit zeigen als die Placebos.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer nicht wässrigen Injektionsformulierung, die enthält a) als Wirkstoff die freie Base von Valnemulin, b) optional einen Stabilisator zum Schutz gegen oxidierende Einflüsse und c) ebenfalls optional einen Stabilisator zum Schutz gegen einen Überfall durch Mikroben, wobei die freie Base von Valnemulin in situ gebildet wird aus einer Salzform in einem physiologisch annehmbaren nicht wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch (i) und durch Zusatz eines weiteren Lösemittels (ii) stabilisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei 0,5 bis 30 Gew.-% eines Salzes von Valnemulin in einem physiologisch annehmbaren nicht wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch (i) in situ freigesetzt werden während eines schwachen Erhitzens und eines Zusatzes eines geeigneten alkalischen Hilfsstoffs.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei als nicht wässriges Lösemittel oder Lösemittelgemisch (i) ein oder mehr Lösemittel verwendet werden, die ausgewählt werden aus Isopropylmyristat, halbsynthetischen und synthetischen Estern von Glycerin oder Ethylenglykol oder Propylenglykol mit kurzkettigen bis mittelkettigen Mono- oder Dicarbonsäuren, mittelkettigen bis langkettigen Carbonsäuren mit einwertigen Alkoholen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei ein Salz von Valnemulin in einem Lösemittel in einem Konzentrationsbereich von 50 bis 99 Gew.-% suspendiert wird und die freie Base von Valnemulin in situ gebildet wird unter Verwendung eines geeigneten alkalischen Hilfsstoffs unter schwachem Erhitzen und Rühren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei zur physikalischen Stabilisierung der Base von Valnemulin ein Ester von mittelkettigen bis langkettigen Carbonsäuren mit einwertigen Alkoholen, 1,2-O-Isopropylidenglycerin, Glycerin, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Benzylbenzoat oder Tetraethylenglykol als stabilisierendes Lösemittel (ii) zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Lösemittel (i) und (ii) im Endprodukt in einem Verhältnis von etwa 70:15 vorhanden sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Salz von Valnemulin in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch (i) suspendiert wird, die Suspension mit einem geeigneten alkalischen Hilfsstoff unter Rühren und schwachem Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 80°C versetzt wird, um in situ eine Freisetzung von Valnemulin zu bewirken, die erhaltene freie Base durch dieses Lösemittel (i) absorbiert wird, nach Beendigung dieses Prozesses die beiden Phasen, die zusammen nicht vermischbar sind, nämlich die wässrige und die nicht wässrige Phase, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 80°C voneinander getrennt werden, die abgetrennte nicht wässrige Phase, die nun die freie Base von (i) enthält, mehrmals mit Wasser bei Raumtemperatur gewaschen und einer erneuten Auftren nung der Phasen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80°C unterzogen wird, die nicht wässrige Phase dann getrocknet wird und die flüchtigen Komponenten entfernt werden und dann zur Stabilisierung eine Vermischung mit einem Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch aus der Gruppe (ii) vorgenommen wird.
Ölige stabilisierte Injektionsformulierung, die als Wirkstoff die freie Base von Valnemulin enthält, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
Verwendung einer in situ gebildeten freien Base von Valnemulin nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer nicht wässrigen Injektionsformulierung für die Behandlung von Infektionskrankheiten bei Nutzvieh oder Haustieren.