KR20020064335A

KR20020064335A - 신규 제형

Info

Publication number: KR20020064335A
Application number: KR1020027007333A
Authority: KR
Inventors: 쿠르트 콜러; 프란츠 슈바르츠
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-12-07
Publication date: 2002-08-07
Also published as: BR0016262A; JP3864090B2; US6284792B1; DK1235566T3; EP1235566B1; ES2240232T3; AR029777A1; US20010021693A1; DE60018967D1; ZA200204460B; EP1235566A2; PT1235566E; AU769857B2; MXPA02005705A; ATE291422T1; DE60018967T2; CN1409631A; WO2001041758A2; JP2003516352A; CN1188122C

Abstract

양호한 관용성 및 저장 안정성에 있어서 주목할 만한, 발네물린의 개선된 갈레닉 전달형의 제법이 기재된다. 본 신규 전달형은 동일계에서 제조하고, 후속적으로 상대적으로 불안정한 활성 성분의 유리 염기를 안정화시킴으로써 얻어질 수 있는 비수성 또는 오일상 주사 제형이다. 본 발명의 또 다른 측면은 생산력을 가진 가축의 전염병을 치료하는 데에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 제형 {New Formulation}

본 발명과 관련하여, 발네물린은 하기 화학식 I로 나타낸 화합물이다.

발레물린은 유럽 특허 제0.153.277호에 공지되어 있으며, 실시예 12에 구체적으로 기재되어 있다. 발레물린은 또한 상표명 에코너(Econor:등록)로 공지되어있다.

일반적으로 알려져 있는 바와 같이, 이 화합물은 항균 특성을 가지며 (예를 들어, 경구 또는 비경구 투여 후), 동물 진료 분야에서 일련의 세균 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용된다. 넓은 활성 스펙트럼에는 스트렙토코쿠스 아론손 (Streptococcus aronson), 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 미코플라즈마 아르트리티디스(Mycoplasma arthritidis), 미코플라즈마 보비게니탈리움(Mycoplasma bovigenitalium), 미코플라즈마 보비마스티티디스(Mycoplasma bovimastitidis), 미코플라즈마 보비르히니스(Mycoplasma bovirhinis), 미코플라즈마종(Mycoplasma sp.), 미코플라즈마 카니스(Mycoplasma canis), 미코플라즈마 펠리스(Mycoplasma felis), 미코플라즈마 페르멘탄스(Mycoplasma fermentans), 미코플라즈마 갈리나룸(Mycoplasma gallinarum), 미코플라즈마 갈리셉티쿰(Mycoplasma gallisepticum), 에이. 그라눌라룸(A. granularum), 미코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 미코플라즈마 효르히니스(Mycoplasma hyorhinis), 악티노바실루스 라이드라위이(Actinobacillus laidlawii), 미코플라즈마 멜레아그리디스(Mycoplasma meleagridis), 미코플라즈마 뉴롤리티쿰(Mycoplasma neurolyticum), 미코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumonia)및 미코플라즈마 효뉴모니애(Mycoplasma hyopneumoniae)가 포함된다.

국제 특허 출원 공개 제98/01127호는, 동물들이 예를 들면 이송 목적을 위해 매우 제한된 공간에 (사육 밀도 증가) 가두어져 있어서 스트레스가 클 것으로 기대되는 때에는 언제든지 발생될 수 있는 질병 복합체에 대한 그의 탁월한 활성을 기재한다. 이러한 경우 결정적인 역할을 하는 가장 흔한 병원균은 미코플라즈마 효뉴모니애(Mycoplasma hyopneumoniae), 세르풀리나 효디센테리애(Serpulina hyodysenteriae)(이전에는 트레포네마 효디센테리애(Treponema hyodysenteriae)), 세르풀리나 필로시콜라이(Serpulina pilosicoli), 로소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 미코플라즈마 갈리셉티쿰(Mycoplasma gallisepticum), 파스테렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 악티노바실루스 플레우로뉴모니애(Actinobacillus pleuropneumoniae)(헤모필루스 플레우로뉴모니애,Haemophilus pleuropneumoniae) 및 해모필루스 파라수이스(Haemophilus parasuis)이며, 이러한 경우 기도 질병 및 기타 감염이 종종 함께 일어나서 복합 임상상을 유발한다. 모든 가축(herd aminals), 예를 들어 가금 뿐 아니라 소, 양 및 돼지가 영향을 받는다.

발네물린은 유리형 (발네물린 염기)인 경우 상대적으로 불안정하므로, 주로 염 형태, 특히 히드로클로라이드 형태로 사용된다. 동물 진료 분야에서 항생 물질을 투여하는 현재의 방법은 주사법인데, 주사법은 조절된 단일 투여량으로 투여하므로 각자의 필요에 따라 양을 조절하기에 적합하기 때문이다. 이는 종종 동물 의약 분야에서 많은 전염병을 성공적으로 제어하는 데 중요하다. 반대로, 경구 투여는 거의 그렇게 잘 조절될 수는 없으며, 인간 의약에서 보다 통상적이다.

그러나, 발네물린염의 수성 주사 용액 및 심지어 오일상 주사 현탁액은 대부분의 가축, 특히 돼지에게 있어 허용되지 않는 것으로 나타났다. 약한 피부 자극에서부터 불량하게 치료되는 괴사까지의 손상이 관찰되었다. 이 또한 발네물린이지금까지 주로 경구로 사용되었던 이유 중 하나이다. 추가로, 수용액은 보통 원하는 데포트 작용을 보이지 않는다. 또 다른 문제점은 발네물린이 유리 형태, 소위 발네물린 염기로는 공업적인 양으로 제조될 수 없고 염으로 생성되므로, 치료에 있어서 염으로 사용되어 왔다는 점이다.

그러나, 상업적으로 사용하기 위해서는 허용가능한 것 이외에도 안정하고, 저장가능하고, 오일상 주사 제제가 매우 바람직할 것이다.

본 발명은 양호한 관용성 및 저장 안정성에 있어서 주목할 만한, 발네물린의 개선된 갈레닉(galenic) 전달형의 제법에 관한 것이다. 본 신규 전달형은 동일계에서 제조하고, 후속적으로 상대적으로 불안정한 활성 성분의 유리 염기를 안정화시킴으로써 얻어질 수 있는 비수성 또는 오일상 주사 제형이다. 본 발명의 또 다른 측면은 오일상 주사 제형 그 자체 및 생산력을 가진 가축 (livestock 또는 domestic animals)의 전염병을 치료하는 데에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 본 발명에서 와서야, 화학적으로 안정한 발네물린의 비수성 주사 제제가 동일계에서 제조될 수 있으며, 비수성 또는 오일상 용매 중에서 안정화될 수 있다는 것을 알아내었다.

본 발명과 관련하여 발네물린 유리 염기의 동일계 제조에 적합한 비수성 또는 오일상 용매 (i)는 이소프로필 미리스테이트, 단쇄 내지 중쇄 모노- 또는 디카르복실산과 글리세롤, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 반합성 및 합성 에스테르, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리글리세리드 (예, 중성 오일 또는 미글리올)이다.

유리 염기를 안정화시키기 위해, 다른 용매 (ii), 예컨대 1가 알콜 (예, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올 등)과 중쇄 내지 장쇄 카르복실산 (예, 락트산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 올레산 등)의 에스테르, 1,2-O-이소프로필리덴 글리세롤, 글리세롤, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트 또는 테트라에틸렌 글리콜을 상기 용매 (i)에 첨가하여 용매 (i)과 용매 (ii)의 혼합물 (iii)이 최종 생성물에 존재한다. 용매 (ii)의 첨가는 갈레닉 특성을 개선시키는 기능을 한다. 용매 (i)로는 용매 (ii)인 벤질 벤조에이트 또는 에탄올이 첨가된 이소프로필 미리스테이트가 특히 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시태양은 용매 (i) 및 (ii)가 최종 생성물에 약 70:15의 비율로 존재한다는 사실에 주목할 만하다.

이미 언급한 대로, 발네물린의 유리 염기는 지금까지는 대규모로는 얻을 수 없었다. 따라서, 하기에서는 이 유리 염기를 동일계에서 제조하고, 이를 안정한 형태로 제형하는 신규하고 놀라운 방법이 제시된다.

이를 위해, 발네물린의 염 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%를 50 내지 99 중량%의 농도 범위로 비수성 용매 (i) 중에 현탁시킨다. 발네물린 염기를 동일계에서 유리시키기 위해 적당한 알킬리성 부형제를 약 50 내지 80 ℃의 온도 범위에서 교반 및 천천히 가열하면서 상기 현탁액에 첨가하고, 이렇게 함으로써 유리 염기가 용매 (i)에 즉시 용해된다.

발네물린 유리 염기를 동일계에서 유리시키기 위한 적합한 알칼리성 부형제는 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토 탄산염, 탄산수소염 및 수화물, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민이다.

이 과정을 완료한 후, 함께 혼화하지 않는 2개의 상인 수성상과 비수성상을 약 50 내지 약 80 ℃의 온도에서 서로 분리시킨다. 이러한 상 분리는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 이제 화학식 I의 유리 염기를 함유하는 분리된 비수성상을 실온에서 물로 여러번 세척하고, 약 50 내지 80 ℃의 온도에서 새로운 상 분리를 수행한다. 후속적으로, 잔류 물 및 유기 아민과 같은 휘발성 물질을 제거하기 위해 진공을 이용하여 비수성상을 건조시키고, 이를 안정화시키기 위해 (ii) 그룹의 용매 또는 용매 혼합물과 혼합한다. 이와 같은 (ii) 용매의 첨가가 이 제형의 갈레닉 특성을 개선시킨다.

산화 영향에 대해 안정화시키기 위해서는 얻어진 용액에 생리학상 허용가능한 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 에스테르, 부틸 히드록시 톨루엔, 부틸 히드록시 아니솔, 프로필 갈레이트, 토코페롤 또는 토코페롤 유도체 등을 첨가할 수 있고, 세균 침입에 대해 안정화시키기 위해서는 생리학상 허용가능한 방부제, 예컨대 벤질 알콜, 클로로크레졸, 클로로부탄올, 파라히드록시벤조산의 에스테르, 페녹시에탄올, 페놀 및 페놀 유도체, 소르브산 등을 첨가할 수 있다.

완성된 용액은 무균 여과하거나, 또는 최종 용기, 예를 들어 앰플에서 멸균 처리한다.

따라서, 본 발명은 활성 성분으로 발네물린 유리 염기, 임의로 산화 영향에 대해 보호하기 위한 안정화제 및 마찬가지 임의로 세균 침입에 대해 보호하기 위한 안정화제를 함유하며, 상기 범주 (i) 중에서의 생리학상 허용가능한 비수성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염 형태로부터 동일계에서 발네물린 유리 염기를 제조하고, 상기 범주 (ii) 중에서의 추가의 용매를 첨가하여 안정화시키는 것을 특징으로 하는, 비수성 주사 제형의 제조 방법의 바람직한 측면을 필수적으로 포함한다.

바람직한 실시태양은 상기 범주 (i)의 생리학상 허용가능한 비수성 또는 용매 혼합물 중의 발네물린 염 0.5 내지 30 중량%를 부드럽게 가열하고 적합한 알칼리성 부형제를 첨가하면서 동일계에서 유리시키는 것을 특징으로 한다.

상기 범주 (i)의 비수성 용매 또는 용매 혼합물로는 이소프로필 미리스테이트 계열, 단쇄 내지 중쇄 모노- 또는 디카르복실산과 글리세롤, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 반합성 및 합성 에스테르, 1가 알콜과 중쇄 내지 장쇄 카르복실산의 반합성 및 합성 에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

또 다른 주목할 만한 실시태양은 발네물린 염을 50 내지 99 중량%의 농도 범위로 용매 중에 현탁시키고, 부드럽게 가열하고 교반시키면서 적당한 알칼리성 부형제를 사용하여 발네물린의 유리 염기를 동일계에서 생성시키는 것을 특징으로 한다.

발네물린 염기를 물리적으로 안정화시키기 위한 바람직한 변형법에서는, 1가 알콜과 중쇄 내지 장쇄 카르복실산의 에스테르, 1,2-O-이소프로필리덴 글리세롤, 글리세롤, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트 또는 테트라에틸렌 글리콜을 상기 범주 (ii)의 안정화 용매로서 첨가한다.

바람직한 실시태양에서, 용매 (i) 및 (ii)는 약 70:15의 비율로 최종 생성물에 존재한다.

특히 바람직한 변형법은 발네물린 염을 용매 또는 용매 혼합물 (i) 중에 현탁시키고, 발네물린 염기를 동일계에서 유리시키기 위해 약 50 내지 약 80 ℃ 범위에서 천천히 가열하고 교반시키면서 적당한 알칼리성 부형제를 상기 현탁액에 첨가하는데, 이때 얻어진 유리 염기는 용매 (i)에 의해 흡수되고; 이 과정이 완료된 후 서로 혼화하지 않는 2개의 상인 수성상과 비수성상을 약 50 내지 약 80 ℃의 온도에서 서로 분리하고; 이제 화학식 I의 유리 염기를 함유하는 분리된 비수성상을 실온에서 물로 여러번 세척하고, 약 50 내지 80 ℃의 온도에서 새로운 상 분리를 수행하고; 후속적으로 비수성상을 건조하고, 비휘발성 성분을 제거하며, 이를 안정화시키기 위해 (ii) 그룹의 용매 또는 용매 혼합물과 혼합하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기한 특징의 유리 및 안정화 과정 중 어느 하나에 의해 수득가능한 발네물린 유리 염기를 활성 성분으로서 함유하는 안정화된 오일상 주사 제형에 의해 달성된다. 본 발명은 또한 생산력을 가진 가축의 감염 질병을 치료하는 방법에서의 상기한 오일상 주사 제형의 용도를 포함한다.

제형예

실시예 1: 주사 제형

준비된 주사 제형 각 100 ml는 발네물린 염기 5 g을 함유한다. 괄호 앞에 명시된 그램 수 (제형 1: 90.0 g, 제형 2: 85.0 g 및 제형 3: 86.0 g)는 이소프로필 미리스테이트, 에탄올 및 벤질 벤조에이트의 혼합물의 밀도가 상이하기 때문이다. 2가지 수치가 나오는 이유는 제법 때문인데, 성분들을 부피량(ml)으로 측정한 것 외에도 그램으로 칭량했기 때문이다.

제형 1	g
발네물린	5.0
벤질 벤조에이트	15.1
이소프로필 미리스테이트	69.9
	90.0 (100.0 ml)
제형 2	g
발네물린	15.0
에탄올	13.5
이소프로필 미리스테이트	66.5
	85.0 (100.0 ml)
제형 3	g
발네물린	5.0
이소프로필 미리스테이트	81.0
	86.0 (100.0 ml)

화학 안정성 데이터

발네물린 오일상 주사 용액의 안정성 (%)
발네물린 함량	25℃/60% 상대 습도	40 ℃/75% 상대 습도
	제형 1	제형 2	제형 3	제형 1	제형 2	제형 3
0개월 후	99.2	99.8	98.5	99.2	99.8	98.5
1개월 후	99.9	99.2	98.9	99.7	100.4	98.4
2개월 후	100.2	100.5	100.3	99.4	100.4	99.4
3개월 후	101.2	102.0	99.6	100.2	101.2	100.8
6개월 후	101.4	100.4	n.a.	98.9	99.2	n.a.
n.a.는 시험하지 않았음을 나타냄. 100%를 초과하는 값은 분석 방법에서의 편차로 인한 것임

3가지 제형 모두 화학적으로 안정한 것으로 판명되었다.

발네물린 히드로클로라이드의 오일상 현탁액의 안정성 (%)
발네물린 함량	25 ℃/60% 상대 습도	40 ℃/70% 상대 습도
0주 후	102.0	102.0
8주 후	104.8	102.8
100%를 초과하는 수치는 분석 방법에서의 편차로 인한 것임

관용성 데이터

돼지에게 상기 주사 제형을 근육내 주사하고, 인접 조직에서 그의 영향을 평가함으로써 관용성을 조사하였다.

	괴사 직경 (cm)
	제형 1	위약	제형 2	제형 3
목 부위	1	0	4	n.a.
허벅다리	1	n.a.	3	5

상기 제형들을 위약과 비교하였다. 2가지 제형은 관용성이 위약에 비해 유의하게 더 불량하지 않다는 것이 증명된다.

Claims

생리학상 허용가능한 비수성 용매 또는 용매 혼합물 (i) 중의 염 형태로부터 발네물린 유리 염기를 동일계에서 생성시키고, 추가의 용매 (ii)를 첨가하여 안정화시키는,

(a) 활성 성분으로서 발네물린 유리 염기;

(b) 임의로 산화 영향에 대해 보호하기 위한 안정화제; 및

(c) 마찬가지 임의로 세균 침입에 대해 보호하기 위한 안정화제

를 함유하는 비수성 주사 제형의 제조 방법.
제1항에 있어서, 생리학상 허용가능한 비수성 용매 또는 용매 혼합물 (i) 중의 발네물린의 염 0.5 내지 30 중량%를 천천히 가열하고 적당한 알칼리성 부형제를 첨가시키면서 동일계에서 유리시키는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비수성 용매 또는 용매 혼합물 (i)로서, 이소프로필 미리스테이트 계열, 단쇄 내지 중쇄 모노- 또는 디카르복실산과 글리세롤, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 반합성 및 합성 에스테르, 1가 알콜과 중쇄 내지 장쇄 카르복실산의 반합성 및 합성 에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 발네물린의 염을 50 내지 99 중량%의 농도로 용매 중에 현탁시키고, 적합한 알칼리성 부형제를 사용하여 천천히 가열 및 교반시키면서 발네물린의 유리 염기를 동일계에서 생성시키는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 발네물린 염기를 물리적으로 안정화시키기 위해, 1가 알콜과 중쇄 내지 장쇄 카르복실산의 에스테르, 1,2-O-이소프로필리덴 글리세롤, 글리세롤, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트 또는 테트라에틸렌 글리콜을 안정화 용매 (ii)로서 첨가하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 (i) 및 (ii)가 최종 생성물 중에 약 70:15의 비율로 존재하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 발네물린 염을 용매 또는 용매 혼합물 (i) 중에 현탁시키고, 발네물린 염기를 동일계에서 유리시키기 위해 약 50 내지 약 80 ℃의 온도 범위에서 교반 및 천천히 가열하면서 적합한 알칼리성 부형제를 현탁액에 첨가하는데, 이때 얻어진 유리 염기는 용매 (i)에 의해 흡수되고; 이러한 과정이 완료된 후, 함께 혼화하지 않는 2개의 상인 수성상과 비수성상을 약 50 내지 약 80 ℃의 온도에서 서로 분리시키고; 이제 화학식 I의 유리 염기를 함유하는 분리된 비수성상을 실온의 물로 여러번 세척하고, 약 50 내지 80 ℃의 온도에서 새로운 상 분리를 수행하고; 후속적으로 비수성상을 건조하고, 휘발성 성분들을제거하고, (ii) 그룹의 용매 또는 용매 혼합물과 혼합하여 안정화시키는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는, 활성 성분으로 발네물린 유리 염기를 함유하는 안정화된 오일상 주사 제형.
생산력을 가진 가축 (livestock 또는 domestic animals)의 전염병을 치료하는 방법에서의 제8항에 따른 주사 제형의 용도.