EP0206291B1 - Aufsprühbare pharmazeutische Zubereitung für die topische Anwendung - Google Patents

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EP0206291B1
EP0206291B1 EP86108472A EP86108472A EP0206291B1 EP 0206291 B1 EP0206291 B1 EP 0206291B1 EP 86108472 A EP86108472 A EP 86108472A EP 86108472 A EP86108472 A EP 86108472A EP 0206291 B1 EP0206291 B1 EP 0206291B1
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solvent
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Axel Knoch
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Astellas Deutschland GmbH
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Klinge Pharma GmbH and Co
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group

Definitions

  • topically administrable pharmaceutical preparations is particularly advantageous when the application site and the disease process are close together.
  • active ingredients are often in the form of plasters, ointments, creams, gels, emulsions or suspensions and the like. used.
  • the active ingredients have already been applied in dissolved form, it having proven to be advantageous if the active ingredients are present in solution in a solvent mixture composed of a volatile physiologically compatible solvent and a non-volatile, physiologically compatible solvent. After the volatile solvent has evaporated, the active ingredient remains in the non-volatile solvent on the skin in an enriched, but still dissolved form and can thus be better absorbed.
  • German patent application DE-A 33 05 689 discloses the use of a mixture of a lipophilic and a hydrophilic solvent in a weight ratio of 0.8 to 0.2 in the case of a topically applicable preparation of isosorbide dinitrate as the active ingredient, the lipophilic solvent diisopropyl adipate, Isopropyl myristate or isosorbide dimethyl ether can be, while a polyethylene glycol or a polyhydroxyethylene-polyhydroxypropylene condensate is suitable as the hydrophilic solvent.
  • ethanol as a hydrophilic solvent is also disclosed.
  • the sprayable preparations therefore contain propylene glycol and / or polyol fatty acid esters as the non-volatile solvent, the ratio of volatile and the new non-volatile solvents in the sprayable preparation in a weight ratio of 1: 1 to 20: 1.
  • the most favorable ratio for the respective active ingredient can easily be determined by a few tests, as can the most favorable concentration of the active ingredient in the preparation, so that after the volatile solvent has evaporated, a highly concentrated active ingredient solution on the skin, which promotes penetration and absorption .
  • Adhesion to the skin is increased by adding a film former that is soluble in the solvents.
  • a film former that is soluble in the solvents.
  • polyacrylates are suitable as film formers.
  • the absorption can also be delayed and a depot effect can be achieved.
  • the invention is particularly suitable for spray preparations of anti-inflammatory phenylalkanoic acids such as DICLOFENAC, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, IBUPROFEN, NAPROXIN or KETOPROFEN and their salts.
  • phenylalkanoic acids such as DICLOFENAC, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, IBUPROFEN, NAPROXIN or KETOPROFEN and their salts.
  • Volatile solvent components in the mixture according to the invention with propylene glycol and / or polyol fatty acid esters are preferably ethanol or isopropanol.
  • the non-essential constituents of the preparation according to the invention can also be customarily used propellants for such preparations and penetration promoters, e.g. Dimethyl sulfoxide and stabilizers, e.g. Butylated hydroxyanisole.
  • the preparations according to the invention can be applied with high metering accuracy.
  • Non-contact application is an advantage, which is particularly pleasant for patients with superficially localized pain. After application to the diseased area, the painful cooling effect is achieved by the rapid evaporation of the volatile solvent component. The active ingredient accumulates in the non-volatile solvent component so that it is available in an increased concentration for absorption.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be used in processes for the external treatment of pain, inflammation and / or rheumatic diseases in warm-blooded animals. They are particularly suitable for the treatment of sports and accident injuries, such as bruises, sprains and strains; as well as supportive treatment for muscular rheumatism, degenerative painful joint diseases (arthrosis), inflammatory rheumatic diseases of the joints and spine, swelling or inflammation of the soft tissues close to the joint (e.g. bursa, tendons, tendon sheaths, ligaments and joint capsules), shoulder stiffness, back pain and lumbago.
  • sports and accident injuries such as bruises, sprains and strains
  • supportive treatment for muscular rheumatism degenerative painful joint diseases (arthrosis), inflammatory rheumatic diseases of the joints and spine, swelling or inflammation of the soft tissues close to the joint (e.g. bursa, tendons, tendon sheaths, ligaments and joint capsules), shoulder stiffness, back pain and lumbago
  • DICLOFENAC 1 kg of DICLOFENAC is dissolved while heating in 19 kg of polyol fatty acid ester, as is commercially available as CETIOL HE, then mixed with 80 kg of isopropanol and then Clear filtration filled into 2,000 screw containers with a pump atomizer head.
  • IBUPROFEN 1 kg
  • propylene glycol 1 kg
  • isopropanol 37.5 kg
  • isopropanol 37.5 kg
  • NAPROXEN-SODIUM 1.0 kg of NAPROXEN-SODIUM is dissolved with heating in 20 kg of the polyol fatty acid ester as used in Example 2, then mixed with 79 kg of isopropanol and, after clear filtration with the addition of blowing agent, filled into 1,000 spray cans.
  • volatile solvent is intended to mean solvents whose vapor pressure at skin temperature of 32 ° C. is above 0.046 atm (35 mm Hg) (35 ⁇ 133.3 Pa), while “non-volatile solvent” means a solvent , whose vapor pressure at 32 ° C is below 0.013 Atm (10 mm Hg) (10 x 133.3 Pa). Particularly suitable are those whose vapor pressure at 32 ° C is less than 0.0066 Atm (5 mm Hg) (5 x 133.3 Pa), in particular 0.0013 - 0.0026 Atm (1 - 2 mm Hg) (1 x 133.3 Pa - 2 x 133.3 Pa).

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Description

  • Eine Therapie mit topisch applizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen ist vor allem dann von Vorteil, wenn Applikationsort und Krankheitsprozeß nahe beieinander liegen. So werden zur perkutanen Behandlung von rheumatischen oder traumatischen Affektionen entsprechende Wirkstoffe häufig in Form von Pflastern, Salben, Cremes, Gelen, Emulsionen oder Suspensionen u.ä. eingesetzt.
  • Diese topischen Anwendungsformen besitzen jedoch eine Reihe von Mängeln, deren Beseitigung einen Fortschritt in der pharmazeutischen Entwicklung bedeutet. So müssen zur Herstellung dieser Präparate meist eine Vielzahl von Hilfsstoffen eingesetzt werden, die eine unnötige Belastung des Organismus darstellen. Trotz der zahlreichen Hilfsstoffe ist die Stabilität dieser Präparate bei höheren Temperaturen meist ungenügend. Dies führt zu einem "Brechen" der Zubereitungen, so daß eine inhomogene Mischung der Präparatebestandteile vorliegt, die eine therapeutische Anwendung nicht mehr ermöglicht. Dies gilt insbesondere für Zubereitungen in Form von Emulsionen oder sonstigen Dispersionen. Auch müssen bei solchen bisher üblichen topischen Anwendungsformen wie z.B. Emulsionen, Suspensionen usw. spezielle Transport- und Verteilungsvorgänge des Wirkstoffes zwischen den verschiedenen Phasen ablaufen, bevor sie durch die Haut in den Körper ein dringen können und wirksam werden. Daher hat man auch bereits die Wirkstoffe in gelöster Form aufgetragen, wobei es sich als vorteilhaft erwiesen hat, wenn die Wirkstoffe in einem Lösungsmittelgemisch aus einem flüchtigen physiologisch verträglichen Lösungsmittel und einem nichtflüchtigen, physiologisch verträglichen Lösgungsmittel gelöst vorliegen. Nach Verdunsten des flüchtigen Lösungsmittels bleibt der Wirkstoff in dem nichtflüchtigen Lösungsmittel auf der Haut in angereicherter, jedoch weiterhin gelöster Form zurück und kann hierdurch besser resorbiert werden.
  • Aus der EP-A 91 964 ist bereits bekannt, daß sich für diese Gemische eine Kombination aus niedrigem Alkohol als flüchtiger Komponente, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 - 20 C-Atomen, einem Ester aus einem niedrigen Alkohol und einer Fettsäure mit 13 - 24 C-Atomen oder einer Ätherverbindung mit 8 - 16 C-Atomen als nichtflüchtige Komponente der Lösungsmittelmischung eignen. In der deutschen Patentanmeldung DE-A 33 05 689 ist bei einer topisch anwendbaren Zubereitung aus Isosorbiddinitrat als Wirkstoff die Verwendung eines Gemisches aus einem lipophilem und einem hydrophilem Lösungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 0,8 bis 0,2 offenbart, wobei das lipophile Lösungsmittel Diisopropyladipat, Isopropylmyristat oder Isosorbiddimethyläther sein kann, während als hydrophile Lösungsmittel ein Polyäthylenglykol oder ein Polyhydroxyäthylen-Polyhydroxypropylen-Kondensat geeignet ist. Offenbart ist auch die Verwendung von Äthanol als hydrophiles Lösungsmittel.
  • Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bei einem Lösungsmittelgemisch aus flüchtigem und nichtflüchtigem Lösungsmittel die Verwendung von Propylenglykol oder einem Polyolfettsäureester bzw. deren Mischung als nichtflüchtige Lösungsmittelkomponente sich besondere Vorteile bei der Resorption der Wirkstoffe durch die Haut ergeben. Der Vergleich mit vorbekannten Lösungsmittelgemischen zeigt eine deutlich erhöhte Penetrationsrate der Wirkstoffe, wenn diese nichtflüchtige Lösungsmittelkomponenten in der Zubereitung vorhanden sind.Erfindungsgemäß enthalten daher die aufsprühbaren Zubereitungen als nichtflüchtiges Lösungsmittel Propylenglykol und/oder Polyolfettsäureester, wobei das Verhältnis von flüchtigen und den neuen nichtflüchtigen Lösungsmitteln in der aufsprühbaren Zubereitung im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 20:1 liegen soll. Das jeweils günstigste Verhältnis kann bei dem jeweiligen Wirkstoff leicht durch einige Versuche festgestellt werden, ebenso wie die günstigste Konzentration des Wirkstoffes in der Zubereitung, um dann nach dem Verdunsten des flüchtigen Lösungsmittels eine hochkonzentrierte Wirkstofflösung auf der Haut zu haben, was die Penetration und Resorption fördert.
  • Durch Zusatz eines in den Lösungsmitteln löslichen Filmbildners wird die Haftung auf der Haut erhöht. Insbesondere Polyacrylate sind hierbei als Filmbildner geeignet. Durch die Wahl der Art und der Menge des Filmbildners kann auch die Resorption verzögert und eine Depotwirkung erreicht werden. Durch Auftragen der Zubereitung auf eine kleinere oder grössere Hautfläche kann man auch in besonders einfacher Weise das Ausmaß der perkutanen Resorption des jeweiligen Wirkstoffs steuern.
  • Die Erfindung eignet sich besonders bei Sprayzubereitungen von antiphlogistisch wirksamen Phenylalkansäuren wie z.B. DICLOFENAC, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, IBUPROFEN, NAPROXIN oder KETOPROFEN sowie deren Salze. Diese Wirkstoffe werden durch die Haut ausreichend bzw. gut resorbiert und können in der Nähe des erkrankten Gebiets des Körpers aufgetragen, dann schnell zur Wirkung gelangen.
  • An flüchtigen Lösungsmittelkomponenten in dem erfindungsgemäßen Gemisch mit Propylenglykol und/oder Polyolfettsäureester werden bevorzugt Ethanol oder Isopropanol verwendet. Als nicht-essentielle Bestandteile der erfindungsgemäßen Zubereitung können noch eingesetzt werden üblich Treibmittel für derartige Zubereitungen und Penetrationsförderer, z.B. Dimethylsulfoxid sowie Stabilisatoren, z.B. Buthylhydroxyanisol.
  • Durch Verwendung von besonderen Dosiereinrichtungen, wie z.B. Pumpzerstäuber, lassen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit hoher Dosiergenauigkeit applizieren. Von Vorteil ist die berührungsfreie Auftragung, was von Patienten mit oberflächlich lokalisierten Schmerzen besonders angenehmn empfunden wird. Nach Applikation auf das erkrankte Gebiet wird durch das rasche Abdunsten der flüchtigen Lösungsmittelkomponente ein schmerzlindernder Kühleffekt erzielt. Dabei reichert sich der Wirkstoff in der nichtflüchtigen Lösungsmittelkomponente an, so daß er in erhöhter Konzentration zur Resorption zur Verfügung steht.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können in Verfahren zur äußeren Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern eingesetzt werden. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Sport- und Unfallverletzungen, wie Prellungen, Verstauchungen und Zerrungen; ebenso zur unterstützenden Behandlung bei Muskelrheumatismus, degenerativen schmerzhaften Gelenkerkrankungen (Arthrosen), entzündlichen rheumatischen Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule, Schwellung bzw. Entzündung der gelenknahen Weichteile (z.B. Schleimbeutel, Sehnen, Sehnenscheiden, Bänder und Gelenkkapseln), Schultersteife, Kreuzschmerzen und Hexenschuß.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung; sie sollen diese jedoch in ihrem Umfang nicht einschränken.
    • Beispiel 1 Sprayzubereitung enthaltend DICLOFENAC-NATRIUM
  • 1 kg DICLOFENAC-NATRIUM wird in 5 kg Propylenglykol gelöst, anschließend mit 44 kg Isopropanol versetzt und nach Klarfiltration in 1.000 Schraubbehälter mit Pumpzerstäuberkopf abgefüllt.
    • Beispiel 2 Sprayzubereitung enthaltend DICLOFENAC
  • 1 kg DICLOFENAC wird unter Erwärmen in 19 kg Polyolfettsäureester, wie es als CETIOL HE im Handel erhältlich ist, gelöst, anschließend mit 80 kg Isopropanol versetzt und nach Klarfiltration in 2.000 Schraubbehälter mit Pumpzerstäuberkopf abgefüllt.
    • Beispiel 3 Sprayzubereitung enthaltend IBUPROFEN
  • 2,5 kg IBUPROFEN werden in 10 kg Propylenglykol gelöst, dann mit 37,5 kg Isopropanol versetzt und nach Klarfiltration in 1.000 Schraubbehälter mit Pumpzerstäuberkopf abgefüllt.
    • Beispiel 4 Sprayzubereitung enthaltend NAPROXEN-NATRIUM
  • 1,0 kg NAPROXEN-NATRIUM wird unter Erwärmen in 20 kg des Polyolfettsäureesters, wie er in Beispiel 2 verwendet wurde, aufgelöst, dann mit 79 kg Isopropanol versetzt und nach Klarfiltration unter Treibmittelzusatz in 1.000 Sprühdosen abgefüllt.
  • Als "flüchtiges Lösungsmittel" sollen hier solche Lösungsmittel gemeint sein, deren Dampfdruck bei der Hauttemperatur von 32°C über 0,046 Atm (35 mm Hg) (35 x 133,3 Pa) liegt, während als "nichtflüchtiges Lösungsmittel" ein Lösungsmittel zu verstehen ist, dessen Dampfdruck bei 32°C unter 0,013 Atm (10 mm Hg) (10 x 133,3 Pa) liegt. Besonders geeignet sind solche, deren Dampfdruck bei 32°C weniger als 0,0066 Atm (5 mm Hg) (5 x 133,3 Pa), insbesondere 0,0013 - 0,0026 Atm (1 - 2 mm Hg) (1 x 133,3 Pa - 2 x 133,3 Pa) beträgt.

Claims (3)

  1. Aufsprühbare Zubereitung für die topische Anwendung von pharmazeutischen Wirkstoffen mit einem Gehalt an einer Phenylalkansäure bzw. deren Salze als Wirkstoff, einem Lösungsmittelgemisch aus
    a) einem oder mehreren flüchtigen, physiologisch verträglichen Lösungsmitteln und
    b) einem oder mehreren nichtflüchtigen, physiologisch verträglichen Lösungsmitteln,
    sowie üblichen Zusätzen,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß als nichtflüchtiges Lösungsmittel Propylenglykol oder ein Polyolfettsäureester oder deren Mischung vorhanden ist, wobei das Gewichtsverhältnis von flüchtigen zu nichtflüchtigen Lösungsmitteln 1:1 bis 20:1 beträgt.
  2. Zubereitung nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als Wirkstoff DICLOFENAC, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, IBUPROFEN, NAPROXEN oder KETOPROFEN in einer Konzentration von 0,1% bis 10% enthält.
  3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß sie eine filmbildende Substanz, insbesondere Polyacrylat enthält.
EP86108472A 1985-06-24 1986-06-20 Aufsprühbare pharmazeutische Zubereitung für die topische Anwendung Expired - Lifetime EP0206291B1 (de)

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EP0206291A2 EP0206291A2 (de) 1986-12-30
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