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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksame Stoffe enthaltenden
Emulsionen zu Injektionszwecken Viele unentbehiliche Heilmittel müssen durch Einspritzung,
z. B. unter die Haut, in den Muskel oder in die Blutbahn, dem Körper einverleibt
werden, weit die Stoffe beim Einnehmen im Magen oder Darm zersetzt werden und nicht
an die Stellen im Körper gelangen, an denen sie wirken sollen. Bei Einspritzungen
sind aber hinsichtlich der anzuwendenden Menge Grenzen gesetzt. Da die Heilmittel
nur in erprobter Gabe richtig wirken, bei höherer aber vielfach schädlich und giftig
sind, können jeweils nur kleine Mengen eingespritzt werden, die dann nur kurz und
stoßweise wirken. In vielen Fällen ist aber gerade leine langdauernde und gleichmäßige
Wirkung erwünscht, z. B. bei Verabreichung von schmerzstillenden Mittlelnloder Hormomen.
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Dies zwingt zu häufigen Einspritzungen, die für den Arzt und den Patienten
gleich unerwünscht sind.
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Man hat zwar schon versucht, eine verzögerte Abgabe des Heilmittels
aus der eingespritzten Flüssigkeit dadurch zu erreichen, daß man größere Mengen
von wirksamen Stoffen, z. B. Kampfer oder das blutzuckersenkende Hormon der Pankreasdrüse,
in öl verrieb und in dieser Form unter die Haut spritzte. Es ist auch schon vorgeschlagen
worden, Wasser-in-Ol-Emulsionen unter Verwendung von verhältnismäßig großen Mengen
hydrophober Emulgatoren, z. B. Cholesterin, und Schutzmitteln, z. B. Myricin, zur
Einstellung der Konsistenz herzustellen, welche das wirksame Mittel langsam abgeben.
Brei der Anwendung dieser Darreichungsform erfolgt jedoch keine gleichmäßige Abgabie
der wirksamen Stoffe an den Körper.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun die Herstellung derartiger
Emulsionen mit beherrschbarer und beliebig einstellbarer Wirkung, die große Mengen
der wirksamen Stoffe enthalten und diese während langer Zeiträume gleichmäßig abgeben.
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Zur Herstellung derartiger Depot dispergiert man die therapeutisch
wirksamen Stoffe mit tierischen oder pflanzlichen Lipoiden, Wasser, Ölen, Fetten
oder Phosphatiden, gegebenenfalls zusamm!en mit natürlichen oder synthetischen Wachsen
oder wachsartigen Stoffen zur Einstellung der gewünschten Konsistenz, unter Verwendung
kleiner Mengen von Dispergiermitteln. Zur Regelung der Abgabegeschwindigkeit der
wirksamen Stoffe werden die Abgabe verzögernde oder beschleunigende Stoffe zugesetzt.
Die Haltbarkeit der Erzeugnisse wird durch antiseptischye Zusätze erreicht. Von
der bekannten Arbeitsweise unterscheidet sich das vorliegende Verfahren dadurch,
daß bei ihm andere Emulgatoren, nämlich seifenartige Körper und außerdem von den
Emulgatoren verschiedene, die Abgabe der wirksamen Substanzen regulierende
Stoffe.
verwendet werden. Es werden auf diese Weise Kolloidsysteme erhalten, welche gegenüber
den bekannten Emulsionen viel beständiger und stets steril sind un*r. welche außerdem
eine vollkommen gleich mäßige Abgabe der therapeutisch wirksame0.
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Stoffe auch innerhalb verhältnismäßig sehr langer Zeiträume ermöglichen.
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Auf die beschriebene Weise entstehen neuartige, vielphasige Kolloidsysteme,
die das Heilmittel in bestimmten Phasen oder an deren Oberflädien gelöst oder in
Kriställchen verteilt enthalten, was durch mikroskopische oder ultramikroskopische
Aufnahmen sichtbar gemacht werden kann. Sie sind im Gegensatz zu Gemischen oder
einfachen Emulsionen, die in Lösungsmittel oder in den menschlichen Körper gebracht,
verhältnis mäßig schnell in die Einzelbestandteile zerfallen, haltbar und geben
nur allmählich die wirksamen Stoffe ab.
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Auf diese Weise lassen sich gerade die therapeutisch wirksamen Stoffe,
die nur eingespritzt werden können und die in Form von wäßrigen Lösungen auf einmal
nur in kleinen Mengen und daher oft gegeben werden müssen, insbesondere die schmerzstillenden
Mittel oder Hormone, in solchen Mengen verabreichen, daß mit einer Gabe die optimale
Wirkung lange Zeit anhält.
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Für die Herstellung der Präparate kommen als Lipoide tierische oder
pflanzliche Fette, öle oder Phosphatide in Betracht, z. B.
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Olivenöl, Lebertran o. dgl. Wachse oder wachsartige Stoffe, beispielsweise
gereinigtes Bienenwachs, Carnaubawachs, Walrat, Japanwachs, dienen dazu, den Präparaten
die gewünschte Konsistenz zu verleihen. Lecithin kann ehenfalls als Lipoid zur Herstellung
von Präparate ten der genannten Art dienen. In diesem Falle ist eine Verdickung
der Emulsion durch Zusatz von Wachs nicht erforderlich. Auch Stoffe, die mehrere
der einzelnen Bestandteile enthalten, z. B. Lanolin, können verwendet werden.
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Die emulgierend wirkenden Stoffe werden nach Art und Menge so gewählt,
daß eine mindestens auf Wochen, zweckmäßig auf Monate und Jahre, d. h. praktisch
unbegrenzt haltbare Emulsion entsteht. Als Emulgatoren kommen seifenartige Körper,
wie Natriumpalmitat, Natllumoleat, Kaliumlin ol at, oder Salze von Harzsäuren, z.
B. ahietinsaures Natrium u. dgl., in Betracht.
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Als verzögernd wirkende Regler kommen z. B. Cholesterin, Gerbstoffe,
Gallussäure, Tannin, Diacetyltannin, anorganische und organische Calciumverbindungen,
wie Calciumnitrat, -lactat oder brenzkateclindisulfosaures Calcium, in Betracht,
als beschleunigend wirkende z. B. galiensaure Salze, wie Natriumglykocholat oder
Natriumtaurocholat, Purinkörper, wie Theophyllin, aliphatische, -hydroaromatische
oder aromatische Alkohole, Xromatische Säuren, Terpene (Kampfer), ,welche durch
ihre hydrotopen Eigenschaften -.1i Geschwindigkeit der Stoffabgabe zu regeln vermögen.
Die so hergestellten Präparate lassen sich leicht steril halten, indem man ihnen
für den Körper unschädliche antiseptische Mittel, z. B. 2-Butyloxy-2'-6'-diamino-5,
5'.azopyridin, Trypanblau, 3, 6-Diamino-1 o-methylacridiniumehlorid, 7-Jod-8-oxychinolin-
5-sulfosäure und Natriumbicarbonat oder Monoäthylcarbaminoparaoxybenzoat zusetzt;
die Erzeugnisse lassen sich so längere Zeit ohne unerwünschte Veränderungen, auch
bei höheren Temperaturen und in nicht steril verschlossenem Gefäß, aufbewahren.
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Die Herstellung der Emulsionen erfolgt in der für jedes Medikament
und für jeden gewünschten Wirkungsgrad erprobten Weise, z. B. durch inniges Verrühren
der Komponenten, gegebenenfalls unter Erwärmen, unter Einhaltung der gewünschten
Mischungsverhältnisse. Je nach den angewandten Mengen der einzelnen Bestandteile
bzw. nach der Art des Emulgiermittels entstehen Wasser-in-Öl-Emulsionen oder öl-in-Wasser-Emulsionen.
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Statt Wasser können unter Umständen auch wäßrige Lösungen, wie Salz-
oder Glycerin lösungen, verwendet werden.
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Beispielsweise werden zwei Gewichtsteile Myricin auf dem Dampfbad
mit 25 Gewichtsteilen Olivenöl innig vermischt. Nach dem Abkühlen auf 60" setzt
man 0,2 Gewichtsteile Monoäthylcarbamineparaoxybenzoat und 0,15 Gewichtsteile Tannin
zu und verrührt bei Zimmertemperatur mit einer Auflösung von I,0 Gewichtsteile Natriumoleat
in l o,o Gewichtsteiien Wasser. In einer zweiten Reibschale vermischt man 4,0 Gewichtsteile
Eier. lecithin mit Io,o Gewichtsteilen Wasser unter Zusatz eines Tropfens einer
poligen Ammoniaklösung, reibt so lange, bis der Ammoniakgeruch verschwunden ist,
und verrührt aufs feinste mit I,0 Gewichtsteil Lyso cithin. Der Inhalt der zweiten
Reibschale wird in kleinen Anteilen mit dem der ersten gut verrieben, bis eine eremeartige
Konsistenz erreicht ist. Unter gutem Verschluß läßt man die Emulsion bei gewöhnlicher
Temperatur 24 Stunden lang stehen und verreibt dann nochmals.
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Die in der beschriebenen Weise hergestellten Emulsionen ermöglichen,
dem lebendigen Organismus ein Vielfaches der üblichen ja sogar der tödlichen Gabe
von Heilstoffen so zu verabreichen, daß letztere an den Körper längere Zeit hindurch
in der gewünschten wirksamen Menge abgegeben werden. Dabei bleibt die Emulsion im
lebenden
Gewebe auf alle Fälle so lange beständig, bis die wirksamen
Stoffe völlig herausgelöst sind, und wird später in verhältnismäßig kurzer Zeit
vom Körper ohne Schädigung resorbiert. je nach dem vorgesehenen Anvendungszweck,
der Art des angewendeten Heilstoffes und der Stelle der Verabreichung kann man die
Konsistenz der Emulsionen sowie die die Konsistenz der Emulsionen sowie die anzuwendende
Menge des Heilstoffes entsprechend wählen. Im allgemeinen werden die Emulsionen
in der gewünschten Menge subkutan oder intramuskulär verabreicht.
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Beispiel I Drei Präparate von folgenden Zusammensetzungen werden
hergestellt: a) Olivenöl 25 g (Fettstoff), Wasser 20 -Myricin ......... I,5- (Verdickungsmittel),
Cholesterin ...... I,5- (Regler), Natriümlinolat ... I,5- (Emulgator), Strophantin
30 mg (pharmaz. wirksame Substanz). b) Olivenöl . . . . . . . . 25 g Wasser 20 20
-Myricin 1,5 - (Verdickungsmittel), Cholesterin ...... I,5- (Regler), Natriumstearat
. .. I,5- (Emulgator), Strophantin 30 mg (pharmaz. wirksame Substanz). c) Olivenöl
25 g Wasser 20 -Myricin ......... I,5- (Verdickungsmittel), Cholesterin I,5- I,5
- (Regler), Natriumoleat .... 1,5 - (Emulgator), Strophantin 30 mg (pharmaz. wirksame
Substanz).
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Je zwei Meerschweinchen von 500 g wurden je 1 ccm dieser drei Dlepots
(=0,3 mg Strophantin; dies ist in wäßriger Lösung die tödliche Gabe) subkutan verabreicht.
Die Tiere mit Depot c (Natriumoleat) sind nach 12 Stunden tot, die mit Depot b (Natriumstearat)
nach 2 bis 3 Tagen tot, die mit Depot a (Natriumbnolat) bleiben am ijeben.
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Setzt man der unter a beschriebenen Mischung 0,2 g Kampfer zu, so
wird hierdurch die Abgabegeschwindigkeit des Strophantins ganz erheblich gesteigert,
wie folgender Tierversuch zeigt: Je zwei Meerschweinchen von 500 g Gewicht wurde
je 1 ccm der vorgenannten Mischung subkutan verabreicht. Die Tiere sind infolge
der starken Wirkung des Strophantins bereits nach etwa 6 Stunden tot.
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Beispilel 2 Man stellt lein Präparat von nachstehender Zusammensetzung
hier: 21 Teile Olivenöl (Fettstoff), 6 - Wasser, 10 - Morphinchlorhydrat (pharmaz.
wirksame Substanz), 0,5 - Calciumlactat (Regler), 0,5 - Natriumoleat (Emulgator),
o,I - Monoäthylcarbaminoparaoxybenzoat (Desinfektionsmittel).
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Verabreicht man dieses Präparat (I ccm enthaltend 300 mg Morphin)
subkutan leiner Patientin mit Uteruskarzinom (ausstrahlende Schmerzen), so bleibt
die Patientin über 5 Tage schmerzfrei, befindet sich jledoch bei vollem Bewußtsein.
Die Normaldosis beträgt bei Injektionen von Morphin 10 mg; die Wirkungsdauer erstreckt
sich über 2 bis 6 Stunden.
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Beispiel 3 Man stellt eine Emulsion her durch Vermischen von: 25
Teilen Olivenöl (Fettstoff), 20 - Wasser, 0,5 - Natriumoleat (Emulgator), 1,5 -
Myricin (Verdickungsmittel), I,5 - Cholesterin (Rfegler) und 0,020 - eines Strophantinpräparates
(pharmaz. wirksame Substanz).
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Eine entsprechende Menge der obigen Emulsion, die 0,5 mg Strophantin
enthielt, wurde Meerschweinchen leingespritzt. Die Tiere wurden etwa I1/2 Stunden
nach der Einspritzung von den bekannten Strophantinkrämpfen befallen, die 3 Tage
lang, jedoch abgeschwächt, anhielten, sodann trat Erholung ein.
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Bei leinem Kontrollversuch wurden 0,3 mg Strophantin eingespritzt;
hierbei trat bereits nach 1/2 Stunde der Tod lein. Schon 0,I5 bis 0,20 mg Strophantin
in wäßriger Lösung wirken auf Meerschweinchen innerhalb eines Tages tödlich.
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Ersetzt man in der oben angegebenen Emulsion das Strophantin durch
1 Teil Me thylenblau und verabreicht hiervon 10 com subkutan an Patienten, so beobachtet
man Tage lang eine Methylenblauausscheidung.
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Setzt man der oben beschriebenen Emulsion noch 0,5 Teile Theophyllinnatriumacetat
zu, so wird die Abgabe des Strophantins wesentlich beschleunigt. Spritzt man Meerschweinchen
0,5 mg Strophantin in Form dieser Emulsion ein, so gehen die Tiere innerhalb 1/2
bis 2 Stunden ein.
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Beispiel 4 Man stellt eine Emulsion folgender Zusammensetzung her:
25 Teile Lecithin (Fettstoff und Verdikkungsmittel), 20 - Wasser, I,5 - Cholesterin
(Regler), 0,5 - Natriumoleat (Emulgator), 0,03 - eines Strophantinpräparates (pharmaz.
wirksame Substanz), 0,1 - Monoäthylcarbaminoparaoxybenzoat (Desinfektionsmittel).
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Spritzt man dieses Präparat einem Meerschweinchen ein, so tritt erst
etwa 1 2 bis 24 Stunden nach Verabreichung eine merkbare Strophantinwirkung ein,
die 7 Tage lang anhält, worauf sich das Tier wieder erholt.
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Das Einsetzen der sichtbaren Wirkung ist in diesem Falle stark verzögert,
die Wirkungsdauer verlängert.
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Beispiel 5 Es wurde eine Emulsion von nachstehender Zusammensetzung
hergestellt: 25 Teile Olivenöl (Fettstoff), 10 - Wasser, 1,5 - Natriumricinolat
(Emulgator), I,5 - Cholesterin (Regler), 0,1 - Monoäthb lcarbaminoparaoxybenzoat
(Desinfektionsmittel ), 1200 - Einheiten blutzuckersenkendes Hormon der Pankreasdrüse
(pharmaz. wirksame Substanz).
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Dieses Präparat wurde Kaninchen (2kg Gewicht) subkutan in einer Menge,
die 30 Einheizen des wirksamen Stoffes lenthielt, verabreicht. Es wurde eine Blutzuckersenkung
von 50% beobachtet, die 3 Tage lang anhielt. Die Normaldosis pro Kilogramm Gewicht
beträgt 1, 2 bis I Einheit. Hierbei ist der Blutzuckerspiegel bereits nach 5 Stunden
wieder normal.
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Beispiel 6 Teile Teile Myricin (Verdickungsmittel), 25 - Olivenöl
(Fettstoff), k 0,2 - Monoäthylcarbaminoparaoxybenzoat (Desinfektionsmittel), OsI
5 - Tannin (Regler), I,5 - Natriumoleat (Emulgator) in g Teilen Wasser werden in
einer Reibschale vermischt. In einer anderen Reibschale werden 1,5 Teile Eierlecithin
(Fettstoff und Verdickungsmittel), 9 - Wasser, 1 - Lysocithin (pharmaz. wirksame
Substanz) vermischt. Diese beiden Gemische werden dann gut miteinander verrieben.
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0,I ccm der fertigen Emulsion entspricht 2 mg Lysocithin.
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Lysocithin wird durch Einwirkung des Ferments aus Schlangen- oder
Bienengift auf Lecithin erhalten.
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Das nach dem letzten Beispiel hergestellte Präparat wird gegen rheumatische
Erkrankungen, z.B. Rheuma oder Ischias, subkutan verabreicht.