GR1008942B - Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση - Google Patents
Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση Download PDFInfo
- Publication number
- GR1008942B GR1008942B GR20150100443A GR20150100443A GR1008942B GR 1008942 B GR1008942 B GR 1008942B GR 20150100443 A GR20150100443 A GR 20150100443A GR 20150100443 A GR20150100443 A GR 20150100443A GR 1008942 B GR1008942 B GR 1008942B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- ibuprofen
- solution
- nitrogen
- inert gas
- lysine
- Prior art date
Links
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- IHHXIUAEPKVVII-APFIOPMWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2r)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-APFIOPMWSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N [(1s)-5-amino-1-carboxypentyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[NH3+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 244000181025 Rosa gallica Species 0.000 description 1
- 235000000533 Rosa gallica Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Μέθοδος παραγωγής σταθερού υδατικού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης για ενδοκολπική χρήση που περιλαμβάνει: Ι. την θέρμανση του υδατικού μέσου διάλυσης σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 70 βαθμών Κελσίου και ψύξη του διαλύματος υπό αδρανή ατμόσφαιρα αζώτου (Ν2) μέχρι τους 25 βαθμούς Κελσίου. ΙΙ. Διάλυση της δραστικής και των εκδόχων παρουσία αζώτου (Ν2). ΙΙΙ. Γέμισμα περιεκτών μορφοποιημένων με υλικό χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου και σφράγισή τους με άζωτο και η περιεκτικότητα του διαλύματος σε οξυγόνο δεν ξεπερνά τα 5 ppm.
Description
“Μέθοδος παραγωγής σταθερού υδατικού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης για ενδοκολπική χρήση”
Η παρούσα εφεύρεση αφορά μία μέθοδο παρασκευής ενός σταθερού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης, για ενδοκολπική χρήση.
Η ιμπουπροφαίνη, ή αλλιώς και 2-[4-(2-μεθυλοπροπυλο)φαινυλο]προπιονικό οξύ, είναι ένα μη στεροειδές παραγωγό του προπιονικού οξέος με αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες (1 ). Η κύρια δράση της ιμπουπροφαίνης είναι η μη εκλεκτική αναστολή των δύο μορφών της κυκλοοξυγενάσης (COX) που αποτελεί το βασικό ένζυμο στη βιοσύνθεση των προσταγλανδινών. Υπάρχουν δύο ισότυποι του ενζύμου, η COX-1, το διαχειριστικό ένζυμο που παράγεται ενδογενώς σε όλους σχεδόν τους ιστούς και η COX-2 που παράγεται μόνο μετά την επίδραση φλεγμονωδών. Η αντιφλεγμονώδης, αναλγητική και αντιπυρετική δράση της ιμπουπροφαίνης οφείλεται κυρίως στην αναστολή της δράσης της COX-2, ενώ η αναστολή της COX-1 είναι υπεύθυνη για ανεπιθύμητα αποτελέσματα που αφορούν κυρίως τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων καθώς και διάφορες παρενέργειες στο γαστρεντερικό σύστημα.
Η ιμπουπροφαίνη έχει ολοένα και μεγαλύτερο ρόλο στη διαχείριση γυναικολογικών παθήσεων που συνδέονται με κολπικές λοιμώξεις και φλεγμονές, με ή χωρίς τη συμμετοχή του αιδοίου και οι οποίες σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα και μειωμένη ποιότητα ζωής του γυναικείου πληθυσμού. Οι κολπικές μολύνσεις αντιμετωπίζονται συνήθως με ειδική αντιμικροβιακή αγωγή, η οποία συνοδεύεται από θεραπεία με αντιφλεγμονώδη, είτε συστηματική είτε τοπική (κολπικό ντους). Αυτή η συνδυαστική θεραπεία αποδεικνύεται ιδιαίτερα χρήσιμη στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της αιδοιοκολπίτιδας. Η χρήση της ιμπουπροφαίνης για την ανακούφιση από τον πόνο κατά τη διάρκεια καθώς και μετεγχειρητικά των ιατρικών αμβλώσεων είναι επίσης καθιερωμένη σε γυναίκες ασθενείς. Έχει αποδειχθεί ότι η ιμπουπροφαίνη παρουσιάζει θετική επίδραση στη μείωση της βαριάς αιμορραγίας της μήτρας και επιπλέον έχει αντιμικροβιακή και αντιφλεγμονώδη δράση η οποία βοηθάει στη θεραπεία της αιδοιοκολπίτιδας (2).
Στο ψυχρό, υπό ατμόσφαιρα αδρανούς αερίου, υδατικό μέσο διαλύεται συγκεκριμένη ποσότητα λυσινικής ιμπουπροφαίνης, τέτοια ώστε η περιεκτικότητα του τελικού διαλύματος σε λυσινική ιμπουπροφαίνη να είναι 1 % βάρος προς όγκο.
Για την παρασκευή του τελικού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης χρησιμοποιήθηκαν ως σταθεροποιητικοί παράγοντες κατάλληλες αλκοόλες όπως η 2-φαινυλοαιθυλική αλκοόλη σε προτιμώμενο ποσοστό 0.25 % βάρος προς όγκο και έκδοχα ενίσχυσης αρώματος, κατά προτίμηση άρωμα κόκκινο τριαντάφυλλο σε ποσοστό 0.1 % βάρος προς όγκο.
Το τελικά παραλαμβανόμενο υδατικό διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης, διηθείται και συσκευάζεται υπό ατμόσφαιρα αζώτου σε μορφοποιημένους περιέκτες από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LDPE). Οι περιέκτες αυτοί είναι κατάλληλοι για φαρμακευτική χρήση και έχουν προτιμώμενο ωφέλιμο όγκο 150 ml.
Το πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου παρασκευής σταθερού υδατικού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης είναι ότι η απομάκρυνση του οξυγόνου από το μέσο διάλυσης της λυσινικής ιμπουπροφαίνης και των εκδοχών κατά την παραγωγική διαδικασία παρασκευής του και η παρεμπόδιση επανεισαγωγής του οξυγόνου κατά την πλήρωση των περιεκτών, αυξάνει τη σταθερότητα του τελικού διαλύματος. Από τη μέτρηση του διαλελυμένου οξυγόνου στο τελικό διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης διαπιστώθηκε ότι η περιεκτικότητα του διαλύματος σε οξυγόνο είναι μικρότερη από 5 ppm.
Η σταθερότητα των διαλυμάτων που παρασκευάσθηκαν με αυτή τη μέθοδο συγκρίθηκε με αντίστοιχα διαλύματα που παρασκευάσθηκαν χωρίς την ύπαρξη αδρανούς αερίου, σε κανονικές συνθήκες φύλαξης, δηλαδή σε θερμοκρασία 25 ± 2 °C και σε σχετική υγρασία 60 ± 5 %, για χρονικό διάστημα 24 μηνών. Τα διαλύματα που παρασκευάσθηκαν σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρουσιάζουν εξαιρετική σταθερότητα.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τυπικά, σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η μέθοδος που χρησιμοποιείται για την παρασκευή του διαλύματος περιλαμβάνει τη θέρμανση 1 L νερού σε Τα φυσικά χαρακτηριστικά της ιμπουπροφαίνης, επιτρέπουν την επιτυχή τυποποίησή της σε δισκία, αλλά με τους ισχυρούς περιορισμούς, της κακής διαλυτότητας σε χαμηλό pH (0.038 έως 0.084 mg/ml σε pH 1-4.5 στους 37 °C) και τη δυσμενή γεύση της (3). Επιπρόσθετα, έχει παρατηρηθεί ότι η απλή ιμπουπροφαίνη έχει μεγάλο χρόνο απορρόφησης, μετά την από του στόματος χορήγηση, η οποία ανάλογα με τις συνθήκες, μπορεί να φθάσει και τις δύο ώρες.
Η πάγια τακτική που ακολουθείται στη στάθμη της τεχνικής για την επίτευξη αυξημένης διαλυτότητας, ώστε να είναι δυνατή η πλήρης εκμετάλλευση της δράσης της, είναι η ανάπτυξη συμπλοκών αλάτων της ιμπουπροφαίνης. Τέτοια σύμπλοκα περιλαμβάνουν άλατα της ιμπουπροφαίνης με μέταλλα των αλκαλίων, όπως νάτριο και κάλιο (US9072710B2), καθώς και με αμινοξέα, όπως η λυσίνη (GB1471910A) και η αργινίνη (US6005005A).
Σύμφωνα με την GB1471910A, το άλας της λυσινικής ιμπουπροφαίνης όπως παράγεται από την ήπια αντίδραση της λυσίνης με ένα αλκοολικό διάλυμα της ιμπουπροφαίνης, παρουσιάζει εξαιρετική διαλυτότητα σε νερό και αλκοόλες και μορφοποιείται σε διάφορες φαρμακευτικές μορφές όπως ενέσιμα διαλύματα, δισκία, υπόθετα, ως αλοιφή για τοπική χρήση και ως λυοφιλοποιημένο προϊόν σε υπόστρωμα μανιτόλης μέσα σε φιαλίδια. Στη συγκεκριμένη όμως εφεύρεση δεν υπάρχουν μελέτες σταθερότητας.
Σύμφωνα με την US2013/0178529 Α1 παρασκευάσθηκαν και μελετήθηκαν ως προς τη σταθερότητά τους, φαρμακευτικά προϊόντα βασισμένα σε υδατικά ή μη υδατικά διαλύματα λυσινικής ιμπουπροφαίνης, τα οποία αποθηκεύονται είτε σε υάλινους είτε σε πολυμερικούς περιέκτες (φιαλίδια, αμπούλες, σύριγγες) και μπορούν να χορηγηθούν είτε ενδοφλεβίως, είτε από του στόματος. Οι μελέτες σταθερότητας των προϊόντων αυτών αφορούν κυρίως την εκχύλιση αργιλίου και την ύπαρξη στερεών υπολειμμάτων από τους περιέκτες και πραγματοποιήθηκαν για χρονικό διάστημα 6, 8 και 12 μηνών.
Σύμφωνα με το άρθρο ανασκόπησης (3), η ισοβουτανολαμμώνιο ιμπουπροφαίνη παρουσιάζει επίσης εξαιρετική διαλυτότητα σε νερό και τυποποιούμενη επιτυχώς σε κατάλληλο σκεύασμα, μπορεί να χορηγηθεί τόσο για εξωτερική όσο και για ενδοκολπική χρήση. Κλινικές μελέτες απέδειξαν ότι η τοπική εφαρμογή της ισοβουτανολαμμώνιο ιμπουπροφαίνης σε πάσχουσες γυναίκες εμφάνισε αξιοσημείωτη και ταχεία μείωση των συμπτωμάτων της αιδοιοκολπίτιδας (ερύθημα, οίδημα, αίσθημα καύσου, κνησμός). Οι κλινικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν με εφαρμογή δόσης λυσινικής ιμπουπροφαίνης της τάξης του 1.4 g ανά εφαρμογή. Η εμπορικά διαθέσιμη λυσινική ιμπουπροφαίνη παρέχεται σε φιαλίδια μίας χρήσης, τα οποία πρέπει να προστατεύονται από το φως και να αποθηκεύονται σε χαρτοκιβώτια σε θερμοκρασία 20-25 °C μέχρι να χρησιμοποιηθούν. Η μορφοποίηση των περιεκτών γίνεται από πλαστικό χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου έτσι ώστε εφαρμόζοντας πίεση σε αυτούς να παρέχεται το τελικό διάλυμα στο επιθυμητό σημείο.
Σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός σταθερού υδατικού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης ικανού να χρησιμοποιηθεί για ενδοκολπική χρήση. Ο σκοπός αυτός επιτεύχθηκε με το συνδυασμό της επιτυχούς απομάκρυνσης του οξυγόνου από το μέσο διάλυσης και της παρεμπόδισης επανεισαγωγής του κατά την πλήρωση των περιεκτών με το τελικό διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης, με τη βοήθεια παροχής αδρανούς αερίου. Ο συνδυασμός αυτός επιτρέπει στο τελικό διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης να παραμένει σταθερό σε κανονικές συνθήκες φύλαξης για εκτεταμένο χρονικό διάστημα το οποίο είναι τουλάχιστον 24 μήνες.
Αναλυτικά, η μέθοδος που χρησιμοποιείται για την παρασκευή του σταθερού διαλύματος περιλαμβάνει τη θέρμανση προζυγισμένης ποσότητας νερού σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 70 °C, κατά προτίμηση μεταξύ 80 και 90 °C. Στο παραλαμβανόμενο θερμό υδατικό μέσο διοχετεύεται αδρανές αέριο, το οποίο μπορεί να είναι αργό, ήλιο, διοξείδιο του άνθρακα ή κατά προτίμηση άζωτο.
Η εφαρμογή του αδρανούς αερίου πραγματοποιείται στο θερμό υδατικό μέσο για χρονικό διάστημα πέντε (5) λεπτών, υπό συνεχή ανάδευση. Ακολουθεί άμεση ψύξη του υδατικού μέσου σε θερμοκρασία δωματίου, κατά προτίμηση στους 25 °C, υπό συνεχή παροχή αδρανούς αερίου. Η μέθοδος αυτή εξασφαλίζει την απομάκρυνση οξυγόνου και τη διατήρηση αδρανούς ατμόσφαιρας στο μέσο διάλυσης.
θερμοκρασία μεταξύ 80 και 90 °C. Στο υπό ανάδευση θερμό υδατικό μέσο διοχετεύεται αέριο άζωτο για 5 λεπτά και ακολουθεί άμεση ψύξη σε θερμοκρασία 25 °C. Στο ψυχρό διάλυμα και υπό ατμόσφαιρα αζώτου διαλύεται η λυσινική ιμπουπροφαίνη (10 g) και τα έκδοχα όπως παρουσιάζονται στον Πίνακα 1, Παράδειγμα 2.
Το τελικό υδατικό διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης, διηθείται και συσκευάζεται υπό ατμόσφαιρα αζώτου σε μορφοποιημένους περιέκτες από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LDPE). Οι περιέκτες αυτοί είναι κατάλληλοι για φαρμακευτική χρήση και έχουν ωφέλιμο όγκο 150 ml. Η περιεκτικότητα του προϊόντος σε λυσινική ιμπουπροφαίνη είναι 1 % βάρος προς όγκο. Με βάση τη μέτρηση του διαλελυμένου οξυγόνου προκύπτει ότι η περιεκτικότητα του διαλύματος σε οξυγόνο είναι μικρότερη από 5 ppm σε κάθε περιέκτη.
Πίνακας 1. Παραδείγματα διαλυμάτων Λυσινικής ιμπουπροφαίνης με και χωρίς άζωτο.
Σε μία άλλη προτιμώμενη ενσωμάτωση, εφαρμόστηκε η ανωτέρω μέθοδος, σύμφωνα με τις αναλογίες του Πίνακα 1 , για την παραγωγή 15 λίτρων διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης περιεκτικότητας 1 % βάρος κατά όγκο και πληρώθηκαν 100 μορφοποιημένοι περιέκτες από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο.
Η σταθερότητα των διαλυμάτων που παρασκευάσθηκαν με αυτή τη μέθοδο, μελετήθηκε σε κανονικές συνθήκες φύλαξης, δηλαδή σε θερμοκρασία 25 ± 2 °C και σε σχετική υγρασία 60 ± 5 %, για χρονικό διάστημα 24 μηνών και συγκρίθηκε με αντίστοιχα διαλύματα που παρασκευάσθηκαν χωρίς την ύπαρξη αδρανούς αερίου.
Οι παράμετροι σταθερότητας που μελετήθηκαν περιλαμβάνουν τον ποσοτικό προσδιορισμό με κατάλληλη μέθοδο HPLC, της λυσινικής ιμπουπροφαίνης (% Assay), καθώς και τα προϊόντα αποικοδόμησης της δραστικής ουσίας, πριν και μετά την αποθήκευση σε κανονικές συνθήκες, (Πίνακας 2).
Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα σταθερότητας αποδεικνύουν ότι η απομάκρυνση του οξυγόνου από το διάλυμα της λυσινικής ιμπουπροφαίνης οδηγεί σε πολύ σταθερότερα διαλύματα, τα οποία μπορούν με ασφάλεια να χορηγηθούν για ενδοκολπική χρήση.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα σταθερότητας
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Ibuprofen: A Critical Bibliographic Review. Ed.: K D Rainsford, CRC Press, Taylor & Francis Group, 1999.
2. Milani M, lacobelli P. Vaginal Use of Ibuprofen Isobutanol Ammonium (Ginenorm): Efficacy, Tolerability, and Pharmacokinetic Data Review Article: A Review of Available Data. ISRN Obstet Gynecol. 2012 Article ID 673131.
3. Ibuprofen: Clinical Pharmacology, Medical Uses and Adverse Effects.
Eds: Wilton C. Carter and Brant R. Brown, Nova Sciences Publishers, 2013
4. Pavliv L., Injectable Ibuprofen Formulation. US9072710 B2 16/03/2012.
5. Reiner Al. Lysine Salt, GB1471910 A, 02/09/1974.
6. Stroppolo F. et al, Liquid Pharmaceutical Composition for Oral Use Containing 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid. US6005005, 15/06/1994.
7. Krishna Ar., Ibuprofen Compositions and Methods of Making Same.
US2013/0178529 A1 04/03/2013
Claims (5)
1. Μία μέθοδος παραγωγής σταθερού υδατικού διαλύματος λυσινικής ιμπουπροφαίνης για ενδοκολπική χρήση που χαρακτηρίζεται από:
I. τη θέρμανση του υδατικού μέσου διάλυσης, ακολουθούμενη από άμεση ψύξη του μέσου σε θερμοκρασία δωματίου, υπό συνεχή ατμόσφαιρα αδρανούς αερίου.
II. Διάλυση της λυσινικής ιμπουπροφαίνης και των εκδοχών υπό ατμόσφαιρα αδρανούς αερίου.
III. Πλήρωση κατάλληλα μορφοποιημένων περιεκτών, από υλικό χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου, με το διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης και σφράγιση τους, παρουσία αδρανούς αερίου, ώστε η περιεκτικότητα του τελικού διαλύματος σε οξυγόνο να μην ξεπερνά τα 5 ppm.
2. Μία μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 1 , όπου η αδρανής ατμόσφαιρα δημιουργείται από αδρανές αέριο όπως αργό ή ήλιο ή διοξείδιο του άνθρακα, ή κατά προτίμηση άζωτο και η περιεκτικότητα του τελικού διαλύματος σε οξυγόνο δεν ξεπερνά τα 5 ppm.
3. Μία μέθοδος σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 και 2, όπου το υδατικό μέσο διάλυσης θερμαίνεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 70 °C, κατά προτίμηση μεταξύ 80 °C και 90 °C και στη συνέχεια ψύχεται σε θερμοκρασία δωματίου, κατά προτίμηση στους 25 °C, υπό αδρανή ατμόσφαιρα αζώτου.
4. Μία μέθοδος σύμφωνα με τις αξιώσεις 1-3, όπου η διάλυση της λυσινικής ιμπουπροφαίνης και των εκδοχών λαμβάνει χώρα σε θερμοκρασία 25 °C παρουσία αζώτου.
5. Μία μέθοδος σύμφωνα με τις αξιώσεις 1-4, όπου η πλήρωση των κατάλληλα μορφοποιημένων περιεκτών, από υλικό χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλενίου, με το διάλυμα λυσινικής ιμπουπροφαίνης και η σφράγισή τους πραγματοποιείται παρουσία αζώτου, έτσι ώστε η περιεκτικότητα του τελικού διαλύματος σε οξυγόνο να μην ξεπερνά τα 5 ppm.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100443A GR1008942B (el) | 2015-10-14 | 2015-10-14 | Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100443A GR1008942B (el) | 2015-10-14 | 2015-10-14 | Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1008942B true GR1008942B (el) | 2017-02-06 |
Family
ID=58543609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20150100443A GR1008942B (el) | 2015-10-14 | 2015-10-14 | Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1008942B (el) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997024114A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Dompe' S.P.A. | Parenteral pharmaceutical compositions containing ammoniumalkyl salts of 2-arylpropionic acids |
| US6342530B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-01-29 | Farmacon-Il, Llc | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt |
| EP1769834A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Johnson and Johnson Vision Care, Inc. | Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
-
2015
- 2015-10-14 GR GR20150100443A patent/GR1008942B/el active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997024114A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Dompe' S.P.A. | Parenteral pharmaceutical compositions containing ammoniumalkyl salts of 2-arylpropionic acids |
| US6342530B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-01-29 | Farmacon-Il, Llc | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt |
| EP1769834A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Johnson and Johnson Vision Care, Inc. | Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions |
| EP1992334A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2098302C (en) | Medicaments | |
| CA2234140C (fr) | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable | |
| JP6764913B2 (ja) | ロキソプロフェンを含有する医薬組成物＜参＞ | |
| JP2021080279A (ja) | トウガラシ含有医薬組成物（さん） | |
| JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
| JP2004203795A (ja) | ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物 | |
| RU2062616C1 (ru) | Жидкая лекформа пироксикама | |
| WO2013179310A1 (en) | Stable aqueous compositions of pemetrexed | |
| JP2007528384A (ja) | 安定な注射可能なジクロフェナク組成物 | |
| US9452216B2 (en) | Agent for stabilizing acetaminophen | |
| JP2023116657A (ja) | 安定な滅菌性且つ結晶性ｏ－アセチルサリチル酸（アスピリン）のバイアル内堆積物 | |
| JP2023106625A (ja) | ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤 | |
| JP6501399B2 (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 | |
| EP1205181A3 (en) | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen D, L-or L-Lysine salt | |
| WO2006054315B1 (en) | Nonaqueous liquid parenteral aceclofenac formulation | |
| JP2016521732A (ja) | 安定な抗がん剤のアルギニン塩とそれを含む組成物 | |
| JP6165986B2 (ja) | ボルテゾミブを含む医薬組成物 | |
| GR1008942B (el) | Μεθοδος παραγωγης σταθερου υδατικου διαλυματος λυσινικης ιμπουπροφαινης για ενδοκολπικη χρηση | |
| RU2232572C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для внутримышечных инъекций, содержащая локсопрофен | |
| JP2019019075A (ja) | ペメトレキセド含有液状医薬組成物 | |
| JP5681883B2 (ja) | 核酸を有効成分とする外用剤組成物 | |
| AR077040A1 (es) | Acidos carboxilicos alifaticos halogenados, oligomeros y/o polimeros de los mismos y su utilizacion para desvitalizar neoplasmas externos e internos | |
| RU2696854C1 (ru) | Способ получения лиофилизата бортезомиба и фармацевтическая композиция, содержащая бортезомиб в форме стабильного лиофилизованного продукта, полученная указанным способом | |
| EP2505195A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions of ketoprofen and methylsulfonylmethane | |
| JP6854710B2 (ja) | ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20170410 |