CN117177749A - 与心肌细胞疗法一起使用的免疫抑制疗法以及相关的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了与心肌细胞疗法相关的方法和用途，涉及施用免疫抑制剂以减少或预防对施用的同种异体心肌细胞的排斥。在一些实施方案中，所述方法用于与心肌细胞疗法组合来治疗患有心脏疾病或病症的受试者。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月3日提交的名称为“IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPIES FORUSE WITH CARDIOMYOCYTE CELL THERAPIES,AND ASSOCIATED METHODS ANDCOMPOSITIONS”的美国临时申请第63/155,946号的优先权，该临时申请的内容出于所有目的以引用整体并入。
技术领域
本公开在一些方面涉及与心肌细胞疗法相关的方法和用途，涉及施用免疫抑制疗法以减弱或预防对施用的同种异体心肌细胞的排斥。在一些实施方案中，方法用于与心肌细胞疗法组合来治疗患有心脏病症或疾病的受试者。
背景技术
有多种策略可用于治疗心脏病症和疾病。已经研究了同种异体原代心肌细胞以及来源于同种异体多能细胞的分化的心肌细胞用于治疗心脏病症和疾病，包括心肌梗塞(MI)。然而，接受者的免疫系统排斥同种异体细胞的倾向降低了此类治疗的潜在功效。虽然已经研究了免疫抑制剂用于减弱和预防排斥，但是它们通常具有不希望的副作用，不足以延长同种异体细胞或组织在接受者中的存活，或者两者兼而有之。因此，仍然需要免疫抑制的改善方法，包括与心肌细胞疗法一起使用。本文提供了满足此类需求的实施方案。
发明内容
本文提供了一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，该方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后，向受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式(proform)。
本文还提供了一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，该方法包括在向受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式之前、同时和/或之后，向受试者施用心肌细胞疗法。
本文还提供了一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，该方法包括：(1)向受试者施用心肌细胞疗法；以及(2)向受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式，其中施用(i)他克莫司和(ii)MPA、其药用盐和/或其前体形式在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后。
本文还提供了(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的用途。
本文还提供了心肌细胞疗法用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式的受试者对心肌细胞疗法的排斥的用途。
本文还提供了心肌细胞疗法；以及(i)他克莫司和(ii)麦考酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式用于减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的用途，其中在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后，向受试者施用(i)他克莫司和(ii)MPA、其药用盐和/或其前体形式。
本文还提供了(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式在制造用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的药物中的用途。
在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是MPA。在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)。在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸钠(MS)。在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是MPA和MMF。在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是MPA和MS。在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是MMF和MS。在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式是MPA、MMF和MS。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液或作为包含心肌细胞和基质的工程化组织移植物来施用。在一些实施方案中，心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液来施用。在一些实施方案中，心肌细胞疗法作为包含心肌细胞和基质的工程化组织移植物来施用。在一些实施方案中，心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液来施用。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约3天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约1天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法同时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法之后施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约1ng/mL至约30ng/mL之间、约2ng/mL至约25ng/mL之间、约5ng/mL至约20ng/mL之间、或约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平(blood trough level)，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL至约10ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL的血液谷水平。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约10ng/mL的血液谷水平。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约15ng/mL的血液谷水平。
在一些实施方案中，他克莫司每天至少施用一次。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量以每天单一剂量提供。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天2个剂量、3个剂量或4个剂量。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)。在一些实施方案中，约每12小时施用一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天三个剂量。在一些实施方案中，约每8小时施用一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天四个剂量。在一些实施方案中，约每6小时施用一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用他克莫司持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。在一些实施方案中，在受试者的心肌细胞疗法的使用期中，每天施用他克莫司。
在一些实施方案中，(a)在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的他克莫司；以及(b)每天向受试者施用两个剂量的他克莫司(bid)，从第一剂量的他克莫司开始，此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。在一些实施方案中，约每12小时施用一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，(a)在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的他克莫司；以及(b)每天向受试者施用两个剂量的他克莫司(bid)，其中每12小时施用一个剂量的他克莫司，从第一剂量的他克莫司开始，此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括口服、皮下和/或静脉内施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括口服施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括皮下施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括静脉内施用。
在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服施用。在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约3天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约1天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向受试者施用心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法同时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向受试者施用心肌细胞疗法之后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，任选地在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式每天施用至少一次。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量以每天单一剂量提供。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量、三个剂量或四个剂量。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式约每12小时施用一剂。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天三个剂量。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式约每8小时施用一次。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天四个剂量。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式约每6小时施用一次。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐和/或其前体形式持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。在一些实施方案中，在施用的心肌细胞疗法的使用期中，每天施用MPA、其药用盐和/或其前体形式。
在一些实施方案中，(a)在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及(b)每天向受试者施用两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，从第一个剂量开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式约每12小时施用一剂。在一些实施方案中，(a)在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及(b)每天向受试者施用两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，其中约每12小时施用一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式，从第一个剂量开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服、皮下和/或静脉内施用。在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服施用。在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括皮下施用。在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用。
在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服施用。在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用。
在一些实施方案中，在同一天分别向受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，每天分别向受试者施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量，并且MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量。
在一些实施方案中，(a)在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，分别向受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及(b)每天向受试者施用两个剂量的他克莫司和两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，从第一剂量的他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。在一些实施方案中，约每12小时分别施用一个剂量的他克莫司和一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。在一些实施方案中，(a)在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，分别向受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及(b)每天向受试者施用两个剂量的他克莫司和两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，其中约每12小时分别施用一个剂量的他克莫司和一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式，从第一剂量的他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
在一些实施方案中，其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)。在一些实施方案中，MMF的施用包括口服施用。在一些实施方案中，MMF的施用包括皮下施用。在一些实施方案中，MMF的施用包括静脉内施用。
在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MMF包括口服施用。在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MMF包括静脉内施用。
在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约500mg至约3000mg之间、约1000mg至约2500mg之间或约1500mg至约2000mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约1000mg、约1500mg、约2000mg或约2500mg。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸钠(MS)。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约360mg至约2700mg之间、约720mg至约2160mg之间或约720mg至约1620mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1440mg。
在一些实施方案中，心肌细胞对于受试者是同种异体的。在一些实施方案中，心肌细胞是原代心肌细胞。在一些实施方案中，心肌细胞来源于多能干细胞(PSC)。在一些实施方案中，PSC是诱导性PSC(iPSC)。
在一些实施方案中，施用心肌细胞疗法包括递送至受试者的心脏组织中，任选地通过静脉内注射、动脉内注射、冠状动脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、心肌内注射、经心内膜注射、经心外膜注射和/或输注。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法含有约5×108个至1×1010个之间的心肌细胞，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，心肌细胞疗法含有约1×109个至约5×109个之间的心肌细胞，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，心肌细胞疗法含有药学上可接受的载剂。
在一些实施方案中，受试者患有心脏疾病或病症。在一些实施方案中，心脏疾病或病症是小儿心肌病、年龄相关性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、慢性缺血性心肌病、围产期心肌病、炎性心肌病、其他心肌病、心肌炎、心肌梗塞、心肌缺血再灌注损伤、心室功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、终末期心脏病、动脉粥样硬化、缺血、高血压、再狭窄、心绞痛、风湿性心脏病、动脉炎症或心血管疾病。在一些实施方案中，心脏疾病或病症是心肌梗塞(MI)。
在一些实施方案中，受试者是左心室辅助装置(LVAD)的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法时和/或在施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用他克莫司时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用MPA、其药用盐和/或其前体形式时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，心肌细胞是人的。
附图说明
图1A显示了在将细胞递送到恒河猴接受者的梗塞心脏中后16周，从恒河猴诱导性多能干细胞(riPSC-CM)分化的移植的同种异体心肌细胞，如通过针对慢型骨骼肌肌钙蛋白I(ssTnI)染色所示。
图1B显示了递送同种异体心肌细胞后16周移植部位的T细胞，如针对CD3染色所示。
具体实施方式
本文提供了减弱或预防施用了心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，涉及施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如霉酚酸钠；MS)和/或其前体形式(例如霉酚酸酯；MMF)。在一些实施方案中，受试者患有心脏疾病或病症，诸如心肌梗塞(MI)。因此，在一些实施方案中，心肌细胞疗法用于治疗MI。在一些实施方案中，心肌细胞疗法被递送至MI部位，或在MI部位的特定邻近区域内。在一些实施方案中，心肌细胞疗法被递送至MI部位。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液或作为包含心肌细胞和基质的工程化组织移植物来施用。在一些实施方案中，心肌细胞对于受试者是同种异体的。在一些实施方案中，心肌细胞是原代心肌细胞或来源于多能干细胞(PSC)，诸如诱导性多能干细胞(iPSC)。在提供的实施方案的任一者中，施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)减弱或预防了对施用的心肌细胞疗法的排斥，即与不存在他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)相比，或者与施用不同的免疫抑制疗法相比，所递送的心肌细胞的持久性和/或存活力增加。
还提供了组合和制品(诸如试剂盒)，其含有包含心肌细胞、他克莫司和/或霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的组合物，以及此类组合物和组合用于减弱或预防心肌细胞疗法的排斥的用途。
正在研究细胞、组织和器官移植物(诸如基于同种异体细胞的疗法)治疗疾病和疾患的能力，包括心脏疾病和病症。因为用于移植的器官和组织经常供应不足，所以产生和/或施用细胞或工程化组织移植物的能力可以为有此需要的患者提供改善的途径。
同种异体细胞通常对接受细胞的受试者具有免疫原性，这可导致所施用细胞的持久性有限或没有持久性(即对心肌细胞疗法的排斥)，从而降低细胞的功效。因此，已经研究了用于预防或减少接受者免疫系统对同种异体细胞排斥的方法，并且包括将细胞工程化成低免疫原性的和/或为接受者提供免疫抑制疗法。用于将细胞过程化为低免疫原性的策略是已知的，并且包括但不限于WO 2020/018615、WO 2020/231882、WO 2018/132783；Han等人，PNAS(2019)116(21):10441-46；以及Zhao等人,iScience(2020)23(6):101162。
可替代地，可以与免疫抑制疗法一起提供同种异体细胞，以减少或预防对移植细胞的排斥。已经研究了许多免疫抑制疗法在器官移植排斥中的用途，包括他克莫司(也称为原名FK506)和环孢菌素A(CsA)。
然而，在某些情况下，减弱或预防同种异体细胞排斥的可用方法，诸如心肌细胞疗法中所包含的方法，可能并不总是完全令人满意的。在一些情况下，可用的方法不允许施用的细胞在体内充分移植、持续和/或增殖，或者仅在有限的时间内有效预防对施用的细胞的排斥。免疫抑制方案也经常引起不希望的副作用，包括皮肤和胃肠作用。
在一些方面，与替代性方法相比，提供的方法和用途实现了对心肌细胞疗法的排斥的减弱或预防，所述替代性方法诸如仅涉及施用心肌细胞疗法但不与他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)组合的替代性方法。在一些实施方案中，由于在施用心肌细胞疗法之前(例如之前约3至7天之间，诸如之前5天)或同时开始施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)，因此所述方法是有利的，从而减少了受试者对施用的心肌细胞的排斥的可能性。特别地，本文的观察证明了他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的组合允许心肌细胞疗法组合物在施用细胞疗法后持续相当长的时间。
所提供的方法也基于某些免疫抑制疗法可能引起不希望的副作用的观察。在一些方面，与其他免疫抑制疗法相比，所提供的方法和用途具有减少的副作用。在一些方面，所提供的方法和用途不会引起或不会引起大量不希望的副作用。在一些方面，与其他免疫抑制疗法相比，由于对受试者的免疫系统产生较少的抑制，提供的方法和用途与较少的副作用相关。
所提供的方法和用途也是有利的，因为其适用于具有左心室辅助装置(LVAD)的受试者。特别地，一些作为本文所述心肌细胞疗法候选者的受试者可能具有LVAD。将他克莫司和MMF的组合用于治疗具有LVAD的受试者，使得具有LVAD随后施用心肌细胞疗法的受试者的免疫抑制方案不必修改或增强。因此，所提供的方法和用途适用于具有LVAD并随后施用心肌细胞疗法的受试者。
他克莫司是一种大环内酯类抗生素和钙调神经磷酸酶抑制剂，用于预防接受同种异体肾脏、肝脏或心脏移植的受试者的器官移植。他克莫司与FK结合蛋白结合，从而抑制钙调神经磷酸酶，后者是一种钙和钙调素依赖性磷酸酶。抑制钙调神经磷酸酶可抑制NFAT家族转录因子的移位，减少基因的转录激活，所述基因诸如白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNFa)、IL-3、IL-4、CD40L、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和干扰素-γ(IFNg)。最终，T细胞的发育、体内平衡、存活和功能减少，降低了受试者的免疫应答。他克莫司表现出与CsA相似的效果，但浓度低100倍。Thomson和Zeevi,Ther.Drug.Monit.(1995)17(6):584-91。Barbarino等人,Pharmacogenet.Genomics(2013)23(10):563-85。
霉酚酸酯(MMF；也称为)是霉酚酸(MPA)的前药，并被批准用于预防同种异体肾脏、心脏或肝脏移植接受者的器官排斥。MMF是肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂。IMPDH是鸟苷核苷酸从头合成的限速酶。由于T淋巴细胞和B淋巴细胞比其他细胞类型更依赖于该途径，MMF不同程度地影响T淋巴细胞和B淋巴细胞，从而发挥免疫抑制作用。MPA以及MMF也能诱导激活的T淋巴细胞的凋亡，消除对抗原刺激应答的细胞的克隆。此外，通过减少鸟苷核苷酸，MPA以及MMF抑制了糖基化和一些粘附分子的表达，从而减少了淋巴细胞和单核细胞向炎症和移植排斥部位的募集。MPA以及MMF也有助于抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，减少组织损伤。Allison和Eugui,Immunopharm.(2000)47(2-3):85-118。
霉酚酸钠(MS；也称为)是MPA的肠溶包衣形式。MS被批准用于同种异体肺和肾脏移植物的接受者的器官移植的预防。MS也标签外用于肝脏和心脏移植物的接受者的器官移植的预防。在移植物接受者中，MS被认为在治疗上等同于MMF，并且具有相似的安全性。Kobashigawa等人，J.Heart Lung Transplant.(2006)25(8):935-41；以及Salvadori等人，Amer.J.Transplant.(2004)4(2):231-36。特别是，720mg的MS被认为在治疗上相当于1000mg的MMF。
在提供的实施方案中，方法涉及施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法，与施用心肌细胞疗法组合。在一些方面，他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)减少了接受者对施用的同种异体心肌细胞的免疫应答。
在一些实施方案中，提供的实施方案涉及在施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后，开始施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在特定的实施方案中，在施用心肌细胞疗法之前7天或约7天和之后1天或约1天之间，开始施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在特定的实施方案中，在施用心肌细胞疗法之前约5天，开始施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，提供的方法包括在施用心肌细胞疗法之前，施用至少一个剂量的他克莫司和/或至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约24小时、之前约12小时前、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司和/或第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天、之前约5天或之前约4天，向受试者施用第一剂量的他克莫司和/或第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的他克莫司和/或第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在施用心肌细胞疗法之前约60分钟、之前约45分钟、之前约30分钟或之前约15分钟，向受试者施用第一剂量的他克莫司和/或第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法同时，施用至少一个剂量的他克莫司和/或至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法同时，施用第一剂量的他克莫司和/或第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，所提供的方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之后，施用至少一个剂量的他克莫司和/或至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约18小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后至少6小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约15分钟、之后约30分钟、之后约45分钟、之后1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约18小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时内，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和同时施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和之后施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法同时和之后施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和之后施用他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和同时施用他克莫司。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和之后施用他克莫司。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法同时和之后施用他克莫司。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和之后施用他克莫司。
在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和同时施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和之后施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法同时和之后施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和之后施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和同时施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前和之后施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法同时和之后施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，所提供的方法涉及在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和之后施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些情况下，方法涉及在受试者接受心肌细胞疗法的施用之后最多或约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、24个月、36个月、48个月、60个月或更长时间，施用(例如每天施用)他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法。在一些实施方案中，方法涉及在受试者的心肌细胞疗法的整个使用期施用(例如每天施用)他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法。
本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
I.免疫抑制疗法与心肌细胞疗法组合的方法和用途
本文提供了在有此需要的受试者中减弱或预防对心肌细胞疗法的排斥的方法，该方法包括向受试者施用(1)心肌细胞疗法；和(2)他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，受试者患有心脏病症或疾病，诸如心肌梗塞(MI)，并且心肌细胞疗法是针对MI的治疗。在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，心肌细胞疗法包括心肌细胞悬浮液或包含心肌细胞的工程化组织移植物。在一些实施方案中，心肌细胞是原代心肌细胞。在一些实施方案中，心肌细胞来源于多能干细胞(PSC)(例如诱导性PSC(iPSC))。
还提供了组合和制品(诸如试剂盒)，其含有心肌细胞疗法、他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)，以及此类组合物和组合用于减弱或预防有此需要的受试者对施用的心肌细胞疗法的排斥的用途。
在一些实施方案中，方法可以包括在施用(例如开始施用)心肌细胞疗法之前、同时、期间、过程中(包括过程中的一次和/或定期)和/或之后，施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MPA。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)，即MPA的前体形式。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸钠(MS)，即MPA的药用盐。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MPA和MMF。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MPA和MS。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MMF和MS。在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MPA、MMF和MS。在一些实施方案中，向受试者施用心肌细胞疗法以治疗心脏疾病或病症(例如心肌梗塞；MI)。因此，在一些实施方案中，向受试者施用心肌细胞疗法和免疫抑制疗法的组合用于治疗心肌梗塞(MI)，所述免疫抑制疗法包含MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)，其中在施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用免疫抑制疗法。
在一些实施方案中，将他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)作为双重剂免疫抑制疗法施用于受试者。在一些实施方案中，将他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)作为双重剂免疫抑制疗法与心肌细胞疗法组合施用于受试者。在一些实施方案中，作为双重剂免疫抑制疗法的施用由单一类型的单独治疗组成，以减弱或预防对心肌细胞疗法(即施用的心肌细胞)的排斥，除非另有规定。在一些实施方案中，没有提供其他治疗来减弱或预防排斥。因此，在一些实施方案中，他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)作为双重剂免疫抑制疗法与心肌细胞疗法一起提供，使得除了提供(1)他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)和(2)心肌细胞疗法之外，不提供其它治疗来减弱或预防排斥。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，心肌细胞疗法包括心肌细胞的悬浮液。在一些实施方案中，心肌细胞疗法是心肌细胞的悬浮液，诸如分离的心肌细胞的悬浮液。在一些实施方案中，心肌细胞疗法包括含有心肌细胞和基质的工程化组织移植物。在一些实施方案中，心肌细胞疗法不包含或不是器官。在一些实施方案中，心肌细胞疗法和用于施用细胞疗法的剂量方案包括以下B小节“心肌细胞疗法的施用”中描述的任何方案。
在一些实施方案中，细胞疗法的心肌细胞能够移植到受试者的心脏疾病或病症部位，诸如心肌梗塞(MI)部位。在一些实施方案中，心肌细胞对于受试者是同种异体的。在一些实施方案中，诸如在缺乏免疫抑制疗法的情况下，同种异体心肌细胞被受试者的免疫系统排斥和/或杀伤。因此，在一些实施方案中，所施用的心肌细胞疗法所包含的心肌细胞不会持续存在，包括在递送部位和/或MI部位，因为它们被排斥。在一些实施方案中，施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)减弱或减少了受试者对施用的心肌细胞疗法的免疫应答。在一些实施方案中，施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)减弱或减少了对心肌细胞疗法的排斥。因此，在一些实施方案中，与不存在他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)相比，或与施用不同的免疫抑制疗法相比，施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)允许施用的心肌细胞疗法持续更长的时间。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法、他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)作为药物组合物提供用于施用于受试者。在一些实施方案中，药物组合物含有治疗有效量的一种、两种或所有三种剂。在一些实施方案中，药物组合物含有亚治疗有效量的一种、两种或所有三种剂。在一些实施方案中，剂被配制成在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，本文提供的任何药物组合物可以被配制成适于每种施用途径的剂型。
在一些实施方案中，将心肌细胞疗法以及他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)施用于患有心脏疾病或病症(例如MI)的受试者或患者。在一些方面，诸如通过增加施用的心肌细胞的持久性，所述方法治疗，例如减弱或防止受试者对施用的心肌细胞疗法的排斥。
在一些实施方案中，受试者患有心脏疾病或病症。示例性心脏疾病和病症可包括与心肌细胞损失(例如死亡)相关的疾病和病症，诸如心肌梗塞(MI)。
在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能(例如在心脏疾病或病症之前)，受试者的内源性心肌细胞具有减少的生理功能。在一些实施方案中，受试者的内源性心肌细胞由于MI而具有减少的生理功能。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约0.1％至约50％之间、约1％至25％之间或约5％至10％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约0.1％至约1％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约0.5％至5％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约1％至10％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约2％至20％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约3％至30％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约4％至40％之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，相对于正常的心肌细胞生理功能，受试者的内源性心肌细胞的生理功能降低了约5％至50％之间，包括端值在内的每个值。
在实施方案中，心脏疾病或病症是小儿心肌病、年龄相关性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、慢性缺血性心肌病、围产期心肌病、炎性心肌病、其他心肌病、心肌炎、心肌梗塞、心肌缺血再灌注损伤、心室功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、终末期心脏病、动脉粥样硬化、缺血、高血压、再狭窄、心绞痛、风湿性心脏病、动脉炎症或心血管疾病。在一些实施方案中，心脏疾病或病症是心肌梗塞(MI)。
在一些实施方案中，受试者是左心室辅助装置(LVAD)的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的他克莫司时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司，以及一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时是LVAD的候选者。
在一些实施方案中，受试者具有左心室辅助装置(LVAD)。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的他克莫司时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)时具有LVAD。
在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)之后的某个时间接受LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法之后的某个时间接受LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)之后的某个时间接受LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的他克莫司之后的某个时间接受LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)之后的某个时间接受LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)或其前体形式(例如MMF)之后的某个时间接受LVAD。
在一些实施方案中，受试者是非人灵长类动物(NHP)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，心肌细胞是人的或是来源于人的。因此，在一些实施方案中，所提供的方法包括向人受试者施用包含人心肌细胞的心肌细胞疗法。
在一些实施方案中，与某些替代性方法相比，提供的方法和用途提供或实现了施用的心肌细胞的改善的持久性，诸如在接受治疗的受试者的特定组中，诸如患有心脏疾病或病症(诸如心肌梗塞(MI))的患者中。在一些实施方案中，与某些替代性方法相比，提供的方法和用途提供或实现了更少的副作用，诸如在接受治疗的受试者的特定组中，诸如患有心脏疾病或病症(诸如心肌梗塞(MI))的患者中。在一些实施方案中，由于施用心肌细胞疗法，他克莫司，以及MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)，所述方法是有利的。
在一些实施方案中，在施用心肌细胞疗法之前，受试者先前已经用针对心脏疾病或病症(例如心肌梗塞(MI))的疗法或治疗剂进行过治疗。
为了减弱或预防移植排斥，心肌细胞、他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的适当剂量可以取决于待治疗的疾病或病症的类型；待施用的特定细胞；疾病或病症的严重程度和病程；施用途径；心肌细胞、他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)、和/或其前体形式(例如MMF)的施用是出于预防还是治疗目的；先前的治疗；施用频率；受试者的临床病史和对细胞的应答以及主治医师的判断。在一些实施方案中，组合物和细胞被一次或经一系列治疗适当地施用于受试者。描述了所提供方法的示例性剂量方案和时间表。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法，他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)作为进一步组合治疗的一部分施用，其可以与另一种治疗干预同时或以任何顺序相继施用。在一些情况下，心肌细胞疗法与另一种疗法在时间上足够接近地共同施用，使得该组合物增强一种或多种另外的治疗剂的效果，反之亦然。在一些实施方案中，心肌细胞疗法在一种或多种另外的治疗剂之前施用。在一些实施方案中，心肌细胞疗法在一种或多种另外的治疗剂之后施用。用途包括心肌细胞疗法，他克莫司，以及MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)在此类方法和治疗中的用途，以及此类组合物在制备用于实施此类方法的药物中的用途。在一些实施方案中，所述方法和用途由此减弱或预防施用于受试者的心肌细胞疗法的排斥。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法，他克莫司，以及MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)在没有任何其他治疗的情况下施用。
在一些实施方案中，在施用心肌细胞疗法、他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)之前、期间或之后，例如通过许多已知方法中的任何一种，测量细胞疗法的心肌细胞的生物健康和/或活性。待评估的参数包括心肌细胞的存活力、施用的心肌细胞的持久性和心肌细胞健康和活性的其它度量，诸如使用本领域已知的任何合适的方法测量的。在一些实施方案中，心肌细胞疗法和/或他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的施用和/或以上的任何重复施用可以基于施用心肌细胞疗法、他克莫司和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)之前、期间、过程中或之后的测定结果来确定。
在一些实施方案中，他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)增加了施用于受试者的心肌细胞的持久性和/或增殖。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少六个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年或更长时间。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少约六个月。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少约一年。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少约两年。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少约三年。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少约四年。在一些实施方案中，向受试者施用的心肌细胞持续至少约五年。
A.免疫抑制疗法的施用
提供的方法、组合、试剂盒和用途涉及施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法，其中每一种可以在施用心肌细胞疗法之前、之后、期间、同时、相继和/或间歇施用，所述心肌细胞疗法例如包含心肌细胞(例如同种异体心肌细胞)和药学上可接受的载剂的药物组合物，和/或每种药物的施用可以在施用心肌细胞疗法之前开始，并且持续到开始施用心肌细胞疗法或开始施用心肌细胞疗法之后。在一些实施方案中，他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的施用(例如每天施用)在心肌细胞疗法施用之前(例如约5天前)开始，并且此后持续，诸如在受试者的心肌细胞疗法的整个使用期持续。在一些实施方案中，他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法降低了受试者对施用的同种异体心肌细胞的免疫应答。
他克莫司，也称为描述于欧洲专利申请号0184162和0444659以及美国专利号6,387,918；8,486,993；8,591,946；8,623,410；8,664,239；9,757,362；9,763,920；10,166,190；和10,548,880中，这些文献均通过引用以其整体并入。在一些实施方案中，他克莫司具有以下化学结构：
在一些实施方案中，霉酚酸(MPA)具有以下化学结构：
在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MPA的药用盐，称为霉酚酸钠(MS；也称为)。MS描述于美国专利号6,025,391；6,172,107；和6,306,900中，这些文献均通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，MPA的药用盐具有以下化学结构：
在一些实施方案中，MPA、其药用盐和/或其前体形式是MPA的前体形式，称为霉酚酸酯(MMF；也称为)。MMF描述于美国专利号4,753,935；4,786,637；和5,543,408中，这些文献均通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，MPA的前体形式具有以下化学结构：/>
1.他克莫司
a.组合物和制剂
在本文提供的方法、组合、试剂盒和用途的一些实施方案中，疗法可以在一种或多种组合物中施用，例如含有他克莫司的药物组合物。
在一些实施方案中，组合物，例如含有他克莫司的药物组合物，可以包括与他克莫司一起施用的载剂，诸如稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。E.W.Martin的“Remington’sPharmaceutical Sciences”中描述了合适的药学上可接受的载剂的实例。此类组合物将含有治疗有效量的通常为纯化形式的他克莫司，以及合适量的载剂，以便为向患者提供合适的施用形式。此类药物载剂可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的液体，诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。盐溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体载剂，特别是用于注射溶液。药物组合物可以含有以下中任一种或多种：一种或多种稀释剂、一种或多种佐剂、一种或多种抗粘剂、一种或多种粘合剂、一种或多种包衣、一种或多种填充剂、一种或多种调味剂、一种或多种着色剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂、一种或多种防腐剂、一种或多种去污剂、一种或多种吸附剂、一种或多种乳化剂、一种或多种药物赋形剂、一种或多种pH缓冲剂或一种或多种甜味剂及其组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、冻干粉末、凝胶形式和/或其组合。在一些方面，载剂的选择部分地由特定抑制剂和/或施用方法决定。
药学上可接受的载剂在采用的剂量和浓度下对接受者通常是无毒的，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵(benzethoniumchloride)；苯酚、丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，诸如钠离子；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)、稳定剂和/或防腐剂。包含他克莫司的组合物也可以是冻干的。
在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成通过本领域技术人员已知的任何途径施用，包括肌内、静脉内、皮内、病灶内、腹膜内注射、皮下、肿瘤内、硬膜外、鼻、口服、阴道、直肠、局部、局部、耳、吸入、颊(例如舌下)和透皮施用或任何途径。在一些实施方案中，也考虑了其他施用模式。在一些实施方案中，施用是通过快速输注、通过注射，例如静脉内或皮下注射、眼内注射、眼周注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、经中隔注射、巩膜下注射、脉络膜内注射、前房内注射、结膜下注射(subconjectval injection)、结膜下注射(subconjuntival injection)、结膜囊下注射、眼球后注射、眼球周注射或巩膜后递送(posterior juxtascleral delivery)。在一些实施方案中，通过肠胃外、肺内和鼻内施用，如果需要局部治疗，还可以通过病灶内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
在一些实施方案中，组合物也可以与其他生物活性剂一起施用，或者顺序施用、间歇施用或者在同一组合物中施用。在一些实施方案中，施用还可以包括控释系统，包括控释制剂和装置控释(诸如通过泵的形式)。在一些实施方案中，施用是口服的。在一些实施方案中，施用是静脉内的。
在一些实施方案中，他克莫司通常以单位剂型或多剂型配制和施用。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的治疗活性他克莫司，以及所需的药物载剂、媒介物或稀释剂。在一些实施方案中，单位剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌注射溶液或混悬液以及口服溶液或混悬液以及含有适量他克莫司的油水乳状液。单位剂型可以包含在安瓿和注射器或者单独包装的片剂或胶囊中。单位剂型可以部分或多倍施用。在一些实施方案中，多剂型是包装在单一容器中的多个相同的单位剂型，以分开的单位剂型施用。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。
b.给药
在一些实施方案中，提供的方法涉及向受试者施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法以及心肌细胞疗法。
在一些实施方案中，提供的方法涉及在施用心肌细胞疗法之前、之后、期间、过程中、同时、相继和/或间歇施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，提供的方法涉及在施用心肌细胞疗法之前、之后、期间、过程中、同时、相继或间歇施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，“同时”表示他克莫司的施用和心肌细胞疗法的施用彼此重叠，至少一个剂量的他克莫司与心肌细胞疗法的施用重叠，和/或他克莫司的施用与心肌细胞疗法的施用同时(例如同一天和/或同时)发生。
在一些实施方案中，方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4天施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约3天施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2天施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约24小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约12小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约10小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约8小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2小时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约1小时施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法同时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法之后施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约2小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约4小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约6小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约8小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约10小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约12小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约24小时，向受试者施用至少一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约3天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2天，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约24小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约12小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约10小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约8小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约1小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约2小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约4小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约6小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约8小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约10小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约12小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约24小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后不早于约2小时，向受试者施用第一剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约1ng/mL至约30ng/mL之间、约2ng/mL至约25ng/mL之间、约5ng/mL至约20ng/mL之间、或约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约1ng/mL至约30ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约2ng/mL至约25ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL至约20ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL至约10ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL的血液谷水平。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约10ng/mL的血液谷水平。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约15ng/mL的血液谷水平。
在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量为约0.05mg/kg至约0.3mg/kg之间、约0.075mg/kg至约0.25mg/kg之间、约0.1mg/kg至约0.225mg/kg之间或约0.15mg/kg至约0.20mg/kg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量在约0.05kg/mg至约0.3mg/kg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量在约0.075mg/kg至约0.25mg/kg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量在约0.1mg/kg至约0.225mg/kg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量在约0.15mg/kg至约0.20mg/kg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量为约0.075mg/kg。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量为约0.1mg/kg。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量为约0.15mg/kg。在一些实施方案中，向受试者施用的他克莫司的总日剂量为约0.2mg/kg。
在一些实施方案中，每天施用他克莫司。在一些实施方案中，他克莫司每天至少施用一次。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量以每天单一剂量提供。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天2个剂量、3个剂量或4个剂量。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天2个剂量。在一些实施方案中，约每12小时施用一个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天3个剂量。在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天4个剂量。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用他克莫司持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约3个月。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约6个月。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约9个月。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约12个月。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约24个月。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约48个月。在一些实施方案中，每天施用他克莫司持续约60个月。
在一些实施方案中，在受试者的心肌细胞疗法的使用期中，每天施用他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前和之后施用他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和之后施用他克莫司。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的他克莫司；以及每天向受试者施用两个剂量的他克莫司(bid)，从第一个剂量的他克莫司开始，此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。在一些实施方案中，约每12小时向受试者施用一个剂量的他克莫司。
在一些实施方案中，施用他克莫司包括口服、皮下和/或静脉内施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括皮下施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括静脉内施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括口服施用。在一些实施方案中，施用他克莫司包括静脉内施用和口服施用。
2.霉酚酸及其可药用盐和前体形式
提供的方法、组合、试剂盒和用途涉及施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法。在一些实施方案中，MPA的药用盐是霉酚酸钠(MS)。在一些实施方案中，MPA的前体形式是霉酚酸酯(MMF)。
a.组合物和制剂
在本文提供的方法、组合、试剂盒和用途的一些实施方案中，疗法可以在一种或多种组合物中施用，例如，含有MPA、其前体形式(例如霉酚酸酯；MMF)和/或其药用盐(例如霉酚酸钠；MS)的药物组合物。
在一些实施方案中，组合物(例如包含MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的药物组合物)，可以包括载剂，诸如稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，其与MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)一起施用。E.W.Martin的“Remington’sPharmaceutical Sciences”中描述了合适的药学上可接受的载剂的实例。此类组合物将含有治疗有效量的通常为纯化形式的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)，以及合适量的载剂，以便为向患者提供合适的施用形式。此类药物载剂可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的液体，诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。盐溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体载剂，特别是用于注射溶液。药物组合物可以含有以下中任一种或多种：一种或多种稀释剂、一种或多种佐剂、一种或多种抗粘剂、一种或多种粘合剂、一种或多种包衣、一种或多种填充剂、一种或多种调味剂、一种或多种着色剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂、一种或多种防腐剂、一种或多种去污剂、一种或多种吸附剂、一种或多种乳化剂、一种或多种药物赋形剂、一种或多种pH缓冲剂或一种或多种甜味剂及其组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、冻干粉末、凝胶形式和/或其组合。在一些方面，载剂的选择部分地由特定化合物和/或施用方法决定。
药学上可接受的载剂在采用的剂量和浓度下对接受者通常是无毒的，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，诸如钠离子；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)、稳定剂和/或防腐剂。含有MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的组合物也可以是冻干的。
在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成通过本领域技术人员已知的任何途径施用，包括肌内、静脉内、皮内、病灶内、腹膜内注射、皮下、肿瘤内、硬膜外、鼻、口服、阴道、直肠、局部、局部、耳、吸入、颊(例如舌下)和透皮施用或任何途径。在一些实施方案中，也考虑了其他施用模式。在一些实施方案中，施用是通过快速输注、通过注射，例如静脉内或皮下注射、眼内注射、眼周注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、经中隔注射、巩膜下注射、脉络膜内注射、前房内注射、结膜下注射(subconjectval injection)、结膜下注射(subconjuntival injection)、结膜囊下注射、眼球后注射、眼球周注射或巩膜后递送。在一些实施方案中，通过肠胃外、肺内和鼻内施用，如果需要局部治疗，还可以通过病灶内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
在一些实施方案中，组合物也可以与其他生物活性剂一起施用，或者顺序施用、间歇施用或者在同一组合物中施用。在一些实施方案中，施用还可以包括控释系统，包括控释制剂和装置控释(诸如通过泵的形式)。在一些实施方案中，施用是口服的。在一些实施方案中，施用是静脉内的。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)通常以单位剂型或多剂型配制和施用。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的治疗活性MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)，以及所需的药物载剂、媒介物或稀释剂。在一些实施方案中，单位剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌注射溶液或混悬液以及口服溶液或混悬液以及含有适量MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的油水乳状液。单位剂型可以包含在安瓿和注射器或者单独包装的片剂或胶囊中。单位剂型可以部分或多倍施用。在一些实施方案中，多剂型是包装在单一容器中的多个相同的单位剂型，以分开的单位剂型施用。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。
a.给药
在一些实施方案中，提供的方法涉及向受试者施用他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的免疫抑制疗法以及心肌细胞疗法。
在一些实施方案中，提供的方法涉及在施用心肌细胞疗法之前、之后、期间、过程中、同时、相继和/或间歇施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，提供的方法涉及在施用心肌细胞疗法之前、之后、期间、过程中、同时、相继或间歇施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，“同时”表示MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的施用与心肌细胞疗法的施用彼此重叠，至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)与心肌细胞疗法的施用重叠，和/或MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的施用与心肌细胞疗法的施用同时(例如同一天和/或同时)发生。
在一些实施方案中，方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4天施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约3天施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2天施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约24小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约12小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约10小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约8小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约1小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)包括在向受试者施用心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)包括在向受试者施用心肌细胞疗法之后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约2小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约4小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约6小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约8小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约10小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约12小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约24小时，向受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约7天施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6天施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4天施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约3天施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2天施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约24小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约12小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约10小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约8小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约6小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约4小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约2小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约1小时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)包括在向受试者施用心肌细胞疗法同时施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)包括在向受试者施用心肌细胞疗法之后施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约2小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约4小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约6小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约8小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约10小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约12小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后约24小时，向受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)每天施用至少一次。在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的总日剂量以每天单一剂量提供。在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的总日剂量被分成每天两个剂量、三个剂量或四个剂量。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)。在一些实施方案中，约每12小时施用一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的总日剂量被分成每天三个剂量。在一些实施方案中，MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的总日剂量被分成每天四个剂量。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约3个月。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约6个月。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约12个月。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约24个月。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约36个月。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约48个月。在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)持续约60个月。
在一些实施方案中，在受试者的心肌细胞疗法的使用期中，每天施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前和之后施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和之后施用MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向受试者施用第一剂量的MPA或其可药用盐或其前体形式(例如MMF或MS)；以及每天向受试者施用两个剂量的MPA或其药用盐或其前体形式(例如MMF或MS)(bid)，从第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。在一些实施方案中，约每12小时向受试者施用一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，在同一天分别向受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，每天分别向受试者施用他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量，并且MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)的总日剂量被分成每天两个剂量。
在一些实施方案中，在向受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，分别向受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)；以及每天向受试者施用两个剂量的他克莫司和两个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)(bid)，从第一剂量的他克莫司和MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。在一些实施方案中，约每12小时施用两个剂量的他克莫司。在一些实施方案中，约每12小时施用两个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。在一些实施方案中，约每12小时施用两个剂量的他克莫司和两个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)。在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约500mg至约3000mg之间、约1000mg至约2500mg之间或约1500mg至约2000mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MMF的总日剂量在约500mg至约3000mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MMF的总日剂量在约1000mg至约2500mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MMF的总日剂量在约1500mg至约2000mg之间，包括端值在内的每个值。
在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约1000mg、约1500mg、约2000mg或约2500mg。在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约1000mg。在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约1500mg。在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约2000mg。在一些实施方案中，MMF的总日剂量为约2500mg。
在一些实施方案中，口服施用MMF。在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MMF包括口服施用。
如果受试者不能耐受MMF的口服施用，可以替代性地通过静脉内施用来提供MMF。因此，在一些实施方案中，静脉内施用MMF。在一些实施方案中，(i)施用他克莫司包括皮下施用，以及(ii)施用MMF包括静脉内施用。
用于制备和口服和静脉内施用MMF的方法是本领域已知的。例如，静脉内MMF/>被推荐用于不能耐受口服MMF/>的受试者，并且可以以与口服MMF/>相同的剂量施用。参见Pescovitz等人，Clin.Transplantation(2000)14:179-88。在某些情况下，向不能耐受口服MMF/>的受试者静脉内施用MMF/>直到受试者能够耐受口服MMF/>此时受试者从静脉内施用转为口服MMF/>因此，在一些情况下，施用MMF包括静脉内施用和随后的口服施用。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐或其前体形式是霉酚酸钠(MS)。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约360mg至约2700mg之间、约720mg至约2160mg之间或约720mg至约1620mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MS的总日剂量在约360mg至约2700mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MS的总日剂量在约720mg至约2160mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MS的总日剂量在约720mg至约1620mg之间，包括端值在内的每个值。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1440mg。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约360mg。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约720mg。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约1080mg。在一些实施方案中，MS的总日剂量为约1440mg。
在一些实施方案中，MPA、其药用盐或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)和霉酚酸钠(MS)。
B.心肌细胞疗法的施用
本文提供了他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如霉酚酸钠；MS)和/或其前体形式(例如霉酚酸酯；MMF)的免疫抑制疗法与向受试者施用心肌细胞疗法组合的施用方法及用途，其中免疫抑制疗法减弱或预防向受试者施用的心肌细胞疗法的排斥。
心肌细胞组合物的施用方法是已知的，并且可以与所提供的方法和组合物结合使用。
在一些实施方案中，施用心肌细胞疗法包括递送至受试者的心脏组织中。在一些实施方案中，递送至受试者心脏组织包括静脉内注射、动脉内注射、冠状动脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、心肌内注射、经心内膜注射、经心外膜注射和/或输注。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括心肌内注射。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括经心外膜注射。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括经心内膜注射。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括在心肌梗塞(MI)部位递送。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括在心肌梗塞(MI)部位附近递送。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括在损伤部位(诸如MI)的约1mm、5mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、60mm、70mm、80mm或90mm内递送。在一些实施方案中，递送至受试者的心脏组织包括在损伤部位(诸如MI)的约0.1cm、0.2cm、0.3cm、0.4cm、0.5cm、0.6cm、0.7cm、0.8cm、0.9cm、1.0cm、1.2cm、1.4cm、1.6cm、1.8cm、2.0cm、2.5cm、3.0cm、3.5cm、4.0cm、4.5cm或5.0cm内递送。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂包括细胞培养基。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂是细胞培养基。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂占心肌细胞疗法组合物总体积的约1％至20％之间。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂占心肌细胞疗法组合物总体积的约5％至10％之间。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂占心肌细胞疗法组合物总体积的约5％。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂占心肌细胞疗法组合物总体积的约10％。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂占心肌细胞疗法组合物总体积的约15％。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法是心肌细胞的悬浮液。在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞的工程化组织移植物。
在提供的实施方案的任一者中，施用心肌细胞疗法的受试者患有病症或疾病，诸如心脏病症或疾病。在一些实施方案中，心脏病症或疾病选自由以下组成的组：小儿心肌病、年龄相关性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、慢性缺血性心肌病、围产期心肌病、炎性心肌病、其他心肌病、心肌炎、心肌梗塞(MI)、心肌缺血再灌注损伤、心室功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、终末期心脏病、动脉粥样硬化、缺血、高血压、再狭窄、心绞痛、风湿性心脏病、动脉炎症或心血管疾病。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是心肌梗塞(MI)。因此，在一些实施方案中，向受试者施用心肌细胞疗法以治疗MI(例如作为包含心肌细胞的组合物)。
在一些实施方案中，受试者是左心室辅助装置(LVAD)的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法时是LVAD的候选者。在一些实施方案中，受试者具有左心室辅助装置(LVAD)。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)时具有左心室辅助装置(LVAD)。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法时具有LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法、一个剂量的他克莫司和/或一个剂量的MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)之后的某个时间接受LVAD。在一些实施方案中，受试者在施用心肌细胞疗法之后的某个时间接受LVAD。
在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人灵长类动物(NHP)。
II.心肌细胞组合物及其产生
本文提供了用于与他克莫司和霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如霉酚酸钠；MS)和/或其前体形式(例如霉酚酸酯；MMF)的免疫抑制疗法一起使用的心肌细胞疗法组合物，以减弱或预防有此需要的受试者对施用的心肌细胞疗法的排斥。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，心肌细胞疗法是心肌细胞的悬浮液。在一些实施方案中，心肌细胞疗法是包含心肌细胞的工程化组织移植物。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法的心肌细胞是来源于供体(诸如人供体)的原代心肌细胞。在一些实施方案中，原代心肌细胞对于接受者是同种异体的。
在一些实施方案中，心肌细胞疗法的心肌细胞来源于多能干细胞(PSC)。在一些实施方案中，心肌细胞由PSC(诸如诱导性PSC(iPSC))分化而来。在一些情况下，心肌细胞由来源于供体诸如人供体的iPSC分化而来。
对胚胎心脏发育重要的可溶性因子包括激活素A、BMP4、nodal、Wnt激动剂和拮抗剂、bFGF和其他分子(Conlon等人，Development120(7):1919(1994)；Lough等人，Dev.Biol.(1996)178(1):198；Mima等人，PNAS(1995)92(2):467；Zaffran和Frasch,Circ.Res.(2002)91(6),457)。可以使用任何合适的诱导心肌细胞分化的方法，例如描述于以下的那些方法中的任一种：Fujiwara等人，PLoS One.(2001)6(2):e16734；Dambrot等人，Biochem J.(2011)434(1):25-35；Foldes等人，J Mol Cell Cardiol.(2011)50(2):367-76；Wang等人，Sci China Life Sci.(2010)53(5):581-9；Chen等人，J Cell Biochem.(2010)(1):29-39；Yang等人，Nature(2008)453:524-28；Kattman等人，Cell Stem Cell(2011)8:228-40；Laflamme等人，Nat.Biotechnol.(2007)25:1015-24；Paige等人，PLoS One(2010)5(6):e11134；Xu等人，Regen Med(2011)6(1):53-66；Mignone等人，Circ J(2010)74(12):2517-26；以及Takei等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.(2009)296(6):H1793-803，每篇文献均通过引用以其整体并入本文。PSC(例如iPSC或ESC)也可以通过WO2013013206和WO2013056072中描述的任何方法分化成心肌细胞，这两篇文献均通过引用以其整体并入。
产生多能干细胞(通常称为iPSC；鼠细胞的称为miPSC或人细胞的称为hiPSC)的多种不同方法是已知的。使用四种转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4的病毒引入，从小鼠胚胎或成人成纤维细胞进行最初的诱导；参见Takahashi和Yamanaka Cell 126:663-676(2006)，其全部内容通过引用在此并入，特别是其中概述的技术。从那时起，已经开发了许多方法；参见Seki等人,World J.Stem Cells 7(1):116-125(2015)进行回顾，以及Lakshmipathy和Vermuri编辑,Methods in Molecular Biology:Pluripotent StemCells,Methods and Protocols,Springer 2013，这两篇文献均以引用方式整体据此明确并入，特别是用于产生hiPSC的方法(参见例如后一篇参考文献的第3章)。
一般来说，iPSC是通过宿主细胞中一种或多种“重编程因子”的瞬时表达产生的，通常使用附加型载体引入。在这些条件下，少量的细胞被诱导成为iPSC(一般来说，这一步的效率很低，因为没有使用选择标记)。一旦细胞被“重编程”，并成为多能细胞，它们就失去了附加型载体，并使用内源基因产生因子。附加型载体的这种丧失产生被称为“零足迹(zero footprint)”细胞的细胞。这是所希望的，因为基因修饰越少(特别是在宿主细胞的基因组中)越好。因此，优选产生的hiPSC不具有永久的基因修饰。
可以使用或已经使用的重编程因子的数量可以变化。通常，当使用较少的重编程因子时，细胞向多能状态转化的效率下降，“多能性”也下降，例如较少的重编程因子可能导致细胞不是完全多能的，而是只能分化成较少的细胞类型。
在一些实施方案中，使用单个重编程因子OCT4。在其他实施方案中，使用两个重编程因子OCT4和KLF4。在其他实施方案中，使用三个重编程因子OCT4、KLF4和SOX2。在其他实施方案中，使用四个重编程因子OCT4、KLF4、SOX2和c-Myc。在其他实施方案中，可以使用5、6或7个重编程因子，选自SOKMNLT；SOX2、OCT4、(POU5F1)、KLF4、MYC、NANOG、LIN28和SV40L T抗原。
通常，这些重编程因子基因在附加型载体上提供，诸如本领域已知的和可商购的。例如，ThermoFisher/Invitrogen出售用于hiPSC的零足迹产生的仙台病毒重编程试剂盒，参见目录号A34546。ThermoFisher也出售基于EBNA的系统，见目录号A14703。
此外，还有许多商业上可获得的hiPSC细胞系；参见例如附加型hiPSC细胞系K18945，其是零足迹、无病毒整合的人iPSC细胞系(也参见Burridge等人，2011，见上文)。
通常，iPSC由非多能细胞(诸如CD34+脐带血细胞、成纤维细胞等)通过如本文所述瞬时表达重编程因子制备。例如，仅使用Oct3/4、Sox2和Klf4，同时省略C-Myc，也产生了成功的iPSC，尽管重编程效率减少。
一般来说，iPSC的特征是表达某些因子，包括KLF4、Nanog、OCT4、SOX2、ESRRB、TBX3、c-Myc和TCL1。出于本发明的目的，这些因子的新的或增加的表达可以经由内源基因座的诱导或调节或者来自转基因的表达。
例如，可以使用Diecke等人，Sci Rep.2015年1月28日；5:808l(doi:l0.l038/srep0808l)的方法产生鼠iPSC，其全部内容通过引用在此并入，特别是用于产生miPSC的方法和试剂。还参见，例如Burridge等人，PLoS One，2011 6(4):18293，其全部内容通过引用在此并入，特别是其中概述的方法。
在一些实施方案中，通过本文所述和/或本领域已知的任何方法产生的PSC(例如iPSC)分化成心肌细胞，诸如产生高度富含心肌细胞的组合物。
PSC(例如iPSC)可以通过任何已知的方法分化成心肌细胞，包括但不限于以下文献中描述的那些：Murry和Keller，Cell(2008)132(4):661-80；Burridge等人，Cell StemCell(2012)10:16-28；Lian等人，Nature Protocols(2013)8:162-65；Batalov和Feiberg,Biomark.Insight(2015)10(Suppl.1):71-6；Denning等人，Biochim.Biophys.ActaMol.Cell Res.(2016)1863:1728-48；Breckwoldt等人，Nature Protocols (2017)12:1177-97；Guo等人，Stem Cell Res.And Ther.(2018)9:44；以及Leitolis等人，Front.CellDev.Biol.(2019)8:164。
在一些实施方案中，心肌细胞对于接受心肌细胞移植的受试者是同种异体的。因此，在一些实施方案中，通过任何已知方法将心肌细胞所来源的PSC(例如iPSC)工程化为低免疫原性的。
例如，可以在PSC(例如iPSC)中修饰核酸序列以产生低免疫原性PSC。修饰细胞内核酸序列的技术包括同源重组、敲入、敲除、ZFN(锌指核酸酶)、TALEN(转录激活因子样效应物核酸酶)、CRISPR(成簇规律间隔短回文重复序列)/Cas9和其他位点特异性核酸酶技术。这些技术能够在所需基因座位点处实现双链DNA断裂。这些受控的双链断裂促进特定基因座位点处的同源重组。所述过程集中于用识别和结合序列并诱导核酸分子内双链断裂的核酸内切酶来靶向核酸分子的特定序列，诸如染色体。通过易错的非同源末端连接(NHEJ)或通过同源重组(HR)修复双链断裂。
许多不同的技术可用于将PSC(例如iPSC)工程化成低免疫原性的，包括WO 2020/018615中描述的那些技术，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，将PSC(iPSC)工程化为低免疫原性的减少了接受者对细胞的免疫应答，所述细胞包括从低免疫原性PSC(例如iPSC)分化的心肌细胞。
III.制品和试剂盒
还提供了含有他克莫司、霉酚酸(MPA)、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)和/或心肌细胞疗法和/或其组合物的制品。制品可包括容器和在容器上或与容器相关联的标签或包装说明书。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。在一些实施方案中，容器装有组合物，该组合物本身或与另一种组合物组合可有效治疗、预防和/或诊断疾病或病症。在一些实施方案中，容器具有无菌入口。示例性的容器包括静脉内溶液袋、小瓶(包括带有可被注射用针头刺穿的塞子的那些)，或者用于口服施用剂的瓶子或小瓶。标签或包装说明书可以说明该组合物用于治疗疾病或病症。
该制品可以包括(a)其中含有组合物的第一容器，其中该组合物是心肌细胞疗法(例如包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物)；(b)其中含有第一组合物和第二组合物的第二容器，其中第一组合物包括他克莫司，第二组合物包括MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
该制品可以包括(a)其中含有组合物的第一容器，其中该组合物是心肌细胞疗法，(例如包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物)；(b)其中含有组合物的第二容器，其中该组合物包括他克莫司；以及(c)其中含有组合物的第三容器，其中该组合物包括MPA、其药用盐(例如MS)和/或其前体形式(例如MMF)。
该制品可以进一步包括包装说明书，其说明该组合物可用于治疗或预防特定病症(例如对心肌细胞疗法的排斥)。可替代地或另外地，制品可以进一步包括另一个或相同的容器，该容器包含药学上可接受的缓冲剂或赋形剂。制品可以进一步包括其他材料，诸如其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和/或注射器。
IV.定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号和其他技术和科学术语或术语学旨在具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文包括此类定义不应被解释为表示与本领域通常理解的含义的显著差异。
如本文所用，“治疗”(及其语法变型，诸如“治疗(treat或treating))”是指完全或部分改善或减少对心肌细胞疗法的排斥或症状、副作用或结果，或与之相关的表型。理想的治疗效果包括但不限于预防心肌细胞疗法的排斥的发生或复发、减轻症状、减少排斥的任何直接或间接病理后果、预防心肌细胞疗法的排斥、降低这种排斥的比率、改善或减轻排斥以及停止排斥或改善预后。这些术语并不意味着完全预防或治愈排斥或完全消除任何症状或对所有症状或结果的影响。
如本文所用，“预防”包括在可能易患排斥但尚未被诊断为排斥的受试者中提供对心肌细胞疗法排斥的发生或复发的预防。在一些实施方案中，本文所述的方法预防了心肌细胞疗法的排斥的发生。
如本文所用，“减弱”包括减少对心肌细胞疗法排斥的严重程度，减少和/或延迟排斥的发作。在一些实施方案中，本文描述的方法减弱了对心肌细胞疗法的排斥。
施用上下文中的剂(例如药物制剂、细胞或组合物)的“有效量”是指在必要的剂量/量和时间段内达到所需结果(诸如治疗或预防结果)的有效量。
剂(例如药物制剂、细胞或组合物)的“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内达到所需治疗效果(诸如用于治疗疾病、病症或疾患(例如对心肌细胞疗法的排斥))和/或治疗的药物动力学或药效学效果的有效量。治疗有效量可以根据诸如受试者的疾病或病症状态、年龄、性别和体重以及施用的细胞群体等因素而变化。在一些实施方案中，所提供的方法涉及以有效量(例如治疗有效量)施用分子、细胞和/或组合物。
“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效达成所需预防效果的量。典型地，但不是必须地，由于预防剂量用于疾病或病症(例如对心肌细胞疗法的排斥)之前或早期阶段的受试者，所以预防有效量将小于治疗有效量。
如本文所用，“受试者”或“个体”是哺乳动物。在一些实施方案中，“哺乳动物”包括人，非人类灵长类动物，家畜和农场动物，以及动物园、运动或宠物动物，诸如狗、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫、猴等。在一些实施方案中，受试者是人。
术语“多能细胞”是指能够自我更新和增殖同时保持未分化状态，并且其能够在适当的条件下被诱导分化成特化细胞类型的细胞。如本文所用，术语“多能细胞”涵盖胚胎干细胞和其他类型的干细胞，包括胎儿干细胞、羊膜或体干细胞。示例性的人干细胞系包括H9人胚胎干细胞系。另外的示例性的干细胞系包括可通过美国国立卫生研究院人类胚胎干细胞登记处和霍华德休斯医学研究所HUES收藏(HUES collection)获得的那些(如描述于Cowan，C.A.等人New England J.Med.350:13.(2004)，其通过引用以其内容并入本文)。
如本文所用，“多能干细胞”具有分化成三个胚层中任何一种的潜力：内胚层、中胚层或外胚层。如本文所用，术语“多能干细胞”还涵盖“诱导性多能干细胞”，或“iPSC”，是一种来源于非多能细胞的多能干细胞。亲本细胞的实例包括已被重编程以通过各种方式诱导多能、未分化表型的体细胞。此类“iPS”或“iPSC”细胞可以通过诱导某些调节基因的表达或通过某些蛋白质的外源应用来产生。用于诱导iPS细胞的方法是本领域已知的并且在下文进一步描述。(参见例如，Zhou等人，Stem Cells 27(11):2667-74(2009)；Huangfu等人，Nature Biotechnol.26(7):795(2008)；Woltjen等人，Nature 458(7239):766-770(2009)；以及Zhou等人，Cell Stem Cell 8:381-384(2009)；每个文献通过引用以其全文并入本文。)如本文所用，“hiPSC”是人诱导性多能干细胞，“riPSC”是恒河猴诱导性多能干细胞。
“多能干细胞特征”是指将多能干细胞与其他细胞区分开来的细胞特征。在适当的条件下，产生能够分化成细胞类型的后代的能力是多能干细胞的特征，所述细胞类型共同表现出与来自所有三个胚层(内胚层、中胚层和外胚层)的细胞谱系相关的特征。某些分子标志物组合的表达或不表达也是多能干细胞特征。例如，人多能性干细胞表达至少几种标志物，在一些实施方案中，所有此类标志物来自以下非限制性列表：S SEA-3、S SEA-4、TRA-l-60、TRA-1-81、TRA-2-49/6E、ALP、Sox2、E-钙粘蛋白、UTF-l、Oct4、Rexl和Nanog。与多能干细胞相关的细胞形态也是多能干细胞特征。
如本文所用，“多能(multipotent)”或“多能细胞”是指可产生有限数量的其它特定细胞类型的细胞类型。举例来说，诱导性多能细胞能够形成内胚层细胞。此外，多能造血干细胞可以将自身分化成几种类型的血细胞，包括淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞等。
如本文所用，术语“寡能”是指成体干细胞分化成仅几种不同细胞类型的能力。例如，淋巴样或髓样干细胞能够分别形成淋巴样或髓样谱系的细胞。
如本文所用，术语“单能”意指细胞形成单一细胞类型的能力。例如，精原干细胞只能形成精细胞。
如本文所用，术语“全能”意指细胞形成完整生物体的能力。例如，在哺乳动物中，只有受精卵和第一卵裂期的卵裂球是全能性的。
如本文所用，“非多能细胞”是指不是多能细胞的哺乳动物细胞。此类细胞的实例包括分化细胞以及祖细胞。分化细胞的实例包括但不限于来自选自骨髓、皮肤、骨骼肌、脂肪组织和外周血的组织的细胞。示例性的细胞类型包括但不限于成纤维细胞、肝细胞、成肌细胞、神经元、成骨细胞、破骨细胞和T细胞。用于产生诱导性多能细胞的起始细胞可以是非多能细胞。
分化细胞包括但不限于多能细胞、寡能细胞、单能细胞、祖细胞和终末分化细胞。在特定实施方案中，相对于更有效的细胞而言，较弱的有效细胞被认为是“分化的”。
“体细胞”是形成生物体的身体的细胞。体细胞包括构成生物体内器官、皮肤、血液、骨骼和结缔组织的细胞，但不包括生殖细胞。
细胞可以来自例如人或非人哺乳动物。示例性的非人哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、猫、狗、兔、豚鼠、仓鼠、绵羊、猪、马、牛和非人灵长类动物。在一些实施方案中，细胞来自成年人或非人哺乳动物。在一些实施方案中，细胞来自新生儿人、成年人或非人哺乳动物。
“HLA”或“人白细胞抗原”复合物是编码人的主要组织相容性复合物(MHC)蛋白质的基因复合物。构成HLA复合物的这些细胞表面蛋白负责调节对抗原的免疫反应。在人中，有两种MHC，即I类和II类，“HLA-I”和“HLA-II”。HLA-I包括三种蛋白质，HLA-A、HLA-B和HLA-C，它们呈递来自细胞内部的肽，HLA-I复合物呈递的抗原吸引杀伤T细胞(也称为CD8+T细胞或细胞毒性T细胞)。HLA-I蛋白与β-2微球蛋白(β2M)相关。HLA-II包括五种蛋白质，HLA-DP、HLA-DM、HLA-DOB、HLA-DQ和HLA-DR，它们将抗原从细胞外呈递到T淋巴细胞。这会刺激CD4+细胞(也称为T辅助细胞)。应理解，“MHC”或“HLA”的使用并不意味着限制，因为它取决于基因是来自人(HLA)还是来自鼠(MHC)。因此，当它涉及哺乳动物细胞时，这些术语在本文中可互换使用。
“低免疫原性细胞”在本文中意指当转移到同种异体宿主中时产生减少的免疫排斥应答的细胞。在优选的实施方案中，低免疫原性细胞不引起免疫应答。因此，“低免疫原性的”或“免疫低下的”是指与本文所述的免疫工程化之前的亲代(即野生型”或“wt”)细胞的免疫应答相比，显著减少或消除的免疫应答。
基因上下文中的“敲除”意指携带敲除的宿主细胞不产生基因的功能蛋白产物。如本文所述，敲除可以以多种方式产生，例如去除全部或部分编码序列，引入移码突变使得不产生功能蛋白(截短的或无义序列)，去除或改变调控组分(例如启动子)使得基因不被转录，通过与mRNA结合阻止翻译，等等。通常，敲除在基因组DNA水平上实现，因此细胞的后代也永久地携带敲除。
基因上下文中的“敲入”意指携带敲入的宿主细胞在细胞中具有更多功能蛋白活性。如本文所述，敲入可以以多种方式进行，通常通过将编码蛋白质的转基因(tg)的至少一个拷贝引入细胞，尽管这也可以通过替换调控组分来进行，例如通过向内源基因添加组成型启动子。一般来说，敲入技术导致转基因的额外拷贝整合到宿主细胞中。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”互换使用并且是指已经引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括原代转化细胞以及由此产生的后代，而不考虑传代的次数。后代的核酸含量不可能与亲代细胞完全相同，但可能含有突变。本文包括所筛选的或所选择的与初始转化的细胞具有相同功能或生物活性的突变体后代。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。多肽(包括抗体和抗体链)以及其他肽可以包括氨基酸残基，包括天然和/或非天然氨基酸残基。该术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。在一些方面，多肽可以含有相对于自然或天然序列的修饰，只要蛋白质保持期望的活性即可。这些修饰可以是有意的，如通过定点诱变，或者可以是偶然的，如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于PCR扩增的错误。
如本文所用，术语“载体”是指能够使与其连接的另外的核酸增殖的核酸分子。该术语包括作为自我复制的核酸结构的载体以及并入已经引入该载体的宿主细胞的基因组内的载体。某些载体能够指导与其可操作性连接的核酸的表达。本文将此类载体称为“表达载体”。
使用术语“包装说明书”是指通常在治疗产品的商业包装中包括的说明，其含有关于使用此类治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
“药学上可接受的载剂”是指对受试者无毒的药物制剂中活性成分以外的成分。药学上可接受的载剂包括但不限于细胞培养基、缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，单数形式“一个(a或an)”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确指示。例如，“一个(a或an)”意指“至少一个”或“一个或多个”。应当理解，本文描述的方面、实施方案和变型包括“包含”方面、实施方案和变型、“由方面、实施方案和变型组成”和/或“基本上由方面、实施方案和变型组成”。
贯穿本公开，所要求保护的主题的各个方面以范围的形式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当被解释为对所要求保护的主题的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，在提供数值范围的情况下，应当理解，在该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在所述范围内的任何其他所述值或中间值都涵盖在要求保护的主题内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也涵盖在要求保护的主题内，受限于所述范围内任何具体排除的限值。当所述范围包括一个或两个限值时，排除这些所包括的限值中的一个或两个的范围也包括在要求保护的主题中。这适用于任何范围。
如本文所用，术语“约”是指本技术领域技术人员容易知道的各个值的通常误差范围。本文提及的“约”值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所用，“组合物”是指两种或更多种产物、物质或化合物(包括细胞)的任何混合物。其可以是溶液、悬浮液、液体、粉末、糊剂、水性、非水性或它们的任何组合。
如本文所用，细胞或细胞群对特定标志物“阳性”的陈述是指特定标志物(通常是表面标志物)在细胞上或细胞中的可检测存在。当涉及表面标志物时，该术语是指通过流式细胞术，例如通过用特异性结合该标志物的抗体染色并检测所述抗体来检测的表面表达的存在，其中通过流式细胞术可检测到染色，其水平显著高于在其他相同条件下用同种型匹配的对照进行相同程序检测到的染色水平，和/或其水平与已知标志物阳性的细胞的水平基本相似，和/或其水平显著高于已知标志物阴性的细胞的水平。
如本文所用，细胞或细胞群对特定标志物“阴性”的陈述是指细胞上或细胞中不存在实质上可检测的特定标志物(通常是表面标志物)。当涉及表面标志物时，该术语是指通过流式细胞术，例如通过用特异性结合该标志物的抗体染色并检测所述抗体来检测的表面表达的不存在，其中通过流式细胞术未检测到染色，其水平显著高于在其他相同条件下用同种型匹配的对照进行相同程序检测到的染色水平，和/或其水平显著低于已知标志物阳性的细胞的水平，和/或其水平与已知标志物阴性的细胞的水平基本相似。
本申请中提及的所有出版物(包括专利文献、科学文章和数据库)出于所有目的通过引用整体并入，其程度如同每篇单独的出版物单独地通过引用并入一样。如果本文阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请、公开的申请和其他出版物中阐述的定义相反或在其他方面不一致，则本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
V.示例性实施方案
所提供的实施方案包括：
1.一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，所述方法包括在向受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后，分别向所述受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式。
2.一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，所述方法包括在向受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式之前、同时和/或之后，向所述受试者施用心肌细胞疗法。
3.一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，所述方法包括：
(1)向受试者施用心肌细胞疗法；以及
(2)向所述受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式，其中施用(i)他克莫司和(ii)MPA、其药用盐和/或其前体形式是在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后。
4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。
5.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液或作为包含心肌细胞和基质的工程化组织移植物来施用。
6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液来施用。
7.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的他克莫司。
8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前施用至少一个剂量的他克莫司。
9.如实施方案8所述的方法，其中在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用所述至少一个剂量的他克莫司。
10.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的他克莫司。
11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的他克莫司。
12.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用心肌细胞疗法同时向所述受试者施用第一剂量的他克莫司。
13.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用心肌细胞疗法之后施用至少一个剂量的他克莫司。
14.如实施方案13所述的方法，其中在向所述受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用所述至少一个剂量的他克莫司。
15.如实施方案1至7、13和14中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用心肌细胞疗法之后，任选地在向所述受试者施用心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用第一剂量的他克莫司。
16.如实施方案1至15中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约1ng/mL至约30ng/mL之间、约2ng/mL至约25ng/mL之间、约5ng/mL至约20ng/mL之间、或约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。
17.如实施方案1至16中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL至约10ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。
18.如实施方案1至16中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。
19.如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中他克莫司每天施用至少一次。
20.如实施方案1至19中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量以每天单一剂量提供。
21.如实施方案1至19中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量被分成每天2个剂量、3个剂量或4个剂量。
22.如实施方案1至19和21中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)，任选地其中约每12小时施用一个剂量的他克莫司。
23.如实施方案1至22中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用心肌细胞疗法之后，每天施用他克莫司持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。
24.如实施方案1至23中任一项所述的方法，其中在受试者的心肌细胞疗法的使用期中每天施用他克莫司。
25.如实施方案1至11、13至14、16至19和21至24中任一项所述的方法，其中：
(a)在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的他克莫司；以及
(b)每天向所述受试者施用两个剂量的他克莫司(bid)，任选地约每12小时一次，从第一剂量的他克莫司开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
26.如实施方案1至25中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括口服、皮下和/或静脉内施用。
27.如实施方案1至26中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括口服施用。
28.如实施方案1至26中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括皮下施用。
29.如实施方案1至26中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括静脉内施用。
30.如实施方案1至29中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
31.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
32.如实施方案31所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
33.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
34.如实施方案1至33中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
35.如实施方案1至32和34中任一项所述的方法，其中在所述向受试者施用所述心肌细胞疗法同时，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
36.如实施方案1至35中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
37.如实施方案36所述的方法，其中向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
38.如实施方案1至32和36至37中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后，任选地在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
39.如实施方案1至38中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式每天施用至少一次。
40.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量以每天单一剂量提供。
41.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量、三个剂量或四个剂量。
42.如实施方案1至39和41中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)，任选地其中约每12小时施用一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
43.如实施方案1至42中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐和/或其前体形式持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。
44.如实施方案1至43中任一项所述的方法，其中在施用的心肌细胞疗法的使用期中每天施用MPA、其药用盐和/或其前体形式。
45.如实施方案1至34、36至37、39和41至44中任一项所述的方法，其中：
(a)在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及
(b)每天向所述受试者施用两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，任选地约每12小时一次，从第一剂量开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
46.如实施方案1至45中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服、皮下和/或静脉内施用。
47.如实施方案1至46中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服施用。
48.如实施方案1至46中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用。
49.如实施方案1至28、30至46和48中任一项所述的方法，其中(i)施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用；以及(ii)施用他克莫司包括皮下施用。
50.如实施方案1至49中任一项所述的方法，其中在同一天分别向所述受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
51.如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中每天分别向所述受试者施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式。
52.如实施方案1至19、21至39和41至51中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量，并且MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量。
53.如实施方案1至11、13至14、16至19、21至34、36至37、39和41至52中任一项所述的方法，其中：
(a)在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，分别向所述受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及
(b)每天向所述受试者施用两个剂量的他克莫司和两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，任选地约每12小时一次，从第一剂量的他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式开始，并且此后在施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
54.如实施方案1至53中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)。
55.如实施方案1至26、28、30至46和48至54中任一项所述的方法，其中：
(i)MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)，并且施用MMF包括静脉内施用；以及
(ii)施用他克莫司包括皮下施用。
56.如实施方案54或实施方案55所述的方法，其中MMF的总日剂量为约500mg至约3000mg之间、约1000mg至约2500mg之间或约1500mg至约2000mg之间，包括端值在内的每个值。
57.如实施方案54至56中任一项所述的方法，其中MMF的总日剂量为约1000mg、约1500mg、约2000mg或约2500mg。
58.如实施方案1至54中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸钠(MS)。
59.如实施方案58所述的方法，其中MS的总日剂量为约360mg至约2700mg之间、约720mg至约2160mg之间或约720mg至约1620mg之间，包括端值在内的每个值。
60.如实施方案58或实施方案59所述的方法，其中MS的总日剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1440mg。
61.如实施方案1至60中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞对所述受试者是同种异体的。
62.如实施方案1至61中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞是原代心肌细胞。
63.如实施方案1至61中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞来源于多能干细胞(PSC)。
64.如实施方案63所述的方法，其中所述PSC是诱导性PSC(iPSC)。
65.如实施方案1至64中任一项所述的方法，其中施用所述心肌细胞疗法包括任选地通过静脉内注射、动脉内注射、冠状动脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、心肌内注射、经心内膜注射、经心外膜注射和/或输注递送至受试者的心脏组织中。
66.如实施方案1至65中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法包含约5×108个至1×1010个之间的心肌细胞，包括端值在内的每个值。
67.如实施方案1至66中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法包含约1×109个至约5×109个之间的心肌细胞，包括端值在内的每个值。
68.如实施方案1至67中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法包含药学上可接受的载剂。
69.如实施方案1至68中任一项所述的方法，其中所述受试者患有心脏疾病或病症。
70.如实施方案69所述的方法，其中所述心脏疾病或病症是小儿心肌病、年龄相关性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、慢性缺血性心肌病、围产期心肌病、炎性心肌病、其他心肌病、心肌炎、心肌梗塞、心肌缺血再灌注损伤、心室功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、终末期心脏病、动脉粥样硬化、缺血、高血压、再狭窄、心绞痛、风湿性心脏病、动脉炎症或心血管疾病。
71.如实施方案69或实施方案70所述的方法，其中所述心脏疾病或病症是心肌梗塞(MI)。
72.如实施方案1至71中任一项所述的方法，其中所述受试者是左心室辅助装置(LVAD)的候选者。
73.如实施方案1至72中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述心肌细胞疗法时和/或在施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式时具有LVAD。
74.如实施方案1至73中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
75.如实施方案1至74中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞是人的。
76.(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的用途。
77.(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式在制造用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的药物中的用途。
VI.实施例
以下实施例仅用于说明目的，并且不旨在限制本发明的范围。
实施例1:免疫抑制疗法在同种异体心肌细胞疗法的非人灵长类动物模型中的用
途
在急性心肌梗塞(MI)的非人灵长类动物模型中，评估了他克莫司和霉酚酸酯(MMF)的免疫抑制疗法在递送同种异体诱导性多能干细胞(iPSC)来源的心肌细胞疗法组合物后预防排斥的能力。
从恒河猴(rhesus macaque,Macaca mulatta)分离的同种异体iPSC(riPSC)分化为高度富集的心肌细胞群(riPSC-CM)。简而言之，将riPSC解冻并培养约25天，定期传代和更换培养基，用于分化成心肌细胞(riPSC-CM)。然后收获分化的riPSC-CM并冷冻保存以备将来使用。
将200×106个riPSC-CM解冻并重悬于药学上可接受的培养基中，并作为细胞疗法组合物递送至MHC错配的恒河猴接受者的先前心肌梗塞部位。
从细胞疗法组合物递送之前五天开始并在递送后持续16周，每天用他克莫司和MMF治疗恒河猴接受者。他克莫司以产生约5-10ng/mL的血液谷水平的剂量每天皮下提供两次。每天口服两次MMF，总剂量为每天250mg MMF。如果受试者不能耐受MMF的口服给药，可以替代性地通过静脉内施用来提供MMF。在某些情况下，如果受试者不能耐受口服MMF，则向受试者静脉内施用MMF，直到受试者能够耐受口服MMF，此时受试者从静脉内施用转为口服MMF。通过组织病理学分析确定递送后16周riPSC-CM的免疫排斥。
在递送细胞后16周，在心肌梗塞部位观察到riPSC-CM的最小排斥，如对riPSC-CM的标志物ssTnI(图1A)和T细胞的标志物CD3(图1B)的染色所示。
这些结果与他克莫司和MMF的免疫抑制疗法允许作为细胞疗法组合物递送的同种异体心肌细胞在移植部位持续存在的发现一致。
本发明的范围并不局限于具体公开的实施方案，这些实施方案是为了举例说明本发明的各个方面而提供的。根据本文的描述和教导，对所描述的组合物和方法的各种修改将变得显而易见。可以在不脱离本公开的真实范围和精神的情况下实践此类变化，并且此类变化旨在落入本公开的范围内。
Claims (77)
1.一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，所述方法包括在向所述受试者施用心肌细胞疗法之前、同时和/或之后，分别向所述受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式。
2.一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，所述方法包括在向所述受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式之前、同时和/或之后，向所述受试者施用心肌细胞疗法。
3.一种减弱或预防受试者对心肌细胞疗法的排斥的方法，所述方法包括：
(1)向受试者施用心肌细胞疗法；以及
(2)向所述受试者施用(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式，其中施用(i)他克莫司和(ii)MPA、其药用盐和/或其前体形式是在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前、同时和/或之后。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法是包含心肌细胞和药学上可接受的载剂的药物组合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液或作为包含心肌细胞和基质的工程化组织移植物来施用。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法作为心肌细胞悬浮液来施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的他克莫司。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前施用至少一个剂量的他克莫司。
9.如权利要求8所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用所述至少一个剂量的他克莫司。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的他克莫司。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的他克莫司。
12.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法同时向所述受试者施用第一剂量的他克莫司。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后施用至少一个剂量的他克莫司。
14.如权利要求13所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用所述至少一个剂量的他克莫司。
15.如权利要求1至7、13和14中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后，任选地在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用第一剂量的他克莫司。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约1ng/mL至约30ng/mL之间、约2ng/mL至约25ng/mL之间、约5ng/mL至约20ng/mL之间、或约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约5ng/mL至约10ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。
18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用的他克莫司的总日剂量产生约10ng/mL至约15ng/mL之间的血液谷水平，包括端值在内的每个值。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中他克莫司每天施用至少一次。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量以每天单一剂量提供。
21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量被分成每天2个剂量、3个剂量或4个剂量。
22.如权利要求1至19和21中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)，任选地其中约每12小时施用一个剂量的他克莫司。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后，每天施用他克莫司持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中在所述受试者的所述心肌细胞疗法的使用期中每天施用他克莫司。
25.如权利要求1至11、13至14、16至19和21至24中任一项所述的方法，其中：
(a)在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的他克莫司；以及
(b)每天向所述受试者施用两个剂量的他克莫司(bid)，任选地约每12小时一次，从第一剂量的他克莫司开始，并且此后在所述施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括口服、皮下和/或静脉内施用。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括口服施用。
28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括皮下施用。
29.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中施用他克莫司包括静脉内施用。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前、同时和/或之后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
32.如权利要求31所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约7天、之前约6天、之前约5天、之前约4天、之前约3天、之前约2天、之前约1天、之前约12小时、之前约10小时、之前约8小时、之前约6小时、之前约4小时、之前约2小时或之前约1小时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法同时施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
35.如权利要求1至32和34中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法同时，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法后施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
37.如权利要求36所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用至少一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
38.如权利要求1至32和36至37中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后，任选地在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后约1小时、之后约2小时、之后约4小时、之后约6小时、之后约8小时、之后约10小时、之后约12小时或之后约24小时，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式每天施用至少一次。
40.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量以每天单一剂量提供。
41.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中MPA、其医药盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量、三个剂量或四个剂量。
42.如权利要求1至39和41中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量(bid)，任选地其中约每12小时施用一个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
43.如权利要求1至42中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之后，每天施用MPA、其药用盐和/或其前体形式持续约3个月、约6个月、约12个月、约24个月、约36个月、约48个月、约60个月或更长时间。
44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中在所述施用的心肌细胞疗法的使用期中每天施用MPA、其药用盐和/或其前体形式。
45.如权利要求1至34、36至37、39和41至44中任一项所述的方法，其中：
(a)在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，向所述受试者施用第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及
(b)每天向所述受试者施用两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，任选地约每12小时一次，从第一剂量开始，并且此后在所述施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服、皮下和/或静脉内施用。
47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括口服施用。
48.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用。
49.如权利要求1至28、30至46和48中任一项所述的方法，其中(i)施用MPA、其药用盐和/或其前体形式包括静脉内施用；以及(ii)施用他克莫司包括皮下施用。
50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，其中在同一天分别向所述受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式。
51.如权利要求1至50中任一项所述的方法，其中每天分别向所述受试者施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式。
52.如权利要求1至19、21至39和41至51中任一项所述的方法，其中他克莫司的总日剂量被分成每天两个剂量，并且MPA、其药用盐和/或其前体形式的总日剂量被分成每天两个剂量。
53.如权利要求1至11、13至14、16至19、21至34、36至37、39和41至52中任一项所述的方法，其中：
(a)在向所述受试者施用所述心肌细胞疗法之前约5天，分别向所述受试者施用第一剂量的他克莫司和第一剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式；以及
(b)每天向所述受试者施用两个剂量的他克莫司和两个剂量的MPA、其药用盐和/或其前体形式(bid)，任选地约每12小时一次，从第一剂量的他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式开始，并且此后在所述施用的心肌细胞疗法的使用期中持续施用。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中MPA、其医药盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)。
55.如权利要求1至26、28、30至46和48至54中任一项所述的方法，其中：
(i)MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸酯(MMF)，并且施用MMF包括静脉内施用；以及
(ii)施用他克莫司包括皮下施用。
56.如权利要求54或权利要求55所述的方法，其中MMF的总日剂量为约500mg至约3000mg之间、约1000mg至约2500mg之间或约1500mg至约2000mg之间，包括端值在内的每个值。
57.如权利要求54至56中任一项所述的方法，其中MMF的总日剂量为约1000mg、约1500mg、约2000mg或约2500mg。
58.如权利要求1至54中任一项所述的方法，其中MPA、其药用盐和/或其前体形式是霉酚酸钠(MS)。
59.如权利要求58所述的方法，其中MS的总日剂量为约360mg至约2700mg之间、约720mg至约2160mg之间或约720mg至约1620mg之间，包括端值在内的每个值。
60.如权利要求58或权利要求59所述的方法，其中MS的总日剂量为约360mg、约720mg、约1080mg或约1440mg。
61.如权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞对所述受试者是同种异体的。
62.如权利要求1至61中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞是原代心肌细胞。
63.如权利要求1至61中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞来源于多能干细胞(PSC)。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述PSC是诱导性PSC(iPSC)。
65.如权利要求1至64中任一项所述的方法，其中施用所述心肌细胞疗法包括任选地通过静脉内注射、动脉内注射、冠状动脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、心肌内注射、经心内膜注射、经心外膜注射和/或输注递送至受试者的心脏组织中。
66.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法包含约5×108个至1×1010个之间的心肌细胞，包括端值在内的每个值。
67.如权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法包含约1×109个至约5×109个之间的心肌细胞，包括端值在内的每个值。
68.如权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞疗法包含药学上可接受的载剂。
69.如权利要求1至68中任一项所述的方法，其中所述受试者患有心脏疾病或病症。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述心脏疾病或病症是小儿心肌病、年龄相关性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、慢性缺血性心肌病、围产期心肌病、炎性心肌病、其他心肌病、心肌炎、心肌梗塞、心肌缺血再灌注损伤、心室功能障碍、心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、终末期心脏病、动脉粥样硬化、缺血、高血压、再狭窄、心绞痛、风湿性心脏病、动脉炎症或心血管疾病。
71.如权利要求69或权利要求70所述的方法，其中所述心脏疾病或病症是心肌梗塞(MI)。
72.如权利要求1至71中任一项所述的方法，其中所述受试者是左心室辅助装置(LVAD)的候选者。
73.如权利要求1至72中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述心肌细胞疗法时和/或在施用他克莫司和MPA、其药用盐和/或其前体形式时具有LVAD。
74.如权利要求1至73中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
75.如权利要求1至74中任一项所述的方法，其中所述心肌细胞是人的。
76.(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的用途。
77.(i)他克莫司和(ii)霉酚酸(MPA)、其药用盐和/或其前体形式在制造用于减弱或预防已经接受、正在接受和/或即将接受心肌细胞疗法的受试者对心肌细胞疗法的排斥的药物中的用途。
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