EP1791528A1 - Lyophilisat enthaltend n-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid - Google Patents

Lyophilisat enthaltend n-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid

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EP1791528A1
EP1791528A1 EP05779438A EP05779438A EP1791528A1 EP 1791528 A1 EP1791528 A1 EP 1791528A1 EP 05779438 A EP05779438 A EP 05779438A EP 05779438 A EP05779438 A EP 05779438A EP 1791528 A1 EP1791528 A1 EP 1791528A1
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methyl
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diaminomethylene
methylsulfonyl
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  • Example 4 The preparation and reconstitution of the lyophilisate is carried out analogously to Example 1.
  • Example 4 The preparation and reconstitution of the lyophilisate is carried out analogously to Example 1.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Lyophilisat mit N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5­di-(methylsulfonyl)-benzamid als Wirkstoff. Die Zubereitung weist eine erhöhte Lagerstabilität auch bei erhöhten Temperaturen auf und kann nach Rekonstitution parenteral als Arzneimittel appliziert werden.

Description

Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di- (methylsulfonyl)-benzamid
Die vorliegende Erfindung betrifft ein stabiles Lyophilisat enthaltend N- Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid als Wirkstoff sowie die Herstellung des Lyophilisats.
N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid ist ein hochwirksamer und selektiver Inhibitor des Natrium-Protonen-Tauschers (engl. Sodium/Proton Exchanger (NHE-1)) mit kardioprotektiven
Wirkungen. Der Wirkstoff soll zunächst zum prä-, peri- und postoperativen myokardialen Schutz bei Operationen von Hochrisikopatienten eingesetzt werden.
Die Entwicklung dieses Wirkstoffes in der Intensivmedizin erfordert dass dieser in parenteral verabreichbarer Form, am besten als wässrige Lösung zur Verfügung steht. Umfangreiche Versuche haben jedoch gezeigt dass N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyI)-benzamid in wässriger Lösung nicht stabil ist sondern hydrolysiert.
Eine Möglichkeit zur Stabilisierung von Wirkstoffen ist die Gefriertrocknung von Lösungen, die den Wirkstoff enthalten. Die durch Gefriertrocknung erhaltenen Lyophilisate sollten durch Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels zu einer parenteral verabreichbaren Wirkstofflösung rekonstituierbar sein, so dass diese bei Bedarf kurzfristig und in einfacher Weise zur Verfügung gestellt werden kann. Umfangreiche Versuche mit dem Wirkstoff allein sowie mit verschiedenen Hilfsstoffen/Gerüstbildners wie z.B. Mannit, Glucose, Natriumacetat, Glycin, Dextran, Lactose, Saccharose, Calciumgluconat und Harnstoff ergaben physikalisch und chemisch instabile Produkte, wenn die erfindungsgemäßen Parameter nicht berücksichtigt wurden. Regelmäßig wurden instabile, schlecht rekonstituierbare Produktkuchen erhalten, die zudem bei Rekonstitution oft zu Lösungen mit Partikeln führten. Ebenso enthielten die aus den Lyophilisaten erhaltenen Lösungen Zersetzungsprodukte des Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid, so dass insgesamt keine Stabilisierung des Wirkstoff erreicht werden konnte.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine stabilisierte Zubereitung für Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid zur Verfügung zu stellen. Die Zubereitung sollte keine toxikologisch bedenklichen Hilfsstoffe enthalten, unter erhöhten Stressbedingungen, wie erhöhter Temperatur und Luftfeuchtigkeit, über längere Zeit stabil sein und mit einem wässrigen Lösungsmittel leicht zu einer parenteral applizierbaren Lösung rekonstituierbar sein.
Überraschenderweise konnte eine diesen Anforderungen entsprechende Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, indem eine wässrige, ggf. gepufferte Lösung gefriergetrocknet wird, die DiaminomethyIen-2-methyl- 4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid und einen Gerüstbildner enthält und die einen pH-Wert von 1 bis 3,8 aufweist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Lyophilisat erhältlich durch Gefriertrocknung einer wässrigen Lösung die mindestens N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-
(methylsulfonyl)-benzamid und einen Gerüstbildner enthält und einen pH- Wert von 1 bis 3,8 aufweist. Bevorzugt ist, wenn die zur Gefriertrocknung verwendete wässrige Lösung einen pH-Wert von 2,5 bis 3,5, besonders bevorzugt einen pH-Wert von cirka 3, aufweist.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist physiologisch gut verträglich, leicht herstellbar, exakt dosierbar und über die Dauer der Lagerung und auch nach mehrfachen Einfrier- und Auftauvorgängen hinsichtlich Gehalt, Zersetzungsprodukten und Aggregaten stabil. Sie kann bei Kühlschranktemperatur (2-8°C) und bei Raumtemperatur (23-270C, 60 % relative Luftfeuchtigkeit (r.F.) über einen Zeitraum von 2 Jahren stabil gelagert werden. Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Zubereitung auch bei höheren Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten, beispielsweise bei einer Temperatur von 4O0C und 75% r.F. über den genannten Zeitraum stabil lagerbar.
Das Lyophilisat kann in einfacher Weise durch Zugabe eines wässrigen
Lösungsmittels, beispielsweise Wasser für Injektionszwecke oder einer isotonischen wässrigen Lösung, zu einer applikationsfertigen partikelfreien Lösung rekonstituiert werden. Die rekonstituierte Lösung ist über einen Zeitraum von etwa 7 Tagen stabil, wird aber besonders bevorzugt innerhalb von 24 Stunden appliziert.
Vorteilhaft können aus der erfindungsgemäßen Zubereitung durch Rekonstitution mit wässrigen Lösungsmitteln Diaminomethylen-2-methyl- 4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid-haltige Lösungen mit einem pH-Wert von 1 bis 3,8, bevorzugt mit einem pH-Wert von 2,5 bis 3,5, besonders bevorzugt mit einem pH-Wert von 3 und einer Osmolalität von 50-500 mθsmol/kg hergestellt werden. Die rekonstituierte Zubereitung kann dann weitgehend schmerzfrei intravenös, intraarteriell und auch subkutan direkt verabreicht werden. Daneben kann die Zubereitung auch Infusionslösungen, wie z.B. Glukoselösung, isotonische Kochsalzlösung oder Ringerlösung, die auch weitere Wirkstoffe enthalten können, zugesetzt werden, so dass auch größere Wirkstoffmengen appliziert werden können. Bevorzugt wird das Lyophilisat in cirka 5 %-iger Glucoselösung, 0.9%iger Natriumchloridlösung oder Ringer-Lactat-Lösung aufgenommen.
Die Einstellung des pH-Werts der zur Gefriertrocknung verwendeten wässrigen Lösung erfolgt vorteilhaft mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise Citronensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,
Ameisensäure und Salzsäure. Vorzugsweise wird der pH-Wert mit Salzsäure eingestellt. - A -
Das erfindungsgemäße Lyophilisat kann als Gerüstbildner Zuckeralkohole, Zucker, Harnstoff, Glutaminsäure und/oder die Substanzklasse der Ectoine und Hydroxyectoine enthalten, also vorzugsweise Substanzen, die bei der Gefriertrocknung als amorphe Substanzen mit einer
Glasübergangstemperatur oberhalb 200C erhalten werden. Vorzugsweise enthält das Lyophilisat als Gerüstbildner Zucker und/oder Zuckeralkohol/e. Als Zucker können Mono-, Di- oder Trisaccharide eingesetzt werden. Diese Zucker können sowohl alleine oder in Mischung mit Zuckeralkoholen eingesetzt werden. Beispielhaft genannt seien als Monosaccharide
Glucose, Mannose, Galactose, Fructose und Sorbose, als Disaccharide Saccharose, Lactose, Maltose oder Trehalose und als Trisaccharid Raffinose. Erfindungsgemäß einsetzbare Zuckeralkohole sind beispielsweise Mannit und Sorbit. Bevorzugt enthalten sind Saccharose, Lactose, Maltose, Trehalose Mannit und/oder Sorbit, besonders bevorzugt sind Mannit und/oder Lactose.
Diese Gerüstbildner sind in der gefrierzutrocknenden wässrigen Lösung im allgemeinen in einer Konzentration von 0,01 bis 0,20 mmol/L, bevorzugt in einer Konzentration von 0,03 bis 0,12 mmol/L enthalten. Nach Rekonstitution mit dem vorgesehenen Volumen an Lösungsmittel liegt der Gerüstbildner in der erhaltenen Lösung in einer Konzentration von 0,005 bis 0,23 mmol/L vor. Bevorzugt liegt der Gerüstbildner in der rekonstituierten Lösung in einer Konzentration von 0,03 bis 0,12 mmol/L.
Das erfindungsgemäße Lyophilisat kann einen oder mehrere Puffer enthalten. Als Puffer einsetzbar sind grundsätzlich alle physiologisch verträglichen Substanzen, die zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes geeignet sind. Die Menge an Puffersubstanz wird dabei so gewählt, dass nach Rekonstitution des Lyophilisats, beispielweise mit Wasser für Injektionszwecke, die erhaltene wässrige Lösung eine Pufferkonzentration von 5 mMol/l bis 50 mMol/l, vorzugsweise 10 bis 20 mMoi/l aufweist. Als Puffer bevorzugt sind Citratpuffer und/oder Phosphatpuffer. Geeignete Phosphatpuffer sind Lösungen der Mono- und/oder Di-Natrium- und Kaliumsalze der Phosphorsäure, wie Dinatriumhydrogenphosphat oder Kaliumdihydrogenphosphat, sowie Mischungen der Natrium- und Kaliumsalze, wie beispielsweise Mischungen aus Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Lyophilisate weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Glutathion, Konservierungsmittel wie Phenol, m- Cresol, Methyl- oder Propylparaben, Chlorbutanol, Thiomersal oder
Benzalkoniumchlorid, Stabilisatoren, Gerüstbildner wie z.B. Saccharose, Lactose, Maltose, Trehalose, Mannit und/oder Sorbit, Mannit und/oder Lactose und Lösungsvermittler wie Polyethylenglykole (PEG), z.B. PEG 3000, 3350, 4000 oder 6000 oder Cyclodextrine, z.B. Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin, Sulfobutylethyl-ß-cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin oder
Dextrane enthalten. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Lyophilisat einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Konservierungsmittel und/oder Lösungsvermittler.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann hergestellt werden, indem man eine wässrige Zubereitung, die mindestens N-Diaminomethylen-2-methyl- 4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid und einen Gerüstbildner enthält, herstellt, ggf. die erhaltene Lösung mit einer Säure auf einen pH-Wert von 1 bis 3,8 einstellt und anschließend lyophilisiert. Zweckmäßigerweise wird die Wirk- und Hilfsstoff/e enthaltende wässrige Lösung vor Gefriertrocknung noch sterilfiltriert.
Das erhaltene Lyophilisat kann durch Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels zu einer wässrigen Zubereitung rekonstituiert werden, die direkt, insbesondere parenteral, applizierbar ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine wässrige pharmazeutische Zubereitung von N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)- benzamid erhältlich durch Rekonstitution des erfindungsgemäßen Lyophilisats mit einem wässrigen Lösungsmittel.
Bevorzugt weist die rekonstituierte wässrige pharmazeutische Zubereitung einen pH-Wert von 1 bis 3,8, vorzugsweise einen pH-Wert von 2,5 bis 3,5, besonders bevorzugt einen pH-Wert von cirka 3, auf.
Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Soweit vor und nachstehend für Lösungen Konzentrationen in % angegeben sind, bedeutet dies jeweils G/V.
Beispiel 1
Lyophilisat aus wässriger Lösung enthaltend:
100 mg N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid
0,11 mmol/L Mannit ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke eingestellt mit 1 n Salzsäure auf pH 3. Die Rekonstitution kann in 5 bis 100 ml Rekonstitutionsmittel, besonders bevorzugt in 10 bis 20 ml mit z.B.
Wasser für Injektionszwecke, 0.9%ige Natriumchloridlösung oder 5%-
Glucoselösung erfolgen.
Herstellung der wässrigen Lösung
Die Inhaltsstoffe werden in beliebiger Reihenfolge in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 1 n Salzsäure auf den gewünschten pH-Wert eingestellt, sterilfiltriert, unter keimarmen Bedingungen in Vials gefüllt und mit Stopfen versehen.
Gefriertrocknung
Die mit Stopfen versehenen Vials werden in den Lyophilisator gestellt und über 3 Stunden bei -5O0C eingefroren. Die eingefrorenen Lösungen werden anschließend einem Lyophilisationsprozess gemäß nachfolgender Tabelle unterworfen:
Nach Beendigung der Gefriertrocknung wird unter gleichzeitigem Einleiten von Stickstoff das Vakuum entfernt, die Vials werden durch Absenken der Stopfen verschlossen, dem Lyophilisator nach dessen Öffnung unter keimarmen Bedingungen entnommen und gebördelt.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
Lyophilisat aus wässriger Lösung enthaltend:
100 mg N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid
0,055 mmol/L Mannit ad 20 ml Wasser für Injektionszwecke eingestellt mit 1 n Salzsäure auf pH 4
Die Herstellung und Rekonstitution des Lyophilisats erfolgt analog Beispiel
1.
Beispiel 3
Lyophilisat aus wässriger Lösung enthaltend:
100 mg N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid 0,027 mmol/L Glucose ad 20 ml Wasser für Injektionszwecke
Ohne Einstellung des pH (pH = 3,6)
Die Herstellung und Rekonstitution des Lyophilisats erfolgt analog Beispiel 1. Beispiel 4
Lyophilisat aus wässriger Lösung enthaltend:
100 mg N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid 0,058 mmol/L Saccharose ad 20 ml Wasser für Injektionszwecke Ohne Einstellung des pH (pH = 3,8)
Die Herstellung und Rekonstitution des Lyophilisats erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 5
Lyophilisat aus wässriger Lösung enthaltend:
100 mg N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid
0,056 mmol/L Lactose ad 20 ml Wasser für Injektionszwecke eingestellt mit 1 n Salzsäure auf pH 3,7
Die Herstellung des Lyophilisats erfolgt analog Beispiel 1.
Untersuchungen zur Stabilität der Zubereitungen
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird in Haltbarkeitsstudien überprüft. Hierzu werden die hergestellten Lyophilisate bei verschiedenen Temperaturen eingelagert, zu bestimmten Zeiten ausgelagert und mit geeigneten analytischen Methoden untersucht. Als Klimabedingungen werden 25°C mit einer relativen Luftfeuchtigkeit (r.F.) von 60% und 400C mit einer von r.F. von 75% gewählt. Während die erstgenannte Bedingung für Lagerung bei Raumtemperatur steht, wird die letztgenannte Bedingung als Stressbedingung ausgewählt, um bei den verschiedenen Formulierungen schnell zu Unterschieden hinsichtlich der Stabilität zu gelangen. Mögliche Instabilitäten äußern sich bei N- Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid vornehmlich in der Bildung von Abbauprodukten.
Analytische Testmethoden:
Die hergestellten Lyophilisate werden optisch auf das Aussehen der Lyophilisatkuchen beurteilt. Die Rekonstitutionszeit wird ebenso untersucht. Die hergestellten Formulierungen werden visuell mit Hilfe einer Kaltlichtquelle auf Partikel und auf das Auftreten einer möglichen Trübung untersucht.
Identität, Reinheit und der Gehalt der Formulierungen enthaltend N- Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid werden durch HPLC-Chromatographie mit UV-Detektion im Hochgradientensystem unter Verwendung von Fließmittelgemischen enthaltend eine Pufferlösung und
Acetonitril bestimmt.
Die gemäß den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Lyophilisate werden durch Zugabe von 5 bis 100 ml, besonders bevorzugt aber 10 bis 20 ml Wasser für Injektionszwecke oder 5 %-iger Glucoselösung rekonstituiert und hinsichtlich ihrer Gehalte an N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di- (methylsulfonyl)-benzamid und der entstandenen Zersetzungsprodukte untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Abbildungen 1 bis 3 dargestellt. Abbildung 1 zeigt die Veränderung der auf jeweils auf 100 % normalisierten Anteile an N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid in den rekonstituierten Lösungen in Abhängigkeit von der Lagerdauer bei den verschiedenen Klimabedingungen (25°C / 60% r.F. und 400C / 75% r.F.).
Abbildung 2 zeigt die Zunahme des hydrolytisch gebildeten Zersetzungsprodukts 2-Methyi-4,5-dimethylsulfonylbenzoesäure in den rekonstituierten Lösungen in Abhängigkeit von der Lagerdauer bei den verschiedenen Klimabedingungen (250C / 60% r.F. und 400C / 75% r.F.).
Abbildung 3 zeigt die Zunahme der Summe an unbekannten Zersetzungsprodukten in den rekonstituierten Lösungen in Abhängigkeit von der Lagerdauer bei den verschiedenen Klimabedingungen (250C / 60% r.F. und 400C / 75% r.F.). Die den Messpunkten zugrunde liegende Anzahl an unbekannten Zersetzungsprodukten ist jeweils als Zahl angegeben.
Wie sich aus den Abbildungen ergibt, weist die aus dem Lyophilisat gemäß Beispiel 1 rekonstituierte Lösung gegenüber der aus dem Lyophilisat rekonstituierten Lösung eine deutlich höhere chemische Stabilität auf. Die erfindungsgemäßen Lehre für somit nicht nur zu einer überraschend höheren physikalischen sondern auch zu einer überraschend höheren chemischen Stabilität des Lyophilisats.

Claims

Patentansprüche
1. Lyophilisat, erhältlich durch Gefriertrocknung einer wässrigen Lösung die mindestens N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid und einen Gerüstbildner enthält und einen pH-Wert von 1 bis 3,8 aufweist.
2. Lyophilisat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die zur Gefriertrocknung verwendete wässrige Lösung einen pH-Wert von 2,5 bis 3,5 aufweist.
3. Lyophilisat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die zur Gefriertrocknung verwendete wässrige Lösung einen pH-Wert von cirka 3 aufweist.
4. Lyophilisat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der zur Gefriertrocknung verwendeten wässrigen Lösung mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure eingestellt wird.
5. Lyophilisat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einstellung des pH-Wertes Salzsäure eingesetzt wird.
6. Lyophilisat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Gerüstbildner ein Zucker und/oder ein Zuckeralkohol enthalten ist/sind.
7. Lyophilisat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Gerüstbildner Saccharose, Lactose, Maltose, Trehalose, Mannit und/oder Sorbit, vorzugsweise Mannit und/oder Lactose, enthalten ist/sind.
8. Lyophilisat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass weiterhin ein oder mehrere Puffer enthalten ist/sind.
9. Lyophilisat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Puffer Citrat- und/oder Phosphatpuffer enthalten ist/sind.
10. Lyophilisat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antioxidantien, Konservierungsmittel und/oder Lösungsvermittler an, enthalten sind.
11. Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Zubereitung, mindestens enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid und einen Gerüstbildner herstellt, die Lösung ggf. mit einer Säure auf einen pH-Wert von 1 bis 3,8 einstellt und anschließend lyophilisiert.
12. Wässrige pharmazeutische Zubereitung von N-Diaminomethylen-2-methyl- 4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid erhältlich durch Rekonstitution des
Lyophilisats nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 mit einem wässrigen Lösungsmittel.
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