WO2002102383A1 - Preparation de cilostazol aqueuse pour injections - Google Patents

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cyclodextrin
aqueous
injection
sol
acceptable salt
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PCT/JP2002/005705
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Fujio Inoue
Keiichi Kawakami
Shinya Nagayasu
Hideshi Okamoto
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous preparation for injection containing syrosuvazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • antiplatelet drugs may be selected as first-line drugs for acute-stage pharmacotherapy in patients with acute myocardial or cerebral infarction.
  • all currently marketed antiplatelet drugs are oral preparations, it is difficult to administer them to patients with acute myocardial infarction or cerebral infarction, especially in the acute phase. There is a major problem.
  • Cilostazol which is widely used as an antiplatelet drug, is no exception, and has a solubility of about 3 ⁇ gZmL at room temperature, which is almost insoluble in water.
  • silosyl sol is hardly soluble in water, there is almost no description of an aqueous preparation containing the compound as an active ingredient.
  • syrosyl sol is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-175584.
  • the reproducibility of such aqueous preparations is not always good, and even if such preparations can be prepared, silosyl sol may precipitate if left for a while. Was not realistic. Therefore, an injectable formulation containing syros sol was desired, which is more convenient to handle.
  • the present invention provides a silosyl sol or a pharmacologically acceptable salt thereof having improved stability over time in a solution state by increasing the solubility of the silosyl sol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water. It is an object of the present invention to provide an injectable aqueous preparation containing a salt which is acceptable to a patient.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and found that by adding cyclodextrins, the solubility of cilostazol or a pharmacologically acceptable salt thereof in water was unexpectedly reduced. The knowledge that it improves.
  • the addition of cyclodextrins not only improves the solubility of cyrosidazole or its pharmacologically acceptable salts in water, but also results in the aging of aqueous solutions for injection containing such compounds as active ingredients. It was also found that the overall stability could be improved. As a result, it is possible to provide not only aqueous preparations that always need to be dissolved before use but also ready-to-use aqueous preparations.
  • the aqueous formulation for injection provided by the present invention solves the above-mentioned problems caused by the fact that only oral preparations were present, and is easy to administer to patients with acute myocardial infarction and cerebral infarction, for example, and is fast-acting. It is possible to provide a water-soluble injectable preparation.
  • Cilostazol or a pharmacologically acceptable salt thereof is 0.01
  • An agent for ameliorating the symptoms of acute myocardial infarction or cerebral infarction comprising the cilostazol aqueous preparation according to any one of (1) to (11) above,
  • the agent for ameliorating the acute phase of acute myocardial infarction or cerebral infarction according to (14), further comprising at least one solubilizing agent selected from dextran and polyvinylpyrrolidone,
  • a method for ameliorating symptoms in the acute phase of acute myocardial infarction or cerebral infarction which comprises intravenously administering to a patient the aqueous solution of Syrosinazole according to any one of (1) to (11).
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention contains cilostazol or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cilostazol is 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -1,3,4-dihydrocarbostyryl represented by the following formula.
  • the pharmacologically acceptable salt of cilostazol can be easily formed by reacting the syrup sol with a pharmacologically acceptable acid.
  • pharmacologically acceptable acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and benzoic acid.
  • Organic acids such as acids can be mentioned.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention is characterized in that it contains cyclodextrins in addition to the above active ingredients.
  • the cyclodextrin means cyclodextrin or a derivative thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the cyclodextrin used in the present invention refers to a cyclic oligosaccharide composed of 6 to 12 Darcos units.
  • the cyclodextrin derivative used in the present invention refers to a compound in which some or all of the hydroxyl groups at positions 2, 3, and 6 of glucose are substituted with other functional groups in the above-mentioned cyclodextrin.
  • Specific examples of the cyclodextrin and its derivative include a compound represented by the following general formula.
  • n is an integer satisfying 6 to 12; RR 2 and R 3 are the same or different in each repeating unit, and each represents hydrogen, an alkyl group, a monohydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group , A sulfoalkyl group, a carboxyalkyl group or a sugar residue.
  • Examples of the alkyl groups represented by ⁇ to 3 include alkyl groups such as methyl, ethyl, and propyl. ! ⁇
  • the monohydroxyalkyl group represented by 1-3 for example hydroxymethyl, 2-hydroxy Shechiru, mono-hydroxy-C preparative 4 alkyl groups such as 2-hydroxypropyl can be mentioned up.
  • Examples of the dihydroxyalkyl group represented by the lengths 1 to! ⁇ 3 include dihydroxy_C ⁇ 4 alkyl groups such as dihydroxymethyl, 2,2-dihydroxyethyl and dihydroxypropyl.
  • Examples of the sulfoalkyl group represented by R i to R 3 include sulfo Ci 4 alkyl groups such as sulfomethyl, 2-sulfoethyl, and sulfobutyl.
  • Examples of the carboxyalkyl group represented by R i to R 3 include a propyloxyalkyl group such as lipoxymethyl and 21-lipoxyxethyl.
  • Examples of the sugar residues represented by ⁇ to 3 include a glycosyl group, a maltosyl group and a panosyl group.
  • it is preferable to use a derivative thereof or ⁇ -cyclodextrin in which ⁇ 9 or a derivative thereof.
  • cyclodextrin derivative examples include an alkyl derivative, a hydroxyalkyl derivative, a sulfoalkyl ether derivative, and a sugar bond derivative of cyclodextrin.
  • Examples of the above alkyl derivative of cyclodextrin include dimethyl-cyclodextrin, dimethyl-] 3-cyclodextrin, and dimethyl-cyclodextrin.
  • hydroxyalkyl derivative of cyclodextrin examples include 2-hydroxypropyl-1-a-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-1- / 3-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-1-r-cyclodextrin, and the like.
  • sulfoalkyl ether derivative of cyclodextrin examples include, for example, sulfobutyl ether-a-silyl dextrin, sulfoptyl ether- ⁇ -cyclodextrin, sulfoptyl ether-r-cyclodextrin, and the like.
  • sugar-bonding conductor of the above cyclodextrin examples include, for example, darcosyl-0; cyclodextrin, darcosyl- ⁇ -cyclodextrin, dalcosyl-cyclodextrin, maltosyl-cyclodextrin, maltosyl-j8-cyclodextrin, maltosyl-cyclodextrin And the like.
  • a sulfoalkyl ether derivative of cyclodextrin from the viewpoint of improving the solubility of siloxazole. More preferably, Luther-j3-cyclodextrin is used. These are preferably used in the form of alkali metal salts such as sodium salts.
  • cyclodextrins may cause side effects such as nephrotoxicity and hemolysis.
  • sulfobutyl ethers] -cyclodextrins particularly, tetra-substituted compounds (approximately 4 places in one molecule are sulfobutyl ethers) )
  • heptane-substituted products sulfobutyl ether is contained in about 7 sites per molecule
  • heptane substitutes are more preferred.
  • the cyclodextrin or a derivative thereof can be easily produced by a known method.
  • Celdex A-100 (trade name, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) as ⁇ -cyclodextrin, // 3-Celldex B—100 (trade name, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) as cyclodextrin
  • Celdex C-100 (trade name, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.), 21-CD (trade name, manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.), sulfobutyl ether-1) C-aptiso 1 as cyclodextrin
  • a commercially available product such as (trade name, manufactured by CyDex) may be used as appropriate.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention may contain a pharmacologically acceptable salt of the above-mentioned cyclodextrin or a derivative thereof as cyclodextrins.
  • a pharmacologically acceptable salt of the above-mentioned cyclodextrin or a derivative thereof as cyclodextrins for example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.), organic acids (eg, carbonic acid, bicarbonate, succinic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), inorganic bases (eg, sodium or potassium, etc.) Salts with potassium metals, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, etc.) and organic base compounds (eg, organic amines such as triethylamine, basic amino acids such as arginine) are mentioned.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid
  • the aqueous preparation for injection refers to water or a solvent containing water.
  • the water used is usually sterile water, preferably sterile water that does not contain pyrogens.
  • the solvent containing water may be any known solvent used in pharmaceutical preparations, and examples thereof include physiological saline, PBS (phosphate buffered physiological saline) and Ringer's solution containing lactic acid.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention is obtained by drying the aqueous preparation for injection in a solution state as described above into a powder or granules by drying by a known drying method such as freeze-drying or drying under reduced pressure.
  • the preparation may be in the form of being dissolved in a solvent containing water.
  • the content of cilostazol or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the purpose of use of the preparation and the like.
  • the concentration of cilostazol or a pharmacologically acceptable salt thereof is determined by adding the active ingredient to water or water. Refers to the concentration when dissolved in a solvent containing
  • cyclodextrins in the aqueous preparation for injection varies depending on the purpose of use of the preparation and the like, it cannot be specified unconditionally, but is preferably about 1 to 4000 times mol per mol of cilostazol. Is about 1 to 200 moles, more preferably about 1 to 100 moles, and even more preferably about 30 to 50 moles.
  • the concentration in the aqueous preparation is more preferably about 100 to 40 Omg / mL.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention may further contain additives in addition to the active ingredient and the cyclodextrins.
  • additives for injection In the aqueous formulation, additives commonly used in the art can be appropriately used.
  • the additives include isotonic agents, stabilizers, buffers, preservatives, chelating agents, antioxidants, soothing agents, and solubilizing agents.
  • isotonic agent include sugars such as glucose, sorbitol, and mannitol, sodium chloride, glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol.
  • stabilizer include sodium sulfite and the like.
  • buffer include borate buffer, phosphate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer and the like.
  • the preservative include paraoxybenzoic acid ester, benzyl alcohol, black cresol, phenethyl alcohol, and dihybenzetonium salt.
  • Examples of the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the antioxidant include sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium ascorbate, sodium thiosulfate, and the like.
  • Examples of the soothing agent include polyalcohols such as albumin, glycerin and propylene glycol, lidocaine hydrochloride, benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the solubilizer include dextran, polyvinylpyridone, sodium benzoate, ethylenediamine, salicylamide, nicotinamide, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil derivative.
  • solubilizing agent selected from dextran and polyvinyl virolidone, since the dissolution stability (precipitation prevention) of the aqueous injection preparation of the present invention can be further improved.
  • the amount of these solubilizers is not particularly limited, and the necessary amount can be appropriately selected according to the amount of cilostazol or the amount of cyclodextrins.
  • the aqueous preparation for injection of the present invention may contain various pH adjusting agents commonly used in the art to adjust pH.
  • pH adjusters are broadly classified into acids and bases.
  • acids for example, Acid, hydrochloric acid, dalconic acid, acetic acid, lactic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, tartaric acid, citric acid and the like.
  • bases include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and the like.
  • Other pH regulators include amino acids such as glycine, histidine, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention can be produced by a conventional method.
  • components contained in the aqueous preparation for injection according to the present invention (hereinafter, referred to as components) are dissolved in water or a solvent containing water.
  • the order of mixing the components is not particularly limited, and all the components may be mixed simultaneously, or only some of the components may be dissolved in the above-described solvent first, and then the remaining components may be dissolved. . More preferably, it is preferable to dissolve cyclodextrins in the above-mentioned solvent, and to dissolve siloxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in this.
  • the above-mentioned additives may be mixed as desired, and the mixing order may be in accordance with a method known per se.
  • the obtained solution is subjected to filtration sterilization using a membrane filter, heat sterilization under pressure using an autoclave, and heat sterilization such as intermittent sterilization. Of these, filtration sterilization is preferred.
  • the solution thus obtained preferably has a pH of about 6-8.
  • the sterilized solution obtained as described above is filled in an ampoule and then sealed.
  • the active ingredient is contained in a higher concentration in the preparation than in the case where the cyclodextrin is not contained. Can be done. As a result, there is an advantage that the dosage required for administering an effective amount of the active ingredient can be reduced. As a result, for example, when an effective amount of an active ingredient is administered, the present invention It is also possible to make the aqueous preparation for injection according to 1 into a 1 OmL one-shot injection.
  • a solution containing the components is prepared in the same manner as described above, and after sterilization as described above, the solution is powdered by an ordinary method. Or granules.
  • Known methods may be used for converting the solution into powders and granules. For example, a known drying method such as freeze-drying or reduced-pressure drying is preferably used, and lyophilization is more preferable.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention includes intravenous injection, intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intramuscular injection, intrathecal injection or intraperitoneal injection. Injections and the like can be mentioned.
  • the method of administering the aqueous preparation for injection according to the present invention is not particularly limited, and is administered by a method according to the age, gender and other conditions of the patient, the degree of the disease, and the like. For example, it is administered alone, intravenously, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, intrathecally or intraperitoneally.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention can be mixed with an infusion solution, and can also be administered as a mixture of the aqueous preparation for injection according to the present invention and an infusion solution, particularly, intravenously.
  • the infusion is not particularly limited, and commercially available or ordinary infusion is used.
  • infusion examples include glucose injection, xylitol injection, D-mannitol injection, fructose injection, physiological saline, dextran 40 injection, dextran 70 injection, and amino acid injection. , Ringer's solution, Lactated Ringer's solution and the like.
  • the dose of the aqueous preparation for injection according to the present invention is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • the daily dose should be selected such that the amount of cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 1 g to 100 mg per kg body weight.
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention has a platelet aggregation inhibitory action, a phosphodiesterase (PDE) inhibitory action, an anti-ulcer action, an antihypertensive action, and an anti-inflammatory action. It is useful as a symptomatic agent, cerebral circulation improving agent, anti-inflammatory agent, anti-ulcer agent, antihypertensive agent, anti-asthmatic agent, phosphodiesterase inhibitor and the like.
  • PDE phosphodiesterase
  • the aqueous preparation for injection according to the present invention is also useful as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cyclodextrins examples include ⁇ -cyclodextrin (trade name Celdex II-100 manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.), ⁇ -cyclodextrin (trade name Celdex III-100 manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.), ⁇ -cyclodextrin (Product name Celdex C-100 manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.), 6- ⁇ - ⁇ -maltosyl- ⁇ -cyclodextrin (manufactured by Saltwater Port Refining Co., Ltd.), 2-hydroxypropyl 1 / 3-cyclodextrin (product Celldex HP _] 3—CD Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd., heptane-substituted sulfobutylether-1] 3-cyclodextrin sodium salt (hereinafter referred to as SBE7——CD) (trade name Cap tiso 1 CyDe
  • SBE7- / 3-CD (trade name, Captiso1 CyDex) was dissolved in water for injection, and cilostazol, sodium bisulfite, and methyl paraoxybenzoate were further dissolved to prepare the following concentrations.
  • the obtained injection solution was filtered through a 0.22 urn membrane filter, filled into glass ampules in 1 OmL portions, and sealed to obtain a final product.
  • aqueous preparation for injection In the aqueous preparation for injection according to the present invention, cilostazol, a poorly soluble active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof, is easily dissolved in water by the addition of cyclodextrins. As a result, the aqueous preparation for injection according to the present invention has excellent stability over time in a solution state. For example, it is substantially impossible that the above-mentioned active ingredient is precipitated during storage for a long time. Absent. Therefore, according to the present invention, a ready-to-use aqueous preparation can be provided in addition to an aqueous preparation which always needs to be dissolved at the time of use. According to the present invention, the problem caused by the existence of only conventional oral preparations can be solved. For example, a preparation that can be easily administered to patients with acute myocardial infarction or cerebral infarction and that has a rapid effect can be provided. It becomes like.
  • the preparation of the present invention is extremely useful especially for treating patients in the acute phase.

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Description

注射用シロスタゾール水性製剤
技術分野
本発明は、 シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩を有効成分 として含有する注射用水性製剤に関明する。 田
背景技術
最近公表された厚生労働省厚生科学研究班の治療ェビデンス集で、 急性心筋 梗塞や脳梗塞の患者に対する急性期の薬物療法の第一選択薬として、 抗血小板 薬を選択することが示されている。 ところが、 現在市販の抗血小板薬は全て経 口製剤なので、 急性心筋梗塞や脳梗塞を起こしている患者に対する、 特に急性 期における投与が困難であり、 また経口投与では速効性が期待できない等の重 大な問題点がある。
上述のように現在市販の抗血小板薬が全て経口製剤であるのは、 各製剤に含 まれる有効成分の全てが水に難溶だからである。 抗血小板薬として汎用されて いるシロスタゾ一ルも例外ではなく、 溶解度が室温で 3 ^ gZmL程度と水に ほとんど溶けない。
上記の通りシロス夕ゾールは水に難溶なので、 該化合物を有効成分として含 有する水性製剤についての記載は殆どないが、 特開平 1 0— 1 7 5 8 6 4号公 報にシロス夕ゾールを有効成分として含み、 さらに、 シクロデキストリン類は 含有されていないが、 ポリエチレングリコール 4000とポリオキシエチレンソル ビタンモノォレエートを含有する水性注射剤が記載されている。 しかし、 かか る水性製剤は再現性が必ずしも良くなく、 たとえかかる製剤を調製できたとし ても、 暫く放置しておくとシロス夕ゾールが析出してしまうことがあり得るた め現実的ではなかった。 そこで、 より取扱いの利便性が高いシロス夕ゾール含 有注射用製剤が望まれた。 そこで、 本発明者らは、 製剤を長時間保存してもシ ロスタゾールが析出することなく、 ゆえに用時溶解の必要が必ずしもなくて、 レディー · トウ ·ユーズな新規注射用水性剤を開発することを思いついた。 発明の開示
本発明は、 シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩の水への溶 解度を上げることにより、 溶液状態での経時的な安定性が向上されたシロス夕 ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩を含有する注射用水性製剤を提供 することを目的とする。
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意検討したところ、 シクロデキスト リン類を添加することにより、 シロスタゾ一ルまたはその薬理学的に許容され 得る塩の水への溶解度が思いがけない程度に向上するという知見を得た。 シク ロデキストリン類の添加により、 シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容さ れ得る塩の水への溶解度が向上するばかりでなく、 かかる化合物を有効成分と する注射用水性製剤の溶液状態における経時的な安定性を向上させることがで きることも知見した。 その結果、 常に用時溶解が必要な水性製剤だけでなく、 レディー ' トウ ·ユーズな水性製剤を提供することができる。 そして、 本発明 により提供される注射用水性製剤によって、 従来経口製剤のみしか存在しなか つたことによる上記問題点が解決され、 例えば急性心筋梗塞や脳梗塞の患者に 対して投与しやすく、 かつ速効性のある注射用水性製剤が提供できるようにな る。
本発明者らは、 さらに検討を重ね、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が有効成分と して含有されており、 更にシクロデキストリン類が含有されていることを特徴 とする注射用シロス夕ゾール水性製剤、
(2) シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩、 およびシク ロデキストリン類が、 水または水を含有する溶媒に溶解していることを特徴と する前記 （1) に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤、
(3) シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、 0. 01
〜2 OmgZmLの濃度で含有されていることを特徴とする前記 （2) に記載 の注射用シロス夕ゾール水性製剤、
(4) シクロデキストリン類が、 シロス夕ゾール 1モルに対し 1〜400 0倍モル含有されていることを特徴とする前記 （3) に記載の注射用シロスタ ゾール水性製剤、
(5) シクロデキストリン類が、 シクロデキストリンのスルホアルキルェ 一テル誘導体である前記 （1) に記載の注射用シロスタゾ一ル水性製剤、
(6) シクロデキストリンのスルホアルキルエーテルが、 アルカリ金属の 塩の形態で用いられる前記 （5) に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤、 (7) シクロデキス卜リンのスルホアルキルエーテル誘導体が、 スルホブ チルェ一テル一 ]3—シクロデキストリンのアルカリ金属塩である前記 （5) に 記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤、
(8) シクロデキストリンのスルホアルキルエーテルが、 ヘプ夕置換スル ホブチルエーテル一 β一シクロデキストリンのアル力リ金属塩である前記 （ 5 ) に記載の注射用シロス夕ゾ一ル水性製剤、
(9) シロスタゾ一ルまたはその薬理学的に許容され得る塩が、 0. 01 〜2 OmgZmLの濃度で含有されていることを特徴とする前記 （8) に記載 の注射用シロス夕ゾ一ル水性製剤、
(10) シクロデキストリン類が、 シロスタゾ一ル 1モルに対し 1〜40 00倍モル含有されていることを特徴とする前記 （9) に記載の注射用シロス 夕ゾール水性製剤、 (11) シロス夕ゾ一ルまたはその薬理学的に許容され得る塩が、 0. 0 5〜 5 mg/mLの濃度で、 ヘプ夕置換スルホブチルエーテル一 β一シクロデ キストリンのナトリウム塩が 100〜40 Omg/mLの濃度で配合されてい る前記 （10) に記載の注射用シロス夕ゾ一ル水性製剤、
(12) デキストランおよびポリビニルピロリドンから選ばれる少なくと も 1種の溶解補助剤がさらに含有されていることを特徴とする前記 （11) に 記載の注射用シロス夕ゾ一ル水性製剤、
(13) シロス夕ゾ一ルまたはその薬理学的に許容され得る塩の水に対す る溶解性を向上させるためのシクロデキストリン類の使用、
(14) 前記 （1) 〜 （1 1) のいずれかに記載のシロスタゾール水性製 剤からなる急性心筋梗塞または脳梗塞の急性期の症状改善剤、
(15) デキストランおよびボリビニルピロリドンから選ばれる少なくと も 1種の溶解補助剤がさらに含有されている前記 （14) に記載の急性心筋梗 塞または脳梗塞の急性期の症状改善剤、
(16) 前記 （ 1 ) 〜 （ 11 ) のいずれかに記載のシロス夕ゾール水性製 剤を患者に経静脈投与することからなる急性心筋梗塞または脳梗塞の急性期の 症状改善方法、
に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明に係る注射用水性製剤は、 シロスタゾールまたはその薬理学的に許容 され得る塩を有効成分として含有する。
シロスタゾ一ルは、 下記式で表される 6— [4一（ 1—シクロへキシルー 1， 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル）ブトキシ]一 3, 4—ジヒドロカルボス チリルである。
Figure imgf000007_0001
上記シロスタゾ一ルの薬理学的に許容され得る塩は、 上記シロス夕ゾ一ルと 薬理学的に許容され得る酸とを作用させることによって容易に形成され得る。 該薬理学的に許容され得る酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水 素酸等の無機酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェ ン酸、 安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
本発明に係る注射用水性製剤は、 上記有効成分とともに、 シクロデキストリ ン類が含有されていることが特長である。ここで、シクロデキストリン類とは、 シクロデキストリンもしくはその誘導体、 またはそれらの薬理学的に許容され 得る塩を示す。
本発明で用いるシクロデキストリンとは、 6〜1 2個のダルコ一ス単位から なる環状オリゴ糖をいう。 また、 本発明で用いるシクロデキストリンの誘導体 とは、 上記シクロデキストリンにおいてグルコースの 2， 3， 6位の水酸基の 一部または全てを他の官能基を置換した化合物をいう。 該シクロデキストリン およびその誘導体の具体例としては、 下記一般式で表される化合物が挙げられ る。
Figure imgf000008_0001
(式中、 nは 6〜1 2を満足する整数を、 ； R R 2および R 3は個々の繰り返 し単位中で同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル基、 モノヒドロキシ アルキル基、 ジヒドロキシアルキル基、 スルホアルキル基、 カルポキシアルキ ル基または糖残基を示す。）
上記一般式において、 ！^〜 3で示されるアルキル基としては、 例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル等の アルキル基が挙げられる。 ！^〜 3で示される モノヒドロキシアルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル、 2—ヒドロキ シェチル、 2—ヒドロキシプロピル等のモノヒドロキシー Cト4アルキル基が挙 げられる。 尺1〜!^ 3で示されるジヒドロキシアルキル基としては、 例えばジヒ ドロキシメチル、 2 , 2—ジヒドロキシェチル、 ジヒドロキシプロピル等のジヒ ドロキシ _ C ^ 4アルキル基が挙げられる。 R i〜R 3で示されるスルホアルキル 基としては、 例えばスルホメチル、 2—スルホェチル、 スルホブチル等のスル ホー C i 4アルキル基が挙げられる。 R i〜R 3で示されるカルポキシアルキル基 としては、 例えば力ルポキシメチル、 2一力ルポキシェチル等の力ルポキシー アルキル基が挙げられる。！^〜 3で示される糖残基としては、例えばグ ルコシル基、 マルトシル基またはパノシル基などが挙げられる。 本発明で用いるシクロデキストリン類としては、 上記一般式において、 n = 6である《—シクロデキストリンもしくはその誘導体、 τι = 7である β—シク ロデキストリンもしくはその誘導体、 η = 8であるアーシクロデキストリンも しくはその誘導体または η = 9である δ—シクロデキストリンもしくはその誘 導体を用いるのが好ましい。
上記シクロデキストリン誘導体のより好ましい例としては、 シクロデキスト リンのアルキル誘導体、 ヒドロキシアルキル誘導体、 スルホアルキルエーテル 誘導体または糖結合誘導体などが挙げられる。
上記シクロデキストリンのアルキル誘導体としては、 例えば、 ジメチル—ひ ーシクロデキストリン、 ジメチルー ]3—シクロデキストリン、 ジメチルーァー シクロデキストリン等が挙げられる。
上記シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体としては、 例えば、 2 一ヒドロキシプロピル一 a—シクロデキストリン、 2—ヒドロキシプロピル一 /3—シクロデキストリン、 2—ヒドロキシプロピル一 rーシクロデキス卜リン 等が挙げられる。
上記シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体としては、 例えば、 スルホブチルエーテル— a—シりロデキストリン、 スルホプチルエーテル一 β ーシクロデキストリン、 スルホプチルエーテル一 rーシクロデキストリン等が 挙げられる。
上記シクロデキストリンの糖結合導体としては、 例えば、 ダルコシルー 0；— シクロデキストリン、 ダルコシル— β -シクロデキストリン、 ダルコシルー Ύ ーシクロデキストリン、 マルトシル— ーシクロデキストリン、 マルトシル一 j8—シクロデキストリン、 マルトシルーアーシクロデキストリン等が挙げられ る。
本発明においては、 中でも、 シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル 誘導体を用いるのがシロス夕ゾールの溶解度向上の点で好ましく、 スルホプチ ルェ一テル—j3—シクロデキストリンを用いるのがより好ましい。 これらは、 ナトリゥム塩等のアル力リ金属塩の形態で用いるのが好適である。
なお、 シクロデキストリンは、 場合により腎毒性や溶血などの副作用が問題 となることがあるが、 上記スルホブチルエーテル一 ]3—シクロデキストリンの うち特に、 テトラ置換体 （1分子中約 4箇所がスルホブチルエーテルとなって いる） やヘプ夕置換体 （1分子中約 7筒所がスルホブチルエーテルとなってい る） は、 副作用が殆どない点でも好適である。 中でもヘプ夕置換体はより好ま しい。
上記シクロデキストリンまたはその誘導体は、 公知の方法により容易に製造 できる。 また、 例えば、 α—シクロデキストリンとしてセルデックス A— 1 0 0 (商品名 日本食品化工株式会社製)、 /3—シクロデキストリンとしてセル デックス B— 1 0 0 (商品名 日本食品化工株式会社製)、 アーシクロデキスト リンとしてセルデックス C一 1 0 0 (商品名 日本食品化工株式会社製)、 2一 C D (商品名 日本食品化工株式会社製)、 スルホブチルエーテル一) 3—シクロ デキストリンとして C a p t i s o 1 (商品名 C y D e x社製)などの市販品 を適宜用いてもよい。
本発明に係る注射用水性製剤は、 シクロデキストリン類として、 上記シクロ デキストリンまたはその誘導体の薬理学的に許容される塩を含有していてもよ レ^ 薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸等)、 有機酸 (例えば、 炭酸、 重炭酸、 コハク酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リフルォロ酢酸等）、 無機塩基 （例えば、 ナトリウムもしくはカリウム等のアル カリ金属、 カルシウムもしくはマグネシウム等のアル力リ土類金属等) または 有機塩基化合物 （例えば、 トリェチルァミン等の有機アミン類、 アルギニン等 の塩基性アミノ酸類） との塩が挙げられる。
本発明において注射用水性製剤とは、 水または水を含有する溶媒に上記本発 明に係る有効成分が溶解している製剤をいう。 水としては、 通常滅菌水、 好ま しくは発熱性物質が含有されていない滅菌水が使用される。 水を含有する溶媒 としては、医薬製剤において用いられている公知の溶媒であればよく、例えば、 生理食塩水、 PBS (リン酸緩衝生理食塩水） または乳酸配合リンゲル液など が挙げられる。 また、 本発明に係る注射用水性製剤は、 上述のような溶液状態 の注射用水性製剤を凍結乾燥または減圧乾燥など公知の乾燥方法により乾燥し て粉末状または顆粒状にし、 用時に上述の水または水を含有する溶媒に溶解す る形態の製剤であってもよい。
本発明に係る注射用水性製剤において、 シロスタゾ一ルまたはその薬理学的 に許容される塩の含有量は、 製剤の使用目的などにより異なるので一概には言 えないが、 上記有効成分の濃度が約 0. 01〜1 OmgZmL程度、 好ましく は約 0. 05〜5mg/mL程度、 より好ましくは約 0. l〜3mgZmL程 度、 さらに好ましくは約 0. 5〜2mg/mL程度であることが好ましい。 な お、 本発明の注射用水性製剤が上述のような用時溶解製剤の形態である場合、 上記シロスタゾ一ルまたはその薬理学的に許容される塩の濃度は、 該有効成分 を水または水を含有する溶媒に溶解したときの濃度をさす。
本発明に係る注射用水性製剤においてシクロデキストリン類の含有量は、 製 剤の使用目的などにより異なるので一概には言えないが、 シロスタゾ一ル 1モ ルに対し約 1〜4000倍モル程度、 好ましくは約 1〜200倍モル程度、 よ り好ましくは約 1〜 100倍モル程度、 さらに好ましくは約 30〜 50倍モル 程度である。
なお、 シクロデキストリン類として、 ヘプ夕置換スルホブチルエーテル一 3 一シクロデキストリンのナトリゥム塩を用いる場合、 その水性製剤中の濃度を 約 100〜40 Omg/mLとするのがより好適である。
本発明に係る注射用水性製剤においては、 上記有効成分およびシクロデキス トリン類の他に、 さらに添加剤を含有させてもよい。 添加剤としては、 注射用 水性製剤において、 当技術分野で通常使用されている添加剤を適宜用いること ができる。
上記添加剤としては、 具体的には、 等張化剤、 安定化剤、 緩衝剤、 保存剤、 キレート剤、 抗酸化剤、 無痛化剤または溶解補助剤などが挙げられる。 等張化 剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 ソルビトール、 マンニト一ル等の糖類、 塩化 ナトリウム、 グリセリン、 プロピレングリコール、 ボリエチレングリコ一ル等 が挙げられる。 安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。 緩衝剤としては、 例えば、 ホウ酸緩衝剤、 リン酸緩衝剤、 クェン酸緩衝剤、 酒 石酸緩衝剤、 酢酸緩衝剤などが挙げられる。 保存剤としては、 例えば、 パラオ キシ安息香酸エステル、 ベンジルアルコール、 クロ口クレゾール、 フエネチル アルコール、 塩ィヒベンゼトニゥムなどが挙げられる。 キレート剤としては、 例 えば、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 抗酸化剤 としては、 例えば、 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ァスコルビン 酸ナトリウム、 チォ硫酸ナトリウムなどが挙げられる。 無痛化剤としては、 例 えばアルブミン、 グリセリン、 プロピレングリコ一ル等の多価アルコール、 リ ドカイン塩酸塩、ベンジルアルコールなどが挙げられる。溶解補助剤としては、 例えば、 デキストラン、 ポリビニルピ口リドン、 安息香酸ナトリウム、 ェチレ ンジァミン、 サリチル酸アミド、 ニコチン酸アミド、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油誘導体などが挙げられる。 中でも、 デキストランおよびポリビニルビ ロリドンから選ばれる少なくとも 1種の溶解補助剤を配合すれば、 本発明の注 射用水性製剤の溶解安定性 （析出防止） をより向上させることができるので好 ましい。 これら溶解補助剤の配合量は特に限定されず、 シロスタゾールの量や シクロデキストリン類の量に応じて適宜必要量を選択できる。
本発明の注射用水性製剤には、 p Hを調整するために、 当技術分野で通常用 いられている種々の p H調整剤が含有されていても良い。 p H調整剤は、 酸類 と塩基類とに大別される。 具体的には、 酸類としては、 例えば、 酸、 塩酸、 ダルコン酸、 酢酸、 乳酸、 ホウ酸、 リン酸、 硫酸、 酒石酸、 クェン 酸などが挙げられる。 塩基類としては、 例えば、 水酸化カリウム、 水酸化カル シゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化マグネシウム、 モノエタノールァミン、 ジ エタノールァミン、 トリエタノールァミンなどが挙げられる。 その他の p H調 整剤として、 グリシン、 ヒスチジン、 ε -アミノカプロン酸などのアミノ酸類な ども挙げられる。
本発明に係る注射用水性製剤は、 常法により製造できる。 例えば、 まず、 水 または水を含有する溶媒に、本発明に係る注射用水性製剤に含有される成分（以 下、 含有成分という） を溶解させる。 含有成分の混合順序は特に問わず、 全て の含有成分を同時に混合してもよいし、 一部の含有成分のみを先に上記溶媒に 溶解し、 その後、 残りの含有成分を溶解させてもよい。 より好ましくは、 上述 したような溶媒にシクロデキストリン類を溶解し、 これにシロス夕ゾールまた はその薬理学的に許容される塩を溶解するのが好ましい。 このとき、 所望によ り上述したような添加剤を混合してもよく、 その混合順序は自体公知の方法に 従えばよい。
ついで、 得られた溶液を、 メンブランフィルタ一によるろ過滅菌、 オートク レーブによる加圧熱滅菌、 間欠滅菌法等による熱滅菌処理に施す。 なかでも、 ろ過滅菌を行うのが好ましい。 このようにして得られる溶液は、 p Hが約 6〜 8程度であることが好適である。
本発明に係る注射用水性製剤が溶液状態である場合は、 上記のようにして得 られた滅菌済みの溶液をアンプルに充填後熔閉する。
本発明においては、 シクロデキストリン類を含有することにより上述した有 効成分の水への溶解度が向上するので、 シクロデキストリン類を含有させない 場合と比較して、 有効成分を製剤中に高濃度に含有させることができる。 その 結果、 有効成分を有効量投与するために必要な投与量を減ずることができると いう利点がある。 その結果、 例えば、 有効成分を有効量投与するのに、 本発明 に係る注射用水性製剤を 1 O mLのワンショット注射剤とすることも可能にな る。
本発明に係る注射用水性製剤を用時溶解製剤の形態とする場合は、 上述と全 く同様にして含有成分を含む溶液を作製し、 上述のような滅菌後、 該溶液を常 法により粉末または顆粒とする。 溶液を粉末 ·顆粒とする方法は、 公知の方法 を用いてよく、 例えば凍結乾燥や減圧乾燥などの公知の乾燥方法を用いるのが 好ましく、 中でも凍結乾燥を用いるのがより好ましい。
本発明に係る注射用水性製剤としては、 より具体的には、 静脈内注射剤、 動 脈内注射剤、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉内注射剤、 脊髄腔内注射剤または 腹腔内注射剤等が挙げられる。
本発明に係る注射用水性製剤の投与方法には特に制限はなく、 患者の年令、 性別その他の条件、 疾患の程度などに応じた方法で投与される。 例えば、 単独 で静脈内、 動脈内、 筋肉内、 皮内、 皮下、 脊髄腔内または腹腔内などに投与さ れる。 また、 本発明に係る注射用水性製剤は輸液と混和でき、 本発明に係る注 射用水性製剤と輸液との混合物として、 特に静脈内に投与することもできる。 輸液は特に限定されないが、 商業的に入手可能なまたは通常の輸液が使用され る。 輸液の具体例としては、 ブドウ糖注射液、 キシリト一ル注射液、 D—マン 二トール注射液、 フルクト一ス注射液、生理食塩液、デキストラン 4 0注射液、 デキストラン 7 0注射液、 アミノ酸注射液、 リンゲル液、 乳酸リンゲル液など が挙げられる。
本発明に係る注射用水性製剤の投与量は、 用法、 患者の年令、 性別その他の 条件、 疾患の程度などにより適宜選択される。 通常は、 シロスタゾールまたは その薬理学的に許容される塩の量が体重 1 k g当り約 1 g〜l 0 O m g程度 となるように 1日当りの投与量を選択するのがよい。
本発明に係る注射用水性製剤は、 血小板凝集抑制作用、 ホスホジエステラー ゼ（P D E)の阻害作用、 抗潰瘍作用、 降圧作用および消炎作用を有し、 抗血栓 症剤、 脳循環改善剤、 消炎剤、 抗潰瘍剤、 降圧剤、 抗喘息剤、 ホスホジエステ ラ一ゼ阻害剤などとして有用である。 本発明に係る注射用水性製剤は、 慢性閉 塞性肺疾患 （COPD) の治療剤としても有用である。 実施例
〔実施例；！〜 6〕
注射用水に下記各種シクロデキストリン類を溶解し、 そこに過剰量のシ口ス タゾールを添加し、 60°Cで 24時間振盪した。 次にこの液をメンブランフィ ルタ一で濾過して不溶分を除き、 濾液中に含まれるシロス夕ゾールの量を高速 液体クロマトグラフィーで測定し、 飽和濃度 (溶解度）を求めた。 シクロデキス トリン類としては、 α-シクロデキストリン （商品名セルデックス Α— 100 日本食品化工株式会社製)、 β -シクロデキストリン（商品名セルデックス Β— 100 日本食品化工株式会社製)、 ァ-シクロデキストリン （商品名セルデッ クス C一 100 日本食品化工株式会社製）、 6— Ο— α—マルトシルー β—シ クロデキストリン （塩水港精糖株式会社製)、 2—ヒドロキシプロピル一 /3—シ クロデキストリン （商品名セルデックス HP _ ]3— CD 日本食品化工株式会 社製）、 ヘプ夕置換スルホブチルエーテル一 ]3—シクロデキストリンナトリウム 塩 （以下、 S BE 7— — CDと記す） （商品名 Cap t i s o 1 CyDe x 社製）を用いた。
また、 比較例として、 シクロデキストリン類を用いない場合のシロスタゾ一 ルの溶解度を同様にして求めた。
結果を下記表に示す。 第 1表
Figure imgf000016_0001
〔製剤例 1〕
注射用水に S BE 7— /3— CD (商品名 Cap t i s o 1 CyDe x社製） を溶解し、 更にシロスタゾール、 亜硫酸水素ナトリウムおよびパラォキシ安息 香酸メチルを溶解し、 下記の濃度に調製した。 得られた注射液を 0. 22 urn のメンブランフィルターで濾過し、 1 OmLずつガラスアンプルに充填、 熔閉 して、 最終製品とした。
この最終製品は、 1年間常温で放置しても、 外観変化は全く観察されない。
SBE7 - i3 - CD 300 g/L
シロスタゾ一ル 1 g/L
亜硫酸水素ナトリウム 10 g/L パラォキシ安息香酸メチル 2 0 g /L 〔製剤例 2〕
下記処方の注射剤を、 製剤例 1と同様にして製造した。 本注射剤も、 製剤例 1のものと同様に、 常温で 1年間安定であった。
S B E 7 - /3 - C D 3 0 0 g/L
シロス夕ゾール 1 g/L
デキストラン 4 0 5 0 g/L
亜硫酸水素ナトリウム 1 0 g/L
パラォキシ安息香酸メチル 2 0 gZL 産業上の利用可能性
本発明に係る注射用水性製剤においては、 難溶性である有効成分のシロスタ ゾ一ルまたはその薬理学的に許容される塩が、 シクロデキストリン類の添加に より水に溶けやすくなつている。 その結果、 本発明に係る注射用水性製剤は溶 液状態における経時的な安定性に優れており、 例えば、 長時間保存している間 に上記有効成分が析出してくること等が実質的にない。 したがって、 本発明に よれば、 常に用時溶解が必要な水性製剤だけでなく、 レディ一 ' トウ ·ューズ な水性製剤を提供することができる。 そして、 本発明によれば、 従来経口製剤 のみしか存在しなかったことによる問題点が解決され、 例えば急性心筋梗塞や 脳梗塞の患者に対して投与しやすく、 かつ速効性のある製剤が提供できるよう になる。
従って、 本発明製剤は、 特に急性期の患者の処置に極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が有効成分として 含有されており、 更にシクロデキストリン類が含有されていることを特徴とす る注射用シロス夕ゾール水性製剤。
2 . シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩、 およびシクロデ キストリン類が、 水または水を含有する溶媒に溶解していることを特徴とする 請求の範囲第 1項に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤。
3 . シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、 0 . 0 1〜2 0 m g /mLの濃度で含有されていることを特徴とする請求の範囲第 2項に記 載の注射用シロス夕ゾ一ル水性製剤。
4. シクロデキストリン類が、 シロス夕ゾ一ル 1モルに対し 1〜 4 0 0 0倍 モル含有されていることを特徴とする請求の範囲第 3項に記載の注射用シロス 夕ゾール水性製剤。
5 . シクロデキストリン類が、 シクロデキストリンのスルホアルキルェ一テ ル誘導体である請求の範囲第 1項に記載の注射用シロスタゾ一ル水性製剤。
6 . シクロデキストリンのスルホアルキルエーテルが、 アル力リ金属の塩の 形態で用いられる請求の範囲第 5項に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤。
7 . シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体が、 スルホプチル エーテル一 /3—シクロデキストリンのアルカリ金属塩である請求の範囲第 5項 に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤。
8. シクロデキストリンのスルホアルキルエーテルが、 ヘプタ置換スルホブ チルェ一テル— i3—シクロデキストリンのアル力リ金属塩である請求の範囲第 5項に記載の注射用シロスタゾ一ル水性製剤。
9. シロス夕ゾ一ルまたはその薬理学的に許容され得る塩が、 0. 01〜2 OmgZmLの濃度で含有されていることを特徴とする請求の範囲第 8項に記 載の注射用シロス夕ゾ一ル水性製剤。
10. シクロデキストリン類が、 シロス夕ゾール 1モルに対し 1〜4000 倍モル含有されていることを特徴とする請求の範囲第 9項に記載の注射用シロ ス夕ゾール水性製剤。
11. シロスタゾ一ルまたはその薬理学的に許容され得る塩が、 0. 05〜 5mgZmLの濃度で、 ヘプ夕置換スルホブチルエーテル一 —シクロデキス トリンのナトリウム塩が 100〜40 OmgZmLの濃度で配合されている請 求の範囲第 10項に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤。
12. デキストランおよびポリビエルピ口リドンから選ばれる少なくとも 1 種の溶解補助剤がさらに含有されていることを特徴とする請求の範囲第 11項 に記載の注射用シロス夕ゾール水性製剤。
13. シロス夕ゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩の水に対する溶 解性を向上させるためのシクロデキストリン類の使用。
1 4. 請求の範囲第 1〜 1 1項のいずれかに記載のシロス夕ゾ一ル水性製剤 からなる急性心筋梗塞または脳梗塞の急性期の症状改善剤。
1 5 . デキストランおよびポリビニルピ口リドンから選ばれる少なくとも 1 種の溶解補助剤がさらに含有されている請求の範囲第 1 4項に記載の急性心筋 梗塞または脳梗塞の急性期の症状改善剤。
1 6 . 請求の範囲第 1〜 1 1項のいずれかに記載のシロス夕ゾール水性製剤 を患者に経静脈投与することからなる急性心筋梗塞または脳梗塞の急性期の症 状改善方法。
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