WO2018056720A1 - 안정성이 향상된 주사용 조성물 - Google Patents

안정성이 향상된 주사용 조성물 Download PDF

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WO2018056720A1
WO2018056720A1 PCT/KR2017/010409 KR2017010409W WO2018056720A1 WO 2018056720 A1 WO2018056720 A1 WO 2018056720A1 KR 2017010409 W KR2017010409 W KR 2017010409W WO 2018056720 A1 WO2018056720 A1 WO 2018056720A1
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cyclodextrin
compound
compound represented
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오다원
류춘선
이성아
한미라
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씨제이헬스케어 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to (S) -4 ((5,7-difluorochroman-4-yl) oxy) -N, N-2-trimethyl-1H-benzo [d] imidazole-6-carboxamide)
  • the present invention relates to an injectable composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same.
  • (S) -4 ((5,7-difluorochroman-4-yl) oxy) -N, N-2-trimethyl-1H-benzo [d] imidazole-6-carboxamide is a gastrointestinal disease,
  • gastroesophageal disease gastroesophageal reflux disease, peptic ulcer, gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer, duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, gastritis, Helicobacter pylori infection , Dyspepsia, functional dyspepsia, Solinger-Elison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral pain, heartburn, nausea, esophagitis, difficulty swallowing, drooling, airway disorders or asthma ) Is a novel compound having the purpose of preventing and treating diseases mediated by acid pump antagonistic activity.
  • the compound has a very low water solubility and requires an excessive amount of excipients to be solubilized by conventional means such as oils and surfactants, which are frequently used for injection development.
  • oils and surfactants which are frequently used for injection development.
  • WO 99/24073 uses specific cyclodextrins to increase the water solubility of docetaxel.
  • docetaxel is dissolved in a small amount of ethanol, and then acetyl-gamma-cyclodextrin (Ac-gamma-CD) or hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPbCD) is added and the gas mixture is dissolved in an aqueous solvent. It includes the process. It is also known to remove ethanol and then lyophilize it to produce a lyophilized composition.
  • the ratio of docetaxel and cyclodextrin can be increased up to 1: 400, so that the amount of cyclodextrin used to solubilize 80 mg of docetaxel becomes very large, thus increasing the volume of lyophilizate and lowering commercial productivity. do.
  • ethanol used to dissolve docetaxel remains.
  • European Patent No. 2,409,699 describes a composition comprising hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and glycine for stabilizing the poorly soluble drug voriconazole, but the effect of maintaining stability under prolonged acceleration or harsh conditions still remains. Lack.
  • the present inventors overcome the problems caused by excess solubilizers and organic solvents known to be required to solubilize conventionally poorly soluble drugs, and (S) -4 ((5,7-difluorochroman-4-yl Efforts have been made to improve the storage stability of) oxy) -N, N-2-trimethyl-1H-benzo [d] imidazole-6-carboxamide, and as a result, acid addition salts and cyclodextrins of By preparing the composition to have a specific pH range, it was confirmed that the long-term storage stability is improved even under severe conditions while maintaining excellent solubility, and completed the present invention.
  • the present invention is an injectable composition
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by the following formula (1), and cyclodextrin, wherein the pH of the composition is 2.5 to 5.5 Provide a composition for use.
  • the compound of Formula 1 is a novel substance that prevents and treats bleeding associated with gastrointestinal diseases and gastrointestinal diseases with a pharmacological mechanism of Potassium competitive acid blocker (P-CAB). Since the compound of Formula 1 is insoluble in water or very poorly soluble in a neutral to basic environment, it is difficult to develop an injection, and in an acidic environment in which solubility is increased, chemical structural stability is extremely poor, resulting in an increase in degradation products. Therefore, in order to formulate such a compound of Formula 1 into an injectable composition, it is difficult to dissolve and stabilize the compound of Formula 1 at the same time.
  • P-CAB Potassium competitive acid blocker
  • the inventors have attempted various formulations of injectable compositions comprising the compound of formula 1 and as a result surprisingly, a composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 and cyclodextrins having a pH of 2.5 to 5.5 is excellent. It was found that the solubility was excellent while showing solubility and long term storage. In addition, by using a pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 having improved solubility, it was possible to simplify the process to increase the production efficiency.
  • the compound represented by the formula (1) is used as a pharmaceutically acceptable salt
  • pharmaceutically acceptable acid addition salt is useful as a salt.
  • the acid addition salts include, for example, acetates, adipates, aspartates, benzoates, besylates, bicarbonates / carbonates, bisulfates / sulfates, borates, chamlates, citrates, cyclates, edisylates, Acrylates, formates, fumarates, gluceptates, gloconates, glucuronates, hexafluorophosphates, hybenates, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, Isethionate, lactate, maleate, maleate, maloate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-lead silicate, nicotinate, nitrate, orotate, palmitate,
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 may be a compound represented by Formula 2, a compound represented by Formula 3, a compound represented by Formula 4, a compound represented by Formula 5, or a compound represented by Formula 6 It may be any one of.
  • the compound represented by Formula 2 is a pyroglutamate salt of the compound of Formula 1
  • the compound represented by Formula 3 is a tartrate salt of the compound of Formula 1
  • the compound represented by Formula 4 is A malate salt of the compound of Formula 1
  • the compound represented by Formula 5 is a citrate salt of the compound of Formula 1
  • the compound represented by Formula 6 is a fumarate salt of the compound of Formula 1 to be.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 is not limited to the compound represented by Formulas 2 to 6, and may be used without limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt having an effect of improving the solubility of the compound of Formula 1. .
  • compositions of the invention include cyclodextrins or derivatives thereof as stabilizers.
  • the cyclodextrin is a cyclic oligosaccharide in which 6 to 12 glucose molecules are alpha-1,4-glycosidic bonds, and alpha ( ⁇ ) -cyclodextrin and 7 glucose molecules to which 6 glucose molecules are linked Linked beta ( ⁇ ) -cyclodextrins, and gamma ( ⁇ ) -cyclodextrins to which eight glucose molecules are linked, and the like.
  • Cyclodextrins are hydrophobic pupils that vary in size according to the number of glucose they form, and are classified into alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, gamma-cyclodextrin, and specifically, beta-cyclo, in which seven glucose units are cyclic. Dextrins are suitable.
  • cyclodextrin is used in the concept including all cyclodextrin derivatives in which a substituent is present in the glucose unit.
  • the beta-cyclodextrins include beta cyclodextrin ether derivatives, examples of which are described in US Pat. No. 3,459,731 and the like.
  • the derivatives or mixed ether derivative is one or more beta-hydroxy group of the a-cyclodextrin substituted with C 1- 6 alkyl, hydroxy-C 1- 6 alkyl, carboxy C 1- 6 alkyl or C 1- 6 alkyl Beta-cyclodextrins.
  • Beta-cyclodextrin derivatives usable as stabilizers of the composition in the present invention include 2,6-dimethyl-beta-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-beta-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin ( HP- ⁇ -CD) and sulfobutylether-7-beta-cyclodextrin (SBE- ⁇ -CD) and the like, most specifically hydroxypropyl-beta-cyclodextrin.
  • the properties of the injectable composition when using an excipient other than cyclodextrin or its derivatives as a stabilizer, it was confirmed that the properties of the injectable composition is not suitable, and the stability of the composition may be deteriorated. Specifically, when trehalose and mannitol are used as the stabilizers evaluated in the present invention, the main components of the composition are precipitated and the stability is lowered. When poloxamer 188 is used, the main components of the composition do not melt to maintain their properties. When using povidone K17 and sucrose it was confirmed that the freeze-dried cake is reduced and the softening material increased.
  • the composition of the present invention is stored for 3 months under accelerated conditions (40 ° C, 75% relative humidity (RH)) or the composition of the present invention under severe conditions (60 ° C, 80% RH) for 4 weeks.
  • RH relative humidity
  • the use of cyclodextrin or its derivatives as a stabilizer shows very excellent stability.
  • using an excipient other than the cyclodextrin or derivatives thereof, or when using a stabilizer was found to show inadequate stability (Table 9, and 10).
  • the content of the cyclodextrin may be 0.1 to 50 parts by weight, preferably 0.2 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of Formula 1.
  • the injectable composition comprising 0.2 to 20 parts by weight of a stabilizer based on 1 part by weight of the compound of Formula 1, and even under severe conditions the increase in the total amount of flexible substances and individual flexible substances is not large It was confirmed that the stability of the composition can be maintained (Tables 7, 9, and 10).
  • the pH of the injectable composition may be in the range of 2.5 to 5.5, preferably in the range of 3.0 to 4.5.
  • the pH of the injectable composition is 2.5 or less, degradation products increase due to the nature of the unstable active ingredient under acidic conditions, and when the pH is 5.5 or more, there is a problem in that the content of the active ingredient decreases in the composition.
  • the pH may be adjusted by the addition of a pH adjuster in the composition, for example, any conventional pH adjuster used to adjust the pH of the composition in the preparation of injectable compositions such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be used without limitation.
  • a pH adjuster for example, any conventional pH adjuster used to adjust the pH of the composition in the preparation of injectable compositions such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be used without limitation.
  • the present invention comprises a compound of formula 2 and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin as the composition of the injectable composition
  • the pH of the composition is 2.0, 3.0 and 4.5 as a result of analyzing the stability of the composition
  • Compositions of pH 3.0 and 4.5 showed no change in the composition of the composition during the storage period, and the content of the compound of Formula 2 remained stable, whereas the composition of pH 2.0 was found to increase the softening material and decrease the content of the compound of Formula 2 Table 12.
  • the injectable composition of the present invention includes cyclodextrin or a derivative thereof as a stabilizer, and has an advantage of stable storage for a long time by adjusting the pH of the composition within a range of 2.5 to 5.5, specifically, 3.0 to 4.5.
  • the injectable composition of the present invention may be in the form of a liquid or dry powder.
  • the dry powder for injection may be reconstituted with water for injection, physiological saline, glucose solution, amino acid solution, and the like, when administered to the patient.
  • the drying may be performed by a conventional drying method, for example, lyophilization, rotary evaporation drying, spray drying, or fluid bed drying, and specifically, may be performed by lyophilization.
  • the amount of active ingredient contained in the composition of the present invention depends on the condition of the subject to be administered, the desired degree of treatment, and the like.
  • the composition of the present invention may include a compound selected from the group consisting of the compound of Formula 2 to Formula 6 in a concentration of 1 to 100mg / ml based on the compound of Formula 1, the active ingredient thereof, preferably May comprise a concentration of 1 to 50 mg / ml. If the active ingredient is at a low concentration of 1 mg / ml or less, a large amount of injection solution may be added to give a sufficient therapeutic effect, which may cause difficulty in administering the affected part of the patient. Difficulties in satisfying the composition may occur and may result in precipitation or castings upon resuspension or dissolution.
  • an injection containing a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 does not contain other additives other than stabilizers and pH adjusting agents
  • isotonic agents, buffers, osmotic agents, and the like conventionally used in the art may be optionally included without limitation.
  • step d) provides a method for preparing the injectable composition of claim 1 comprising the step of sterile filtration after the mixed solution prepared in step c).
  • the cyclodextrin may be hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is as described above.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 may be any one of a compound represented by Formula 2, a compound represented by Formula 3, a compound represented by Formula 4, a compound represented by Formula 5, or a compound represented by Formula 6 Can be.
  • the cyclodextrins or derivatives thereof, pharmaceutically acceptable salts of compounds of Formula 1 are as described above.
  • the process of the present invention dissolves cyclodextrin or derivatives thereof in an aqueous medium as a stabilizer, in which a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 is dissolved.
  • the aqueous medium may be water for injection or saline solution.
  • Add pH adjuster to the solution to adjust the pH of the composition to 2.5 to 5.5 and adjust the final volume.
  • the pH adjusting agent may be used without limitation as long as it is a conventional pH adjusting agent used to adjust the pH of the composition when preparing an injection composition such as hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • step c) may be a step of adjusting the pH to 3.0 ⁇ 4.5 by adding a pH adjusting agent to the b) solution.
  • the freeze-dried composition may be prepared by freezing at low temperature below ⁇ 30 ° C. in order to freeze-dry the filtered mixture and then drying under reduced pressure in a freeze state.
  • the lyophilized composition prepared above is capable of long-term storage and easy formulation into injections by ensuring excellent stability to temperature and humidity. In addition, there is no additive that may cause ethanol or sensitizing side effects, so it is not harmful to the human body.
  • the injectable composition according to the present invention has no change in properties under the harsh conditions, generates little soft substance, and exhibits the effect of stably maintaining the content of a pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1, thus prolonging storage. This can be usefully used as a possible injection.
  • Figure 1 shows the properties of the lyophilized cake after storing the lyophilized composition for injection obtained in Examples 2, 5, and Comparative Examples 1, 2 and 4 to 8 under severe conditions (60 ° C, 80% RH) for 4 weeks. It is a photograph compared.
  • FIG. 2 is a photograph comparing the properties after reconstitution after storing the lyophilized composition for injection obtained in Examples 2 and 5 and Comparative Examples 3 and 4 in severe conditions (60 ° C., 80% RH) for 4 weeks.
  • Example 1 to 6 hydroxypropyl-beta- Cyclodextrin Preparation of Injectable Compositions Containing
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) was weighed to the content shown in Table 1 below, which was completely dissolved in 80 ml of water for injection at room temperature by stirring sufficiently.
  • Compound 2 or compound 3 was weighed to the content of Table 1 and slowly added to the stomach solution and stirred until the solution became clear. Thereafter, 0.5N hydrochloric acid or 0.5N sodium hydroxide aqueous solution was appropriately added to adjust the pH of the composition to 3.7 ⁇ 0.5, and the volume was adjusted to a volume of 100 ml by adding water for injection.
  • Examples 1 to 6 varied the manufacturing concentration of the compounds. Specifically, in the case of the compound of Formula 1, Example 1 was prepared at a concentration of 100 mg / 20 ml, Examples 2 to 3 were prepared at a concentration of 100 mg / 5 ml, and Example 4 was prepared at a concentration of 25 mg / 20 ml. In addition, in the case of the compound of Formula 2, Examples 5 to 6 were prepared at a concentration of 100 mg / 10 ml.
  • Example 7 to 11 hydroxypropyl-beta- as stabilizer Cyclodextrin Containing Preparation of Injectable Compositions According to the Invention
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) was weighed to the content shown in Table 2 below, which was completely dissolved in 80 ml of water for injection at room temperature by stirring sufficiently.
  • Compounds of formula 4, 5 or 6 were weighed to the contents of Table 2 and slowly added to the stomach solution and stirred until the solution became clear. Thereafter, 0.5N hydrochloric acid or 0.5N sodium hydroxide aqueous solution was appropriately added to adjust the pH of the composition to 3.7 ⁇ 0.5, and the volume was adjusted to a volume of 100 ml by adding water for injection.
  • Examples 7 to 11 vary the manufacturing concentration of the compounds. Specifically, Examples 7 and 8 were prepared at a concentration of 100 mg / 10 ml, Example 9 was prepared at a concentration of 50 mg / 20 ml, and Example 10 was prepared at a concentration of 100 mg / 10 ml for the compound of Formula 4. For the compound of Formula 6, Example 11 was prepared at a concentration of 100 mg / 10 ml.
  • Example 12 to 13 hydroxypropyl-beta- as stabilizer Cyclodextrin Containing Preparation of Injectable Compositions According to the Invention
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) was weighed to the content shown in Table 3 below, which was completely dissolved in 80 ml of water for injection at room temperature by stirring sufficiently.
  • Compound of Formula 2 was weighed to the content in Table 3 and added slowly to the stomach solution and stirred until the solution became clear.
  • the pH of the composition was then adjusted to 3.0 (Example 12) or 4.5 (Example 13) by appropriate addition of 0.5N hydrochloric acid or 0.5N sodium hydroxide aqueous solution, and then the volume was adjusted to a volume of 100 ml by addition of water for injection. .
  • Examples 12 and 13 prepared Compound 2 at a concentration of 100 mg / 10 ml.
  • Compound 2 or compound 4 was weighed to the content in Table 4 and added slowly to 80 ml of water for injection and stirred until the solution became clear. Thereafter, 0.5N hydrochloric acid or 0.5N sodium hydroxide aqueous solution was appropriately added to adjust the pH of the composition to 3.7 ⁇ 0.5, and the volume was adjusted to a volume of 100 ml by adding water for injection. Comparative Examples 1 and 2 were prepared in a concentration of 100 mg / 10ml compound of Formula 2 and Formula 4, respectively. This solution was filtered through a sterile 0.22 um membrane filter and then the resulting solution was filled into washed and sterile sealable vials. Thereafter, the vial was lyophilized to prepare an lyophilized composition for injection. Specific components and content included in the composition are shown in Table 4 (unit: mg) below.
  • Trehalose (Comparative Example 3), Mannitol (Comparative Example 4), Poloxamer 188 (Comparative Example 5), Povidone K17 (Comparative Example 6), and sucrose (Comparative Example 7) were used in the amounts shown in Table 5 below. It was weighed and dissolved completely in 80 ml of water for injection at room temperature with sufficient stirring. Compounds 2, 3 or 5 described in Table 5 were weighed to the contents of Table 5 and added slowly to the stomach solution and stirred until the solution became clear. Thereafter, 0.5N hydrochloric acid or 0.5N sodium hydroxide aqueous solution was appropriately added to adjust the pH of the composition to 3.7 ⁇ 0.5, and the volume was adjusted to a volume of 100 ml by adding water for injection.
  • Comparative Examples 3 to 7 were prepared by using a compound of Formula 2, 3, or 5 at a concentration of 100 mg / 10 ml. This solution was filtered through a sterile 0.22 um membrane filter and then the resulting solution was filled into washed and sterile sealable vials. Thereafter, the vial was lyophilized to prepare an lyophilized composition for injection. Specific components and content included in the composition are shown in Table 5 (unit: mg) below.
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP- ⁇ -CD) was weighed to the content shown in Table 6 below, which was completely dissolved in 80 ml of water for injection by stirring sufficiently at room temperature.
  • Compound of Formula 2 was weighed to the content in Table 6 and added slowly to the stomach solution and stirred until the solution became clear. Thereafter, 0.5 N hydrochloric acid or 0.5 N sodium hydroxide aqueous solution was appropriately added to adjust the pH of the composition to 2.0, and then the volume was adjusted to a volume of 100 ml by adding water for injection.
  • Comparative Example 8 was prepared in a compound of Formula 2 at a concentration of 100 mg / 10 ml.
  • Comparative Examples 1 to 2 that do not contain any stabilizer was confirmed that the change in the properties of the lyophilized composition from 1 week after storage under severe conditions. That is, although the initial lyophilized cake form was maintained, it was confirmed that the cake properties of the lyophilized formulation were inappropriate because the cake evaporated or melted over time. Therefore, in the case of injection containing the compound of formula 1 in the form of a salt it was found that the stabilizing agent is an essential element for maintaining the properties of the lyophilized cake.
  • compositions containing comparative stabilizers other than cyclodextrin derivatives (trehalose, D-mannitol, poloxamer 188, povidone K17, and sucrose) (Comparative Examples 3 to 7), even though they contained stabilizers, As in Comparative Examples 1 to 2 containing no stabilizer at all, it was confirmed that the appearance of the cake was not maintained during the storage of the lyophilized formulation.
  • Comparative Examples 3 and 4 containing trehalose or D-mannitol as stabilizers when the lyophilized formulation was reconstituted with 0.9% physiological saline, the reconstituted solution was not transparent and the main component precipitated, indicating that stability was lowered. Confirmed.
  • the composition of Comparative Example 5 containing poloxamer 188 was inadequate because the cake melted during storage and the lyophilized cake property was not maintained as in the case of no stabilizer was included (FIGS. 1 and 2).
  • the lyophilized compositions (Examples 12 and 13) in the range of pH 3.0 or 4.5 according to the present invention do not have any change in properties, whereas the compositions of Examples 12 and 13 are the same and the pH range of the composition is different from 2.0.
  • the composition of Example 8 was found to exhibit a tendency to shrink the cake from 1 week after storage under severe conditions.
  • Test Example 2 accelerated stability evaluation
  • the lyophilized composition for injection obtained in Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 to 8 was stored for 3 months under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH) to evaluate stability.
  • the stability assessment was assessed by the amount of individual analogues and total analogs produced during storage.
  • Analytical conditions for measuring lead content are as follows.
  • UV absorbance (measuring wavelength: 220 nm)
  • the pH of the composition is prepared to 3.7 ⁇ 0.5
  • the individual analogues which are acid decomposition products, showed very good stability, with 0.1% or less and 0.5% or less of total analogues at 3 months of acceleration.
  • composition containing trehalose, D-mannitol, poloxamer 188, povidone K17 or sucrose increased the flexible material when stored for 3 months under accelerated conditions It was confirmed that the total flexible material exhibited inadequate stability at 1.0% or more (Comparative Examples 3 to 7).
  • the lyophilized composition for injection obtained in Examples 2 to 4 and Comparative Examples 1 to 7 was stored for 4 weeks under severe conditions (60 ° C., 85% RH), and stability was confirmed through the total peak area% relative to the content of the flexible substance. .
  • the content was analyzed under the same conditions as in Test Example 2, the results are shown in Table 10.
  • the change in the content of the composition of the lyophilized injectable composition according to the present invention having the same composition and different pH only was evaluated. Specifically, the content of the compound of Formula 2 was measured by the content analysis method after storing the compositions of Example 12, pH 4.5, Example 13, pH 4.5 and Comparative Example 8, pH 2.0 in harsh conditions. Content analysis conditions are as follows.
  • compositions of Examples 12 and 13 according to the present invention while the content of the compound of Formula 2 is kept stable during the storage period, the composition of Comparative Example 8 is the content of the compound of Formula 2 when stored in harsh conditions It was confirmed that this was lowered.
  • the formulation containing the stabilizer, and the pH of the composition of 3.0 to 4.5 is a formulation having excellent stability that not only maintains the appearance and solubility of the cake during the long-term storage, but also does not change the content and generates a flexible material could know.
  • Comparative Example 3 when the pH of the composition is 2.0, it can be seen that the stability increases due to the problem that the flexible material increases and the content decreases.
  • compositions of the present invention can be used for the prevention or treatment of bleeding associated with gastrointestinal diseases and gastrointestinal diseases.
  • the injectable composition according to the present invention has no change in properties under severe conditions, hardly generates a flexible substance, and exhibits an effect of stably maintaining a content of a pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1, It can be usefully used as an injection that can be stored for a long time.

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능 한 염, 및 시클로덱스트린을 포함하는, pH가 2.5 내지 5.5인 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안정성이 향상된 주사용 조성물
본 발명은 (S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드)의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
(S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드는 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환, 소화성 궤양, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식 같은(이들로 한정되지는 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질병의 예방 및 치료용도를 갖는 신규 화합물이다.
상기 화합물은 수용해도가 매우 낮고 주사제 개발에 많이 사용되는 오일, 계면활성제 등의 통상적인 수단에 의하여 가용화 하기에는 과량의 부형제가 필요하여 어려움이 따른다. 또한, 용해도가 좋은 산성환경에서는 산분해산물이 증가하는 등 안정성이 좋지 않은 문제점을 나타낸다.
일반적으로 낮은 수용해도를 갖는 약물을 주사용 조성물로 개발하기 위해서는 과량의 가용화제 및 유기용제를 필요로 한다. 그런데, 가용화제 및 유기용제를 많이 함유하고 있는 약학 조성물의 경우, 활성 성분의 고용량 투여 시 과민증이 발생할 수 있는 문제점이 있다.
예를 들어, 국제특허 제WO99/24073호에서는 특정 시클로덱스트린을 이용하여 도세탁셀의 수용해도를 증가시켰다. 상기 특허에서는 도세탁셀을 소량의 에탄올에 용해시킨 후, 아세틸-감마-시클로덱스트린(Ac-gamma-CD) 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPbCD)을 첨가하고, 수성용매에 위 혼합액을 용해시키는 과정을 포함하고 있다. 또한, 에탄올을 제거한 후, 이를 동결건조하여 동결건조 조성물을 제조하는 방법을 공지하고 있다.
그런데, 상기 특허에서 도세탁셀과 시클로덱스트린의 비율은 1:400까지 커질 수 있어 도세탁셀 80mg을 가용화시키기 위해 사용되는 시클로덱스트린의 양이 매우 많아지고, 이에 따라 동결건조물의 부피가 커지며 상업적으로 생산성이 떨어지기도 한다. 또한, 도세탁셀을 용해하기 위해 사용되는 에탄올이 잔류될 가능성이 높다.
또한, 유럽특허 제2,409,699호에는 난용성 약물인 보리코나졸을 안정화시키기 위해 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 글리신을 포함하는 조성물에 관하여 기술되어 있으나, 장시간 가속 또는 가혹 조건하에서의 안정성 유지 효과는 여전히 부족하다.
이에, 본 발명자들은 종래 난용성 약물을 가용화시키기 위해 필요하다고 알려진 과량의 가용화제 및 유기용제에 따른 문제점을 극복하고, (S)-4((5,7-다이플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N-2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드의 저장안정성을 향상시키기 위해 예의 노력하였고, 그 결과, 상기 화합물의 산 부가염과 시클로덱스트린을 포함하는 조성물을 특정 pH 범위를 가지도록 제조함으로써, 우수한 가용성을 보유하면서도 가혹 조건에서도 장기간 보관안정성이 향상됨을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
국제특허 제WO99/24073호
유럽특허 제2,409,699호
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 시클로덱스트린을 포함하는 pH가 2.5 내지 5.5인 주사용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다:
Figure PCTKR2017010409-appb-I000001
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 시클로덱스트린을 포함하는 주사용 조성물로서, 상기 조성물의 pH가 2.5 내지 5.5인 주사용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 Potassium competitive acid blocker (P-CAB) 약리기전으로 위장관 질환 및 위장관 질환 관련 출혈을 예방 및 치료하는 신규 물질이다. 상기 화학식 1의 화합물은 중성 내지 염기성 환경에서는 비수용성 또는 매우 난용성이어서 주사제 개발이 어려우며, 비교적 용해도가 증가하는 산성 환경에서는 화학구조적 안정성이 극히 불량하여 분해산물이 증가하는 문제가 있다. 따라서, 이와 같은 화학식 1의 화합물을 주사용 조성물로 제형화 하기 위해서는 화학식 1 화합물을 용해시킴과 동시에 안정화를 시켜야 하는 어려움이 있다.
본 발명자들은 화학식 1 화합물을 포함하는 주사용 조성물의 다양한 제제화를 시도하였고, 그 결과 놀랍게도, 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 시클로덱스트린을 포함하는 조성물로서 pH가 2.5 내지 5.5인 조성물은 우수한 용해도를 나타내면서도 장기간 보관하는 경우에 그 안정성이 뛰어남을 발견하였다. 또한, 용해도가 개선된 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 사용함으로써 공정을 간소화하여 제조효율성을 높일 수 있었다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 사용되며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 산부가염이 유용하다. 상기 산부가염은 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 사이트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글로콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스테이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 화학식 3으로 표시되는 화합물, 화학식 4로 표시되는 화합물, 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
Figure PCTKR2017010409-appb-I000002
Figure PCTKR2017010409-appb-I000003
Figure PCTKR2017010409-appb-I000004
Figure PCTKR2017010409-appb-I000005
Figure PCTKR2017010409-appb-I000006
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 화학식 1 화합물의 피로글루탐에이트(pyroglutamate) 염이고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 화학식 1 화합물의 타르트레이트(tartrate) 염이며, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 화학식 1 화합물의 말레이트(malate) 염이며, 화학식 5로 표시되는 화합물은 화학식 1 화합물의 사이트레이트(citrate)염이고, 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은 화학식 1 화합물의 퓨마레이트(fumarate) 염이다.
상기 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식 2 내지 6으로 표시되는 화합물로 제한되는 것은 아니며, 화학식 1 화합물의 용해도를 개선하는 효과를 가진 약학적으로 허용가능한 염이라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 주사용 조성물에는 안정화제로 시클로덱스트린 또는 이의 유도체가 포함된다. 상기 시클로덱스트린(cyclodextrin)은 6 ~ 12개의 클루코오스 분자가 알파-1,4-글리코시드결합을 한 환형의 올리고당으로서, 6개의 글루코오스 분자가 연결된 알파(α)-시클로덱스트린, 7개의 글루코오스 분자가 연결된 베타(β)-시클로덱스트린, 및 8개의 글루코오스 분자가 연결된 감마(γ)-시클로덱스트린 등이 있다.
시클로덱스트린은 이를 이루는 글루코오스 개수에 따라 소수성 동공의 크기가 달라지고, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린 등으로 분류되며, 구체적으로 7개의 글루코오스 단위체가 환형을 이루고 있는 베타-시클로덱스트린 류가 적절하다.
본 발명에서, 용어 “시클로덱스트린”은 글루코오스 단위체에 치환기가 존재하는 시클로덱스트린 유도체를 모두 포함하는 개념으로 사용된다.
상기 베타-시클로덱스트린은 베타 시클로덱스트린 에테르 유도체를 포함하며, 상기 유도체의 예로는 미국특허 제3,459,731호 등에 기술되어 있다. 상기 유도체 또는 혼합된 에테르 유도체는 하나 또는 그 이상의 베타-시클로덱스트린의 히드록시 그룹이 C1- 6알킬, 히드록시 C1- 6알킬, 카르복시 C1- 6알킬 또는 C1- 6알킬기로 치환된 베타-시클로덱스트린을 포함한다.
본 발명에 있어서 조성물의 안정화제로 사용 가능한 베타-시클로덱스트린 유도체로는 2,6-디메틸-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD) 및 설포부틸에테르-7-베타-사이클로덱스트린(SBE-β-CD) 등이 있으며, 가장 구체적으로는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린이다.
본 발명의 일 실시예에서는 안정화제로 시클로덱스트린또는 그 유도체 이외의 다른 부형제를 사용할 경우 주사용 조성물의 성상이 적합하지 않고, 조성물의 안정성이 저하되는 등의 문제가 생길 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명에서 평가된 안정화제로서 트레할로오스 및 만니톨을 사용하는 경우 조성물의 주성분이 석출되어 안정성이 저하되고, 폴록사머 188을 사용하는 경우 조성물의 주성분이 녹아 성상이 유지되지 않으며, 포비돈 K17 및 수크로스를 사용하는 경우 동결건조 케이크가 축소되고 유연물질이 증가함을 확인하였다. 또한 상기 안정화제가 포함되지 않고, 주사용수만 담체로 포함된 경우, 동결건조 주사용 조성물의 케이크 형태가 유지되지 못하고 가혹조건에서 검체가 축소되거나 증발하여 동결건조 제형의 성상이 변하며 유연물질 또한 증가하여 안정하지 못함을 확인하였다(표 7).
또한 본 발명의 일 실시예에서는 가속조건(40℃, 75% 상대습도(RH))에서 본 발명의 조성물을 3개월간 보관하거나 가혹조건(60℃, 80% RH)에서 본 발명의 조성물을 4주간 보관하면서 안정성을 분석한 결과, 안정화제로 시클로덱스트린 또는 그 유도체를 사용할 경우 매우 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다. 반면, 시클로덱스트린 또는 그 유도체 이외의 다른 부형제를 사용하거나, 안정화제를 사용하지 않는 경우 부적합한 안정성을 나타냄을 확인하였다(표 9, 및 10).
본 발명에 있어서, 상기 시클로덱스트린의 함량은 화학식 1 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부일 수 있고, 바람직하게는 0.2 내지 20 중량부일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 화학식 1 화합물의 1 중량부에 대하여 안정화제를 0.2 내지 20 중량부로 포함하는 주사용 조성물에서 성상 변화가 없고, 가혹조건에서도 총 유연물질 및 개별 유연물질의 증가가 크지 않으며, 조성물의 안정성이 유지될 수 있음을 확인하였다(표 7, 9, 및 10).
본 발명에 있어서, 상기 주사용 조성물의 pH는 2.5 내지 5.5의 범위일 수 있고, 바람직하게는 3.0 내지 4.5의 범위일 수 있다. 상기 주사용 조성물의 pH가 2.5 이하인 경우, 산성조건에서 불안정한 활성성분의 특성상 분해산물이 증가하고, pH가 5.5 이상인 경우 조성물에서 활성성분의 함량이 감소되는 문제점이 있다.
상기 pH는 조성물 중 pH 조절제의 첨가 등으로 조절될 수 있으며, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨 등 주사용 조성물의 제조시 조성물의 pH를 조절하는데 사용되는 통상적인 pH 조절제라면 제한없이 사용이 가능하다.
본 발명의 일 실시예에서는 주사용 조성물의 구성으로서 화학식 2 화합물과 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함하며, 단지 조성물의 pH가 각각 2.0, 3.0 및 4.5로 상이한 조성물의 안정성을 분석한 결과, pH가 3.0 및 4.5인 조성물은 보관기간 중 조성물의 성상 변화가 없고, 화학식 2 화합물의 함량이 안정하게 유지되는 반면, pH 2.0인 조성물은 유연물질이 증가하고 화학식 2 화합물의 함량이 저하됨을 확인하였다(표 12).
이와 같이 본 발명의 주사용 조성물은 안정화제로 시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하고, 상기 조성물의 pH를 2.5 내지 5.5의 범위, 구체적으로 3.0 내지 4.5의 범위 내로 조정함으로써 장기간 안정한 보관이 가능한 장점이 있다.
바람직하게, 본 발명의 주사용 조성물은 액제 또는 건조분말의 형태일 수 있다. 상기 주사용 건조분말은 환자에게 투여시 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 아미노산액 등으로 재구성하여 환자에게 투여될 수 있다.
상기 건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조, 분무건조, 또는 유동층 건조에 의해 수행될 수 있으며, 구체적으로 동결건조에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 활성성분의 양은 투여 대상 환자의 상태, 목적하는 치료 정도 등에 따라서 달라진다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 화학식 2 화합물 내지 화학식 6 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을, 이들의 활성성분인 화학식 1 화합물을 기준으로 1 내지 100mg/ml의 농도로 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 50mg/ml의 농도를 포함할 수 있다. 상기 활성성분이 1mg/ml 이하의 저농도인 경우 충분한 치료효과를 나타내기 위해 많은 용량의 주사액이 투입되어 환자의 환부 투여시 어려움을 야기할 수 있으며, 100mg/ml 이상의 고농도 인 경우 안정화제까지 용해시키는 조성물을 만족하기에 어려움이 따르며, 재현탁 또는 용해시 석출이 되거나 유연물질이 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 주사제 조성물을 제조할 때에는 주사용수를 사용하여 제조할 수 있으며, 본 발명에 있어서 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 주사제는 안정화제 및 pH 조절제 이외에 다른 첨가제를 포함하지 않아도 좋으나, 추가적으로 당업계에서 통상적으로 사용되는 등장화제, 완충액, 삼투화제 등을 제한되지 않고 선택적으로 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 다른 하나의 양태로서,
a) 시클로덱스트린을 수성 매질에 용해시키는 단계;
b) 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 a)단계에서 제조한 용액에 혼합하여 용해시키는 단계;
c) 상기 b)용액에 pH조절제를 첨가하여 pH를 2.5 내지 5.5로 조절하는 단계; 및
d) 상기 c)단계에서 제조한 혼합용액을 멸균 여과한 후 동결건조하는 단계를 포함하는 제1항의 주사용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린일 수 있으며, 상기 시클로덱스트린 또는 이의 유도체는 앞서 설명한 바와 같다.
상기 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 화학식 3으로 표시되는 화합물, 화학식 4로 표시되는 화합물, 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다. 상기 시클로덱스트린 또는 이의 유도체, 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 보다 구체적으로, 안정화제로 시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 수성 매질에 용해시키고, 여기에 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시킨다. 이때 상기 수성 매질은 주사용수 또는 생리식염수일 수 있다. 위 용액에 pH 조절제를 첨가하여 조성물의 pH를 2.5 ~ 5.5 로 맞추고 최종 부피를 맞추어준다. 이때 pH 조절제는 염산 또는 수산화나트륨 등 주사용 조성물의 제조시 조성물의 pH를 조절하는데 사용되는 통상적인 pH 조절제라면 제한없이 사용이 가능하다. 본 발명에 있어서, 상기 단계 c)는 상기 b)용액에 pH조절제를 첨가하여 pH를 3.0 ~ 4.5로 조절하는 단계일 수 있다.
상기 제조방법에 따라 제조된 주사용 조성물의 pH가 2.5 이하인 경우, 산성조건에서 불안정한 활성성분의 특성상 분해산물이 증가하고, pH가 5.5 이상인 경우 조성물에서 활성성분의 함량이 감소되는 문제점이 있다.
이후 위 혼합액을 충분히 교반시켜 안정화를 유도하고, 멸균 여과, 예를 들어 0.22um 필터로 여과한 후, 동결건조를 수행할 수 있고, 이때 상기 교반은 5~50℃ 온도 범위에서 가능하며, 바람직하게는 15~30℃에서 수행할 수 있다. 또한 여과된 혼합액을 동결건조 하기 위해 -30℃ 이하의 저온에서 얼린 후 동결상태에서 감압-건조하여 백색 또는 거의 백색의 동결건조 조성물을 제조할 수 있다.
상기에서 제조된 동결건조 조성물은 온도 및 습도에 대한 탁월한 안정성을 확보함으로써 장기간 저장이 가능하고 주사제로 제제화가 용이하다. 또한 에탄올 성분이나 과민성 부작용을 일으킬만한 첨가제가 존재하지 않으므로 인체에 사용하는데 전혀 해가 되지 않는다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 가혹 조건에서 성상의 변화가 없고, 유연물질이 거의 발생하지 않을 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 안정하게 유지되는 효과를 나타내어, 장기간 저장이 가능한 주사제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 2, 5, 및 비교예 1, 2 및 4 내지 8에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가혹조건(60℃, 80% RH)에 4주간 보관 후, 동결건조 케이크의 성상을 비교한 사진이다.
도 2는 실시예 2, 5, 및 비교예 3, 4에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가혹조건(60℃, 80% RH)에 4주간 보관 후, 재구성 후의 성상을 비교한 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6: 히드록시프로필-베타- 시클로덱스트린을 함유하는 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 하기 표1에 기재된 함량으로 칭량하고, 이를 80ml의 주사용수에 상온에서 충분히 교반하여 완전히 용해시켰다. 화학식 2 화합물 또는 화학식 3 화합물을 표 1의 함량으로 칭량하여 위 용액에 서서히 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 0.5N 염산 또는 0.5N 수산화나트륨 수용액을 적절히 가하여 조성물의 pH를 3.7±0.5으로 조절한 다음, 주사용수를 추가하여 용량을 100ml의 부피로 맞추었다.
한편, 실시예 1 내지 6은 화합물들의 제조농도를 달리하였다. 구체적으로, 화학식 1 화합물의 경우 실시예 1은 100mg/20ml의 농도, 실시예 2 내지 3은 100mg/5ml의 농도, 실시예 4는 25mg/20ml의 농도로 제조하였다. 또한, 화학식 2의 화합물의 경우 실시예 5 내지 6은 100mg/10ml의 농도로 제조하였다.
이 용액을 멸균된 0.22um 여과기(membrane filter)로 여과한 후, 얻어진 용액을 세척 및 멸균된 밀봉 가능한 바이알(vial)에 충진하였다. 그 후, 위 바이알을 동결 건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 1(단위:mg)과 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000001
실시예 7 내지 11: 안정화제로서 히드록시프로필-베타- 시클로덱스트린을 함유하는본 발명에 따른 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 하기 표 2에 기재된 함량으로 칭량하고, 이를 80ml의 주사용수에 상온에서 충분히 교반하여 완전히 용해시켰다. 화학식 4, 5 또는 6 화합물을 표 2의 함량으로 칭량하여 위 용액에 서서히 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 0.5N 염산 또는 0.5N 수산화나트륨 수용액을 적절히 가하여 조성물의 pH를 3.7±0.5으로 조절한 다음, 주사용수를 추가하여 용량을 100ml의 부피로 맞추었다.
한편, 실시예 7 내지 11은 화합물들의 제조농도를 달리하였다. 구체적으로, 화학식 4 화합물의 경우 실시예 7 및 8은 100mg/10ml의 농도, 실시예 9는 50mg/20ml의 농도로 제조하였고, 화학식 5 화합물의 경우 실시예 10은 100mg/10ml의 농도로 제조하였으며, 화학식 6 화합물의 경우 실시예 11은 100mg/10ml의 농도로 제조하였다.
이 용액을 멸균된 0.22um 여과기(membrane filter)로 여과한 후, 얻어진 용액을 세척 및 멸균된 밀봉 가능한 바이알(vial)에 충진하였다. 그 후, 위 바이알을 동결 건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 2(단위:mg)와 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000002
실시예 12 내지 13: 안정화제로서 히드록시프로필-베타- 시클로덱스트린을 함유하는본 발명에 따른 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 하기 표 3에 기재된 함량으로 칭량하고, 이를 80ml의 주사용수에 상온에서 충분히 교반하여 완전히 용해시켰다. 화학식 2 화합물을 표 3의 함량으로 칭량하여 위 용액에 서서히 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 0.5N 염산 또는 0.5N 수산화나트륨 수용액을 적절히 가하여 조성물의 pH를 3.0 (실시예 12) 또는 4.5 (실시예 13)으로 조절한 다음, 주사용수를 추가하여 용량을 100ml의 부피로 맞추었다. 실시예 12 및 13은 화학식 2 화합물을 100mg/10ml의 농도로 제조하였다. 이 용액을 멸균된 0.22um 여과기(membrane filter)로 여과한 후, 얻어진 용액을 세척 및 멸균된 밀봉 가능한 바이알(vial)에 충진하였다. 그 후, 위 바이알을 동결 건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 3(단위:mg)과 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000003
비교예 1 내지 2: 안정화제를 포함하지 않는 주사용 조성물의 제조
화학식 2 화합물 또는 화학식 4 화합물을 표 4의 함량으로 칭량하여 80ml의 주사용수에 서서히 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 0.5N 염산 또는 0.5N 수산화나트륨 수용액을 적절히 가하여 조성물의 pH를 3.7±0.5으로 조절한 다음, 주사용수를 추가하여 용량을 100ml의 부피로 맞추었다. 비교예 1 및 2는 각각 화학식 2 화합물 및 화학식 4 화합물을 100mg/10ml의 농도로 제조하였다. 이 용액을 멸균된 0.22um 여과기(membrane filter)로 여과한 후, 얻어진 용액을 세척 및 멸균된 밀봉 가능한 바이알(vial)에 충진하였다. 그 후, 위 바이알을 동결 건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 4(단위:mg)와 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000004
비교예 3 내지 7: 안정화제로서 타부형제를 함유하는 주사용 조성물의 제조
트레할로오스 (비교예 3), 만니톨 (비교예 4), 폴록사머 188 (비교예 5), 포비돈 K17 (비교예 6), 및 수크로스 (비교예 7)를 하기 표 5에 기재된 함량으로 칭량하고, 이를 80ml의 주사용수에 상온에서 충분히 교반하여 완전히 용해시켰다. 여기에 표 5에 기재된 화학식 2, 3 또는 5 화합물을 표 5의 함량으로 칭량하여 위 용액에 서서히 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 0.5N 염산 또는 0.5N 수산화나트륨 수용액을 적절히 가하여 조성물의 pH를 3.7±0.5으로 조절한 다음, 주사용수를 추가하여 용량을 100ml의 부피로 맞추었다. 비교예 3 내지 7은 화학식 2, 3 또는 5 화합물을 100mg/10ml의 농도로 제조하였다. 이 용액을 멸균된 0.22um 여과기(membrane filter)로 여과한 후, 얻어진 용액을 세척 및 멸균된 밀봉 가능한 바이알(vial)에 충진하였다. 그 후, 위 바이알을 동결 건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 5(단위:mg)와 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000005
비교예 8: pH 를 달리한 주사용 조성물의 제조
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD)을 하기 표 6에 기재된 함량으로 칭량하고, 이를 80ml의 주사용수에 상온에서 충분히 교반하여 완전히 용해시켰다. 화학식 2 화합물을 표 6의 함량으로 칭량하여 위 용액에 서서히 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 0.5N 염산 또는 0.5N 수산화나트륨 수용액을 적절히 가하여 조성물의 pH를 2.0으로 조절한 다음, 주사용수를 추가하여 용량을 100ml의 부피로 맞추었다. 비교예 8은 화학식 2 화합물을 100mg/10ml의 농도로 제조하였다. 이 용액을 멸균된 0.22um 여과기(membrane filter)로 여과한 후, 얻어진 용액을 세척 및 멸균된 밀봉 가능한 바이알(vial)에 충진하였다. 그 후, 위 바이알을 동결 건조하여 주사용 동결건조 조성물을 제조하였다. 조성물에 포함된 구체적인 성분 및 함유량은 이하 표 6(단위:mg)과 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000006
시험예 1: 성상 안정성 평가
실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 8에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가혹조건(60℃, 80% RH)에서 1주, 2주, 4주 보관하면서 성상 안정성을 평가하였다. 상기 성상 안정성은 동결건조 바이알의 성상, 즉, 동결건조 케이크 성상 및 재구성시 용해정도를 육안을 통해 관찰하였으며, 그 결과는 표 7과 같다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000007
Figure PCTKR2017010409-appb-I000007
그 결과, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 안정화제로 포함하고 조성물의 pH가 3.0-4.5인 제형의 경우, 실시예 1내지 13에서 볼 수 있듯이, 가혹조건에서 4주간 보관하는 기간 동안에도 동결건조 케이크 형태에 어떠한 성상변화도 일어나지 않았고, 재구성 시 용액의 성상 또한 매우 빠른 시간에 투명한 용액으로 용해되어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
반면, 안정화제를 전혀 함유하지 않은 비교예 1 내지 비교예 2는 가혹조건에서 보관 후 1주 경과 후부터 동결건조 조성물의 성상의 변화가 발생함을 확인하였다. 즉, 초기에는 동결건조 케이크 형태를 유지하지만, 시간이 지남에 따라 케이크가 증발 혹은 녹아서 동결건조 제제의 케이크 성상이 부적합함을 확인하였다. 따라서 화학식 1 화합물을 염의 형태로 포함하는 주사제의 경우 동결건조 케이크의 성상유지를 위해서는 안정화제가 반드시 필요한 중요한 요소임을 알 수 있었다.
또한, 시클로덱스트린 유도체가 아닌 다른 안정화제(트레할로오스, D-만니톨, 폴록사머 188, 포비돈 K17, 및 수크로오스)를 함유하는 조성물(비교예 3 내지 7)의 경우 안정화제를 함유했음에도 불구하고, 안정화제를 전혀 함유하지 않은 비교예 1 내지 2와 마찬가지로 동결건조 제제의 보관 중 케이크의 성상이 유지되지 못함을 확인하였다. 특히, 트레할로오스 또는 D-만니톨을 안정화제로 함유하는 비교예 3 및 4의 조성물의 경우 0.9% 생리식염수로 동결건조 제제를 재구성 시 재구성용액이 투명하지 않고 주성분이 석출되어, 안정성이 저하됨을 확인하였다. 또한, 폴록사머 188을 함유하는 비교예 5의 조성물의 경우 안정화제가 포함되지 않은 것과 마찬가지로 보관 중 케이크가 녹아 동결건조 케이크 성상이 유지되지 않아 부적합함을 확인하였다(도 1 및 2).
나아가, 본 발명에 따른 pH 3.0 또는 4.5 범위의 동결건조 조성물(실시예 12 및 13)은 모두 성상의 변화가 없는 반면, 실시예 12 및 13과 조성은 같고 조성물의 pH 범위를 2.0으로 달리한 비교예 8의 조성물은 가혹 조건에서 보관 후 1주 경과 후부터 케이크가 축소되는 경향을 나타냄을 확인하였다.
시험예 2: 가속 안정성 평가
실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 8에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가속조건(40℃, 75% RH)에서 3개월간 보관하면서 안정성을 평가하였다. 안정성 평가는 보관 중 생성되는 개별 유연물질 및 총 유연물질의 양으로 평가하였다. 유연물질 함유량을 측정하기 위한 분석조건은 다음과 같다.
컬럼: 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(4.6mm × 15cm × 2.7um)
컬럼온도: 30℃ 부근의 일정온도
검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장: 220nm)
유량: 0.8mL/분
이동상 구배조건(표 8)
Figure PCTKR2017010409-appb-T000008
(이동상 A : 0.01mol/L 아세트산암모늄 완충액 : 아세토니트릴(95:5), 이동상 B : 아세토니트릴)
그 결과를 총 유연물질 함유량에 대한 총 피크면적 %로 다음 표 9에 나타내었다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000009
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 화학식 2 화합물을 포함하고 안정화제로서 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 주성분 대비 1:0.2 ~ 1:10의 비율로 함유하며, 조성물의 pH를 3.7±0.5로 제조할 경우, 산 분해산물인 개별 유연물질이 가속 3개월에서 0.1% 이하, 총 유연물질이 0.5% 이하로 매우 우수한 안정성을 나타내었다. 뿐만 아니라, 주성분의 농도를 1.25mg/ml~20mg/ml로 달리 제조할 경우에도 안정성이 확보됨을 확인하였다(실시예 1 내지 4). 또한, 화학식 3 화합물, 화학식 4 화합물, 화학식 5 화합물 또는 화학식 6 화합물을 포함하는 조성물의 경우에도 총 유연물질이 1.0% 이하로 주사용 조성물의 안정성이 우수함을 확인하였다(실시예 5 내지 11). 나아가, 안정화제로 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 함유하는 조성물의 pH가 3.0 또는 4.5인 경우에도 총 유연물질이 1.0% 이하로 안정성이 확보됨을 확인하였다(실시예 12 및 13).
반면, 조성물의 pH가 2.0 인 조성물의 경우 실시예 12 내지 13과 동일한 조성임에도 불구하고, 산 분해산물이 증가하여 가속조건에서 3개월 보관 후, 총 유연물질이 증가하여 안정성이 매우 떨어짐을 확인하였다(비교예 8).
또한, 안정화제로 트레할로오스, D-만니톨, 폴록사머 188, 포비돈 K17 또는 수크로오스를 함유하는 조성물의 경우 안정화제를 1종 이상 함유하였음에도 불구하고, 가속조건에서 3개월 동안 보관시 유연물질이 증가하여 총 유연물질이 1.0% 이상으로 부적합한 안정성을 나타냄을 확인하였다(비교예 3 내지 7).
이를 통해, 주사용 조성물에 있어서, 조성물의 pH가 3.0 내지 4.5 범위 이외의 조건인 경우 또는 안정화제가 시클로덱스트린 또는 이의 유도체가 아닌 경우 유연물질의 생성 정도나 성상 변화 등의 측면에서 부적합한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
시험예 3: 가혹 안정성 평가
실시예 2 내지 4 및 비교예 1 내지 7에 의해 얻어진 주사용 동결건조 조성물을 가혹조건(60℃, 85% RH)에서 4주간 보관하면서 유연물질 함유량에 대한 총 피크면적 %를 통해 안정성을 확인하였다. 함량은 시험예 2와 동일한 조건으로 분석하였고, 그 결과를 표 10에 나타내었다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000010
상기 표 10에 나타나 있듯이, 안정화제를 포함하지 않고, 주사용수만을 담체로서 사용하여 제조한 비교예 1 내지 비교예 2의 경우, 가혹조건에서 4주 동안 보관한 경우 동결건조 케이크의 형태가 녹아 유연물질을 측정할 수 없음을 확인하였다. 그러나 안정화제로서 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 포함하고 조성물의 pH가 3.7±0.5인 실시예 2 내지 4의 경우 가혹조건에서 4주 동안 보관하여도 개별유연물질이 0.3% 이하이며, 총 유연물질이 1.0% 이하로 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
반면, 안정화제를 포함하지만 안정화제 종류를 달리한 비교예 3 내지 7의 경우, 가혹조건에서 2주 동안 보관 시 총 유연물질이 1.0% 이상으로 증가하였으며, 4주 동안 보관 시에는 개별 유연물질이 1.0% 이상으로 증가하여 부적합한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
이를 통해, 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능 한 염을 포함한 주사용 조성물을 제조시, 안정화제로서 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 포함하고 조성물의 pH를 3.0~4.5의 범위로 제조할 경우 매우 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
시험예 4: pH에 따른 안정성 평가
본 발명에 따른 동결건조 주사용 조성물의 구성이 동일하고 pH만을 달리한 조성물의 보관 중 함량 변화를 평가하였다. 구체적으로, pH 3.0인 실시예 12, pH 4.5인 실시예 13 및 pH 2.0인 비교예 8의 조성물을 가혹조건에서 보관 후 함량분석법에 의해 화학식 2 화합물의 함량을 측정하였다. 함량 분석조건은 다음과 같다.
컬럼: 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(4.6mm × 15cm × 2.7um)
컬럼온도: 30℃ 부근의 일정온도
검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 262nm)
유량 : 0.8mL/분
이동상 구배조건(표 11)
Figure PCTKR2017010409-appb-T000011
(이동상 A: 0.01mol/L 아세트산암모늄 완충액 : 아세토니트릴(95:5), 이동상 B: 아세토니트릴)
상기 분석 조건 하에서 측정된 함량변화를 다음 표 12에 나타내었다.
Figure PCTKR2017010409-appb-T000012
상기 표 12에 나타나 있듯이, 본 발명에 따른 실시예 12 및 13의 조성물은 보관기간 중 화학식 2 화합물의 함량이 안정하게 유지되는 반면, 비교예 8의 조성물은 가혹조건에서 보관 시 화학식 2 화합물의 함량이 저하됨을 확인하였다.
따라서 안정화제를 포함하고, 조성물의 pH가 3.0 내지 4.5인 제제의 경우 장기간 보관 시 케이크의 성상과 재구성시 용해성을 유지할 뿐 아니라, 함량이 변화하지 않고 유연물질 생성도 거의 없는 우수한 안정성을 갖는 제형임을 알 수 있었다. 반면, 비교예 3에서 보듯이 동일한 조성물이라도 조성물의 pH가 2.0인 경우 유연물질이 증가하고 함량이 저하되는 문제가 발생하여 안정성이 떨어짐을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 주사용 조성물은 위장관 질환 및 위장관 질환 관련 출혈의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 주사용 조성물은 가혹 조건에서 성상의 변화가 없고, 유연물질이 거의 발생하지 않을 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 안정하게 유지되는 효과를 나타내어, 장기간 저장이 가능한 주사제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 시클로덱스트린을 포함하는 주사용 조성물로서, 상기 조성물의 pH가 2.5 내지 5.5인 주사용 조성물:
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000008
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 화학식 3으로 표시되는 화합물, 화학식 4로 표시되는 화합물, 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 주사용 조성물:
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000009
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000010
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000011
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000012
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000013
  3. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 베타-시클로덱스트린 류인 주사용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 7개의 글루코오스 단위체가 환형을 이루고 있는 것인 주사용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린인 주사용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량부에 대하여 0.2 내지 20 중량부인 주사용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 pH는 3.0 내지 4.5인 주사용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액제 또는 건조분말의 형태인 주사용 조성물.
  9. a) 시클로덱스트린을 수성 매질에 용해시키는 단계;
    b) 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 a)단계에서 제조한 용액에 혼합하여 용해시키는 단계;
    c) 상기 b)용액에 pH조절제를 첨가하여 pH를 2.5 내지 5.5로 조절하는 단계; 및
    d) 상기 c)단계에서 제조한 혼합용액을 멸균여과한 후 동결건조하는 단계를 포함하는, 제1항의 주사용 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 화학식 3으로 표시되는 화합물, 화학식 4로 표시되는 화합물, 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 화학식 6으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 제조방법:
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000014
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000015
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000016
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000017
    Figure PCTKR2017010409-appb-I000018
  11. 제9항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타 시클로덱스트린인 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 단계 c)는 상기 b)용액에 pH조절제를 첨가하여 pH를 3.0 내지 4.5로 조절하는 단계인 제조방법.
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