CN113473984A - 包含苯并咪唑衍生物化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于预防胃食管反流疾病复发的药物组合物，其包含苯并咪唑衍生物。本发明的药物组合物可以长期有效地预防胃食管反流疾病的复发而没有任何副作用。

Description

包含苯并咪唑衍生物化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及包含苯并咪唑衍生物化合物的药物组合物对胃食管反流疾病的维持疗法。

背景技术

随着饮食生活的近来的西化，胃食管反流疾病在韩国呈上升趋势。

胃食管反流疾病定义为由胃酸反流进入食管引起的症状或粘膜损害，其症状如胃灼热、反酸等成为严重的健康问题，降低了生活质量。

在导致胃食管反流的因素中，重要的是短暂的食管下括约肌松弛。因此，对于胃食管反流疾病的治疗，理论上可以考虑抑制这种短暂的食管下括约肌松弛的方法。然而，这种方法还没有实现临床上大的效果，并且仍停留在研究阶段。到目前为止，对于胃食管反流疾病的治疗，通过使用质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂等抑制胃酸分泌的方法是用得最多的。

然而，在患有胃食管反流疾病的患者的情况下，几乎60％至70％的患者在一定时间内再次发展成这种胃食管反流疾病，即使在他们的症状用施用胃酸分泌抑制剂治疗一定时间后。这种复发率不仅在糜烂性胃食管反流疾病中相似，在非糜烂性胃食管反流疾病中也相似。

因此，在胃食管反流疾病复发时，即使在施用与在先前治疗中显示效果相同剂量的胃酸分泌抑制剂的情况下，这种施用也可能不能完全表现出与之前相同的效果，或者其症状可能变得比之前更差。在一些情况下，由于胃食管反流可能会出现其他并发症。

因此，在治疗这种胃食管反流疾病后，在没有任何副作用的情况下，安全有效地预防胃食管反流疾病的复发可能也是非常重要的。

现有技术文献

专利文献

韩国专利注册号10-1088247

发明内容

技术问题

本发明提供一种用于预防胃食管反流疾病复发的药物组合物，其包含以特戈拉赞(tegoprazan)计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐，所述特戈拉赞是由化学式1表示的化合物：

[化学式1]

技术方案

本发明提供了一种用于预防胃食管反流疾病复发的药物组合物，其包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐，所述特戈拉赞是由化学式1表示的化合物：

[化学式1]

包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物可以有效地预防胃食管反流疾病的复发。

包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的本发明药物组合物可以重复地预防胃食管反流疾病的复发。另外，本发明的药物组合物具有优异的稳定性，因此即使在长期服用的情况下，也可以充分预防胃食管反流疾病的复发而没有任何副作用。

包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的本发明药物组合物不受幽门螺杆菌感染或CYP基因多态性的影响，并且可以有效且充分地预防胃食管反流疾病的复发而没有任何副作用。

在本发明中，由化学式1表示的化合物特戈拉赞也被命名为“(S)-4-(5,7-二氟色满-4-基氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺)。”

在本发明中，胃食管反流疾病是一种胃酸或胃内容物上升到食管中，导致胸内灼痛或疼痛的疾病，并且可以是非糜烂性胃食管反流疾病或糜烂性胃食管反流疾病。

在本发明中，术语“受试者”可以意指包括人类的哺乳动物，尤其可以意指人类。

在本发明中，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以意指所述药物组合物包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐。

在本发明中，胃食管反流疾病是否发生或治疗可以使用内窥镜检查或根据是否表达胃食管反流疾病的症状来确定。特别地，糜烂性胃食管反流疾病可以通过糜烂的存在和胃灼热和/或胃酸反流症状的存在来确定，并且更特别地，糜烂性胃食管反流疾病的发生和程度可以通过内窥镜检查确定其是否对应于LA等级的A至D。

在本发明中，预防胃食管反流疾病的复发可以包括预防胃食管反流疾病的复发，或者抑制或延迟胃食管反流疾病的复发。

本发明提供了通过将其施用至在被诊断患有胃食管反流疾病后已治疗了胃食管反流疾病的受试者，用于预防胃食管反流疾病复发的包含25mg特戈拉赞的药物组合物。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者。

在本发明中，受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前被诊断患有胃食管反流疾病或经历过胃食管反流疾病症状的受试者，特别可以是被诊断患有非糜烂性胃食管反流疾病或糜烂性胃食管反流疾病或经历过如胃灼热/胃酸反流等症状的受试者。

在本发明的实施方案中，受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前被诊断患有非糜烂性胃食管反流疾病的受试者，特别可以是经历过如胃灼热/胃酸反流的症状的受试者，尽管在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前通过进行上消化道内窥镜检查没有观察到糜烂。

在本发明的实施方案中，受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病的受试者，特别可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前通过进行上消化道内窥镜检查而被诊断患有对应于LA等级的A至D的糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

在本发明的实施方案中，受试者可以是经历过胃食管反流疾病多于或等于一次或多于或等于两次的受试者。例如，受试者可以是经历过胃食管反流疾病复发的受试者。

在本发明中，受试者的胃食管反流疾病已被治疗的状态可以意指没有胃食管反流疾病症状的状态。特别地，受试者的胃食管反流疾病已被治疗的状态可以意指没有任何胃食管反流疾病症状(如胃灼热和/或胃酸反流)的状态。

在本发明的实施方案中，受试者的胃食管反流疾病已被治疗的状态可以通过对受试者进行胃镜检查糜烂的存在来鉴定。特别地，受试者的胃食管反流疾病已被治疗的状态可以意指通过对受试者进行上消化道内窥镜检查没有观察到糜烂的状态。更特别地，受试者的胃食管反流疾病已被治疗的状态可以意指通过对受试者进行上消化道内窥镜检查不对应于从LA等级的A至D的任何等级的状态。

在本发明中，胃食管反流疾病的复发可以意指在被诊断患有胃食管反流疾病的受试者已通过药品治疗等被治疗之后，受试者再次被诊断为胃食管反流疾病发作或再次出现胃食管反流疾病症状(如胃灼热或胃酸反流)的状态。

在本发明中，胃食管反流疾病的复发可以意指在被诊断患有胃食管反流疾病的受试者已通过药品治疗等被治疗之后，通过对受试者进行上消化道内窥镜检查在受试者中观察到糜烂的状态。特别地，胃食管反流疾病的复发可以是通过对受试者进行上消化道内窥镜检查，对应于基于LA等级的A至D等级的糜烂性胃食管反流疾病的状态。

在本发明中，预防复发可以意指在被诊断患有胃食管反流疾病的受试者已通过药品治疗等被治疗之后，预防、延迟或抑制受试者再次被诊断为胃食管反流疾病发作或再次出现胃食管反流疾病症状。

在本发明的实施方案中，预防胃食管反流疾病的复发可以意指在胃食管反流疾病被治疗之后，不再表现出胃食管反流疾病的症状(如胃灼热或胃酸反流)的状态保持一定的时间。

在本发明的实施方案中，预防胃食管反流疾病的复发可以意指在胃食管反流疾病被治疗之后，通过内窥镜检查没有观察到糜烂的状态保持一定的时间，并且特别地可以意指通过上消化道内窥镜检查不对应于基于LA等级的A至D等级的糜烂性胃食管反流疾病的状态保持一定的时间。

即使是在已被诊断患有中度至重度胃食管反流疾病的受试者中，本发明的组合物也可以有效地预防和/或抑制胃食管反流疾病的复发。特别地，即使是在患有中度至重度胃食管反流疾病症状的受试者和/或经历过对应于LA等级的C或D的糜烂性胃食管反流疾病的受试者中，本发明的组合物也可以有效地预防和/或抑制胃食管反流疾病的复发。

本发明的组合物可以施用至被诊断患有胃食管反流疾病多于或等于一次的受试者。特别地，受试者可以是被诊断患有胃食管反流疾病多于或等于一次、多于或等于两次或者多于或等于三次的受试者，其中被诊断患有胃食管反流疾病多于或等于两次的受试者可能被诊断仅患有非糜烂性胃食管反流疾病、仅患有糜烂性胃食管反流疾病，或患有非糜烂性胃食管反流疾病和糜烂性胃食管反流疾病两者。例如，本发明的药物组合物可以有效地预防和/或抑制非糜烂性胃食管反流疾病和/或糜烂性胃食管反流疾病的复发，即使是在已被诊断患有非糜烂性胃食管反流疾病和/或糜烂性胃食管反流疾病多于或等于一次、多于或等于两次或者多于或等于三次的受试者中。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约12周内被诊断患有胃食管反流疾病的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约12周内经历过胃食管反流疾病症状(如胃灼热或胃酸反流)的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其非糜烂性胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是经历过胃食管反流疾病症状(如胃灼热或胃酸反流)的受试者，尽管在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约12周内通过进行上消化道内窥镜检查未观察到糜烂。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其糜烂性胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约12周内被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病的受试者。特别地，受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约12周内通过上消化道内窥镜检查被诊断患有对应于LA等级的A至D的糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是其胃食管反流疾病被鉴定为在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约14天内，特别是7天内已被治疗的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约14天内，特别是7天内，没有经历由胃食管反流疾病引起的胃灼热或胃酸反流症状的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其非糜烂性胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约14天内，特别是7天内，没有经历由胃食管反流疾病引起的胃灼热或胃酸反流症状的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是其糜烂性胃食管反流疾病被鉴定为在发病后已被治疗的受试者，其中所述受试者可以是其糜烂性胃食管反流疾病被鉴定为在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约14天内，特别是7天内已被治疗的受试者。特别地，受试者可以是在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前约14天内，特别是约7天内，通过上消化道内窥镜检查未被鉴定为患有对应于LA等级的A至D的糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以保持这样一种状态，其中从施用药物组合物起，在52周或更长时间、24周或更长时间，特别是4、12、24、52周或更长时间内，不再表现出胃食管反流疾病或其症状(如胃灼热或胃酸反流)的发作。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以保持糜烂性胃食管反流疾病在52周或更长时间、24周或更长时间，特别是4、12、24和52周或更长时间内不复发的状态。特别地，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是从施用药物组合物起12至24周或更长时间内，特别是12、24和52周或更长时间内，通过对受试者的上消化道内窥镜检查未鉴定出对应于LA等级的A至D的糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

本发明提供了通过将其施用至在被诊断患有非糜烂性胃食管反流疾病后已治疗了非糜烂性胃食管反流疾病的受试者，用于预防非糜烂性胃食管反流疾病复发的包含25mg特戈拉赞的药物组合物。本发明提供了一种包含25mg特戈拉赞的药物组合物，通过将其施用至在被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病后已治疗了糜烂性胃食管反流疾病的受试者，用于预防糜烂性胃食管反流疾病的复发。

在本发明的实施方案中，受试者可以是其胃食管反流疾病已通过在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前施用如胃酸分泌抑制剂的药品来治疗的受试者。

在本发明的实施方案中，受试者可以是在诊断出糜烂性胃食管反流疾病之后，在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前，通过施用药品而被鉴定为已治愈糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

在本发明的实施方案中，受试者可以是在诊断出非糜烂性胃食管反流疾病之后，在施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物之前，通过施用药品而被鉴定为已治愈非糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

在本发明的实施方案中，胃酸分泌抑制剂可以是质子泵抑制剂(PPI)、抗胃泌素剂、抗胆碱能剂和H2阻断剂中的至少一种；特别是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑中的至少一种；更特别地是质子泵抑制剂；更特别地，奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑中的至少一种。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是感染了幽门螺杆菌的受试者。

在本发明的实施方案中，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以有效地预防胃食管反流疾病的复发，而不受待施用受试者的幽门螺杆菌感染的存在的太大影响。

在本发明的实施方案中，施用了包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是具有CYP基因多态性的受试者。特别地，施用包含25mg特戈拉赞的药物组合物的受试者可以是具有选自CYP1A2、CYP12C9、CYP12C19、CYP12D6、CYP12E1和CYP13A4的至少一种基因多态性的受试者，更特别地可以是具有CYP2C19基因和/或CYP3A4基因多态性的受试者。在本发明的实施方案中，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以有效地预防胃食管反流疾病的复发，而不受待施用受试者的CYP基因多态性的太大影响。特别地，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以有效地预防胃食管反流疾病的复发，而不受待施用受试者的选自CYP1A2、CYP12C9、CYP12C19、CYP12D6、CYP12E1和CYP13A4的至少一种基因多态性的太大影响。更特别地，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以有效地预防受试者胃食管反流疾病的复发，而不受待施用受试者的CYP2C19基因和/或CYP3A4基因的多态性的太大影响。

在本发明的实施方案中，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以在52周或更长时间内每天施用一至三次，特别是在4至52周内每天施用一至三次，更特别是在4至12周或4至24周或4至52周内每天施用一次。

在本发明的实施方案中，包含25mg特戈拉赞的药物组合物可以配制成单位剂型。如果将包含25mg特戈拉赞的药物组合物配制成单位剂型，如片剂、胶囊等，则单位剂型可以每天施用一至三次，特别是每天一次，而不考虑进餐，并且可以有效地预防胃食管反流疾病的复发，即使它在一天中的任何时间施用。

在本发明的实施方案中，药学上可接受的盐意指与任何无机酸、有机酸或碱形成的盐，其既不会对待施用受试者造成严重刺激，也不会损害化合物的生物活性和物理特性。作为盐，可以使用本领域常用的盐，如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。药学上可接受的盐可以特别地选自吡酮酸盐(pidolate salt)、乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物盐、氢溴酸盐/溴化物盐、氢碘化物盐/碘化物盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoatesalt)，但不限于此。可以无限制地使用任何盐，只要它们可以照常显示出特戈拉赞的药理活性。

包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的用于预防胃食管反流疾病复发的本发明药物组合物可以进一步包含药学上可接受的添加剂、常规使用的适当载体、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或稀释剂。

在本文中，术语“药学上可接受的添加剂”可以包括载体、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或稀释剂，其既不刺激生物体也不抑制注射化合物的生物活性和特性。可用于本发明的添加剂的类型没有特别限制，并且可以使用任何载体，只要它们是本领域常规使用的并且是药学上可接受的。添加剂的非限制性实例可以包括甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁或其混合物。此外，如果需要，可以添加和使用其他常规添加剂，如抗氧化剂、缓冲剂和/或抑菌剂等。

包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的用于预防胃食管反流疾病复发的本发明药物组合物可以配制用于口服施用，特别是可以配制成片剂、胶囊等。

本发明提供了一种用于通过向受试者施用包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物来预防胃食管反流疾病复发的方法。

本发明提供了一种用于通过将包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至在被诊断患有胃食管反流疾病后已治疗了胃食管反流疾病的受试者来预防胃食管反流疾病复发的方法。

本发明提供了一种用于通过将包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至在被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病后已治疗了糜烂性胃食管反流疾病的受试者来预防糜烂性胃食管反流疾病复发的方法。

本发明提供了包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物用于通过将所述药物组合物施用至受试者来预防胃食管反流疾病的复发的用途。

本发明提供了包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物用于通过将所述药物组合物施用至在被诊断患有胃食管反流疾病后已治疗了胃食管反流疾病的受试者来预防胃食管反流疾病的复发的用途。

本发明提供了包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物用于通过将所述药物组合物施用至在被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病后已治疗了糜烂性胃食管反流疾病的受试者来预防糜烂性胃食管反流疾病的复发的用途。

本发明药物组合物中提到的物质也同样适用于治疗方法和用途，只要它们不相互矛盾。

有益效果

本发明通过向受试者施用包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以有效地长期预防胃食管反流疾病的复发，而没有任何副作用。

附图说明

图1示意性地说明了使用本发明的药物组合物进行的临床试验过程。

具体实施方式

在下文中，将通过实施方案更详细地描述本发明。仅出于更详细地说明本发明的目的来提供这些实施方案，并且因此本发明的范围不限于此。

制备实施例1：药物制剂(1)–特戈拉赞25mg片剂的制备

将制剂制备成含有25mg 4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(特戈拉赞)作为主要组分。将主要组分与甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合；相对于最终制剂的重量份，使填料以1wt％至99wt％(25mg甘露醇和40mg微晶纤维素)的比率包含在其中；并且通过使用相对于最终制剂重量份在1wt％至20wt％(5mg交联羧甲基纤维素钠)范围内的比率来制备崩解剂。

通过添加包含羟丙基纤维素和纯化水的粘合剂溶液将混合物制粒，并且相对于活性成分的重量份，在4wt％至40wt％(4mg羟丙基纤维素)的范围内使用粘合剂的含量。

在干燥过程后对颗粒进行分级，将所得颗粒、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁添加到颗粒中并混合在一起。

相对于最终制剂的重量份，在1wt％至10wt％(1mg胶态二氧化硅)的范围内使用稀释剂的比率，并且相对于最终制剂的重量份，在1wt％至10wt％(1mg硬脂酸镁)的范围内使用润滑剂的比率，之后压缩所得混合物并制备成片剂。

用膜包衣剂将片剂包衣。将包衣制备成由相对于最终制剂的重量份为2％至6％(3mg)的重量比组成。

制备实施例2：特戈拉赞25mg的安慰剂

除了不使用主要组分特戈拉赞之外，通过与制备实施例1所示相同的方法来制备特戈拉赞25mg的安慰剂。

制备实施例3：兰索拉唑15mg制剂的制备

在兰索拉唑制剂的情况下，购买并使用了Jeil Pharmaceutical Co.,Ltd.的Lanston cap.15mg(兰索拉唑15mg)。

制备实施例4：兰索拉唑15mg的安慰剂

除了不使用主要组分兰索拉唑之外，通过与通过向其中添加药学上可接受的赋形剂制备Lanston cap.的方法相同的方法来制备兰索拉唑15mg的安慰剂。

制备实施例5：

在埃索美拉唑制剂的情况下，购买并使用了Astrazeneca Korea Co.,Ltd.的Nexium tab.20mg(埃索美拉唑20mg)。

实施例1

1.用法、剂量、施用期和受试者的选择

如表1所示，将特戈拉赞和埃索美拉唑口服施用7天(双盲、主动对照、平行设计和重复剂量)。

【表1】

用法、剂量和受试者人数

组	用法与剂量	试验受试者人数
			第1组	持续七天每天一次施用25mg特戈拉赞	8
第2组	持续七天每天一次施用埃索美拉唑20mg	8

纳入标准

除非另外指定，否则为了参与此项临床试验，试验受试者应满足所有以下选择标准：

(1)年龄在19至50岁(含)之间的健康男性志愿者；

(2)筛查试验时体重指数(BMI)在18kg/m²至27kg/m²(含)之间，体重在55kg至90kg(含)之间的人；

(3)幽门螺杆菌阴性的人；

(4)从第一次施用临床试验药品至最后一次施用临床试验药品后30天，同意使用有效避孕方法并且不提供精子的人；以及

(5)根据研究者对体格检查、临床实验室测试、面谈医学检查等的结果，确定不适合参与本试验的人。

排除标准

如果发生以下中的任一种，则将试验受试者从此项临床试验中排除：

(1)具有临床意义上的肝、肾、神经、呼吸、内分泌、血液、肿瘤、心血管、泌尿和精神疾病病史的人；

(2)具有胃肠道疾病(胃肠溃疡、胃炎、胃痉挛、胃食管反流疾病、克罗恩病等)或影响临床试验药品安全性和药效学的手术(排除简单的阑尾切除术或疝切开术)病史的人；

(3)对含有基于质子泵抑制剂组分的药品和其他药品(阿司匹林、抗生素等)过敏或具有临床意义上过敏史的人；

(4)血清测试(乙型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎测试)呈阳性反应的人；

(5)血液中总胆红素、AST(GOT)和ALT(GPT)超过先前筛查测试(包括随机分配前的附加测试)中参考上限1.5倍的人；

(6)根据在随机分配之前的先前筛查测试中休息至少五分钟后以坐姿测量的生命体征，收缩压小于90mmHg或大于140mmHg；舒张压小于50mmHg或大于95mmHg；以及脉搏率小于45次/分钟或大于100次/分钟的人；

(7)因插入和维护pH计导管而出现解剖异常，或预计不能承受pH计导管插入的人；

(8)具有药物滥用病史或在尿液筛查测试中对滥用药物呈阳性反应的人；

(9)在预期的第一剂量之前的两周内，服用过任何处方药品(ETC)或影响胃pH的药品(包括质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗酸剂等)或草药；或在前一周内使用任何非处方药物(OTC)、健康功能食品或维生素(然而，在满足取决于研究者决定的其他条件的情况下，有资格参加本临床试验)或预期如此做的人；

(10)在预期的第一剂量之前三个月内登记参加不同生物等效性研究或其他临床试验的人；

(11)在预期的第一剂量之前两个月内献血，或在前一个月内捐献血液物质，或者在前一个月内输血的人；

(12)服用过量咖啡因(多于5个单位/天)或持续性酒精(多于21个单位/周，1个单位＝10g纯酒精)，或在住院期间不能避免饮酒的人；

(13)在尿液筛查测试中为可替宁阳性或在整个临床试验期间不能戒烟的人；

(14)在住院前24小时直至出院期间食用过含有柚子(grapefruit)的食物，并且在此期间不能停止食用含有柚子的食物的人；

(15)在住院前24小时直至出院期间不能停止食用含咖啡因食物(咖啡、茶(红茶、绿茶等)、碳酸饮料、咖啡味牛奶、营养滋补饮料等)的人；

(16)在整个临床试验期间不能使用医学上可接受的避孕方法的人；以及

(17)由于临床实验室测试的结果，研究者因其他原因确定不适合参与临床试验的人。

2.评估

在本临床试验进行期间，未发生严重不良反应或由此引起的退出。关于胃pH，在胃pH的观察期内评估胃pH超过4的时间。

在评估药代动力学参数后，基于24小时，胃液的pH超过并保持4的时间(％)与下表2所示相同。

【表2】

施用实施例1的制剂(25mg特戈拉赞)时的药代动力学参数的评估值

如上表所示，在施用25mg特戈拉赞后，观察24小时的pH变化。在胃pH的观察期内，在给药25mg特戈拉赞的组中显示，从施用后第1天起，胃pH超过4的平均时间(时间pH>4，％)为至少40％，因此可以清楚地观察到，由于施用25mg特戈拉赞，胃酸度受到抑制。

实施例2

1.受试者的选择

设计一项双盲、随机和主动对照研究来鉴定25mg特戈拉赞对胃食管反流疾病维持疗法的效果。

纳入标准

除非另外指定，否则为了参与此项临床试验，试验受试者应满足所有以下选择标准：

(1)年龄在20至75岁(含)之间的健康志愿者；

(2)基于随机组分配(访视2)，在12周内通过上消化道内窥镜检查诊断患有糜烂性胃食管反流疾病(LA等级A-D)的人；

(3)基于随机组分配(访视2)，在七天内通过上消化道内窥镜检查鉴定为患有糜烂性胃食管反流疾病的人(在由于胃食管反流疾病和糜烂性胃食管反流疾病的典型症状而施用标准剂量的用于糜烂性胃食管反流疾病的治疗剂(PPI、P-CAB等)4-8周后被鉴定为治愈糜烂的人)；

(4)基于随机组分配(访视2)，在七天内未被鉴定为患有胃灼热(胃灼热、烧灼感或胸骨内疼痛)和胃酸反流(具有酸反流或具有胃内容物向上流回到食道中的症状)的人；

(5)能够理解并遵循说明书并参与整个临床试验期的人；

(6)自愿决定参加临床试验并同意观察通知的人；以及

(7)同意在临床试验期间使用医学上适当的避孕方法(包括医学上不孕的状态)的人。

排除标准

如果发生以下中的任一种，则将试验受试者从此项临床试验中排除：

(1)不能接受上消化道内窥镜检查的人；

(2)经上消化道内窥镜检查，患有食管狭窄、溃疡狭窄、食管胃静脉曲张、长度超过3cm的长段巴雷特食管(LSBE)、活动性消化性溃疡、胃肠道出血或恶性肿瘤的人；

(3)具有足以推测胃肠道中恶性疾病的“先兆症状”(例如，如吞咽痛、严重吞咽困难、出血、体重减轻、贫血和血便(排除痔疮)的症状)的人(然而，甚至显示出先兆症状的那些人也可以包括在本临床试验中，只要作为内窥镜检查的结果，肿瘤的存在被诊断为阴性)；

(4)被诊断患有嗜酸性食管炎的人-然而，通过食管活检被确定没有嗜酸性食管炎的那些人可以被纳入本临床试验；

(5)在最近三个月内被诊断患有原发性食管动力障碍、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)等或疑似患有IBS的人(排除在研究者对腹部不适、粪便粘度、排便次数等进行医学检查后怀疑患有IBS的患者)；

(6)过去经历过抑制胃酸分泌手术或胃食管手术(排除简单的穿孔手术、阑尾切除术、胆囊切除术和使用内窥镜切除良性肿瘤)的人；

(7)患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或肝炎的人(包括肝炎病毒携带者：HBs-抗原阳性或HCV-抗体阳性)(HCV-抗原或HCV-RNA阴性受试者有资格参加本临床试验)；

(8)最近五年内具有精神疾病病史的人；

(9)在临床试验期间被要求持续服用非甾体抗炎药(NTHE)、抗血栓药等的人(然而，允许患者服用低剂量的阿司匹林(每天100mg或更少)，如果他们在参加本临床试验之前服用所述药物仅出于预防目的)；

(10)施用HIV蛋白酶抑制剂(阿扎那韦和奈非那韦)或含利匹韦林的制剂的人；

(11)怀孕或者哺乳的；

(12)在筛查测试中显示出临床显著异常值的人；

-AST、ALT、ALP、γ-GT和总胆红素值等于或大于每个测试机构正常上限(UNL)的两倍；

-BUN和肌酐值等于或大于每个测试机构的UNL的1.5倍；

(13)显示出临床意义上的异常心电图(ECG)(主要心律失常、多灶性PVC、2种AV-阻滞异常等)的人；

(14)患有卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征的人；

(15)最近五年内具有恶性肿瘤病史的人(然而，本临床试验可以包括被确定为肿瘤完全缓解(CR、pCR)且自确定之日起至少五年内没有任何复发的那些人，以及通过内窥镜切除完全切除肿瘤且至少三年内没有任何复发的那些人)；

(16)在肝、肾、心血管、呼吸、内分泌和中枢神经系统中显示出临床意义上的障碍的人；

(17)对临床试验药品(包括驱除剂)或苯并咪唑类的组分过敏及具有其既往症的人；

(18)计划在参与本临床试验期间接受需要住院治疗的手术或需要手术治疗的人；

(19)基于筛查的开始日(访视1)，在最近12周内参与其他临床试验的人(然而，本临床试验可以允许曾经参与或现在已参与非介入性研究(如观察性研究、问卷研究等)且研究者认为不影响本临床试验的有效性和安全性的临床试验受试者，或者在填写同意书后退出了临床试验药品的施用和治疗筛查以参加其他临床试验的临床试验受试者的参与)。

2.临床试验设计

以双盲、随机、主动对照和多中心临床试验的方式进行临床试验，并且所述临床试验可以如图1所示进行图解。

根据选择标准，通过在访视的第一天(访视1)按照商定的顺序接收筛查号码、进行筛查测试、检查其病史并进行胃镜检查来选择对临床试验进行了访视的受试者。将完全选定的临床试验受试者随机分配(访视2)并分为两组。

基于通过在随机分配访视(访视2)前12周内进行的上消化道内窥镜检查鉴定的LA等级，使用分层区组随机化将受试者分类。对每组施用所述药物24周。

3.剂量和方法

临床试验受试者接受的片剂和胶囊如表3所示。

【表3】

测试组	制备实施例1+制备实施例4
		对照组	制备实施例2+制备实施例3

如上表所示，对测试组口服给药25mg特戈拉赞片剂(制备实施例1)/兰索拉唑15mg安慰剂(制备实施例4)，并且对对照组口服给药25mg特戈拉赞安慰剂(制备实施例2)/兰索拉唑15mg胶囊(制备实施例3)。

从处方的第一天起，随机分配到每组的受试者在固定时间每天一次服用指定的临床试验药品。从服用临床试验药品的第一天起，保持记录试验受试者的日记。

如果在临床试验药品施用期间连续三天观察到胃灼热或胃酸反流的中度至重度症状，则通过内窥镜检查糜烂性胃食管反流疾病是否复发。如果通过内窥镜检查鉴定了糜烂复发，则在临床试验中终止相应的受试者。然而，如果通过服用驱除剂而不是PPI在一定程度上缓解了所述症状，则以这样一种方式连续进行临床试验：驱除剂而不是PPI必须被限制在每天最多一次，但不超过一周两次(然而，在服用临床试验药品前后一小时内不服用驱除剂)。

在4周(访视3)、12周(访视4)和24周(访视5)后的访视过程中，受试者空腹访视，不服用临床试验药品，然后接受预定的测试，接着新开相同的药物，然后从当天开始服用，接着在24周(访视5)后的访视中接受测试，然后停止施用。

在施用临床试验药品后的四周(访视3)内，未进行内窥镜检查，但进行了临床实验室测试(血液学测试、血液化学测试、凝血测试、尿液测试、肝炎测试等)和症状评估。在12周(访视4)和24周(访视5)后，通过上消化道内窥镜检查糜烂是否复发，并进行了临床实验室测试、症状评估等。临床试验受试者服用临床试验药品长达24周，然后进入安全性随访(f/u)期，其中f/u在最后一次施用后两周内进行(通过电话或访视)。

4.评估方法

A.主要疗效结果…24周后内窥镜缓解维持率

①内窥镜缓解：在维持期(24周)内，通过上消化道内窥镜检查未观察到糜烂复发(LA等级A-D)

②24周后内窥镜缓解维持率(％)

＝(在施用临床试验药品后在维持期内未观察到任何糜烂复发的临床试验受试者人数/在维持期内接受上消化道内窥镜检查的临床试验受试者人数)x100

-然而，如果鉴定了内窥镜下复发，则相应的临床试验受试者将在这种鉴定时终止临床试验，并被纳入临床试验受试者总人数。

-如果通过上消化道内窥镜检查未观察到任何糜烂复发的临床试验受试者在施用临床试验药品后24周(±5天)内未能在预期日子(>168+5天)进行访视，则此病例被纳入24周后的内窥镜缓解维持率。

B.次级疗效结果…12周后内窥镜缓解维持率

①内窥镜缓解：在维持期(12周)内，通过上消化道内窥镜检查未观察到糜烂复发(LA等级A-D)

②12周后内窥镜缓解维持率(％)

＝(在施用临床试验药品后在维持期内未观察到任何糜烂复发的临床试验受试者人数/在维持期内接受上消化道内窥镜检查的临床试验受试者人数)x100

-然而，如果鉴定了内窥镜下复发，则相应的临床试验受试者将在这种鉴定时终止临床试验，并被纳入临床试验受试者总人数。

-如果通过上消化道内窥镜检查未观察到任何糜烂复发的临床试验受试者在施用临床试验药品的12周(±5天)后未能在预期日子(>84+5天)进行访视，则此病例被纳入12周后的内窥镜缓解维持率。

C.附加疗效结果

1)4、12和24周后无主要症状(胃灼热和/或胃酸反流)的受试者比率

①无主要症状(胃灼热和胃酸反流)的受试者比率

无主要症状的受试者比率＝(在施用临床试验药品后无表达主要症状的受试者/在维持期内对其症状进行评估的临床试验受试者人数)x100

②无胃灼热的受试者比率

无胃灼热的受试者比率＝(在施用临床试验药品后无表达胃灼热的受试者/在维持期内对其症状进行评估的临床试验受试者人数)x100

③无胃酸反流的受试者比率

无胃酸反流的受试者比率＝(在施用临床试验药品后无表达的胃酸反流的受试者/在维持期内对其症状进行评估的临床试验受试者人数)x100

2)通过临床试验受试者4、12和24周后的日记来评估症状

①无主要症状(胃灼热和胃酸反流)的天数比率

无主要症状的天数比率＝(无表达主要症状的天数/评估主要症状的天数)x100

②无胃灼热的天数比率

无胃灼热的天数比率＝(无表达主要症状的天数/评估主要症状的天数)x100

③无胃酸反流的天数比率

无胃酸反流的天数比率＝(无表达主要症状的天数(日与夜)/评估主要症状的天数)x100

使用以下量表评估每次访视中的和通过临床试验受试者日记进行的症状评估。

【表4】

0(无)	没有症状
		1(轻度)	一定症状，但不扰乱日常活动，包括睡眠
2(中度)	轻微不适，扰乱日常活动，包括睡眠
		3(重度)	大部分时间出现了症状，经常扰乱日常活动，包括睡眠

3)GERD-HRQL评估

：与施用前的基线相比，4周、12周和24周后GERD-HRQL(胃食管反流疾病健康相关生活质量)总得分的平均变化量

根据Velanovich V，受试者在每次访视时均被要求填写问卷(The developmentof theGERD-HRQL symptom severity instrument.DisEsophagus 2007；20:130-4)，并且GERD-HRQL的分数定义如下。

【表5】

总得分：0-50

D.亚组分析和评估

1)对于每个LA等级的24周后内窥镜缓解维持率

2)对于每次出现幽门螺杆菌感染的24周后内窥镜缓解维持率

3)对于每次使用驱除剂的24周后内窥镜缓解维持率

4)对于每个CY2C19基因型的内窥镜缓解维持率

-广泛代谢者(EM)

-中间代谢者(IM)

-不良代谢者(PM)

E.安全性评估

不良反应、临床实验室测试(血液学测试、血液化学测试、凝血测试和尿液测试)、生命体征(坐位血压、心率和体温)、ECG测试和中心实验室测试(胃泌素、胃蛋白酶原I/II、维生素B12、叶酸、铁、Mg)。

5.评估结果

A.4周施用后的症状评估

在测试组和对照组均施用药品四周后，对受试者施用25mg特戈拉赞展现出维持效果。

特别地，测试组(施用25mg特戈拉赞)和对照组(施用15mg兰索拉唑)的所有受试者在施用药品四周后对症状评估做出反应，即他们在服用药品四周后没有经历胃灼热和胃酸反流的症状。

B.12周施用后的内窥镜检查结果

评估了施用药品12周后测试组和对照组的内窥镜缓解维持率(次级疗效结果)。对已施用25mg特戈拉赞的受试者观察到维持效果。

特别地，通过上消化道内窥镜检查，在施用药物12周后，在测试组(施用25mg特戈拉赞；至少17名受试者)和对照组(施用15mg兰索拉唑)的总共37名受试者中，仅在一名受试者中观察到糜烂；通过上消化道内窥镜检查，在其余36名受试者中未观察到糜烂。

因此，已观察到施用25mg特戈拉赞有效地抑制了胃食管反流疾病的复发。

C.安全性评估

根据安全性评估，在不良反应、临床实验室测试(血液学测试、血液化学测试、凝血测试和尿液测试)、生命体征(坐位血压、心率和体温)、ECG测试和中心实验室测试(胃泌素、胃蛋白酶原I/II、维生素B12、叶酸、铁、Mg)方面，在施用药品4周或12周的受试者中未观察到不良反应。

Claims (13)

1.一种用于预防胃食管反流疾病复发的药物组合物，其包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐，所述特戈拉赞是由化学式1表示的化合物：

[化学式1]

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被施用至在被诊断患有胃食管反流疾病后已治疗了所述胃食管反流疾病的受试者。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述受试者是在施用所述药物组合物之前已被诊断为胃食管反流疾病多于或等于一次或多于或等于两次的受试者。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述受试者是在被诊断患有胃食管反流疾病之后，在施用所述药物组合物之前，没有由于施用药品而显示出胃灼热和胃酸反流症状的受试者。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药品是胃酸分泌抑制剂。

6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物被施用至在被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病后已治疗了所述糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述受试者是在被诊断患有糜烂性胃食管反流疾病之后，在施用所述药物组合物之前，由于施用药品而已被鉴定治愈糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物被施用至在被诊断患有非糜烂性胃食管反流疾病后已治疗了所述非糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述受试者是在被诊断患有非糜烂性胃食管反流疾病之后，在施用所述药物组合物之前，由于施用药品而已被鉴定治愈非糜烂性胃食管反流疾病的受试者。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在4至52周内每天施用一次。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在4至24周内每天施用一次。

12.一种用于通过施用包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物来预防胃食管反流疾病复发的方法，所述特戈拉赞是由化学式1表示的化合物：

[化学式1]

13.一种包含以特戈拉赞计的25mg的量的特戈拉赞或其药学上可接受的盐的药物组合物用于预防胃食管反流疾病的复发的用途，所述特戈拉赞是由化学式1表示的化合物：

[化学式1]

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