BR112021016212A2 - Composição farmacêutica para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico e uso da dita composição - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico e uso da dita composição. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico que compreende um derivado de benzimidazol. a composição farmacêutica da presente invenção pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem quaisquer efeitos colaterais por um longo período de tempo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO
[001] A presente invenção refere-se à terapia de manutenção para a doença do refluxo gastroesofágico de uma composição farmacêutica que compreende um composto derivado de benzimidazol.
[002] Com a recente ocidentalização da vida alimentar, a doença do refluxo gastroesofágico tem tido uma tendência crescente na Coreia do Sul.
[003] A doença do refluxo gastroesofágico é definida como sintomas ou danos à mucosa causados pelo refluxo do ácido gástrico para o esôfago, e seus sintomas como azia, regurgitação ácida e semelhantes se tornam sérios problemas de saúde, que diminuem a qualidade de vida.
[004] Dentre os fatores que contribuem para o refluxo gastroesofágico, o que importa é um relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior. Consequentemente, para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico, um método para inibir tal relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior pode ser teoricamente levado em consideração. Contudo, esse método ainda não atingiu um efeito clinicamente grande e ainda está em estágio de pesquisa. Até agora, para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico, o método para inibir a secreção de ácido gástrico por meio do uso de inibidores da bomba de prótons, bloqueadores dos receptores H2, etc. tem sido o mais utilizado.
[005] Contudo, no caso de pacientes com doença do refluxo gastroesofágico, quase 60 até 70% deles desenvolvem tal doença do refluxo gastroesofágico novamente dentro de um certo período de tempo, mesmo após seus sintomas serem tratados com a administração de um inibidor da secreção de ácido gástrico por um certo período de tempo. Tal taxa de recorrência é semelhante não apenas na doença do refluxo gastroesofágico erosiva, mas também na doença do refluxo gastroesofágico não erosiva.
[006] Assim, após a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico, mesmo no caso de administração da mesma dose do inibidor da secreção de ácido gástrico como usada para mostrar um efeito em um tratamento anterior,
esta administração pode falhar em exibir totalmente o mesmo efeito de antes, ou os sintomas podem ficar piores do que antes. Em alguns casos, outras complicações podem surgir devido ao refluxo gastroesofágico.
[007] Portanto, também pode ser muito importante prevenir com segurança e eficácia a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem quaisquer efeitos colaterais, após o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico. [REFERÊNCIA A TÉCNICA ANTERIOR]
[008] Registro de Patente Nº KR 10-1088247 【REVELAÇÃO】 【PROBLEMA DA TÉCNICA】
[009] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico que compreende tegoprazano, que é um composto representado pela fórmula química 1 a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano: [Fórmula química 1] .
[010] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico, que compreende tegoprazano que é um composto representado pela fórmula química 1 a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na quantidade de 25 mg como tegoprazano:
[Fórmula química 1] .
[011] A composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico.
[012] A composição farmacêutica da presente invenção que compreende o tegoprazano ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano pode prevenir a recorrência da doença de refluxo gastroesofágico repetidamente. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção tem excelente estabilidade e, portanto, pode prevenir suficientemente a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem quaisquer efeitos colaterais, mesmo no caso de ser tomada por um longo período de tempo.
[013] A composição farmacêutica da presente invenção que compreende o tegoprazano, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável na quantidade de 25 mg como o tegoprazano, não é afetada pela infecção por H. pylori ou pelo polimorfismo do gene CYP e pode prevenir de modo eficaz e suficiente a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem quaisquer efeitos colaterais.
[014] Na presente invenção, o tegoprazano que é um composto representado pela fórmula química 1 também é denominado “(S)-4-(5,7- difluorocroman-4-iloxi)-N, N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida).”
[015] Na presente invenção, a doença do refluxo gastroesofágico é uma doença em que o ácido gástrico ou o conteúdo do estômago sobem para o esôfago, resultando em uma dor semelhante à queimação ou dor no peito, e pode ser doença do refluxo gastroesofágico não erosiva ou doença do refluxo gastroesofágico erosiva.
[016] Na presente invenção, o termo "um indivíduo" pode significar mamíferos, incluindo seres humanos e, particularmente, pode significar seres humanos.
[017] Na presente invenção, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode significar que a composição farmacêutica inclui tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de 25 mg como tegoprazano.
[018] Na presente invenção, a possibilidade de ocorrência ou de tratamento da doença do refluxo gastroesofágico pode ser determinada com endoscopia ou dependendo da possibilidade de os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico serem expressos ou não. Particularmente, a doença do refluxo gastroesofágico erosiva pode ser determinada pela presença de erosão e pela presença de um sintoma de azia e/ou refluxo de ácido gástrico e, mais particularmente, a ocorrência e o grau de doença do refluxo gastroesofágico erosivo podem ser determinados pelo fato de corresponder ou não a A até D do grau LA por endoscopia.
[019] Na presente invenção, a prevenção da recorrência da doença do refluxo gastroesofágico pode incluir a prevenção da recorrência da doença do refluxo gastroesofágico ou inibir ou retardar a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico.
[020] A presente invenção fornece a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano, para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico, por meio da administração em um indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico foi tratada após ser diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico.
[021] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença de refluxo gastroesofágico é identificada como tendo sido tratada após o início dela.
[022] Na presente invenção, o indivíduo pode ser aquele que é diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico ou que experimentou sintomas de doença do refluxo gastroesofágico antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano e, particularmente, pode ser aquele que é diagnosticado com doença de refluxo gastroesofágico não erosiva ou doença de refluxo gastroesofágico erosiva ou que experimentou um sintoma como azia/refluxo ácido gástrico, etc.
[023] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ser aquele que é diagnosticado com doença de refluxo gastroesofágico não erosiva antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano e, particularmente, pode ser aquele que experimentou sintomas como azia/refluxo ácido gástrico, embora a erosão não seja observada por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[024] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ser aquele que é diagnosticado com doença de refluxo gastroesofágico erosiva antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano e, particularmente, pode ser aquele que é diagnosticado com doença de refluxo gastroesofágico erosiva que corresponde de A até D de grau LA por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[025] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ser alguém que experimentou doença de refluxo gastroesofágico mais do que ou igual a uma ou duas vezes. Por exemplo, o indivíduo pode ser alguém que experimentou a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico.
[026] Na presente invenção, um estado em que a doença do refluxo gastroesofágico do indivíduo foi tratada pode significar o estado sem sintomas da doença do refluxo gastroesofágico. Particularmente, um estado em que a doença do refluxo gastroesofágico do indivíduo foi tratada pode significar o estado sem quaisquer outros sintomas da doença do refluxo gastroesofágico, como azia e/ou refluxo de ácido gástrico.
[027] Nas modalidades da presente invenção, um estado no qual a doença do refluxo gastroesofágico do indivíduo foi tratada pode ser identificado pela presença de erosão por gastroscopia para o indivíduo. Particularmente, um estado em que a doença do refluxo gastroesofágico do indivíduo foi tratada pode significar o estado em que a erosão não é observada por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior para o indivíduo. Mais particularmente, um estado em que a doença do refluxo gastroesofágico do indivíduo foi tratada pode significar o estado que não corresponde a qualquer lugar a partir de A até D de grau LA por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior para o indivíduo.
[028] Na presente invenção, a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico pode significar o estado em que, após o indivíduo diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico ter sido tratado por meio de tratamento com fármaco, etc., o indivíduo é diagnosticado com o início da doença do refluxo gastroesofágico novamente ou em que ocorreram sintomas da doença do refluxo gastroesofágico, como azia ou refluxo de ácido gástrico novamente.
[029] Na presente invenção, a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico pode significar o estado em que, após o indivíduo diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico ter sido tratado através de tratamento com fármaco, etc., a erosão é observada no indivíduo por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior para o indivíduo. Particularmente, a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico pode ser o estado que corresponde à doença do refluxo gastroesofágico erosiva nos graus A até D com base no grau LA por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior para o indivíduo.
[030] Na presente invenção, a prevenção da recorrência pode significar que após o indivíduo diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico ter sido tratado através de tratamento com fármaco, etc., prevenir, retardar ou inibir o indivíduo de ser diagnosticado novamente com o início da doença do refluxo gastroesofágico ou novamente com sintomas decorrentes de doença do refluxo gastroesofágico.
[031] Nas modalidades da presente invenção, a prevenção da recorrência da doença do refluxo gastroesofágico pode significar que, após o refluxo gastroesofágico ter sido tratado, um estado em que os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico, como azia ou refluxo de ácido gástrico, não aparecem novamente é mantido por um certo período de tempo.
[032] Nas modalidades da presente invenção, a prevenção da recorrência da doença do refluxo gastroesofágico pode significar, que após a doença do refluxo gastroesofágico ter sido tratada, um estado em que a erosão não é observada através da endoscopia é mantido por um certo período de tempo e, particularmente, pode significar que o estado que não corresponde à doença do refluxo gastroesofágico erosiva nos graus A até D com base no grau do AL através da endoscopia gastrointestinal superior é mantido por um certo período de tempo.
[033] A composição da presente invenção pode prevenir e/ou inibir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico, mesmo no indivíduo que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico moderada a grave. Particularmente, a composição da presente invenção pode prevenir e/ou inibir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico, mesmo no indivíduo que teve sintomas moderados a graves de doença do refluxo gastroesofágico e/ou o indivíduo que experimentou doença do refluxo gastroesofágico erosiva que corresponde de C ou D de grau LA.
[034] A composição da presente invenção pode ser administrada ao indivíduo que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico mais do que ou igual a uma vez. Particularmente, o indivíduo pode ser aquele que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico mais do que ou igual a uma, mais do que ou igual a duas vezes ou mais do que ou igual a três vezes, em que o indivíduo que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico mais do que ou igual a duas vezes pode ter sido diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico não erosiva apenas, doença do refluxo gastroesofágico erosiva apenas, ou ambos dentre doença do refluxo gastroesofágico não erosiva e doença do refluxo gastroesofágico erosiva. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode prevenir e/ou inibir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico não erosiva e/ou doença do refluxo gastroesofágico erosiva, mesmo no indivíduo que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico não erosiva e/ou doença do refluxo gastroesofágico erosiva mais do que ou igual a uma vez, mais do que ou igual a duas vezes ou mais do que ou igual a três vezes.
[035] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença de refluxo gastroesofágico é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico dentro de cerca de 12 semanas antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[036] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele que tem experiência com sintomas de doença do refluxo gastroesofágico, como azia ou refluxo de ácido gástrico, em cerca de 12 semanas antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[037] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença de refluxo gastroesofágico não erosiva é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele que apresentou sintomas de doença de refluxo gastroesofágico, como azia ou refluxo de ácido gástrico, embora a erosão não seja observada por meio da realização de endoscopia gastrointestinal superior em cerca de 12 semanas antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[038] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico erosiva é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico erosiva, dentro de cerca de 12 semanas antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano. Particularmente, o indivíduo pode ser aquele que é diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico erosiva que corresponde de A até D de grau LA por meio de endoscopia gastrointestinal superior dentro de cerca de 12 semanas antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[039] Em modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico é identificada como tendo sido tratado dentro de cerca de 14 dias, particularmente dentro de 7 dias, antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[040] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele que não tem experiência com um sintoma de azia ou refluxo de ácido gástrico resultante da doença do refluxo gastroesofágico dentro de cerca de 14 dias, particularmente dentro de 7 dias, antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[041] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico não erosiva é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele que não apresentou um sintoma de azia ou refluxo de ácido gástrico resultante de doença do refluxo gastroesofágico em cerca de 14 dias, particularmente em 7 dias, antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[042] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença de refluxo gastroesofágico erosiva é identificada como tendo sido tratada após o início dela, em que o indivíduo pode ser aquele cuja doença de refluxo gastroesofágico erosiva é identificada como tendo sido tratada em cerca de 14 dias, particularmente em 7 dias, antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano. Particularmente, o indivíduo pode ser aquele que não é identificado como tendo doença do refluxo gastroesofágico erosiva que corresponde de A até D de grau LA por meio de endoscopia gastrointestinal superior dentro de cerca de 14 dias, particularmente cerca de 7 dias, antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[043] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode manter um estado em que o início da doença do refluxo gastroesofágico ou um sintoma dela, como azia ou refluxo de ácido gástrico, não se manifeste novamente por 52 semanas ou mais, 24 semanas ou mais, particularmente durante 4, 12, 24, 52 semanas ou mais, a partir da administração da composição farmacêutica.
[044] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode manter um estado em que a doença do refluxo gastroesofágico erosiva não se repita por 52 semanas ou mais, 24 semanas ou mais, particularmente por 4, 12, 24 e 52 semanas ou mais. Particularmente, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico erosiva que corresponde de A até D de grau LA através de endoscopia gastrointestinal superior para o indivíduo não é identificada por 12 a 24 semanas ou mais, particularmente durante 12, 24 e 52 semanas ou mais, a partir da administração da composição farmacêutica.
[045] A presente invenção fornece a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico não erosiva por meio da administração da mesma ao indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico não erosiva foi tratada após ser diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico não erosiva. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano, para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico erosiva por meio da administração ao indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico erosiva foi tratada após ser diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico erosiva.
[046] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ser aquele cuja doença do refluxo gastroesofágico foi tratada pela administração de um fármaco, como um inibidor da secreção de ácido gástrico, antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[047] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ser aquele que é identificado como tendo sido curado da doença do refluxo gastroesofágico erosiva por meio da administração de um fármaco após o diagnóstico da doença do refluxo gastroesofágico erosiva antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[048] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo pode ser aquele que é identificado como tendo sido curado da doença do refluxo gastroesofágico não erosiva por meio da administração de um fármaco após o diagnóstico da doença do refluxo gastroesofágico não erosiva antes da administração da composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano.
[049] Nas modalidades da presente invenção, o inibidor da secreção de ácido gástrico pode ser pelo menos um dentre inibidores da bomba de prótons (PPIs), agentes antigastrina, agentes anticolinérgicos e bloqueadores H2; particularmente, pelo menos um dentre cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol e pantoprazol; mais particularmente os inibidores da bomba de prótons; e muito mais particularmente pelo menos um dentre omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol e pantoprazol.
[050] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele que está infectado com H. pylori.
[051] Nas modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem muita influência da presença de infecção com H. pylori do indivíduo a ser administrado.
[052] Nas modalidades da presente invenção, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele que tem polimorfismo de genes CYP. Particularmente, o indivíduo ao qual a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano é administrada pode ser aquele que tem pelo menos um polimorfismo de gene selecionado a partir do grupo que consiste em CYP1A2, CYP12C9, CYP12C19, CYP12D6, CYP12E1 e CYP13A4, e mais particularmente pode ser aquele que tem polimorfismo do gene CYP2C19 e/ou gene CYP3A4. Nas modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem muita influência do polimorfismo do gene CYP para o indivíduo a ser administrado. Particularmente, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem muita influência de pelo menos um polimorfismo do gene selecionado do grupo que consiste em CYP1A2, CYP12C9, CYP12C19, CYP12D6, CYP12E1 e CYP13A4 do indivíduo a ser administrado. Mais particularmente, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode prevenir de modo eficaz ao indivíduo a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico sem muita influência do polimorfismo do gene CYP2C19 e/ou gene CYP3A4 do indivíduo a ser administrado.
[053] Nas modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode ser administrada uma até três vezes ao dia durante 52 semanas ou mais, particularmente uma até três vezes ao dia durante 4 até 52 semanas, mais particularmente uma vez ao dia durante 4 até 12 semanas ou 4 até 24 semanas, ou 4 até 52 semanas.
[054] Nas modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano pode ser formulada em uma forma de dosagem unitária. Se a composição farmacêutica que compreende 25 mg de tegoprazano for formulada em uma forma de dosagem unitária, como comprimido, cápsula ou semelhante, a forma de dosagem unitária pode ser administrada uma até três vezes ao dia, particularmente uma vez ao dia, independentemente das refeições, e pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico, mesmo se for administrada a qualquer hora do dia.
[055] Nas modalidades da presente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis significam os sais formados com qualquer ácido inorgânico, ácido orgânico ou base que não causa um estímulo sério ao indivíduo a ser administrado nem causa danos à atividade biológica e propriedade física do composto. Como sais, podem ser usados sais normalmente usados na técnica, tais como sais de adição de ácido formados pelo ácido livre farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados particularmente a partir do grupo que consiste em sal pidolato, sal de acetato, sal de adipato, sal de aspartato, sal de benzoato, sal de besilato, sal de bicarbonato/sal de carbonato, sal de bissulfato/sal de sulfato, sal de borato, sal de camsilato, citrato sal, sal de ciclamato, sal de edisilato, sal de esilato, sal de formato, sal de fumarato, sal de gluceptato, sal de gluconato, sal de glucuronato, sal de hexafluorofosfato, sal de hibenzato, sal de cloridrato/sal de cloreto, sal de bromidrato/sal de brometo, sal de iodidrato/sal de iodeto, sal de isetionato, sal de lactato, sal de malato, sal de maleato, sal de malonato, sal de mesilato, sal de metilsulfato, sal de naftilato, sal de 2-napsilato, sal de nicotinato, sal de nitrato, sal de orotato, sal de palmitato, sal de pamoato, sal de fosfato/sal de hidrogenofosfato/sal de di-hidrogenofosfato, sal de piroglutamato, sal de sacarato, sal de estearato, sal de succinato, sal de tanato, sal de tartarato, sal de tosilato, sal de trifluoroacetato e sal de xinofoato, mas a não está limitado a isso. Quaisquer sais podem ser usados sem limitação, desde que possam apresentar convencionalmente a atividade farmacológica do tegoprazano.
[056] A composição farmacêutica da presente invenção para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como o tegoprazano pode compreender adicionalmente aditivos farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, excipientes, desintegrantes, ligantes, agentes de deslizamento ou diluentes adequados usados convencionalmente.
[057] No presente documento, o termo "aditivos farmaceuticamente aceitáveis" pode incluir transportadores, excipientes, desintegrantes, ligantes, deslizantes ou diluentes, que não irritam organismos nem inibem a atividade biológica e propriedade de um composto injetado. Os tipos de aditivos utilizáveis na presente invenção não são especificamente limitados, e quaisquer aditivos podem ser usados, desde que sejam convencionalmente usados e farmaceuticamente aceitáveis na técnica. Um exemplo não limitador dos aditivos pode incluir manitol, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, hidroxipropil celulose, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, hidroxipropil celulose, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio ou misturas dos mesmos. Em adição, outros aditivos convencionais, tais como antioxidantes, tampões e/ou agentes bacteriostáticos e semelhantes, podem ser adicionados e usados, se necessário.
[058] A composição farmacêutica da presente invenção para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de 25 mg, de modo que o tegoprazano possa ser formulado para administração oral e, particularmente, pode ser formulado como comprimidos, cápsulas ou semelhantes.
[059] A presente invenção fornece um método para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico por meio da administração ao indivíduo da composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano.
[060] A presente invenção fornece um método para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico por meio da administração da composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano a um indivíduo, cuja doença do refluxo gastroesofágico foi tratada após ser diagnosticada com refluxo gastroesofágico doença.
[061] A presente invenção fornece um método para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico erosiva por meio da administração da composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano a um indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico erosiva foi tratada após ser diagnosticada com doença do refluxo gastroesofágico erosiva.
[062] A presente invenção fornece um uso da composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano, para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico por meio da administração da composição farmacêutica a um indivíduo.
[063] A presente invenção fornece um uso da composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano, para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico por meio da administração da composição farmacêutica a um indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico foi tratada após ser com diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico.
[064] A presente invenção fornece um uso da composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano, para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico erosiva por meio da administração da composição farmacêutica a um indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico erosiva foi tratada após o diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico erosiva.
[065] As matérias mencionadas na composição farmacêutica da presente invenção também se aplicam ao método de tratamento e utilizações, desde que não se contradigam.
[066] A presente invenção pode prevenir de modo eficaz a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico por um longo período de tempo sem quaisquer efeitos colaterais por meio da administração de uma composição farmacêutica que compreende tegoprazano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano a um indivíduo.
[067] A Figura 1 ilustra esquematicamente um processo de ensaio clínico realizado usando a composição farmacêutica da presente invenção. 【MODO PARA INVENÇÃO】
[068] Doravante no presente documento, a presente invenção será descrita em mais detalhes através de modalidades. Estas modalidades são fornecidas apenas com o propósito de ilustrar a presente invenção em mais detalhes e, portanto, o escopo da presente invenção não está limitado as mesmas. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1: PREPARAÇÃO DA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA (1) - COMPRIMIDO DE TEGOPRAZANO 25
[069] Uma formulação foi preparada para conter 25 mg de 4-[(5,7-difluoro- 3,4-dihidro-2H-cromeno-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-benzimidazol-6-carboxamida (tegoprazano) como componente principal. O componente principal foi misturado com manitol, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio; enchimentos estavam contidos nos mesmos em uma razão de 1 até 99% em peso (25 mg de manitol e 40 mg de celulose microcristalina) em relação a partes em peso de uma formulação final; e os desintegrantes foram preparados usando uma proporção de 1 até 20% em peso (5 mg de croscarmelose de sódio) em relação a partes em peso da formulação final.
[070] A mistura foi granulada por meio da adição de uma solução de ligante que compreende hidroxipropilcelulose e água purificada, e o conteúdo de ligantes foi usado em uma faixa de 4 até 40% em peso (4 mg de hidroxipropilcelulose) em relação às partes em peso de um ingrediente ativo.
[071] Os grânulos foram dimensionados após o processo de secagem, os grânulos resultantes, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio foram adicionados aos grânulos e misturados.
[072] Uma razão de diluentes foi usada dentro de uma faixa de 1 até 10% em peso (1 mg de dióxido de silício coloidal) em relação às partes em peso de uma formulação final e uma proporção de lubrificante foi usada dentro de uma faixa de 1 até 10% em peso (1 mg de estearato de magnésio) em relação a partes em peso da formulação final, após o que a mistura resultante foi comprimida para preparar um comprimido.
[073] O comprimido foi revestido com um agente de revestimento de filme. O revestimento foi preparado para consistir em uma proporção em peso de 2 até 6% (3 mg) em relação a partes em peso da formulação final. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2: PLACEBO PARA TEGOPRAZANO 25 MG
[074] Um placebo para tegoprazano 25 mg foi preparado por meio do mesmo método conforme mostrado no Exemplo de Preparação 1, exceto por não usar o componente principal, tegoprazano. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 3: PREPARAÇÃO DA FORMULAÇÃO DE LANSOPRAZOL 15 MG
[075] No caso de uma formulação de lansoprazol, Langston cap. 15 mg (lansoprazol 15 mg) de Jeil Pharmaceutical Co., Ltd. foram adquiridos e usados. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 4: PLACEBO PARA LANSOPRAZOL 15 MG
[076] Um placebo para lansoprazol 15 mg preparado por meio do mesmo método conforme um método para preparar uma tampa de Lanston por adição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, exceto por não usar o componente principal, lansoprazol. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 5: No caso de uma formulação de esomeprazol, Nexium tab. 20 mg
(esomeprazol 20 mg) de Astrazeneca Korea Co., Ltd. foram adquiridos e usados. EXEMPLO 1
1. USO, DOSAGEM, PERÍODO DE ADMINISTRAÇÃO E SELEÇÃO
[077] O tegoprazano e o esomeprazol foram administrados por via oral durante 7 dias, conforme mostrado na tabela 1 (um estudo de rótulo aberto, controle ativo, projeto paralelo e dose repetida). 【TABELA 1】
[078] Uso, dosagem e número de indivíduos Número de indivíduos do Grupo Uso e dosagem ensaio Administrar 25 mg de tegoprazano uma Grupo 1 8 vez por dia durante sete dias Para administrar esomeprazol 20 mg uma Grupo 2 8 vez por dia durante sete dias
[079] Os indivíduos do ensaio devem satisfazer todos os seguintes critérios de seleção, a fim de participar deste ensaio clínico, a menos que especificado de outra forma: (1) voluntários saudáveis do sexo masculino com idade entre 19 e 50 anos (inclusive); (2) uma pessoa que tinha um índice de massa corporal (IMC) entre 18 kg/m2 e 27 kg/m2 (inclusive) e pesando entre 55 kg e 90 kg (inclusive) no momento do teste de triagem; (3) uma pessoa que é negativa para Helicobacter pylori; (4) uma pessoa que concorda em usar métodos anticoncepcionais eficazes e em não fornecer esperma, a partir da primeira administração de um fármaco de ensaio clínico até 30 dias após a última administração de um fármaco de ensaio clínico; e (5) uma pessoa decidiu ser inadequada para participar neste ensaio de acordo com o investigador a partir do resultado do exame físico, teste de laboratório clínico, exame médico por entrevista, etc.
[080] Os indivíduos do ensaio foram excluídos deste ensaio clínico, no caso de ocorrer alguma das seguintes situações: (1) uma pessoa com histórico médico de doenças hepáticas, renais, neurológicas, respiratórias, endócrinas, hematológicas, oncológicas, cardiovasculares, urinárias e psiquiátricas clinicamente significativas; (2) uma pessoa com histórico médico de doenças gastrointestinais (úlcera gastrointestinal, gastrite, gastrospasmo, doença do refluxo gastroesofágico, doença de Crohn, etc.) ou cirurgia (excluindo apendicectomia ou herniotomia não complicada) que afetam a segurança e farmacodinâmica de um fármaco de ensaio clínico; (3) uma pessoa com hipersensibilidade a fármacos que contém componentes baseados em inibidores da bomba de prótons e outros fármacos (aspirina, antibióticos, etc.) ou histórico de hipersensibilidade clinicamente significativa; (4) uma pessoa com uma reação positiva a um teste sérico (hepatite B, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e teste da hepatite C); (5) uma pessoa com bilirrubina total, AST (GOT) e ALT (GPT) no sangue mais de 1,5 vezes do limite superior de referência em um teste de triagem anterior, incluindo um teste adicional antes da alocação aleatória; (6) uma pessoa que tinha pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg ou superior a 140 mmHg; pressão arterial diastólica inferior a 50 mmHg ou superior a 95 mmHg; e pulsação inferior a 45 batimentos/min ou superior a 100 batimentos/min, de acordo com os sinais vitais medidos na posição sentada após o intervalo de pelo menos cinco minutos em teste de triagem antes da alocação aleatória; (7) uma pessoa que tinha anormalidades anatômicas para inserção e manutenção de cateter pHmetro, ou que esperava não suportar a inserção do cateter pHmetro; (8) uma pessoa com histórico médico de abuso de fármacos ou reação positiva ao abuso de fármacos um teste de triagem de urina; (9) uma pessoa que tomou quaisquer fármacos prescritos (ETCs), ou fármacos (incluindo inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2, antiácidos, etc.) ou medicamentos fitoterápicos que afetam o pH gástrico dentro de duas semanas antes da primeira dose esperada; ou uso de qualquer fármaco sem receita (OTC), alimento funcional saudável ou vitaminas dentro de uma semana antes (contudo, elegível para participar do ensaio clínico, no caso de satisfazer outras condições, dependendo da decisão do investigador), ou que se espera que faça isso; (10) uma pessoa que se inscreveu para participar de diferentes estudos de bioequivalência ou outros ensaios clínicos dentro de três meses antes da primeira dose esperada; (11) uma pessoa que doou sangue dentro de dois meses antes da primeira dose esperada ou que doou substância de sangue dentro de um mês antes, ou transfusão de sangue dentro de um mês antes; (12) uma pessoa que toma cafeína em excesso (mais de 5 unidades/dia) ou álcool persistente (mais de 21 unidades/semana, 1 unidade = 10 g de álcool puro), ou incapaz de evitar beber durante um período de hospitalização; (13) uma pessoa com cotinina positiva em um teste de triagem de urina ou que não consegue parar de fumar durante todo o período dos ensaios clínicos; (14) uma pessoa que tenha ingerido o alimento contendo toranja durante um período de 24 horas antes da internação até a alta do hospital, e não pode parar de ingerir o alimento contendo toranja durante este período; (15) uma pessoa que não consegue parar de ingerir alimentos que contenham cafeína (café, chá (chá preto, chá verde, etc.), bebida gaseificada, leite saborizado de café, bebidas tônicas nutritivas e semelhantes) durante um período de 24 horas antes da internação até a alta hospitalar; (16) uma pessoa que não pode usar métodos anticoncepcionais aceitáveis do ponto de vista médico durante todo o período dos ensaios clínicos; e (17) uma pessoa que é considerada inadequada quanto à participação nos ensaios clínicos pelo investigador por outras razões como resultado do teste de laboratório clínico.
2. AVALIAÇÃO
[081] Não ocorreram reações adversas graves nem desistências causadas pelas mesmas enquanto o este ensaio clínico esteve em curso. Com relação ao pH gástrico, um tempo em que o pH gástrico excede 4 foi avaliado durante um período de observação do pH gástrico.
[082] Após avaliar os parâmetros farmacocinéticos, o tempo (%) durante o qual um pH do fluido gástrico excede e se mantém 4 com base em 24 horas é o mesmo mostrado na tabela 2 a seguir. 【TABELA 2】
[083] Valores de avaliação dos parâmetros farmacocinéticos após a administração da formulação do Exemplo 1 (25 mg de tegoprazano) HTR > pH4 (%) 25 mg de tegoprazano Dia 1 Dia 7 Meio 40,6% 56,6% SD 7,6% 17,9%
[084] Conforme identificado na tabela acima, uma mudança no pH foi observada por 24 horas após a administração de 25 mg de tegoprazano. Durante um período de observação para um pH gástrico, foi demonstrado em um grupo dosado com 25 mg de tegoprazano que uma média de tempo para o qual o pH gástrico excede 4 (Tempo pH> 4,%) foi de pelo menos 40% a partir do dia 1 após administração e, portanto, foi claramente observado que a acidez gástrica é inibida devido à administração de 25 mg de tegoprazano. EXEMPLO 2
1. SELEÇÃO DE INDIVÍDUOS
[085] Um estudo duplo-cego, controlado ativo e randomizado foi projetado para identificar um efeito de 25 mg de tegoprazano na terapia de manutenção para doença do refluxo gastroesofágico.
[086] Os indivíduos do ensaio devem satisfazer todos os seguintes critérios de seleção, a fim de participar deste ensaio clínico, a menos que especificado de outra forma: (1) um voluntário saudável com idade entre 20 e 75 anos (inclusive); (2) uma pessoa que é diagnosticada com doença do refluxo gastroesofágico erosiva (LA grau A-D) por meio de endoscopia gastrointestinal superior dentro de 12 semanas com base na alocação aleatória do grupo (visita 2); (3) uma pessoa que é identificada como tendo doença do refluxo gastroesofágico erosiva tratada por endoscopia gastrointestinal superior dentro de sete dias com base na alocação aleatória do grupo (visita 2) (uma pessoa em que é identificada a cura da erosão após a administração de uma dose padrão de agentes terapêuticos para doença do refluxo gastroesofágico erosiva (PPI, P- CAB, etc.) durante 4-8 semanas devido a um sintoma típico de doença do refluxo gastroesofágico e doença do refluxo gastroesofágico erosiva); (4) uma pessoa que não foi identificada como tendo azia (azia, sensação de queimação ou dores no esterno) e refluxo de ácido gástrico (um sintoma de refluxo de ácido ou de conteúdo do estômago fluindo de volta para o esôfago) em sete dias, com base na alocação aleatória do grupo (visita 2); (5) uma pessoa capaz de compreender e seguir as instruções e participar de todo um período do ensaio clínico; (6) uma pessoa que decidiu participar voluntariamente do ensaio clínico e concordou em observar a notificação; e (7) uma pessoa que concorda em usar métodos anticoncepcionais clinicamente adequados (incluindo estados clinicamente inférteis) durante um período do ensaio clínico.
[087] Os indivíduos do ensaio foram excluídos deste ensaio clínico, no caso de ocorrer alguma das seguintes situações: (1) uma pessoa que não pode receber uma endoscopia gastrointestinal superior; (2) uma pessoa que tinha estenose esofágica, estenose de úlcera, variz esofagogástrica, esôfago de Barrett de segmento longo (LSBE) que excedeu em 3 cm de comprimento, úlcera péptica ativa, sangramento do trato gastrointestinal ou tumor maligno, na endoscopia gastrointestinal superior; (3) uma pessoa que teve "sintoma premonitório" o suficiente para presumir uma doença maligna no trato gastrointestinal, por exemplo, sintomas como odinofagia, disfagia grave, sangramento, perda de peso, anemia e fezes com sangue (excluindo hemorroidas) (contudo, mesmo aqueles que mostram o sintoma premonitório podem ser incluídos neste ensaio clínico, desde que a presença de um tumor seja diagnosticada como negativa como resultado da endoscopia); (4) uma pessoa que é diagnosticada com esofagite eosinofílica - contudo, aqueles considerados como não tendo esofagite eosinofílica através de biópsia de esôfago podem ser incluídos neste ensaio clínico; (5) uma pessoa que é diagnosticada com distúrbio de motilidade esofágica primária, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), etc. nos últimos três meses ou suspeita de ter IBS (excluindo os pacientes com suspeita de IBS após exame médico do investigador sobre desconforto abdominal, viscosidade das fezes, número de movimentos intestinais, etc.); (6) uma pessoa com experiência em cirurgia para inibição da secreção de ácido gástrico ou cirurgia gastroesofágica no passado (excluindo cirurgia de perfuração simples, apendicectomia, colecistotomia e ressecção de um tumor benigno usando um endoscópio); (7) uma pessoa que adquiriu a síndrome da imunodeficiência (AIDS) ou hepatite (incluindo portadores do vírus da hepatite: positivo para antígeno HBs ou positivo para anticorpos para HCV) (indivíduos negativos para antígeno de HCV ou RNA de HCV são elegíveis para participar deste ensaio clínico); (8) uma pessoa que teve anamnese de doenças mentais nos últimos cinco anos; (9) uma pessoa que deve tomar persistentemente anti-inflamatórios não esteroides (NTHEs), antitrombóticos, etc, durante o período de ensaio clínico (contudo, os pacientes podem tomar uma dose baixa de aspirina (100 mg ou menos por dia, se o fizeram antes de participar deste ensaio clínico apenas para fins de prevenção.); (10) uma pessoa que está administrando inibidores da protease de HIV (Atazanavir e Nelfinavir) ou preparações que compreendem Rilpivirina; (11) Grávida ou amamentando; (12) uma pessoa que mostrou valores anormais clinicamente significativos em um teste de triagem; - Valores de AST, ALT, ALP, γ-GT e bilirrubina total iguais ou superiores ao dobro do limite superior normal (UNL) para cada instituição testadora;
- Valores de BUN e creatinina iguais ou superiores a 1,5 vezes o UNL para cada instituição de teste; (13) uma pessoa que apresentou eletrocardiograma (ECG) anormal clinicamente significativo (arritmia importante, PVC multifocal, anormalidades de bloqueio AV de 2 °, etc.); (14) uma pessoa com síndrome de Zollinger-Ellison; (15) uma pessoa que teve anamnese de tumor maligno nos últimos cinco anos (contudo, este ensaio clínico pode incluir aqueles que foram determinados como tendo uma remissão completa do tumor (CR, pCR) e não tiveram qualquer recorrência disso por até pelo menos cinco anos a partir da data de tal determinação, e aqueles que tiveram um tumor completamente removido por meio de excisão endoscópica e não tiveram qualquer recorrência do mesmo por pelo menos três anos.); (16) uma pessoa que apresentou distúrbios clinicamente significativos nos sistemas hepático, renal, cardiovascular, respiratório, endócrino e nervoso central; (17) uma pessoa com hipersensibilidade aos componentes do fármaco do ensaio clínico (incluindo expelentes) ou benzimidazóis e anamnese dos mesmos; (18) uma pessoa que agendou uma cirurgia que requer hospitalização ou que necessita de um tratamento cirúrgico durante a participação neste ensaio clínico; (19) uma pessoa como participou de outros ensaios clínicos nas últimas 12 semanas com base no dia de início da triagem (visita 1) contudo, este ensaio clínico pode permitir a participação de indivíduos de ensaios clínicos, que costumavam participar ou tiveram participando agora de estudos não intervencionais (como estudo observacional, estudo de questionário, etc.), considerado por não afetar a validade e a segurança deste ensaio clínico pelo investigador, ou indivíduos do ensaio clínico que desistiram da triagem para administração de e tratamento com o fármaco do ensaio clínico após o preenchimento do formulário de consentimento para participação em outros ensaios clínicos.)
2. PROJETO DE ENSAIO CLÍNICO
[088] O ensaio clínico foi realizado em um ensaio clínico duplo-cego,
randomizado, com controle ativo e multicêntrico, e o ensaio clínico pode ser esquematizado como mostrado na Figura 1.
[089] Os indivíduos que fizeram uma visita para o ensaio clínico foram selecionados por meio do recebimento dos números de triagem na ordem acordada no primeiro dia da visita (visita 1), realização do teste de triagem, verificação do seu histórico médico e realização de gastroscopia de acordo com os critérios selecionados. Os indivíduos do ensaio clínico completamente selecionados foram alocados aleatoriamente (visita 2) e classificados em dois grupos.
[090] Os indivíduos foram classificados usando a randomização em bloco estratificado com base nos graus de LA identificados por endoscopia gastrointestinal superior realizada 12 semanas antes da alocação aleatória na visita (visita 2). Cada grupo foi administrado com o fármaco por 24 semanas.
3. DOSAGEM E MÉTODO
[091] Os indivíduos do ensaio clínico receberam comprimidos e cápsulas conforme mostrado na tabela 3. 【TABELA 3】 Exemplo de preparação 1 + Exemplo de Grupo de teste preparação 4 Exemplo de preparação 2 + Exemplo de Grupo de controle preparação 3
[092] Conforme identificado na tabela acima, o grupo de teste foi administrado por via oral com 25 mg de comprimido de tegoprazano (Exemplo de Preparação 1)/lansoprazol 15 mg de placebo (Exemplo de Preparação 4), e o grupo de controle foi administrado por via oral com 25 mg de placebo de tegoprazano (Preparação Exemplo 2)/cápsula de lansoprazol de 15 mg (Exemplo de Preparação 3).
[093] Os indivíduos alocados aleatoriamente para cada grupo tomaram o fármaco prescrito para o ensaio clínico uma vez por dia em um horário regular a partir do primeiro dia da prescrição. Um diário dos participantes do ensaio foi mantido desde o dia de início da ingestão do fármaco do ensaio clínico.
[094] Se os sintomas moderados a graves de azia ou refluxo de ácido gástrico foram observados por três dias consecutivos durante um período de administração do fármaco do ensaio clínico, foi verificado se a doença do refluxo gastroesofágico erosivo recidivou ou não através de uma endoscopia. Se a recorrência da erosão foi identificada por meio da endoscopia, um indivíduo que corresponde foi anulado no ensaio clínico. Contudo, se os sintomas foram aliviados de alguma forma ao tomar o expelente e não os IBPs, o ensaio clínico foi realizado continuamente de modo que o expelente, e não os IBP, tivesse que ser limitado ao máximo uma vez por dia, mas sem exceder duas vezes por semana (contudo, o expelente não foi tomado dentro de uma hora antes e após a retirada do fármaco do ensaio clínico).
[095] Durante uma visita em 4 semanas (visita 3), 12 semanas (visita 4) e 24 semanas (visita 5) mais tarde, os indivíduos fizeram uma visita com o estômago vazio sem tomar o fármaco do ensaio clínico, então receberam um teste agendado, então foram novamente prescritos o mesmo fármaco, depois o tomaram desde o mesmo dia, depois fizeram um teste na sua visita 24 semanas (visita 5) depois e interromperam a administração.
[096] Em quatro semanas (visita 3) após a administração do fármaco do ensaio clínico, a endoscopia não foi realizada, mas os testes laboratoriais clínicos (teste hematológico, teste químico do sangue, teste de coagulação do sangue, teste de urina, teste de hepatite, etc.) e avaliação dos sintomas foram realizados. Em 12 semanas (visita 4) e 24 semanas (visita 5) mais tarde, foi verificado se a erosão recorreu ou não através da endoscopia gastrointestinal alta, e o teste de laboratório clínico, avaliação de sintomas e semelhantes foram realizados. Os indivíduos do ensaio clínico tomaram o fármaco do ensaio clínico por até 24 semanas e, em seguida, entraram em um período de acompanhamento de segurança (f/u), no qual f/u foi realizada (por telefone ou visita) em duas semanas após a última administração.
4. MÉTODO DE AVALIAÇÃO A. RESULTADO DE EFICÁCIA PRIMÁRIA... TAXA DE MANUTENÇÃO DE REMISSÃO ENDOSCÓPICA EM 24 SEMANAS MAIS
[097] ① Remissão endoscópica: Sem recorrência de erosão (LA grau A-D) observada por meio de endoscopia gastrointestinal superior durante um período de manutenção (24 semanas)
[098] ② Taxa de manutenção de remissão endoscópica em 24 semanas depois (%)
[099] = (Número de indivíduos do ensaio clínico sem qualquer recorrência de erosão observada durante o período de manutenção/Número de sujeitos do ensaio clínico que receberam uma endoscopia gastrointestinal superior durante o período de manutenção após a administração do fármaco do ensaio clínico) x 100
[0100] - Contudo, se a recorrência endoscópica foi identificada, um indivíduo do ensaio clínico que corresponde foi anulado no ensaio clínico no momento de tal identificação e foi incluído no número total de indivíduos do ensaio clínico.
[0101] - Se um indivíduo de ensaio clínico sem qualquer recorrência de erosão observada por meio de endoscopia gastrointestinal superior não compareceu a uma visita no dia devido (> 168 + 5 dias) em 24 semanas (± 5 dias) após a administração do fármaco do ensaio clínico, neste caso foi incluído em uma taxa de manutenção de remissão endoscópica em 24 semanas mais tarde. B. RESULTADO DE EFICÁCIA SECUNDÁRIA... TAXA DE MANUTENÇÃO DE REMISSÃO ENDOSCÓPICA EM 12 SEMANAS DEPOIS
[0102] ① Remissão endoscópica: sem recorrência de erosão (LA grau A-D) observada por meio de endoscopia gastrointestinal superior durante um período de manutenção (12 semanas)
[0103] ② Taxa de manutenção de remissão endoscópica em 12 semanas depois (%)
[0104] = (Número de indivíduos do ensaio clínico sem qualquer recorrência de erosão observada durante o período de manutenção/Número de indivíduos do ensaio clínico que receberam uma endoscopia gastrointestinal superior durante o período de manutenção após a administração do fármaco do ensaio clínico) x 100
[0105] - Contudo, se a recorrência endoscópica foi identificada, um indivíduo do ensaio clínico que corresponde foi anulado no ensaio clínico no momento de tal identificação e foi incluído no número total de indivíduos do ensaio clínico.
[0106] - Se um indivíduo de ensaio clínico sem qualquer recorrência de erosão observada por meio de endoscopia gastrointestinal superior deixou de fazer uma visita no dia devido (> 84 + 5 dias) após 12 semanas (± 5 dias) da administração do fármaco do ensaio clínico, esse caso foi incluído em uma taxa de manutenção de remissão endoscópica em 12 semanas mais tarde. C. RESULTADO DE EFICÁCIA ADICIONAL
[0107] 1) Taxa de indivíduos sem sintomas principais (azia e/ou refluxo de ácido gástrico) em 4, 12 e 24 semanas depois
[0108] ① Taxa de indivíduos sem sintomas principais (azia e refluxo de ácido gástrico)
[0109] Taxa de indivíduos sem sintomas principais = (indivíduos sem sintomas principais expressos/Número de indivíduos do ensaio clínico cujos sintomas foram avaliados durante um período de manutenção após a administração do fármaco do ensaio clínico) x 100
[0110] ② Taxa de indivíduos sem azia
[0111] Taxa de indivíduos sem azia = (indivíduos sem azia expressos/Número de indivíduos do ensaio clínico cujos sintomas foram avaliados durante um período de manutenção após a administração do fármaco do ensaio clínico) x 100
[0112] ③ Taxa de indivíduos sem refluxo de ácido gástrico
[0113] Taxa de indivíduos sem refluxo de ácido gástrico = (indivíduos sem refluxo de ácido gástrico expresso/Número de indivíduos de ensaios clínicos cujos sintomas foram avaliados durante um período de manutenção após a administração do fármaco do ensaio clínico) x 100
[0114] 2) Avaliação dos sintomas por meio de um diário dos indivíduos do ensaio clínico em 4, 12 e 24 semanas depois
[0115] ① Taxa de dias sem sintomas principais (azia e refluxo de ácido gástrico)
[0116] Taxa de dias sem sintomas principais = (Número de dias sem sintomas principais expressos/Número de dias avaliando os sintomas principais) x 100
[0117] ② Taxa de dias sem azia
[0118] Taxa de dias sem azia = (Número de dias sem sintomas principais expressos/Número de dias avaliando os sintomas principais) x 100
[0119] ③ Taxa de dias sem refluxo de ácido gástrico
[0120] Taxa de dias sem refluxo de ácido gástrico = (Número de dias sem sintomas principais expressos (dia + noite)/Número de dias avaliando os sintomas principais) x 100
[0121] A avaliação dos sintomas em cada visita e por meio de um diário dos indivíduos do ensaio clínico foi avaliada usando a seguinte escala. 【TABELA 4】 0 (nenhum) Sem sintomas Um sintoma, mas não interrompe as atividades diárias, incluindo 1(suave) o sono 2 Leve desconforto, interrompendo as atividades diárias, incluindo (moderado) o sono Os sintomas ocorreram na maior parte do tempo, frequentemente 3 (grave) interrompendo as atividades diárias, incluindo o sono
[0122] 3) Avaliação GERD-HRQL
[0123] : Quantidade média de alteração na pontuação total de GERD-HRQL (doença do refluxo gastroesofágico e qualidade de vida relacionada à saúde) em 4, 12 e 24 semanas depois em comparação com a linha de base antes da administração
[0124] Os indivíduos foram solicitados a preencher os questionários em cada visita de acordo com Velanovich V. (O desenvolvimento do instrumento de gravidade dos sintomas de DRGE-HRQL. DisEsophagus 2007;20:130-4),e as pontuações de GERD-HRQL são definidos a seguir. 【TABELA 5】 0 Sem sintomas Um sintoma, mas não interrompe as atividades diárias, incluindo o 1 sono Leve desconforto, perturbando as atividades diárias, incluindo o 2 sono Os sintomas ocorreram na maior parte do tempo, frequentemente 3 perturbando as atividades diárias, incluindo o sono 4 Sintomas que afetam a vida diária
5 Sintomas que perturbam as atividades diárias Pontuação total: 0-50 D. ANÁLISE E AVALIAÇÃO DE SUBGRUPO
[0125] 1) Taxa de manutenção de remissão endoscópica em 24 semanas mais tarde para cada grau de AL
[0126] 2) Taxa de manutenção da remissão endoscópica em 24 semanas depois para cada presença de infecção por H. pylori
[0127] 3) Taxa de manutenção de remissão endoscópica em 24 semanas depois para cada uso de expelentes
[0128] 4) Taxa de manutenção de remissão endoscópica para cada genótipo CY2C19
[0129] - Metabolizadores extensivos (EM)
[0130] - Metabolizantes intermediários (IM)
[0131] - Pobre metabolizador (PM) E. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA
[0132] Reações adversas, testes de laboratório clínico (teste hematológico, teste de química do sangue, teste de coagulação do sangue e teste de urina), sinais vitais (pressão arterial na posição sentada, frequência cardíaca e temperatura corporal), teste de ECG e testes de laboratório central (Gastrina, Pepsinogênio I/II, vitamina B12, folato, ferro, mg)
5. RESULTADOS DA AVALIAÇÃO A. AVALIAÇÃO DOS SINTOMAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE 4
[0133] Após ambos os grupos de teste e controle serem administrados com um fármaco por quatro semanas, o indivíduo administrado com 25 mg de tegoprazano demonstrou um efeito de manutenção.
[0134] Particularmente, todos os indivíduos do grupo de teste (administração de 25 mg de tegoprazano) e do grupo de controle (administração de 15 mg de lansoprazol) responderam à avaliação dos sintomas após quatro semanas de administração do fármaco que não experimentaram sintomas de azia e refluxo de ácido gástrico durante o uso do fármaco por quatro semanas. B. RESULTADOS DA ENDOSCOPIA APÓS A ADMINISTRAÇÃO
DE 12 SEMANAS
[0135] As taxas de manutenção da remissão endoscópica do grupo de teste e do grupo de controle após a administração de um fármaco por doze semanas foram avaliadas (resultado de eficácia secundária). Um efeito de manutenção foi observado pelo indivíduo que foi administrado com 25 mg de tegoprazano.
[0136] Particularmente, a erosão foi observada em apenas um indivíduo entre o total de 37 indivíduos do grupo de teste (administração de 25 mg de tegoprazano; pelo menos 17 indivíduos) e o grupo de controle (administração de 15 mg de lansoprazol) após a administração do fármaco por doze semanas por endoscopia gastrointestinal superior; a erosão não foi observada nos 36 indivíduos restantes por endoscopia gastrointestinal superior.
[0137] Consequentemente, foi observado que a administração de 25 mg de tegoprazano inibe efetivamente a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico. C. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA
[0138] Nenhuma reação adversa foi observada nos indivíduos administrados com um fármaco por quatro ou doze semanas de acordo com a avaliação de segurança em termos de reações adversas, testes de laboratório clínico (teste hematológico, teste de química do sangue, teste de coagulação do sangue e teste de urina), sinais vitais ( pressão arterial na posição sentada, frequência cardíaca e temperatura corporal), teste de ECG e testes de laboratório central (Gastrina, Pepsinogênio I/II, Vitamina B12, Folato, Ferro, Mg).
Claims (12)
1. Composição farmacêutica para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico caracterizada por compreender tegoprazano, que é um composto representado pela fórmula química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano: [Fórmula química 1]
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a composição farmacêutica é caracterizada por ser administrada a um indivíduo, cuja doença do refluxo gastroesofágico foi tratada após ser diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o indivíduo ser aquele que foi diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico mais do que ou igual a uma ou duas vezes antes da administração da composição farmacêutica.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o indivíduo ser aquele que não apresenta um sintoma de azia e refluxo de ácido gástrico devido à administração do fármaco, após ser diagnosticado com doença de refluxo gastroesofágico antes da administração da composição farmacêutica.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o fármaco ser um inibidor da secreção de ácido gástrico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, sendo que a composição farmacêutica é caracterizada por ser administrada a um indivíduo, cuja doença do refluxo gastroesofágico erosiva foi tratada após ser diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico erosiva.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o indivíduo ser aquele cuja cura da doença do refluxo gastroesofágico erosiva foi identificada devido à administração de um fármaco após ser diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico erosiva antes da administração da composição farmacêutica.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, sendo que a composição farmacêutica é caracterizada por ser administrada a um indivíduo cuja doença do refluxo gastroesofágico não erosiva foi tratada após ser diagnosticado com doença do refluxo gastroesofágico não erosiva.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o indivíduo ser aquele cuja cura da doença do refluxo gastroesofágico não erosiva foi identificada devido à administração de um fármaco após ser diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico não erosiva antes da administração da composição farmacêutica.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a composição farmacêutica é caracterizada por ser administrada uma vez por dia durante 4 até 52 semanas.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo que a composição farmacêutica é caracterizada por ser administrada uma vez por dia durante 4 até 24 semanas.
12. Uso de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender tegoprazano, que é um composto representado pela fórmula química 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na quantidade de 25 mg como tegoprazano, na fabricação de um medicamento para prevenir a recorrência da doença do refluxo gastroesofágico:
[Fórmula química 1]
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