CN117797150A - 亚砜基化合物、其药物组合物和用于预防疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种亚砜基化合物、其药物组合物和用于预防疾病的用途。本发明出人预料地发现，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物能够有效预防应激性溃疡出血，特别是重症患者应激性溃疡出血，显著降低患者出现此类疾病或症状的风险。并且，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物的给药剂量和给药频率得到显著降低，在患者的用药依从性和用药安全性方面取得了显著的优势。

Description

亚砜基化合物、其药物组合物和用于预防疾病的用途
技术领域
本发明涉及亚砜基化合物、其药物组合物和用于预防疾病的用途，属于医药领域。
背景技术
应激性溃疡(stress ulcer，SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。重症患者是指那些已经出现或有潜在可能性发生器官或系统功能损害的病人。由于自身免疫功能紊乱、机体防御系统受到不同程度的影响、生命体征的不稳定等多方面的原因，使得这部分病人不仅容易遭受感染的侵袭，而且一旦发生感染，则通常会导致病情急剧恶化，甚至向不可逆发展。已有研究表明，在入院24h内的重症患者中，胃肠道内镜下观察到“黏膜损伤”的发生率高达75％～100％(Alhazzani W，Alshahrani M，Moayyedi P，et al.Stress ulcer prophylaxis incritically ill patients：review ofthe evidence[J].Pol Arch Med Wewn，2012，122(3)：107—114)，而应激性溃疡导致的消化道出血增加了重症患者2～4倍的死亡风险，并且与其ICU停留时间的延长密切相关(Cook DJ，Griffith LE，Walter SD，et al.Theattributable mortality and length of intensive care unit stay of clinicallyimportantgastrointestinal bleeding in critically ill patients[J].Crit Care，2001，5(6)：368—375)。在中国，应激性粘膜疾病是危重患者的常见并发症，研究显示危重症患者应激性溃疡出血死亡率高达50％。因此，预防应激性溃疡是救治危重症患者不可忽视的环节。
目前，现有的药物往往用于患者出现应激性溃疡出血，尤其是重症患者应激性溃疡出血等明显病症后的治疗。由于病情紧迫，往往需要高剂量和/或高给药频率，难以实现良好的用药安全性和患者依从性。并且，临床上治疗应激性溃疡出血及重症患者应激性溃疡出血时，必须迅速提高患者胃内的pH值至6以上，以促进血小板聚集和防止血栓溶解，从而创造胃内止血的必要条件。然而，对于上述疾病或病症的预防措施，不仅现有药物的可选范围非常有限，并且这些药物仍难以满足临床需要。例如，虽然已有报道将艾司奥美拉唑钠用于预防应激性溃疡出血及重症患者应激性溃疡出血，但其给药量、有效性和/或安全性仍有待改善；替丁类药如西咪替丁虽然能够预防与治疗应激性及药物性溃疡，但是需要持续泵入，顺应性和安全性均有待改善。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供选自如下式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种用于制备药物的用途：
其中，所述药物用于预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症。
根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐选自式(I)化合物与碱形成的盐，例如式(I)化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和锌盐中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述水合物选自半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物的水合物选自式(I)化合物的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物选自式(I)化合物的药学上可接受的盐的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物中的一种或多种。
作为实例，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物选自式(I)化合物的钠盐的二水合物。例如，第201210009891.8号中国专利公开的结晶型水合物。
根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物可以为其无定型物或多晶型物。
本发明还提供上文所述的式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种，其中所述式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种用于预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症。
本发明还提供一种药物组合物，包含上文所述的式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种，其中所述药物组合物用于预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症。
本发明还提供所述式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物、所述药物或所述药物组合物的用途，其用于预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症。
本发明还提供一种预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症的方法，包括向患者给予有效量或治疗有效量的上文所述的式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种。
本发明还提供一种预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症的方法，包括向患者给予有效量或治疗有效量的所述药物或所述药物组合物。
根据本发明的实施方案，当将所述式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种，或所述药物或所述药物组合物用于预防患者的应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症，抑或实施预防患者的应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症的方法时，患者胃内的pH值可以为≥4，如pH值为4或更高。
根据本发明的实施方案，所述并发症优选为出血，例如应激性溃疡出血，特别是重症患者应激性溃疡出血。
根据本发明的实施方案，所述出血可以是消化道出血(如上消化道出血和/或下消化道出血)；或者，所述出血也可以是非消化道出血。
优选地，应用本发明的用途或施用本发明的方法中，无需如同治疗应激性溃疡出血或重症患者应激性溃疡出血时所要求的那样，将所述患者的胃内pH值调节至6以上。
根据本发明的实施方案，以式(I)化合物计，所述药物或药物组合物的给药日剂量为治疗有效量的，如1-60mg，例如2.5-50mg，又如10-40mg，其实例可以为1mg、2mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、40mg。
根据本发明的实施方案，所述药物或药物组合物优选为药物制剂。更优选地，所述药物组合物为单剂量制剂，其中所述单剂量制剂中，以式(I)化合物计的含量为治疗有效量的，如1-60mg，例如2.5-50mg，又如10-40mg，其实例可以为1mg、2mg、2.5mg、3mg、5mg、6mg、7mg、8mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、40mg。
根据本发明的实施方案，所述单剂量制剂是指单位剂量制剂，其中所述式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种装载于1个单元包装之内。
根据本发明的实施方案，所述药物或药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料，如载体或赋形剂。所述药学上可接受的辅料优选为对活性成分无化学反应性或呈惰性的。例如，所述药学上可接受的辅料选自包括但不限于下列辅料中的至少一种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、湿润剂、pH调节剂、增溶剂或助溶剂、渗透压调节剂等。
根据本发明的一种实施方案，所述药物或药物组合物的给药途径包括但不限于胃肠道给药或非胃肠道给药；其中，所述胃肠道给药可以为口服给药；所述非胃肠道给药可以为注射给药(如静脉注射给药、动脉注射给药、肌内注射给药、皮下注射给药、皮内注射给药等)、阴道给药或粘膜给药等。
在一种实施方案中，所述给药途径为注射给药。例如，滴注速度可以为100ml/20—50min，例如选自100ml/20min、100ml/25min、100ml/30min、100ml/35min、100ml/40min、100ml/45min、100ml/50min。
根据本发明的实施方案，给药次数可以为一日一次、一日两次或更多次，优选一日一次，以符合所述日剂量的需要。
在一种实施方案中，给药次数一日一次；第一次给药时，给药日剂量为20mg；后续给药时，给药日剂量为10mg。
在一种实施方案中，给药次数一日两次，给药日剂量为40mg，例如每次给药剂量为20mg。
根据本发明的实施方案，所述药物或药物组合物为注射剂(如液态注射剂)或注射用冻干制剂。
根据本发明的实施方案，所述注射剂或注射用冻干制剂含有赋形剂、金属离子络合剂、抗氧剂、pH调节剂、溶剂等中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述赋形剂选自水溶性赋形剂，例如甘露醇、木糖醇、葡萄糖、海藻糖、右旋糖酐等中的一种或多种，优选为甘露醇。
根据本发明的实施方案，以式(I)化合物计，所述药物或药物组合物中式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物与赋形剂的质量比为1∶1～30，例如1∶1～20，示例性为1∶5、1∶10、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶20、1∶25。
根据本发明的实施方案，所述金属离子络合剂选自依地酸盐、枸橼酸盐和酒石酸盐中的一种或多种；例如，所述依地酸盐为依地酸二钠和/或依地酸钙钠；例如，所述枸橼酸盐为枸橼酸钠；例如，所述酒石酸盐为酒石酸钠。作为示例，所述金属离子络合剂为依地酸二钠。
根据本发明的实施方案，以式(I)化合物计，所述药物或药物组合物中式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物与金属离子络合物的质量比为1∶0.01～3，例如1∶0.1～2，示例性为1∶0.2、1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.6、1∶0.7、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.5、1∶2。
根据本发明的实施方案，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽中的一种或多种。作为示例，所述抗氧剂为硫代硫酸钠。
根据本发明的实施方案，以式(I)化合物计，所述药物或药物组合物中式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物与抗氧剂的质量比为1∶0.1～10，例如1∶0.5～6，示例性为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9。
根据本发明的实施方案，所述pH调节剂为无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和磷酸氢二钠中的一种或多种。作为示例，所述pH调节剂为氢氧化钠。
根据本发明的实施方案，所述溶剂选自注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液。
根据本发明的实施方案，所述注射剂的pH值为9.0～12.0，例如10.0～11.5，作为示例，pH值为9.5、10.5、11.0、11.5。
根据本发明的一种实施方案，所述药物组合物为注射用冻干制剂，含有下述重量份的组分：
根据本发明的实施方案，所述注射剂由下述方法中的任一种制备得到：
方法一：将赋形剂、金属离子络合剂和抗氧剂用溶剂溶解，加pH调节剂调节溶液pH值至9.0～12.0，而后加入式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和/或式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物，溶解后继续以pH调节剂调节溶液pH值至9.0～12.0，过滤除菌；
方法二：使用溶剂溶解所述注射用冻干制剂。
根据本发明的实施方案，所述注射用冻干制剂由注射剂冻干得到。
根据本发明的实施方案，所述药物或药物组合物中还可以包含至少另一种治疗剂。
根据本发明的实施方案，所述治疗剂可以选自胃粘膜保护剂和/或止血剂。例如，所述胃粘膜剂可以为硫糖铝、铋剂等；例如，所述止血剂可以为促凝血药物，如血小板悬液、凝血酶原复合物等中的一种或多种。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“应激性溃疡出血”或“重症患者应激性溃疡出血”是指因应激性溃疡或重症患者应激性溃疡而并发的出血情况。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“患者”是指需要定预防或治疗与厌氧菌相关的疾病的患者，其中患者为哺乳动物，例如选自啮齿类、牛、猪、狗、猫和灵长类动物，特别是人。依据年龄，患者可分为＜60岁和≥60岁的年龄段。
有益效果
本发明出人预料地发现，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物能够有效预防应激性溃疡出血，特别是重症患者应激性溃疡出血，显著降低患者出现此类疾病或症状的风险。并且，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物的给药剂量和给药频率得到显著降低，在患者的用药依从性和用药安全性方面取得了显著的优势。在(1)年龄≥60岁人群；(2)APACHE II评分21-25分的人群；(3)昏迷的患者群体具有预料不到的效果。
同时，式(I)化合物及其药学上可接受的盐和水合物对胃溃疡损伤和胃酸分泌具有良好的抑制效果。
附图说明
图1为式I化合物钠盐对吲哚美辛所致溃疡损伤的保护作用，A：不同处理组的溃疡个数；B：不同处理组的溃疡指数；
n＝20，**P＜0.01，***P＜0.001，与空白辅料组对比。
图2为式I化合物钠盐对束缚水浸所致溃疡损伤的保护作用，A：不同处理组的溃疡个数；B：不同处理组的溃疡指数；
n＝20，***P＜0.001，与空白辅料组对比，##P＜0.01，###P＜0.001，与相同剂量灌胃给药组相比。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
式I化合物的钠盐(C19H18N4O2S.Na)冻干粉针剂，规格10mg/支(以式I化合物计)，国药准字H20170019，丽珠集团丽珠制药厂生产。
对比例1
注射用艾司奥美拉唑钠，冻干粉针剂，规格40mg，国药准字H20093314，阿斯利康制药有限公司生产。
试验一、临床试验
一、受试者选择
入选标准：
1.在研究前获得知情同意。若不可能获得受试者事先书面知情同意，可以获得受试者监护人的知情同意；
2.年龄18岁～74岁(含18和74周岁)，男女不限；
3.当前需要有创机械通气而且预期48小时及以内无法撤机(当患者开始应用机械通气时满足以下任意一项指标时可由研究者结合具体临床表现判断为无法在48小时及以内撤除机械通气：(1)PEEP＞5；(2)FiO2＞0.4；(3)机械通气压力支持参数＞13cmH2O；(4)体温≥38℃；(5)CRP≥100mg/L。
4.当前需要进入重症医学科(ICU)治疗，且预期需要72小时以上；
5.预期在研究过程中需要胃管72小时以上；
6.除了机械通气外，随机分配之前的48小时内至少出现一个应激性溃疡相关性出血的主要危险因素，包括：
-各类复杂脏器3级及以上手术；
-原有消化道溃疡或出血病史；
-多发伤；
-休克；
-脓毒症；
-酸中毒；
-凝血功能障碍；
-昏迷；
-体表面积烧伤30％-70％；
7.APACHE II评分15-25(含上下限)。
排除标准：
1.过去3个月内有胃部或食管手术史，肠梗阻史，或者食管、胃部、十二指肠手术后入住ICU的病史；
2.已知可能出血的上消化道病灶(例如十二指肠球部溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、食管静脉曲张、恶性肿瘤等)，及消化道出血的证据(食管和胃静脉曲张出血、十二指肠球部溃疡出血)；
3.血红蛋白＜60g/L(6.0g/dl)；
4.显著地吞咽出血风险(如口腔颌面部损伤、咯血等)；
5.肾衰竭(慢性肾脏病分期5期)；
6.本次住院期间进行过心肺复苏；
7.重度肝病，定义为Child-Pugh C级；
8.有胃管的禁忌症(如食管狭窄等)；
9.已知怀孕或妊娠测试阳性；
10.已知或怀疑对任何PPI(艾普拉唑、艾司奥美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑)过敏；
11.随机分配之前的30天内参加了其他临床研究；
12.随机分配之前的12小时内采用任何PPI或H2RA疗法治疗；
13.正在使用或者需要继续用可能与式I化合物钠盐或艾司奥美拉唑钠相互作用的药物治疗的受试者：即华法林(包括其他维生素K拮抗剂)、西沙必利、苯妥英、阿扎那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、地高辛、他克莫司、甲氨蝶呤。
二、样本量：441例，试验组220例、对照组221例。
三、试验药物：实施例1提供的注射用式I化合物钠盐。
四、对照药物：对比例1提供的注射用艾司奥美拉唑钠。
五、用药方案：
试验组：
实施例1药物10mg，q24h(±30min)，首剂20mg；用注射用生理盐水配制成每100ml含10mg的药液，用带过滤装置的输液器静脉匀速滴注，每100ml需30min(±5min)滴完。
配好的溶液须在3小时内使用完毕。
模拟药：注射用生理盐水，100ml/袋，q24h(±30min)，与实施例1药物间隔12小时使用。
对照组：
注射用艾司奥美拉唑钠40mg，q12h(±30min)，用注射用生理盐水配制成每100ml含40mg的药液，用带过滤装置的输液器静脉匀速滴注，每100ml需30min(±5min)滴完。配好的溶液须在3小时内使用完毕。
模拟药：注射用生理盐水，100ml/袋，仅在首次给药时使用。
用药时间：疗程最短72h，最长给药时间为14天(336h)。试验组用药天数均值6.48天，对照组用药天数均值6.34天。
当受试者达到了治疗评估期结束标准或停用药物标准时，即停止用药。其中，治疗期停药标准包括：1)发生了有临床显著意义的上消化道出血；2)撤除机械通气后24小时，没有再次需要机械通气；3)因为不再需要而拔除了胃管；4)转出ICU科室；5)完成了14天的给药治疗而没有临床显著意义的上消化道出血；6)死亡。
六、评价指标
1.预防临床显著意义上消化道出血成功率，即治疗期间未发生任何具有临床显著意义的上消化道出血的受试者的比例。
具有临床显著意义的上消化道出血的标准：
(1)胃管鲜红血液，至少100mL室温下标准生理盐水灌胃5至10分钟之后液体仍不澄清；
(2)给药治疗第1-2天期间：若胃管内出现咖啡渣样物质，立即在室温下使用每次至少100ml标准生理盐水灌洗胃部，以首次发现时间起每2小时(±20分钟)一次，持续8小时咖啡渣样物质仍存在(潜血筛选试剂持续阳性，潜血结果要求阳性)；
(3)给药治疗第3天-治疗结束：若胃管内出现咖啡渣样物质，立即在室温下使用每次至少100ml标准生理盐水灌洗胃部，每1小时(±20分钟)一次，持续4小时咖啡渣样物质仍存在(潜血筛选试剂持续阳性，潜血结果要求阳性)。
(4)来源于上消化道的呕血或便血(经研究者判断，如：有柏油样便且胃液潜血阳性)。
2.治疗期间发生任何临床显著意义上消化道出血和临床不显著意义上消化道出血的受试者比例。
临床不显著意义上消化道出血的标准如下：
(1)胃管鲜红血液，至少100mL室温下标准生理盐水灌胃5至10分钟之后澄清；
(2)给药治疗第1—2天期间：若胃管内出现咖啡渣样物质，立即在室温下使用每次至少100ml标准生理盐水灌洗胃部，以首次发现时间起每2小时(±20分钟)一次，持续8小时(至少三次，间隔至少2小时±20分钟)咖啡渣样物质不存在；
(3)给药治疗第3天--治疗结束：若胃管内出现咖啡渣样物质，立即在室温下使用每次至少100ml标准生理盐水灌洗胃部，每1小时(±20分钟)一次，持续4小时咖啡渣样物质不存在。
3.治疗期间每个受试者发生首次具有临床显著意义的上消化出血的时间。
任何临床意义上消化道出血包括临床显著意义和不显著意义上的消化道出血。
七、安全性：包括不良事件/严重不良事件，治疗前后实验室检查、生命体征、心电图等具有临床意义的变化。
八、统计分析
统计分析数据集：
本试验的分析数据集包括：全分析集、符合方案集、安全性分析集。
意向治疗集(Intent-to-treat Set，ITTS)：所有随机化且至少收集到用药后一个疗效指标数据的受试者。仅剔除以下已随机的受试者：违反重要核心的入排标准，受试者未接受试验用药物的治疗，随机化后无任何观测数据。
符合方案集(Per Protocol Set，PPS)：PPS是ITTS的子集，在ITTS的基础上，剔除具有可能会影响疗效评价的重要方案违背的受试者。
安全性分析集(Safety Set，SS)：所有至少使用过一次研究药物的受试者。
疗效分析主要基于ITTS，同时也基于PPS进行。安全性分析将基于SS进行。
统计分析方法：
本试验将采用SAS 9.4或以上版本软件进行统计分析。
定量指标的统计学描述将计算例数、均数、标准差、中位数、最小值和最大值(必要时计算25％分位数Q1、75％分位数Q3)；分类指标的统计学描述将计算例数和百分率。对于时间-事件指标，采用Kaplan-Meier法进行统计描述。
疗效分析：
对于疗效终点(预防出血成功率)，计算每个治疗组的成功率及其双侧95％置信区间(CI)。采用Newcombe-WilsonScore法(不进行连续校正)，调整基线协变量，评估两个治疗组之间疗效终点的差异。如果两组间发生率的差异(试验组-对照组)的双侧95％CI的下限大于-5％，则认为试验组非劣效于阳性对照组。若非劣效成立，则进行优效性检验，如果两组的差值的双侧95％CI的下限大于0％，则可认为试验组优于阳性对照组。对于疗效终点还将在年龄、性别等亚组中进行描述性分析。
安全性分析
按照SOC/PT汇总试验期间发生的各类不良事件的例数、发生率和例次。描述性统计实验室检查、生命体征以及心电图检查等指标，描述治疗前后受试者安全性检查临床意义的改变，特别关注治疗前正常或异常无临床意义的受试者在用药后发生异常有临床意义的情况。
九、实验结果
1.有效性
●预防出血成功率＝100％-临床显著出血率，试验组的预防出血成功率为96.8％，对照组为97.2％。试验组在用药量(总剂量为对照的15％)和用药次数明显少于对照组的情况下，对预防出血成功率的治疗有效率与对照组基本持平。
●亚组分析
表1治疗期间预防临床显著意义上消化道出血的成功率(％)的组间比较
从表1结果可知，试验组≥60岁组比＜60岁组预防重症患者应激性溃疡出血有效率略高(97.2％VS96.5％)。从获益方面来看，年龄越大基础疾病越多，发生出血的风险会更高，获益更明显。
试验组APACHE II评分越高预防出血率越高(15-20分96.2％VS 21-25分98.2％)，评分越高说明病情越重，病人获益越明显。
试验组昏迷的病人比未昏迷的病人预防出血率高(98.4％VS 94.8％)，说明对昏迷病人获益明显。
●临床不显著意义上消化道出血发生率：试验组1.8％vs对照组3.6％。
●发生首次具有临床显著意义的上消化道出血的时间，数值越大表明出血的时间越迟，预防效果越好。如表2所示，无论是均值还是中位数，试验组均明显大于对照组。
●发生任何临床意义的上消化道出血的时间，数值越大表明出血的时间越迟，预防效果越好。如表2所示，试验组均值明显大于对照组(100.72％VS76.70％)，两组的中位数数据基本持平。
表2
2.安全性结果
(1)与对照组相比，试验组总体不良反应发生率低(7.7％VS 10.0％)。耐信文章(Lou W，Xia Y，Xiang P，et al.Prevention of upper gastrointestinal bleeding incritically ill Chinese patients：a randomized，double—blind study evaluatingesomeprazole and cimetidine[J].Current Medical Research and Opinion，2018，34(8)：1449-1455)中的不良反应发生率为12.2％。
(2)肝功能损害不良反应是PPI常见不良反应，其中肝功能异常试验组明显低于对照组(表3)。
表3
试验组发生率％ 对照组发生率％
肝功能异常 0.5 2.3
(3)＜60岁人群不良反应发生率，试验组明显低于对照组(2.7％VS 7.7％)。具体数据见下表4。
表4预防重症患者应激性溃疡出血年龄分层安全性分析
对照组(N＝221)
＜60岁 101(45.7％) 17(7.7％) 21(9.5％) 11(5.0％)
≥60岁 85(38.5％) 6(2.7％) 28(12.7％) 14(6.3％)
试验组未发现存在艰难梭菌相关性腹泻、骨折以及低镁血症风险。
综上结果可知，实施例1药物虽然给药量和给药次数较已知预防应激性溃疡出血药物注射用艾司奥美拉唑明显减少，但在预防重症患者应激性溃疡出血方面，其不仅具有与之相当的治疗有效率，而且还在安全性方面具有明显的优势。
试验二、动物试验
(一)研究方案
1.试验模型：选择三种大鼠模型，分别为吲哚美辛致胃溃疡(模拟消化道粘膜保护能力下降的溃疡类型)；水浸束缚模型(模拟应激导致胃酸和胃蛋白酶等分泌失调而形成的溃疡类型)；组胺刺激胃酸分泌模型(用以直接评价受试化合物的抑酸作用)。
2.试验分组：每组试验均设空白辅料对照、静脉注射埃索美拉唑钠组、静脉注射式I化合物钠盐组(多个剂量组)和口服给药组(多个剂量组)。
3.试验药品和试剂
式I化合物钠盐的注射用冻干粉针剂，10mg/支(以式I化合物计)，批号：091102丽珠集团丽珠医药研究所提供，溶剂：生理盐水。
空白辅料：注射用冻干粉针剂，与式I化合物钠盐组的区别为不含有式I化合物钠盐；溶剂：生理盐水。
埃索美拉唑钠(为艾司奥美拉唑钠的曾用名)：注射用冻干粉针剂，40mg/支，商品名：耐信，产品批号：LK2000，AstraZeneca AB生产；溶剂：生理盐水。
吲哚美辛：含量100％，石家庄制药集团华盛制药有限公司生产；溶剂：3％碳酸氢钠。
组胺二盐酸盐：含量≥99.0％，国药集团化学试剂有限公司生产。
4.给药剂量：式I化合物钠盐静脉注射剂量范围为0.3-10mg/kg；式I化合物钠盐灌胃(或十二指肠注射)剂量范围为1-10mg/kg；埃索美拉唑钠静脉注射剂量范围为1-20mg/kg；空白辅料对照组静脉注射溶剂1ml/kg。
5.实验过程
(1)吲哚美辛诱发大鼠胃溃疡实验
取正常成年SD大鼠，雌雄各半，在实验环境中适应性饲养3天后开始实验。大鼠禁食不禁水36小时后分别给予空白辅料(1.0ml/kg，i.v.)、式I化合物钠盐(1，3，10mg/kg，i.v.)、式I化合物钠盐(3，10mg/kg，i.g.)和埃索美拉唑钠(20mg/kg，i.v.)。各组大鼠静脉注射给药后15min，灌胃给药后1h，再灌胃给予吲哚美辛(30mg/kg)。6h后断头处死，剖腹分离鼠胃，结扎胃的贵门和幽门。向胃内注射2％甲醛溶液10ml，并取胃置于2％甲醛溶液。20min后延胃大弯剪开，观察溃疡发生情况。溃疡严重程度用溃疡数和溃疡指数(溃疡长度小于1mm的溃疡，每个计为1分；溃疡长度大于1mm者测量其长度，每mm计1分，记分相加之和即为溃疡指数)表示，计算给药后溃疡抑制率。本试验进行2批次重复试验，比较批次间的结果差异。
溃疡抑制率＝(对照组溃疡平均指数-给药组溃疡平均指数)/对照组溃疡平均指数×100％。
(2)束缚水浸法致大鼠应激性胃溃疡实验
取正常成年SD大鼠，雌雄各半，在实验环境中适应性饲养3天后开始实验。大鼠禁食不禁水36小时后分别给予空白辅料(1.0ml/kg，i.v.)、式I化合物钠盐(0.3，1，3，10mg/kg，i.v.)、式I化合物钠盐(3，10mg/kg，i.g.)和埃索美拉唑钠(20mg/kg，i.v.)。各组大鼠静脉注射给药后5min，灌胃给药后30min，固定于特制金属架上，以竖立姿势浸入水浴(20±1℃)中，液面保持在大鼠胸骨剑突水平。5h后取出，处死，结扎胃的贵门和幽门。向胃内注射2％甲醛溶液10ml，并取胃置于2％甲醛溶液。20min后延胃大弯剪开，观察溃疡发生情况。溃疡严重程度用溃疡数和溃疡指数(溃疡长度小于1mm的溃疡，每个计为1分；溃疡长度大于1mm者测量其长度，每mm计1分，记分相加之和即为溃疡指数)表示，计算给药后溃疡抑制率。本试验进行2批次重复试验，比较批次间的结果差异。
溃疡抑制率＝(对照组溃疡平均指数-给药组溃疡平均指数)/对照组溃疡平均指数×100％。
(3)组胺刺激大鼠胃液分泌实验
取正常成年SD大鼠，在实验环境中适应性饲养3天后开始实验。大鼠禁食不禁水24小时后以乌拉坦1.50g/kg麻醉，沿腹中线剪开暴露全胃，结扎十二指肠起始端，在胃幽门处切开一个小口，插入PE管并用线扎紧，用以收集胃液。再在贵门处切开一个小口，插入PE管，PE管的一端与蠕动泵相连，以37℃生理盐水进行灌流。先以150ml生理盐水将胃容物快速冲洗出来，再调整灌流流速为1.0ml/min、30ml/min后开始收集胃液。实验时每隔20min收集一次胃液样本，收集前两个样品作为基础水平样本。然后通过股静脉用微量注射泵以1.20ml/h的速度恒速输注组胺10μmol/kg/h，组胺给药后2h收集两个样本作为组胺刺激后水平样本，最后各组动物分别静脉注射空白辅料，式I化合物钠盐0.3、1.0、3.0mg/kg，埃索美拉唑钠1.0，5.0mg/kg或十二指肠注射式I化合物钠盐3.0、10mg/kg，连续收集180min内的灌流液。所有灌流液样本用0.01N的NaOH进行滴定，以酚酞指示剂变红滴定终点。
酸分泌量(μEq)＝0.01(mol/l)×106×NaOH消耗量(ml)×103
6.数据处理与统计方法
实验数据一般以平均值士标准误表示。组间比较采用One-Way ANOVA或Two-WayANOVA分析，随后采用Bonferroni检验进行两两组间比较。
(二)实验结果
1.式I化合物钠盐抑制吲哚美辛所致溃疡损伤
1.1式I化合物钠盐的药效作用
在吲哚美辛诱发胃溃疡模型中，静脉注射空白辅料组大鼠出现了显著的溃疡损伤，平均溃疡数为27.0，平均溃疡指数为36.2。静脉给予式I化合物钠盐1、3、10mg/kg可使平均溃疡数分别下降为14.6、13.0、4.6；平均溃疡指数分别下降为19.8、17.5、5.6；溃疡抑制率分别为45.4％、51.8％、84.7％。灌胃给予式I化合物钠盐3、10mg/kg可使平均溃疡数分别下降为15.5和10.6，平均溃疡指数分别下降为23.3和14.2，溃疡抑制率分别为35.8％、60.9％。经one-way ANOVA检验，各组间溃疡数(F(6，133)＝9.38，P＜0.0001)和溃疡指数(F(6，133)＝9.27，P＜0.0001)有显著性差异。这些结果提示静脉和灌胃给予式I化合物钠盐均可产生剂量依赖性的保护作用。静脉给予阳性药埃索美拉唑钠20mg/kg也可产生显著的保护作用，平均溃疡数和溃疡指数分别为8.4和11.2，抑制率为69.2％(图1，表5)。
表5式I化合物钠盐对吲哚美辛所致溃疡的影响
注：n＝20，**P＜0.01，***P＜0.001，与空白辅料组对比。
2.式I化合物钠盐抑制束缚水浸所致溃疡损伤
2.1式I化合物钠盐的药效作用
在束缚水浸诱发的胃溃疡模型中，静脉注射空白辅料的大鼠出现了显著的溃疡损伤，平均溃疡数为82.6，平均溃疡指数为90.5。静脉给予式I化合物钠盐0.3，1，3，10mg/kg也可使平均溃殇数分别下降为50.1，23.4，1.0，0；平均溃殇指数分别下降为53.8，25.5，1.0，0；溃疡抑制率分别为40.6％，71.8％，99.0％，100％。灌胃给予式I化合物钠盐3，10mg/kg可使平均溃殇数分别下降为25.3和5.5，平均溃殇指数分别下降为26.4和6.0，溃殇抑制率分别为70.9％，93.4％。经one-way ANOVA检验，各组间溃殇数(F(7，152)＝48.42，P＜0.0001)和溃殇指数(F(7，152)＝48.42，P＜0.0001)有显著性差异。这些结果提示静脉和灌胃给予式I化合物钠盐均可产生剂量依赖性的保护作用。其中，静脉给予式I化合物钠盐3mg/kg与灌胃给药3mg/kg相比，溃殇个数和溃殇指数均显著下降，提示静脉给药的药效优于灌胃给药。静脉给予阳性药埃索美拉唑钠20mg/kg也可产生显著的保护作用，平均溃殇数和溃殇指数分别为0.2和0.3，抑制率为99.7％。(图2，表6)
表6式I化合物钠盐对束缚水浸所致溃疡的影响
注：n＝20，***P＜0.001，与空白辅料组比较，##P＜0.01，###P＜0.001，与相同剂量灌胃给药组相比。
3.式I化合物钠盐抑制组胺诱发的大鼠胃酸分泌
以生理盐水1.0ml/min灌流鼠胃，每20min收集一次灌流液，用0.01N的NaOH滴定。实验结果显示，各组大鼠20min胃酸基础分泌量在4.4～5.4μEq之间，各组间无显著性差异。通过股静脉恒速给予组胺10μmol/kg/h可使大鼠胃酸分泌增加，组胶给药后2h胃酸分泌量为35.3～42.6μEq，相比基础水平升高7-9倍，说明组胺诱发胃酸分泌模型成功。以静脉和十二指肠注射方式给予式I化合物钠盐可以剂量依赖性的抑制胃酸分泌。经repeated two-way ANOVA检验不同处理组之间的差异有显著性(P＝0.0065)。采用静脉给药方式时，式I化合物钠盐1.0mg/kg给药后40min胃酸分泌量显著降低，持续到100min；3.0mg/kg给药后20min胃酸分泌量显著降低，持续到160min。采用十二指肠给药方式时，式I化合物钠盐3.0mg/kg给药后40min胃酸分泌量显著降低，持续到120min。式I化合物钠盐3.0mg/kg静脉给药后各时间点的胃酸分泌量均低于十二指肠给药后相应时间点，且在20min时有显著性差异。以上结果提示，相同剂量的式I化合物钠盐以静脉方式给药时，其抑制胃酸分泌的作用强于十二指肠给药，起效也较快。静脉给予阳性对照药埃索美拉唑钠1.0mg/kg和5.0mg/kg也具有显著的抑制胃酸分泌的作用，其作用强度与式I化合物钠盐同等剂量基本一致(表7)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种用于制备药物的用途：
其中，所述药物用于预防应激性溃疡的并发症，特别是重症患者应激性溃疡的并发症。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自式(I)化合物与碱形成的盐，例如式(I)化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和锌盐中的一种或多种。
3.一种药物组合物，包含式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐的水合物中的至少一种，其中所述药物组合物用于预防应激性溃疡的并发症，特别是重症应激性溃疡的并发症；
4.根据权利要求1-2任一项所述的用途、或权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物或药物组合物的给药日剂量为治疗有效量的，1-60mg。
5.根据权利要求1-2任一项所述的用途、或权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物或药物组合物为药物制剂，优选为单位剂量制剂。
6.根据权利要求5所述的用途或药物组合物，其中，所述单剂量制剂中，以式(I)化合物计的含量为治疗有效量的，1-60mg。
7.根据权利要求1-2任一项所述的用途、或权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物或药物组合物还包含药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物或药物组合物为注射剂或注射用冻干制剂；
优选地，所述药物或药物组合物的给药途径包括但不限于胃肠道给药或非胃肠道给药，优选为注射给药。
8.根据权利要求1-2任一项所述的用途、或权利要求3所述的药物组合物，其中，所述给药次数为一日一次、一日两次或更多次。
9.根据权利要求1-2任一项所述的用途、或权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物或药物组合物中还包含至少另一种治疗剂；
优选地，所述治疗剂选自胃粘膜保护剂和/或止血剂。
10.根据权利要求1-2任一项所述的用途、或权利要求3所述的药物组合物，其中，所述并发症为出血，例如应激性溃疡出血，特别是重症患者应激性溃疡出血；
优选地，所述应激性溃疡的并发症、重症应激性溃疡的并发症或重症患者应激性溃疡出血的对象具有下述至少一种特征：年龄≥60岁、APACHE II评分21-25分、昏迷。
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