KR101868991B1 - 피라졸 유도체 및 그 의약용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피라졸 유도체 및 그 의약용도 등을 제공한다. 보다 자세한 것은 본발명은 3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸] - 3-메틸페녹시}프로필아미노)-2, 2-디메틸프로피온아미드 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 변비의 예방 또는 치료에 유용한 의약에 관한 것이다. 본 발명의 의약은 배변 횟수의 증가 작용 등을 갖고 변비의 예방 또는 치료에 유효하다.

Description

피라졸 유도체 및 그 의약용도{PYRAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR MEDICAL PURPOSES}

본 발명은 변비의 예방 또는 치료에 유용한 의약에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 화학식 :

[화학식 1]

로 표시되는 화합물(화학명: 3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2, 2-디메틸프로피온아미드; 이하, "화합물 1"로 약칭하는 경우가 있다) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 변비의 예방 또는 치료에 유용한 의약에 관한 것이다.

통상적으로 배변은 습관적인 것이고 생활에 지장이 생기지는 않는다. 그러나 어떠한 원인으로 충분한 양의 쾌적한 배변이 어려워지고 신체적 고통을 수반하는 상태가 된다. 이것을 변비라고 한다. 변비는 일반적으로 배변시의 끙끙거림, 경변, 배변 횟수의 저하, 잔변감, 복부 팽만감, 소화관 전체 또는 결장 통과 시간 연장 등의 증상을 수반한다.

변비는 병력의 기간에 따라 급성변비와 만성변비로 분류된다. 또 변비는 그 원인에 따라 기질성 변비와 기능성 변비로 분류된다. 기질성 변비는 대장암, 대장폴립, 자궁근종 등에 의해 생기는 소화관의 협착, 폐색 등의 기질적 장애가 원인으로 배변이 어려운 상태이다. 기능성 변비는 증후성 변비, 약물성 변비 및 기타 변비로 분류된다. 증후성 변비는 소화기질환 외의 질환에 의해 연발적으로 일어나는 변비이다. 약물성 변비는 약물에 의해 이차적으로 일어나는 변비이고, 오피오이드 등의 장운동 억제 작용을 갖는 약물이나 항콜린 작용을 갖는 약물 등의 투여에 의해 일어나는 것으로 알려져 있다. 증후성 변비도 약물성 변비도 아닌 기능성 변비가 가장 많고, 만성 특발성 변비증(chronic idiopathic constipation:CIC)이라고도 하여, 식생활이나 생활환경의 변화, 정신적 요인 등 여러 원인으로 발병한다. 만성변비증은 변비의 원인에 의해 대장 통과 지연형과 배변 기능 장애형으로 분류되기도 한다. 대장 통과 지연형에서는 대장 평활근의 수축력의 저하나 연동성의 감약 등에 의해 근위로부터 원위 대장까지 변의 이송이 장애되어 있는 상태, 배변 기능 장애형에서는 직장까지 변은 이송됨에도 불구하고 변의 배출 기능에 장애가 있어 배변이 안 되는 상태이다. 변비형 과민성 장증후군(IBS-C)은 소화관에 기질적인 변화가 없고, 복통·복부 불쾌감과 변통이상을 주체로 하는 소화기 증상이 지속하는 변비이며, 기능성 변비인 환자의 일부는 IBS-C로 분류되는 경우도 있다(비특허문헌 1~3 참조).

변비의 치료로는 생활요법, 약물요법, 행동요법 및 수술요법이 있다. 치료의 처음 선택으로는 불규칙한 식사습관의 시정, 배변습관의 시정, 충분한 섬유식품 및 수분섭취 등의 생활요법이 기본이 된다. 이러한 생활요법을 실시해도 변비증상이 개선되지 않는 경우에는 약물요법이 실시된다.

약물요법에는 원칙적으로 장내용물의 용적을 증가시키는 삼투성 설사약, 팽창성 설사약 등, 작용이 느린 약제로부터 사용된다. 효과가 불충분하면 자극성 설사약, 소화관 운동기능 개선약 등이 사용된다. 삼투성 설사약이나 팽창성 설사약은 습관성이 적고 장기투여도 가능하지만 신장병이나 혈중 전해질 농도 이상, 신장병시의 고마그네슘혈증 등에 주의해야 한다. 또 자극성 설사약은 연속투여로 습관성이 되거나 장관점막에 염증변화를 초래하는 것 등으로 알려져 있다.

변비의 새로운 치료약으로서 루비프로스톤이 알려져 있다(비특허문헌 4 참조). 루비프로스톤은 국내에서 만성변비증(기질적 질환에 의한 변비를 제외한다)의 치료약으로 판매되고, 또 미국에서 만성 특발성 변비증 및 변비형 과민성장증후군의 치료약으로 판매되어 오피오이드 유발성 변비증(OIC)의 치료약으로서 승인되어 있다.

이와 같이 지금도 변비의 예방 또는 치료에 사용되는 약제가 충분하지 못하고 부작용이 적은 새로운 작용기를 갖는 변비의 예방 또는 치료약이 많이 요구되어 있다.

화합물 1 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 당뇨병, 포도당 내성 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증이나 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1~3 참조).

그러나 화합물 1 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 변비의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것은 알려지지 않았다.

특허 문헌1: 국제 공개 제2004/018491호 특허 문헌2: 국제 공개 제2009/084531호 특허 문헌3: 국제 공개 제2009/128421호

비특허문헌1: 키타호라 테츠지 외 4명, "별책 일본임상 신영역별 증후군 시리즈" 2009년, 제12호, p. 422-427 비특허문헌2: 코모리 코지 외 4명, "별책 일본임상 신 영역별 증후군 시리즈" 2009년, 제12호, p. 433-435 비특허문헌 3: George F. Longstreth 들 "Gastroenterology" 2006년, 제130권, p. 1480-1491 비특허문헌 4: S.Fukudo 들, "Neurogastroenterology and Motility" 2011년, 제23권, p. 544-e205

본 발명은 변비의 예방 또는 치료에 유용한 의약 등을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명은 화합물 1 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 변비의 예방 또는 치료용 의약에 관한 것이다.

즉, 본 발명은

[1} 3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸4-일메틸]3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 변비의 예방 또는 치료용 의약;

[2] 상기 상기 [1]에 있어서 비스[3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸4-일메틸]3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세바스산염을 유효성분으로 함유하는 의약;

[3] [1] 또는 [2]에 있어서 변비가 기능성 변비인 의약;

[4] 상기 [3]에 있어서 기능성 변비가 만성 특발성 변비증인 의약;

[5] 상기 [3]에 있어서, 기능성 변비가 약물성 변비인 의약; 등에 관한 것이다.

본 발명의 의약은 배변 횟수의 증가작용 등을 가지고 변비의 예방 또는 치료에 유용한다.

도 1 : 실시예 1의 투여 후 24시간의 배변 횟수의 결과를 나타낸다. 그림 중 막대 그래프는 왼쪽으로부터 정상군(Normal), 대조군(Control), 화합물 2의 1 mg/kg 투여군, 화합물 2의 3 mg/kg 투여군, 화합물 2의 10 mg/kg 투여군, 루비프로스톤의 0.1 mg/kg 투여군, 루비프로스톤의 0.7 mg/kg 투여군의 값을 각각 나타낸다. 세로축은 배변 횟수(하루에 3번 관찰해서 배변이 관찰된 횟수) 각 군 10예의 평균치 및 표준오차)를 나타낸다. *는 대조군에 비해 유의차가 있는 것을 나타낸다.

화합물 1의 약리학적으로 허용되는 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 초산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 구연산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부타르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 유산, 말산, 탄산, 글루타민산, 아스파라긴산, 벤조산, 세바스산, 팜산 등의 유기산과의 산부가염 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 화합물 1의 모노세바스산염(화학명: 비스[3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세바스산염염; (이하 "화합물 2"로 약칭할 경우가 있다) 화합물 1의 1/2푸마르산염이수화물(화학명: 3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드·1/2푸마르산염이수화물; 이하 "화합물 3"으로 약칭할 경우가 있다) 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 1 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에는 약리학적으로 허용되는 용매(예를 들어 물, 에탄올 등)와의 용매 화합물도 포함된다.

본 발명의 화합물 1 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 특허문헌 1~3에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.

본 발명의 화합물 1은 적절히 프로드러그로 변환해서 사용해도 된다. 예를 들어 화합물 1의 프로드러그는 할로겐 화합물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여 통상적인 방법에 따라 화합물 1에 있어서의 수산기, 아미노기 및 피라졸고리상의 아미노기에서 선택되는 1이상의 임의의 기에, 통상적인 방법에 따라 적절히 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 적절히 통상적인 방법에 따라 단리정제하는 것으로 제조할 수도 있다. 프로드러그를 구성하는 기로는 예를 들어 "의약품의 개발" 히로카와서점, 1990년) 제7권 p. 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.

본 발명의 의약은 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 건조시럽제 등의 경구제, 액제, 연고제, 좌약 등의 비경구제 등의 여러 형태로 투여할 수도 있다.

본 발명의 의약은 유효성분을 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 제제 담체와 적절히 혼합 또는 희석·용해해서 통상적인 방법에 따라 여러 제형의 의약을 제조할 수도 있다.

본 발명의 의약은 변비 치료를 위해 사용되는 다른 약제와 조합해 투여할 수도 있다. 다른 약제로는 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스나트륨 등의 팽창성 설사약, 산화 마그네슘 등의 삼투성 설사약, 피코설페이트나트륨수화물 등의 자극성 설사약, 글리세린 등의 관장액, 탄산수소나트륨·무수인산이수소나트륨 등의 좌제, 트리메부틴말레산염 등의 소화관운동 조율제, 루비프로스톤 등의 클로라이드채널 활성화제, 리나크로타이드 등의 구아닌산 시클라아제 수용체 작동약, 메틸날트렉손 등의 μ오피오이드 수용체 길항약, Elobixibat 등의 담즙산 트랜스포터 저해제, 프루칼로프라이드 등의 세로토닌 4 수용체 작동약 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약과 상기 약제를 조합해 사용할 경우, 본 발명은 단일 제제로서의 동시투여 및 별개 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 동시투여 및 별개의 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 간격을 둔 투여의 모든 투여형태도 포함한다.

본 발명의 유효성분 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 정도 등에 따라 적절히 정하면 된다. 성인에 대한 투여량은 경구투여의 경우 예를 들어 0.1~160 mg/일, 1~60 mg/일, 2~60 mg/일, 2~40 mg/일, 2~20 mg/일 또는 2~10 mg/일의 범위에서 정할 수도 있고, 하루 투여량을 1번, 2번 또는 3번으로 나누어 투여해도 된다. 또 예를 들어 1 mg를 하루에 1번, 1 mg를 하루에 2번, 1 mg를 하루에 3번, 2mg를 하루에 1번, 2 mg를 하루에 2번, 2 mg를 하루에 3번, 2.5 mg를 하루에 1번, 2.5 mg를 하루에 2번, 2.5 mg를 하루에 3번, 5 mg를 하루에 1번, 5 mg를 하루에 2번, 5 mg를 하루에 3번, 10 mg를 하루에 1번, 10 mg를 하루에 2번, 10mg를 하루에 3번, 15 mg를 하루에 1번, 15 mg를 하루에 2번, 15 mg를 하루에 3번, 20 mg를 하루에 1번, 20 mg를 하루에 2번, 20 mg를 하루에 3번, 40 mg를 하루에 1번, 40 mg를 하루에 2번, 80 mg를 하루에 1번 또는 80 mg를 하루에 2번 투여할 수 있다. 또 첫 투여량을 예를 들어 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 20 mg로부터 선택하여 환자의 감수성, 질환의 정도 등에 따라 그 후에 점증 또는 또는 점감할 수도 있다. 비경구투여의 경우, 예를 들어 0.05~80 mg/일의 범위에서 정할 수도 있다. 본 발명의 의약은 식전, 식후 또는 식사와 함께 투여할 수도 있지만 식후 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 기능성 변비는 변비 중 기질성 변비 외의 변비를 말한다. 만성 특발성 변비증(CIC)은 기능성 변비 중 증후성 변비 및 약물성 변비 외의 변비를 말하고, 이완성 변비, 경련성 변비 및 직장성 변비 등이 포함된다. 또 본 발명에서 만성변비증에는 만성의 기질성 변비 및 만성의 기능성 변비가 포함된다. 즉 만성변비증에는 만성 특발성 변비증(CIC), 증후성 변비, 약물성 변비, 변비형 과민성장증후군(IBS-C) 및 만성의 기질성 변비가 포함된다.

증후성 변비는 기능성 변비 중 소화기 질환 외의 질환에 의해 연발적으로 생기는 변비를 말하고, 갑상샘기능저하증, 갈색 세포종, 하수체기능저하증, 부갑상샘기능항진증 등의 내분비질환, 아밀로이드증, 요독증 등의 대사성질환, 납중독, 비소중독 등의 중독성질환, 파킨슨병, 뇌혈관장애, 뇌종양, 다발성경화증 등의 신경질환, 강피증 등의 교원병, 항문주위농양 등의 항문질환 등에 의해 생기는 변비가 포함된다.

약물성 변비는 기능성 변비 중 약물에 의해 이차적으로 생기는 변비를 말하고, 오피오이드 등의 장운동 억제작용을 갖는 약제나 항콜린 작용을 갖는 약물 등의 투여에 의해 생기는 변비(예를 들어 오피오이드 유발성 변비)가 포함된다.

변비형 과민성장증후군(IBS-C)은 소화관에 기질적인 변화가 없고, 복통?복부 불쾌감과 변통이상을 주체로 하는 소화기 증상이 지속하는 변비를 말하고, 상기 기능성 변비에 포함된다.

기능성 변비의 진단은 예를 들어 Rome III 진단기준을 근거로 해서 실시할 수도 있다(비특허문헌 3, 특히 p. 1486 참조)

IBS-C의 진단은 예를 들어 상기 Rome III 진단기준을 근거로 해서 할 수도 있다(비특허문헌 3, 특히 p. 1481-1482 참조).

본 발명의 의약은 변비의 증상(배변 횟수, 잔변감, 끙끙거림, 변의 형상, 복부팽만, 복부 불쾌감 등)의 1 또는 2 이상을 개선할 수 있다.

실시예

이하 본 발명을 실시예를 근거로 보다 상세하게 설명하지만 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

변비모델에 있어서의 개선효과 1

1. 투여액의 조제 방법

(1) 시험 물질의 조제 방법

화합물 2를 칭량하여 조제 농도가 0.5, 1.5 및 5 mg/mL가 되도록 증류수에 용해해서 조제했다.

(2) 대조 물질의 조제 방법

루비프로스톤(TLC Pharma Chem)을 칭량하여 조제 농도가 0.05 및 0.35 mg/mL가 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁해서 조제했다.

(3) 모델 제작용 시약의 조제 방법

로페라마이드 염산염(와코순약공업 주식회사)을 동물마다 0.3, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 또는 8.0 mg/kg이 되도록 칭량하여 젤라틴 캡슐에 충전했다.

(4) 혼합 탄수화물 수용액의 조제 방법

가용성 전분: 수크로스: 락토오스 수화물이 6:3:1의 비율이 되도록 칭량하여 조제량의 80% 정도의 증류수를 더해 가열 용해한 후, 증류수를 더해 0.4 g/mL 혼합 탄수화물 수용액을 조제했다.

2. 시험 방법

(1) 로페라마이드유발 개 변비 모델

젤라틴 캡슐에 충전한 로페라마이드염산염을 개(비글, 수컷, 13~14개월 연령, 10 마리, 키타야마라베스 주식회사)에 경구투여했다. 투여량은 0.3 mg/kg로부터 증가하여 개체마다 배변 상황을 평가해 2.0, 4.0 또는 8.0 mg/kg로 설정했다. 로페라마이드 염산염 처치시의 24시간 분변 습중량이 무처치시(정상군)의 24시간 분변습중량과 비교하여, 현저하게 낮은 동물(처치시의 분변량<(무처치시 분변량의 평균치-2×표준편차)) 를 변비모델 동물로서 시험을 제공했다.

(2) 시험 조작

시험은 완전 크로스오버 시험으로 실시했다. 각 처치 사이에 5일 동안 이상 워쉬아웃 기간을 마련해 분변 성상의 회복을 확인하여 다음 처치를 실시했다. 각 처치의 1일째 및 2일째의 오전 9시 전후에 로페라마이드 염산염을 충전한 젤라틴 캡슐을 경구투여했다. 2일째의 오후 4시 전후에 주사통 및 경구 카테터를 사용해 화합물 2(1mg/kg, 3mg/kg 또는 10mg/kg), 루비프로스톤(0.1 mg/kg 또는 0.7 mg/kg), 또는 증류수(2 mL/kg)를 경구투여하여 계속 0.4 g/mL 혼합 탄수화물 수용액을 50 mL/body 경구투여했다. 투여 17시간 후, 21시간 후 및 24시간 후에 분변을 관찰하여 투여 후 24시간의 분변을 채취 칭량해 분변 습중량으로 했다. 배변 횟수는 각 관찰점에 있어서 분변이 관찰되었을 경우 분변량의 다과에 상관없이 1번 배변이 있었다고 계측했다. 분변은 Bristol Stool Form Scale에 준해 변성상을 7단계로 채점했다. 채취한 분변은 충분히 건조시킨 후 칭량해 분변 건조 중량으로 했다.

(3) 데이터 처리

통계 해석은 Bartlett법에 의해 분산의 균일성의 검정을 실시하여 분산이 균일한 경우에는 증류수를 투여한 군(대조군)과 각 투여군의 사이에서 Dunnett법에 의해 다중 비교를 하고, 분산이 균일하지 않은 경우에는 Steel형 다중 비교를 했다. 모두 유의수준 5% 미만으로 유의차가 있다고 했다.

3. 결과

시험으로 얻어진 각 데이터를 통계학적으로 평가했다. 각 군 10예의 투여 후 24시간의 분변 습중량, 분변 건조 중량 및 배변 횟수의 평균치를 표1~표3 및 도 1에 나타낸다. 화합물 2 및 루비프로스톤은 모두 분변 습중량(표 1), 건조 중량(표 2) 및 배변 횟수(표 3 및 도1)를 용량 의존적으로 증가시켜, 그러한 작용은 화합물 2의 3 mg/kg 이상 및 루비프로스톤 0.1mg/kg 이상의 투여군에 있어서 대조군에 비해 유의하게 높았다. 이 때 연변 및 설사의 증가는 관찰되지 않았다.

실시예 1의 결과로부터 변비모델에 있어서 화합물 2는 분변량 및 배변 횟수의 증가작용을 갖고, 변비의 예방 또는 치료약으로서 유용하다는 것이 시사되었다.

[표 1] 투여 후 24시간의 분변 습중량

군	분변 습중량(g)
정상군(무처치시)	136.2
대조군(증류수)	2.8
화합물2 1mg/kg 투여군	29.5
화합물2 3mg/kg 투여군	60.9
화합물2 10mg/kg 투여군	77.2
루비프로스톤 0.1mg/kg 투여군	18.7
루비프로스톤 0.7mg/kg 투여군	55.4

[표 2] 투여 후 24시간의 분변 건조중량

군	분변 건조 중량(g)
정상군(무처치시)	47.1
대조군(증류수)	1.0
화합물2 1mg/kg 투여군	10.4
화합물2 3mg/kg 투여군	21.6
화합물2 10mg/kg 투여군	27.3
루비프로스톤 0.1mg/kg 투여군	8.3
루비프로스톤 0.7mg/kg 투여군	21.5

[표 3] 투여 후 24시간의 배변횟수

군	배변 횟수 (회)
정상군(무처치시)	2.1
대조군(증류수)	0.2
화합물2 1mg/kg 투여군	0.5
화합물2 3mg/kg 투여군	1.2
화합물2 10mg/kg 투여군	1.5
루비프로스톤 0.1mg/kg 투여군	0.9
루비프로스톤 0.7mg/kg 투여군	1.0

실시예 2

변비모델에 있어서의 개선 효과 2

1. 투여액의 조제 방법

(1) 시험 물질의 조제 방법

화합물 2를 칭량하여 조제 농도가 유리약물로서 3, 10 및 30 mg/mL가 되도록 증류수에 용해해 조제했다.

(2) 대조 물질의 조제 방법

루비프로스톤 조제 매체로서 0.5%메틸셀룰로오스(0.5%MC)를 사용했다. 루비프로스톤을 칭량하여 조제 농도가 1, 3 및 10 mg/mL가 되도록 0.5%MC로 현탁해 조제했다.

(3) 양성 대조 물질의 조제 방법

황산마그네슘(MgSO₄)(와코순약 주식회사)을 칭량하여 조제 농도가 200 mg/mL가 되도록 증류수에 용해해 조제했다.

(4) 혼합 탄수화물 수용액의 조제 방법

가용성 전분: 수크로스: 락토오스 수화물이 6:3:1의 비율이 되도록 칭량하여 조제량의 80% 정도의 증류수를 더해 가열 용해한 후, 증류수를 더해 0.4 g/mL혼합 탄수화물 수용액을 조제했다.

2. 저섬유사료

문헌(Kakino et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2010, 10:68)을 근거로 해서 저섬유사료를 제작했다.

3. 시험 방법

(1) 저섬유사료급이 래트변비모델 제작

래트에게 저섬유사료를 1~2주일 동안 급식하여 변비 상태로 했다. 24시간 분변 중량에 대해 통상 먹이 급식군(정상군)의 24시간 분변 중량과 비교하여 현저하게 낮은 동물(저섬유사료 급식시 분변량<(통상 먹이 급식군 분변량의 평균치-2×표준편차))을 변비 상태라고 판단하고, 나아가 일주일 동안 저섬유사료 급식을 계속한 동물을 만성변비 모델로서 시험에 제공했다.

(3) 시험 조작

오전 9시 전후에 1 mL주사통 및 위관를 사용하여, 화합물 2(유리약물로서 3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg), 루비프로스톤(1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg), MgSO₄(2000 mg/kg) 또는 매체(증류수: 대조군 1, 0.5%MC: 대조군 2)를 경구투여했다. 대조군 1 및 화합물 2 투여군에서는 계속 0.4 g/mL 혼합탄수화물 수용액을 2 mL/body 경구투여했다. 통상 먹이 급식군에는 증류수를 투여했다. 시험군과 예수(例數)를 표 4에 나타냈다. 투여 4, 8, 12 및 24시간 후에 분변을 관찰해서 분변을 채취 칭량하여 분변중량으로 했다. 각 채취 시간에 있어서의 분변중량을 합계한 것을 투여 후 24시간의 분변 중량으로 했다.

[표 4] 시험군과 예수

시험	시험군	예수
(i)	통상 먹이 급식군	4
(ii)	대조군1	4
	화악물2 3mg/kg 투여군	4
	화악물2 10mg/kg 투여군	4
	화악물2 30mg/kg 투여군	4
	MgSO4 투여군	4
(iii)	대조군2	5
	루비프로스톤 1mg/kg 투여군	5
	루비프로스톤 3mg/kg 투여군	5
	루비프로스톤 10mg/kg 투여군	5

(4) 데이터 처리

통계 해석은 Bartlett법에 의해 분산의 균일성의 검정을 하여, 분산이 균일한 경우에는 대조군 1과 화합물 2, 또는 대조군 2와 루비프로스톤 투여군과의 사이에서 각각 Dunnett법에 의해 다중 비교를 하고, 분산이 균일하지 않은 경우에는 Steel형 다중 비교를 했다. 모두 유의 수준5% 미만으로 유의한 차이가 있다고 했다.

4. 결과

통상 먹이 급식군(i), 화합물 2 및 황산마그네슘 투여시험(ii) 및 루비프로스톤 투여시험(iii)으로 얻어진 데이터를 복합하여 집계한 결과를 표 5로 표시한다. 화합물 2 및 루비프로스톤은 모두 투여 후 24시간 분변중량을 용량 의존적으로 증가시켜 그러한 작용들은 화합물 2의 10 mg/kg이상 및 루비프로스톤 10 mg/kg투여군에 있어서 각 대조군과 비교해 유의하였다. 양성 대조인 MgSO₄ 투여군에서도 분변중량의 증가가 확인되었다. 또, 화합물 2의 10 mg/kg이상, 루비프로스톤 3 mg/kg이상 및 MgSO₄ 투여군에서 물똥(수양변)이 인정되었다.

실시예 2의 결과로부터 변비모델에 있어서 화합물 2는 분변량의 증가 작용를 갖고 변비의 예방 또는 치료약으로서 유용하다는 것이 시사되었다.

[표 5] 투여 후 24시간의 분변중량

시험군	분변중량(g)
통상 먹이 급식군	8.33
대조군1	0.53
화악물2 3mg/kg 투여군	1.20
화악물2 10mg/kg 투여군	4.20
화악물2 30mg/kg 투여군	4.93
MgSO4 투여군	3.70
대조군2	0.58
루비프로스톤 1mg/kg 투여군	0.60
루비프로스톤 3mg/kg 투여군	0.95
루비프로스톤 10mg/kg 투여군	1.25

실시예 3

건강 성인 남성을 대상으로 실시한 단회 투여시험

1. 시험 방법

건강 성인 남성을 대상으로 화합물 2의 2, 5, 10, 20, 40, 80, 160 mg(유리약물 환산치) 또는 플라시보를 아침 식사 직전에 단회 경구투여했다. 화합물 2의 투여에는 유리약물 환산으로 1, 5 또는 10 mg함유하는 정제를 사용했다. 검사 기간은 투여로부터 투여 48시간 후 퇴원까지로 했다. 의사가 진찰할 때, 배변 횟수를 조사하여 변의형상과 소견으로부터 이상 소견(설사 또는 연변)이라고 판단했을 경우를 유해반응(위장장애)으로 했다.

2. 결과

화합물 2 투여군으로 배변 횟수가 증가하여(표 6), 80 mg군 및 160 mg군의 많은 피검자의 변의 형상이 Bristol Stool Form Scale의 Type6 또는 Type7이라고 판정되었다. 즉 화합물 2는 인간의 변도 연화시키고 배변 횟수를 증가시키는 것이 나타냈다. 표 7에 위장장애로 기록된 복부팽만, 복통 및 설사의 발현예의 수를 표시했지만 정도는 모두 경도였다.

[표 6] 투여후의 배변 횟수

투여약제	화합물2 (mg)							플라시보
	2	5	10	20	40	80	160
피검자수 (예)	6	6	6	6	6	6	6	14
평균치 (회)	1.7	1.0	2.2	2.2	1.8	4.8	5.2	1.7
표준 편차	0.8	0.9	1.2	0.8	1.7	3.5	1.2	1.1

[표 7] 위장장애의 발현예의 수

투여약제	화합물2 (mg)							플라시보
	2	5	10	20	40	80	160
피검자수	6	6	6	6	6	6	6	14
복부팽만	0	0	0	0	0	2	3	0
복통	0	0	0	0	0	4	3	0
설사	1	0	2	2	2	5	6	0

실시예 4

건강 성인 남성을 대상으로 실시한 반복 투여시험

1. 시험 방법

건강 성인 남성을 대상으로 화합물 2의 2, 5, 10, 20 mg(유리약물 환산치), 플라시보 또는 미글리톨 50 mg를 투여 1일째 및 투여 13일째는 하루에 1번 아침 식사 직전, 투여 3일째~투여 12일째는 하루에 3번 매끼 직전에 반복 경구투여했다. 화합물 2의 투여에는 유리약물 환산으로 1,5 또는 10 mg 함유하는 정제를 사용했다. 투여 1일째부터 투여 15일째를 검사 기간으로 했다. 의사가 진찰할 때 배변 횟수를 조사하여 변의 형상과 소견으로부터 이상소견(설사 또는 연변)이라고 판단했을 경우를 유해반응(위장장애)으로 했다. 또한 표 8의 배변 횟수는 15일 동안의 1일 평균치(회/일)를 나타낸다.

2. 결과

투여량의 증가에 따라 Bristol Stool Form Scale의 Type6 또는 Type7의 배변을 갖는 피검자수 및 횟수의 증가 경향이 보였다. 표 9에 위장장애로 기록된 설사 및 복통의 발현예의 수를 나타내지만 모두 경도이며, 처치없이 소실 또한 회복했다.

[표 8] 투여후의 1일 배변횟수

투여약제	화합물2 (mg)				플라시보	미글리톨
	2	5	10	20
피검자수(예)	8	8	8	8	8	8
평균치(회/일)	1.4	1.1	2.0	1.7	1.0	1.0
표준 편차	0.6	0.5	1.2	1.0	0.4	0.4

[표 9] 위장장애 발현예의 수

투여약제	화합물2 (mg)				플라시보	미글리톨
	2	5	10	20
피검자수	8	8	8	8	8	8
설사	6	5	5	6	3	2
복통	0	0	0	1	0	0

실시예 5

만성변비증 환자를 대상으로 실시한 임상시험

1. 시험 방법

만성변비증 환자 79명을 대상으로 2주 동안의 경과관찰 후, 화합물2 또는 플라시보를 식후에 4주 동간 경구투여했다. RomeIII에 있어서의 기능성 변비의 진단기준을 참고로 장기간 증상을 갖는 변비 환자를 대상으로 선택했다. 각 투여군은 아래와 같다.

2 mg TID군: 화합물 2를 2 mg 하루에 3번 투여

(아침 식사 후, 점심 식사 후, 저녁 식사 후)

20 mg QD군: 화합물 2를 20 mg 하루에 1번 투여

(아침 식사 후)

20 mg BID군: 화합물 2를 20 mg 하루에 2번 투여

(아침 식사 후, 저녁 식사 후)

20 mg TID군: 화합물 2를 20 mg 하루에 3번 투여

(아침 식사 후, 점심 식사 후, 저녁 식사 후)

플라시보군: 플라시보, 하루에 3번 투여

(아침 식사 후, 점심 식사 후, 저녁 식사 후)

화합물 2의 투여에는 화합물 2를 유리약물 환산으로 1 mg 또는 10 mg 함유하는 정제를 사용했다. 일상생활에 지장이 있는 자발 배변 횟수의 증가 또는 변의 형상 연화에 의해, 1회 2정의 투여 계속이 어렵다고 피검자의 호소가 있었을 경우에는 의사의 판단에 의해 1주 또는 2주 내원 시에 1회 1정에 감량해 투여를 계속했다.

2. 평가 항목

자발 배변 횟수, 쾌변 횟수(잔변감이 없는 자발 배변 횟수), 첫 투여 24시간 이내에 배변한 환자의 비율, 첫 투여 48시간 이내에 배변한 환자의 비율, 첫 자발 배변 횟수까지의 시간, 변의 형상(Bristol Stool Form Scale) 등을 평가했다.

3. 결과

(1) 피검자 1

화합물 2를 2 mg 하루에 3번 투여(2 mg TID군)한 피검자 1에 있어서 관찰기, 투여 1주, 2주, 3주 및 4주의 주당 자발 배변 횟수는 각각 1.1, 7.0, 7.0, 11.0 및 10.5(회/주)를 나타냈다. 또 피검자 1에 있어서 관찰기, 투여 1주, 2주, 3주 및 4주의, Bristol Stool Form Scale은 각각, 1.5, 3.7, 3.7, 4.1 및 3.8(평균/주)을 나타냈다. 덧붙여 첫 배변까지의 시간은 5시간 20분이었다.

(2) 피검자 2

화합물 2를 20 mg 하루에 1번 투여(20 mg QD군)한 피검자 2에 있어서 관찰기, 투여 1주, 2주 및 3주의 주당 자발 배변 횟수는 각각 1.8, 12.0, 13.0 및 8.0(회/주)을 나타냈다. 또 피검자 2에 있어서 관찰기, 투여 1주, 2주 및 3주의 Bristol Stool Form Scale은 각각 3.0, 4.6, 4.0 및 3.4(평균/주)를 나타냈다. 또한 첫 배변까지의 시간은 24시간 20분이었다.

(3) 피검자 3

화합물 2를 20 mg 하루에 2번 투여(20 mg BID군)로부터 투여 1주 경과 시에 화합물 2를 10 mg 하루에 2번 투여에 감량한 피검자 3에 있어서, 관찰기, 투여 1주, 2주, 3주 및 4주의 주당 자발 배변 횟수는 각각 2.2, 21.0, 6.0, 6.0 및 5.0(회/주)을 나타냈다. 또 피검자 3에 있어서 관찰기, 투여 1주, 2주, 3주 및 4주의 Bristol Stool Form Scale은 각각 2.0, 5.9, 4.0, 4.3 및 4.2(평균/주)를 나타냈다. 또한 첫 배변까지의 시간은 1시간 20분이었다.

실시예 5의 결과로부터 만성변비증 환자에 있어서 화합물 2는 자발 배변을 촉진하여 변의 형상을 개선하는 효과를 가져 만성변비증의 치료약으로서 유용하다는 것이 나타났다. 또한 화합물 2의 투여군에 있어서 저혈당 발현예는 인정되지 않았다.

[산업상 이용가능성]

본 발명의 의약은 변비의 예방 또는 치료약으로서 매우 유용하다.

Claims (5)

1. 3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]- 3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 변비의 예방 또는 치료용 의약.
2. 제 1항에 있어서, 비스[3-(3-{4-[3-(ß-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세바스산염을 유효성분으로 함유하는 의약.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 변비가 기능성 변비인 의약.
4. 제 3항에 있어서, 기능성 변비가 만성 특발성 변비증인 의약.
5. 제 3항에 있어서, 기능성 변비가 약물성 변비인 의약.

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