CN104284665A

CN104284665A - 吡唑衍生物及其医药用途

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Publication number: CN104284665A
Application number: CN201380024202.3A
Authority: CN
Inventors: 伊佐治正幸; 竹村理明; 伊泽英俊; 布袋之彦; 宫下格
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-05-07
Filing date: 2013-05-02
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2033-05-02
Also published as: RU2602739C2; JP5663699B2; JP6105546B2; AU2013258566B2; CA2872002A1; BR112014027841B1; MX2014013696A; DK2848254T3; BR112014027841A8; CN104284665B; PT2848254T; EP2848254B1; EP2848254A4; US9694027B2; JPWO2013168671A1; BR112014027841A2; US20160129031A1; MX359988B; ES2601127T3; CA2872002C

Abstract

本发明提供了吡唑衍生物、其医药用途等。更具体来说，本发明涉及可用于预防或治疗便秘的药物，其包含3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺或其可药用盐作为活性成分。本发明的药物发挥提高排便频率等的效果，并可用于预防或治疗便秘。

Description

吡唑衍生物及其医药用途

技术领域

本发明涉及可用于预防或治疗便秘的药物。

更具体来说，本发明涉及可用于预防或治疗便秘，并包含由下式表示的化合物(化学名：3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，在下文中有时被称为“化合物1”)或其可药用盐作为活性成分的药物：

[化学式1]

背景技术

通常，排便习惯性地进行，并且不妨碍人们的日常生活。然而，出于某些原因，足够量的舒适排便变得困难，并引起伴有身体痛苦的病症。这被称为便秘。便秘通常伴有排便吃力、便硬、排便频率降低、排便不尽感、腹胀、整个消化道或结肠中食物/粪便通过时间延长等。

便秘根据医疗史的时间长短分类为急性便秘和慢性便秘。此外，便秘根据病因学分类为器质性便秘和功能性便秘。器质性便秘是由于器质性障碍例如由结肠癌、结肠息肉、子宫肌瘤等引起的胃肠道狭窄、梗阻等造成的排便困难的病症。此外，功能性便秘进一步分类为症状性便秘、药物诱发性便秘和其他便秘。症状性便秘是胃肠道疾病之外的疾病继发的便秘。药物诱发性便秘是由药物继发性引起的便秘，并且已知它由具有肠蠕动抑制剂效应的药物例如阿片类药物、抗胆碱能药物等的给药引起。不是症状性便秘或药物诱发性便秘的功能性便秘是最常见的类型，它也被称为慢性特发性便秘(CIC)，并且由各种不同原因例如饮食习惯和生活环境的改变、心理因素等引起。慢性便秘也可以根据便秘原因分为缓慢通过性便秘和出口阻塞。缓慢通过性便秘是由结肠平滑肌收缩减少、肠蠕动减少等造成粪便经近端结肠到远端结肠的通过受损的病症，而出口阻塞是由排便功能受损造成的即使粪便被转移到直肠也不可能排便的病症。伴有便秘的过敏性肠综合征(IBS-C)是持续发生以腹痛、腹部不适和粪便异常为主的胃肠症状而在胃肠道中没有器质性变化的便秘，某些功能性便秘的患者可能被分类为IBS-C(参见非专利文献1-3)。

便秘的治疗包括生活疗法、药物疗法、行为疗法和手术疗法。作为治疗中的第一选择，包括不规律饮食习惯的矫正、排便习惯的矫正和高纤维食物和水的足量摄入的生活疗法是基本的治疗。在使用生活疗法时便秘症状没有改善的患者中，实施药物疗法。

原则上，药物疗法从具有温和效果的药物例如增加肠内容物容积的渗透性通便剂和便体形成性通便剂开始。当上述药物的效果不足时使用刺激性通便剂、胃肠蠕动促进剂等。渗透性通便剂和便体形成性通便剂成瘾性较低，并且可以长时间给药。然而，重要的是注意肾障碍、血液中电解质水平异常、肾障碍的高镁血症等。此外，已知刺激性通便剂的连续给药可能引起成瘾和肠粘膜上的炎性变化。

已知鲁比前列酮是便秘的新的治疗剂(参见非专利文献4)。在日本，鲁比前列酮作为慢性便秘(除了由器质性疾病造成的便秘之外)的治疗剂销售。在美国，鲁比前列酮也作为慢性特发性便秘和伴有便秘的过敏性肠综合征的治疗剂销售，并且被批准作为阿片类药物诱发性便秘(OIC)的治疗剂。

因此，可以说用于预防或治疗便秘的药物现在尚不够，并且对具有新的作用机制、引起较少副反应的用于预防或治疗便秘的药物，存在强烈需求。

化合物1或其可药用盐已知可用作预防或治疗与高血糖相关的疾病例如糖尿病、异常葡萄糖耐受、禁食性葡萄糖受损、糖尿病并发症、肥胖症等的药剂(参见专利文献1-3)。

然而，尚不知道化合物1或其可药用盐可用作预防或治疗便秘的药剂。

专利文献1：国际公开号WO2004/018491

专利文献2：国际公开号WO2009/084531

专利文献3：国际公开号WO2009/128421

非专利文献1：Tetsuji Kitahora和其余4人，Bessatsu Nippon RinshoShinryouikibetsusyoukougun series,2009,Vol.12,p.422-427

非专利文献2：Kouji Komori和其余4人，Bessatsu Nippon RinshoShinryouikibetsusyoukougun series,2009,Vol.12,p.433-435

非专利文献3：George F.Longstreth等，Gastroenterology,2006,Vol.130,p.1480-1491

非专利文献4：S.Fukudo等，Neurogastroenterology and Motility,2011,Vol.23,p.544-e205

发明内容

本发明待解决的问题

本发明的问题是提供可用于预防或治疗便秘的药物等。

解决问题的手段

本发明涉及用于预防或治疗便秘的药物，所述药物包含化合物1或其可药用盐作为活性成分。

也就是说，本发明涉及：

[1]一种用于预防或治疗便秘的药物，所述药物包含3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺或其可药用盐作为活性成分；

[2]上述[1]中所描述的药物，其包含双[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐作为活性成分；

[3]上述[1]或[2]中所描述的药物，其中所述便秘是功能性便秘；

[4]上述[3]中所描述的药物，其中所述功能性便秘是慢性特发性便秘；

[5]上述[3]中所描述的药物，其中所述功能性便秘是药物诱发性便秘；等等。

本发明的效果

本发明的药物发挥提高排便频率等的效果，并且可用于预防或治疗便秘。

附图说明

图1示出了实施例1的结果，其包括给药后24小时内的排便频率。在图中，每个条形图从左起分别示出了正常组(正常)、对照组(对照)、用1mg/kg化合物2给药的组、用3mg/kg化合物2给药的组、用10mg/kg化合物2给药的组、用0.1mg/kg鲁比前列酮给药的组或用0.7mg/kg鲁比前列酮给药的组的值。竖直轴示出了排便频率(其是指示了在一日三次的观察中的排便的频率)(数据指示每个组10个实例的平均值±标准误差)。*示出了与对照组的显著差异。

本发明的实施方式

作为化合物1的可药用盐，可以示例的是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、癸二酸、帕莫酸等的酸加成盐等。更优选地，可以示例的是化合物1的单癸二酸盐(化学名：双[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐；在后文中有时被称为“化合物2”)、化合物1的半延胡索酸盐二水合物(化学名：3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺半延胡索酸盐二水合物；在后文中有时被称为“化合物3”)等。

本发明的化合物1或其可药用盐也包括其与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化物。

本发明的化合物1或其可药用盐也可以通过专利文献1-3中描述的方法或与其类似的方法来制备。

本发明的化合物1可以被适合地转化成前体药物并使用。例如，化合物1的前体药物可以如下制备：以通常方式，使用相应试剂将适合的形成前体药物的基团引入到化合物1的选自羟基、氨基和吡唑环的氨基的一个或多个基团中，以产生前体药物例如卤化物等，然后在必要时，以通常方式进行适合的分离和纯化。作为形成前体药物的基团，可以示例的是在Hirokawa shoten出版的《医药开发》(Development of medicine,1990,Vol.7,p.163-198)中所描述的基团。

本发明的药物可以作为各种不同配制物给药，其包括口服形式例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、细颗粒剂、干糖浆等，以及肠胃外形式例如液体形式、膏形式、栓剂等。

本发明的药物可以使用常规方法，通过将活性成分与适合的制药载体混合或用其稀释/溶解，制备成各种不同的配制物，所述制药载体例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等。

本发明的药物也可以与在便秘的治疗中使用的另外的药物相组合给药。作为另外的药物，可以示例的是例如便体形成性通便剂例如羧甲基纤维素钠等，渗透性通便剂例如氧化镁等，刺激性通便剂例如水合匹可硫酸钠等，灌肠剂例如甘油等，栓剂例如碳酸氢钠/无水磷酸二氢钠等，胃肠运动调节剂例如马来酸曲美布汀等，氯离子通道激活剂例如鲁比前列酮等，鸟苷酰环化酶受体激动剂例如利那洛肽等，μ-阿片样受体拮抗剂例如甲基纳曲酮等，胆汁酸转运蛋白抑制剂例如艾洛特(elobixibat)等，血清素4受体激动剂例如普卢卡必利等。

当本发明的药物与上述药物相组合使用时，本发明包括所有作为单一配制物的同时给药，作为分开的配制物通过相同的给药途径或不同途径的同时给药，以及作为分开的配制物通过相同给药途径或不同途径在不同时间给药。

本发明的活性成分的剂量，根据每位患者的体重、性别、年龄、障碍程度等适合地确定。在成年人中的剂量，在口服给药的情况下，可以在例如每天0.1至160mg、每天1至60mg、每天2至60mg、每天2至40mg、每天2至20mg或每天2至10mg的范围内决定，并且所述每日剂量可以被分成每天1、2或3次并给药。

此外，可以给药例如1mg每日一次、1mg每日两次、1mg每日三次、2mg每日一次、2mg每日两次、2mg每日三次、2.5mg每日一次、2.5mg每日两次、2.5mg每日三次、5mg每日一次、5mg每日两次、5mg每日三次、10mg每日一次、10mg每日两次、10mg每日三次、15mg每日一次、15mg每日两次、15mg每日三次、20mg每日一次、20mg每日两次、20mg每日三次、40mg每日一次、40mg每日两次、80mg每日一次或80mg每日两次。

此外，第一剂量选自例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg或20mg，然后取决于每位患者的敏感性、障碍程度等，可以逐渐提高或降低剂量。

在肠胃外给药的情况下，剂量可以在例如在每天0.05至80mg的范围内决定。

本发明的药物也可以在餐前、餐后或与进餐同时给药，优选在餐后给药。

在本发明中，功能性便秘是便秘中除了器质性便秘之外的便秘。慢性特发性便秘(CIC)是功能性便秘中除了症状性便秘和药物诱发性便秘之外的便秘，并包括弛缓性便秘、痉挛性便秘、直肠性便秘等。

此外，在本发明中，慢性便秘包括慢性器质性便秘和慢性功能性便秘。因此，慢性便秘包括慢性特发性便秘(CIC)、症状性便秘、药物诱发性便秘、伴有便秘的过敏性肠综合征(IBS-C)和慢性器质性便秘。

症状性便秘是功能性便秘中胃肠道疾病之外的疾病继发的便秘，并包括由内分泌疾病例如甲状腺机能减退、嗜铬细胞瘤、垂体机能减退、甲状旁腺机能亢进等，代谢疾病例如淀粉样变性、尿毒症等，中毒例如铅中毒、砷中毒等，神经疾病例如帕金森氏症、脑血管障碍、脑肿瘤、多发性硬化症等，结缔组织疾病例如硬皮病等引起的便秘。

药物诱发性便秘是功能性便秘中由药物继发性引起的便秘，并包括由具有肠蠕动抑制效应的药物例如阿片类药物等、抗胆碱能药物等的给药引起的便秘(例如阿片类药物诱发性便秘)。

伴有便秘的过敏性肠综合征(IBS-C)是持续发生以腹痛、腹部不适和粪便异常为主的胃肠症状而在胃肠道中没有器质性变化的便秘，并且被包括在上述的功能性便秘中。

功能性便秘的诊断也可以例如通过Rome III诊断标准(参见非专利文献3，具体在1486页中)来测量。

IBS-C的诊断也可以例如通过所述Rome III诊断标准(参见非专利文献3，具体在1481-1482页中)来测量。

本发明的药物可以改善一种或两种或更多种便秘的症状(排便频率、排便不尽感、吃力、粪便形式、腹胀、腹部不适等)。

具体实施方式

利用下面的实施例对本发明进行更详细的进一步说明。然而，本发明不限于此。

实施例1

在便秘模型1中改善效果

1.给药溶液的制备程序

(1)试验化合物的制备程序

将化合物2称重并以0.5、1.5和5mg/mL的制备浓度溶解在蒸馏水中，以制备试验化合物。

(2)对照物质的制备程序

将鲁比前列酮(TLC Pharma Chem)称重并以0.05和0.35mg/mL的制备浓度悬浮在0.5％甲基纤维素中，以制备对照物质。

(3)用于制备模型的试剂的制备程序

将洛派丁胺盐酸盐(Wako pure chemical)以每只动物0.3、0.5、1.0、2.0、4.0或8.0mg/kg的量称重，并装填到明胶胶囊中。

(4)混合碳水化合物溶液的制备程序

将可溶性淀粉、蔗糖和单水乳糖以6：3：1的比例称重，并加热溶解在蒸馏水中，其为制备量的约80％，然后向混合物加入蒸馏水以制备0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。

2.方法

(1)洛派丁胺诱发的狗便秘模型

将装填到明胶胶囊中的洛派丁胺盐酸盐口服给药到狗(比格犬，雄性，13-14月龄，10只狗，Kitayama-labesu)。剂量从0.3mg/kg开始增加，并根据每只狗的排便状况设定在2.0、4.0或8.0mg/kg。将给药洛派丁胺盐酸盐后24小时内粪便湿重明显低于未处理狗(正常组)在24小时内的粪便湿重(给药后粪便重量<(没有给药的平均粪便重量-2×标准偏差))的狗，作为便秘模型动物进行试验。

(2)实验程序

试验作为全交叉试验来进行。在每次试验之间提供超过5天的清除期，并鉴定粪便形式的恢复，然后进行下一个试验。

在每个试验的第一和第二天9a.m.左右，口服给药装填有洛派丁胺盐酸盐的明胶胶囊。

在第二天4p.m.左右，使用玻璃注射器和经口导管口服给药化合物2(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)、鲁比前列酮(0.1mg/kg或0.7mg/kg)或蒸馏水(2mL/kg)，然后以50mL/体重的量口服给药0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。在给药后17小时、21小时和24小时观察粪便，收集给药后24小时内的粪便并称重，将它设定为粪便湿重。对于排便频率来说，当在每个观察点观察到粪便时，将它计为一次排便，而不论粪便量的大小。粪便的便形根据Bristol粪便形式分类量表(Bristol StoolForm Scale)分7类进行评分。将收集到的粪便充分干燥，然后将粪便称重，并将它设为粪便干重。

(3)数据处理

统计分析通过使用Bartlett方法试验方差的一致性来进行，并且当方差一致时使用Dunnett方法，在给药蒸馏水的组(对照组)与每个给药组之间进行多重比较，当方差不一致时，使用Steel方法来进行多重比较。在每种情况下，显著性水平<5％被认为是显著差异。

3.结果

对从试验获得的数据进行统计评估。每个组中10位对象在给药后24小时内的粪便湿重、粪便干重和排便频率的平均值，示出在表1-3和图1中。化合物2和鲁比前列酮两者剂量依赖性地增加粪便湿重(表1)、干重(表2)和排便频率(表3和图1)，并且这些效应在给药3mg/kg或更多化合物2和0.1mg/kg或更多鲁比前列酮的组中比在对照组中明显更高。在本试验中，没有观察到稀烂便和腹泻的增加。

从实施例1的结果建议，化合物2在便秘模型中具有增加粪便量和排便频率的效果，并且可用作预防或治疗便秘的药剂。

[表1]

表1 给药后24小时内的粪便湿重

组	粪便湿重(g)
		正常组(未处理)	136.2
对照组(蒸馏水)	2.8
		给药1mg/kg化合物2的组	29.5
给药3mg/kg化合物2的组	60.9
		给药10mg/kg化合物2的组	77.2
给药0.1mg/kg鲁比前列酮的组	18.7

给药0.7mg/kg鲁比前列酮的组

55.4

[表2]

表2 给药后24小时内的粪便干重

组	粪便湿重(g)
		正常组(未处理)	47.1
对照组(蒸馏水)	1.0
		给药1mg/kg化合物2的组	10.4
给药3mg/kg化合物2的组	21.6
		给药10mg/kg化合物2的组	27.3
给药0.1mg/kg鲁比前列酮的组	8.3
		给药0.7mg/kg鲁比前列酮的组	21.5

[表3]

表3 给药后24小时内的排便频率

组	粪便湿重(g)
		正常组(未处理)	2.1
对照组(蒸馏水)	0.2
		给药1mg/kg化合物2的组	0.5
给药3mg/kg化合物2的组	1.2
		给药10mg/kg化合物2的组	1.5
给药0.1mg/kg鲁比前列酮的组	0.9
		给药0.7mg/kg鲁比前列酮的组	1.0

实施例2

便秘模型2中的改善效果

1.给药溶液的制备过程

(1)试验化合物的制备程序

将化合物2作为游离药物称重并以3、10和30mg/mL的制备浓度溶解在蒸馏水中，以制备试验化合物。

(2)对照物质的制备程序

使用0.5％甲基纤维素(0.5％MC)作为制备鲁比前列酮的介质。将鲁比前列酮称重并以1、3和10mg/mL的制备浓度悬浮在0.5％MC中，以制备对照物质。

(3)阳性对照物质的制备程序

将硫酸镁(MgSO₄)(Wako pure chemical)称重，并以200mg/mL的制备浓度溶解在蒸馏水中，以制备阳性对照物质。

(4)混合碳水化合物溶液的制备程序

2.低纤维饮食

低纤维饮食根据文献来制备(Kakino等，BMC Complementary andAlternative Medicine 2010,10：68)。

3.方法

(1)低纤维饮食诱发的便秘的大鼠模型的制备

将大鼠喂食低纤维饮食1-2周以诱发便秘。将24小时内的粪便重量明显低于正常喂食组(正常组)的24小时内粪便重量(喂食低纤维饮食时的粪便量<(正常喂食组的平均粪便量-2×标准偏差))的大鼠，确定为便秘状况，并将继续喂食1周低纤维饮食的大鼠作为慢性便秘模型进行试验。

(3)实验程序

在9a.m.左右，使用1mL玻璃注射器和胃管口服给药化合物2(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg作为游离药物)、鲁比前列酮(1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)、MgSO₄(2000mg/kg)或介质(蒸馏水：对照组1，0.5％MC：对照组2)。然后，向对照组1和给药化合物2的组，以2mL/身体的量口服给药0.4g/mL的混合碳水化合物溶液。将蒸馏水给药于正常进食组。试验组和实例的数量示出在表4中。

在给药后4、8、12和24小时观察粪便，收集粪便并称重，并将它设为粪便重量。将收集时的粪便重量之和设为给药后24小时时的粪便重量。

[表4]

表4 试验组和动物数量

(4)数据处理

统计分析通过使用Bartlett方法试验方差的一致性来进行，并且当方差一致时使用Dunnett方法，分别在对照组1与给药化合物2的组或对照组2与给药鲁比前列酮的组之间进行多重比较，当方差不一致时，使用Steel方法来进行多重比较。在每种情况下，显著性水平<5％被认为是显著差异。

4.结果

从正常喂食组(i)、化合物2和硫酸镁给药的试验(ii)和鲁比前列酮给药的试验(iii)获得的合并和概述数据，示出在表5中。

化合物2和鲁比前列酮两者剂量依赖性地增加给药后24小时期间的粪便重量，并且这种效果在给药10mg/kg或更多化合物2和10mg/kg鲁比前列酮的组中比每个对照组中明显更高。在作为阳性对照的给药MgSO₄的组中也显示出粪便重量的增加。此外，在给药10mg/kg或更多化合物2、3mg/kg或更多鲁比前列酮和MgSO₄的组中报告了水样粪便。

从实施例2的结果建议，化合物2在便秘模型中具有增加粪便量的效果，并且可用作预防或治疗便秘的药剂。

[表5]

表5 给药后24小时内的粪便重量

试验组	粪便重量(g)
		正常喂食组	8.33
对照组1	0.53
		给药3mg/kg化合物2的组	1.20
给药10mg/kg化合物2的组	4.20
		给药30mg/kg化合物2的组	4.93
给药MgSO₄的组	3.70
		对照组2	0.58
给药1mg/kg鲁比前列酮的组	0.60
		给药3mg/kg鲁比前列酮的组	0.95
给药10mg/kg鲁比前列酮的组	1.25

实施例3

健康成年男性中的单一药剂研究

1.方法

在即将早餐前，向健康成年男性口服给药单剂2、5、10、20、40、80或160mg(游离药物当量)化合物2或安慰剂。对于化合物2的给药来说，使用含有1、5或10mg游离药物当量的片剂。试验时间段被设定为在给药与给药后排出48小时之间。排便频率在诊查期间由医生检查，并且当观察到异常发现(腹泻或稀烂便)时根据便形和所述发现来定义不利事件(胃肠紊乱)。

2.结果

在给药化合物2的组中，观察到排便频率的提高(表6)，并且对于80mg和160mg组中的许多对象来说，便形被确定为Bristol粪便形式分类量表(Bristol Stool Form Scale)6或7型。因此，显示出化合物2在人类中使粪便变软并提高排便频率。具有被记录为胃肠紊乱的腹胀、腹痛和腹泻的对象的数量示出在表7中，但是在所有病例中严重性为轻度。

[表6]

表6 给药后的排便频率

[表7]

表7 具有胃肠障碍的对象的数量

实施例4

健康成年男性中的多药剂研究

1.方法

将剂量为2、5、10或20mg(游离药物当量)的化合物2、米格列醇、或剂量为50mg的安慰剂，在给药第1和13天在即将早餐之前每日一次，并在给药第3至12天在每次即将进餐之前每日三次重复地口服给药于健康成年男性。对于化合物2的给药来说，使用含有1、5或10mg游离药物当量的片剂。试验时间段被设定在给药第1天与第15天之间。排便频率在诊查期间由医生检查，并且当观察到异常发现(腹泻或稀烂便)时根据便形和所述发现来定义不利事件(胃肠紊乱)。就此而言，表8中的排便频率示出了15天期间的每日平均值(次/天)。

2.结果

具有排便和Bristol粪便形式分类量表(Bristol Stool Form Scale)6型或7型的对象的数量及其频率，存在着剂量依赖性增加的趋势。具有被记录为胃肠障碍的腹泻和腹痛的对象的数量示出在表9中。然而，每位对象的严重性为轻度，并且障碍不需治疗即消失或恢复。

[表8]

表8 给药后的每日排便频率

[表9]

表9 具有胃肠障碍的对象的数量

实施例5

患有慢性便秘的患者中的临床试验

1.方法

在观察2周后，将化合物2或安慰剂在餐后口服给药于79位患有慢性便秘的患者，共4周。使用基于Rome III的功能性便秘诊断标准作为参照，选择具有长期稳定症状的患者作为便秘患者。

每个给药组如下：

2mg TID组：给药2mg化合物2，每日三次

(早餐后，午餐后，晚餐后)

20mg QD组：给药20mg化合物2，每日一次

(早餐后)

20mg BID组：给药20mg化合物2，每日两次

(早餐后，晚餐后)

20mg TID组：给药20mg化合物2，每日三次

(早餐后，午餐后，晚餐后)

安慰剂组：给药安慰剂，每日三次

(早餐后，午餐后，晚餐后)

对于化合物2的给药来说，使用含有1或10mg游离药物当量的化合物2的片剂。

如果对象抱怨由自发排便频率增加或软化便形引起日常生活问题而造成难以进行每次2颗片剂的进一步给药，则可以由医生在第1周随访或第2周随访中将剂量改变成1颗片剂并继续进行给药。

2.评估项目

评估自发排便频率、完全排便频率(没有排便不尽感的自发排便的频率)、在第一次给药后24小时内有排便的患者的百分率、在第一次给药后48小时内有排便的患者的百分率、直至第一次自发排便的时间、便形(Bristol粪便形式分类量表(Bristol Stool Form Scale))等。

3.结果

(1)对象1

已显示，每日三次给药2mg化合物2(2mg TID组)的对象1的每周自发排便频率，在观察期、给药第1周、第二周、第三周和第四周期间分别为1.1、7.0、7.0、11.0和10.5(次/周)。

此外，已显示，对象1的Bristol粪便形式分类量表(Bristol StoolForm Scale)，在观察期、给药第1周、第二周、第三周和第四周期间分别为1.5、3.7、3.7、4.1和3.8(平均值/周)。

此外，直至第一次排便的时间为5小时20分钟。

(2)对象2

已显示，每日一次给药20mg化合物2(20mg QD组)的对象2的每周自发排便频率，在观察期、给药第1周、第二周和第三周期间分别为1.8、12.0、13.0和8.0(次/周)。

此外，已显示，对象2的Bristol粪便形式分类量表(Bristol StoolForm Scale)，在观察期、给药第1周、第二周和第三周期间分别为3.0、4.6、4.0和3.4(平均值/周)。

此外，直至第一次排便的时间为24小时20分钟。

(3)对象3

已显示，每日两次给药20mg化合物2(20mg BID组)，然后在1周给药后的当天将剂量改变为每日两次10mg化合物2的对象3的每周自发排便频率，在观察期、给药第1周、第二周、第三周和第四周期间分别为2.2、21.0、6.0、6.0和5.0(次/周)。

此外，已显示，对象3的Bristol粪便形式分类量表(Bristol StoolForm Scale)，在观察期、给药第1周、第二周、第三周和第四周期间分别为2.0、5.9、4.0、4.3和4.2(平均值/周)。

此外，直至第一次排便的时间为1小时20分钟。

从实施例5的结果显示，化合物2在患有慢性便秘的患者中促进自发排便并对便形具有改善效果，并且可用作治疗慢性便秘的药剂。就此而言，在给药化合物2的组中没有报告具有低血糖的对象。

工业实用性

本发明的药物对于便秘的预防或治疗非常有用。

Claims

1.一种用于预防或治疗便秘的药物，所述药物包含3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺或其可药用盐作为活性成分。

2.权利要求1的药物，其包含双[3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺]单癸二酸盐作为活性成分。

3.权利要求1或2的药物，其中所述便秘是功能性便秘。

4.权利要求3的药物，其中所述功能性便秘是慢性特发性便秘。

5.权利要求3的药物，其中所述功能性便秘是药物诱发性便秘。