KR20140107540A

KR20140107540A - 메틸날트렉손의 경구 조성물을 사용하는 오피오이드 유발성 변비의 치료 및 예방 방법

Info

Publication number: KR20140107540A
Application number: KR1020147020310A
Authority: KR
Inventors: 에녹 볼티
Original assignee: 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2011-12-19
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2014-09-04
Also published as: AU2019203694A1; CN104254332A; IL233266A0; CA2859203A1; EP2793888A4; JP2015501849A; CA2859203C; WO2013096444A1; AU2012359013A1; CN110384701A; JP2019048820A; EP2793888A1; MX2014007312A; AU2017258808A1; US20190231771A1; NZ625863A; BR112014014805A2; US20130317050A1

Abstract

본원에서는, 메틸날트렉손의 경구 조성물들의 투여에 의한 오피오이드 유발성 변비의 치료 또는 예방 방법들이 제시된다. 상기 방법들은, 적어도 부분적으로는, 이러한 치료에 특히 민감한 대상체들과, 오피오이드 유발성 변비의 치료 또는 예방을 위한, 그리고 이러한 치료와 관련된 유해 사건들의 발생을 최소화시키기 위한 상기 경구 조성물들의 최적 용량들의 확인에 기초한다.

Description

메틸날트렉손의 경구 조성물을 사용하는 오피오이드 유발성 변비의 치료 및 예방 방법{METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF OPIOID INDUCED CONSTIPATION USING ORAL COMPOSITIONS OF METHYLNALTREXONE}

관련 출원

본 출원은 2011년 12월 19일자로 출원된 미국 가출원 제61/577654호의 이익을 주장하며, 상기 출원문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.

오피오이드들은 통증을 갖는 환자들의 치료에서 광범위하게 사용된다. 이러한 환자들에는 진행암 및 기타 말기 질환을 갖는 환자들과, 또한 만성 비-악성 통증 및 급성 비-악성 통증을 갖는 환자들이 포함된다. 오피오이드들은 중추 신경계 내에 위치하는 오피오이드 수용체들을 활성화시켜 통증을 완화시키는 마약성 약제들이다. 그러나, 오피오이드들은 또한 중추 신경계 외부에서 수용체들과 반응하여, 변비, 메스꺼움, 구토, 뇨 정체 및 극심한 가려움증을 포함하는 부작용들을 초래한다. 오피오이드들의 위장(GI)관내 부작용들에 주목할 만한데, 상기 약물들은 위장관에서 위 배출과 장내 연동운동을 억제하고, 이에 의해 장 통과 속도를 감소시켜 변비를 유발한다. 환자들을 허약화시킬 수 있고 종종 환자들이 오피오이드 진통제의 사용을 거부하게 할 수 있는 이러한 원치않는 부작용들로 인해, 통증 치료에서의 오피오이드들의 사용은 종종 제한된다.

외인성의 오피오이드-유발성 부작용들 이외에도, 내생성 오피오이드들 및 오피오이드 수용체들이 또한 위장(GI)관에 영향을 줄 수 있으며, 이들은 장 운동 및 체액 점막 수송의 정상적인 조절에 관여할 수 있다. 따라서, 내생성 오피오이드들 및/또는 수용체 활성의 비정상적인 생리적 수준이 또한 장기능 장애를 초래할 수 있다. 예를 들면, 수술 절차, 특히 복부 수술을 경험한 환자들은, 자연적 오피오이드 수준의 변동에 의해 유발될 수 있는, 수술후 장폐색이라 불리는 특정한 장기능 장애를 종종 앓는다. 마찬가지로, 최근에 출산한 여성은, 출산 스트레스의 결과로서 자연적 오피오이드 수준의 유사 변동에 의해 유발될 수 있는 출산후 장폐색을 종종 앓는다. 수술후 장폐색 또는 출산후 장폐색과 관련된 위장기능 장애는 통상적으로는 3일 내지 5일 동안 지속될 수 있으며, 몇몇 중증의 경우에는 1주일 넘게 지속될 수 있다. 현재 거의 전세계적인 관행이 된, 수술 후 통증 치료를 위해 환자에게 오피오이드를 투여하는 것은 장기능 장애를 악화시킬 수 있으며, 이에 의해 정상적인 장 기능 회복이 지연될 수 있고, 재원 기간이 연장될 수 있으며, 의료 보건 비용이 증가할 수 있다.

날록손, 날트렉손 및 날메펜과 같은 오피오이드 수용체 길항제들은 오피오이드들의 원치않는 말초 부작용들의 길항 수단으로서 연구되어져 왔다. 그러나, 이러한 제제들은 말초 오피오이드 수용체들 뿐만 아니라 중추 신경계 내의 오피오이드 수용체들에도 작용하여, 때때로 오피오이드들의 유익하고 바람직한 진통 효과들을 역전시키거나 오피오이드 금단 증상들을 유발한다. 오피오이드-유발성 부작용들의 억제에 사용하기 위한 바람직한 접근법들에는, 혈액-뇌 장벽을 쉽게 교차하지 못하는 말초 작용 오피오이드 수용체 길항제들의 투여가 포함된다.

말초 μ 오피오이드 수용체 길항제인 메틸날트렉손은 1970년대 후반부터 연구되어져 왔다. 이는 환자들에서 변비, 소양증, 메스꺼움 및 뇨 정체와 같은 오피오이드-유발성 부작용들을 감소시키는 데 사용되고 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,972,954호, 제5,102,887호, 제4,861,781호 및 제4,719,215호; 및 Yuan et al., Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161 참조). 이러한 연구들에 가장 빈번하게 사용되고 있는 메틸날트렉손의 용량형은 정맥내 주사용 메틸날트렉손 용액이다.

본원에서는, 메틸날트렉손의 경구 조성물들의 투여에 의한 오피오이드 유발성 변비의 치료 또는 예방 방법들이 제시된다. 본 발명은, 적어도 부분적으로는, 이러한 치료에 특히 민감한 대상체들과, 오피오이드 유발성 변비의 치료 또는 예방을 위한, 그리고 이러한 치료와 관련된 유해 사건들의 발생을 최소화시키기 위한 상기 경구 조성물들의 최적 용량들의 확인에 기초한다.

따라서, 본원에서는, 오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법들이 제시되며, 상기 방법들은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 응급상황 부재 배변(rescue free bowel movement)을 초래하며; 이에 의해 상기 대상체가 치료된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.

또 다른 측면에서, 본원에서는, 대상체의 오피오이드 유발성 변비의 예방 방법들이 제공되며, 상기 방법들은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 이에 의해 상기 대상체의 오피오이드 유발성 변비가 예방된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

하나의 양태에서, A^-는 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트이다.

또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 및 브로마이드를 포함하는 제1 염과, 메틸날트렉손 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 제2 염과의 배합물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 또는 이의 염을 약 150㎎으로 포함한다.

또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 중탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 에데트산칼슘 이나트륨 탈수화물, 규산화된 미세결정성 셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 이들의 배합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 추가로 포함한다.

또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제이다.

하나의 양태에서, 상기 방법들은 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 150㎎을 경구 투여함을 포함한다. 이와 관련된 양태에서, 상기 메틸날트렉손 약 150㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 포함하는 하나의 정제로서 투여된다.

하나의 양태에서, 상기 방법들은 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 300㎎을 경구 투여함을 포함한다. 이와 관련된 양태에서, 상기 메틸날트렉손 약 300㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 각각 포함하는 2개의 정제들로서 투여된다.

하나의 양태에서, 상기 방법들은 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 450㎎을 경구 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 메틸날트렉손 약 450㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 각각 포함하는 3개의 정제들로서 투여된다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 만성 비-악성 통증을 갖는다.

또 다른 양태에서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전부터 적어도 2개월 동안 만성 비-악성 통증을 가져오고 있다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전부터 오피오이드 치료를 받아오고 있다. 이와 관련된 양태에서, 상기 대상체는 적어도 1개월 동안 오피오이드 치료를 받아오고 있다.

또 다른 양태에서, 상기 대상체는 1일 50㎎ 이상의 경구 모르핀 당량(oral morphine equivalent)을 포함하는 오피오이드 치료를 적어도 14일 동안 받아오고 있다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 1주, 2주, 3주 또는 4주 미만 내에 오피오이드 치료를 시작할 것이다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 오피오이드 유발성 변비를 적어도 30일 동안 지속해 오고 있다.

또 다른 양태에서, 상기 대상체는 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 적어도 연속 4주 동안 경험해 오고 있다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 배변 동안에 힘주기(straining)를 경험해 오고 있다.

또 다른 양태에서, 상기 대상체는 불완전한 배변감(incomplete evacuation)을 경험해 오고 있다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale) 유형 1 또는 2를 경험해 오고 있다.

하나의 양태에서, 상기 방법들은 상기 약제학적 조성물이 투여된 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 초래한다.

또 다른 양태에서, 상기 방법들은 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 초래한다.

또 다른 양태에서, 상기 방법들은 주당 2회, 3회, 4회 또는 5회 이상의 응급상황 부재 배변의 증가를 초래한다.

또 다른 양태에서, 상기 방법들은 상기 약제학적 조성물이 매일 투여된 최초 4주 동안 매주 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 초래한다.

또 다른 양태에서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 매일 투여된 최초 4주 동안 매주 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 경험하고; 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 매일 투여된 최초 4주 중 적어도 3주 동안 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 경험한다.

또 다른 측면에서, 본원에서는, 오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 대상체에서 응급상황 부재 배변을 유발하는 방법들이 제공되며, 상기 방법들은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 이에 의해 응급상황 부재 배변이 유발된다. 하나의 양태에서, 상기 방법은 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 유발한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

또 다른 측면에서, 본원에서는, 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 횟수를 증가시키는 방법들이 제공되며, 상기 방법들은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 이에 의해 상기 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 횟수가 증가한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

하나의 양태에서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물을 적어도 4주 동안 1일 적어도 1회 투여받는다.

또 다른 양태에서, 상기 대상체는 상기 4주 중 적어도 3주 동안 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 경험하고, 여기서, 상기 대상체는 상기 4주 동안 매주 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 경험한다.

하나의 양태에서, 응급상황 부재 배변의 횟수는 투여 전에 상기 대상체가 경험하였던 응급상황 부재 배변의 횟수에 비해 상기 4주 중 모든 주에서 증가한다.

또 다른 측면에서, 본원에서는, 오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 대상체의 치료에 대한 본원에 기재된 약제학적 조성물의 효능의 평가가 제공되며, 상기 평가는 화학식 I의 염:

화학식 I

(상기 화학식 I에서, A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다)

을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 하기된 (i), (ii) 또는 (iii) 중 적어도 하나는 상기 약제학적 조성물의 효능의 지표이다:

(i) 상기 약제학적 조성물을 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변이 있거나;

(ii) 상기 약제학적 조성물을 매일 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가 증가하거나;

(iii) 상기 약제학적 조성물을 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가, 매일 투여한 최초 4주 중 적어도 3주 동안 증가하고; 매일 투여한 최초 4주 동안 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변이 있음.

또 다른 측면에서, 본원에서는, 오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법들이 제공되며, 상기 방법들은, 상기 대상체가,

(i) 만성 비-악성 통증을 갖는지;

(ii) 적어도 2개월 동안 만성 비-악성 통증을 가져 왔는지;

(iii) 오피오이드 치료를 받아오고 있는지;

(iv) 적어도 1개월 동안 오피오이드 치료를 받아오고 있는지;

(v) 1일 적어도 50㎎의 경구 모르핀 당량을 포함하는 오피오이드 치료를 적어도 14일 동안 받아오고 있는지;

(vi) 오피오이드 유발성 변비를 갖고 있는지;

(vii) 오피오이드 유발성 변비를 적어도 30일 동안 가져 왔는지;

(viii) 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 적어도 연속 4주 동안 가져 왔는지;

(ix) 배변 동안에 힘주기를 경험해 왔는지;

(x) 불완전한 배변감을 경험해 왔는지;

(xi) 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 브리스톨 대변 형태 척도 유형 1 또는 2를 경험해 왔는지;

(xii) 오피오이드 요법을 개시하기 전에 만성 변비의 병력을 갖지 않았는지; 또는

(xiii) (i) 내지 (xii)의 임의의 조합인지를 확인하고;

화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 대상체는 (i) 내지 (x) 중 어느 하나를 나타낸다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

또 다른 측면에서, 본원에서는, 오피오이드 유발성 변비의 치료와 관련된 유해 사건들의 발생을 감소시키는 방법들이 제공되며, 상기 방법들은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온을 포함하지 않는 약제학적 조성물에 비해 상기 유해 사건들의 발생을 감소시킨다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

또 다른 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제이다.

또 다른 측면에서, 본원에서는, 오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법들이 제공되며, 상기 방법들은,

(a) 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 150㎎ 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계;

(b) 상기 조성물이 상기 대상체를 치료하는지의 여부를 결정하는 단계(여기서, 하기된 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 반응은 상기 조성물이 상기 대상체를 치료한다는 것을 나타낸다:

(iii) 상기 약제학적 조성물을 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가, 매일 투여한 최초 4주 중 적어도 3주 동안 증가하고; 매일 투여한 최초 4주 동안 주당 3회 이상의 응급상황 부재 배변이 있음);

(c) 상기 대상체가 단계 (a) 이후에 (b)(i) 내지 (iii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응을 나타내지 않는 경우, 메틸날트렉손 또는 이의 염 300㎎ 또는 450㎎ 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원에서는, 메틸날트렉손 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여함을 포함하는, 오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법들이 제공되며, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 I의 염을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 메틸날트렉손 또는 이의 염을 약 300㎎ 내지 약 400㎎ 범위의 용량으로 제공하고; 여기서, (i) 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 초래하고; (ii) 상기 결과는 매일 투여시 적어도 4주 동안 지속 가능하다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

하나의 양태에서, 상기 방법들은, (i) 상기 약제학적 조성물이 매일 투여된 4주 중 적어도 3주 동안 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 상기 대상체에게 추가로 제공하고; (ii) 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 경험한다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 대상체에게 MNTX를 경구 투여함을 포함하는, 대상체에서의 MNTX 및 이의 대사산물들의 생체이용률을 증가시키는 방법들이 제공된다.

하나의 양태에서, 상기 MNTX는 1일 내지 7일간 경구 투여된다.

하나의 양태에서, 상기 MNTX는 1일 내지 28일간 경구 투여된다.

하나의 양태에서, 대상체에서 MNTX 및 이의 대사산물들 중 하나 이상의 AUC 및 C_max는, MNTX가 피하 주사들을 통해 더 적은 양으로 투여된 대상체의 AUC 및 C_max에 비해 증가한다.

하나의 양태에서, 경구 투여된 MNTX는, 피하 주사들을 통해 더 적은 양으로 대상체에게 투여된 MNTX에 비해, MNTX, M2, M4 또는 M5 중 하나 이상에 대해 더 높은 누적 값들을 갖는다.

하나의 양태에서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 MNTX에 대해 약 1.20을 포함한다. 하나의 양태에서, 경구 투여 후의 누적 값들은 M2에 대해 약 1.30을 포함한다. 하나의 양태에서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 M4에 대해 약 1.62를 포함한다. 하나의 양태에서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 M5에 대해 약 1.76을 포함한다. 하나의 양태에서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 MNTX에 대해 약 1.20, M2에 대해 약 1.30, M4에 대해 약 1.62 및 M5에 대해 약 1.76을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 MNTX의 생체이용률의 증가를 필요로 하는 대상체에게 MNTX를 음식물 없이 투여함을 포함하는, MNTX의 생체이용률의 증가 방법들이 제공된다.

하나의 양태에서, 상기 MNTX는 450㎎으로 1일 1회 경구 투여된다. 하나의 양태에서, 상기 MNTX는 3 x 150㎎ 정제들로서 투여된다.

하나의 양태에서, 상기 MNTX는 상기 대상체가 마지막으로 식사한 후 적어도 약 10시간 후에 투여된다. 하나의 양태에서, 상기 대상체는 10시간 이내에 식사를 하지 않은 것으로 확인된다. 하나의 양태에서, 상기 MNTX는 상기 대상체가 다음 식사를 하기 적어도 약 4시간 전에 투여된다. 하나의 양태에서, 상기 대상체는 MNTX가 투여되기 전 적어도 약 10시간 동안, 그리고 MNTX가 투여된 후 약 4시간 동안 고지방식 및/또는 고열량식을 피하도록 지시된다.

하나의 양태에서, 음식물과 함께 투여하면 MNTX 흡수가 유의하게 지연된다.

하나의 양태에서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 전신 흡수율이 ½ 내지 ¾ 만큼 증가한다. 하나의 양태에서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 T_max가 약 35% 내지 60% 감소한다. 하나의 양태에서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 C_max가 1배 내지 3배 증가한다. 하나의 양태에서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 AUC가 1배 내지 3배 증가한다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 MNTX의 변통 효과(laxation effect)의 증가를 필요로 하는 대상체에게 MNTX를 음식물 없이 투여함을 포함하는, MNTX의 변통 효과를 증가시키는 방법들이 제공된다.

하나의 양태에서, MNTX 450㎎이 1일 1회 경구 투여된다. 하나의 양태에서, MNTX는 3 x 150㎎ 정제들로서 투여된다. 하나의 양태에서, MNTX는 상기 대상체가 마지막으로 식사한 후 적어도 약 10시간 후에 투여된다. 하나의 양태에서, MNTX는 상기 대상체가 다음 식사를 하기 적어도 약 4시간 전에 투여된다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 MNTX가 투여되기 전 적어도 약 10시간 동안, 그리고 MNTX가 투여된 후 약 4시간 동안 고지방식 및/또는 고열량식을 피하도록 지시된다. 하나의 양태에서, 상기 대상체는 10시간 이내에 식사를 하지 않은 것으로 확인된다.

도 1은, 실시예 1에 따라, 연구 약물(MNTX3201)을 투여한 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 대상체당 평균 비율을 MNTX3356 제형과 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는, 실시예 1에 따라, 연구 약물(MNTX3201)을 처음 투여한 후에 시간 대 응급상황 부재 배변에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier Curve)을 MNTX3356 제형과 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은, 실시예 1에 따라, 연구 약물(MNTX3201)을 투여한 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 대상체당 평균 비율을 3200A3-2201-US 경구 IR 정제, 3200A3-2202-WW 경구 IR 캡슐, 및 3200A3-200-WW 경구 캡슐과 비교하여 나타낸 것이다.
도 4a, 4b 및 4c는, 실시예 1에 따라, 연구 약물(MNTX3201)을 처음 투여한 후에 시간 대 응급상황 부재 배변에 대한 카플란 마이어 곡선들을 각각 3200A3-2201-US 경구 IR 정제(도 4a), 3200A3-2202-WW 경구 IR 캡슐(도 4b), 및 3200A3-200-WW 경구 캡슐(도 4a)과 비교하여 나타낸 것이다.
도 5(표 1)는, 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구에 등재된 대상체들에 대한 대상체 참여상태, 예를 들면, 부적격, 프로토콜 위반 등의 개요를 제공한다.
도 6(표 2)은, 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구에 등재된 모든 대상체들에 대한 인구 통계를 제공한다.
도 7(표 3)은, 상기 연구에 등재된 모든 대상체들에 대한 기저선 질환 특성들을 제공한다. 구체적으로는, 도 7은, 상기 대상체가 경험한 비-악성 만성 통증의 성질, 각각의 대상체에 대한 응급상황 부재 배변의 주당 평균 횟수 및 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체의 평균 수를 제공한다.
도 8(표 4)은, 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황-부재 변통 반응들의 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 9(표 5)는, 남성 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 남성 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 10(표 6)은, 여성 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 여성 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 11(표 7)은, 65세 이하 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 65세 이하 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 12(표 8)는, 65세 초과 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 65세 초과 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 13(표 9)은, 체중 86㎏ 미만 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 체중 86㎏ 미만 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 14(표 10)는, 체중 86㎏ 이상 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 체중 86㎏ 이상 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 15(표 11)는, 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의, 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 16(표 12)은, 주당 3회 이상의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의, 주당 3회 이상의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 17(표 13)은, 브리스톨 대변 형태 척도가 3 미만인 대상체들에 대해 특정된 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의, 브리스톨 대변 형태 척도가 3 미만인 대상체당 평균 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 18(표 14)은, 핵심적 이차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주에 걸쳐 기저선으로부터의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수의 변화에 관련된 데이터를 제공한다.
도 19(표 15)는, 또 다른 핵심적 이차 효능 종말점, 즉 연구 약물에 반응하는 대상체의 비율에 관한 데이터를 제공하며, 여기서, 상기 반응은, 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 4주 동안 매주 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 갖고 상기 연구의 최초 4주 중 적어도 3주 동안 기저선에 비해 1회 이상의 응급상황 부재 배변의 증가를 갖는 것으로서 정의된다.
도 20(표 16)은, 이차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구 약물을 처음 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체들의 비율에 관련된 데이터를 제공한다.
도 21(표 17)은, 실시예 1에 설명된 바와 같은 모든 대상체들에서 발생한 유해 사건들을 요약한 것이다.
도 22(표 18)는, 실시예 1에 설명된 바와 같은 모든 대상체들에서 발생한 기관계 분류에 의한 중증 유해 사건들을 요약한 것이다.
도 23(표 19)은, 실시예 1에 설명된 바와 같은 모든 대상체들에서 발생한 기관계 분류에 의한 유해 사건들을 요약한 것이다.
도 24(표 20)는, 실시예 1에 설명된 바와 같은 임상적으로 유의한 ECG 결과들을 요약한 것이다.
도 25는 사람의 메틸날트렉손(MNTX) 대사 경로의 개략도이다.
도 26은, 공복 상태 및 식후 상태에서 단일 경구 450㎎(3 x 150㎎) 정제를 복용한 후의 MNTX 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸 플롯이다.
도 27은, 단일 경구 150㎎, 300㎎ 또는 450㎎ 정제 용량들 및 단일 피하 12㎎ 주사 용량을 복용한 후의 MNTX 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸 플롯이다. 상기 약동학 대상체군은 반대수 척도(semilogarithmic scale)로 제시된다.

본원에서는, 메틸날트렉손의 경구 제형들, 예를 들면, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온을 포함하는 메틸날트렉손의 염들을 포함하는 제형들을 투여함으로써 오피오이드 유발성 변비를 치료하는 방법들의 확인이 제시된다. 또한, 본원에서는, 메틸날트렉손, 예를 들면, 메틸날트렉손 브로마이드와 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 조성물을 150㎎, 300㎎ 또는 450㎎으로 매일 경구 투여하는 것은 대상체에서 유해 사건들을 유발하지 않으면서 오피오이드 유발성 변비를 치료하거나 예방하는 데 효과적이라는 것의 확인이 제시된다.

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 과학적 및 기술적 용어들은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들이 통상적으로 이해하고 있는 의미들을 가질 것이다. 그러나, 상기 용어들의 의미 및 범위는, 임의의 잠재적 다의성의 경우에, 임의의 사전적 또는 외부적 정의보다 본원에 제공된 정의들이 우선시되는 것이 명백하다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어들은 복수형태들을 포함할 것이며, 복수형 용어들은 단수형태들을 포함할 것이다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급이 없는 한, "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 상기 용어의 다른 형태들, 예를 들면, "포함한다" 및 "포함되는"의 사용은 한정적이지 않다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "변비"는, 대상체가 저빈도의 배변 또는 고통스럽고/고통스럽거나 힘이 드는 배변을 앓고 있는 상태를 나타낸다. 변비를 경험하고 있는 대상체는 배변 동안의 힘주기 및/또는 배변 후의 불완전한 배변감으로 종종 고통받는다. 특정 양태에서, 변비는 평균 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변(RFBM: rescue free bowel movement)을 경험하는 대상체를 나타내며, 여기서, "응급상황 부재 배변"은 대변의 통과와 비우기, 또는 변통을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "오피오이드 유발성 변비"(OIC)는 오피오이드 요법으로부터 기인하는 변비를 앓고 있는 대상체를 나타낸다. 예를 들면, 대상체는 알펜타닐, 아닐레리딘, 아시마돌린, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 페도토진, 펜타닐, 푸날트렉사민, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레발로판, 레보메타딜 아세테이트, 레보파놀, 로페라미드, 메페리딘(페티딘), 메타돈, 모르핀, 모르핀-6-글루코로니드, 날부핀, 날로르핀, 오퓸, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 서펜타닐, 틸리딘, 트리메부틴 및/또는 트라마돌을 사용하는 오피오이드 요법으로부터 발생한 오피오이드 유발성 변비를 앓고 있을 수 있다.

본원에서 사용되는 메틸날트렉손 경구 조성물의 "유효량"은 오피오이드 유발성 변비의 하나 이상의 증상들을 치료하거나 예방하기 위해 요구되는 수준을 나타낸다. 몇몇 양태에서, "유효량"은, 본원에서 정의된 바와 같이, 오피오이드 유발성 변비의 하나 이상의 증상들을 치료하거나 예방하기에 충분한 메틸날트렉손 경구 조성물의 적어도 최소량이다. 몇몇 양태에서, 메틸날트렉손, 이의 염, 또는 메틸날트렉손 또는 이의 염의 조성물의 양과 관련하여 사용되는 용어 "유효량"은 대상체의 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분한 메틸날트렉손, 이의 염, 또는 메틸날트렉손 또는 이의 염의 조성물의 양을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "치료한다" 또는 "치료하는"은, 오피오이드 유발성 변비 또는 오피오이드 유발성 변비의 하나 이상의 증상들을 부분적으로 또는 완전히 호전시키고/시키거나 억제하고/하거나 발병을 지연시키고/시키거나 발생률을 감소시키고/시키거나 완화시키고/시키거나 경감시킴을 나타낸다.

본원에서 사용되는 표현 "단위 용량형"은, 치료되는 대상체에게 적합한 메틸날트렉손 조성물 또는 제형의 물리적으로 구별되는 단위를 나타낸다. 그러나, 제공된 제형의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체를 위한 특정 유효 용량 수준은 오피오이드 유발성 변비의 중증도; 상기 조성물의 성질 및 활성; 사용되는 특정 제형; 상기 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 및 사용되는 특정 활성제의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물(들)과 병용되거나 동시 사용되는 약물들 및/또는 추가 요법제들, 및 의학 기술에 익히 공지된 인자들을 포함하는 각종 인자들에 의존할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "비-악성 통증"은 암과 같은 악성이 아닌 원인으로부터 기인하는 통증을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 의미하며, 사람 및 동물 대상체들, 예를 들면, 가축 동물들(예를 들면, 말, 개, 고양이 등) 및 실험용 동물들(예를 들면, 마우스, 래트, 개, 침팬지, 유인원 등)을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 사람이다.

본원에서 사용되는 용어 "앓고 있다" 또는 "앓고 있는"은, 환자가, 특히 오피오이드 유발성 변비를 진단받았거나 오피오이드 유발성 변비를 갖는 것으로 의심되는 하나 이상의 상태들을 나타낸다.

본원에서 분자를 기술하는 데 사용되는 용어 "양친매성(amphiphilic)"은 분자의 이중적인 소수성 및 친수성 성질을 나타낸다. 통상적으로는, 양친매성 분자들은 비극성의 수불용성 그룹(예를 들면, 탄화수소)에 부착된 극성의 수용성 그룹(예를 들면, 포스페이트, 카복실산, 설페이트)을 갖는다. 양친매성이란 용어는 양쪽성(amphipathic)과 동의어이다. 양친매성 분자들의 예에는 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트, 지방산, 인지질 및 담즙산이 포함된다. 양친매성 분자들은 하전되지 않을 수 있거나, 양이온성 또는 음이온성일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "친유성(liphophilicity)"은 지방, 지질, 오일 또는 비극성 용매와 연합하거나 이들에 용해되는 화합물의 능력을 나타낸다. 친유성 및 소수성은 분자가 지방, 오일, 지질 및 비극성 용매들에 용해되는 동일한 경향을 기술하는 데 사용될 수 있다.

메틸날트렉손의 조성물

특정 양태에서, 본원에 제시된 방법들은 메틸날트렉손 및 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 이온 쌍들을 포함하는 메틸날트렉손 경구 조성물들의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본원에 제시된 방법들에 사용하기 위한 조성물은 국제 공보 제WO2011/112816호에 기술된 바와 같은 하기 화학식의 메틸날트렉손 염일 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다:

여기서, 메틸날트렉손은 상기 염의 양이온이고, A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손은 상기 화학식에 나타낸 바와 같이, 말초 작용성 μ 오피오이드 수용체 길항제인 (R)-N-메틸날트렉손이다. 상기 (R)-N-메틸날트렉손 양이온 및 상기 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온은 상기 조성물에 이온 쌍으로서 존재할 수 있거나, 브로마이드 및 나트륨 또는 이의 혼합물들과 같은 기타 짝이온들과 쌍을 이룬 별개의 염들로서 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

경구 투여를 위한 상기 조성물들은 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온(A^-)을 추가로 포함한다. 상기 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 상기 조성물의 친유성을 증가시키고, 이에 의해 GI관 내의 비교반 확산 층(unstirred diffusion layer)을 통한 수송을 증가시켜, 생물학적 막들을 통한 투과를 증가시킨다. 특정 양태에서, 상기 부형제는 상기 약물의 친유성을 증가시킨다.

특정 양태에서, 상기 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제는 설페이트, 설포네이트, 니트레이트, 니트라이트, 포스페이트 또는 포스포네이트 모이어티를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 (-OSO₃ ^-) 그룹을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 음이온은 부틸 설페이트, 펜틸 설페이트, 헥실 설페이트, 헵틸 설페이트, 옥틸 설페이트, 노닐 설페이트, 데실 설페이트, 운데실 설페이트, 도데실 설페이트, 트리데실 설페이트, 테트라데실 설페이트, 펜타데실 설페이트, 헥사데실 설페이트, 헵타데실 설페이트, 옥타데실 설페이트, 에이코실 설페이트, 도코실 설페이트, 테트라코실 설페이트, 헥사코실 설페이트, 옥타코실 설페이트 및 트리아콘틸 설페이트이다.

특정 양태에서, A^-는 브뢴스테드 산의 음이온이다. 브뢴스테드 산의 예에는 수소 할로겐화물, 카복실산, 설폰산, 황산 및 인산이 포함된다. 특정 양태에서, A^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 설페이트, 바이설페이트, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 바이타르트레이트, 카보네이트, 포스페이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 카복실레이트, 설페이트, 메틸설페이트 또는 석시네이트 염이다. 특정 양태에서, A^-는 트리플루오로아세테이트이다.

특정 양태에서, 상기 조성물 중의 메틸날트렉손은 이와 연합된 다수의 음이온들(예를 들면, 브로마이드 및 도데실(라우릴) 설페이트)을 가질 수 있다.

특정 양태에서, A^-는 브로마이드이며, 상기 조성물들 및 이의 제형들은 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드를 포함한다. "MNTX"로도 공지되어 있는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드는 국제 PCT 특허 출원 공보 제WO2006/12789호에 기재되어 있으며, 상기 출원문헌은 본원에 인용에 의해 포함된다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드에 대한 화학 명칭은 (R)-N-(사이클로프로필메틸) 노록시모르폰 메토브로마이드이다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드는 분자식 C₂₁H₂₆N0₄Br 및 분자량 436.36g/mol을 갖는다. (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드는 하기 구조식을 갖고, 여기서, 상기 화합물은 4급 질소에 대해 (R) 배열이다:

(R)-N-메틸날트렉손 브로마이드

본원에서 제시된 특정 양태에서, 상기 화합물의 적어도 약 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% 또는 99.95%는 질소에 대해 (R) 배열이다. 샘플 내에 존재하는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 양을 동일한 샘플 내에 존재하는 (S)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 양과 비교하여 측정하는 방법들이 WO 제2006/127899호에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 인용에 의해 포함된다. 다른 양태에서, 상기 메틸날트렉손은 (S)-N-메틸날트렉손 브로마이드를 0.15%, 0.10% 이하로 함유한다.

특정 양태에서, A^-는 산성 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제이다. 특정 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 3 이하의 pK_a를 갖는다. 특정 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 2 이하의 pK_a를 갖는다. 특정 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 1 내지 약 2의 pK_a를 갖는다. 특정 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 약 1 이하의 pK_a를 갖는다.

몇몇 양태에서, 경구 투여를 위한 상기 조성물들은 정제 제형들이다. 몇몇 양태에서, 경구 투여를 위한 상기 조성물들은 캡슐 제형들이다. 이러한 조성물들 및 제형들에 사용하기 위한 메틸날트렉손은 각종 형태들 중 어느 것일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물들 및 제형들에 사용하기에 적합한 메틸날트렉손의 형태들에는 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 다형체(즉, 결정형), 공결정, 수화물, 용매화물 등이 포함된다. 임의의 형태의 메틸날트렉손이 상기 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있지만, 상기 형태는 상기 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 이온 쌍 형성을 허용해야 한다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손 이온 쌍은 실온에서 고체인 염이다. 몇몇 양태에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.

일반적으로, 경구 투여용 제형들은 메틸날트렉손, 상술된 바와 같은 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 붕해제를 포함하고, 임의로, 예를 들면, 국제 공보 제WO2011/112816호에 설명된 바와 같은, 결합제, 담체, 킬레이트제, 산화방지제, 충전제, 윤활제, 습윤제 또는 이들의 배합물들과 같은 하나 이상의 기타 성분들을 추가로 포함하며, 상기 문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.

특정 양태에서, 경구 투여를 위한 상기 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 브로마이드 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트(SDS 또는 SLS로도 공지되어 있음)를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조성물은 중탄산나트륨을 붕해제로서 추가로 포함한다. 위에서 설명된 바와 같이, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 에데트산칼슘 이나트륨 탈수화물, 규산화된 미세결정성 셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 추가의 부형제들이 혼입될 수 있다. 하나의 양태에서, 경구 투여를 위한 상기 조성물은 메틸날트렉손 브로마이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 중탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 에데트산칼슘 이나트륨 탈수화물, 규산화된 미세결정성 셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 각각 포함한다.

본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 조성물들 및 이의 제형들은 국제 공보 제WO2011/112816호에 설명된 바와 같이 생성될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. 추가로, 조성물들 및 이의 제형들은 본원의 실시예 2 내지 4에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다.

치료를 위한 대상체의 선택

특정 측면에서, 본원에서는 메틸날트렉손의 경구 조성물들을 사용하는 치료 및 상기 경구 조성물들의 후속 투여를 위한, 오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 특정 대상체들의 선택이 제시된다.

본원에서 정의된 바와 같이, 오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 대상체는 오피오이드 활성, 예를 들면, 외인성 오피오이드 요법 또는 내생성 오피오이드 활성으로부터 기인하는 변비를 앓고 있는 대상체를 나타낸다. "변비"는, 대상체가 저빈도의 배변 또는 고통스럽고/스럽거나 힘이 드는 배변을 앓고 있는 상태를 나타낸다. 변비를 경험하는 대상체는 딱딱하거나 덩어리가 많은 대변, 배변 동안의 힘주기 및/또는 배변 후의 불완전한 배변감으로 종종 고통받는다. 특정 양태에서, 변비는, 예를 들면, 마지막 연속 4주의 과정에 걸쳐, 평균 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변(RFBM)을 경험하는 대상체를 나타내며, 여기서, "응급상황 부재 배변"은 대변의 통과와 비우기, 또는 변통을 나타낸다.

특정 양태에서, 상기 대상체는 오피오이드 요법을 개시하기 전에 만성 변비의 이력을 갖지 않는다.

오피오이드 요법을 받고 있거나 오피오이드 요법을 최근에 받았거나 오피오이드 요법을 받도록 의도된 대상체들은 메틸날트렉손의 경구 조성물들을 투여받을 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 대상체는, 스크리닝 시에, 오피오이드 치료 섭생법을 받고 있으며, 이러한 섭생법을 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일, 55일, 56일, 57일, 58일, 59일, 60일, 65일, 70일, 75일, 80일, 85일, 90일, 95일 또는 100일 동안 받아오고 있다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 오피오이드를 적어도 1개월 동안 복용해 오고 있다. 또 다른 양태에서, 상기 대상체는, 스크리닝 시에, 상기 스크리닝 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일, 55일, 56일, 57일, 58일, 59일, 60일, 65일, 70일, 75일, 80일, 85일, 90일, 95일 또는 100일 이상 후에 오피오이드 치료 섭생법을 시작할 것이다. 또 다른 양태에서, 상기 대상체는, 스크리닝 시에, 상기 스크리닝을 하기 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일, 55일, 56일, 57일, 58일, 59일, 60일, 65일, 70일, 75일, 80일, 85일, 90일, 95일 또는 100일 미만 전에 오피오이드 치료 섭생법을 중단해 있을 것이다.

상기 대상체는 다양한 목적을 위해 오피오이드 섭생법을 받을 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 암 또는 수술 환자, 면역억제된 또는 면역약화된 환자(HIV 감염 환자를 포함함), 진행된 의학적 질병을 갖는 환자, 말기 환자, 신경증 환자, 류머티스성 관절염 환자, 골관절염 환자, 만성 요통 환자, 척수 손상 환자, 만성 복통 환자, 만성 췌장 통증 환자, 골반 회음 통증 환자, 섬유근통 환자, 만성 피로 증후군 환자, 편두통 또는 긴장성 두통 환자, 혈액투석 환자, 또는 겸상 적혈구 빈혈 환자일 수 있다.

다양한 양태에서, 상기 대상체는 통증의 호전을 위해 오피오이드들을 투여받고 있다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 만성 비-악성 통증의 호전을 위해 오피오이드들을 투여받고 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비-악성 통증"은 암과 같은 악성이 아닌 원인으로부터 기인하는 통증을 나타낸다. 특정 양태에서, 비-악성 통증에는 요통, 경추증, 경부통, 섬유근통, 하지 통증, 고관절 통증, 편두통, 두통, 신경병성 통증 또는 골관절염이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "만성"은 연장된 기간 동안 지속되는 상태를 나타낸다. 다양한 양태에서, 만성은 적어도 1주, 2주, 3주 또는 4주 지속되는 상태를 나타낼 수 있다. 또는, 만성은 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월 또는 36개월 지속되는 상태를 나타낼 수 있다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 적어도 2개월 지속되어 오고 있는 만성 비-악성 통증을 호전시키기 위해 오피오이드들을 투여받고 있다.

다양한 양태에서, 상기 대상체는 알펜타닐, 아닐레리딘, 아시마돌린, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 페도토진, 펜타닐, 푸날트렉사민, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레발로판, 레보메타딜 아세테이트, 레보파놀, 로페라미드, 메페리딘(페티딘), 메타돈, 모르핀, 모르핀-6-글루코로니드, 날부핀, 날로르핀, 오퓸, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 서펜타닐, 틸리딘, 트리메부틴 및/또는 트라마돌을 포함하지만 이에 한정되지 않는 오피오이드 요법을 받고 있을 수 있다.

다양한 양태에서, 상기 대상체는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300㎎의 경구 모르핀 당량의 1일 용량을 투여받고 있다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 적어도 50㎎의 경구 모르핀 당량을 투여받고 있다. 경구 모르핀 당량의 산출은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 표 A는 공지된 오피오이드들에 대한 모르핀 경구 당량을 제공한다.

표 A: 모르핀 경구 당량 표

상기 대상체의 오피오이드 치료 섭생법은 임의의 투여 방식에 의한 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 대상체는 오피오이드들을 경구, 경피, 정맥내 또는 피하로 투여받을 수 있다.

용량 및 투여

조성물들 및 제형들은 유효량의 메틸날트렉손을 제공하기 위해 요구되는 만큼 환자에게 투여될 수 있다. 상기 정의된 바와 같이, "유효량"의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성할 수 있다. 몇몇 양태에서, "유효량"은, 본원에서 정의된 바와 같이, 오피오이드 유발성 변비의 하나 이상의 증상들을 치료하거나 예방하기에 충분한 화합물 또는 화합물 함유 조성물의 적어도 최소량이다. 몇몇 양태에서, 메틸날트렉손, 이의 염, 또는 메틸날트렉손 또는 이의 염의 조성물의 양과 관련하여 사용된 용어 "유효량"은 대상체의 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분한 메틸날트렉손, 이의 염, 또는 메틸날트렉손 또는 이의 염의 조성물의 양을 나타낸다.

몇몇 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 환자에게 투여된 지 약 24시간 이내, 약 12시간 이내, 약 8시간 이내, 약 5시간 이내, 약 4시간 이내, 약 3시간 이내, 약 2시간 이내, 또는 약 1시간 이내에 대상체에서 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분하다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 환자에게 투여된 지 약 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분하다. 몇몇 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은, 투여된 모든 용량들의 적어도 100%, 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 또는 적어도 50%에 대해, 상기 환자에게 투여된 지 약 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분하다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 투여된 최초 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 동안 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분하다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은, 투여된 최초 4주 동안, 투여된 모든 용량들에 대해, 상기 환자에게 투여된 지 약 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 달성하기에 충분하다.

본원에 제시된 경구 조성물들의 오피오이드 유발성 변비의 치료 효능은 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변 횟수의 증가에 의해 추가로 평가될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 적어도 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 증가시키기에 충분하다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 적어도 1회 증가시키기에 충분하다. 또 다른 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 적어도 2회 증가시키기에 충분하다. 또 다른 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 적어도 3회 증가시키기에 충분하다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 투여된 최초 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 동안, 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 증가시키기에 충분하다. 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 투여된 최초 4주 동안, 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 적어도 1회 증가시키기에 충분하다. 또 다른 특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 주당 적어도 1회 내지 적어도 3회 증가시키기에 충분하다. 또 다른 추가의 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물은 투여 후 최초 4주 중 적어도 3주 동안 응급상황 부재 배변의 주당 횟수를 주당 적어도 1회 내지 적어도 3회 증가시키기에 충분하다.

본원에 제시된 경구 조성물들의 효능은 변비 치료를 평가하기 위해 당해 기술분야의 숙련가들에게 입수가능한 각종 평가 도구들을 사용하여 추가로 평가될 수 있다.

특정 양태에서, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물들의 효능은 환자의 변비 평가(PAC: Patient Assessment of Constipation) 설문조사에 의해 평가된다. 상기 PAC는 2개의 상호보완적인 설문조사들: PAC-Symptoms(SYM) 설문조사 및 PAC-Quality of Life(QoL) 설문조사로 구성된다. PAC-SYM은 3개의 영역들: 대변 증상들, 직장 증상들 및 복부 증상들에 대한 변비 증상들의 중증도를 측정하는 12개 문항의 조사이다. PAC-SYM 척도는 주로 만성 변비를 평가하는 데 사용되어져 왔다. PAC-SYM 척도는 문헌[참조: Frank et al. Scand J Gastroenterol (1999) 34(9):870-877 및 Slappendel et al. European Journal of Pain (2006) 10(3):209-217]에 추가로 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다. PAC-QoL은 4개의 영역들: 걱정과 염려, 신체적 불편, 사회심리적 불편, 및 만족에 대한 변비-특이적 삶의 질을 측정하는 28개 문항의 조사이다. PAC-QoL 척도는 문헌[참조: Marquis et al SJG (2005) 40:540-551]에 추가로 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.

대안적으로 또는 이와 조합하여, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물들의 효능은 유럽인의 삶의 질에 대한 5차원 분석(EQ-5D: European Quality of Life-5 Dimensions analysis)에 의해 평가된다. EQ-5D는 환자 보고 결과(PRO: patient reported outcome)의 척도로서 사용하기 위한 5개 문항의 표준화된 도구이다. 상기 도구는 광범위한 건강 병태 및 치료에 적용 가능하며, 건강 상태에 대한 간단한 서술적 프로파일 및 간단한 지수 값을 제공한다. EQ-5D 도구는 문헌[참조: Dolan P. Medical Care (1997) 35:1095-1108, Rabin R. Ann. Med. (2001) 33(5):537-543 및 Shaw et al. Medical Care (2005) 43:203-220]에 추가로 기재되어 있으며, 상기 문헌들 각각의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.

대안적으로 또는 이와 조합하여, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물들의 효능은 일반적 건강에 대한 작업 생산성 및 활동 지장(Work Productivity and Activity Impairment General Health) V2.0 (WPAI:GH) 설문조사에 의해 평가된다. WPAI:GH는 건강 문제들에 대한 작업 손실 시간 및 생산성 손실을 정량화하기 위한 6개 문항의 설문조사이다. WPAI:GH는 4가지 유형의 점수들: 업센티즘(absenteeism)(손실된 작업 시간), "프레젠티즘(presenteeism)"(작업시 지장/근무 중 효율성 감소), 작업 생산성 손실(전반적인 작업 지장/업센티즘 + 프레젠티즘), 및 활동 지장을 제공한다. WPAI:GH 설문조사는 문헌[참조: Reilly et al. PharmacoEconomics (1993) 4(5):353-365]에 추가로 기재되어 있으며, 상기 문헌들 각각의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.

대안적으로 또는 이와 조합하여, 상기 메틸날트렉손의 경구 조성물들의 효능은 변화에 대한 전반적 임상 인상(GCIC: Global Clinical Impression of Change) 척도에 의해 평가된다. GCIC는 연구 약물 투여 동안에 대상체의 장 상태 변화에 대한 대상체의 인상과 임상의의 인상을 평가하도록 설계된 7점 등급 척도이다. 상기 척도는 1(훨씬 더 나빠짐)로부터 7(훨씬 더 좋아짐)까지이다. 이러한 척도는 매일-투약의 종료 및 치료 종료 시에 대상체 및 임상의에 의해 완료되었다.

특정 양태에서, 상기 환자는 메틸날트렉손의 조성물을 1일 적어도 1회 경구 투여받는다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 메틸날트렉손의 경구 조성물을 1일 적어도 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여받는다. 특정 양태에서, 상기 대상체는 메틸날트렉손의 경구 조성물을 1일 3회 투여받는다.

다양한 양태에서, 상기 대상체는 메틸날트렉손 또는 이의 염 150㎎을 매일 경구 투여받는다. 예를 들면, 상기 대상체는 메틸날트렉손 또는 이의 염 150㎎을 포함하는 정제를 매일 투여받을 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 대상체는 메틸날트렉손 또는 이의 염 300㎎을 매일 경구 투여받는다. 예를 들면, 상기 대상체는 메틸날트렉손 또는 이의 염 150㎎을 각각 포함하는 2개의 정제들을 매일 투여받을 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 대상체는 메틸날트렉손 또는 이의 염 450㎎을 매일 경구 투여받는다. 예를 들면, 상기 대상체는 메틸날트렉손 또는 이의 염 150㎎을 각각 포함하는 3개의 정제들을 매일 투여받을 수 있다.

유해 사건

본원에서는, 적어도 부분적으로는, 메틸날트렉손의 경구 조성물들을, 예를 들면, 150㎎, 300㎎ 또는 450㎎으로 1일 적어도 1회, 예를 들면, 1일 3회 투여하는 것은 유해 사건들을 유발하지 않으면서 오피오이드 유발성 변비를 치료하기에 충분하다는 사실에 근거를 둘 수 있는 방법들이 제시된다. 경구 메틸날트렉손의 투여에 의해 유도되는 예시적 유해 사건들이 실시예 1에서 설명된다. 본 발명은 또한, 종래의 경구 메틸날트렉손 제형들, 예를 들면, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온, 특히, 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하지 않는, 장용 피복된 메틸날트렉손 경구 제형들 또는 기타 메틸날트렉손 경구 제형들에서 관찰되는 유해 사건들의 빈도수에 비해, 유해 사건들의 발생을 감소시키는, 본원에 기술된 메틸날트렉손 경구 제형들로 대상체를 치료하는 방법들을 제공한다.

따라서, 실시예 1에 제시된 데이터는, 본원에 기술된 메틸날트렉손 경구 제형들의 투여 방법들은 선행기술에 기재된 메틸날트렉손 경구 제형들, 예를 들면, 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온, 특히, 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하지 않는, 장용 피복된 메틸날트렉손 경구 제형들 또는 기타 메틸날트렉손 경구 제형들의 투여 방법들보다 더 안전하다는 것을 입증한다.

본원에 제시된 각각의 측면들의 모든 특징들은, 필요한 부분만 약간 수정하여, 모든 다른 측면들에 적용된다. 본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참조문헌, 특허, 계류 중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용들은 본원에 명백하게 인용에 의해 포함된다.

실시예

실시예 1: 오피오이드 유발성 변비의 치료시 경구 메틸날트렉손의 효능 및 용량 연구

목표

일차 목표

상기 연구의 일차 목표는, 오피오이드 유발성 변비(OIC)를 갖는 만성 비-악성 통증을 갖는 대상체들에 대한 경구 메틸날트렉손(OM)의 안전성 및 효능을 위약과 비교하여 평가하기 위한 것이었다.

이차 목표

상기 연구의 이차 목표는 OIC를 갖는 만성 비-악성 통증을 갖는 대상체들을 위한 OM 투여 섭생법을 결정하기 위한 것이었다.

연구 설계

만성 비-악성 통증을 갖는 대략 802명의 대상체들에서 OIC 치료를 위한 OM의 3단계, 다기관, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 병렬-그룹 연구를 수행하였다.

적격한 대상체들은 대상체 동의서(ICF: Informed Consent Form)에 서명하고 14일의 스크리닝 기간(±2일)에 들어갔으며, 이 기간 동안 변비의 객관적 증거를 평가하고 이를 등재를 위한 기준으로서 사용하였다.

스크리닝 기간 동안 오피오이드 사용으로 인한 변비: 변비는 (대상체의 일일 보고서를 기준으로 하여) 다음의 것들 중 하나 이상과 관련된, 평균 주당 < 3회의 응급상황 부재 배변(RFBM)(배변 전 24시간 이내에 완하제 사용을 하지 않음)으로서 정의된다.

a. 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 브리스톨 대변 형태 척도 유형 1 또는 2를 경험함.

b. 응급상황 부재 배변의 적어도 25% 동안 힘주기를 경험함.

c. 응급상황 부재 배변의 적어도 25% 후에 불완전한 배변감을 경험함.

기저선 방문(1일째) 시 여전히 적격한 대상체들은 OM 정제 제형 150㎎, 300㎎, 450㎎ 또는 위약 중 어느 하나에 초기에 1:1:1:1 할당비로 무작위 배정되었다. 대상체들은 1일 3개의 정제들을 복용하도록 요구되었으며, 맨 먼저 아침 빈속(조식 전)에 복용하도록 요구되었다. 대상체들은, 정제들을 씹거나 쪼개거나 으스러뜨리지 않고서 통째로 삼킨 다음, 임의의 음식물을 섭취하기 전 적어도 1시간 반 동안 기다리도록 지시되었다. 대상체들은 84일 이하 동안 상기 연구에 참여하였다. 처음 28일은 1일 1회 투약받았고; 나머지 56일은 필요한 때에(PRN) 투약받았다. 투약은 12주(84일) 내내 이중-맹검으로 유지되었다. 84일의 치료 기간에 이어, 14일의 치료후 후속 기간(±2일)이 수행되었다. 등재는, 대략 802명의 대상체들 모두가 무작위 배정되고 투약될 때까지 계속되었다.

연구 수행

상기 연구는 스크리닝 기간(지속 기간 14일[±2일]), 이중 맹검 일일 투약 기간(지속 기간 28일), 이중 맹검 PRN 투약 기간(지속 기간 56일) 및 후속 방문(14일 치료후 후속 방문[±2일])으로 나뉘었다.

a. 연구 수행 - 스크리닝 기간

스크리닝 기간은 투약 전 14일 기간(±2일)이었다. 대상체들은, 이들의 서명과 날짜가 기입된 ICF를 제출한 후, 연구 참여에 앞서 이들의 적격성 상태를 평가받았다. 스크리닝 실패는, 연구의 목적상, 대상체 동의서에 서명하긴 하였으나 어떠한 연구 약물도 투여받지 않은 임의의 대상체로서 정의되었다. 모든 완하제 요법이 스크리닝 시작시 중단되었으며, 스크리닝 및 이중-맹검 기간 내내 연구에 허용된 응급용 완하제만이 사용되었다.

b. 연구 수행 - 이중 맹검 기간

기저선 방문시, 대상체들은 OM 또는 위약 중 어느 하나에 무작위 배정되었다. 기저선 방문시(1일째) 모든 포함 기준을 만족시키고 제외 기준에 해당되지 않은 대상체들은 연구 약제를 투여받았다. 모든 용량들은 아침 식사 전에 복용하여야 했고[기저선 방문시 투여되는 최초 용량은 정오(12:00pm) 이후 복용할 수 있음], 대상체들은 임의의 음식물을 섭취하기 전에 적어도 1시간 반 기다리도록 지시되었다. 대상체들은 84일 이하 동안 연구에 참여하였으며: 처음 28일은 이중-맹검 1일 1회 투약이었고; 나머지 56일은 이중-맹검 PRN 투약이었다.

c. 연구 수행 - 치료 종료

대상체가 상기 연구를 완료하였거나 중단하였을 때, 모든 평가들은 84일째 또는 조기 종결 방문시에 수행되었다. 이러한 평가에는 다음의 것들이 포함되었다: 활력 징후 측정, 실험실 측정용 표본 수집, 신체 검사, 혈청 임신 테스트(적용가능한 경우), AE, 동반 오피오이드, 비(non)오피오이드 치료, OOWS, SOWS, 통증 강도 척도, 삶의 질 및 변비 증상 평가의 기록 및 조정(reconciliation), 변화에 대한 전반적 임상 인상(GCIC), 및 대상체 보고 일일 정보 및 규정 준수의 검토.

d. 연구 수행 - 후속 방문

12주(84일)의 이중-맹검 단계를 완료한 대상체들은 대상체의 전반적 안전성 상태의 평가를 위해 84일째 이후 14일(±2일)간의 후속 방문에 참여하였다.

조사 계획 - 전체적 연구 설계 및 근거, 대조군의 선택, 및 측정의 적합성

상기 3단계 연구의 일차 효능 종말점은 투약된 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황-부재 변통 반응들의 대상체당 평균 비율이었다. 핵심적 이차 효능 종말점들은 계층적 순서로 다음과 같았다:

1. 1주 내지 4주 동안 기저선으로부터의 주당 RFBM 횟수의 변화

2. 1주 내지 4주 동안 연구 약물에 대한 반응(반응자/비-반응자), 여기서, 반응자는, 최초 4주 중 적어도 3주 동안 주당 ≥ 3회의 RFBM을 가지며 기저선에 비해 주당 적어도 1회의 RFBM 증가를 갖는 대상체로서 정의된다.

치료군의 선택

평가되는 활성 경구 메틸날트렉손(OM) 용량들은 150, 300 및 450㎎으로 포함되었으며, 이들은 OM의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 위약-대조 설계의 일부였다. 위약 대조 설계(맹검, 무작위 배정을 허용하며, 불활성 치료를 받는 그룹을 포함함)는 연구 약물의 약리학적 작용으로부터 기인하는 것들 이외의 잠재적 영향들에 대해 대조하였다. 이러한 영향들에는 기저 병태, 자발적 변화(병태의 자연 이력 및 평균으로의 회귀), 대상체 또는 조사자의 예측, 시험 수행, 기타 요법의 사용, 및 진단 또는 평가의 주관적 요소들과 관련된 안전성 결과들이 포함되었다. 이러한 이유들로, 상기 위약-대조 설계는 윤리적으로 허용가능하며, 세계 의학 협회 총회(World Medical Association General Assembly, Washington, 2002)에 의해 천명된 바와 같은 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 부합한다.

연구 기준

적격성 기준을 만족시키는 대상체들만이 연구에 등재되었다.

대상체들은 기저선 방문시 포함 기준을 만족시킨 경우에만 연구에 계속해서 포함되도록 허용되었다.

대상체들은 스크리닝 방문시 제외 기준 중 어느 하나를 만족시킨 경우 연구로부터 제외되었다.

대상체들은 기저선 방문시 제외 기준 중 어느 하나를 만족시킨 경우 연구로부터 제외되었다.

스크리닝

요구되는 포함 기준의 존재 및 모든 제외 기준의 부재를 보장하기 위한 적격성 평가를 근거자료 및 CRF 상에서 수행하고 확증하였다. 스크리닝 방문시, 상기 연구에 적격한 대상체들은 1일째 방문에 참여하도록 요청받았다.

효능 평가

효능을 평가하기 위해, 배변 날짜와 시간을 포함한 대상체-보고 정보, 브리스톨 대변 형태 척도, 힘주기 척도(Straining Scale), 완전한 배변감 척도(Sense of Complete Evacuation Scale), 및 연구 약물 및 응급용 완하제 사용의 기록을 사용하였다.

일차 효능 종말점

일차 효능 종말점은 투약된 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황-부재 변통 반응들의 대상체당 평균 비율이었다.

이차 효능 종말점

2개의 핵심적 이차 효능 종말점들은 계층적 순서로 다음과 같았다:

1. 투약된 최초 4주(28일) 전체에 걸친 기저선으로부터의 주당 RFBM 횟수의 변화.

기타 이차 효능 종말점

기타 종말점들에는 다음의 것들이 포함되었다:

ㆍ 주당 적어도 3회의 RFBM을 달성한 대상체들의 비율

ㆍ 공복 상태에서 연구 약물을 처음 투여한 지 4시간 이내에 응급상황-부재 변통 반응을 갖는 대상체들의 비율

ㆍ 처음 투여된 후 최초 RFBM까지의 시간(이는 24시간째 또는 두 번째 투여시 삭제되며, 어느 쪽이든 공복 상태에서 최초로 발생한 것임)

ㆍ 전체 12주의 치료 기간에 걸친 연구 약물에 대한 반응(반응자/비-반응자), 여기서, 반응자는, 상기 12주 중 ≥ 75%에서 주당 ≥ 3회의 RFBM을 가지며 기저선에 비해 주당 적어도 1회의 RFBM 증가를 갖는다.

ㆍ 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 이내에 임의의 RFBM을 초래한 용량들의 백분율.

안전성 평가

대상체들은 모든 오피스 방문시에, 유해 사건들(AE), 중증 유해 사건들(SAE), 오피오이드 및 응급용 완하제 사용을 포함한 동반 치료들 및 활력 징후 측정에 대해 모니터링되었다. 활력 징후, 신체 검사(직장 검사를 포함함), 실험실 평가, 혈청/뇨 임신 테스트, ECG, 객관적 오피오이드 금단 증상 척도(OOWS), 주관적 오피오이드 금단 증상 척도(SOWS) 및 통증 강도 척도에 대한 평가가 연구 동안에 계획된 간격을 두고 수행되었다.

심전도

대상체는, 연구 방문 및 평가 계획서에 지정되어 있는 방문시에, 적어도 5분 동안 휴식한 후, 표준 12-리드(lead) ECG를 수득하였다. 조사자는 상기 보고서들의 인쇄된 자료들을 검토, 해석 및 보유하는 역할을 담당하였다. 아래에 정의된 바와 같이, 정상의 또는 임상적으로 유의하지 않은 스크리닝 ECG 후에 임의의 시점에서 임상적으로 유의한 이상 현상들이 유해 사건들로서 기록되었다.

환자 보고 결과

자가-투여된 PRO 종말점들은, 대상체의 변비 증상들, 변비-관련 삶의 질, 전반적인 삶의 질, 장 상태의 변화, 및 작업 능력에 대한 방해 정도를 정량화하는, PAC-SYM, PAC-QoL, EQ-5D, WPAI:GH 및 GCIC(임상의에 의해 투여됨) 평가에 의해 측정되었다.

통증 강도 척도

통증의 정도는 통증 강도의 수치 등급 척도(Numerical Rating of Pain Intensity Scale)를 사용하여 기록되었다. 0(없음)으로부터 10(가능한 최대 통증)까지의 11개 점수 등급 척도인 상기 척도는 대상체 평가 도구이며, 대상체들은 상기 척도를 완료하기 전에 24시간 동안 경험한 이들의 통증에 기초하여 상기 평가를 완료하여야 했다.

브리스톨 대변 척도

대변의 굳기 및 힘주기의 정도는 브리스톨 대변 척도를 사용하여 매회의 배변에 대해 기록되었다. 브리스톨 대변 척도는 대변 샘플의 성질들을 등급 매기는 7개 점수 척도이다. 범위는, 견과류와 같은 분리된 딱딱한 덩어리들(통과시키기가 힘이 듬)인 유형 1로부터, 물 같고 고체 조각들이 없으며 완전히 액체인 유형 7까지이다. 브리스톨 대변 척도는 대변의 굳기 또는 형태의 공인된 일반적 기준이다.

힘주기 척도

힘주기의 정도는 힘주기 척도를 사용하여 매회의 배변에 대해 기록되었다. 힘주기의 양을 등급 매기기 위한 5개 점수 척도(없음으로부터 매우 극심함까지)인 상기 척도는 대상체 평가 도구이며, 대상체들은 매회의 배변에 대해 상기 평가를 완료하여야 했다.

완전한 배변감 척도

완전한 배변감의 정도는 완전한 배변감 척도를 사용하여 매회의 배변에 대해 기록되었다. 상기 척도는 대상체 평가 도구이며, 대상체들은 매회의 배변에 대해 상기 평가를 완료하여야 했다.

환자 보고 결과(PRO)

PRO는 변비 증상들에 대한 대상체의 경험 및 삶의 질과 작업 생산성에 대한 변비의 영향을 분석하는 것을 목적으로 한다. 편견 없는 평가를 유지하기 위해 모든 노력을 기울여야 했다. 조사자는 대상체의 자가-평가에 영향을 주지 않아야 했다.

환자의 변비 평가( PAC ): PAC는 2개의 상호보완적인 설문조사들: PAC-증상(SYM: Symptoms) 및 PAC-삶의 질(QoL: Quality of Life)로 구성된다. PAC-SYM은 3개의 영역들: 대변 증상들, 직장 증상들 및 복부 증상들에 대한 변비 증상들의 중증도를 측정하는 12개 문항의 조사이다. PAC-SYM 척도는 주로 만성 변비를 평가하는 데 사용되어져 왔다. PAC-QoL은 4개의 영역들: 걱정과 염려, 신체적 불편, 사회심리적 불편, 및 만족에 대한 변비-특이적 삶의 질을 측정하는 28개 문항의 조사이다.

유럽인의 삶의 질에 대한 5차원 분석(EQ-5D): EQ-5D는 PRO의 척도로서 사용하기 위한 5개 문항의 표준화된 도구이다. 상기 도구는 광범위한 건강 병태 및 치료에 적용 가능하며, 건강 상태에 대한 간단한 서술적 프로파일 및 간단한 지수 값을 제공한다.

일반적 건강에 대한 작업 생산성 및 활동 지장 V2.0 (WPAI:GH): WPAI:GH는 건강 문제들에 대한 작업 손실 시간 및 생산성 손실을 정량화하기 위한 6개 문항의 설문조사이다. WPAI:GH는 4가지 유형의 점수들: 업센티즘(손실된 작업 시간), "프레젠티즘"(작업시 지장/근무 중 효율성 감소), 작업 생산성 손실(전반적인 작업 지장/업센티즘 + 프레젠티즘), 및 활동 지장을 제공한다.

변화에 대한 전반적 임상 인상(GCIC): GCIC는 연구 약물 투여 동안에 대상체의 장 상태 변화에 대한 대상체 및 임상의의 인상을 평가하도록 설계된 7점 등급 척도이다. 상기 척도는 1(훨씬 더 나빠짐)로부터 7(훨씬 더 좋아짐)까지이다. 이러한 척도는 매일 투약의 종료(4회째 방문) 및 치료 종료(7회째 방문) 시에 대상체 및 임상의에 의해 완료되었다.

연구 약물은 활성 연구 약물 및/또는 위약의 150㎎ 정제들을 함유하는 블리스터 카드(blister card)들로서 제공되었다. 각각의 카드는 7일분의 연구 약제인 21개의 연구 약물 정제들을 가졌다. 3개의 정제들이 한 번에 복용될 것이다.

데이터 분석

종말점 및 평가

일차: 투약된 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황-부재 변통 반응들의 대상체당 평균 비율.

이차:

기타 이차:

ㆍ 주당 적어도 3회의 RFBM을 달성한 대상체들의 비율

ㆍ 공복 상태에서 연구 약물을 처음 투여한 지 4시간 이내의 응급상황-부재 변통 반응을 갖는 대상체들의 비율

ㆍ 전체 12주의 치료 기간에 걸친 연구 약물에 대한 반응(반응자/비-반응자), 여기서, 반응자는 상기 12주 중 ≥ 75%에서 주당 ≥ 3회의 RFBM을 가지며 기저선에 비해 주당 적어도 1회의 RFBM 증가를 갖는다.

ㆍ 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 이내에 임의의 RFBM을 초래한 용량들의 백분율

ㆍ ≥ 3의 주당 RFBM 등급을 갖고 기저선으로부터 주당 적어도 1의 RFBM 등급 증가를 갖는 대상체들의 비율

ㆍ 기저선으로부터 주당 적어도 1의 RFBM 등급 증가를 갖는 대상체들의 비율

ㆍ 주당 BM(배변) 등급

ㆍ 양질의 RFBM(즉, 브리스톨 대변 형태 척도: 유형 3 및 4가 "이상적 대변(ideal stool)"이다)의 주당 횟수

ㆍ 완전한 RFBM(CRFBM), 즉 완전한 배변감을 갖는 RFBM의 주당 횟수

ㆍ RFBM의 브리스톨 대변 형태 척도의 평균

ㆍ RFBM의 힘주기 척도의 평균

ㆍ RFBM의 브리스톨 대변 형태 척도가 ≥ 1 레벨 만큼 개선된 대상체들의 비율

ㆍ RFBM의 힘주기 척도가 ≥ 1 레벨 만큼 개선된 대상체들의 비율

ㆍ 브리스톨 대변 형태 척도 유형 3 또는 4를 갖는 RFBM의 평균 백분율

ㆍ 설사 또는 물과 같은 대변으로서 분류되는 RFBM의 평균 백분율

ㆍ 모든 설사 또는 물과 같은 RFBM(브리스톨 대변 형태 척도 유형 6 또는 7)을 갖는 대상체들의 비율

ㆍ 0점 또는 1점(없음 또는 약함)의 힘주기 척도 점수를 갖는 RFBM의 평균 백분율

ㆍ 완전한 배변감을 갖는 RFBM의 평균 백분율

ㆍ 최초 용량 투여로부터 최초 RFBM까지의 시간

ㆍ 최초 용량 투여로부터 최초 BM까지의 시간

ㆍ 이전의 MNTX 사용에 의한 반응

ㆍ PAC-SYM

ㆍ PAC-QoL

ㆍ EQ-5D

ㆍ WPAI:GH

ㆍ GCIC

안전성 평가

ㆍ 활력 징후

ㆍ 응급용 약제 사용

ㆍ 동반 약제들

ㆍ 중증 유해 사건들을 포함하는 유해 사건들

ㆍ ECG

ㆍ 신체 검사

ㆍ 실험실 평가

환자 보고 결과(PRO)

PRO는 PAC-SYM, PAC-QoL, EQ-5D, WPAI:GH 및 GCIC에 의해 측정되었다. 이러한 평가들은 대상체의 변비 증상들, 변비-관련 삶의 질, 전반적인 삶의 질, 장 상태의 변화, 및 작업 능력에 대한 간섭 정도를 정량화하였다. 전체 척도 점수들 및 이와 관련된 하위 척도들 뿐만 아니라 기저선으로부터의 이들의 각각의 변화를 산출하였다.

결과

대상체

803명의 대상체들이 상기 연구에 등재되었다. 도 5(표 1)에 제시된 바와 같이, 위약을 투여받은 201명의 대상체들 중, 186명의 대상체들이 상기 연구를 완료하였다. 경구 메틸날트렉손 150㎎을 매일 투여받은 201명의 대상체들 중, 187명의 대상체들이 상기 연구를 완료하였다. 경구 메틸날트렉손 300㎎을 매일 투여받은 201명의 대상체들 중, 189명의 대상체들이 상기 연구를 완료하였다. 마지막으로, 경구 메틸날트렉손 450㎎을 매일 투여받은 200명의 대상체들 중, 179명의 대상체들이 상기 연구를 완료하였다.

도 6(표 2)은 연령, 성별, 인종, 민족, 신장, 체중 및 체질량 지수를 포함하는, 상기 연구에 등재된 모든 대상체들에 대한 인구 통계를 제공한다.

도 7(표 3)은 상기 연구에 등재된 모든 대상체들에 대한 기저선 질환 특성들을 제공한다. 구체적으로는, 도 7은, 예를 들면, 요통, 관절/사지 통증, 관절염, 신경학적/신경병성 통증 또는 섬유근통을 포함하는, 대상체가 경험하는 비-악성 만성 통증의 성질을 제공한다. 도 7은 (i) 각각의 대상체에 대한 응급상황 부재 배변의 평균 주당 횟수, (ii) 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체들의 평균 수, (iii) 응급상황 부재 배변 동안에 힘주기를 경험한 대상체들의 백분율; (iv) 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 힘주기를 경험한 대상체들의 백분율; (v) 응급상황 부재 배변 후에 불완전한 배변감을 경험한 대상체들의 백분율; (vi) 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 불완전한 배변감을 경험한 대상체들의 백분율; (vii) 응급상황 부재 배변 동안에 브리스톨 대변 형태 척도 유형 1 또는 2를 경험한 대상체들의 백분율; 및 (vii) 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 브리스톨 대변 형태 척도 유형 1 또는 2를 경험한 대상체들의 백분율을 추가로 제공한다.

일차 효능 종말점

결과들은, 시험된 용량들, 즉 150㎎, 300㎎ 및 450㎎의 메틸날트렉손 각각에 대한 메틸날트렉손 경구 조성물들의 효능을 입증한다. 이러한 효능은 일차 효능 종말점, 즉 투약된 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황-부재 배변의 대상체당 평균 비율을 입증함으로써 증명된다.

도 8(표 4)은 일차 효능 종말점, 즉 실시예 1에 기술된 바와 같은 연구의 최초 4주 동안 모든 용량들의 4시간 이내의 응급상황 부재 배변의 대상체당 평균 비율에 관한 결과들을 요약한 것이다.

도 9 내지 17(표 5 내지 13)은 일차 효능 종말점에 관한 결과들을 추가로 요약한 것이며, 여기서, 상기 결과들은 오피오이드 유발성 변비의 대상체 또는 중증도의 인구 통계에 의해 분류된다.

구체적으로는, 도 9 및 10(표 5 및 6)은 각각 남성 대상체 및 여성 대상체에 대한 결과들을 제공하며, 이는 남성과 여성 둘 다에 대한 효능을 입증한다. 도 11(표 7)은 65세 이하의 대상체들에 대한 효능을 입증한 반면, 도 12(표 8)는 65세 초과의 대상체들에 대해 입증한다. 도 13 및 14(표 9 및 10)는 각각 86㎏ 미만의 대상체들 및 86㎏ 이상의 대상체들에 대한 결과들을 제공하며, 이들 부류 각각은 일차 효능 종말점에 관한 효능을 나타냈다. 또한, 일차 효능 종말점에 의해 입증된 바와 같이, 백인 대상체들에 대한 효능이 연구들을 통해 입증된다.

도 16(표 11)은 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체들에 대한 일차 효능을 확증한다. 마지막으로, 도 17(표 13)은 브리스톨 대변 형태 척도 점수가 3 미만인 대상체들에 대한 일차 효능을 확증한다.

이차 효능 종말점

결과들은 또한, 하기된 (a) 및 (b)를 포함하는 이차 효능 종말점들의 확증에 의해 증명된 바와 같이, 시험된 용량들, 즉 150㎎, 300㎎ 및 450㎎의 메틸날트렉손 각각에 대한 메틸날트렉손 경구 조성물들의 효능을 입증한다:

(a) 연구 1주 내지 4주 동안 기저선으로부터의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수의 변화(도 18; 표 14 참조); 및

(b) 연구의 최초 4주 중 적어도 3주 동안에 기저선에 비해 주당 1회 이상의 응급상황 부재 배변의 증가를 가지면서, 연구의 최초 4주 동안 매주 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 갖는 것으로서 정의되는, 연구 약물에 대한 반응(도 19; 표 15 참조).

추가로, 또 다른 이차 종말점이 도 20(표 16)에 나타낸 바와 같이 연구 약물의 효능을 추가로 확증하였으며, 이는 연구 약물을 처음 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 갖는 대상체들의 비율을 나타낸다.

유해 사건

결과들은 또한, 도 21(모든 유해 사건들), 도 22(기관계 분류에 의해 정리된 중증 유해 사건들) 및 도 23(기관계 분류에 의해 정리된 유해 사건들) 각각에 제시된 바와 같이, 연구 약물들은 150㎎, 300㎎ 및 450㎎의 용량에서 유해 사건들을 초래하지 않았음을 입증한다.

마지막으로, 도 24(표 20)는 실시예 1에 기술된 바와 같은 임상적으로 유의한 심전도 결과들을 요약한 것이다.

실시예 2: 메틸날트렉손 브로마이드 정제의 제조

메틸날트렉손 브로마이드는 국제 PCT 특허 출원 공보 제WO 2006/127899호에 상세히 기재된 방법들에 따라 제조될 수 있다. 메틸날트렉손을 함유하는 제형들은 약제학적으로 허용되는 부형제들을 사용하여 제조되었다. 메틸날트렉손을 함유하는 구상체들을 제조하였다. 구상체들로부터, 통상의 기술들을 사용하여 정제들을 제조하였다. 상기 정제들은 10분 이내에 용해된다.

상기 구상체들은 다음의 일반적 방법에 기술된 바와 같이, 습식 과립화 공정에 이은 압출 및 구상체화에 의해 제조되었다. 메틸날트렉손 브로마이드 및 약제학적으로 허용되는 부형제들을 수용액 중에서 배합하였다. 압출에 적합한 습윤 덩어리가 수득될 때까지 물을 첨가하였다. 상기 습윤 덩어리를 압출기에 통과시키고, 상기 압출물을 구상체화기에서 구상체화하였다. 수득된 구상체들을 유동층 건조기에서 건조시키고, 스크린에 통과시켰다. 피복되지 않은 구상체들을 적합한 용기에 저장하였다.

실시예 3: 경구 투여된 메틸날트렉손의 임상 약동학

본원에서는 임상 약동학 연구인 연구 C 뿐만 아니라 연구 A 및 B가 제시된다. 연구 A는 메틸날트렉손 12㎎을 피하 투여한 후에 메틸날트렉손(MNTX) 및 이의 대사산물들(M2: 메틸날트렉손 설페이트; M4: 6α-메틸날트렉솔; 및 M5: 6β-메틸날트렉솔)의 단일 및 다중 용량 약동학을 조사한 것이었다. 연구 B에서는, 메틸날트렉손(MNTX) 24㎎을 20분 동안 단기 정맥내 주입한 후에 메틸날트렉손(MNTX) 및 이의 대사산물들(M2, M4 및 M5)의 단일 및 다중 용량 약동학을 조사하였다.

연구 C에서는, 메틸날트렉손(MNTX) 및 이의 3가지 대사산물들(M2, M4 및 M5)의 약동학을 2개의 스테이지들에서 조사하였다: 1) MNTX 450㎎ PO x 7일 후의 MNTX 및 3가지 대사산물들(M2, M4 및 M5)의 단일 및 다중 용량 약동학, 및 2) MNTX 450㎎을 비피복 150㎎ MNTX 정제들 및 필름-피복된 150㎎ MNTX 정제들로서 단일 경구 용량 투여한 후의 상대적 MNTX 생체이용률. 또한, MNTX의 뇨 배출을 특성확인하였다.

약동학 파라미터들에는 C_max, AUC_t, AUC_inf, t_max, t_½, %Re₂₄, 아래에 정의된 바와 같은 누적 인자(R) 및 대사산물/모 약물 비가 포함되었다.

R = 누적 인자 (AUC_0-24(ngㆍh/㎖): 7일째 AUC AUC_0-24 / 1일째 AUC_0-24을 기준으로 함)

대사산물-모 약물 비(ngㆍh/㎖를 기준으로 함)(%) = 100 * (대사산물 AUC₂₄/MNTX AUC₂₄)

주석: 정맥내 투여 후에는 R 및 대사산물-모 약물 비 계산에서 AUC AUC_0-24 대신에 AUC_inf가 사용되었다. 결과들이 표 21 및 22에 요약되어 있다.

표 21 및 22는, 경구 복용 및 피하 투여 후 각각 2시간 및 0.25시간째에 최대 MNTX 혈장 농도가 관찰되어, MNTX는 경구 및 피하 투여 후에 용이하게 흡수되었다는 것을 나타낸다. 경구 투여된 용량의 4% 미만은 전환되지 않은 MNTX로서 소변에서 회수되었으며, 이는 IV 투여 후에 소변에서 회수된 31.5% 내지 49.6%보다 현저하게 더 낮은 것이었다(참조: Yuan et al. 2005 J Clin Pharm 45:538-546). 교차-연구 AUC_inf 비교들은, MNTX 정제들이 (IV 주입의 경우) 4.24%의 절대 생체이용률을, 그리고 SC 주사의 경우 3.7%의 생체이용률을 나타낸 반면에, 다중 용량 투여 후에는 상기 값들이 SC 및 IV 다중 용량 투여의 경우 4.8% 및 5.8%(더 높은 AUC_inf)로 약간 증가하였다는 것을 나타냈다. 피하 MNTX 주사는 단기적 주입의 경우 높은 생체이용률(112%)을 초래하였다.

MNTX 경구 투여는 광범위한 대사작용을 유도하므로, 메틸날트렉손 설페이트(M2)의 형성 및 입체특이적 하이드록실화를 야기하여 6α-메틸날트렉솔(M4) 및 6β-메틸날트렉솔(M5)을 형성하고, 이들 중 M4가 대사산물 형성의 유리한 경로인 것으로 밝혀졌다. 대사 효소들인 AKRC1C, SULT2A1 및 SULT1E1 효소들은 M2, M4 및 M5를 위한 MNTX 대사작용을 담당하는 것으로 보고되었다(도 25).

MNTX 및 M2의 경우, 경구, SC 또는 IV 경로에 대해 1일째와 7일째 사이에서 평균 C_max 및 T_max의 실질적인 차이가 관찰되지 않았다. 이러한 결과들은, 다중 경구 용량 투여 후에 겉보기 정상 상태에 도달시 관찰된 누적 정도(R)는, 7일째의 약동학에서 관찰된 AUC_inf의 증가 및 제거 t_½의 지연에 의해 증명된, AUC 값들의 증가 및 제거율의 감소로 인한 것임을 시사한다. 피하 투여 후, MNTX 및 이의 대사산물들에 대한 C_max 및 AUC_inf는 1일째와 7일째 사이에서 유사한 반면, MNTX 정제들을 경구 투여한 후에는 MNTX 및 이의 대사산물들에 대해 7일째에 AUC 및 C_max의 상당한 증가가 관찰되었다. 다중 용량 경구 투여 후의 MNTX 및 이의 대사산물의 누적률이 더 높다는 것은, 경구 용량 후의 누적 인자(R) 값들(MNTX의 경우 1.20, M2의 경우 1.30, M4의 경우 1.62 및 M5의 경우 1.76)이 피하 투여 후의 R 값들(MNTX의 경우 1.05, M2의 경우 1.13, M4의 경우 1.25 및 M5의 경우 1.42)에 비해 더 높다는 것으로부터 명백해졌다. MNTX를 경구 투여한 후의 대사산물 대 MNTX 비는, 피하 투여 후의 대사산물-MNTX 비(M2의 경우 29.30%, M4의 경우 18.75% 및 M5의 경우 8.72%)에 비해 3가지의 모든 대사산물들에서 더 높았다(M2의 경우 81.0%, M4의 경우 54.21% 및 M5의 경우 29.78%).

연구 C에서는, 2개의 메틸날트렉손 제형들(필름 피복된 정제 및 피복되지 않은 정제)의 상대적 생체이용률을 메틸날트렉손 혈장 약동학 및 90% CI 접근법을 사용하여 평가하였다. 평균 혈장 농도-시간 프로파일 및 표 23에 제시된 결과들은, 필름 피복된 메틸날트렉손 정제들이 90 내지 105%의 LSM(최소 제곱 평균) 비를 제공한다는 것을 시사하였다. MNTX 제형들에 대한 대상체간 변동성은 29 내지 36%였다.

실시예 4: 음식물과 함께 또는 음식물 없이 경구 투여된 메틸날트렉손의 임상 약동학

MNTX의 경구 흡수는 제한적이다. 경구 투여 후의 MNTX의 추정 생체이용률은 래트에서 1% 미만이었고, 안정한 메타돈 유지법을 받고 있는 대상체들에서의 MNTX 장용-피복된 정제들 및 장용-피복된 과립-충전식 캡슐의 상대적 경구 생체이용률은 피하 제형에 비교했을 때 각각 2.27% 및 2.43%였다.

MNTX 정제들의 약동학은, 아마도, 경구 투여 후의 낮은 흡수율 및 낮은 전신 노출의 결과로서, 대상체간 변동성이 높았다. 즉시방출(IR) 정제 제형 및 IR 캡슐 제형으로 제형화된 MNTX에 대해서는 음식물의 영향이 이미 조사되었다. 고지방 식사 후, MNTX의 평균 C_max는 IR 캡슐 제형의 경우 33%, 그리고 IR 정제 제형의 경우 대략 45% 감소하였고; AUC_0-∞는 IR 캡슐 제형의 경우 11%, 그리고 IR 정제 제형의 경우 30% 넘게 감소하였다. 중간값 T_max 및 최종값 t_½는 음식물에 의해 유의하게 변화하지 않았다.

경구 150㎎ 이온쌍 제형에서의 MNTX의 약동학이 2가지의 사람 연구에서 조사되었다.

2파트 연구는 안정한 메타돈 유지 요법을 받고 있는 대상체들에 대해 수행되었다. 파트 1에서, 환자들은 단일 150㎎ 용량의 MNTX 이온쌍 정제들을 투여받고; 파트 2에서, 이들은, 이온쌍 기법을 사용하지 않은 단일 용량의 MNTX IR 정제들과 비교하는 교차 설계 방식으로, 동일한 이온쌍 정제 용량을 투여받았다. 연구 약물을 사용한 치료는 ≥ 10시간의 밤샘 공복 후에 수행되었다. 상기 이온쌍 정제들의 경우, 연구 파트 1에서 평균 C_max는 42.8ng/㎖였고, 중간값 T_max는 1시간이었으며, 평균 AUC_0-∞는 180시간ㆍng/㎖였고; 연구 파트 2에서 평균 C_max는 41.5ng/㎖였고, 중간값 T_max는 2시간이었으며, 평균 AUC_0-∞는 176.8시간ㆍng/㎖였다. 제거 t_½는, 평균값이 파트 1에서 18.2시간, 파트 2에서 25.5시간으로서 가변적이었다.

개별 연구는 만성 비-악성 통증을 갖는 대상체들에서의 경구 MNTX의 약동학 및 약력학을 평가하였다. 2시간 및 10시간 동안의 공복 후, MNTX 150㎎ 정제 이온쌍 제형과, 이온쌍 기법을 사용하지 않은 MNTX 150㎎ IR 정제 제형을 비교하였다. MNTX 150㎎ 정제 이온쌍 제형(10시간 공복)에 대한 결과들은 다음과 같았다: 300㎎(2 x 150㎎ 정제들) 및 450㎎(3 x 150㎎ 정제들)에서, 평균 C_max는 각각 32.5ng/㎖ 및 54.7ng/㎖였고, AUC_0-∞는 각각 156hrㆍng/㎖ 및 223hrㆍng/㎖였다.

본원에서는, 표준 고지방 아침식사가 단일 경구 용량의 450㎎(3 x 150㎎ 정제들) MNTX의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한, 단일-용량, 2기간 교차 연구가 제시된다. 상기 연구는 2개의 그룹들 및 2개의 투여 기간들을 가졌다.

32명의 대상체들이 상기 연구에 등재되었다. 대상체들은 Arm 1(공복에 이어 식후) 또는 Arm 2(식후에 이어 공복)에 1:1 비로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 성별에 의해 계층화되었다. 각각의 대상체는 단일 용량의 MNTX 450㎎(3 x 150㎎ 정제들로서 투여됨)을 고지방 식사와 함께(MNTX 식후), 그리고 공복 후에(MNTX 공복) 투여받았다. 공복/식후 연구 기간들은 7일간의 간격으로 분리되었다. 1일째와 8일째의 공복/식후 또는 식후/공복 투약 순서는 1일째의 무작위 배정에 의해 결정되었다.

공복 치료의 경우, 적어도 10시간 동안 감독하에 밤샘 공복 후의 대상체들에게 단일 450㎎(3 x 150㎎) 경구 용량의 MNTX 정제들이 투여되었다. 투여 후 적어도 4시간 동안은 음식물이 허용되지 않았다.

식후 치료의 경우, 적어도 10시간의 밤샘 공복 후의 대상체들에게 표준 고지방 아침식사가 제공되었다. 상기 대상체가 식사를 시작한 후 30분 후에, 단일 450㎎(3 x 150㎎) 경구 용량의 MNTX 정제들이 대상체들에게 투여되었다. 약물 투여 후 적어도 4시간 동안은 음식물이 허용되지 않았다.

0일째로부터 14일째까지 임상 연구 기관(CRU)에 남아있던 대상체들을 15일째에 해산시켜, 이들의 연구 참여를 종결하였다.

대상체들은 1일째와 8일째에 다음과 같이 고지방 식사 후에 또는 공복 후에 단일 경구 용량의 MNTX 정제들(450㎎)을 투여받았다: (a) 고지방(고열량) 아침식사 후에 MNTX 450㎎(3 x 150㎎ 정제들로서 경구 투여됨)을 투여받거나, (b) 공복 후에 MNTX 450㎎(3 x 150㎎ 정제들로서 경구 투여됨)을 투여받음.

대상체들은 고지방/고열량 식사 직후에(MNTX 식후), 그리고 공복 후에(MNTX 공복), 3 x 150㎎ 정제들로서 경구 투여되는 단일 용량 MNTX 450㎎을 투여받았다. 공복/식후 교차 기간들은 7일간의 워시아웃 기간(washout period)에 의해 분리되었다. 1일째와 8일째의 공복/식후 또는 식후/공복 투약 순서는 1일째의 무작위 배정에 의해 결정되었다. 대상체들은 최소 10시간 동안의 밤샘 공복 후에 고지방 식사를 하고 나서 연구 약물의 단일 용량을 투여받았거나(MNTX 식후), 10시간 동안의 공복 후에 연구 약물의 단일 용량을 투여받았다(MNTX 공복).

대상체들은 2가지의 투약 순서들 중 하나에 무작위 배정되었다; 상기 투약 순서들은 표준 교차 설계를 기준으로 하였다. 투약 시기는, 사람에서 관찰되는 경구 MNTX의 t_½의 대략 7배로서 산출되는, 워시아웃 단계의 기간에 의해 결정되었다.

각각의 용량은 1일째 및 8일째에 실온의 식수 240㎖와 함께 투여되었으며, 대상체들은 상기 식수를 모두 마시도록 지시되었다. 약물 투여 후 4시간 동안은 음식물이 허용되지 않았으며, 물은 약물 투여 전후로 1시간을 제외하고는 원하는 만큼 허용되었다. 투약 후 대략 4시간 후에, 정상적인 식사 일정을 재개할 수 있었다.

고지방/고열량 식사는 상기 식사의 총 열량의 대략 50%의 지방 함량을 포함하였다(총 열량은 대략 800 내지 1000 칼로리임). MNTX 식후 치료 섭생법을 받은 대상체들은, 아침식사 전에 적어도 10시간 동안 단식한 다음, 프로토콜에 명시된 아침식사를 투약 전 30분에 먹기 시작하도록 요구받았다. 상기 고지방, 고열량 아침식사는 다음과 같이 구성되었다:

ㆍ 각각의 조각 위에 버터 ½ 덩어리를 갖는 토스트 2조각.

ㆍ 버터를 사용한 계란 후라이 2개.

ㆍ 베이컨 2줄.

ㆍ 해시 브라운 감자 4온스(113g).

ㆍ 전유 8온스(240㎖).

계획된 식사 함량은 다음과 같았다:

ㆍ 지방 = 500 내지 600 칼로리, 50%.

ㆍ 단백질 = 150 칼로리.

ㆍ 탄수화물 = 250 칼로리.

ㆍ 총 열량 = 800 내지 1000 칼로리.

상기 연구 동안에 제공받은 실제 식사 함량은 음식물 영향 연구들에 대한 FDA 가이드라인에 부합하며, 총 972 칼로리를 포함하였다: 지방으로부터 540, 탄수화물로부터 299, 및 단백질로부터 125. 상기 언급된 것들을 제외하고는, 정상적인 식사 일정 및 식이를 유지하였다.

MNTX의 혈장 농도는 고성능 액체 크로마토그래피 및 탠덤 4중극 질량 분석 검출을 포함하는 인증된 분석 절차를 사용하여 측정되었다. MNTX 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플들은 1일째에 투여하기 전(용량을 투여하기 대략 1시간 전)에, 그리고 1일째 및 8일째에 각각의 용량을 투여한 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간 및 168시간 후에 수득되었다. 측정 및 산출된 약동학 파라미터들에는 다음의 것들이 포함된다:

파라미터 설명

C_max 관찰된 최대 혈장 농도

T_max 관찰된 최대 혈장 농도까지의 시간(C_max까지의 시간)

AUC_last 선형 사다리꼴 방식을 사용하여 산출된, 0시간째(투여전)로부터 최종 정량화 가능 농도-시점까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적

AUC_0-∞ AUC_last와 상기 최종 정량화 가능 혈장 농도/λ_Z의 합으로서 산출된, 0시간째(투여전)로부터 무한대 시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적

λ_Z 혈장 대 시간 곡선의 최종 로그-선형 부분의 (선형 회귀에 의한) 기울기로부터 산출된, 최종 또는 소실 속도 상수

t_½ ln2/λ_Z로서 산출된, 최종 또는 소실 반감기

CL/F 겉보기 경구 청소율

공복 및 식후 상태하에 단일 경구 450㎎ 용량들을 투여한 후의 평균 MNTX 혈장 농도-시간 프로파일들이 표 24에 기재되어 있다.

MNTX 약동학 파라미터 - 음식물 영향

식후 상태에서의 경구 MNTX 투여는 공복 상태에서의 투여에 비해 더 낮은 MNTX 혈장 농도를 초래하였다(표 24 및 표 25). 식후 대상체들에서의 C_max에 대한 연산 평균값은 공복 대상체들에 대해 측정된 값의 대략 ¼(28%)이었다(각각 12.91ng/㎖ 대 45.55ng/㎖). AUC_last 및 AUC_0-∞에 의해 측정된 바와 같이, 전신 노출은 공복 대상체들에서보다 식후 대상체들에서 대략 50% 더 낮았다. AUC_0-∞에 대한 평균값들은 식후 상태에서 169.0ngㆍh/㎖ 및 공복 상태에서 364.3ngㆍh/㎖였다. 중간값 T_max는 식후 상태에서가 공복 상태에 비해 지연되었다(각각 4.0시간 대 2.0시간). 경구 청소율(CL/F) 값들은 공복 상태에서보다 식후 상태에서 거의 2배 더 높았다. 최종 속도 상수는 식후 상태와 공복 상태에서 유사하였으며(각각의 경우 λ_Z= 0.04h^-1), 이는, MNTX의 최종 t_½는 음식물과 함께 투여되었을 때와 음식물 없이 투여되었을 때가 유사하다는 것을 시사한다(각각의 경우 대략 17시간).

표 25는 공복 상태(참조) 및 식후 상태(시험)에서의 단일-용량 MNTX 450㎎에 대한 생물등가성의 통계학적 평가들의 결과들을 제시한다. C_max, AUC_last 및 AUC₀ _-∞에 대해, 공복 상태와 식후 상태의 비에 대한 90% CI는 80% 내지 125%의 허용된 생물등가성 범위를 벗어났으며, 이는 식후 상태 및 공복 상태에서 생물등가성이 아님을 나타낸다. 전신 노출 파라미터들(C_max, AUC_last 및 AUC_0-∞)은 식후 대상체들에 비해 공복 대상체들에서 더 높았다.

단일 450㎎ 용량의 MNTX를 식후 상태에서 건강한 대상체들에게 투여하면, MNTX를 공복 상태에서 투여했을 때에 비해 전신 노출이 실질적으로 감소하게 된다. AUC_last 비와 AUC_0-∞ 비는 둘 다 생물등가성이 아니었으며(공복 상태 대 식후 상태의 비에 대한 90% CI가 80% 내지 125% 범위를 벗어났음), 이들 파라미터들은 둘 다 식후 대상체들에서보다 공복 대상체들에서 대략 2배 더 높았다. 마찬가지로, 경구 청소율 값들도 공복 상태에서보다 식후 상태에서 거의 2배 더 높았다.

또한, MNTX C_max는 식후 상태와 공복 상태 사이에서 생물등가성이 아니었다(예를 들면, 기하 평균비= 273.6%; 90% CI= 222.6% 내지 336.3%). 식후 대상체들에서의 C_max에 대한 연산 평균값은 공복 대상체들에 대해 측정된 값의 대략 ¼(28%)이었다(각각 12.91ng/㎖ 대 45.55ng/㎖).

중간값 T_max는 식후 상태에서가 공복 상태에 비해 지연되었다(각각 4.0시간 대 2.0시간).

최종 속도 상수는 공복 상태와 식후 상태에서 유사하였으며(각각의 경우 λ_Z= 0.04h^-1), 이는, MNTX의 최종 t_½는 음식물과 함께 투여되었을 때와 음식물 없이 투여되었을 때가 유사하다는 것을 나타내는 데이터와 일치한다(각각의 경우 대략 17시간).

32명의 대상체들 중 5명(16%)이 상기 연구 동안에 적어도 하나의 TEAE를 경험하였다. 공복 투약 기간 동안에는 4명의 대상체들이 TEAE를 가졌고, 식후 투약 기간 동안에는 3명의 대상체들이 TEAE를 가졌다. 가장 빈번하게 경험된 TEAE는 두통이었다(2명의 대상체들, 6%). 모든 TEAE는 조사자에 의해 경증인 것으로 간주되었다. 모든 TEAE는 조사자에 의해 MNTX와 관련되지 않은 것으로 간주되었다. 연구를 중단하게 하는 사망, SAE 또는 TEAE는 존재하지 않았다.

실험실 시험 결과들에서의 최소한의 변화들이 상기 연구 과정 동안에 대상체들에서 관찰되었다. 모든 실험실 시험 결과는 조사자에 의해 TEAE가 아닌 것으로 간주되었다.

심장 안전성 파라미터들 또는 활력 징후에 대한 MNTX의 유의한 영향은 상기 시도에서 관찰되지 않았다.

기타 연구들의 결과들은, 경구 투여된 MNTX의 약동학이 낮은 생체이용률, GI관 외부의 한정된 조직 분포(제한된 중추 신경계 노출을 포함함), 및 낮은 혈장 단백질 결합에 의해 특성확인된다는 것을 나타낸다. 최대 혈장 농도 및 AUC는 용량이 증가함에 따라 상승하는 것으로 나타난다.

상기 연구에서 관찰된 MNTX의 단일 450㎎ 경구 용량의 약동학에 대한 고지방 식사의 영향들은 MNTX의 기타 경구 제형들(IR 정제 및 캡슐제)에 대해 이미 관찰된 결과들과 일치한다. 선행 연구에서, 공복은 MNTX의 전신 흡수율을 대략 25% 만큼 증가시켰다. 최근의 연구에서, 음식물의 존재는 MNTX 흡수를 유의하게 지연시키고(예를 들면, T_max를 증가시키고), (AUC 및 C_max에 의해 측정된 바와 같이) MNTX 전신 노출을 대략 ½ 내지 ¾ 만큼 감소시켰다. 경구 MNTX는 공복 상태와 식후 상태 사이에서 생물등가성이 아니었다.

또한, 3단계 연구에서/연구 약물의 최초 용량 후에 비-공복 대상체들에 비해 공복 대상체들에서 MNTX의 변통 효과들이 증가하였다. 이러한 결과는, MNTX의 치료적 효능이 전신 흡수 정도와 관련되어 있다는 것을 시사한다.

공복이 MNTX에 대한 전신 노출을 증가시켰다 하더라도, TEAE의 발생율은 식후 상태와 공복 상태에서 유사하였다. 단일 용량의 MNTX 450㎎은 허용도가 높았으며; TEAE는 5명의 대상체들에서 보고되었고, 이들은 모두 중증도에 있어서 경증이었다.

실시예 5: 메틸날트렉손 경구 투여 임상 약동학과 메틸날트렉손 피하 투여 임상 약동학의 비교

이 실시예에서 평가된 MNTX의 경구 용량 수준들 및 제형은, MNTX 정제들의 비기능적인 피복물을 제외하고는, 경구 MNTX 정제들의 3단계 연구에서의 것들과 동일한 것이었다. 상기 비기능적인 피복물은 불활성 성분들인 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 이산화티탄으로 구성된다. 상기 3단계 연구에서 사용된 피복되지 않은 정제 및 최근의 연구에서 사용된 피복된 정제들의 약동학을 개별 연구에서 비교하였다. 상기 최근의 연구는 경구 투여된 150, 300 및 450㎎ MNTX 용량들의 생체이용률을 MNTX의 12㎎ 피하(SC) 주사와 비교하여 평가하도록 설계되었다. 또한, 경구 MNTX 정제들의 단일-용량 약동학 프로파일이 상기 연구에서의 평가를 위해 계획되었다.

상기 연구의 목적은, 150, 300 및 450㎎ 단일 경구 용량 MNTX 정제들의 생체이용률을 MNTX의 12㎎ 단일 SC 용량과 비교하여 평가하는 것과, 단일 경구 용량을 건강한 대상체들에게 투여한 후에 MNTX 정제들의 약동학을 특성확인하는 것이었다.

본원에서는, 각각 2개의 투약 기간들을 갖는, 6개의 투약 순서들로 구성된, 무작위 배정, 개방-표지, 교차 연구가 제시되며; 상기 투약 기간은 7일간의 간격을 두고 분리되어 있다. 모든 대상체들은 -1일째로부터 14일째까지 임상 연구 기관에 수용되었고, 15일째에 해산되어, 이들의 연구 참여를 종결하였다. 1일째 및 8일째에 연구 약물을 투여받기 전에, 상기 대상체들은 각각 0일째 및 7일째에 시작하여 적어도 10시간의 밤샘 공복을 경험하였다. 이들 투약 기간들 둘 다에서, 상기 대상체들은 MNTX 정제들의 단일 경구 용량(150, 300 또는 450㎎) 또는 MNTX의 단일 SC 주사(12㎎)를 투여받았다. 상기 투여는 교차 방식으로 수행되었다(예를 들면, 한번의 방문시에는 정제를 투여하고, 또 한번의 방문시에는 SC 주사를 투여하였음). 각각의 대상체에 대한 경구 메틸날트렉손 용량의 함량(150㎎, 300㎎ 또는 450㎎) 및 투약 순서(1일째: 경구 정제; 8일째: SC 주사 대 또다른 투약 순서)는 무작위 배정에 의해 결정되었다. 각각의 경구 용량은 실온의 식수 240㎖와 함께 투여되었다. 대상체들은 상기 식수를 모두 마시도록 지시되었으며, 상기 정제를 (예를 들면 씹거나 쪼개거나 으스러뜨리지 않고서) 통째로 삼키도록 요구되었다. 1일째에 투약하기 전(대략 1시간 전), 그리고 1일째 및 8일째에 투약한 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간 및 168시간 후에 약동학적 분석을 위한 혈액 샘플들을 수집하였다.

각각의 정제는 활성 약제학적 성분인 MNTX를 150㎎으로 함유하였다. 추가로, 각각의 정제는 다음의 불활성 성분들: 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 에데트산칼슘이나트륨 이수화물, 스테아르산마그네슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 규산화된 미세결정성 셀룰로스, 중탄산나트륨, 라우릴 황산나트륨 및 활석을 함유하였다.

각각의 주사 바이알은 활성 약제학적 성분인 MNTX를 용액 0.6㎖당 12㎎으로 함유하였다(즉, 20㎎/㎖ 용액). 또한 상기 제형은 다음의 불활성 성분들: 에데트산칼슘이나트륨, 염화나트륨, 글리신 하이드로클로라이드 및 수산화나트륨을 함유하였다.

상기 연구에서, 모든 48명의 등재된 대상체들은 상기 2개의 연구 기간들 각각에서 연구 약물을 투여받았으며, 안전성 및 약동학적 분석에 포함되었다.

MNTX에 대한 평균 C_max는 12㎎ SC 주사 후 15분 후에 관찰되었으며, 이후 혈장 농도들은 초기 투약후 기간 내에 빠르게 감소하였다(표 26; 약어: PO = 경구, SC = 피하). 투약 후 약 4시간 후에 시작하여 투약 후 적어도 72시간에 걸쳐 지속되기 때문에, 경구 MNTX 투여 후의 MNTX의 평균 혈장 농도는 300㎎ 및 450㎎ 용량의 경우 SC 주사에 비해 더 컸지만, 150㎎ 경구 용량의 경우에는 그렇지 않았다.

SC MNTX의 단일-용량 약동학 파라미터들을 경구 MNTX와 비교했을 때, 경구 MNTX 150, 300 및 450㎎에 비해 SC MNTX 12㎎ 투여 후에, C_max는 4배 내지 13배 더 높았고 T_max는 6배 내지 8배 더 짧았으며 t_½는 5시간 내지 7시간 더 짧은 것으로 나타났다(표 26).

C_max 및 AUC에 의해 측정된 바와 같은 MNTX에 대한 전신 노출은 경구 용량들에 있어서 일반적으로 선형인, 용량-의존적 경향을 따랐다(표 26). 평균 AUC 값 및 C_max 값은 MNTX 정제들의 단일 경구 용량들이 150㎎으로부터 450㎎으로 증가함에 따라 상승하였으며; 각각 MNTX 150㎎ 및 MNTX 450㎎에서 C_max는 13.2ng/㎖로부터 39.9ng/㎖로 상승하였고, AUC_0-∞는 106.9ngㆍh/㎖로부터 373.3ngㆍh/㎖로 상승하였다. 중간값 T_max들은 투약 후 대략 1.5시간 내지 2.0시간 범위로 일정하였다. 또한 평균 CL/F 값들도 경구 용량 그룹들에 대해 유사하였다. 평균 t_½는 경구 MNTX 용량이 150㎎로부터 450㎎으로 증가함에 따라 각각 14.0시간으로부터 16.6시간으로 약간 증가하였다.

C_max는, 경구 연구 약물 중 어느 것을 투여한 후(중간값 T_max는 1.5시간 내지 2.0시간임)에 비해, SC 주사를 투여한 후(중간값 T_max= 15분)가 더 빠르게 발생하였다(표 26).

전신 노출 파라미터들(C_max 및 AUC)의 비교는, SC MNTX 12㎎ 투여 후의 C_max가 경구 MNTX 용량들 각각의 투여 후에 비해 적어도 4배 더 높지만; SC MNTX 12㎎ 투여 후의 평균 AUC_0-∞는 경구 MNTX 300㎎에 비해 단 16% 더 높고 경구 MNTX 450㎎에 비해 28% 더 낮다는 것을 나타낸다(표 26). 평균 C_max 값들은, SC MNTX 12㎎ 투여 후에는 174.0ng/㎖였고 경구 MNTX 300㎎ 및 450㎎ 투여 후에는 각각 26.2ng/㎖ 및 39.9ng/㎖였으며; 평균 AUC_0-∞ 값들은, SC MNTX 12㎎ 투여 후에는 269.1ngㆍh/㎖였고 경구 MNTX 300㎎ 및 450㎎ 투여 후에는 각각 231.2ngㆍh/㎖ 및 373.3ngㆍh/㎖였다.

추가로, SC MNTX 12㎎ 및 경구 MNTX 450㎎, 300㎎ 또는 150㎎ 사이에서 관찰된 C_max 및 AUC의 차이들에 일관되게, MNTX의 제거는 경구 투여 후에 비해 SC 투여 후에 더 신속하였다(표 26). 경구 MNTX 450㎎에 비해 SC MNTX 12㎎에서, MNTX 청소율(CL/F)은 1664001.3mL/h에 비해 45698.7mL/h로 더 신속하였고, t_½ 값은 16.6시간에 비해 9.2시간으로 더 짧았다.

경구 MNTX 450㎎은, SC MNTX 12㎎의 C_max의 대략 20%인 C_max와, SC MNTX 12㎎의 AUC₀ _-∞의 대략 123%인 AUC₀ _-∞를 초래하였고; 경구 정제(시험)와 SC 주사(참조)의 기하 평균비들은 C_max의 경우 20.0%, AUC_0-∞의 경우 123.2%였다(표 27). C_max에 대한 90% 신뢰 구간의 하한치(4.3%)는 80%보다 훨씬 아래였고, AUC_0-∞에 대한 90% 신뢰 구간의 상한치(150.7%)는 125%를 초과하였으며, 이는, 80% 내지 125% 규정에 의해 이들 파라미터들이 둘 다 생물등가성이 아님을 시사한다.

또한, 경구 MNTX 300㎎ 및 150㎎ 투여 후의 C_max 값들은 각각 SC MNTX 12㎎ 투여 후의 C_max 값의 대략 13% 및 6%였고, 이들 경구 용량들 투여 후의 AUC_0-∞ 값들은 각각 SC MNTX 12㎎ 투여 후의 AUC_0-∞의 대략 75% 및 36%였다(표 27의 기하 평균비). C_max 및 AUC_0-∞ 기하 평균비들의 90% 신뢰 구간들은, 80% 내지 125% 규정에 의해 300㎎ 및 150㎎ 경구 용량들과 SC MNTX 12㎎이 생물등가성이 아님을 시사한다(90% 신뢰 구간들의 하한치들이 < 80%였음).

경구 MNTX 450㎎과 SC MNTX 12㎎의 산술 평균 AUC_0-∞ 값들을 비교했을 때, 경구 MNTX의 생체이용률은 SC MNTX의 3.7%였다([대상체 평균 인구 통계를 기준으로 평균 체중을 81㎏으로 가정하여] 다음과 같은 계산에 의해 ㎎/㎏ 단위의 용량으로 규격화되었음: 373.3ngㆍh/㎖/[450㎎/81㎏] ÷ 269.1ngㆍh/㎖/[12㎎/81㎏] x 100). 경구 MNTX의 용량-규격화된 생체이용률은 300㎎ 용량 및 150㎎ 용량의 경우 각각 SC MNTX의 3.4% 및 3.2%였다.

C_max 및 AUC에 의해 측정된 바와 같은 MNTX에 대한 전신 노출은 경구 용량들에 있어서 일반적으로 선형인, 용량-의존적 경향을 따랐다. 평균 AUC 값 및 C_max 값은 MNTX 정제들의 단일 경구 용량들이 150㎎으로부터 450㎎으로 증가함에 따라 상승하였으며; 각각 MNTX 150㎎ 및 MNTX 450㎎ 용량에서 C_max는 13.2ng/㎖로부터 39.9ng/㎖로 상승하였고, AUC₀ _-∞는 106.9ngㆍh/㎖로부터 373.3ngㆍh/㎖로 상승하였다.

C_max는, 경구 연구 약물 중 어느 것을 투여한 후(중간값 T_max는 1.5시간 내지 2.0시간임)에 비해, 12㎎ SC MNTX 주사를 투여한 후(중간값 T_max = 15분)가 더 빠르게 발생하였다.

전신 노출 파라미터들(C_max 및 AUC)의 비교는, SC MNTX 12㎎ 투여 후의 평균 C_max가 경구 MNTX 용량들 각각의 투여 후에 비해 4배 내지 13배 더 높지만; SC MNTX 12㎎ 투여 후의 평균 AUC_0-∞는 경구 MNTX 300㎎에 비해 단 16% 더 높고 경구 MNTX 450㎎에 비해 28% 더 낮다는 것을 나타낸다. 평균 C_max 값들은 SC MNTX 12㎎ 투여 후에는 174.0ng/㎖였고 경구 MNTX 300㎎ 및 450㎎ 투여 후에는 각각 26.2ng/㎖ 및 39.9ng/㎖였으며; 평균 AUC_0-∞ 값들은 SC MNTX 12㎎ 투여 후에는 269.1ngㆍh/㎖였고 경구 MNTX 300㎎ 및 450㎎ 투여 후에는 각각 231.2ngㆍh/㎖ 및 373.3ngㆍh/㎖였다.

경구 MNTX 정제들(시험)과 SC MNTX 주사(참조)의 기하 평균비들의 산출은, 경구 MNTX 450㎎의 C_max는 12㎎ SC MNTX 주사에 대해 관찰된 값의 대략 20%였고, 경구 MNTX 450㎎ 용량의 AUC_0-∞는 12㎎ SC MNTX 주사에 대해 관찰된 값의 대략 123%였음을 나타냈다. 또한, 경구 MNTX 300㎎ 및 150㎎ 투여 후의 C_max 값들은 각각 SC MNTX 12㎎ 투여 후의 C_max 값의 대략 13% 및 6%였고, 이들 경구 용량들 투여 후의 AUC_0-∞ 값들은 각각 SC MNTX 12㎎ 투여 후의 AUC_0-∞의 대략 75% 및 36%였다.

12㎎ SC MNTX 주사 및 경구 MNTX 450㎎, 300㎎ 및 150㎎ 용량들 사이에서 관찰된 C_max 및 AUC의 차이들에 일관되게, MNTX의 제거는 경구 투여 후에 비해 SC 주사 후 더 신속하였으며: 경구 MNTX 450㎎ 용량에 비해 12㎎ SC MNTX 주사에서, MNTX 청소율(CL/F)은 1664001.3mL/h에 비해 45698.7mL/h로 더 신속하였고, t_½ 값은 16.6시간에 비해 9.2시간으로 더 짧았다.

경구 MNTX의 용량-규격화된 생체이용률은, 경구 MNTX 450㎎, 300㎎ 또는 150㎎ 용량에 대한 연산 평균 AUC_0-∞ 값들을 12㎎ SC MNTX 주사에 비교했을 때, 각각 SC MNTX 주사의 3.7%, 3.4% 및 3.2%였다.

이것은 각각 2개의 투약 기간들을 갖는, 6개의 투약 순서들로 구성된, 1단계, 무작위 배정, 개방-표지, 교차 연구였다. 이들 투약 기간들 둘 다에서, 상기 대상체들은 MNTX 정제들의 단일 경구 용량(150, 300 또는 450㎎) 또는 MNTX의 단일 SC 주사(12㎎)를 투여받았다. 상기 투여는 교차 방식으로 수행되었다(즉, 한번의 방문시에는 정제를 투여하고, 또 한번의 방문시에는 SC 주사를 투여하였음).

48명의 대상체들이 등재되었으며 47명의 대상체들(97.9%)이 상기 연구를 완료하였고; 1명의 대상체는 상기 연구 기간들 둘 다에서 연구 약물을 투여받은 후 개인적인 이유들로 중단하였다. 상기 대상체들은 무작위 배정 계획에 따라 연구 약물을 투여받았으며; 구체적으로는, 각각 16명의 대상체들이 150, 300 및 450㎎ MNTX 정제들의 단일 경구 용량을 투여받았고, 모든 48명의 대상체들이 MNTX의 단일 12㎎ SC 주사를 투여받았다.

SC MNTX의 단일-용량 약동학 파라미터들을 경구 MNTX와 비교했을 때, 경구 MNTX 150, 300 및 450㎎에 비해 SC MNTX 12㎎ 투여 후, C_max는 4배 내지 13배 더 높았고 T_max는 6배 내지 8배 더 짧았으며 t_½는 5시간 내지 7시간 더 짧은 것으로 나타났다.

C_max 및 AUC(AUC_last 및 AUC_0-∞ 둘 다)에 의해 측정된 바와 같은 MNTX에 대한 전신 노출은 경구 용량들에 있어서 일반적으로 선형인, 용량-의존적 경향을 따랐다.

전신 노출 파라미터들(C_max 및 AUC)의 비교는, SC MNTX 12㎎ 투여 후의 C_max가 경구 MNTX 용량들 각각의 투여 후에 비해 적어도 4배 더 높지만; SC MNTX 12㎎ 투여 후의 평균 AUC_0-∞는 경구 MNTX 300㎎에 비해 단 16% 더 높고 경구 MNTX 450㎎에 비해 28% 더 낮다는 것을 나타낸다. 상기 T_max는 경구 MNTX 150㎎, 300㎎ 또는 450㎎ 투여 후(각각 2시간, 1.5시간 및 2시간)에 비해 SC MNTX 12㎎ 투여 후(15분) 더 짧았다. 또한, C_max 및 AUC에서 관찰된 차이들에 일관되게, 경구 MNTX 450㎎에 비해 SC MNTX 12㎎에서 t_½ 값은 16.6시간에 비해 9.2시간으로 더 짧았다(t_½는 경구 MNTX 300㎎ 및 150㎎ 투여 후에 각각 14.2시간 및 14.0시간이었음).

경구 MNTX 150㎎ 정제(이온쌍) 제형의 단일-용량 약동학이 또한 건강한 성인들의 최근 연구에서, 그리고 비-암성 통증 및 OIC를 갖는 대상체들 및 안정한 메타돈 유지법을 받고 있는 대상체들의 선행 연구들에서 연구되었다. 상기 비-암성 통증 및 OIC를 갖는 대상체들 및 안정한 메타돈 유지법을 받고 있는 대상체들의 선행 연구들과 상기 건강한 성인들의 현행 연구 및 최근 연구에서 C_max 및 AUC의 약간의 정량적 차이들이 존재하였지만, 경구 MNTX의 단일-용량 약동학 파라미터들은 일반적으로 상기 최근 연구 및 상기 기타 연구들에서 유사하였다.

안정한 메타돈 유지법을 받고 있는 대상체들에 대한 약동학적 연구에서, SC 주사에 의한 메틸날트렉손과, 경구 투여된 MNTX를 비교하였다. 경구 MNTX 제형은 상기 현행 연구와 상기 선행 연구에서 상이하였으며, 여기서, 상기 경구 제형들은 장용-피복된 과립 캡슐제들 및 장용-피복된 정제들이었다. 상이한 경구 MNTX 제형들로 인해 상기 현행 연구와 상기 선행 연구를 비교하기는 어렵다 하더라도, SC 투여와 경구 투여 사이의 비교 약동학 프로파일들은 상기 연구들 사이에서 유사하였다. 구체적으로는, 상기 현행 연구에서와 같이, 경구 투여 후에 비해 SC 투여 후 T_max는 더 짧았고 C_max는 더 높았으며 t_½는 더 짧았던 반면에; SC 투여와 경구 투여 사이의 AUC 값들의 차이들은 C_max, T_max 및 t_½의 차이들에 비해 덜 두드러졌다. 용량-규격화된 경구 생체이용률은, 상기 선행 연구에서 장용-피복된 캡슐제의 경우 SC 주사의 2.43%였고 장용-피복된 정제의 경우 2.27%였던 데 비해, 상기 현행 연구에서는 경구 정제(이온쌍) 제형의 경우 3.7%였다.

150, 300 및 450㎎ MNTX 정제들의 경구 용량들 및 12㎎ MNTX SC 주사는, 상기 2기간 교차 연구에서 상기 MNTX 정제들의 3가지 경구 용량들 중 하나와 MNTX SC 주사를 투여받은 건강한 지원자들에 대해 허용도가 높다.

당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 필수적인 특성들을 쉽게 확인하게 될 것이며, 상기 기재내용 및 실시예는 제공된 본 발명의 실시에 대한 예시임을 이해할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은, 단지 관례적인 실험을 사용하여, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서, 본원에 기재된 본 발명의 특정 양태들에 대해 본원에 제시된 상세내용의 다수의 변형들을 달성할 수 있음을 확인할 수 있을 것이다.

Claims

오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
상기 방법은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물의 투여는 응급상황 부재 배변(rescue free bowel movement)을 초래하며; 이에 의해 상기 대상체가 치료되는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
대상체의 오피오이드 유발성 변비의 예방 방법으로서,
상기 방법은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 이에 의해 상기 대상체의 오피오이드 유발성 변비가 예방되는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, A^-는 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 및 브로마이드를 포함하는 제1 염과, 메틸날트렉손 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 제2 염과의 배합물을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 또는 이의 염을 약 150㎎으로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 중탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 에데트산칼슘 이나트륨 탈수화물, 규산화된 미세결정성 셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 이들의 배합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제인, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 150㎎을 경구 투여함을 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 메틸날트렉손 약 150㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 포함하는 하나의 정제로서 투여되는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 300㎎을 경구 투여함을 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 메틸날트렉손 약 300㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 각각 포함하는 2개의 정제들로서 투여되는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 450㎎을 경구 투여함을 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 상기 메틸날트렉손 약 450㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 각각 포함하는 3개의 정제들로서 투여되는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 만성 비-악성 통증을 갖는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전부터 적어도 2개월 동안 만성 비-악성 통증을 가져오고 있는, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전부터 오피오이드 치료를 받아오고 있는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 1개월 동안 오피오이드 치료를 받아오고 있는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 1일 적어도 50㎎의 경구 모르핀 당량(oral morphine equivalent)을 포함하는 오피오이드 치료를 적어도 14일 동안 받아오고 있는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 대상체는 1주, 2주, 3주 또는 4주 미만 내에 오피오이드 치료를 시작하게 될, 방법.
제1항 및 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 오피오이드 유발성 변비를 적어도 30일 동안 지속해 오고 있는, 방법.
제1항, 제3항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 적어도 연속 4주 동안 경험해 오고 있는, 방법.
제1항, 제3항 내지 제18항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 배변 동안에 힘주기(straining)를 경험해 오고 있는, 방법.
제1항, 제3항 내지 제18항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 불완전한 배변감(incomplete evacuation)을 경험해 오고 있는, 방법.
제1항, 제3항 내지 제18항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale) 유형 1 또는 2를 경험해 오고 있는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물이 투여된 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 초래하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 초래하는, 방법.
제26항에 있어서, 상기 방법은 주당 적어도 2회, 3회, 4회 또는 5회의 응급상황 부재 배변의 증가를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물이 매일 투여된 최초 4주 동안 매주 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 초래하는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 매일 투여된 최초 4주 동안 매주 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 경험하고; (ii) 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 매일 투여된 최초 4주 중 적어도 3주 동안 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 경험하는, 방법.
오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 대상체에서 응급상황 부재 배변을 유발하는 방법으로서,
상기 방법은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 이에 의해 응급상황 부재 배변이 유발되는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
제30항에 있어서, 상기 방법은 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 유발하는, 방법.
대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 횟수를 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 이에 의해 상기 대상체가 경험하는 응급상황 부재 배변의 횟수가 증가하는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
제32항에 있어서, 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물을 적어도 4주 동안 1일 적어도 1회 투여받는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 대상체는 상기 4주 중 적어도 3주 동안 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 경험하고, 여기서, 상기 대상체는 상기 4주 동안 매주 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 경험하는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 응급상황 부재 배변의 횟수는, 투여 전에 상기 대상체가 경험하였던 응급상황 부재 배변의 횟수에 비해 상기 4주 중 모든 주에서 증가하는, 방법.
오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 대상체의 치료에 대한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 효능을 평가하는 방법으로서,
상기 방법은 화학식 I의 염:
화학식 I

(상기 화학식 I에서, A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다)
을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 하기된 (i), (ii) 또는 (iii) 중 적어도 하나는 상기 약제학적 조성물의 효능의 지표인, 방법:
(i) 상기 약제학적 조성물을 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변이 있거나;
(ii) 상기 약제학적 조성물을 매일 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가 증가하거나;
(iii) 상기 약제학적 조성물을 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가, 매일 투여한 최초 4주 중 적어도 3주 동안 증가하고; 매일 투여한 최초 4주 동안 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변이 있음.
오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
상기 방법은, 상기 대상체가,
(i) 만성 비-악성 통증을 갖는지;
(ii) 적어도 2개월 동안 만성 비-악성 통증을 가져 왔는지;
(iii) 오피오이드 치료를 받아오고 있는지;
(iv) 적어도 1개월 동안 오피오이드 치료를 받아오고 있는지;
(v) 1일 50㎎ 이상의 경구 모르핀 당량을 포함하는 오피오이드 치료를 적어도 14일 동안 받아오고 있는지;
(vi) 오피오이드 유발성 변비를 갖고 있는지;
(vii) 오피오이드 유발성 변비를 적어도 30일 동안 가져 왔는지;
(viii) 주당 3회 미만의 응급상황 부재 배변을 적어도 연속 4주 동안 가져 왔는지;
(ix) 배변 동안에 힘주기를 경험해 왔는지;
(x) 불완전한 배변감을 경험해 왔는지;
(xi) 응급상황 부재 배변의 적어도 25%에서 브리스톨 대변 형태 척도 유형 1 또는 2를 경험해 왔는지;
(xii) 오피오이드 요법을 개시하기 전에 만성 변비의 병력을 갖지 않았는지; 또는
(xiii) (i) 내지 (xii)의 임의의 조합인지를 확인하고;
화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여함을 포함하고,
여기서, 상기 대상체는 (i) 내지 (x) 중 어느 하나를 나타내는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
오피오이드 유발성 변비의 치료와 관련된 유해 사건들의 발생을 감소시키는 방법으로서,
상기 방법은 화학식 I의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 경구 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온을 포함하지 않는 약제학적 조성물에 비해 상기 유해 사건들의 발생을 감소시키는, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서, A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, A^-는 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트인, 방법.
제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 및 브로마이드를 포함하는 제1 염과, 메틸날트렉손 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 제2 염과의 배합물을 포함하는, 방법.
제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 메틸날트렉손 또는 이의 염을 약 150㎎으로 포함하는, 방법.
제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 중탄산나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80, 에데트산칼슘 이나트륨 탈수화물, 규산화된 미세결정성 셀룰로스, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 이들의 배합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 추가로 포함하는, 방법.
제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제인, 방법.
제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 150㎎을 경구 투여함을 포함하는, 방법.
제44항에 있어서, 상기 메틸날트렉손 약 150㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 포함하는 하나의 정제로서 투여되는, 방법.
제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 300㎎을 경구 투여함을 포함하는, 방법.
제46항에 있어서, 상기 메틸날트렉손 약 300㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 각각 포함하는 2개의 정제로서 투여되는, 방법.
제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 450㎎을 경구 투여함을 포함하는, 방법.
제48항에 있어서, 상기 메틸날트렉손 약 450㎎은 메틸날트렉손 약 150㎎을 각각 포함하는 3개의 정제로서 투여되는, 방법.
오피오이드 유발성 변비를 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 방법은,
(a) 메틸날트렉손 또는 이의 염 약 150㎎ 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 경구 투여하는 단계;
(b) 상기 조성물이 상기 대상체를 치료하는지의 여부를 결정하는 단계(여기서, 하기된 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 반응은 상기 조성물이 상기 대상체를 치료한다는 것을 나타낸다:
(i) 상기 약제학적 조성물을 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변이 있거나;
(ii) 상기 약제학적 조성물을 매일 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가 증가하거나;
(iii) 상기 약제학적 조성물을 투여하기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해, 상기 약제학적 조성물을 매일 투여할 때의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수가, 매일 투여한 최초 4주 중 적어도 3주 동안 증가하고; 매일 투여한 최초 4주 동안 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변이 있음);
(c) 상기 대상체가 단계 (a) 이후에 (b)(i) 내지 (iii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응을 나타내지 않는 경우, 메틸날트렉손 또는 이의 염 300㎎ 또는 450㎎ 및 나트륨 도데실 (라우릴) 설페이트를 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계
를 포함하는, 방법.
오피오이드 유발성 변비를 갖는 대상체의 치료 방법으로서,
상기 방법은 메틸날트렉손 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 I의 염을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 메틸날트렉손 또는 이의 염을 약 300㎎ 내지 약 400㎎ 범위의 용량으로 제공하고; 여기서, (i) 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 투여한 지 4시간 이내에 응급상황 부재 배변을 초래하고; (ii) 상기 결과는 매일 투여시 적어도 4주 동안 지속 가능한, 방법.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
A^-는 양친매성의 약제학적으로 허용되는 부형제의 음이온이다.
제51항에 있어서, 상기 방법은 (i) 상기 약제학적 조성물을 매일 투여한 4주 중 적어도 3주 동안 주당 적어도 3회의 응급상황 부재 배변을 상기 대상체에게 추가로 제공하고; (ii) 상기 대상체는 상기 약제학적 조성물이 투여되기 전의 응급상황 부재 배변의 주당 횟수에 비해 주당 적어도 1회의 응급상황 부재 배변의 증가를 경험하는, 방법.
대상체에게 MNTX를 경구 투여함을 포함하는, 대상체에서의 MNTX 및 이의 대사산물들의 생체이용률을 증가시키는 방법.
제53항에 있어서, 상기 MNTX는 1일 내지 7일간 경구 투여되는, 방법.
제53항에 있어서, 상기 MNTX는 1일 내지 28일간 경구 투여되는, 방법.
제53항에 있어서, 대상체에서 MNTX 및 이의 대사산물들 중 하나 이상의 AUC 및 C_max는, MNTX가 피하 주사들을 통해 더 적은 양으로 투여된 대상체의 AUC 및 C_max에 비해 증가한, 방법.
제53항에 있어서, 경구 투여된 MNTX는, 피하 주사들을 통해 더 적은 양으로 대상체에게 투여된 MNTX에 비해, MNTX, M2, M4 또는 M5 중 하나 이상에 대해 더 높은 누적 값들을 갖는, 방법.
제57항에 있어서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 MNTX에 대해 약 1.20을 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 M2에 대해 약 1.30을 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 M4에 대해 약 1.62를 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 M5에 대해 약 1.76을 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 경구 투여 후의 상기 누적 값들은 MNTX에 대해 약 1.20, M2에 대해 약 1.30, M4에 대해 약 1.62 및 M5에 대해 약 1.76을 포함하는, 방법.
MNTX의 생체이용률의 증가를 필요로 하는 대상체에게, MNTX를 음식물 없이 투여함을 포함하는, MNTX의 생체이용률의 증가 방법.
제63항에 있어서, MNTX는 450㎎으로 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
제63항에 있어서, MNTX는 3 x 150㎎ 정제들로서 투여되는, 방법.
제63항에 있어서, MNTX는 상기 대상체가 마지막으로 식사한 후 적어도 약 10시간 후에 투여되는, 방법.
제66항에 있어서, 상기 대상체는 10시간 이내에 식사를 하지 않은 것으로 확인되는, 방법.
제66항에 있어서, MNTX는 상기 대상체가 다음 식사를 하기 적어도 약 4시간 전에 투여되는, 방법.
제63항에 있어서, 상기 대상체는, MNTX가 투여되기 전 적어도 약 10시간 동안, 그리고 MNTX가 투여된 후 약 4시간 동안, 고지방식 및/또는 고열량식을 피하도록 지시되는, 방법.
제63항에 있어서, 음식물과 함께 투여하면 MNTX 흡수가 유의하게 지연되는, 방법.
제63항에 있어서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 전신 흡수율이 ½ 내지 ¾ 만큼 증가하는, 방법.
제63항에 있어서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 T_max가 약 35% 내지 60% 감소하는, 방법.
제63항에 있어서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 C_max가 1배 내지 3배 증가하는, 방법.
제63항에 있어서, MNTX를 음식물 없이 복용하면 MNTX를 음식물과 함께 복용했을 때보다 AUC가 1배 내지 3배 증가하는, 방법.
MNTX의 변통 효과(laxation effect)의 증가를 필요로 하는 대상체에게 MNTX를 음식물 없이 투여함을 포함하는, MNTX의 변통 효과의 증가 방법.
제75항에 있어서, MNTX 450㎎이 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
제75항에 있어서, MNTX는 3 x 150㎎ 정제들로서 투여되는, 방법.
제75항에 있어서, MNTX는 상기 대상체가 마지막으로 식사한 후 적어도 약 10시간 후에 투여되는, 방법.
제75항에 있어서, MNTX는 상기 대상체가 다음 식사를 하기 적어도 약 4시간 전에 투여되는, 방법.
제75항에 있어서, 상기 대상체는, MNTX가 투여되기 전 적어도 약 10시간 동안, 그리고 MNTX가 투여된 후 약 4시간 동안, 고지방식 및/또는 고열량식을 피하도록 지시되는, 방법.
제80항에 있어서, 상기 대상체는 10시간 이내에 식사를 하지 않은 것으로 확인되는, 방법.