MX2014007312A - Metodos para el tratamiento y la prevencion de estreñimiento inducido por opioides usando composiciones orales de metilnaltrexona. - Google Patents

Abstract

En este documento se presentan métodos para el tratamiento o prevención de estreñimiento inducido por opioides mediante la administración de las composiciones orales de metilnaltrexona. Los métodos se basan, por lo menos en parte, en la identificación de los sujetos que son particularmente susceptibles a ese tratamiento y las dosis óptimas de dichas composiciones orales para tratar o prevenir el estreñimiento inducido por opioides y, además, para reducir al mínimo la aparición de eventos adversos asociados con dicho tratamiento.

Description

METODOS PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCION DE ESTREÑIMIENTO INDUCIDO POR OPIOIDES USANDO COMPOSICIONES ORALES DE METILNALTREXONA Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de E.U.A. No. 61/577654, presentada el 19 de diciembre de 2011, todo el contenido de la cual es incorporado aquí por referencia .

Antecedentes de la invención Los opioides son ampliamente usados en el tratamiento de pacientes con dolor. Dichos pacientes incluyen aquellos con cánceres avanzados y otras enfermedades terminales y también aquellos con dolor no maligno crónico y dolor no maligno agudo. Los opioides son medicamentos narcóticos que activan los receptores de opioides en el sistema nervioso central para aliviar el dolor. Los opioides, sin embargo, también reaccionan con los receptores fuera del sistema nervioso central, . dando como resultado efectos secundarios que incluyen estreñimiento, náusea, vómito, retención de orina y comezón severa. Notables son los efectos de los opioides en el tracto gastrointestinal (GI) en donde estos fármacos inhiben el vaciamiento gástrico y la peristalsis de los intestinos, lo que disminuye la velocidad de tránsito intestinal y produce estreñimiento. El uso de opioides en el tratamiento del dolor a menudo es limitado debido a estos efectos secundarios no deseados, que puede ser debilitante y hacer a menudo que los pacientes rechacen el uso de analgésicos opioides.

Además de los efectos secundarios inducidos por opioides exógenos, estudios han sugerido que los opioides endógenos y los receptores de opioides también pueden afectar el tracto gastrointestinal (GI) y pueden estar implicados en la regulación normal de la motilidad intestinal y el transporte de fluidos en la mucosa. Por lo tanto, un nivel fisiológico anormal de opioides endógenos y/o actividad del receptor también puede conducir a la disfunción intestinal. •Por ejemplo, pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, especialmente la cirugía del abdomen, a menudo sufren de una disfunción intestinal particular, denominada íleo postoperatorio, que puede ser causado por fluctuaciones en los niveles de opioides naturales. De manera similar, las mujeres que recientemente han dado a luz comúnmente sufren íleo post-partum, que pueda ser causado por fluctuaciones similares en los niveles de opioides naturales como resultado del estrés del parto. La disfunción gastrointestinal asociada con íleo post operatorio o post-partum típicamente puede durar de 3 a 5 días, con algunos casos severos que duran más de una semana. La administración de opioides a un paciente después de la cirugía para tratar el dolor, que ahora es una práctica casi universal, puede exacerbar la disfunción intestinal, retrasando asi la recuperación de la función normal del intestino, prolongar la permanencia en el hospital e incrementar los costos de atención médica.

Antagonistas de receptores de opioides, tales como naloxona, naltrexona y nalmefene, se han estudiado como un medio antagonizante de los efectos secundarios periféricos indeseables de opioides. Sin embargo, estos agentes no sólo actúan sobre los receptores de opioides periféricos sino también sobre los receptores de opioides en el sistema nervioso central, algunas veces revirtiendo los efectos analgésicos beneficiosos y deseados de los opioides o causando síntomas de abstinencia de opioides. Enfoques preferibles para usarse en el control de los efectos secundarios inducidos por opioides incluyen la administración de antagonistas de receptores de opioides de acción periférica que no cruzan fácilmente la barrera hemato-encefálica .

El antagonista de receptores de opioides µ periférico metilnaltrexona se ha estudiado desde finales de los años setenta. Se ha usado en los pacientes para reducir los efectos secundarios inducidos por opioides como el estreñimiento, prurito, náuseas y retención de orina (véase, por ejemplo, patentes de E.U.A. 5,972,954, 5,102,887, 4, 861, 781 y 4,719,215; y Yuan et al., Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161). La forma de dosificación de metilnaltrexona usada más a menudo en estos estudios ha sido una solución de metilnaltrexona para inyección intravenosa.

Sumario de la invención este documento se presentan métodos para tratamiento o prevención de estreñimiento inducido por opioides mediante la administración de las composiciones orales de metilnaltrexona. La presente invención se basa, por lo menos en parte, en la identificación de los sujetos que son particularmente susceptibles a ese tratamiento y las dosis óptimas de dichas composiciones orales para tratar o prevenir el estreñimiento inducido por opioides y, además, para reducir al mínimo la aparición de eventos adversos asociados con dicho tratamiento.

Por consiguiente, en este documento se presentan métodos para tratar a un sujeto que tiene estreñimiento inducido por opioides, que comprende la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I): I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde la administración de la composición farmacéutica da por resultado un deposición sin tratamiento de rescate, por lo que el sujeto es tratado.

En otro aspecto, en este documento se proveen métodos para evitar que un sujeto tenga estreñimiento inducido por opioides, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I) : en donde un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, impidiendo asi que el sujeto tenga estreñimiento inducido por opioides.

En una modalidad, A" es dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende una combinación de una primera sal que comprende la metilnaltrexona y bromuro y una segunda sal que comprende la metilnaltrexona y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

En otra modalidad, la composición farmacéutica además comprende por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, celulosa microcristalina , crospovidona, polisorbato 80, edetato de calcio disodio deshidratado, celulosa microcristalina silicificada, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de los mismos.

En otra modalidad, la composición farmacéutica es una tableta.

En una modalidad, los métodos comprenden administrar por vía oral aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma. En una modalidad relacionada, los aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona se administran como una tableta que comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

En una modalidad, los métodos comprenden administrar por vía oral aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma. En una modalidad relacionada, los aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona se administran como dos tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

En una modalidad, los métodos comprenden administrar por vía oral aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma. En una modalidad, . los aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona se administran como tres tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

En una modalidad, el sujeto tiene dolor no maligno crónico .

En otra modalidad, el sujeto ha tenido dolor no maligno crónico por lo menos durante 2 meses antes de la administración de la composición farmacéutica.

En una modalidad, el sujeto ha estado recibiendo tratamiento con opioides antes de la administración de la composición farmacéutica. En una modalidad relacionada, el sujeto ha estado recibiendo tratamiento con opioides por lo menos durante un mes.

En otra modalidad, el sujeto ha estado recibiendo tratamiento con opioides que comprende por lo menos 50 mg de equivalentes de morfina oral por día por lo menos durante 14 días .

En una modalidad, el sujeto empezará el tratamiento con opioides en menos de 1, 2, 3 o 4 semanas.

En una modalidad, el sujeto ha tenido estreñimiento inducido por opioides por lo menos durante 30 días.

En otra modalidad, el sujeto ha experimentado menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante cuatro semanas consecutivas.

En una modalidad, el sujeto ha experimentado esfuerzo durante las deposiciones.

En otra modalidad, el sujeto ha experimentado evacuación incompleta.

En una modalidad, el sujeto ha experimentado una escala de forma de heces Bristol de tipo 1 o 2 por lo menos para el 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate.

En una modalidad, los métodos para ocasionar una deposición sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la administración de la composición f rmacéutica.

En otra modalidad, los métodos dan como resultado un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica.

En otra modalidad, los métodos dan por resultado un aumento de por lo menos 2, 3, 4 o 5 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana.

En otra modalidad, los métodos dan por resultado un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana para cada una de las primeras 4 semanas de la administración diaria de la composición farmacéutica.

En otra modalidad, el sujeto experimenta por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate en cada una de las primeras 4 semanas de la administración diaria de la composición farmacéutica; y el sujeto experimenta un incremento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante 3 de las primeras 4 semanas de administración diaria en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica.

En otro aspecto, en este documento se proveen métodos para provocar una deposición sin tratamiento de rescate en un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula ( I ) : I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, provocando asi una deposición sin tratamiento de rescate. En una modalidad, el método provoca una deposición sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la administración.

En otro aspecto, en este documento se proveen métodos para incrementar del número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto, que comprende administrar por vía oral para el sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I): en donde de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifílico, aumentando asi el número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por el sujeto.

En una modalidad, al sujeto se administra la composición farmacéutica por lo menos una vez al dia por lo menos durante cuatro semanas.

En otra modalidad, el sujeto experimenta un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por lo menos durante 3 de las cuatro semanas y en donde el sujeto experimenta por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate durante cada una de las cuatro semanas.

En una modalidad, el número de deposiciones sin tratamiento de rescate aumenta cada una de las cuatro semanas en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por el sujeto antes de la administración .

En otro aspecto, en este documento se provee la evaluación de la eficacia de la composición farmacéutica descrita aquí para tratar a un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides, que comprende la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I): I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde por lo menos uno de : (i) una deposición sin tratamiento de rescate dentro de cuatro horas de la administración de la composición farmacéutica ; (ii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración diaria de la composición farmacéutica; o (iii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate semanales bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica en por lo menos tres de las primeras cuatro semanas de administración diaria; y por lo menos tres deposiciones sin tratamiento de rescate por semana durante las primeras cuatro semanas de administración diaria; es indicativo de la eficacia de la composición farmacéutica .

En otro aspecto, en el presente documento se proveen métodos para tratar a un sujeto que tiene estreñimiento inducido por opioides, que comprende identificar si el sujeto: (i) tiene dolor no maligno crónico; (ii) ha tenido dolor no maligno crónico por lo menos durante 2 meses; (iii) ha estado recibiendo tratamiento con opioides ; (iv) ha estado recibiendo tratamiento con opioides por lo menos durante un mes; (v) ha estado recibiendo tratamiento con opioides que comprende por lo menos 50 mg de equivalentes de morfina oral por día por lo menos durante 14 días; (vi) tiene estreñimiento inducido por opioides; (vii) ha tenido estreñimiento inducido por opioides por lo menos durante 30 días; (viii) ha tenido menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante cuatro semanas consecutivas; (ix) ha experimentado un esfuerzo durante las deposiciones ; (x) ha experimentado evacuación incompleta; (xi) ha experimentado una escala de forma de heces Bristol de tipo 1 o 2 por lo menos para el 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate; (xii) no tiene ninguna historia de estreñimiento crónico antes del inicio del tratamiento con opioides; o (xiii) cualquier combinación de (i) -(xii); y administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I): I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde el sujeto presenta cualquiera de (i)-(x).

En otro aspecto, en el presente documento se proveen son métodos para reducir la aparición de eventos adversos asociados con el tratamiento de estreñimiento inducido por opioides, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula ( I ) : I en donde A~ es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde la composición farmacéutica reduce la incidencia de eventos adversos en comparación con una composición farmacéutica que no comprende un anión de excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico.

En una modalidad, A" es dodecil (lauril) sulfato de sodio .

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende una combinación de una primera sal que comprende metilnaltrexona y bromuro y una segunda sal que comprende metilnaltrexona y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

En otra modalidad, la composición farmacéutica además comprende por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, celulosa microcristalina , crospovidona , polisorbato 80, edetato de calcio disodio deshidratado, celulosa microcristalina silicificada, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de los mismos.

En otra modalidad, la composición farmacéutica es una tableta.

En una modalidad, los métodos comprenden administrar por vía oral aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma. En una modalidad relacionada, los aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona se administran como una tableta que comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

En una modalidad, los métodos comprenden administrar por vía oral aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma. En una modalidad relacionada, los aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona se administran como dos tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

En una modalidad, los métodos comprenden administrar por vía oral aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma. En una modalidad, los aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona se administran como tres tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

En otro aspecto, en el presente documento se proveen métodos para tratar a un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides, que comprende los pasos de (a) administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona, o un sal de la misma y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio; (b) determinar si la composición trata al sujeto, en donde por lo menos una respuesta seleccionada del grupo que consiste de (i)-(iii) indica que la composición trata al suj eto : (i) una deposición sin tratamiento de rescate dentro de cuatro horas de la administración de la composición farmacéutica ; (ü) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración diaria de la composición farmacéutica; o (iii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica en por lo menos tres de las primeras cuatro semanas de administración diaria; y por lo menos tres deposiciones sin tratamiento de rescate por semana durante las primeras cuatro semanas de administración diaria; (c) administrar por vía oral una composición farmacéutica que comprende 300 mg o 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio, si el sujeto no muestra una respuesta seleccionada del grupo que consiste de (b) (i)-(iii) siguiendo el paso (a) .

En otro aspecto, en el presente documento se proveen métodos para tratar a un sujeto con estreñimiento inducido por opioides, que comprende la administración por vía oral de una composición farmacéutica que comprende metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la composición farmacéutica comprende una sal de la fórmula (I): I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde la composición provee una dosis en el intervalo de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg de metilnaltrexona o sal de la misma; en donde (i) el método da como resultado una deposición sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la administración de la composición farmacéutica; y (ii) el resultado es sostenible por lo menos durante 4 semanas con la administración diaria.

En una modalidad, los métodos además proveen al sujeto (i) por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante 3 de 4 semanas de la administración diaria de la composición farmacéutica; y (ii) el sujeto experimenta un incremento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica.

En otro aspecto, en este documento se proveen métodos para incrementar la biodisponibilidad de MNTX y sus metabolitos en un sujeto que comprende administrar por via oral MNTX a un sujeto.

En una modalidad, la MNTX se administra por via oral entre 1 y 7 días. En una modalidad, la MNTX se administra por via oral entre 1 y 28 días.

En una modalidad, la AUC y CmáX de una o más de MNTX y sus metabolitos se incrementan en un sujeto en comparación con la AUC y Cm¿x de un sujeto al que se administra una menor cantidad de MNTX mediante inyecciones subcutáneas.

En una modalidad, la MNTX administrada por via oral tiene valores más altos de acumulación para uno o más de NTX, M2, M4 o M5 en comparación con un sujeto al que se administra una menor cantidad de MNTX mediante inyecciones subcutáneas .

En una modalidad, los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.20 para MNTX. En una modalidad, los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.30 para M2. En una modalidad, los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.62 para M . En una modalidad, los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.76 para M5. En una modalidad, los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.20 para MNTX, aproximadamente 1.30 para M2, aproximadamente 1.62 para M4 y aproximadamente 1.76 para M5.

En otro aspecto, en el presente documento se proveen métodos para aumentar la biodisponibilidad de MNTX, que comprende la administración de MNTX sin alimento a un sujeto que necesita el mismo.

En una modalidad, la MNTX se administra por vía oral 450 mg una vez al día. En una modalidad, la MNTX se administra como 3 x tabletas de 150 mg .

En una modalidad, la MNTX se administra por lo menos aproximadamente 10 horas después del último alimento del sujeto. En una modalidad, el sujeto es identificado como que no ha tenido alimento dentro de 10 horas. En una modalidad, la MNTX se administra por lo menos aproximadamente cuatro horas antes del próximo alimento del sujeto. En una modalidad, el sujeto es instruido para evitar un alimento alto en grasas y/o alto en. calorías por lo menos durante aproximadamente 10 horas antes de y durante cuatro horas después de la administración de MNTX.

En una modalidad, la administración con alimentos retrasa significativamente la absorción de MNTX.

En una modalidad, la toma de MNTX sin alimentos incrementa la absorción sistémica entre la mitad y tres cuartos en comparación con tomar MNTX con los alimentos. En una modalidad, la toma de MNTX sin alimentos disminuye Tmá>( entre aproximadamente 35% y 60% en comparación con MNTX con los alimentos. En una modalidad, la toma de MNTX sin alimentos incrementa Cm¿x entre 1 y 3 veces en comparación con la toma de MNTX con los alimentos. En una modalidad, la toma de MNTX sin alimentos incrementa la AUC de entre 1 y 3 veces en comparación con la toma de MNTX con los alimentos.

En otro aspecto, en el presente documento se proveen métodos para aumentar el efecto laxante de MNTX, que comprende la administración de MNTX sin alimentos a un sujeto que necesita el mismo.

En una modalidad, 450 mg de MNTX se administra por vía oral una vez al día. En una modalidad, MNTX se administra como 3 x tabletas de 150 mg. En una modalidad, MNTX se administra por lo menos aproximadamente 10 horas después del último alimento del sujeto. En una modalidad, MNTX se administra por lo menos cuatro horas antes del próximo alimento del sujeto.

En una modalidad, el sujeto es instruido para evitar un alimento alto en grasas y/o alto de calorías por lo menos durante aproximadamente 10 horas antes de y durante cuatro horas después de la administración de MNTX. En una modalidad, el sujeto es identificado como que no ha tenido un alimento dentro de 10 horas.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 ilustra la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto dentro de cuatro horas de todas las dosis dentro de las primeras cuatro semanas de administración del fármaco del estudio (MNTX3201), de conformidad con el ejemplo 1, en comparación con la formulación de MNTX3356.

La figura 2 ilustra una curva de Kaplan Meier para el tiempo para deposición sin tratamiento de rescate después de la primera dosis del fármaco del estudio (MNTX3201) , de conformidad con el ejemplo 1, en comparación con la formulación de MNTX3356.

La figura 3 ilustra la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por sujeto dentro de cuatro horas de todas las dosis dentro de las primeras cuatro semanas de administ ación del fármaco del estudio (MNTX3201), de conformidad con el ejemplo 1, en comparación con 3200A3-2201-US Oral IR Tab, 3200A3-2202-WW Oral IR Cap y 3200A3-200- W Oral Capsule.

Las figuras 4A, 4B y 4C representan las curvas de Kaplan Meier para el tiempo para deposición sin tratamiento de rescate después de la primera dosis del fármaco del estudio (MNTX3201), de conformidad con el ejemplo 1, en comparación con cada uno de 3200A3-2201-US Oral IR Tab (figura 4A) , 3200A3-2202-W Oral IR Cap (figura 4B) y 3200A3-200-WW Oral Capsule (figura 4A) , respectivamente.

La figura 5 (Tabla 1) provee un resumen de la disposición del sujeto, por ejemplo, inhabilitación, violación del protocolo, etc., para los sujetos inscritos en el estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 6 (Tabla 2) provee los datos demográficos para todos los sujetos inscritos en el estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 7 (Tabla 3) provee las características de la enfermedad de línea basal para todos los sujetos inscritos en el estudio. De manera específica, la figura 7 provee la naturaleza del dolor crónico no maligno experimentado por el sujeto, el número promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana para cada materia y el número promedio de sujetos que tienen menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana.

La figura 8 (Tabla 4) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 9 (Tabla 5) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para sujetos masculinos, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por sujeto masculino dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se indica en el ejemplo 1.

La figura 10 (Tabla 6) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para los sujetos femeninos, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por sujeto femenino dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se indica en el ejemplo 1.

La figura 11 (Tabla 7) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para sujetos de 65 años de edad o menos, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por sujeto de 65 años o menos dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 12 (Tabla 8) provee datos relacionados con el criterio de valora.ción de eficacia primario especifico para los sujetos mayores de 65 años de edad, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto mayor de 65 años de edad dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 13 (Tabla 9) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para sujetos que pesan de menos de 86 kg, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto que pesa menos de 86 kg en 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 14 (Tabla 10) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para sujetos que pesan 86 kg o más, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto que pesa 86 kg o más dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 15 (Tabla 11) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para sujetos que tienen menos · de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto que tiene menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana durante 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 16 (Tabla 12) provee datos relacionados con el criterio de valoración de eficacia primario especifico para sujetos que tienen 3 o más deposiciones sin tratamiento de rescate por semana, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto que tiene 3 o más deposiciones sin tratamiento de rescate por semana durante 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 17 (Tabla 13) provee datos relacionados con el criterio' de valoración de eficacia primario especifico para sujetos con una puntuación de escala de la forma de las heces de Bristol inferior a 3, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por cada sujeto con un puntaje de la escala de la forma de las heces de Bristol menor que 3 dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 18 (Tabla 14) provee datos relacionados con un criterio de valoración de eficacia secundario clave, es decir, el cambio en el número semanal de deposiciones si tratamiento de rescate desde la línea basal durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 19 (Tabla 15) provee datos relacionados con otro criterio de valoración de eficacia secundario clave, es decir, la proporción de sujeto que responde al fármaco del estudio en donde que responde se define como que tiene por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana para cada una de las 4 semanas del estudio con un incremento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate sobre la línea basal por lo menos durante 3 semanas de las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 20 (Tabla 16) provee datos relacionados con un criterio de valoración de eficacia secundario, es decir, la proporción de sujetos con deposiciones sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la primera dosis del fármaco del estudio como se expone en el ejemplo 1.

La figura 21 (Tabla 17) resume los eventos adversos que ocurrieron entre todos los sujetos como se expone en el ejemplo 1.

La figura 22 (Tabla 18) resume los eventos adversos graves por clase de órgano del sistema que ocurrió entre todos los sujetos como se expone en el ejemplo 1.

La figura 23 (Tabla 19) resume los eventos adversos por clase de órgano del sistema que ocurrió entre todos los sujetos como se expone en el ejemplo 1.

La figura 24 (Tabla 20) resume los resultados de ECG clínicamente significativos como se expone en el ejemplo 1.

La figura 25 es un esquema de la vía metabólica de metilnaltrexona (MNTX) en seres humanos.

La figura 26 es un diagrama que muestra la concentración media en el plasma de MNTX vs el perfil de tiempo después de una sola dosis de tableta oral de 450 mg (3 x 150 mg) en condiciones en ayunas y con alimento.

La figura 27 es una gráfica que muestra la concentración media en el plasma de MNTX vs el perfil de tiempo después de una sola dosis de tableta oral de 150 mg, 300 mg o 450 mg y una dosis de inyección única subcutánea de 12 mg. La población farmacocinética se presenta en escala semilogarítmica .

Descripción detallada de ciertas modalidades de la invención En este documento se presenta la identificación de métodos para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides mediante la administración de formulaciones orales de metilnaltrexona, por ejemplo, formulaciones que incluyen sales de metilnaltrexona que incluyen un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico. Por otra parte, en este documento se presenta la identificación de que la administración oral diaria de 150 mg, 300 mg o 450 mg de metilnaltrexona, por ejemplo, una composición que comprende bromuro de metilnaltrexona y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio, es eficaz para tratar o prevenir el estreñimiento inducido por opioides sin provocar efectos adversos en el sujeto.

A menos que se defina lo contrario en el presente documento, los términos científicos y técnicos usados aquí tendrán los significados que comúnmente son entendidos por los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones provistas aquí toman precedente sobre cualquier diccionario o definición extrínseca. Además, a menos que el contexto requiera lo contrario, los términos singulares incluirán pluralidades y los términos plurales incluirán el singular. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "que incluye", así como otras formas de la expresión, como "incluye" e "incluido", no es limitante.

Definiciones El término "estreñimiento", como se usa en este documento, se refiere a una condición en la cual un sujeto sufre de frecuentes deposiciones o deposiciones que son dolorosas o difíciles de pasar. Un sujeto que experimenta estreñimiento a menudo sufre de esfuerzo durante las deposiciones y/o una sensación de evacuación incompleta después de las deposiciones. En una modalidad particular, el estreñimiento se refiere a un sujeto que experimenta en promedio menos de tres 3 deposiciones sin tratamiento de rescate (RFBMs) por semana, en donde "deposición sin tratamiento de rescate" se refiere al paso y evacuación de las heces, o laxación.

Como se usa en este documento, el término "estreñimiento inducido por opioides" (OCI) se refiere a un sujeto que padece estreñimiento como resultado del tratamiento con opioides. Por ejemplo, un sujeto puede padecer estreñimiento inducido por opioides derivado, de tratamiento con opioides con alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína) , dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina , hidrocodona, hidromorfona, levallorfano, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina) , metadona, morfina, morfina-6-glucurónido, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina , y/o tramadol.

Como se usa en este documento, una "cantidad efectiva" de una composición oral de metilnaltrexona se refiere al nivel requerido para tratar o prevenir uno o más síntomas de estreñimiento inducido por opioides. En algunas modalidades, una "cantidad efectiva" es por lo menos una cantidad mínima de una composición oral de metilnaltrexona, que es suficiente para tratar o prevenir uno o más síntomas de estreñimiento inducido por opioides, tal como se define en este documento. En algunas modalidades, el término "cantidad efectiva", como se usa en relación con una cantidad de metilnaltrexona, sal de la misma o composición de metilnaltrexona o sal de la misma, se refiere a una cantidad de metilnaltrexona, sal de la misma o composición de metilnaltrexona o sal de la misma suficiente para lograr un deposición sin tratamiento de rescate en un sujeto.

Los términos "tratar" o "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a parcialmente o completamente aliviar, inhibición, retrasando la aparición de, reducir la incidencia de, mejorando o aliviar los opioides inducen estreñimiento, o uno o más síntomas de estreñimiento inducido por opioides.

La expresión "forma de dosificación unitaria", como se usa en este documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de una composición o formulación de metilnaltrexona, apropiada para el sujeto que ha de ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de la formulación provista será decidido por el médico tratante dentro del ámbito del criterio médico. El nivel de dosis efectivo especifica para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la severidad del estreñimiento inducido por opioides; naturaleza y actividad de la composición; formulación especifica utilizada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; tiempo de administración y la tasa de excreción del agente activo especifico utilizado; duración del tratamiento; fármacos o terapias adicionales que se usan en combinación o coincidentes con compuestos específicos establecidos utilizados y como factores bien conocidos en la técnica médica.

Como se usa en este documento, el término "dolor no maligno" se refiere al dolor procedente de una fuente no maligna como cáncer.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, significa un mamífero e incluye sujetos humanos y animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.) y animales de experimentación (por ejemplo, ratones, ratas, perros, chimpancés, simios, etc.). En una modalidad particular, el sujeto es un ser humano.

Los términos "padece" o "que padece", como se usa en este documento, se refiere a una o más condiciones con las que un paciente ha sido diagnosticado, o se sospecha que tiene, en particular, estreñimiento inducido por opioides.

El término "anfifilico", como se usa en este documento para describir una molécula, se refiere a las propiedades hidrófobas e hidrófilas duales de la molécula. Normalmente, las moléculas anfifilicas tienen un grupo soluble en agua, polar (por ejemplo, un fosfato, ácido carboxilico, sulfato) unido a un grupo insoluble en agua no polar (por ejemplo, un hidrocarburo) . El término anfifilico es sinónimo de anfifático. Ejemplos de moléculas anfifilicas dodecil ( lauril ) sulfato de sodio, ácidos grasos, fosfolipidos y ácidos biliares. Las moléculas anfifilicas pueden ser sin carga, catiónicas o aniónicas.

Como se usa en este documento, el término "carácter lipófilo" se refiere a la capacidad de un compuesto para asociarse con o disolverse en una grasa, lipido, aceite o solvente no polar. El carácter lipófilo e hifrófilo puede usarse para describir la misma tendencia de una molécula a disolverse en grasas, aceites, lipidos y solventes no polares .

Composiciones de metilnaltrexona En modalidades particulares, los métodos presentados en este documento implican administración de composiciones orales de metilnaltrexona que comprende pares de metilnaltrexona y un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico. Por ejemplo, la composición para usarse en los métodos presentados en este documento puede ser una sal de metilnaltrexona de la fórmula: en donde la metilnaltrexona es el catión de la sal, y A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, como se describe en una publicación internacional No. WO2011/112816, el contenido de la cual en su totalidad es incorporado por referencia en este documento. En ciertas modalidades, la metilnaltrexona es (R) -N-metilnaltrexona, un antagonista del receptor opioide µ que actúa periféricamente, como se muestra en la fórmula anterior. Se entenderá que el catión de ( R) -N-metilnaltrexona y el anión del excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico pueden existir en la composición como un par iónico o pueden existir como sales separadas emparejadas con otros contraiones tales como bromuro y sodio o mezclas de los mismos.

Las composiciones para administración oral además incluyen un anión de excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico (A") . El excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico aumenta el carácter lipófilo de la composición permitiendo un mayor transporte a través de la capa de difusión no agitada en el tracto gastrointestinal, lo que da como resultado mayor penetración a través de las membranas biológicas. En ciertas modalidades, el excipiente aumenta el carácter lipófilo del fármaco.

En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico puede incluir una porción sulfato, sulfonato, nitrato, nitrito, fosfato o fosfonato. En una modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un grupo (-OSO3") . En ciertas modalidades, el anión es butil sulfato, pentil sulfato, hexil sulfato, heptilo sulfato, octil sulfato, nonil sulfato, decil sulfato, undecil sulfato, dodecil sulfato, tridecil sulfato, tetradecil sulfato, pentadecil sulfato, hexadecil sulfato, heptadecil sulfato, octadecil sulfato, eicosil sulfato, docosil sulfato, sulfato de tetracosil, hexacosil sulfato, sulfato de octacosil y triacontil sulfato.

En ciertas modalidades, A" es el anión de un ácido Br0nsted. Los ácidos de Br0nsted de ejemplo incluyen halogenuros de hidrógeno, ácidos carboxilicos, ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En ciertas modalidades, A" es sal de cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, metilsulfato o succinato. En ciertas modalidades, A" es trifluoroacetato .

En ciertas modalidades, la metilnaltrexona en la composición puede tener múltiples aniones (por ejemplo, bromuro y dodecil ( lauril ) sulfato ) que se asocian con la misma .

En ciertas modalidades, A" es bromuro, de tal manera que las composiciones y las formulaciones de las mismas, comprenden bromuro de ( R) -AJ-metilnaltrexona . El bromuro de (R) -AJ-metilnaltrexona, que es también conocido como "MNTX" y se describe en el número de publicación de la solicitud de patente internacional del PCT, WO2006/12789, que es incorporada aquí por referencia. El nombre químico para bromuro de {R) -IV-metilnaltrexona es metbromuro de {R)-N- (ciclopropilmetil) noroximorfona . El bromuro de {R) -AJ-metilnaltrexona tiene la fórmula molecular C2iH26N04Br y un peso molecular de 436.36 g/mol. El bromuro de (i?) -AJ-metilnaltrexona tiene la siguiente estructura: bromuro de ( R) -N-metilnaltrexona en donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno cuaternario. En ciertas modalidades presentadas en este documento, por lo menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% o 99.95% del compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. Los métodos para determinar la cantidad de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona, presente en una muestra en comparación con la cantidad de bromuro de ( S) -N-met ilnaltrexona presente en esa misma muestra, se describen en detalle en el documento WO2006/127899, que es incorporado aquí por referencia. En otras modalidades, la metilnaltrexona contiene 0.15%, 0.10% o menos bromuro de ( S) -N-metilnaltrexona .

En ciertas modalidades, A" es un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico ácido. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 3 o menos. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 2 o menos. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2. En ciertas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable tiene una pKa de aproximadamente 1 o menor.

En algunas modalidades, las composiciones para administración oral son formulaciones de tabletas. En algunas modalidades, las composiciones para administración oral son formulaciones en cápsulas. La metilnaltrexona para usarse en dichas composiciones y formulaciones puede estar en cualquiera de una variedad de formas. Por ejemplo, formas de metilnaltrexona adecuadas para usarse en las composiciones y formulaciones de la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, polimorfos (es decir, formas de cristal) , co-cristales , hidratos, solvatos y similares. Cualquier forma de metilnaltrexona puede usarse en las composiciones o formulaciones, pero la forma debe permitir el emparejamiento de iones con el excipiente farmacéuticamente aceptable anfifílico. En ciertas modalidades, el par de iones de metilnaltrexona es una sal que es sólida a temperatura ambiente. En algunas modalidades, la composición es una composición farmacéutica.

En general, las formulaciones para administración oral comprenden la metilnaltrexona, un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifílico como se describió anteriormente y un desintegrante y además, opcionalmente, comprenden uno o varios otros componentes como, por ejemplo, aglutinantes, vehículos, agentes quelantes, antioxidantes, llenadores, lubricantes, agentes humectantes o combinaciones de los mismos, como se expone en la publicación internacional No. WO2011/112816, el contenido de la cual en su totalidad es incorporado por referencia en este documento.

En una modalidad particular, la composición, por ejemplo, composición farmacéutica, para administración oral comprende la bromuro de metilnaltrexona y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio (también conocido como SDS o SLS) . En ciertas modalidades, la composición además incluye bicarbonato de sodio como un desintegrante. Excipientes adicionales, según se expuso anteriormente, podrán ser incorporados, incluyendo pero sin limitarse a, por lo menos uno de celulosa microcristalina , crospovidona, polisorbato 80, edetato de calcio disodio deshidratado, celulosa microcristalina silicificada, talco, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. En una modalidad, la composición para la administración oral comprende bromuro de metilnaltrexona, lauril sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, celulosa microcristalina, crospovidona, polisorbato 80, edetato de calcio disodio deshidratado, celulosa microcristalina silicificada, talco, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

Composiciones y formulaciones para usarse como se describe en este documento pueden generarse como se expone en la publicación internacional No. WO2011/112816, el contenido de la cual en su totalidad es incorporado por referencia en este documento. Además, las composiciones y formulaciones, se pueden generar tal como se describe en los ejemplos 2-4.

Selección de sujetos para el tratamiento En ciertos aspectos, la selección de ciertos sujetos que padecen estreñimiento inducido por opioides para el tratamiento con composiciones orales de metilnaltrexona y administración posterior de las composiciones orales se presenta en este documento.

Como se define en el presente documento, un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides se refiere a un sujeto que padece estreñimiento que resulta de actividad de opioides, por ejemplo, terapia de opioides exógena o actividad de opioides endógena. "Estreñimiento" se refiere a una condición en la cual un sujeto sufre de frecuentes deposiciones o deposiciones dolorosas o difíciles de pasar. Un sujeto experimenta estreñimiento a menudo sufre de heces duras o abultadas, esfuerzo durante las deposiciones o una sensación de evacuación incompleta después de la deposición. En una modalidad particular, estreñimiento se refiere a un sujeto que experimenta menos de tres 3 deposiciones sin tratamiento de rescate (RFBMs) por semana en promedio, por ejemplo, en el transcurso de las últimas cuatro semanas consecutivas, en donde "deposiciones sin tratamiento de rescate" se refiere al paso y evacuación de las heces, o laxación .

En ciertas modalidades, el sujeto no tiene una historia de estreñimiento crónico antes del inicio del tratamiento con opioides.

A los sujetos que están en tratamiento con opioides, que recientemente han estado en tratamiento con opioides o que han de estar en tratamiento con opioides, se les puede administrar las composiciones orales de metilnaltrexona . En una modalidad, el sujeto, en el momento de la selección, está en un régimen terapéutico con opioides y ha estado en dicho régimen por lo menos durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 días. En una modalidad particular, el sujeto ha estado tomando opioides por lo menos durante un mes. En otra modalidad, el sujeto, en el momento de la selección, iniciará un régimen terapéutico con opioides por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 días después de la selección. En otra modalidad, el sujeto, en el momento de la selección, habrá dejado el régimen terapéutico de opioides menos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, '24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 días antes de la selección.

El sujeto puede estar en un régimen de opioides para una variedad de propósitos. Por ejemplo, el sujeto puede ser un paciente con cáncer o quirúrgico, un paciente inmunodeprimido o inmunocomprometido (incluyendo un paciente infectado por el VIH) , un paciente con enfermedad médica avanzada, un paciente con enfermedad terminal, un paciente con neuropatías, un paciente con artritis reumatoide, un paciente con osteoartritis, un paciente con dolor de espalda crónico, un paciente con lesión de la médula espinal, un paciente con dolor abdominal crónico, un paciente con dolor pancreático crónico, un paciente con dolor perineal pélvico, un paciente con fibromialgia, un paciente con síndrome de fatiga crónica, un paciente con migraña o dolores de cabeza por tensión, un paciente en hemodiálisis o un paciente con anemia de células falciformes .

En varias modalidades, el sujeto esté recibiendo opioides para el alivio del dolor. En una modalidad particular, el sujeto está recibiendo los opioides para el alivio del dolor no maligno crónico. Como se usa en este documento, el término "dolor no maligno" se refiere a dolor procedente de una fuente no maligna como cáncer. En modalidades particulares, dolor no maligno incluye dolor de espalda, dolor, dolor cervical, dolor de cuello, fibromialgia, dolor de las extremidades inferiores, dolor en la cadera, migrañas, dolores de cabeza, dolor neuropático u osteoartritis .

Como se usa en este documento, el término "crónico" se refiere a una condición que persiste por un periodo prolongado de tiempo. En varias modalidades, crónico puede referirse a una condición que dura por lo menos 1, 2, 3 o 4 semanas. Alternativamente, crónico puede referirse a una condición que dura por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30 o 36 meses. En una modalidad particular, el sujeto está recibiendo los opioides para el alivio de dolor no maligno crónico que ha persistido por lo menos durante 2 meses.

En varias modalidades, el sujeto puede estar en tratamiento con opioides incluyendo, sin limitarse a, alfentanil, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfine, butorfanol, codeina, dezocina, diacetilmorfina (heroína) , dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona , levalorfán, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina) , metadona, morfina, morfina-6-glucurónido, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina y/o tramadol .

En varias modalidades, el sujeto está recibiendo una dosis diaria de por lo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 o 300 mg de equivalentes de morfina oral. En una modalidad particular, el sujeto está recibiendo por lo menos 50 mg de equivalentes de morfina oral. El cálculo de los equivalentes de morfina oral es bien conocido en la técnica. La tabla A provee una tabla de equivalencia oral de morfina para los opioides conocidos.

Tabla A: Tabla de equivalencia oral de morfina Foley KM. The treatment of cáncer pain. N Engl J Med. 1985 Jul, 313 (2) : 84-95 El régimen terapéutico de opioides del sujeto puede ser por cualquier modo de administración. Por ejemplo, el sujeto puede estar tomando opioides por vía oral, transdérmica, intravenosa o subcutánea.

Dosis y administración Las composiciones y formulaciones puedan ser administradas a un paciente según sea necesario para proveer una cantidad efectiva de metilnaltrexona . Como se definió anteriormente, una "cantidad efectiva" de una composición farmacéuticamente aceptable o compuesta puede lograr un efecto terapéutico o profiláctico. En algunas modalidades, una "cantidad efectiva" es por lo menos una cantidad mínima de un compuesto, o una composición que contiene un compuesto, lo cual es suficiente para tratar o prevenir uno o más síntomas de estreñimiento inducido por opioides, tal como se define en el presente documento. En algunas modalidades, el término "cantidad efectiva", como se usa en relación con una cantidad de metilnaltrexona, sal de la misma o composición de metilnaltrexona o sal de la misma, se refiere a una cantidad de metilnaltrexona, sal de la misma o composición de metilnaltrexona o sal de la misma suficiente para lograr una deposición sin tratamiento de rescate en un sujeto.

En algunas modalidades, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para lograr un deposición sin tratamiento de rescate en un sujeto dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 5 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas o dentro de 1 hora de administración de dicho paciente. En una modalidad particular, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para lograr una deposición sin tratamiento de rescate dentro de unas 4 horas de administrarse al paciente. En algunas modalidades, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para lograr un deposición sin tratamiento de rescate dentro de aproximadamente 4 horas de administrarse al paciente de por lo menos 100%, 99%, por lo menos el 95%, por lo menos el 90%, por lo menos el 85%, por lo menos un 80%, por lo menos el 75% o por lo menos el 5.0% de las dosis administradas. En ciertas modalidades, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para lograr un deposición sin tratamiento de rescate dentro de cuatro horas durante las primeras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semanas de dosificación. En una modalidad particular, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para lograr un deposición sin tratamiento de rescate dentro de aproximadamente 4 horas de administrarse al paciente para todas las dosis administradas durante las primeras cuatro semanas de dosificación.

La eficacia de las composiciones orales presentadas aquí en el tratamiento de estreñimiento inducido por opioides puede ser además evaluada por un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto por lo menos por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En modalidades particulares, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto por lo menos por 1. En otra modalidad, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto por lo menos por 2. En otra modalidad adicional, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto por lo menos por 3. En ciertas modalidades, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto durante las primeras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semanas de dosificación. En una modalidad particular, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto por lo menos por 1 durante las primeras 4 semanas de dosificación. En otra modalidad particular, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el numero semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate por lo menos por una a por lo menos 3 a la semana. En una modalidad adicional, la composición oral de metilnaltrexona es suficiente para incrementar el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate por lo menos por una a por lo menos 3 a la semana por lo menos durante 3 de las primeras 4 semanas después de la administración.

La eficacia de las composiciones orales presentadas en este documento puede evaluarse más usando diversas herramientas de evaluación disponibles para aquellos especializados en la técnica para evaluar el tratamiento de estreñimiento .

En una modalidad particular, la eficacia de las composiciones orales de metilnaltrexona es evaluada por los cuestionarios de evaluación de estreñimiento del paciente (PAC). El PAC consiste de dos cuestionarios complementarios: los cuestionarios PAC-Symptoms ( PAC-Sintomas ) (SYM) y PAC-Quality of Life (PAQ-Calidad de Vida) (QoL) . El PAC-SYM es una encuesta de 12 puntos que mide la severidad de los síntomas de estreñimiento en tres dominios: síntomas de defecación, síntomas rectales y síntomas abdominales. La escala de PAC-SYM se ha usado principalmente para evaluar estreñimiento crónico. La escala de PAC-SYM se describe además en Frank et al. Scand J Gastroenterol (1999) 34 ( 9) : 870-877 y Slappendel et al European Journal of Pain (2006) 10 (3) : 209-217, el contenido en su totalidad de cada una de las cuales es incorporado por referencia en este documento. El PAC-QoL es un estudio de 28 puntos que mide estreñimiento-calidad de vida específica en cuatro dominios: inquietudes y preocupaciones, molestias físicas, malestar psicosocial y satisfacción. La escala de PAC-QoL se describe más en arquis et al SJG (2005) 40:540-551, el contenido en su totalidad de las cuales es incorporado por referencia en este documento.

Como alternativa o en combinación, la eficacia de las composiciones orales de metilnaltrexona es determinada por el análisis calidad de vida europea-5 dimensiones (EQ-5D) . El EQ-5D es un instrumento estandarizado de 5 puntos para usarse como una medida del resultado informado del paciente (PRO) . Aplicable a una amplia gama de condiciones de salud y tratamientos, el instrumento ofrece un perfil descriptivo simple y un valor de índice único para el estado de salud. El instrumento EQ-5D se describe a continuación en 35:1095 Dolan P. Medical Care (1997) 35:1095-1 108, Rabin R. Ann. Med. (2001) 33 (5) : 537-543 y Shaw et al. Medical Care (2005) 43:203-220, el contenido en su totalidad de cada una de las cuales es incorporado por referencia en este documento .

Como alternativa o en combinación, la eficacia de las conposiciones orales de metilnaltrexona es evaluada por el cuestionario de salud general en relación con productividad en el trabajo y alteración de actividades V2.0 (WPAI:GH), el WPAI:GH es un cuestionario de 6 elementos para cuantificar el tiempo perdido en el trabajo y la pérdida en productividad por problemas de salud. El PAI : GH produce 4 tipos de puntuaciones: ausentismo (tiempo de trabajo perdido), "presentismo" (alteración en el trabajo/efectividad reducica en el trabajo) , pérdida de productividad en el trabajo (alteración total en el trabajo/ausentismo y presentismo) y el deterioro de la actividad. El cuestionario de WPAI : GH se describe además en Reilly et al PharmacoEconomics (1993) 4 (5) : 353-365, el contenido en su totalidad de la cual es incorporado por referencia en este documento .

Como alternativa o en combinación, la eficacia de las composiciones orales de metilnaltrexona es evaluada por la escala de impresión clínica global de cambio (GCIC) . La GCIC es una escala de evaluación de 7 puntos, diseñada para evaluar la impresión del sujeto y del médico del cambio del sujeto en el estado del intestino mientras está en el fármaco de estudio. Los intervalos de escala de 1 (mucho peor) a 7 (mucho mejor) . Esta escala fue completada por el sujeto y el médico al final de la dosificación diaria y al final del tratamiento .

En ciertas modalidades, al paciente se le administra por vía oral una composición de metilnaltrexona por lo menos una vez al día. En ciertas modalidades, al sujeto se le administra una composición oral de metilnaltrexona por lo menos una vez, dos, tres, cuatro o cinco veces al día. En una modalidad particular, al sujeto se le administra una composición oral de metilnaltrexona tres veces al día.

En varias modalidades, al sujeto se le administra por vía oral 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma, diariamente. Por ejemplo, al sujeto se le puede administrar una tableta que comprende 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma, diariamente. En otra modalidad, al sujeto es le administra por vía oral 300 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma, diariamente. Por ejemplo, al sujeto se le puede administrar dos tabletas, cada uno comprendiendo 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma, diariamente. En otra modalidad, al sujeto se le administra por vía oral 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma, diariamente. Por ejemplo, al sujeto se le puede administrar tres tabletas, cada una comprendiendo 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma, diariamente.

Eventos adversos En este documento se presentan métodos que pueden ser predicados, por lo menos en parte, en la identificación de que la administración de composiciones orales de metilnaltrexona, por ejemplo, 150 mg, 300 mg o 450 mg, por lo menos una vez al día, por ejemplo, tres veces al día, es suficiente para el tratamiento con opioides inducida por estreñimiento sin efectuar eventos adversos. Eventos adversos ilustrativos inducidos por la administración de metilnaltrexona oral se exponen en el ejemplo 1. La invención también provee métodos para tratar a un sujeto con formulaciones orales de metilnaltrexona descritos en el presente documento que reducen la aparición de eventos adversos en comparación con la frecuencia de eventos adversos observados con formulaciones de metilnaltrexona oral anteriores, por ejemplo, formulaciones orales de metilnaltrexona revestidas con capa entérica u otras formulaciones orales de metilnaltrexona que no incluyen un anión de un excipiente . farmacéuticamente aceptable anfifilico, en particular, dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

Por consiguiente, los datos presentados en el ejemplo 1 demuestran que los métodos de administración de las formulaciones orales de metilnaltrexona descritos son más seguros que los métodos de administración de formulaciones orales previamente descritos de metilnaltrexona, por ejemplo, entéricamente hablan revestido formulaciones orales de metilnaltrexona u otras formulaciones orales de metilnaltrexona que no incluyen un anión de excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en particular, dodccil ( lauril ) sulfato de sodio.

Todas las características de cada uno de los aspectos presentados en este documento se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis. El contenido de todas las referencias, patentes, solicitudes de patentes pendientes y patentes publicadas, citadas a lo largo de esta solicitud son expresamente incorporadas por referencia.

Ejemplos Ejemplo 1: Estudios de eficacia y dosificación de metilnaltrexona oral en el tratamiento de est eñimiento inducido por opioides O j etivos Objetivo principal El objetivo principal de este estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de metilnaltrexona oral (O ) versus placebo en sujetos con dolor no maligno crónico que tienen estreñimiento inducido por opioides (OCI).

Objetivos secundarios El objetivo secundario de este estudio fue determinar el régimen de dosificación de OM en sujetos con dolor no maligno crónico que tienen OCI.

Diseño del estudio Se llevó a cabo un estudio de OM de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de fase 3, para el tratamiento de la OCI en aproximadamente 802 sujetos con dolor no maligno crónico.

Sujetos elegibles firmaron un formulario de consentimiento informado (ICF) y entraron en un periodo de selección de 14 días (± 2 días) , durante el cual evidencia objetiva de estreñimiento fue evaluada y usada como base para la inscripción.

Estreñimiento debido al uso de opioides durante el periodo de selección: estreñimiento se define como < 3 deposiciones sin tratamiento de rescate (RFBMs) por semana en promedio (sin uso de laxantes dentro de 24 horas antes de la deposición) que se asociaron con 1 o más de los siguientes (con base en el informe diario del sujeto): a. Escala de la forma de las heces de Bristol de tipo 1 o 2 por lo menos para 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate. b. Esfuerzo por lo menos durante 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate. c. Una sensación de evacuación incompleta después de por lo menos 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate.

Los sujetos que quedaron elegibles en la visita de linea basal (día 1) fueron asignados aleatoriamente a cualquier formulación de tableta OM de 150 mg, 300 mg, 450 mg o placebo inicialmente en una relación de asignación de 1:1:1:1. Se pidió a los sujetos fueron que tomaran tres tabletas al día, primero por la mañana en ayunas (antes del desayuno) . Los sujetos fueron instruidos para deglutir las tabletas enteras y nunca masticarlas, dividirlas o aplastarlas y esperaran por lo menos media hora antes de ingerir cualquier alimento. Los sujetos participaron en el estudio durante 84 días. Los primeros 28 días fueron dosificados una vez al día; los restantes 56 días fueron dosificados según era necesario (PRN) . La dosificación permaneció doble ciego durante todo el periodo de 12 semanas (84 días) . El periodo de tratamiento de 84 días fue seguido por un periodo seguimiento de 14 días después del tratamiento (± 2 días) . La inscripción continuó hasta que un total de aproximadamente 802 sujetos habían sido asignados aleatoriamente y dosificados.

Conducción del estudio El estudio se dividió en un período de selección (14 días de duración [± 2 días]), un período de dosificación PRN diario doble ciego (28 días de duración) , un período de dosificación PRN (56 días de duración) y visita de seguimiento (visita de seguimiento después del tratamiento de 14 días [± 2 días] ) . a. Conducción del estudio - período de selección El período de selección fue un período de 14 días (± 2 días) antes de la dosificación. Al recibir su ICF escrita firmada y fechada, los sujetos tenían su estatus de elegibilidad evaluado antes de la participación en el estudio. El fracaso de selección, para el propósito de este estudio, se definió como cualquier sujeto que firmó un formulario de consentimiento informado, pero no recibió ningún fármaco de estudio. Toda la terapia de laxantes fue descontinuada en el inicio de la selección y sólo laxantes de rescate permitidos en el estudio se usaron a lo largo de los períodos de selección y doble ciego. b. Conducción del estudio - período de doble ciego En la visita de línea basal, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a OM o placebo. Los sujetos que cumplieron con todos los criterios de inclusión y no exclusión en la visita de línea basal el medicamento del estudio basal (día 1) recibieron medicamento del estudio. Todas las dosis debían ser tomadas en la mañana antes del desayuno [la primera dosis administrada en la visita de línea basal podría haber sido tomada después del mediodía (12:00)] y los sujetos fueron instruidos para esperar por lo menos media hora antes de ingerir cualquier alimento. Los sujetos participaron en el estudio durante 84 días: los primeros 28 días fueron dosificados una vez al día doble ciego; los restantes 56 días fueron dosificados PRN doble ciego. c. Conducción del estudio - fin del tratamiento Cuando un sujeto que terminó o descontinuó el estudio, todas las evaluaciones se realizaron en día 84 o en una visita de terminación temprana. Esta evaluación incluyó lo siguiente: una medición de signos vitales, recolección de muestras para las determinaciones de laboratorio, examen físico, prueba de embarazo mediante suero (si procede), registro y reconciliación de AEs, opioides concomitantes, tratamientos sin opioides, OOWS, SOWS, escala de intensidad de dolor, evaluaciones de calidad de vida y síntoma de estreñimiento, impresión clínica global de cambio (GCIC) y revisión de información diaria reportada por el sujeto y acatamiento . d. Conducción del estudio - visita de seguimiento Sujetos, que completaron la fase doble ciego de 12 semanas (84 días), regresaron para una visita de seguimiento de 14 días (± 2 días) después de 84 días para evaluar el estado de seguridad general del sujeto.

Plan de investigación - diseño y justificación de estudie general, elección de grupos de control y adecuación de las mediciones El criterio de valoración de eficacia primario de este estudio de fase 3 fue la proporción promedio de respuestas de laxación sin tratamiento de rescate por sujeto dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras cuatro semanas de la dosificación. Los criterios de valoración de eficacia secundarios clave en orden jerárquico fueron : 1. cambio en el número semanal de RFBM desde la linea basal durante las semanas 1 a 4 2. respuesta (con respondedor/sin respondedor) al fármaco de estudio durante las semanas 1 a 4, en donde el respondedor fue definido como que tenia > 3 RFBM a la semana, con por lo menos un aumento de 1 RFBM a la semana sobre la linea basal, por lo menos 3 de las primeras 4 semanas.

Elección de los grupos de tratamiento Las dosis de metilnaltrexona oral (OM) activa que fueron evaluadas incluyeron 150, 300 y 450 mg y formaban parte de un diseño controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de OM. El diseño de control con placebo (permitió cegamiento, aleatorización e incluyó un grupo que recibe un tratamiento inerte) controló las influencias potenciales distintas a aquellas derivadas de la acción farmacológica del fármaco del estudio. Estas influencias incluyeron hallazgos de seguridad asociados con la condición subyacente, cambio espontáneo (historia natural de la condición y la regresión a la media), expectativas del sujeto o investigador, el efecto de estar en un ensayo, el uso de otras terapias y elementos subjetivos de diagnóstico o evaluación. Por estas razones, el diseño controlado con placebo fue éticamente aceptable y consistente con la declaración de Helsinki como clarificado por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial, Washington, 2002.

Criterios del estudio Sólo sujetos que cumplieron con los criterios de elegibilidad fueron inscritos en el estudio.

Se permitió a los sujetos continuar para ser incluidos en el estudio sólo si cumplían con los criterios de inclusión en la visita de línea basal.

Los sujetos eran excluidos del estudio si cumplían con alguno . de los criterios de exclusión en la visita de selección.

Los sujetos eran excluidos del estudio si cumplían con alguno de los criterios de exclusión en la visita de línea basal.

Selección Una evaluación de elegibilidad para asegurar la presencia de los criterios de inclusión requeridos y la ausencia de todos los criterios de exclusión se realizó y se verificó en la fuente y CRF. En la visita de selección, a los sujetos que eran elegibles para el estudio se les pidió regresar para la visita del día 1.

Evaluación de la eficacia Para evaluar la eficacia, la información reportada por el sujeto incluyó la fecha y la hora de las deposiciones, escalas de la forma de las heces de Bristol, escala de esfuerzo, escalas de la sensación de evacuación completa y registro del fármaco de estudio y uso de laxante de rescate usado.

Criterio de valoración de eficacia primario El criterio de valoración de eficacia primario fue la proporción promedio de respuestas de laxación sin tratamiento de rescate por sujeto dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas de dosi icación.

Criterios de valoración de eficacia secundarios Los dos criterios de valoración de eficacia secundarios clave en orden jerárquico fueron: 1. cambio en el número semanal de RFBMs desde la linea basal durante las primeras 4 semanas (28 días) completas de dosificación. 2. respuesta (con respondedor/sin respondedor) al fármaco de estudio durante las semanas 1 a 4, en donde el respondedor se define como que tenia = 3 RFBMs a la semana, con por lo menos un aumento de 1 RFBM a la semana sobre la linea basal, por lo menos 3 de las primeras 4 semanas.

Otros criterios de valoración de eficacia secundarios Otros criterios de valoración incluyeron: · Proporción de sujetos que logran por lo menos 3 RFBMs por semana • Proporción de sujetos con respuesta de laxación sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la primera dosis del fármaco de estudio por estado de ayuno · Tiempo para la primera RFBM después de la primera dosis, censurada a 24 horas o tiempo de la segunda dosis, lo que ocurra primero por estado de ayuno • Respuesta , (respondedor/sin respondedor) al fármaco de estudio durante todo el periodo de tratamiento de 12 semanas, en donde tiene un respondedor está teniendo = 3 RFBM a la semana, con por lo menos un aumento de 1 RFBM a la semana sobre la linea basal, para = 75% de las semanas • Porcentaje de dosis que resultan en cualquier RFBM dentro de 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas.

Evaluación de seguridad Los sujetos fueron supervisados para eventos adversos (AEs), tratamientos concomitantes de eventos adversos graves (SAEs) incluyendo uso de opioides y laxantes de rescate, y mediciones de signos vitales en todas las visitas al consultorio. Los signos vitales, exámenes físicos (incluyendo examen rectal) , evaluaciones de laboratorio, pruebas de embarazo mediante suero/orina, ECG, la escala objetivo de abstinencia a opioide (OO S) , la escala subjetiva de abstinencia a opioides (SO S) y la escala de intensidad del dolor se realizaron a intervalos programados durante el estudio .

Electrocardiogramas Los ECG de 12 derivaciones estándares se obtuvieron después de que el sujeto había estado descansando por lo menos durante cinco minutos en las visitas designadas en el horario de visitas de estudio y evaluaciones. El investigador fue responsable de revisar, interpretar y conservar copias de los informes. Anormalidades clínicamente significativas en cualquier momento después del ECC de selección normal o no clínicamente significativa se registraron como eventos adversos, definidos a continuación.

Resultados informados por los pacientes Los criterios de valoración de PRO auto-administrados fueron medidos por el PAC-SYM, la PAC-QoL, el EQ-5D, el WPAI:GH, y evaluaciones de GCIC (administrada por el médico clínico) cuantifican los síntomas del estreñimiento los sujetos, calidad de · vida relacionada con el estreñimiento, calidad de vida general, cambio de estatus del intestino y grado de interferencia con la capacidad para trabajar.

Escala de intensidad de dolor Las mediciones de dolor se registraron ' usando la calificación numérica de la escala de intensidad de dolor. La escala, una escala de calificación de 11 puntos de 0 (ninguno) a 10 (peor dolor posible) , es una herramienta de evaluación del sujeto y los sujetos deben completar la evaluación con base en su dolor experimentado durante las 24 horas previas para completar la escala.

Escala de heces de Bristol Las mediciones de la consistencia de las heces y esfuerzo se registraron para cada deposición usando la escala de heces de Bristol. La escala de heces de Bristol es una escala de 7 puntos que califica las características de la muestra de heces. El rango es desde el tipo 1, terrones duros separados, en forma de nueces (difícil de pasar) al tipo 7 acuosas, pedazos sólidos, completamente líquidas. La escala de heces de Bristol es una medida general reconocida de la consistencia o forma de las heces.

Escala de esfuerzo Las mediciones de esfuerzo se registraron para cada deposición usando la escala de esfuerzo. La escala, una escala de cinco puntos para calificar la cantidad de esfuerzo (ninguno a muy grave), es una herramienta de evaluación del sujeto y los sujetos habían de completar las evaluaciones de cada deposición.

Escala de sensación de evacuación completa Las mediciones de la sensación de evacuación completa se registraron para cada deposición usando la escala de sensación de evacuación completa. La escala es una herramienta de evaluación del sujeto y los sujetos habían de completar las evaluaciones de cada deposición.

Resultados informados por el paciente (PROs) Los PROs son para el propósito de explorar la experiencia del sujeto de los síntomas de estreñimiento y el impacto del estreñimiento en la calidad de vida y la productividad en el trabajo. Cada esfuerzo debía realizarse para mantener una evaluación objetiva. El investigador no habría de influir en las autoevaluaciones del sujeto.

Evaluación del estreñimiento del paciente (PAC): el PAC consiste en dos cuestionarios complementarios: el PAC-Symptoms (Síntomas o SYM) y el PAC-Quality of Life (Calidad de vida o QoL) . El PAC-SYM es una encuesta de 12 puntos que mide la severidad de los síntomas de estreñimiento en tres dominios: síntomas de defecación, síntomas rectales y síntomas abdominales. La escala de PAC-SYM se ha usado principalmente para evaluar estreñimiento crónico. La escala de PAC-QoL es una encuesta de 28 puntos que mide la calidad de vida específica del estreñimiento a través de cuatro dominios: inquietudes y preocupaciones, molestias físicas, malestar psicosocial y satisfacción.

Dimensiones de calidad de vida europea - 5 dimensiones (EQ-5D) : La EQ-5D es un instrumento estandarizado de 5 puntos para usarse como una medición de PRO. Aplicable a una amplia gama de condiciones de salud y tratamientos, provee un perfil descriptivo ' simple y un valor de índice único para el estado de salud.

Salud general en relación con productividad en el trabaje y alteración de actividades V2.0 (WPAI:GH): La WPAI:GH es un cuestionario de 6 puntos para cuantificar el tiempo perdido en el trabajo y la pérdida en productividad por problemas de salud, la WPAI:GH produce 4 tipos de calificaciones: ausentismo (tiempo de trabajo perdido), "presentismo" (alteración en el trabajo/efectividad en el trabaje reducida), pérdida de productividad en el trabajo (alteración global en el trabajo/ausentismo más presentismo) y alteración de actividades.

Impresión clínica global de cambio (GCIC) : la GCIC es una escala de calificación de 7 puntos diseñada para evaluar la impresión del sujeto y del médico del cambio del sujeto en el estado del intestino mientras está bajo el fármaco de estudio. La escala abarca desde 1 (mucho peor) hasta 7 (mucho mejor) . Esta escala fue completada por el sujeto y el médico clínico al final de la dosificación diaria (visita 4) y final del tratamiento (visita 7).

El fármaco de estudio fue provisto en tarjetas de burbujas que contenían tabletas de 150 mg de fármaco de estudio activo o placebo. Cada tarjeta tenía 21 tabletas de fármaco de estudio, que es siete días de medicamento del estudio. Se tomarán tres tabletas a la vez.

Análisis de datos Criterios de valoración y evaluaciones Primarios: Proporción promedio de respuestas de laxación sin tratamiento de rescate por sujeto dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas de dosificación Secundarios: 1. cambio en el número semanal de RFBMs desde la linea basal durante las primeras 4 semanas (28 días) completas de dosificación. 2. respuesta (con respondedor/sin respondedor) al fármaco de estudio durante las semanas 1 a 4, en donde el respondedor se define como que tenia = 3 RFBMs a la semana, con por lo menos un aumento de 1 RFBM a la semana sobre la linea basal, por lo menos 3 de las primeras 4 semanas.

Otros secundarios: · Proporción de sujetos que logran por lo menos 3 RFBMs por semana • Proporción de sujetos con respuesta de laxación sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas dé la primera dosis del fármaco de estudio por estado de ayuno · Tiempo para la primera RFBM después de la primera dosis, censurada a 24 horas o tiempo de la segunda dosis, lo que ocurra primero por estado de ayuno • Respuesta (respondedor/sin respondedor) al fármaco de estudio durante todo el periodo de tratamiento de 12 semanas, en donde tiene un respondedor está teniendo = 3 RFBM a la semana, con por lo menos un aumento de 1 RFBM a la semana sobre la linea basal, para = 75% de las semanas • Porcentaje de dosis que resultan en cualquier RFBM dentro de 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas Proporción de sujetos con una tasa de RFBM semanal = 3 y un incremento de por lo menos 1 en la tasa de RFBM semanal desde la linea basal • Proporción de sujetos con un incremento de por lo menos 1 en la tasa de RFBM semanal desde la linea basal • Tasa de BM (deposición) semanal • Número semanal de calidad de RFBMs (es decir, escala de la forma de las heces de Bristol : tipos 3 y 4 siendo las "heces ideales") • Número semanal de RFBMs completas (CRFBMs), es decir, RFBMs con una sensación de evacuación completa • Promedio de escala de la forma de las heces de Bristol de RFBMs • Promedio de escala de esfuerzo de RFBMs • Proporción de sujetos con mejora en la escala de la forma de las heces de Bristol de RFBMs por > 1 nivel • Proporción de sujetos con mejora en escala de esfuerzo de RFBMs por = 1 nivel • Porcentaje promedio de RFBMs con la escala de la forma de las heces de Bristol de tipo 3 o 4 • Porcentaje promedio de RFBMs clasificadas como diarrea o heces acuosas Proporción de sujetos con RFBMs de diarrea o acuosas (escala de la forma de las heces de Bristol de tipo 6 o 7) • Porcentaje promedio de RFBMs con calificaciones de la escala de esfuerzo de 0 o 1 (nada o suave) • Porcentaje promedio de RFBMs con una sensación de evacuación completa • Tiempo para la primera RFBM desde la primera administración de dosis • Tiempo para la primera BM desde la primera administración de dosis, • Respuesta por uso de MNTX previo • PAC-SYM • PAC-QoL • EQ-5D • WPAI:GH • GCIC Evaluaciones de seguridad • Signos vitales • Uso de medicación de rescate • Medicaciones concomitantes • Eventos adversos, incluyendo eventos adversos graves • ECGs • Exámenes médicos • Evaluaciones de laboratorio Resultados informados por el paciente (PROs) Se midieron los PROs por el PAC-SYM, la PAC-QoL, EQ-5D, el WPAI:GH y el GCIC. Estas evaluaciones cuantificaron los síntomas de estreñimiento de los sujetos, calidad de vida relacionada con el estreñimiento, la calidad de vida, el cambio en el estado del intestino y grado de interferencia con capacidad para trabajar. Se calcularon las calificaciones de escala totales y las subescalas asociadas así como sus respectivos cambios desde la línea basal.

Resultados Suj etos 803 sujetos fueron inscritos en el estudio. Como se expone en la figura 5 (Tabla 1), de los 201 sujetos que recibieron placebo, 186 sujetos completaron el estudio. De los 201 sujetos que recibieron 150 mg de metilnaltrexona oral diariamente, 187 sujetos completaron el estudio. De los 201 sujetos que recibieron 300 mg de metilnaltrexona oral diariamente, 189 sujetos completaron el estudio. Por último, de los 200 sujetos que recibieron 450 mg de metilnaltrexona oral diariamente, 179 sujetos completaron el estudio.

La figura 6 (Tabla 2) provee los datos demográficos para todos los sujetos inscritos en el estudio, incluyendo edad, sexo, raza, grupo étnico, estatura, peso e índice de masa corporal.

La figura 7 (Tabla 3) provee las características de la enfermedad de línea basal en todos los sujetos inscritos en el estudio. De manera específica, la figura 7 provee la naturaleza del dolor crónico no maligno experimentado por el sujeto, incluyendo, por ejemplo, dolor de espalda, dolor de articulaciones/extremidades, artritis, dolor neurológico/ neuropático o fibromialgia . La figura 7 además provee (i) el número promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana para cada sujeto, (ii) el número promedio de sujetos que tienen menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana, (iii) el porcentaje de sujetos que experimentan esfuerzo durante las deposiciones sin tratamiento de rescate; (iv) el porcentaje de sujetos que experimentan esfuerzo por lo menos durante 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate; (v) el porcentaje de sujetos que experimentan una sensación de evacuación incompleta después de deposiciones sin tratamiento de rescate; (vi) el porcentaje de sujetos que experimentan una sensación de evacuación incompleta después de por lo menos 25% de deposiciones sin tratamiento de rescate; (vii) el porcentaje de sujetos que experimentan escala de la forma de las heces de Bristol de tipo 1 o 2 durante las deposiciones sin tratamiento de rescate; y (vii) el porcentaje de sujetos que experimentan la escala de la forma de las heces de Bristol de tipo 1 o 2 por lo menos durante el 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate.

Criterios de valoración de eficacia primarios Los resultados demuestran la eficacia de las composiciones orales de metilnaltrexona para cada una de las dosis probadas, es decir, 150 mg, 300 mg y 450 mg de metilnaltrexona. Dicha eficacia es evidenciada por la demostración del criterio de valoración de eficacia primario, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por sujeto dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas de la dosificación.

La figura 8 (Tabla 4) resume los resultados en relación con el criterio de valoración de eficacia primario, es decir, la proporción promedio de deposiciones sin tratamiento de rescate por sujeto dentro de 4 horas de todas las dosis durante las primeras 4 semanas del estudio como se expone en el ejemplo 1.

Las figuras 9-17 (Tablas 5-13) además resumen los resultados en relación con el criterio de valoración de eficacia primario, en el cual los resultados se clasifican por los datos demográficos del sujeto o la gravedad del estreñimiento inducido por opioides.

De manera especifica, las figuras 9 y 10 (Tablas 5 y 6) proveen los resultados para sujetos masculinos y femeninos, respectivamente, evidenciando la eficacia para los hombres y para las mujeres. La figura 11 (Tabla 7) demuestra la eficacia para sujetos de 65 años de edad o menor, mientras que la figura 12 (Tabla 8) la demuestra para sujetos mayores de 65 años. Las figuras 13 y 14 (Tablas 9 y 10) proveen resultados para sujetos de menos de 86 kg y para sujetos mayores o iguales a 86 kg, respectivamente, cada clase de las cuales presenta eficacia en relación con el criterio de valoración de eficacia primario. Estudios demuestran la eficacia entre sujetos blancos, según lo evidenciado por el criterio de valoración de eficacia primario.

La figura 16 (Tabla 11) confirma la eficacia primaria para sujetos con menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana. Finalmente, la figura 17 (Tabla 13) confirma la eficacia primaria para sujetos con un puntaje de escala de la forma de las heces de Bristol menor que 3.

Criterios de valoración de eficacia secundarios Los resultados además demuestran la eficacia de las composiciones orales de metilnaltrexona para cada una de las dosis probadas, es decir, 150 mg 0, 300 mg y 450 mg de metilnaltrexona, según lo evidenciado por la confirmación de los criterios de valoración de eficacia secundarios incluyendo : (a) cambio en el número semanal de deposiciones sin tratamiento de rescate durante las semanas 1-4 del estudio (véase figura 18: tabla 14); y (b) respuesta al fármaco de estudio, definida como que tiene por lo menos. 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana para cada una de las primeras 4 semanas del estudio con un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate sobre la linea basal por lo menos durante 3 semanas de las primeras 4 semanas del estudio (véase figura 19; Tabla 15).

Además, otro criterio de valoración secundario confirmó además la eficacia del fármaco de estudio como se ilustra en la figura 20 (Tabla 16) que expone la proporción de sujetos con deposiciones sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la primera dosis del fármaco de estudio.

Eventos adversos Los resultados además demuestran que el fármaco de estudio, en dosis de 150 mg, 300 mg y 450 mg, no dio lugar a eventos adversos como se expone en cada figura 21 (todos los eventos adversos), figura 22 (eventos adversos graves organizados por clase de sistema de órganos) y figura 23 (eventos adversos organizados por clase de sistema de órganos ) .

Finalmente, la figura 24 (Tabla 20) resume resultados de electrocardiograma clínicamente significativos como se expone en el ejemplo 1.

Ejemplo 2: Preparación de tabletas de bromuro de metilnaltrexona Bromuro de metilnaltrexona se puede preparar de conformidad con los métodos descritos en detalle en la publicación de solicitud de patente del PCT internacional con número WO 2006/127899. Las formulaciones que contienen metilnaltrexona se prepararon usando excipientes farmacéuticamente aceptables. Esferoides que contenían metilnaltrexona se prepararon. Las tabletas se prepararon a partir de esferoides, usando técnicas convencionales. Las tabletas se disuelven en menos de 10 minutos.

Los esferoides se prepararon por un proceso de granulación húmeda seguido por extrusión y esferonización, como se describe en el siguiente método general. Bromuro de metilnaltrexona y excipientes farmacéuticamente aceptables se combinaron en una solución acuosa. Se añade agua hasta obtener masa húmeda adecuada para extrusión. La masa húmeda se hizo pasar por un extrusor y la extrusión fue esferonizada en un esferonizador . Los esferoides resultantes se secaron en un secador de lecho fluidizado y se hicieron pasar a través de un tamiz. Los esferoides no revestidos se almacenaron en contenedores apropiados .

Ejemplo 3: Farmacocinética clínica de metilnaltrexona administrada por vía oral En este documento se presenta un estudio de farmacocinética clínica, estudio C, así como los estudios A y B. El estudio A investigó la farmacocinética de dosis individual y múltiple de metilnaltrexona (MNTX) y sus metabolitos (M2: sulfato de metilnaltrexona; M4 : 6a-metilnaltrexol; y M5 : ßß-metÍlnaltrexol ) después de la administración subcutánea de 12 mg de metilnaltrexona. En el estudio B, la farmacocinética de dosis individual y múltiple de metilnaltrexona (MNTX) y sus metabolitos (M2, M4 y M5) fue examinada después de una infusión intravenosa corta de 20 minutos de 24 mg de metilnaltrexona (MNTX) .

En el estudio C, la farmacocinética de metilnaltrexona (MNTX) y sus 3 metabolitos (M2, M4 y M5) fue investigada en dos etapas: 1) farmacocinética de dosis individual y múltiple de MNTX y 3 metabolitos, (M2, M4 y M5) después de 450 mg de MNTX PO x 7 días y 2) biodisponibilidad relativa de MNTX después de la administración de una dosis única oral de 450 mg MNTX como tabletas de 150 mg de MNTX sin revestimiento y revestidas con película. Además, se caracterizó la eliminación de MNTX en la orina.

Los parámetros farmacocinéticos incluyeron CmáX, AUCC, AUCin f , tmax , t, % de Re24, factor de acumulación (R) como se define a continuación y relación de metabolito/fármaco progenitor .

R = Factor de acumulación (basado en AUC0-24 (ng.h/mL) : día 7 AUC AUCo-24/día 1 AUC0-24 Relación de metabolito/fármaco progenitor (basado en ng.h/mL) (%) = 100 * (Metabolito AUC24/MNTX AUC2 ) Nota: AUCinf se usó en lugar de AUC AU C0-24 para los cálculos de R y la relación de metabolito/fármaco progenitor después de la administración IV. Los resultados se resumen en las tablas 21 y 22.

Tabla 21: Farmacocinética de dosis individual y múltiple [media (DE)] metilnaltrexona (MNTX) y sus metabolitos del estudio C; comparado con los estudios A y como se indica : datos tomados del estudio B, un estudio de 24 mg dado como una infusión corta. 2 : datos tomados del estudio A, un estudio de 12 mg dado se.

* Media armónica (DE armónica) % de Re = dosis excretada por vía renal R = AUC0-24 el d 7/AUC0-24 el Dia 1, % de Re2 = % de dosis oral excretada en la orina en 24 horas Tabla 22: Parámetros farmacocinéticos de dosis individual y múltiple [med (DE) ] para metilnaltrexona (MNTX) y sus metabolitos (cont : datos tomados del estudio B, un estudio de 24 mg dado como una infusión corta. 2 : datos tomados del estudio A, un estudio de 12 mg dado como se.

TmaK = Mediana (Min, Máx) * media armónica (DE armónica) * Media armónica (DE Jackknife), R = AUC0 - 24 el dia 7/AUC0- 24 el Dia 1, % de Re24 % dosis oral excretada en la orina en 24 horas, NC= no calculado.

Las tablas 21 y 22 indican que después de las administraciones oral y subcutánea, MNTX fue absorbida fácilmente con concentraciones en el plasma de MNTX máxima observadas a 2 hr y 0.25 hr después de la administración de dosis oral y subcutánea, respectivamente. Menos de 4% de la dosis oralmente administrada fue . recuperada en la orina como una MNTX no convertida, marcadamente inferior a 31.5% - 49.6% recuperada en la orina después de la administración IV (Yuan et al. 2005 J Clin Pharm 45:538-546). Comparaciones de AUCinf de estudio cruzado indican que las tabletas de MNTX demostraron una biodisponibilidad absoluta de 4.24% (relativa a la infusión IV) y 3.7% de biodisponibilidad relativa a inyección SC mientras que después de la administración de dosis múltiple se obtuvo un incremento ligero en estos valores (AUClnf más alto) de 4.8% y 5.8% en relación con las administraciones de dosis múltiples SC e IV. La inyección de MNTX subcutánea dio por resultado alta biodisponibilidad (112%) en relación con infusión a corto plazo.

La administración oral de MNTX dio por resultado metabolismo extensivo, con lo que se obtuvo sulfato de metilnaltrexona (M2) de formación e hidroxilación estereoespecifica para formar 6a- (M4) y ßß-metilnaltrexol (M5) de los cual M4 se encontró que era la via favorecida de formación de metabolito. Las enzimas metabólicas AKRC1C, SULT2A1 y SULT1E1 se reportó que eran responsables de metabolismo de MNTX en 2, M4 y M5 (figura 25) .

No se observaron diferencias sustanciales en Cm¾x y Tmáx promedio para MNTX y M2 entre el día 1 y el día 7 para las vías oral, SC o IV. Estos resultados indican que el grado de acumulación (R) observado después de la administración de dosis oral múltiple y que alcanzó el estado estable aparente se debió a valores de AUC incrementados y eliminación disminuida que fue evidenciada por AUCinf incrementada y ti 2 de eliminación retardada observado el día 7 de farmacocinética . Después de la administración subcutánea, CmáX y AUCinf para MNTX y sus metabolitos fue similar entre el día 1 y día 7, mientras que después de la administración oral de tabletas de MNTX se observó un incremento considerable en AUC y Cmáx el día 7 para MNTX y sus metabolitos. La acumulación más alta para MNTX y sus metabolitos después de la administración oral de dosis múltiple fue evidente a partir de los altos valores del factor de acumulación (R) más alto después de la dosis oral (1.20 para MNTX, 1.30 para M2, 1.62 para M4 y 1.76 para M5) en comparación con los valores de R después de la administración subcutánea (1.05 para MNTX, 1.13 para M2, 1.25 para M4 y 1.42 para M5). Después de la administración oral de MNTX, las relaciones de metabolito a MNTX fueron más altas para todos los tres metabolitos: 81.0% para M2, 54.21% para M4 y 29.78% para M5, en comparación con las relaciones de metabolito-MNTX más bajas después de la administración subcutánea (29.30% para M2, 18.75% para M4 y 8.72% para M5) .

En el estudio C, la biodisponibilidad relativa de dos formulaciones de metilnaltrexona (tableta revestida con película y tableta no revestida) se evaluó usando farmacocinética de plasma de metilnaltrexona y enfoque de 90% de CI . Los perfiles de concentración-tiempo en el plasma medios y los resultados presentados en la tabla 23 indicaron que las tabletas de metilnaltrexona revestidas con película dieron por resultado una relación de LSM (media de mínimos cuadrados) entre 90-105%. La variabilidad intra-su etos para formulaciones de MNTX fue entre 29-36%.

Tabla 23: Biodisponibilidad relativa tabletas de metilnaltrexona (450 mg) Tmáx = Mediana (Mín, Máx) *Media armónica (DE armónica) Ejemplo 4: Farmacocinética clínica de metilnaltrexona administrada oralmente con o sin alimento La absorción oral de MNTX es limitada. La biodisponibilidad estimada de MNTX después de administración oral fue menor que 1% en ratas, y la biodisponibilidad oral relativa de tabletas revestidas con capa entérica de MNTX y cápsulas llenadas con gránulos revestidas con capa entérica fue de 2.27% y 2.43%, respectivamente, en comparación con la formulación subcutánea en sujetos bajo mantenimiento de metadona estable.

La farmacocinética de tabletas de MNTX fue altamente variable entre los individuos, muy probablemente un resultado de la baja absorción y baja exposición sistémica después de la administración oral. El efecto del alimento se investigó previamente para MNTX formulada en tabletas de liberación inmediata (IR) y formulaciones de cápsula IR. Después de un alimento alto en grasas, la media de Cmáx de MNTX disminuyó en 33% para la formulación de cápsula IR y aproximadamente 45% para la formulación de tableta IR; la AUCo disminuyó en 11% para la formulación de cápsula IR y en más de 30% para la formulación de tableta IR. La mediana de Tmáx y i/2 terminal no fueron alterados significativamente por el alimento.

La farmacocinética de MNTX en la formulación oral de iones pareados de 150 mg ha sido investigada en 2 estudios con humanos.

Un estudio de 2 partes se realizó en sujetos bajo terapia de mantenimiento de metadona estable. En la parte 1, los pacientes recibieron una dosis individual de 150 mg de tabletas de pares de iones de MNTX; en la parte dos, recibieron la misma dosis de tableta de pares de iones en un diseño cruzado en comparación con una dosis individual de tabletas IR de MNTX que no usó tecnología de iones pareados. Los tratamientos con fármaco de estudio fueron precedidos por un ayuno durante la noche de > 10 horas. Para las tabletas con iones pareados, la Cmáx promedio fue 42.8 ng/mL, con una mediana de TmáX de 1 hora y AUCo-8 fue 180 hr -ng/mL en parte 1 del estudio; la Cm¾x promedio fue 41.5 ng/mL, con una mediana de Tmáx de 2 horas y AUC0-8 promedio fue 176.8 hr -ng/mL en la parte 2 del estudio. El ti/2 de eliminación fue variable con la media del valor de 18.2 horas en la parte 1 y 25.5 horas en la parte 2.

Un estudio separado evaluó la farmacocinética y farmacodinámica de MNTX oral en sujetos con dolor no maligno crónico. Las formulación de iones no pareados de tabletas de 150 mg de MNTX se comparó con la formulación de tabletas IR de 150 mg de MNTX que no usó tecnología de iones pareados después de ayuno durante 2 horas y 10 horas. Los resultados para formulación de iones pareados de tabletas de 150 mg de MNTX (ayuno de 10 horas) fueron los siguientes: a 300 mg (2 x tabletas de 150 mg) y 450 mg (3 x tabletas de 150 mg) , la Cmáx promedio fue 32.5 y 54.7 ng/mL y AUCo fue 156 hr -ng/mL y 223 hr.ng/mL, respectivamente.

En el presente documento se presenta un estudio cruzado de dos periodos de dosis individual, para evaluar el efecto de un desayuno alto en grasas estándar sobre la farmacocinética de una dosis oral individual de 450 mg (3 x tabletas de 150 mg) de MNTX. El estudio tuvo 2 brazos y 2 periodos de dosificación.

Treinta y dos sujetos fueron inscritos en este estudio. Los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente en una relación de 1:1 al brazo 1 (en ayunas y después con alimento) o brazo 2 (con alimentado y después en ayunas) . La distribución aleatoria fue estratificada por sexo. Cada sujeto recibió una sola dosis de tabletas de 450 mg de MNTX (administrado como 3 x tabletas de 150 mg) con alimento alto en grasas (MNTX con alimento) y después de ayuno (MNTX en ayunas). Los periodos de estudio en ayunas/con alimentos se separaron por 7 días. La secuencia de dosificación en ayunas/con alimento o con alimento/en ayunas en los dias 1 y 8 se determinó por distribución aleatoria el 1 día.

Para el tratamiento en ayunas, una sola dosis oral de 450 mg (3 x 150 mg) de tabletas de MNTX se administró a sujetos después de un ayuno durante la noche supervisado de por lo menos 10 horas. No se permitió alimento por lo menos durante 4 horas después de la dosis.

Para el tratamiento con alimento, un desayuno alto en grasas estándar se dio a los sujetos después de un ayuno durante la noche de por lo menos 10 horas. Una sola dosis oral de 450 mg (3 x 150 mg) de tabletas de MNTX se administró a sujetos 30 minutos después de que el sujeto empezó a ingerir el alimento. No se permitió alimento durante por lo menos 4 horas después de la administración del fármaco.

Los sujetos permanecieron en la unidad de investigación clínica (CRU) del día 0 al día 14 y fueron dados de alta el día 15, lo que concluyó su participación en el estudio.

A los sujetos se administró una sola dosis oral de tabletas de MNTX (450 mg) el día 1 y día 8 después de un alimento alto en grasas o en ayunas como sigue: (a) 450 mg de MNTX (oralmente como 3 x tabletas de 150 mg) administrada después de un desayuno alto en grasas (alto en calorías), o (b) 450 mg de MNTX (oralmente como 3 x tabletas de 150 mg) administrada después del ayuno.

Los sujetos recibieron una sola dosis de 450 mg de MNTX administrada oralmente como 3 x tabletas de 150 mg inmediatamente después de un alimento alto en grasas/alto en calorías (MNTX con alimento) y después de ayunas (MNTX en ayunas). Un período de lavado de 7 días separó los periodos cruzados en ayunas/con alimento. La secuencia de dosificación en ayunas/con alimento o con alimento/en ayunas los días 1 y 8 se determinó por distribución aleatoria el día 1. Los sujetos estuvieron en ayunas durante la noche durante un mínimo de 10 horas antes de la administración del alimento alto en grasas con una sola dosis de fármaco de estudio (MNTX con alimento) o 10 horas antes de la administración de la dosis única de fármaco de estudio (MNTX en ayunas) .

Los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente a 1 de las 2 secuencias de dosificación; las secuencias de dosificación se basaron en un diseño cruzado estándar. El tiempo de la dosis se determinó por la longitud de la. fase de lavado, que se calculó como 7 veces el ti/2 aproximado de MNTX oral observado en humanos.

Cada dosis el día 1 y 8 se administró con 240 mL de agua potable a temperatura ambiente, y los sujetos fueron instruidos para beber toda el agua. No se permitió alimento durante 4 horas después de la administración del fármaco y el agua se dejó según se deseara excepto por 1 hora antes y después de la administración del fármaco. Aproximadamente 4 horas después de la dosificación, se pudo reanudar un programa de alimento normal.

Un alimento alto en grasas/alto en calorías incluyó contenido de grasa de aproximadamente 50% del total de calorías en el alimento (aproximadamente 800 a 1000 calorías en total) . Los sujetos que recibieron el régimen de tratamiento de MNTX con alimento fueron requeridos para estar en ayunas por lo menos 10 horas antes del desayuno y después comer el desayuno especificado en el protocolo empezando 30 minutos antes de la dosificación. El desayuno alto en grasas y alto en calorías consistió de lo siguiente: • Dos rebanadas de pan tostado con 1/2 porción de mantequilla en cada rebanada.

• Dos¦ huevos freídos en mantequilla.

• Dos tiras de tocino. • 113 g de papas desmenuzadas doradas. • 240 mL de leche entera.

El contenido de alimento planeado fue el siguiente: • Grasa = 500-600 calorías, un 50%.

• Proteína = 150 calorías.

• Carbohidratos = 250 calorías.

• Total de calorías = 800 a 1000 calorías.

El contenido de alimento real recibido durante el estudio es consistente con la guía de FDA sobre estudios del efecto del alimento, e incluyó 972 calorías en total: 540 de grasa, 299 de carbohidratos y 125 de proteínas. Un programa de alimento normal y dieta se mantuvo, con las excepciones indicadas anteriormente.

Las concentraciones en el plasma de MNTX se determinaron usando un procedimiento analítico validado que implicaba cromatografía de líquidos de alto rendimiento con detección espectrométrica de masa de cuadripolo en tándem. Muestras de sangre para determinación de concentraciones de NTX en el plasma se obtuvieron antes de la dosificación (aproximadamente 1 hora antes de la administración de la dosis) el día 1 y a las 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de cada administración de dosis los días 1 y 8. Los parámetros farmacocinéticos que se midieron y se calcularon incluyeron los siguientes: Parámetros Descripción Cmáx Concentración en el plasma observada máxima m¿x Tiempo para la concentración en el plasma observada máxima (tempo para Cm¿x) AUCúitima Área bajo la curva de concentración en el plasma versus tiempo a partir del tiempo 0 (pre-dosis) al último punto de concentración- tiempo cuantificable, calculado usando la regla trapezoidal lineal AUCo-oo Área bajo de curva de concentración en el plasma versus tiempo a partir del tiempo 0 (pre-dosis) a tiempo infinito, calculado como la suma de AUCúitima y última concentración en el plasma cuantificable/ ?? ?? La constante de velocidad terminal o de disposición, calculada a partir de la pendiente (por regresión lineal) de la porción log-lineal terminal de la curva de plasma versus tiempo ti/2 Vida media terminal o de disposición, calculada como 1?2/?? CL/F Aclaramiento oral aparente.

Los perfiles de concentración en el plasma de MNTX-tiempo promedios después de las dosis orales individuales de 450 mg bajo condiciones de ayuno y con alimento se muestran en la tabla 24.

Parámetros farmacocinéticos MNTX - efecto en alimento La dosificación de MNTX oral en el estado con alimento dio por resultado concentraciones en el plasma de MNTX más bajas cuando se comparó con la dosificación en el estado en ayunas (Tabla 24 y Tabla 25) . La media aritmética del valor para Cmáx en sujetos con alimento fue de aproximadamente un cuarto (28%) de aquel medido para sujetos en ayunas (12.91 ng/mL versus 45.55 ng/mL, respectivamente). La exposición sistémica, como se mide por AUCúitima y AUC0-oo r fue de aproximadamente 50% más baja en sujetos con alimento que sujetos en ayunas. La media de los valores para AUC0-8 fueron 169.0 ng . h en el estado con alimento y 364.3 ng.h/mL en el estado en ayunas. La mediana de Tmáx fue retardada en el estado con alimento cuando se comparó con el estado en ayunas (4.0 hr versus 2.0 hr, respectivamente). Los valores de aclaramiento oral (CL/F) fueron casi 2 veces más altos bajo el estado con alimento en comparación con el estado en ayunas. La constante de velocidad terminal fue similar bajo condiciones con alimento y en ayunas (??= 0.04 h"1 para cada uno) , indicando que el ti/2 terminal de NTX es similar cuando se administra con o sin alimentos (aproximadamente 17 hr para cada uno) .

Tabla 24: Media (± DE) de los parámetros farmacocinéticos en el plasma de 450 mg de MNTX: efecto del alimento Dosis individual Dosis individual con en ayunas alimento Parámetros N: =32 N=32 Cmáx (ng/mL) 45.55 (49.86) 12.91 (4.488) Tmax (h)a 2.00 (0 .49-6.01) 4.00 (0.50-8.00) AUCúltima (ng.h/mL) 361.4 (207.7) 166.3 (58.76) AUC0-8 (ng.h/mL) 364.3 (207.5) 169.0 (59.68) CL/F (mL/h) 1608644 (788954.3) 2961340 (971027.8) ?? (h"1) 0.0403 (0.0154 ) 0.0413 (0.0168) ti/2 (h)b 17.22 (6.61) 16.80 (6.90) a Mediana (rango) • b Media armónica (pseudo DE basada en varianza jackknife) .

La tabla 25 presenta los resultados de evaluaciones estadísticas para bioequivalencia para una sola dosis de 450 mg de MNTX, cuando se administra bajo condiciones en ayunas (referencia) y con alimento (prueba) . Para Cmáx y ROCüitima y AUCo-oo, las CIs de 90% CIs para las relaciones de ayunas a con alimento estuvieron fuera del rango de bioequivalencia aceptado de 80% a 125%, indicando que no hay bioequivalencia bajo condiciones con alimento y en ayunas. Los parámetros de exposición sistémica (Cmáx y AUCúitima y AUCo-8) fueron más altos en sujetos en ayunas en comparación con sujetos con alimento.

Tabla 25: Relaciones de CmáX y AUC y 90% de CIs para 450 mg de MNTX: dosis individual en ayunas versus dosis individual con alimento Media de Media 90% de CI para media mínimos geométrica de geométrica de las cuadrados relaciones3 relaciones Parámetros geométrica Inferior8 superior* En ayunas 33.37 273.62 222.59 336.34 Con alimento 12.20 AUCúltima (ng.h/mL) En ayunas 313.9 199.28 173.27 229.20 Con alimento 157.5 AUC0-„ (ng.h/mL) En ayunas 317.2 198.17 172.45 227.71 Con alimento 160.0 aRelación de en ayunas (referencia) dividido por con alimento (prueba), expresado como porcentajes.

La administración de una sola dosis de 450 mg de MNTX a sujetos sanos bajo condiciones con alimento dio por resultado una disminución sustancial en exposición sistémica cuando se comparó con administración de MNTX bajo condiciones en ayunas. Las relaciones de UCüitima y UCo-» fueron no bioequivalentes (90% de CIs para relaciones en ayunas a con alimento estuvieron fuera del intervalo de 80 a 125%) y ambos parámetros fueron aproximadamente 2 veces más altos en ayunas en comparación con sujetos con alimento. De manera similar, los valores de aclaramiento oral fueron casi 2 veces más altos bajo el estado con alimento en comparación con el estado en ayunas.

Además, la Craáx de MNTX no fue bioequivalente entre los estados con alimento y en ayunas (v.gr., media geométrica de las relaciones = 273.6%; 90% de CI = 222.6 a 336.3%). El valor de la media aritmética para Cmáx en sujetos con alimento fue aproximadamente un cuarto (28%) de aquel medido para sujetos en ayunas (12.91 ng/mL versus 45.55 ng/mL, respectivamente) .

La mediana de Tmáx fue retardada en el estado con alimento cuando se comparó con el estado en ayunas (4.0 hr versus 2.0 hr, respectivamente).

La constante de velocidad terminal fue similar bajo condiciones en ayunas y con alimento (??= 0.04 h-1 para cada uno), consistente con datos que indican que la ti/2 terminal de MNTX es similar cuando se administra con o sin alimento (aproximadamente 17 hr para cada uno) .

Cinco de 32 sujetos (16%) experimentaron por lo menos 1 TEAE durante el estudio. Cuatro sujetos tuvieron TEAEs durante .el periodo de dosificación en ayunas y 3 sujetos tuvieron TEAEs durante el periodo de dosificación con alimento. El TEAE más frecuentemente experimentado fue dolor de cabeza (2 sujetos, 6%). Todos los TEAEs fueron considerados leves por el investigador. Ningún TEAE fue considerado por el investigador como estar relacionado con MNTX. No hubo muertes, SAEs o TEAEs dieran por resultado discontinuación del estudio.

Cambios mínimos en los resultados de pruebas de laboratorio se observaron para sujetos durante el curso del estudio. Ningún resultado de prueba de laboratorio fue considerado por el investigador como un TEAE.

Ningún efecto significativo de MNTX sobre parámetros de seguridad cardiaca o signos vitales se observó en este ensayo.

Los resultados de otros estudios muestran que la farmacocinética de MNTX oralmente administrada se caracteriza por baja biodisponibilidad, distribución de tejido limitada fuera del tracto gastrointestinal (incluyendo exposición del sistema nervioso central restringida) y unión de proteína en el plasma baja. La concentración en el plasma pico y AUC parecieron incrementar al incrementar la dosis.

Los efectos de un alimento alto en grasas sobre la farmacocinética de una dosis oral de 450 mg individual de MNTX observada en este estudio se consideran consistentes con aquellos previamente observados para otras formulaciones orales de MNTX (tableta y cápsula de IR) . En un estudio previo, el ayuno incrementó la absorción sistémica de MNTX en aproximadamente 25%. En el estudio actual, la presencia de alimento retrasó significativamente la absorción de MNTX (v.gr., Tmáx incrementado), y disminuyó la exposición sistémica de MNTX en aproximadamente la mitad a tres cuartas partes (como se determinó por AUC y CmáX) . MNTX oral no fue bioequivalente entre estados en ayunas y con alimento.

Los efectos de laxación de MNTX también se incrementaron en sujetos en ayunas en comparación con sujetos que no estaban en ayunas en un estudio de 3 fases \ después de la primera dosis del fármaco de estudio. Este resultado sugiere que la eficacia terapéutica de MNTX se correlaciona con el grado de absorción sistémica.

Aunque el ayuno incrementó la exposición sistémica a MNTX, las incidencias de TEAEs fueron similares entre las condiciones con alimento y en ayunas. Una sola dosis de 450 mg de MNTX fue bien tolerada; TEAEs fueron reportados por 5 sujetos, y todos tuvieron intensidad leve.

Ejemplo 5: Farmacocinética clínica de administración oral de metilnaltrexona en comparación con administración subcutánea de la misma Los niveles de dosis oral y formulación de MNTX evaluadas aquí fueron los mismos que aquellos en un estudio de fase 3 de las tabletas orales de MNTX, con la excepción de un revestimiento no funcional de las tabletas de MNTX. El revestimiento no funcional está compuesto de ingredientes inactivos alcohol polivinílico, polietilenglicol y dióxido de titanio. La farmacocinética de la tableta no revestida usada en el estudio de fase 3 y las tabletas revestidas usadas en el estudio actual se compararon en un estudio separado. El estudio actual fue diseñado para evaluar la biodisponibilidad comparativa de dosis de MNTX de 150, 300 y 450 mg administradas por vía oral versus inyección subcutánea (SC) de MNTX de 12 mg. Un perfil farmacocinético de una sola dosis de tabletas de MNTX oral también se planificó para evaluación en este estudio.

Los objetivos de este estudio fueron evaluar la biodisponibilidad comparativa de dosis orales individuales de 150, 300 y 450 mg de tabletas de MNTX versus una dosis SC individual de 12 mg de MNTX y caracterizar la farmacocinética de tabletas de MNTX después de la administración de una sola dosis oral en sujetos sanos.

En el presente documento se presenta un estudio cruzado, abierto, aleatorizado que consiste de 6 secuencias de dosificación, cada una con 2 periodos de dosificación; los periodos de dosificación fueron separados por 7 dias. Todos los sujetos fueron alojados en la unidad de investigación clínica del día 1 al día 14 y fueron dados de alta el día el día 15, que concluyó su participación en el estudio. Antes de recibir el fármaco de estudio los días 1 y 8, los sujetos estuvieron en ayunas durante la noche por lo menos 10 horas, empezando los días 0 y 7, respectivamente. En ambos períodos de dosificación, los sujetos recibieron una sola dosis oral de tabletas de MNTX (150, 300 o 450 mg) o una sola inyección SC de MNTX (12 mg) . La dosificación fue se llevó a cabo de una manera cruzada (v.gr., una tableta fue administrada en una visita y una inyección SC fue administrada en la visita alterna) . La concentración de dosis de metilnaltrexona oral (150 mg, 300 mg o 450 mg) y la secuencia de dosificación (Día 1: tableta oral; Día 8: inyección SC vs orden de dosificación alterna) para cada sujeto se determinó por asignación aleatoria. Cada dosis oral se administró con 240 mL de agua potable a temperatura ambiente. Los sujetos fueron instruidos para beber toda el agua y se les dijo gue deglutieran las tabletas enteras (v.gr., no las masticaran, dividieran o trituraran) . Se recolectaron muestras de sangre para análisis farmacocinéticos antes de la dosificación (aproximadamente 1 hora antes) el día 1 y a las 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la dosificación los dias 1 y 8.

Cada tableta contenia 150 mg del ingrediente farmacéutico activo, MNTX. Además, cada tableta contenia los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, crospovidona, edetato de disodio calcio dihidratado, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polisorbato 80, celulosa microcristalina siliconizada, bicarbonato de sodio, lauril sulfato de sodio y talco.

Cada frasco de inyección contenia 12 mg del ingrediente farmacéutico activo, MNTX, por 0.6 mL de solución (es decir, 20 mg/mL de solución) . La formulación también contenia los siguientes ingredientes inactivos: edetato de calcio disodio, cloruro de sodio, clorhidrato de glicina e hidróxido de sodio.

En este estudio, todos los 48 sujetos inscritos recibieron fármaco de estudio en cada uno de los 2 periodos de estudio y se incluyeron en los análisis de seguridad y farmacocinética .

La media CmáX para MNTX se observó a 15 minutos después de inyección SC de 12 mg y las concentraciones en el plasma después disminuyeron rápidamente dentro del periodo de post-dosificación inicial (tabla 26; abreviaturas: PO = por via oral, SC = subcutánea) . Empezando aproximadamente 4 horas después de la dosificación y continuando hasta por lo menos 72 horas después de la dosificación, hubo medias de concentración en el plasma mayores de MNTX después de la dosificación oral de MNTX en relación con la inyección SC para las dosis de 300 mg y 450 mg, pero no para la dosis oral de 150 mg.

Los parámetros farmacocinéticos de una sola dosis de MNTX SC en comparación con MNTX oral demostraron que Cmáx fue 4 a 13 veces superior, Tmáx fue 6 a 8 veces más corto, y ti/2 fue más corto por 5 a 7 horas después de 12 mg de MNTX SC versus 150, 300 y 450 mg de MNTX oral (tabla 26) .

La exposición sistémica a MNTX como se mide por m^ y AUC siguió generalmente tendencias lineales dependiente de la dosis entre las dosis orales (tabla 26) . Las medias de los valores de AUC y Cra¿x incrementaron al incrementar las dosis orales individuales de tabletas MNTX de 150 mg a 450 mg; Cmáx incrementó de 13.2 a 39.9 ng/mL y AUC0-8 incrementó de 106.9 a 373.3 ng»h/mL a 150 mg de MNTX y 450 mg de MNTX, respectivamente. La mediana de los valores de Tm¿x fue constante, variando de aproximadamente 1.5 a 2.0 horas post dosificación. La media de los valores de CL/F también fue similar a través de los grupos de dosificación oral. La media de ti incrementó ligeramente de 14.0 horas a 16.6 horas a medida que las dosis orales de MNTX se incrementaban, respectivamente, de 150 mg a 450 mg .

La Cmáx ocurrió más rápidamente después de la administración de la inyección SC (mediana de Tmáx = 15 minutos) que después de cualquiera de las administraciones de fármaco de estudio oral (mediana de TmáX varió de 1.5 y 2.0 horas) (tabla 26) .

La comparación de parámetros de exposición sistémicos (Cmáx y AUC) demuestra por lo menos la media de CmáX cuatro veces más alta que 12 mg de MNTX SC versus cada una de las dosis orales de MNTX; sin embargo, la media de AUC0-8 después de 12 mg de MNTX SC fue sólo 16% más alta versus 300 mg de MNTX oral y 28% más baja versus 450 mg de MNTX oral (Tabla 26) . Los valores de la media de CmáX fueron 174.0 ng/mL después de 12 mg de MNTX SC versus 26.2 y 39.9 ng/mL después de 300 y 450 mg de MNTX oral, respectivamente; y la media de los valores de AUC0-8 después de 12 mg de MNTX SC fueron 269.1 versus 231.2 y 373.3 ng»h/mL después de 300 mg y 450 mg de MNTX oral, respectivamente.

Además, consistente con las diferencias observadas en Cmáx y AUC entre 12 mg de MNTX SC y 450 mg, 300 mg o 150 mg de MNTX oral, la eliminación de MNTX fue más rápida después de administración SC versus oral (Tabla 26). La tasa de aclaramiento de MNTX (CL/F) fue más rápida, 45698.7 versus 1664001.3 mL/h, y el valor de ti/2 fue más corto, 9.2 versus 16.6 horas, para 12 mg de MNTX SC en comparación con 450 mg de MNTX oral.

Tabla 26: Parámetros de farmacocinética de dosis individual para MNTX oral (150, 300 y 450 mg) y MNTX subcutánea (12 mg) Abreviaturas: AUC0-QO = área bajo la curva de concentración en el plasma versus tiempo desde el tiempo 0 (antes de la dosificación) hasta tiempo infinito; AUCo-t = AUC desde el tiempo 0 (antes de la dosificación) hasta el último punto de concentración-tiempo cuantificable ; CmáX = concentración en el plasma observada máxima; CL/F = aclaramiento oral aparente; MNLX = metilnaltrexona; SC = subcutánea; Tm4x = tiempo para Cmáx; ti/2 = vida media terminal o de disposición.

Nota: La media de los valores son medias aritméticas a menos que se especifique otra cosa. a Expresado como media armónica y pseudo desviación estándar basada en varianza jackknife. 450 mg de MNTX oral dieron por resultado Cmáx que fue aproximadamente 20% de Cmáx de 12 mg de MNTX SC y una AUC0-oo que fue aproximadamente 123% de AUCo-8 de 12 mg de MNTX SC; las medias geométricas de la relaciones de la tableta oral (prueba) a la inyección SC (referencia) fueron 20.0% para Craáx y 123.2% para AUC0-co (tabla 27). El limite inferior del intervalo de confianza de 90% para Cméx (4.3%) fue muy por abajo de 80% y el limite superior del intervalo de confianza de 90% para AUCo-8 (150.7%) fue mayor que 125% indicando que ambos parámetros fueron no bioequivalentes por la regla de 80% a 125%.

También, los valores de Cm¿x fueron aproximadamente 13% y 6% después de 300 mg y 150 mg de MNTX oral, respectivamente, de la Cm¿x después de 12 mg de MNTX SC y los valores de AUCo después de estas dosis orales fueron aproximadamente 75% y 36%, respectivamente, de la AUC0-8 después de 12 mg de MNTX SC (medias geométricas de las relaciones en la tabla 27). Los intervalos de confianza de 90% de las medias geométricas de la relaciones de Cmáx AUCo indicaron no bioequivalencia de las dosis orales de 300 mg y 150 mg con 12 mg de MNTX SC por la regla de 80% a 125% (limites inferiores de los intervalos de confianza de 90% fueron <80%) .

La biodisponibilidad de MNTX oral en relación con MNTX SC, que compara la media aritmética de los valores de AUCo para 450 mg de MNTX oral a 12 mg de MNTX SC, fue 3.7% (normalizado a la dosis en mg/kg [suponiendo la media de 81 kg de peso corporal, con base en la media de los datos demográficos del sujeto] por el siguiente cálculo: 373.3 ng»h/mL/[450 mg/81 kg] ÷ 269.1 ng*h/mL/[12 mg/81 kg] x 100). La biodisponibilidad normalizada de la dosis de MNTX oral en relación con MNTX SC para la dosis de 300 mg y 150 mg fueron 3.4% y 3,2%, respectivamente.

Tabla 27: Medias geométricas de las relaciones e intervalos de confianza de 90% para parámetros de exposición sistémica de MNTX oral a MNTX SC (población farmacocinética) Abreviaturas: CI = intervalo de confianza; GMR = media geométrica de la relación calculada como la tableta/inyección x 100; LSM = media de mínimos cuadrados; MNTX = bromuro de metilnaltrexona ; SC = subcutáneo.

La exposición sistémica a MNTX como se mide por Cmáx y AUC siguió tendencias dependientes de la dosis generalmente lineales, entre las dosis orales. La media de los valores de AUC y Cmáx incrementó al incrementar las dosis orales individuales de tabletas de 150 mg a 450 mg de MNTX; CmAx incrementó de 13.2 a 39.9 ng/mL y AUCo-8 incrementó de 106.9 a 373.3 ng»h/mL a dosis de 150 mg de MNTX y 450 mg de MNTX, respectivamente .

La CmáX ocurrió más rápidamente después de la administración de la inyección de MNTX SC de 12 mg (mediana Tmx = 5 minutos) que después de cualesquiera de las administraciones orales de fármaco de estudio (mediana de TmáX varió de 1.5 y 2.0 horas) .

La comparación de los parámetros de exposición sistémica (Cmáx y AUC) demostró una media de CmáX de 4 a 13 veces más alta después de 12 mg de MNTX SC versus cada una de las dosis orales de MNTX; sin embargo, la media de AUCo-8 después de 12 mg de MNTX SC fue sólo 16% más alta versus 300 mg de MNTX oral y 28% más baja versus 450 mg de MNTX oral. La media de los valores de CmáX fue 174.0 ng/mL después de 12 mg de MNTX SC versus 26.2 y 39.9 ng/mL después de 300 y 450 mg de MNTX oral, respectivamente; y la media de los valores de AUCo fue de 269.1 después de 12 mg de MNTX SC versus 231.2 y 373.3 ng«h/mL después de 300 y 450 mg de MNTX oral, respectivamente .

El cálculo de la media geométrica de las relaciones para tabletas de MNTX oral (prueba) en relación con la inyección de MNTX SC (referencia) indicó que la CmáX de una dosis 450 mg de MNTX oral fue de aproximadamente 20% de aquella observada para inyección SC de 12 mg de MNTX y la AUCo de la dosis de 450 mg de MNTX oral fue aproximadamente 123% de aquella observada de la inyección SC de 12 mg de MNTX. También, los valores de Cmáx fueron aproximadamente 13% y 6% después de 300 y 150 mg de MNTX oral, respectivamente, de la Cmáx después de 12 mg de MNTX SC, y los valores de AUC fueron aproximadamente 75% y 36% después de esas dosis orales, respectivamente de la AUC0-8 después de 12 mg de MNTX SC.

Consistente con las diferencias observadas en CmáX y AUC entre la inyección SC de 12 mg de MNTX y las dosis de 450 mg, 300 mg y 150 mg de MNTX oral, la eliminación de MNTX fue más rápida después de inyección SC versus administración oral: la tasa de aclaramiento de MNTX (CL/F) fue más rápida, 45698.7 versus 1664001, 3 mL/h, y el valor de ti/2 fue más corto, 9.2 versus 16.6 horas, para la inyección SC de 12 mg de MNTX en comparación con la dosis de 450 mg de MNTX oral.

La biodisponibilidad normalizada para la dosis del MNTX oral en relación con inyección MNTX SC, que compara la media aritmética de los valores de AUCo-8 para una dosis de 450 mg, 300 mg o 150 mg de MNTX oral a inyección SC de 12 mg de MNTX, fueron 3.7%, 3.4% y 3.2%, respectivamente.

Este fue un estudio cruzado, abierto, aleatorizado de fase 1, de 6 secuencias de dosificación, de 2 periodos de dosificación. En ambos periodos de dosificación, los sujetos recibieron una dosis oral individual de tabletas de MNTX (150, 300 o 450 mg) o una sola inyección SC de MNTX (12 mg) . La dosificación se llevó a cabo de manera cruzada (es decir, una tableta se administró en una visita y una inyección SC se administró en la visita alterna) .

Cuarenta y ocho sujetos fueron inscritos y 47 sujetos (97.9%) completaron el estudio; un sujeto abandonó el estudio debido a razones personales después de recibir fármaco de estudio en ambos periodos de estudio. Los sujetos recibieron fármaco de estudio de acuerdo con el programa aleatorizado; específicamente, 16 sujetos recibieron cada uno de ellos una sola dosis oral de tabletas de 150, 300 y 450 mg de MNTX y todos los 48 sujetos recibieron una sola inyección SC de 12 mg de MNTX.

Parámetros farmacocinéticos de dosis individual de MNTX SC comparado con MNTX oral demostraron que Cmáx fue 4 a 13 veces más alta, Tmáx fue 6 a 8 veces más corto, y ti 2 fue más corto por 5 a 7 horas después de 12 mg de MNTX SC versus 150, 300 y 450 mg de MNTX oral.

, La exposición sistémica a MNTX como se mide por Cmáx y AUC (tanto AUCúitima como AUC0-«>) siguió tendencias dependientes de la dosis generalmente lineales, entre las dosis orales.

La comparación de parámetros de exposición sistémica (Cmáx y AUC) demostró Craáx por lo menos 4 más alta después de 12 mg de MNTX SC versus cada una de las dosis de MNTX orales; sin embargo, la media de AUCo-8 después 12 mg de MNTX SC fue sólo 16% más alta versus 300 mg de MNTX oral y 28% más baja versus 450 mg de MNTX oral. El Tmáx fue más corto después de 12 mg de MNTX SC (15 minutos) que después de 150 mg, 300 mg o 450 mg de MNTX oral, (2, 1.5 y 2 horas, respectivamente) . También, consistente con las diferencias observadas en CmáX y AUC, el valor de ti/2 fue más corto, 9.2 versus 16.6 horas, para 12 mg de MNTX SC en comparación con 450 mg de MNTX oral (t½ fue 14.2 y 14.0 horas después de 300 y 150 mg de MNTX oral, respectivamente) .

La farmacocinética de una sola dosis de formulación de tabletas de 150 mg de MNTX oral (con pares de iones) también se estudió en un estudio reciente de adultos sanos y en estudios previos de sujetos con dolor no canceroso y OIC y los sujetos en mantenimiento de metadona estable. Los parámetros farmacocinéticos de una sola dosis de MNTX oral fueron generalmente similares en el estudio actual y en estos otros estudios, aunque hubo algunas diferencias cuantitativas en Cmáx y AUC en el estudio actual y estudio reciente de adultos sanos cuando se comparó con estudios previos de sujetos con dolor no canceroso y OIC y de sujetos en mantenimiento de metadona estable.

La metilnaltrexona por inyección SC se comparó con MNTX administrada oralmente en un estudio farmacocinético en sujetos bajo mantenimiento de metadona estable. La formulación de MNTX oral fue diferente en el estudio actual que en el estudio previo, en el cual las formulaciones orales fueron gránulos revestidos con capa entérica en cápsulas y tabletas revestidas con capa entérica. Aunque es difícil comparar el estudio actual y el estudio previo debido a formulaciones de MNTX oral diferentes, los perfiles farmacocinéticos comparativos entre dosificación SC y dosificación oral fueron similares entre los estudios. De manera especifica, como en el estudio actual, Traáx fue más corto, Cmáx fue más alta, y ti/2 fue más corta después de dosificación SC en comparación con dosificación oral; mientras que las diferencias en los valores de AUC entre administraciones SC y oral fueron menos pronunciadas que las diferencias en Cm¾x, raáX y ti/2. La biodisponibilidad oral normalizada en la dosis en relación con la inyección SC fue 2.43% para cápsulas revestidas con capa entérica y 2.27% para tabletas revestidas con capa entérica en el estudio previo, en comparación con 3.7% para la formulación de tableta oral (con pares de iones) en el estudio actual.

Las dosis orales de tabletas de 150, 300 y 450 mg de MNTX y la inyección SC de 12 mg de MNTX fueron bien toleradas en voluntarios sanos que recibieron 1 de las 3 dosis orales de tabletas de MNTX asi como la inyección SC de MNTX en este estudio cruzado de 2 periodos.

Un experto en la técnica averiguará fácilmente las características esenciales de la invención y entenderá que la descripción anterior y los ejemplos son ilustrativos de¦ la práctica de la invención provista. Los expertos en la técnica podrán averiguar si usan o no la experimentación de rutina, muchas variaciones del detalle presentado aquí se pueden hacer a las modalidades especificas de la invención descrita aqui sin apartarse de la esencia y alcance de la presente invención.

Claims (81)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento de un sujeto que tiene estreñimiento inducido por opioides, que comprende la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula ( I ) : en donde excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde la administración de la composición farmacéutica da por resultado un deposición sin tratamiento de rescate, por lo que el sujeto es tratado.

2. Un método para evitar que un sujeto tenga estreñimiento inducido por opioides, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I): en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, impidiendo asi que el sujeto tenga estreñimiento inducido por opioides.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde A" es dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende una combinación de una primera sal que comprende la metilnaltrexona y bromuro, y una segunda sal que comprende la metilnaltrexona y dodecil ( lauril) sulfato de sodio.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica además comprende por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, celulosa microcristalina, crospovidona , polisorbato 80, edetato de calcio disodio deshidratado, celulosa microcristalina silicificada, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de los mismos .

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica es una tableta.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende administrar por vía oral aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde los aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona se administran como una tableta que comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende administrar por vía oral aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma .

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde los aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona se administran como dos tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende administrar por vía oral aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma .

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde los aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona se administran como tres tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto tiene dolor no maligno crónico.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el sujeto ha tenido dolor no maligno crónico por lo menos durante 2 meses antes de la administración de la composición farmacéutica.

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto ha estado recibiendo tratamiento con opioides antes de la administración de la composición farmacéutica.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el sujeto ha estado recibiendo tratamiento con opioides por lo menos durante un mes.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto ha estado recibiendo tratamiento con opioides que comprende por lo menos 50 mg de equivalentes de morfina oral por día por lo menos durante 14 días.

19. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el sujeto empezará el tratamiento con opioides en menos de 1, 2, 3 o 4 semanas.

20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-18, en donde el sujeto ha tenido estreñimiento inducido por opioides por lo menos durante 30 días .

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-18 o 20, en donde el sujeto ha experimentado menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante cuatro semanas consecutivas .

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-18 o 20-21, en donde el sujeto ha experimentado esfuerzo durante las deposiciones.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-18 o 20-22, en donde el sujeto ha experimentado evacuación incompleta.

24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-18 o 20-23, en donde el sujeto ha experimentado una escala de forma de heces Bristol de tipo 1 o 2 por lo menos para el 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate.

25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método da por resultado una deposición sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la administración de la composición farmacéutica.

26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método da por resultado un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde el método da por resultado un aumento de por lo menos 2, 3, 4 o 5 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana .

28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método da por resultado un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana para cada una de las primeras 4 semanas de la administración diaria de la composición farmacéutica.

29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde (i) el sujeto experimenta por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate en cada una de las primeras 4 semanas de la administración diaria de la composición farmacéutica; y (ii) el sujeto experimenta un incremento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante 3 de las primeras 4 semanas de administración diaria en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica.

30. Un método para provocar una deposición sin tratamiento de rescate en un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I) : en donde A~ es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifílico, provocando asi una deposición sin tratamiento de rescate.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el método provoca una deposición sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de administración.

32. Un método para incrementar del número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por un sujeto, que comprende administrar por vía oral para el sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula ( I ) : en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, aumentando asi el número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por el sujeto.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde al sujeto se administra la composición farmacéutica por lo menos una vez al día por lo menos durante cuatro semanas.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el sujeto experimenta un aumento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por lo menos durante 3 de las cuatro semanas y en donde el sujeto experimenta por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate durante cada una de las cuatro semanas.

35. El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde el número de deposiciones sin tratamiento de rescate aumenta cada una de las cuatro semanas en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate experimentadas por el sujeto antes de la administración.

36. Un método para evaluar la eficacia de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el tratamiento de un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides, que comprende la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I): I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde por lo menos uno de : (i) una deposición sin tratamiento de rescate dentro de cuatro horas de la administración de la composición farmacéutica; (ii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración diaria de la composición farmacéutica; o (iii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate semanales bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica en por lo menos tres de las primeras cuatro semanas de administración diaria; y por lo menos tres deposiciones sin tratamiento de rescate por semana durante las primeras cuatro semanas de administración diaria; es indicativo de la eficacia de la composición farmacéutica.

37. Un método para tratar a un sujeto que tiene estreñimiento inducido por opioides, que comprende identificar si el sujeto: (i) tiene dolor no maligno crónico; (ii) ha tenido dolor no maligno crónico por lo menos durante 2 meses; (iii) ha estado recibiendo tratamiento con opioides ; (iv) ha estado recibiendo tratamiento con opioides por lo menos durante un mes; (v) ha estado recibiendo tratamiento con opioides que comprende por lo menos 50 mg de equivalentes de morfina oral por día por lo menos durante 14 días; (vi) tiene estreñimiento inducido por opioides; (vii) ha tenido estreñimiento inducido por opioides por lo menos durante 30 días; (viii) ha tenido menos de 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante cuatro semanas consecutivas; (ix) ha experimentado un esfuerzo durante las deposiciones ; (x) ha experimentado evacuación incompleta; (xi) ha experimentado una escala de forma de heces Bristol de tipo 1 o 2 por lo menos para el 25% de las deposiciones sin tratamiento de rescate; (xii) no tiene ninguna historia de estreñimiento crónico antes del inicio del tratamiento con opioides; o (xiii) cualquier combinación de (i) -(xii); y administrando por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula (I) : I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde el sujeto presenta cualquiera de (i)-(x).

38. Un método para reducir la aparición de eventos adversos asociados con el tratamiento de estreñimiento inducido por opioides, que comprende administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende una sal de la fórmula ( I ) : I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde la composición farmacéutica reduce la incidencia de eventos adversos en comparación con una composición farmacéutica que no comprende un anión de excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico.

39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-38, en donde A" es dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-39, en donde la composición farmacéutica comprende una combinación de una primera sal que comprende metilnaltrexona y bromuro, y una segunda sal que comprende metilnaltrexona y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio.

41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-40, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-41, en donde la composición farmacéutica además comprende por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de bicarbonato de sodio, celulosa microcristalina , crospovidona , polisorbato 80, edetato de calcio disodio deshidratado, celulosa microcristalina silicificada, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y combinaciones de los mismos.

43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-42, en donde la composición farmacéutica es una tableta.

44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-43, que comprende administrar por via oral aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde los aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona se administran como una tableta que comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-43, que comprende administrar por via oral aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

47. El método de conformidad con la reivindicación 46, en donde los aproximadamente 300 mg de metilnaltrexona se administran como dos tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-43, que comprende administrar por via oral aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma.

49. El método de conformidad con la reivindicación 48, en donde los aproximadamente 450 mg de metilnaltrexona se administran como tres tabletas cada una comprendiendo aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona.

50. Un método para tratar a un sujeto que padece estreñimiento inducido por opioides, que comprende los pasos de (a) administrar por vía oral al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 150 mg de metilnaltrexona, o un sal de la misma y dodecil ( lauril) sulfato de sodio; (b) determinar si la composición trata al sujeto, en donde por lo menos una respuesta seleccionada del grupo que consiste de (i)-(iii) indica que la composición trata al suj eto : (i) una deposición sin tratamiento de rescate dentro de cuatro horas de la administración de la composición farmacéutica; (ii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración diaria de la composición farmacéutica; o (iii) un incremento en el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana bajo la administración diaria de la composición farmacéutica en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica en por lo menos tres de las primeras cuatro semanas de administración diaria; y por lo menos tres deposiciones sin tratamiento de rescate por semana durante las primeras cuatro semanas de administración diaria; (c) administrar por vía oral una composición farmacéutica que comprende 300 mg o 450 mg de metilnaltrexona o una sal de la misma y dodecil ( lauril ) sulfato de sodio, si el sujeto no muestra una respuesta seleccionada del grupo que consiste de (b) (i)-(iii) siguiendo el paso (a).

51. Un método para tratar a un sujeto con estreñimiento inducido por opioides, que comprende la administración por vía oral de una composición farmacéutica que comprende metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la composición farmacéutica comprende una sal de la fórmula (I) : I en donde A" es un anión de un excipiente farmacéuticamente aceptable anfifilico, en donde la composición provee una dosis en el intervalo de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg de metilnaltrexona o sal de la misma; en donde (i) el método da como resultado una deposición sin tratamiento de rescate dentro de 4 horas de la administración de la composición farmacéutica; y (ii) el resultado es sostenible por lo menos durante 4 semanas con la administración diaria.

52. El método de conformidad con la reivindicación 51, en donde además provee al sujeto (i) por lo menos 3 deposiciones sin tratamiento de rescate por semana por lo menos durante 3 de 4 semanas de la administración diaria de la composición farmacéutica; y (ii) el sujeto experimenta un incremento de por lo menos una deposición sin tratamiento de rescate por semana en comparación con el número de deposiciones sin tratamiento de rescate por semana antes de la administración de la composición farmacéutica.

53. Un método para incrementar la biodisponibilidad de MNTX y sus metabolitos en un sujeto que comprende administrar por vía oral MNTX a un sujeto.

54. El método de conformidad con la reivindicación 53, en donde la MNTX se administra oralmente entre 1 y 7 días.

55. El método de conformidad con la reivindicación 53, en donde la MNTX se administra oralmente entre 1 y 28 días .

56. El método de conformidad con la reivindicación 53, en donde la AUC y Cmáx de una o más de MNTX y sus metabolitos se incrementan en un sujeto en comparación con la AUC y Cmáx de un sujeto al que se administra una menor cantidad de MNTX mediante inyecciones subcutáneas.

57. El método de conformidad con la reivindicación 53, en donde la MNTX administrada por vía oral tiene valores más altos de acumulación para uno o más de MNTX, M2, M4 o M5 en comparación con un sujeto al que se administra una menor cantidad de MNTX mediante inyecciones subcutáneas.

58. El método de conformidad con la reivindicación 57 , en donde los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.20 para MNTX.

59. El método de conformidad con la reivindicación 57 , en donde los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.30 para M2.

60. El método de conformidad con la reivindicación 57 , en donde los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.62 para M .

61. El método de conformidad con la reivindicación 57 , en donde los valores de acumulación después de la administración oral comprenden aproximadamente 1.76 para M5.

62. El método de conformidad con la reivindicación 57 , en donde los valores de acumulación después de la administración- oral comprenden aproximadamente 1.20 para MNTX, aproximadamente 1.30 para M2, aproximadamente 1.62 para M4 y aproximadamente 1.76 para 5.

63. Un método para aumentar la biodisponibilidad de MNTX, que comprende la administración de MNTX sin alimento a un sujeto que necesita el mismo.

64. El método de conformidad con la reivindicación 63, en donde la MNTX se administra por vía oral 450 mg una vez al dia.

65. El método de conformidad con la reivindicación 63, en donde la MNTX se administra como 3 x tabletas de 150 mg .

66. El método de conformidad con la reivindicación 63, en donde la MNTX se administra por lo menos aproximadamente 10 horas después del último alimento del suj eto .

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, en donde el sujeto es identificado como que no ha tenido alimento dentro de 10 horas.

68. El método de conformidad con la reivindicación 66, en donde la MNTX se administra por lo menos aproximadamente cuatro horas antes del próximo alimento del sujeto.

69. El método de conformidad con la reivindicación 63, en donde el sujeto es instruido para evitar un alimento alto en grasas y/o alto en calorías por lo menos durante aproximadamente 10 horas antes de y durante cuatro horas después de la administración de MNTX.

70. El método de conformidad con la reivindicación 63, donde la administración con alimentos retrasa significativamente la absorción de MNTX.

71. El método de conformidad con la. reivindicación 63, en donde la toma de MNTX sin alimentos incrementa la absorción sistémica entre la mitad y tres cuartos en comparación con tomar MNTX con los alimentos.

72. El método de conformidad con la reivindicación 63, en donde la toma de MNTX sin alimentos disminuye Tmáx entre aproximadamente 35% y 60% en comparación con MNTX con los alimentos.

73. El método de conformidad co la reivindicación 63, en donde la toma de MNTX sin alimentos incrementa Cmáx entre 1 y 3 veces en comparación con la toma de MNTX con los alimentos .

74. El método de conformidad con la reivindicación 63, en donde la toma de MNTX sin alimentos incrementa la AUC de entre 1 y 3 veces en comparación con la toma de MNTX con los alimentos.

75. Un método para aumentar el efecto laxante de MNTX, que comprende la administración de MNTX sin alimentos a un sujeto que necesita el mismo.

76. El método de conformidad con la reivindicación 75, en donde 450 mg MNTX se administra por vía oral una vez al día.

77. El método de conformidad con la reivindicación 75, en donde MNTX se administra como 3 x tabletas de 150 mg.

78. El método de conformidad con la reivindicación 75, en donde MNTX se administra por lo menos aproximadamente 10 horas después del último alimento del sujeto.

79. El método de conformidad con la reivindicación 75, en donde MNTX se administra por lo menos cuatro horas antes del próximo alimento del sujeto.

80. El método de conformidad con la reivindicación 75, en donde el sujeto es instruido para evitar un alimento alto en grasas y/o alto de calorías por lo menos durante aproximadamente 10 horas antes de y durante cuatro horas después de la administración de MNTX.

81. El método de conformidad con la reivindicación 80, en donde el sujeto es identificado como que no ha tenido un alimento dentro de 10 horas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN En este documento se presentan métodos para el tratamiento o prevención de estreñimiento inducido por opioides mediante la administración de las composiciones orales de metilnaltrexona . Los métodos se basan, por lo menos en parte, en la identificación de los sujetos que son particularmente susceptibles a ese tratamiento y las dosis óptimas de dichas composiciones orales para tratar o prevenir el estreñimiento inducido por opioides y, además, para reducir al mínimo la aparición de eventos adversos asociados con dicho tratamiento.