KR20130106431A

KR20130106431A - 파킨슨병의 치료에 있어서 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 조합물

Info

Publication number: KR20130106431A
Application number: KR1020137019870A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 호프; 클라우디아 트렌크발더
Original assignee: 유로-셀티큐 에스.에이.
Priority date: 2010-12-28
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2013-09-27
Also published as: CA2822528A1; NZ612837A; JP6074003B2; MX2013007622A; CN103347495B; EA201390977A1; UA109301C2; MY162895A; KR101618929B1; TW201302199A; KR20150076262A; KR101632858B1; AR084620A1; US20140037729A1; WO2012089738A1; EA025747B1; TW201628618A; CL2013001943A1; MX354125B; JP2014501268A

Abstract

본 발명은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 투여 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 투여 형태에서 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이다.

Description

파킨슨병의 치료에 있어서 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 조합물 {A COMBINATION OF AN OPIOID AGONIST AND AN OPIOID ANTAGONIST IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE}

본 발명은 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 (opioid) 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에서 오피오이드 길항제와 조합된 오피오이드 효능제의 용도에 관한 것이다.

파킨슨병 (PD)은 특히 운동감소증, 경직 및 진전을 특징으로 하는 신경변성 질환이다. PD 증상으로서 운동감소증은 신체 운동의 느림 (운동완서) 및 심한 환자에서 신체 운동의 상실 (무운동증)을 포함한다. 증상은 뇌 (구체적으로 흑색질)의 도파민성 뉴런에서 생산되는 도파민의 작용에 의해 정상적으로 야기되는, 기저핵에 의한 운동 피질 자극의 감소의 결과이다. PD는 만성이고 진행성이다.

현재, PD의 치료는 도파민성 약물, 특히 도파민 효능제 또는 도파민 전구체 L-도파 (L-Dopa) ("레보도파"로도 언급됨), 또는 도파민성 약물들의 조합물을 사용하여 도파민 결핍에 대항하는 것에 기초한다. PD에 사용되는 도파민성 약물의 일반적인 조합물은 특히 레보도파 및 벤세라지드, 또는 레보도파 및 카르비도파이다. 그러나, 도파민성 약물, 특히 L-도파 또는 도파민 효능제를 사용하여 PD 환자를 장기간 치료하면 운동이상증 (dyskinesia)을 일으킨다. 운동이상증은 신체의 사지 및/또는 구강안면 및/또는 축 부위의 틱 (tic) 또는 무도병과 유사한, 불수의 운동의 존재를 일으키는 운동 장애이다. L-도파 치료 PD 환자에서 관찰되는 운동이상증은 L-도파-유발 운동이상증 (LID)으로 불리고, 5 내지 10년의 L-도파 치료 후에 PD 환자의 절반이 넘는 수에서 발생하고, 이때 침범된 환자 비율은 시간이 지남에 따라 증가한다 (검토를 위해 예를 들어 문헌 [Encarnacion and Hauser (2008) "Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: etiology, impact on quality of life, and treatments"; Eur Neurol; 60(2): 57-66]을 참조한다).

지금까지 LID의 효과적인 치료제는 이용가능하지 않았다. 모르핀의 사용에 대한 보고에서는 매우 저용량에서 운동이상성 운동을 감소시키지만, 보다 고용량에서 무운동증을 증가시킨다고 제시하였다 ([Berg et al.; "Reduction of dyskinesia and induction of akinesia induced by morphine in two parkinsonian patients with severe sciatica"; J Neural Transm 1999; 106(7-8): 725-8] 참조). 날트렉손의 사용에 대한 보고에서는 장기간 날트렉손이 오히려 운동이상증을 증가시킨다고 제시하였다 ([Samadi et al; "Naltrexone in the short-term decreases antiparkinsonian response to L-Dopa and in the long-term increases dyskinesias in drug-naive parkinsonian monkeys."; Neuropharmacology 2005; 49(2): 165-73] 참조).

추가로, PD 환자는 종종 비-운동 증상, 특히 통증을 앓는다. 통증은 LID에 추가로 겪을 수 있거나, 심지어 LID에 의해 유도될 수 있다. 2009년에 베이스케 (Beiske) 등 (Beiske AG et al.; "Pain in Parkinson's Disease: Prevalence and characteristics"; Pain 2009 Jan; 141(1-2): 173-7)의 연구에서는 83%의 PD 환자가 다음 종류의 통증을 겪음을 보여주었다: 근골격성, 근긴장이상성, 방사성-신경병증성 및 중추성 신경병증성. 통증은 운동 요동 (fluctuation) 및 오프-기간 (off-period)에 관련되고/되거나 PD 환자에서 요동과는 독립적으로 일어날 수 있다. 그러나, 통증은 그러한 환자 집단에서 거의 치료되지 않는 것으로 보인다. 베이스케 등에 의한 상기 언급된 연구에서, 환자의 단지 34%만이 진통제 약물에 의해 치료 중인 것으로 보고되었다.

비-운동 증상으로서 통증 외에 추가의 비-운동 증상이 PD 환자의 삶의 질에 나쁜 영향을 주는 주요 인자로서 인식되었다. 바론 (Barone) 등 (Barone P et al.; "The PRIAMO study: A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease"; Mov Disord. 2009 Aug 15; 24(11): 1641-9)의 연구에서는 98.6%의 PD 환자에서 비-운동 증상의 유병률을 보여주었다. 언급된 비-운동 증상은 특히 통증, 특히 변비를 유발시키는 위장계 장애, 비뇨기계 장애 및 수면 및/또는 정신적 문제였다. 또한, MSQuest (비-운동 증상 설문 조사)와 같은 다른 척도 (scale)도 통증, 기분 및 변비와 같은 비-운동 증상과 PD 환자의 삶의 질에 대한 그 영향을 신뢰성 있게 문서로 뒷받침한다 (Chaudhuri et al.; Mov Disord. 2010 Apr 30; 25(6):697-701).

특히 변비가 요즈음 PD 환자에서 빈번하게 발생하는 주요 비-운동 증상으로서 간주된다 (예를 들어, 문헌 [Abbott, and Petrovitch; "Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease."; Neurology 57(3); 456-62] 참조). 변비는 심지어 수년 동안 PD의 임상 진단에 선행하는 증상으로서 논의되고 있다 ([Jost W (2010), "Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease."; J Neurol Sci 289(1-2):69-73] 및 [Savica et al.; "Medical records documentation of constipation preceding Parkinson's disease: a case-control study."; Neurology 73(21); 1752-8] 참조). 명백하게, 변비 발생은 오피오이드의 변비-유발 효과 때문에 통증과 같은 다른 비-운동 증상의 치료를 위한 오피오이드 사용을 곤란하게 만든다.

따라서, 당업계에서 예를 들어, PD와 연관된 변비 및/또는 침 흘리기와 같은 추가의 비-운동 증상을 동시에 감소시키면서, PD뿐만 아니라 PD와 연관된 운동 및 비-운동 증상, 예컨대 특히 통증을 치료하는 것이 크게 필요하다. 환자가 L-도파를 사용하여 장기간 치료 중인 경우에, 바람직하게는 통증, 변비 및/또는 침 흘리기와 같은 추가의 비-운동 증상을 또한 감소시키면서 LID를 감소시키는 약물치료가 추가로 필요하다.

또한, 많은 환자가 도파민성 약물 치료에 반응하지만, 상기 치료는 시간이 지남에 따라 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있고, 따라서, 부작용을 더 적게 일으키는 추가의 요법 및/또는 상기 도파민성 약물 치료를 대체할 수 있는 요법이 필요하다.

발명의 목적 및 개요

따라서, 본 발명의 목적은 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 PD 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에서 오피오이드 길항제와 조합된 오피오이드 효능제의 용도에 관한 것이다.

이들 목적 및 다른 목적은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이므로 독립항의 주제에 의해 달성된다. 종속항은 본 발명의 바람직한 실시양태의 일부에 관한 것이다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 제약 투여 형태에 관한 것이다.

그의 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 효능제는 모르핀, 옥시코돈, 히드로모르폰, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 날부핀, 프로폭시펜, 니코모르핀, 디히드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼, 코데인, 에틸모르핀, 페닐피페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 펜타조신, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 히드로코돈 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되고; 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손, 케틸시클라조신, 노르비날토르피민, 날트린돌 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 경구 투여 형태에 관한 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 길항제는 경구로 투여될 경우 실질적으로 전신적으로 이용가능하지 못하게 되는 오피오이드 길항제로부터 선택된다. 따라서, 오피오이드 길항제가 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 바람직하게는 약 3% 미만, 가장 바람직하게는 약 2% 미만의 경구 생체이용률을 보이는 것이 바람직할 수 있다. 높은 초회 통과 효과, 및 2% 이하 범위로 보고된 매우 낮은 경구 생체이용률 때문에 날록손이 상기 측면에서 특히 바람직하다.

오피오이드 효능제는 옥시코돈, 히드로모르폰, 부프레노르핀, 디히드로에토르핀, 날부핀 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직할 수 있다. 또한, 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손 및 날부핀 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직할 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 서방성 제약 투여 형태는 오피오이드 효능제로서 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 특히 투여 형태가 경구 투여 형태일 경우 오피오이드 길항제로서 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

상기 바람직한 실시양태에서, 투여 형태가 약 1 mg 내지 약 160 mg의 옥시코돈 HCl에 동등한 양 범위의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 약 0.5 mg 내지 약 80 mg의 날록손 HCl에 동등한 양 범위의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다.

상기 실시양태에서, 투여 형태는 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 또는 약 160 mg의 옥시코돈 HCl에 동등한 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 또는 약 80 mg의 날록손 HCl에 동등한 양으로 존재할 수 있다.

옥시코돈 및 날록손을 포함하는 서방성 투여 형태는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염보다 과량 (투여 형태 내의 두 활성제의 총량과 관련되어)으로 포함하는 것이 바람직하다. 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 투여 형태는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 약 25:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 1:1, 보다 바람직하게는 약 5:1 내지 약 1:1의 비율 (투여 형태 내의 활성제의 절대량이 언급되는 경우)로 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 투여 형태는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 약 25:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1 또는 약 1:1의 중량비로 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

옥시코돈 및 날록손을 포함하는 투여 형태는 상기 옥시코돈 또는 상기 그의 제약상 허용되는 염 및 상기 날록손 또는 상기 그의 제약상 허용되는 염을 약 2:1의 중량비로 포함하는 것이 특히 바람직하다.

따라서, 바람직한 실시양태는 약 2.5 mg의 옥시코돈 HCl 및 약 1.25 mg의 날록손 HCl; 약 5 mg의 옥시코돈 HCl 및 약 2.5 mg의 날록손 HCl; 약 10 mg의 옥시코돈 HCl 및 약 5 mg의 날록손 HCl; 약 20 mg의 옥시코돈 HCl 및 약 10 mg의 날록손 HCl; 약 40 mg의 옥시코돈 HCl 및 약 20 mg의 날록손 HCl; 약 80 mg의 옥시코돈 HCl 및 40 mg의 날록손 HCl; 및 약 160 mg의 옥시코돈 HCl 및 약 80 mg의 날록손 HCl에 동등한 양을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.

옥시코돈 및 날록손 (또는 그의 제약 염)을 포함하는 투여 형태는 37℃에서 0.1 N 염산, pH 1.2 내에서 100 rpm에서 유럽 약전 (European Pharmacopeia) 패들 (Paddle) 방법을 이용하고 230 nm에서 UV 검출을 이용하여 측정할 때 시험관 내에서, 15 min에 약 5 내지 약 40 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 5 내지 약 40 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 1시간에 약 20 내지 약 50 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 20 내지 약 50 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2시간에 약 30 내지 약 60 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 30 내지 약 60 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 4시간에 약 50 내지 약 80 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 50 내지 약 80 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 7시간에 약 70 내지 약 95 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 70 내지 약 95 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 10시간에 약 80 중량% 초과의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 80 중량 초과의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하는 것이 바람직하다.

서방성 옥시코돈 및 날록손 (또는 그의 제약 염)을 포함하는 투여 형태의 시험관 내 방출에 관한 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 37℃에서 0.1 N 염산, pH 1.2 내에서 100 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 이용하고 230 nm에서 UV 검출을 이용하여 측정할 때 시험관 내에서, 15 min에 약 10 내지 약 30 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 10 내지 약 30 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 1시간에 약 30 내지 약 45 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 30 내지 약 45 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2시간에 약 40 내지 약 60 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 40 내지 약 60 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 4시간에 약 55 내지 약 70 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 55 내지 약 75 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 7시간에 약 75 내지 약 90 중량%의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 75 내지 약 90 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 10시간에 약 85 중량% 초과의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 85 중량% 초과의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출한다.

또한, 서방성 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 투여 형태는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실질적으로 동등한 방출 속도로 방출하는 것이 특히 바람직할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 오피오이드 효능제로서 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 오피오이드 길항제로서 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

상기 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 64 mg의 히드로모르폰 HCl에 동등한 양의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 0.5 mg 내지 약 256 mg의 날록손 HCl에 동등한 양 범위의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 투여 형태는 약 1 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 또는 약 64 mg의 히드로모르폰 HCl에 동등한 양의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 이와 조합하여, 상기 투여 형태는 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 250 mg 또는 약 264 mg의 날록손 HCl에 동등한 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.

히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 투여 형태에 관한 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1, 1:1, 1:2 또는 1:3의 중량비로 포함한다. 그러나, 투여 형태는 또한 상기 2개의 활성제 (히드로모르폰:날록손)을 3:1, 4:1, 1:4, 또는 1:5의 중량비로 포함할 수도 있다.

히드로모르폰 및 날록손 (또는 그의 제약 염)을 포함하는 투여 형태는 37℃에서 0.1 N 염산, pH 1.2 내에서 100 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 이용하고 230 nm에서 UV 검출을 이용하여 측정할 때 시험관 내에서, 1시간에 약 25 내지 약 55 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 25 내지 약 55 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2시간에 약 45 내지 약 75 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 45 내지 약 75 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3시간에 약 55 내지 약 85 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 55 내지 약 85 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 4시간에 약 60 내지 약 90 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 60 내지 약 90 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 6시간에 약 70 내지 약 100 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 70 내지 약 100 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 8시간에 약 85 중량% 초과의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 85 중량% 초과의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 10시간에 약 90 중량% 초과의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 90 중량% 초과의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하는 것이 바람직하다.

히드로모르폰 및 날록손 (또는 그의 제약 염)을 포함하는 투여 형태는 37℃에서 0.1 N 염산, pH 1.2 내에서 100 rpm에서 유럽 약전 패들 방법을 이용하고 230 nm에서 UV 검출을 이용하여 측정할 때 시험관 내에서, 1시간에 약 30 내지 약 50 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 30 내지 약 50 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 2시간에 약 50 내지 약 70 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 50 내지 약 70 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3시간에 약 60 내지 약 80 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 60 내지 약 80 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 4시간에 약 65 내지 약 85 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 65 내지 약 85 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 6시간에 약 75 내지 약 95 중량%의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 75 내지 약 95 중량%의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 8시간에 약 90 중량% 초과의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 90 중량% 초과의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 10시간에 약 95 중량% 초과의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 95 중량% 초과의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방출하는 것이 특히 바람직할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 특히 투여 형태가 경피 투여 형태일 경우, 오피오이드 효능제로서 부프레노르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 디히드로에토르핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 효능제 및/또는 오피오이드 길항제의 제약상 허용되는 염은 염산염, 술페이트, 비술페이트, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 포스페이트, 말레이트, 말레에이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 푸메레이트 및 숙시네이트 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 염은 염산염이 특히 바람직할 수 있다.

또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 속방성 제약 투여 형태에 관한 것이다.

다른 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제는 따라서 특정 활성제 (즉, 특정 실시양태에서 상기 설명된 바와 같은 오피오이드 효능제 및 길항제의 목록), 상기 2개의 활성제의 조합물 (즉, 특정 실시양태에서 상기 설명된 바와 같은 옥시코돈 및 날록손; 또는 히드로모르폰 및 날록손의 조합물), 대응하는 양 (즉, 특정 실시양태에서 상기 설명된 바와 같은 옥시코돈 및/또는 날록손 및/또는 히드로모르폰의 양) 및/또는 비 (즉, 특정 실시양태에서 상기 설명된 바와 같은 옥시코돈:날록손 및 히드로모르폰:날록손의 비) 및 상기 제시된 바와 같은 그의 염을 사용한 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 속방성 제약 투여 형태에 존재한다.

따라서, 서방성 투여 형태에 대해 상기 설명된 모든 실시양태는 또한 상기 투여 형태가 속방성 투여 형태인 대응하는 추가의 실시양태도 설명함이 이해될 필요가 있다.

옥시코돈 및 날록손 (또는 그의 염)을 포함하는 속방성 투여 형태가 사용될 경우, 상기 투여 형태는 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 약 2:1의 비로 포함하는 것이 특히 바람직할 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 유일한 제약 활성제로서 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함한다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

그러나, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 2개의 활성제, 즉, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 이외에 추가의 요구되는 제약 효과를 제공하는 적어도 하나의 추가의 제약 활성제를 포함할 수 있다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 서방성 제약 투여 형태는 서방성을 달성하기 위해 서방성 매트릭스를 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 서방성 투여 형태는 활성제의 서방성을 달성하기 위해 서방성 코팅을 포함한다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 서방성 투여 형태는 삼투성 서방성 투여 형태이다.

서방성 매트릭스 투여 형태를 언급할 때, 매트릭스는 바람직하게는 지방 알콜 및/또는 소수성 중합체, 예컨대 알킬셀룰로스를 포함하고, 에틸셀룰로스가 특히 바람직하다.

추가로, 또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 제약상 허용되는 성분 및/또는 보조제, 예컨대 윤활제, 충전제, 결합제, 유동제, 착색제, 향미제, 계면활성제, pH-조정제, 끈적거림 방지제 및/또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 그러나, 투여 형태는 또한 경피 투여 형태, 예컨대 속방성 및/또는 지속 방출형 피부 패치일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여 형태는 정제, 캡슐, 다중미립자 (multiparticulate), 당의정, 과립, 액체 및 분말을 포함하는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 투여 형태는 정제 또는 다중미립자이다.

환자가 파킨슨병의 증상으로서 위 배출 지연을 앓는 경우, 본 발명에 따른 경피 또는 액체 투여 형태를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 파킨슨병의 적어도 하나의 증상은 운동이상증, 운동감소증, 경직 (강직으로도 언급될 수 있음) 및 진전을 포함하는 운동 증상; 및 위장관 기능 장애, 예컨대 위 배출 지연, 변비 및 장 기능 장애, 비뇨기 기능 장애, 예컨대 절박뇨 (urgency) 및 야뇨증, 심혈관 증상, 수면 장애, 피로, 냉담 (apathy), 침 흘리기, 집중력 유지 곤란, 피부 장애, 정신 장애, 예컨대 우울증 및 불안, 호흡 증상, 기침, 호흡곤란 및 통증을 포함하는 비-운동 증상 (NMS)으로부터 선택된다.

파킨슨병의 적어도 하나의 증상이 통증일 경우, 상기 통증은 근골격성 통증, 방사성 신경병증성 통증, 중추성 신경병증성 통증, 근긴장이상성 통증, (파킨슨병 관련) 만성 통증, 요동-관련 통증, 야간 통증, 옷이 걸쳐지는 부위 (coat-hanger) 통증, 구강안면 통증 및 말초 사지 또는 복부 통증으로부터 선택될 수 있고, 이들은 모두 PD과 특이적으로 관련되거나 연관된 것으로 분류된다. 통증은 "온 (on)"-기, "오프-기에 또는 요동시에 관찰될 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 운동이상증, 통증 및 변비 중에서 선택되는 파킨슨병의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한 제약 투여 형태에 관한 것이다. 따라서, 투여 형태는 임의로 L-도파 처리 또는 또 다른 도파민성 약물 치료, 예컨대 도파민 효능제 치료에 의해 유도될 수 있는 운동이상증의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 추가로 또는 별법으로, 투여 형태는 파킨슨병의 증상으로서의 통증 및/또는 변비의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 제약 투여 형태에 관한 것이다. 따라서, 투여 형태는 파킨슨병 환자에서 통증의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 파킨슨병 환자에서 중등도 내지 고도 통증의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다. 따라서, 상기 통증은 파킨슨병 환자 집단에서 파킨슨병 및/또는 그의 증상에 의한, 및/또는 적어도 하나의 추가의 질환에 의한 것일 수 있고, 파킨슨병 환자는 예를 들어 암을 앓을 수 있다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

본원에서 언급되는 "파킨슨병 환자" 또는 "파킨슨병을 앓고 있는 환자"는 임의의 표준 의학적 진단 기준, 예를 들어 문헌 [Hughes et al., JNNP 1992; 55:181-184]에 따른 "영국 파킨슨병 학회 뇌 은행 임상 진단 기준 (UK Parkinson's disease society brain bank clinical diagnostic criteria)"에 따라 파킨슨병으로 진단되었다. 그러한 환자는 이어서 파킨슨병 및/또는 그의 증상에 대해 본 발명에 따른 제약 제제로 치료될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 특히 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 운동이상증은 상기 환자에서 파킨슨병의 가장 현저한 증상일 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 L-도파 유발 운동이상증 (LID)을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. LID는 상기 환자에서 L-도파 치료제의 가장 현저한 부작용이다. 상기 상황에서, PD 환자는 L-도파로 계속 치료될 수 있지만, L-도파에 의해 유발된 운동이상증의 치료를 위해 본 발명에 따른 투여 형태로 추가로 치료될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 그러한 환자는 본 발명에 따른 투여 형태로 완전히 교체될 수 있다.

특히 바람직한 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 도파민성 약물에 의해 유발된 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 도파민성 약물에 의해 유발된 운동이상증은 상기 환자에서 도파민성 약물 치료의 가장 현저한 부작용일 수 있다. 상기 상황에서, PD 환자는 도파민성 약물을 사용하여 계속 치료받을 수 있지만, 운동이상증의 치료를 위해 본 발명에 따른 투여 형태로 추가로 치료될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 그러한 환자는 본 발명에 따른 투여 형태로 완전히 교체될 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 도파민 효능제에 의해 유발된 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 상기 상황에서, PD 환자는 도파민 효능제로 계속 치료받을 수 있지만, 운동이상증의 치료를 위해 본 발명에 따른 투여 형태로 추가로 치료될 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 벤세라지드 또는 카르비도파와 조합된 L-도파에 의해 유발된 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 상기 상황에서, PD 환자는 L-도파/벤세라지드 또는 L-도파/카르비도파로 계속 치료받을 수 있지만, 운동이상증의 치료를 위해 본 발명에 따른 투여 형태로 추가로 치료될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 또한 오피오이드 치료제가 이전에 투여되지 않은 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 파킨슨병과 연관된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 파킨슨병과 연관된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자의 치료에 사용될 수 있고, 상기 통증은 도파민성 약물의 용량을 추가로 증가시킴으로써 상기 환자에서 치료될 수 없는데, 그 이유는 상기 증가가 동시에 도파민성 약물로 인한 부작용의 악화를 초래할 것이기 때문이다. 따라서, 상기 환자는 이미 도파민성 약물을 사용하여 치료받을 수 있지만, 어느 정도 통증을 계속 앓고, 추가의 통증 치료가 필요하고; 상기 치료는 본 발명에 따른 투여 형태에 의해 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 특히 파킨슨병과 연관된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자의 치료에 사용될 수 있고, 상기 통증은 도파민성 약물의 용량을 추가로 증가시킴으로써 상기 환자에서 치료될 수 없는데, 그 이유는 상기 증가가 도파민성 약물을 사용한 요법의 중단이 필요한 정도로 도파민성 약물로 인한 부작용의 악화를 동시에 초래할 것이기 때문이다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 파킨슨병을 앓고 있지 않는 환자에서 오피오이드 효능제를 포함하는 투여 형태로 치료되지 않은 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 파킨슨병의 증상으로서의 운동이상증에 의해 또는 도파민성 약물에 의해 유발된 운동이상증에 의해 유발된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 상기 특정 환자 집단에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 도파민성 약물-유발 운동이상증을 치료함과 동시에 도파민성 약물-유발 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 (파킨슨병의 L-도파 치료제의 부작용으로서) LID에 의해 유발된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 상기 특정 환자 집단에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 LID를 치료함과 동시에 LID-유발 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 근골격성 통증 및/또는 방사성 신경병증성 통증 및/또는 중추성 신경병증성 통증 및/또는 근긴장이상성 통증 및/또는 만성 통증 및/또는 요동-관련 통증 및/또는 야간 통증 및/또는 옷이 걸쳐지는 부위 통증 및/또는 구강안면 통증 및/또는 말초 사지 또는 복부 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있고, 모든 상기 통증 종류는 PD-관련성이고, 만성일 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 또한 파킨슨병의 증상으로서 변비를 앓고 있는 파킨슨병 환자에 사용될 수 있다. 그러한 PD 환자에서, 변비는 운동 문제 (예를 들어 근육 수축 제어 불능)에 의한 것일 수 있고/있거나 자율 신경계의 병변의 결과일 수 있지만; 변비는 오피오이드 효능제를 사용한 치료에 의한 것이 아니다. 따라서, 상기 환자는 또한, 이전에 오피오이드 치료제를 투여하지 않은, PD의 증상으로서 변비를 앓고 있는 환자로서 규정될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태를 상기 규정된 바와 같은 통증 및 변비를 앓고 있는 파킨슨병 환자에게 투여하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 투여 형태를 상기 규정된 바와 같은 통증 및 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에게 투여하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 투여 형태를 상기 규정된 바와 같은 변비 및 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에게 투여하는 것이 특히 바람직할 수 있다. 본 발명에 따른 투여 형태를 상기 규정된 바와 같은 통증, 변비 및 운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에게 투여하는 것이 특히 바람직할 수 있다.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 도파민성 약물 (또는 그의 조합물, 예컨대 L-도파 및 벤세라지드 또는 L-도파 및 카르비도파)을 사용한 치료를 받고 있고 있지만 추가의 치료가 필요한 정도로 PD 또는 PD의 증상 (예컨대 통증 또는 운동이상증 또는 변비)을 계속 앓고 있고 도파민성 약물 용량의 추가의 증가가 그와 관련된 부작용의 증가 때문에 불가능한 PD 환자에 사용될 수 있다. 그러한 환자는 따라서 도파민성 약물 및 본 발명에 따른 투여 형태로 치료될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또 다른 목적에서 또한 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에서 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 용도에 관한 것이다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

상기 목적에서, 효능제는 바람직한 실시양태에서 모르핀, 옥시코돈, 히드로모르폰, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 날부핀, 프로폭시펜, 니코모르핀, 디히드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼, 코데인, 에틸모르핀, 페닐피페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 펜타조신, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 히드로코돈 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 오피오이드 효능제와 조합 사용되는 오피오이드 길항제는 바람직하게는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손, 케틸시클라조신, 노르비날토르핀, 날트린돌 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에 사용된다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에 사용된다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

다른 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제는 투여 형태에 관한 상기 제1 측면에서 제시된 특정 활성제, 상기 2개의 활성제의 조합물, 대응하는 양 및/또는 비, 그의 염 등을 사용한 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에 사용될 수 있다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제는 통증, 변비 및 운동이상증으로부터 선택되는 파킨슨병의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에 사용에 사용되고, 여기서 운동이상증은 임의로 LID이다. 투여 형태는 서방성 또는 속방성 투여 형태일 수 있다.

도 1은 실시예 1에서 설명되는 연구 I의 연구 도표를 도시한 것이다.
도 2는 실시예 1에서 설명되는 연구 I에서 방문 스케줄을 보여준다.
도 3은 연구 I에서 상이한 상들의 치료를 보여준다 (3a: 무작위 배정전 (pre-randomisation) 준비 (run-in) 상 (개방-라벨 (open-label)), 치료, 용량 및 투여 방식; 3b: 이중-맹검 (double-blind) 상, 시험 치료, 용량 및 투여 방식; 3c: 이중-맹검 상 연구, 참조 치료, 용량 및 투여 방식).
도 4는 연구 I에서 대상체의 배치를 보여준다 (무작위 배정된 대상체).
도 5는 연구 I에서 대상체의 배치를 보여준다.
도 6은 실시예 2에서 설명되는 연구 II의 연구 도표를 도시한 것이다.
도 7은 실시예 2에서 설명되는 연구 II에서의 방문 스케줄 및 절차를 보여준다.
도 8은 연구 II에서 상이한 상들의 치료를 보여준다 (8a: 상들 사이에 OxyIR-사용; 8b: 이중-맹검 치료, 이중-맹검 상; 치료, 용량 및 투여 방식; 8c: 개방-라벨 치료; 연장 상; 치료, 용량 및 투여 방식; 8d: 이중-맹검 치료; 이중-맹검 상; 치료, 용량 및 투여 방식).
도 9는 연구 II의 이중-맹검 안전성 집단에서 대상체의 배치를 보여준다.
도 10은 연구 II에서 대상체의 배치를 보여준다.
도 11은 실시예 4에서 설명되는 연구 설계를 보여준 것이다.
도 12는 실시예 4의 방문 1에서 연구 집단의 스크리닝을 보여준다 (실시예 4에서 표 1로서 언급됨).
도 13은 무작위 배정으로부터 실시예 4에서 설명되는 연구의 종료까지의 방문 스케줄을 보여준다 (실시예 4에서 표 2로서 언급됨).

본 발명은 부분적으로는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 투여 형태가 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상, 특히 LID, 통증 및 변비의 치료에 사용될 수 있다는 놀라운 발견에 있다.

정의

본 발명의 일부 실시양태를 보다 상세히 설명하기 전에, 다음 정의를 제시한다. 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 부정관사 ("a" 및 "an")의 단수 형태는 문맥상 그렇지 않음을 분명하게 나타내지 않으면 대응하는 복수를 또한 포함한다. 따라서, 예를 들어 용어 "운동이상증"은 "운동이상증들"을 의미할 수도 있다.

본 발명의 맥락에서 용어 "약" 및 "대략"은 당업자가 논의되는 특징의 기술적인 효과를 계속 보장하는 것으로 이해하는 정확도의 간격을 나타낸다. 이 용어는 일반적으로 지시된 수치값으로부터 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.

용어 "포함하는"은 비제한적인 것임을 이해할 필요가 있다. 본 발명의 목적에서, 용어 "이루어지는"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태로 간주된다. 이하에서 한 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 규정되면, 이것은 또한 바람직하게는 상기 실시양태만으로 이루어진 군을 포함함을 의미한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "서방성"은 동일한 경로에 의해 투여되는 통상적으로 방출하는 제약 조성물보다 활성제의 보다 느린 방출을 보이는 제약 조성물을 의미한다. 서방성은 특정 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의해 달성된다. 일반적으로, 본 발명의 맥락에서 "서방성 투여 형태"는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제가 연장된 시간에 걸쳐 제약 투여 형태로부터 방출됨을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "속방성"은 특정 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은 활성 물질의 방출을 보이는 제약 조성물을 의미한다. 이것은 아래에서 보다 상세하게 제시될 것이다.

본 발명의 목적에서, 용어 "오피오이드 효능제"는 용어 "오피오이드 진통제"와 교환가능하고, 하나의 효능제 또는 하나 초과의 오피오이드 효능제의 조합물; 부분적인 효능제; 그의 입체이성질체; 그의 에테르 또는 에스테르; 또는 임의의 상기한 것의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 유용한 오피오이드 효능제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르핀, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 미메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 덱스트로프로폭시펜, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오퓸, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 페닐피페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오피오이드 길항제"는 하나의 길항제 또는 하나 초과의 오피오이드 길항제의 조합물을 포함한다. 오피오이드 길항제는 일반적으로 오피오이드 효능제의 효과를 상쇄한다.

본 발명에 따른 오피오이드 길항제는 날록손, 메틸날트렉손, 알비모판, 날트렉손, 메틸날트렉손, 날메메페, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 케틸시클라조신, 노르베날토르피민, 날트린돌, 6-β-날록솔 및 6-β-날트록손, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 임의의 상기한 것의 혼합물 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 낮은 경구 생체이용률을 갖는 오피오이드 길항제, 예컨대 날록손을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

날로르핀 및 날부핀은 둘 모두 효능제 및 길항제 특성을 보이기 때문에 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 둘 모두에 제시됨을 유의하여야 한다. 따라서, 날로르핀 및 날부핀 둘 모두는 효능제 방식에서 카파 수용체에서 작용하는 반면, 길항제 방식에서 뮤-수용체에 대해 작용한다.

"오피오이드 효능제" (예컨대 옥시코돈) 또는 "오피오이드 길항제" (예컨대 날록손)이 언급될 경우, 이것은, 제약 활성제에 대한 언급이 유리 염기만을 언급하여야 한다고 구체적으로 표시되지 않는 한, 상기 제약 활성제의 유리 염기의 제약상 허용되는 염에 대한 언급도 항상 포함한다.

제약상 허용되는 염은 무기산 염, 예컨대 염산염, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 푸메레이트, 숙시네이트, 시트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 "파킨슨병"은 의료 분야에서 상기 질환의 일반적으로 승인되는 정의를 의미한다. 따라서, 파킨슨병 (PD)은 운동 증상 및 비-운동 증상에 의해 특징지을 수 있는 신경변성 질환이다. 운동 증상은 주로 운동이상증, 운동감소증, 경직 및 진전을 포함하고, 여기서 운동감소증은 운동완서 및 심지어 무운동증을 포함한다. 비-운동 증상은 특히 통증, 변비, 위 배출 지연, 우울증 및 수면 장애를 포함한다. L-도파 치료의 부작용 때문에, 많은 PD 환자는 또한 L-도파에 의해 유발된 운동이상증 (LID)을 앓고 있는다. 일반적으로, 도파민성 약물, 예컨대 도파민 효능제로 치료된 환자도 운동이상증을 앓을 수 있다. 본 발명의 목적에서, LID 또는 도파민성 약물-유발 운동이상증은 PD의 증상으로도 언급될 수 있다.

"파킨슨병의 치료"는 환자의 PD-상태의 전반적인 개선 또는 심지어 치유를 또는 PD의 완화를 언급하는 것으로서 이해되어야 한다. 상기 개선/치유 또는 완화는 환자의 주관적인 느낌 또는 외부 관찰에 의해 검출될 수 있다.

"파킨슨병의 증상의 치료"는 투여 형태에 의해 개선, 완화 또는 심지어 치유될 수 있는 PD의 하나 이상의 특정 증상을 언급하는 것으로서 이해되어야 한다. 다시, 그러한 개선, 완화 또는 치유는 환자의 주관적인 느낌 또는 외부 관찰, 특히 임상 검사에 의해 검출될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 상기 증상은 일반적으로 상기 나열된 구체적인 증상을 갖는 운동 증상 및 비-운동 증상으로 나뉠 수 있다. 분명하게, 하나 초과의 증상은 PD의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용할 수 있도록 투여 형태에 의해 개선될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "도파민성 약물"은 PD 치료를 위해 통상 사용되는 물질을 의미한다. 이것은 도파민의 전구체 (예컨대 L-도파), 도파민 (수용체) 효능제 (예컨대 리수리드 및 페르골리드) 및 예를 들어 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 또는 DOPA 데카르복실라제의 억제제 (예컨대 벤세라지드 및 카르비도파) 및 이들의 조합물을 포함한다.

특히 바론 등에 의한 PRIAMO 연구의 "데이터 수거 및 방법" 섹션에 언급된 바와 같이 (상기 페이지 1642 내지 1643 참조), PD 및 그의 증상을 평가하기 위한, 예를 들어 비-운동 증상의 평가를 위한 구체적인 평가 척도 및 방법이 존재한다. 따라서, 예를 들어 비-운동 증상에 대한 개선이 존재하는지 (예를 들어 9개의 상이한 도메인에 30개 항목으로 이루어진 PD에 대한 인증된 NMS 설문 조사 (NMSQuest [PRIAMO-연구의 도입부 참조]) 또는 PRIAMO-연구의 데이터 수거에 언급된 바와 같이 12개의 NMS 도메인으로 이루어진 인증된 설문 조사 이용), 운동 장애가 개선되는지 (예를 들어 통일된 PD 평가 척도 파트 III, UPDRS-III 이용) 또는 삶의 질이 개선되는지 (예를 들어 39개 항목의 PD 설문 조사, 즉 PDQ-39 이용) 평가할 수 있는 인증된 척도 및 방법이 존재한다.

본 발명자들은 놀랍게도 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 투여 형태가 특히 LID, 통증 및/또는 변비의 치료를 위해 사용될 수 있음을 밝혀내었다.

통증에 대해, 통증은 PD의 증상 (예를 들어 운동이상증에 의한 것이 아닌, 소위 "오프-연관된" 통증)이고/이거나 운동이상증, 특히 상기 제시된 바와 같은 PD 치료의 부작용으로서의 LID에 의해 유발될 수 있음이 이해될 필요가 있다.

변비에 대해, 변비는 PD의 증상 (상기 개관된 바와 같이 심지어 PD에 선행하는 증상으로서 논의됨)이고/이거나 PD의 치료를 위해 사용되는 활성제의 부작용일 수 있음이 이해될 필요가 있다. 따라서, 변비가 PD에 선행할 수 있는 PD의 증상에 대응할 경우, 상기 변비는 활성제, 예컨대 오피오이드 효능제에 관련되거나 이에 의해 유발되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 변비는 본 발명에 따른 투여 형태에 의해 완화될 수 있다. 그러나, 예를 들어 PD의 증상으로서 및/또는 LID에 의해 유발되는 통증이 오피오이드 진통제로 치료될 경우, 이것은 종종 오피오이드 진통제의 부작용으로서의 변비 발생이 수반한다. 분명하게, 심지어 PD 환자에서 이미 존재하는 변비의 악화의 원인이 될 수 있는 상기 부작용은 방지되어야 하고, 변비는 완화되어야 한다. 이것은 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 본 발명의 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있다.

투여 형태의 방출 거동

일반적으로, 투여 형태의 방출 거동은 특히 시험관내 방출 시험에 의해 결정될 수 있다.

이와 관련하여, 용어 "시험관내 방출"은 시험관내 방출 속도를 문헌 [Ph. Eur. 2.9.3 6^th edition]에서 설명되는 바와 같이 유럽 약전에 따른 패들 방법에 의해 시험할 때 제약 활성제, 예를 들어 옥시코돈 HCl이 제약 조성물로부터 방출되는 방출 속도를 의미한다. 패들 속도는 pH 1.2의 모의 위액 (SGF) 용해 매질 내에서 100 rpm으로 설정된다. 용해 매질의 분취액을 각각의 시점에서 채취하고, 1.0 ml/min의 유량으로 아세토니트릴 내의 30 mM 포스페이트 완충제 (70:70; pH 2.9)로 용리되고 220 nm에서 검출되는 C18 컬럼을 사용한 HPLC에 의해 분석한다. 용어 "모의 위액, pH 1.2"는 0.1 N HCl, pH 1.2를 의미한다. 대체로, 6회 측정의 평균 값이 특정 시점에서의 특정 방출에 대해 제시된다.

"속방성"과 반대로, 본 발명에 따른 "서방성" 투여 형태는 시험관 내에서 45 min에 제약 활성제, 즉 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 ≤75% (중량 기준)를 방출하는 제약 조성물을 의미한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "속방성"은 특정 제제 설계 및/또는 제조 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은 활성 물질(들)의 방출을 보여주는 제약 조성물을 의미한다. 경구 투여 형태에 대해, 이것은 활성 물질(들)의 용해 프로파일이 본질적으로 그의 (그들의) 고유한 특성에 의존함을 의미한다. 일반적으로, 용어 "속방성"은 시험관 내에서 45 min에 제약 활성제(들)의 >75% (중량 기준)를 방출하는 제약 조성물을 의미한다.

서방성 특성은 상이한 수단, 예컨대 서방성 코팅으로 지정된 코팅, 서방성 매트릭스로 지정된 매트릭스에 의해 또는 예를 들어 제약 조성물의 삼투 구조에 의해 얻을 수 있다.

"서방성" 특성을 얻기 위해, 일반적으로 예를 들어 서방성 매트릭스 및/또는 서방성 코팅을 포함하는 투여 형태로부터 방출을 연장하는 것으로 알려진 물질을 이용한다. 일반적인 예를 아래에 제시한다. "서방성 물질"의 성질은 방출 특성이 "서방성 매트릭스" 또는 "서방성 코팅"에 의해 얻어지느냐에 따라 결정될 수 있다. 용어 "서방성 물질"은 따라서 두 종류의 물질을 설명한다. 용어 "서방성 매트릭스 물질"은 물질이 서방성 매트릭스를 얻기 위해 사용됨을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "서방성 코팅 물질"은 물질이 서방성 코팅을 얻기 위해 사용됨을 나타낸다.

용어 "서방성 매트릭스 제제"는 적어도 하나의 서방성 물질, 및 2개의 제약 활성제로서 적어도 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 조성물을 의미한다. "서방성 매트릭스 제제"에서, "서방성 물질"은 제약 활성제가 연장된 시간, 예컨대 예를 들어 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 그로부터 방출되는 혼합물을 형성하기 위해 제약 활성제와 조합된다.

물질은 제약 활성제의 용해 프로파일이 속방성 또는 통상적인 방출 제제에 비해 느려질 경우 서방성 물질로서 작용하는 것으로 간주될 것임을 이해하여야 한다. 서방성 물질이 서방성 매트릭스의 제조를 위해 사용될 수 있다면, 이것은 서방성 매트릭스 물질로 간주될 것이다.

이미 연장된 방출을 특정 프로파일로 조정하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 서방성 물질로 간주되는 것은 아니다.

서방성 매트릭스가 반드시 제약 활성제 및 서방성 물질만으로 이루어지는 것은 아님을 이해하여야 한다. 서방성 매트릭스는 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 상기 부형제의 예는 아래에서 제시된다.

용어 "서방성 코팅 제제"는 적어도 하나의 서방성 물질, 및 2개의 제약 활성제로서 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 조성물을 의미한다. "서방성 코팅 제제"에서, "서방성 물질"은 확산 장벽을 형성하기 위해 제약 활성제 상에 배치된다. 서방성 매트릭스 제제에서와 달리, 활성 물질은 서방성 물질과 긴밀하게 혼합되지 않고, 서방성 코팅은 활성 물질이 그 내에 분배되는 3차원 구조를 형성하지 않는다. 용어가 시사하는 바와 같이, 서방성 물질은 활성 물질 위에 층을 형성한다. 제약 활성제는 연장된 시간, 예컨대 예를 들어 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 서방성 코팅 제제로부터 방출된다.

물질은 제약 활성제의 용해 프로파일이 속방성 또는 통상적인 방출 제제에 비해 느려질 경우 서방성 물질로서 작용하는 것으로 간주될 것임을 이해하여야 한다. 서방성 물질이 서방성 코팅의 제조를 위해 사용될 수 있다면, 이것은 서방성 코팅 물질로 간주될 것이다.

서방성 코팅이 제약 활성제 상에 배치된다고 언급될 때, 이것은 상기 코팅이 반드시 상기 제약 활성제 상에 직접 적층될 것임을 의미하는 것으로 고려되지 않는다. 물론, 제약 활성제, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제가 운반체, 예컨대 nu-파레일 (nu-Pareil) 비드 상에 적층될 경우, 코팅은 그 위에 직접 배치될 수 있다. 그러나, 제약 활성제는 또한 중합체 층 또는 예를 들어 서방성 매트릭스 내에 먼저 포매될 수 있다. 후속적으로, 서방성 코팅은 예를 들어 서방성 매트릭스를 포함하는 과립 상에 또는 예를 들어 압축에 의해 상기 과립으로 제조된 정제 상에 배치될 수 있다.

서방성 코팅을 갖는 제약 조성물은 제약 활성제를 운반체, 예컨대 비-파레일 비드와 조합하고 서방성 코팅을 상기 조합물 상에 배치함으로써 얻을 수 있다. 상기 코팅은 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 (에틸 셀룰로스가 바람직함), 아크릴계 수지, 다른 중합체 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 상기 서방성 코팅은 추가의 부형제, 예컨대 세공 형성제, 결합제 등을 포함할 수 있다.

용어 "서방성 매트릭스 제제"는 서방성 매트릭스 및 매트릭스 상에 배치된 추가의 서방성 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않음을 또한 이해하여야 한다. 마찬가지로, 용어 "서방성 코팅 제제"는 서방성 매트릭스 상에 배치된 서방성 코팅을 갖는 제약 조성물을 배제하지 않는다.

용어 "서방성 투여 형태"는 서방성 형태, 예를 들어 "서방성 매트릭스 제제"의 형태, "서방성 코팅 제제"의 형태, 이들의 조합 또는 다른 서방성 제제, 예컨대 삼투 제제에 2개의 제약 활성제, 즉 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 투여 형태를 의미한다. 용어 "서방성 매트릭스 제제" 및 "서방성 투여 형태"는 서방성 투여 형태가 본질적으로 서방성 매트릭스 제제로 이루어질 경우 교환가능하게 사용될 수 있다. 이것은 서방성 투여 형태가 서방성 매트릭스 외에, 예를 들어 심미 (cosmetic) 코팅 및 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제 등을 포함할 수 있음을 의미한다.

일부 실시양태에서, 용어 "서방성 매트릭스 투여 형태"는 투여 형태가 서방성을 책임지는 유일한 구조로서 서방성 매트릭스를 포함함을 나타낼 수 있다. 그러나, 이것은 투여 형태가 속방성 부분을 포함할 수 있음을 배제하지 않는다.

일부 실시양태에서, 용어 "서방성 코팅 투여 형태"는 투여 형태가 서방성을 책임지는 유일한 구조로서 서방성 코팅을 포함함을 나타낼 수 있다. 그러나, 이것은 투여 형태가 속방성 부분을 포함할 수 있음을 배제하지 않는다.

나타낸 방출 속도는 항상 일체식 (monolithic) 정제 또는 다중미립자와 같은 제제에 적용된다. 방출 속도는 제약 조성물이 예를 들어 1일 2회 또는 1일 1회 기준, 즉, 12시간마다 또는 24시간마다 투여될 수 있도록 선택될 것이다. 일반적으로, 방출은 서방성 매트릭스 및/또는 코팅을 통한 확산, 서방성 매트릭스 및/또는 코팅의 침식 또는 이들의 조합에 의해 발생할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 동등한 방출 속도"는 그의 방출 %가 약 20% 초과, 바람직하게는 약 15% 초과, 가장 바람직하게는 약 10% 초과로 차이가 나지 않도록 2개의 활성제, 즉 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 (또는 그의 염)가 투여 형태로부터 방출됨을 의미한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 즉, 약 10% 범위에서, 이것은 예를 들어 서방성 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 투여 형태의 경우, 약 20%의 옥시코돈 또는 제약상 허용되는 염이 시험관 내에서 15분 후에 투여 형태로부터 방출될 경우, 날록손은 15분에 약 10% 내지 약 30%의 범위 내에서, 가장 바람직하게는 또한 약 20%에서 방출될 것임을 의미한다.

방출 물질

적합한 물질에 대한 다음 설명은 비제한적인 것으로 이해하여야 한다. 오히려, 방출 물질은 투여 형태로 제제화될 때 활성제인 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제에 대해 서방성 특성을 부여할 수 있는 것으로 알려진 임의의 물질일 수 있다.

서방성 매트릭스 물질

오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 매트릭스 투여 형태를 제공하기 위해 서방성 매트릭스에 포함되기 적합한 물질은 다음을 포함한다:

(a) 친수성 또는 소수성 중합체, 예컨대 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴계 수지 및 단백질 유래 물질. 상기 중합체 중에서, 셀룰로스 에테르, 특히 알킬셀룰로스가 바람직하다. 투여 형태는 1% 내지 80% (중량 기준)의 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체를 편리하게 함유할 수 있다.

(b) 치환 또는 비치환된 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세롤 에스테르, 기름, 및 왁스. 융점이 25 내지 90℃인 탄화수소가 바람직하다. 탄화수소는 장쇄 (C₈-C₅₀, 바람직하게는 C₁₂-C₄₀) 탄화수소일 수 있다. 탄화수소는 소화가능한 것일 수 있다. 기름 및 왁스는 식물성, 동물성, 광물성 또는 합성 기름 및 왁스일 수 있다. 상기 탄화수소 물질 중에서, 지방 (지방족) 알콜이 바람직하다. 투여 형태는 60% (중량 기준) 이하의 적어도 하나의 소화가능한 장쇄 탄화수소를 편리하게 함유할 수 있다.

(c) 폴리알킬렌 글리콜. 투여 형태는 60% (중량 기준) 이하의 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 적합하게 함유할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 설명되는 바와 같은 제약 투여 형태 는 제약 투여 형태로부터 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 서방성을 달성하기 위해 확산 매트릭스를 이용할 것이다.

이를 위해, 확산 매트릭스는 소수성 중합체 및/또는 C₁₂-C₃₆ 지방 알콜로 제조될 수 있다.

소수성 중합체에 대해, 소수성 셀룰루스 에테르 및 특히 에틸 셀룰로스의 사용이 바람직할 수 있다.

지방 알콜에 대해, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸스테아릴, 세릴 및/또는 세틸알콜의 사용이 바람직하게 고려될 것이다. 스테아릴 알콜의 사용이 특히 바람직하다.

특히 바람직한 실시양태는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 서방성 특성이 소수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 지방 알콜로 제조된 확산 매트릭스에 의해 제공되는 제약 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어 상기 언급된 에틸 셀룰로스 및 스테아릴 알콜의 조합물로 제조될 수 있는 본 발명의 몇몇 바람직한 실시양태의 매트릭스는 실질적으로 비-팽윤성 확산 매트릭스일 것이다.

용어 "실질적으로 비-팽윤성 확산 매트릭스"는 매트릭스가 실질적으로 비-침식성임을, 즉, 매트릭스의 크기가 유체와 접촉 시에 유의하게 증가하지 않을 것임을 나타낸다. 일반적으로, 실질적으로 비-팽윤성 확산 매트릭스의 부피는 수용액에 접촉 시에 최대 100%까지, 바람직하게는 최대 75%까지, 보다 바람직하게는 최대 50%까지, 훨씬 더 바람직하게는 최대 25%까지, 가장 바람직하게는 최대 10%까지 또는 최대 5%까지 증가할 것이다.

소수성 중합체를 포함하고, 여기서 소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스가 서방성 (비-팽윤성) 확산 매트릭스를 제공하기 위한 유일한 성분 또는 성분 중의 하나로서 바람직한 제약 투여 형태는 상기 중합체를 5 내지 20 중량%, 바람직하게는 6 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 7 내지 10 중량%의 양으로 이용할 것이다. 백분율은 제약 투여 형태의 총 중량에 대한 매트릭스-형성 물질의 양을 나타낸다.

지방 알콜을 서방성 확산 매트릭스를 제공하기 위한 유일한 성분 또는 성분 중의 하나로서 포함하는 제약 투여 형태는 지방 알콜을 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 15 내지 35 중량%, 보다 바람직하게는 17 내지 25 중량%의 양으로 이용할 것이다. 상기 백분율은 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 한 지방 알콜의 양을 나타낸다.

당업자는 또한 상기 서방성 매트릭스가 제약 기술에 통상적인 다른 제약상 허용되는 성분 및 부형제, 예컨대 윤활제, 충전제, 결합제, 유동제, 착색제, 향미제, 계면활성제, pH-조정제, 끈적거림 방지제 및 과립화 조제를 또한 함유할 수 있음을 알고 있다. 상기 부형제는 일반적으로 제약 투여 형태의 총 방출 거동에 대해 실질적인 영향을 보이지 않을 것이다.

충전제 (희석제)의 일반적인 예는 락토스, 바람직하게는 무수 락토스, 글루코스, 사카로스, 전분 및 그의 가수분해물, 미세결정질 셀룰로스, 셀라토스, 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 칼슘염 유사 인산수소칼슘, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘을 포함한다. 과립화 조제는 특히 포비돈을 포함한다. 유동제 및 윤활제는 특히 고분산 실리카, 탈크, 산화마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 패스트 (fast) 유사 수화된 피마자유 및 글리세릴 디베헤네이트를 포함한다. 결합제는 히프록시프로필메틸 셀룰로스 (히프로멜로스), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈), 아세트산 비닐 에스테르 (코포비돈) 및 카르복시메티셀룰로스 나트륨을 포함할 수 있다. 끈적거림 방지제는 글리세롤 모노스테아레이트를 포함할 수 있다. 추가로, 매트릭스-기반 투여 형태는 예를 들어 심미 코팅을 포함할 수 있다.

서방성 코팅 물질

상기 언급된 바와 같이, 제약 투여 형태의 서방성 특성은 또한 투여 형태로부터 활성제의 방출을 조절하는 필름 코팅에 의해 달성할 수 있다. 이를 위해, 제약 투여 형태는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제와 회합된 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 활성제가 그 위에 및/또는 그 내에 배치된 비파레일 비드, 당 비드 등을 사용할 수 있다.

상기 활성제-회합 담체는 이어서 서방성 특성을 제공하는 코팅으로 과다코팅될 수 있다. 적합한 서방성 코팅 물질은 소수성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 및/또는 아크릴계 중합체 수지를 포함한다. 에틸셀룰로스가 바람직할 수 있다.

서방성 코팅은 다른 성분, 예컨대 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌글리콜 등을 비롯한 친수성 물질을 포함할 수 있다. 상기 성분은 코팅의 서방성 특성을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 HPMC의 경우에, 물질은 기공 형성제로서 작용할 수 있다. 코팅은 물론, 예를 들어 매트릭스에 대해 상기 제시된 바와 같은 추가의 제약상 허용되는 부형제를 또한 포함할 수 있다.

속방성 물질

속방성 투여 형태에 사용되는 일반적인 제약상 허용되는 부형제는 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제, 끈적거림 방지제, 가소화제, 착색제, 향미제, 결합제, pH 조정제 등이다. 상기 부형제 (붕해제를 제외한)는 속방성 시험관내 방출 속도를 실질적으로 변경하지 않도록 선택되어야 한다.

특히 본 발명의 제약 조성물이 정제로서 제공될 경우, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제로서 적어도 희석제 및 임의로 붕해제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 특히 본 발명의 제약 조성물이 정제로서 제공될 경우, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제로서 적어도 붕해제 및 임의로 희석제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, 붕해제 및 희석제 둘 모두로서 작용하는 부형제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

붕해제는 예를 들어 투여 후에 정제가 신속하게 붕해되어 활성제가 흡수를 위해 쉽게 이용가능하게 됨을 보장할 것이다.

희석제는 락토스, 예컨대 락토스 일수화물, 락토스 무수물, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 글루코스, 만니톨, 말티톨, 스타락(StarLac)® (85% 분무 건조 락토스, 15% 옥수수 전분), 사카로스, 칼슘염 유사 인산수소칼슘 또는 이들의 임의의 조합물로부터 선택될 수 있고, 이로 제한되지 않는다.

붕해제는 특히 스타락® (85% 분무 건조 락토스, 15% 옥수수 전분), 크로스카르멜로스, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 알긴산, 또는 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로스로부터 선택될 수 있고, 이로 제한되지 않는다.

락토스 및 전분의 조합물, 예컨대 스타락® 제품은 충전제 및 붕해제의 특성을 조합하기 때문에 특히 바람직할 수 있다.

활택제 및 윤활제는 특히 고분산 실리카, 탈크, 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등으로부터 선택될 수 있고, 이로 제한되지 않는다.

유동제 및 윤활제는 특히 고분산 실리카, 탈크, 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물이 정제로서 제공되는 경우에, 이것은 확인 목적을 위해 심미 코팅으로 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 본 발명에 따른 제약 조성물의 속방성 특성에 대해 실질적인 영향을 갖지 않을 것이다.

바람직하게는, 예를 들어 붕해제로서 전분 및 락토스의 조합물을 사용할 수 있다. 락토스는 단독으로 충전제로서 동시에 기능할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태는 붕해제 및 충전제 둘 모두로서 기능할 수 있는 락토스 85% 및 전분 15%의 조합물인 제품 스타락®을 이용한다. 조합된 충전제/붕해제는 제약 조성물 내에 조성물의 중량을 기준으로 약 40 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 50 내지 약 85 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 60 내지 약 80 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 이들 수치는 특히 붕해제 및 충전제 둘 모두로서의 이중 기능을 갖는 부형제, 예컨대 스타락®이 사용될 경우에 적용된다.

본 발명을 이제 구체적인 실시예에 관하여 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1: PD 환자에서 변비 및 통증의 개선: 연구 I

목적: 연구 I의 1차 목적은 OXN PR (서방성 투여 형태의 옥시코돈 + 날록손)을 투여한 중등도 내지 고도의 비-악성 통증이 있는 대상체가 BFI에 의해 측정할 때 OxyPR (서방성 투여 형태의 옥시코돈)을 단독으로 투여한 대상체에 비해 변비 증상의 개선을 보임을 입증하는 것이었다. 2차 목적은 통증 강도 척도에 의해 측정할 때 OxyPR에 비해 OXN PR을 사용한 치료 동안 각각의 이중-맹검 연구 방문시에 평가된 마지막 24시간에 걸쳐 대상체의 평균 통증을 추정하는 것이었다. 파킨슨병을 앓고 있는 3명의 환자가 연구에 참여하는 대상체들 사이에 존재하였다.

전체적인 연구 설계 및 계획: 연구 I은 OxyPR을 단독으로 투여한 대상체에 비해 OXN PR로서 60 - 80 mg/일의 옥시코돈 동등량을 투여한 대상체에서 변비 증상의 개선을 입증하기 위한 무작위 배정 (1:1 비), 이중-맹검, 이중 위약 (double-dummy), 평행군, 다기관, 12-주 연구이었다.

대상체는 비-악성 통증이 존재하여야 하고, 오피오이드 진통제로 치료되고 있고, 오피오이드 치료에 수반되는 변비를 경험하여야 한다. 충분한 수의 대상체가 266명의 대상체를 무작위 배정하기 위해 등록되도록 계획하였고, 대상체는 OXN PR 및 OxyPR (133명의 대상체/군)로 무작위 배정되었다.

파킨슨병을 앓고 있는 3명의 환자가 연구에 참여하였다; 그 중 2명은 OxyPR 군에 속한 반면, 1명의 PD 환자는 OXN PR 군에 속하였다.

본 연구는 3개의 상, 즉 무작위 배정전 상, 이중-맹검 상, 및 연장 상으로 이루어졌다. 핵심 (core) 연구는 무작위 배정전 상 및 이중-맹검 상으로 이루어졌다. 무작위 배정전 상은 2개의 기간, 즉 스크리닝 기간 및 준비 기간을 포함하였다. 스크리닝 기간은 전향적 평가를 수반하였고, 준비 기간에 참여를 위한 대상체를 평가하도록 설계되었다. 준비 기간은 OxyPR을 진통 효과에 대해 적정 (titration)하고, 연구 완하제 (laxative)로 전환하고, 이중-맹검 상에 참여를 위한 대상체를 평가하고, 무작위 배정 후에 사용되는 연구 의약에 대한 유효 용량의 확인이 가능하도록 설계되었다. 이중-맹검 상은 중등도 내지 고도 비-악성 통증의 오피오이드 치료에 수반되는 변비 증상의 개선을 유도할 때 OXN PR 대 OxyPR의 안전성 및 효능을 입증하도록 설계되었다. 이중-맹검 상을 완료한 대상체에 대해, 연장 상은 추가의 52주 이하 동안 OXN PR의 장기간 안전성을 평가하도록 설계되었다.

효능 평가는 매일 일지에 및 주기적인 방문 동안 기록하였다. 1차 효능 변수는 BFI이었다. 2차 효능 변수는 PAC-SYM (PACOI), PAC-SYM(b), 환자의 전반적인 변화 인상 (Patient Global Impression of Change) (PGIC), 및 통증 강도 척도의 직장 및 대변 하위척도 점수의 평균이었다.

안전성은 유해 사례 (AE, 자발적 보고서, 대상체 면담, 또는 대상체 일기 (diary)를 통해 알게 됨), 임상 실험 결과, 활력 징후, 신체 검사, 심전도 (ECG) 및 SOWS를 사용하여 평가하였다. 옥시코돈 및 날록손 PK 파라미터에 대한 집단 평균 및 집단 변동성의 추정치는 대상체당 3개 이하의 샘플을 사용한 비-선형 혼합 효과 모델, 즉, 집단 PK 방식에 의해 유도되었다.

연구의 이중-맹검 상에 지정된 치료에 대해, 대상체 및 시험자 둘 모두는 알지 못하였다. 또한, 본연구의 데이터 처리 및 통계적 분석에 관여하는 의뢰자 (sponsor) 담당자도 치료 지정에 대해 알지 못하였다. 치료는 이중 위약 방식으로 숨겨졌고, 이에 의해 OXN PR을 투여할 대상체에게 OXN PR 및 OxyPR 위약이 투여되었고, OxyPR을 투여할 대상체에게 OxyPR 및 OXN PR 위약이 투여되었다.

대응하는 연구 도표를 도 1에 제시한다.

무작위 배정전 상: 무작위 배정전 상 지속 기간은 42일 이하이었다. 스크리닝 기간 및 준비 기간을 포함하는 무작위 배정전 상은 (a) 포함/제외 기준을 평가하고, (b) 예비-연구 오피오이드 요법을 개방-라벨 OxyPR로 전환하고 60 - 80 mg OxyPR/일의 유효 진통 용량을 적정하고, (c) 예비-연구 완하제 요법을 변비에 대해 통상적인 연구당 사용되는 연구 완하제로 전환하고, (d) 이중-맹검 상 동안 사용되는 연구 의약의 용량을 확인하도록 설계되었다.

스크리닝 기간: 스크리닝 기간은 14일까지의 시간 동안 지속될 수 있다. 스크리닝 기간에 포함되기에 적격이 되도록, 대상체는 적어도 18세이고 24시간 내내 오피오이드 요법 (60 - 80 mg/일의 옥시코돈 동등량)을 필요로 하는 중등도 내지 고도 만성 비-악성 통증의 문서로 기록된 병력을 가져야 한다. 방문 1에서, 대상체는 연구 적격성 (즉, 모든 포함/제외 기준)에 대한 완전한 평가를 받고, 적격인 대상체는 준비 기간에 도입되었다.

준비 기간: 준비 기간은 7 내지 28일 지속되었다. 방문 2에서, 적격인 대상체는 유효 진통 용량으로 적정된 개방-라벨 OxyPR로 전환된 그의 예비-연구 오피오이드 요법을 받았다. 적격인 대상체는 또한 변비에 대한 구제용 약물치료로서 그의 가장 최근의 BM 후 72시간 이후에 시행되는 비사코딜 10 mg/일로 전환된 그의 예비-연구 완하제 요법을 받았다. 준비 기간에 7-일 기준선 평가는 OxyPR로의 초기 투여 전환일 이후에 시작하였다.

개방-라벨 OxyPR의 초기 출발 용량은 대상체의 이전 오피오이드의 총 1일 용량을 옥시코돈 PR 동등량으로 전환함으로써 계산하였다. 총 1일 옥시코돈 PR 동등 용량을 2로 나누고, q12h 용량을 결정하기 위해 가장 가까운 10 mg으로 반올림하였다. 대상체에게 개방-라벨 OxyPR을 12시간마다 투여하였다. 비대칭적 투여는 AM 및 PM 용량이 동일하지 않은 70 mg/일 OxyPR 투여군에만 허용되었다. OxyIR은 q4h PRN 처방되었다. 대상체가 돌발 통증에 대해 2 초과의 OxyIR 구제 용량/일을 지속적으로 복용할 경우, OxyPR 약물치료는 상향적정되었다. 준비 상 동안 적절한 진통을 위해 80 mg 초과의 OxyPR을 필요로 한 대상체는 연구에서 제외되었다.

대상체는 준비 기간의 마지막 7일 동안 유효 진통 용량을 달성하고 상기 시간 동안 3 미만의 CSBM-NS를 보일 것이 요구되었다 (기준선 평가).

방문 2 후에, 효과적인 진통에 대해 적정하기 위한 보충 방문을 수행할 수 있다.

60-80 mg/일의 OxyPR 용량에 대해 적절한 진통을 달성하고 오피오이드-관련 변비를 분명하게 보인 대상체는 무작위 배정되고 이중-맹검 상에 도입하기에 적격이었다. 연구를 계속 수행하고 이중-맹검 상에 도입하기 위해, 대상체는 또한 모든 적격성 기준을 계속 충족하고 개방-라벨 OxyPR 복용 및 일기 작성에 대한 순응성을 보여야 한다.

준비 기간의 최대 지속 기간 (대상체가 그동안 안정한 OxyPR 용량을 유지한 기준선 평가)은 28일이었다. 28일의 준비 기간 후에, 대상체가 안정한 통증 제어를 달성하지 못하고, >80 mg OxyPR/일을 복용하고 있고, 오피오이드-관련 변비를 분명하게 보이지 않거나, 또는 다른 포함/제외 기준을 충족하지 않으면, 대상체는 이중-맹검 상에 도입되지 않고, 연구로부터 제외되고, 시험자와의 상담시에 그의 예비-연구 치료를 재개하였다. 대상체가 연구로부터 조기에 (방문 8 이전) 제외되면, 연구 방문의 종료 (방문 8 평가)는 참가 종료가 결정된 후 가능한 한 빨리 수행하였다.

이중- 맹검 상: 이중-맹검 상의 지속 기간은 12주이었다. 방문 3에서, 준비 기간에 안정한 통증 제어를 달성하고 오피오이드 관련 변비를 분명하게 보인 대상체는 12시간마다 이중-맹검 연구 의약 (즉, OXN PR 또는 OxyPR)로 1:1 비율로 무작위 배정하였다.

시험자는 연구 의약 및 완하제 투여에 대한 지시 사항을 대상체에게 제공하였다. 대상체는 이중-맹검 상의 제1주 내에 4일의 기간에 걸쳐 단계적 방식으로 준비 기간 동안 확립된 OxyPR의 유효 용량으로부터 이중-맹검 연구 의약의 동등한 용량 (1일당 옥시코돈 서방형의 mg)으로 전환되었다. 대상체는 방문 3의 저녁에 그의 제1 용량의 이중-맹검 연구 의약을 복용하였다. 연구 의약 투여는 고정된 용량의 q12h이었고; AM 및 PM 용량은 대칭적이거나 비대칭적 (70 mg/일)일 수 있다. 개방-라벨 OxyIR은 부가 (add-on) 요법 (즉, 구제용 약물치료)으로서 제공되었다. OxyIR은 q4h PRN로 처방되었다. 대상체가 돌발 통증에 대해 2 초과의 OxyIR 구제 용량/일을 지속적으로 복용할 경우, 옥시코돈 서방형 약물치료는 상향적정되었다. 80 mg 초과의 옥시코돈 PR/일의 용량이 필요할 경우, 이중-맹검 상 동안 120 mg/일 옥시코돈 PR으로의 이중 위약 방식의 상향적정이 허용되었다 (80 mg에 대한 대상체는 100 mg/일 옥시코돈 서방형으로 적정되었고; 100 mg/일 옥시코돈 PR에 대한 대상체는 120 mg/일 옥시코돈 서방형으로 상향적정되었다).

이중-맹검 상 동안 대상체는 변비에 대한 구제용 약물치료로서 그의 가장 최근의 BM 72시간 후에 경구 비사코딜 10 mg/일의 복용만이 허용되었다. 섬유 보충제 또는 증량제를 제외한 다른 완하제는 허용되었다. 대상체에게 이중-맹검 연구 의약을 약 12주 동안 투여하였다. 연구 방문은 ±3일 연구 윈도우으로서 제8, 15, 29, 57, 및 85일에 실시하였다 (도 2 참조).

대상체는 장 기능 데이터, 통증 점수, 및 완하제 사용을 수거하기 위해 일기를 작성하였다. 구제용 약물치료 사용은 구제용 약물치료 블리스터 카드 (blister card)에 기록하였다. 변형된 SOWS는 이중-맹검 상의 제1주 동안 매일 일기에 작성하였다. 변형된 SOWS는 또한 방문 3, 및 4에 수거하였다.

대상체는 연구 종료 절차를 완료하기 위해 방문 8에 되돌아왔다. 치료 만족 평가는 상기 방문에서 완료되었다. 연구 현장에 대한 추가의 방문은 대상체의 복지를 위해 필요하다고 생각될 경우 수행하였다.

연구 의약을 견디지 못한 대상체는 연구로부터 제외되었다. 현장 연구 요원 구성원은 대상체를 연구로부터 배제하고, 대상체를 치료 기준에 따른 적절한 요법을 위해 클리닉 (clinic)으로 돌려보냈다.

대상체가 연구로부터 조기에 (방문 8 이전) 제외되면, 연구 방문의 종료 (방문 8 평가)는 참가 종료가 결정된 후 가능한 한 빨리 수행하였다.

연구 집단의 선택: 대상체는 24시간 내내 오피오이드 요법 (60 - 80 mg/일의 옥시코돈 PR 동등량)을 필요로 하는 중등도 내지 고도 만성 비-악성 통증을 갖고, 또한 오피오이드 치료에 수반되는 변비를 가졌다. 대략 266명의 대상체를 이중-맹검 상으로 무작위 배정하였다. 적당한 수의 대상체는 상기 샘플 크기를 달성하기 위해 무작위 배정전 상에서 스크리닝하였다.

포함 기준: 연구에 포함된 대상체는 다음 스크리닝 기준을 모두 충족하는 대상체이었다:

- 적어도 18세 이상의 남성 또는 여성 대상체.

- 폐경 후 1년 미만의 여성 대상체는 연구 의약의 제1 용량 전에 음성 혈청 임신 시험이 보고되고, 비-수유중이고, 연구 내내 적절하고 신뢰가능한 피임을 사용할 의지가 있어야 한다.

- 24시간 내내 오피오이드 요법 (60 - 80 mg/일의 옥시코돈 동등량)을 필요로 하는 중등도 내지 고도 만성 비-악성 통증.

- 매일 오피오이드 치료의 지속을 필요로 하고 연구 지속 기간 동안 WHO 단계 III 오피오이드 요법으로부터 도움을 받을 가능성이 있는 대상체.

- 대상체는 그의 현재의 오피오이드 진통제 사용을 중단할 의지를 가져야 한다.

- 대상체는 오피오이드에 의해 야기되거나 악화된 변비를 보고하여야 한다.

- 대상체는 그의 현재의 완하제 요법을 중단할 의지를 가져야 한다.

- 대상체는 완하제 구제용 약물치료로서 경구 비사코딜의 사용에 순응해야 한다. 구제는 대상체의 가장 최근의 장 운동 (BM) 후 72시간 이후에 허용되었다.

- 매일 보충제 또는 증량제를 복용한 대상체는 안정한 용량 및 요법을 연구 내내 유지할 수 있다면 적격이고, 시험자의 의견에 따르면 적절한 수분 섭취를 유지할 의지와 능력이 있었다

- 경구 약물치료의 사용, 주관적인 평가 완료, 계획된 클리닉 방문 참여, 전화 접촉 완료, 및 고지에 따른 서면 동의서 (informed consent)의 제공에 의해 증명된 바와 같은 프로토콜 요구사항의 순응을 포함하는 핵심 연구의 모든 측면에 참여할 의지와 능력이 있는 대상체.

- 안정한 것으로 생각되고, 대상체의 복지를 위해 필요한 것으로 간주되고, 이중-맹검 연구 기간 내내 안정하게 유지될 것으로 예상되고 시험자의 감독 하에 지속되고 적격인 예비-연구, 비-오피오이드 진통제, 및 우울증 치료용 약물치료를 포함하는 모든 다른 병용 약물치료를 받는 대상체.

제외 기준: 연구로부터 배제되어야 하는 대상체는 임의의 다음 스크리닝 기준을 충족하는 대상체이었다:

- 임신 (양성 β-hCG 시험) 또는 수유중인 여성.

- 옥시코돈, 날록손, 또는 관련 제품에 대한 임의의 과민증 병력.

- 비사코딜에 대한 임의의 금기.

- 위장관 (GI)의 유의한 구조적 이상 (예를 들어, 장 폐색, 협착) 또는 장 통과에 영향을 주는 임의의 질환/병태 (예를 들어, 장폐색증, 갑상선 기능 저하증 )의 증거를 보이는 대상체.

- 암 연관 통증을 보이는 대상체.

- 적극적인 알콜 또는 약물 남용 및/또는 오피오이드 남용 병력.

- 류마티스 관절염 (RA)의 대상체.

- 시험자의 의견에 따르면 연구에 포함되지 못하게 하는 병력, 임상 실험 시험, ECG 결과, 및 신체 검사에 의해 결정되는 임상적으로 불안정한 질환의 증거를 보이는 대상체.

- 정상의 상한보다 3배 초과의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST; SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; SGPT), 또는 알칼리성 포스파타제 수준; 정상의 상한보다 5배 이상의 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT 또는 GGTP); 참조 범위 외의 총 빌리루빈 수준; 및/또는 참조 범위 외의 또는 > 2 mg/dl 초과의 크레아티닌 수준, 또는 시험자의 의견에 따르면 대상체가 본 연구에 참여하면 안될 정도의 간 및/또는 신장 손상으로서 규정되는, 연구에 도입시에 손상된 간/신장 기능의 증거를 갖는 대상체.

- 과민성 대장 증후군 (IBS)의 진단에 대해 치료를 필요로 하는 대상체.

- 시험자의 의견에 따르면 오피오이드 연구 의약에 대해 추가의 CNS 억제 위험을 부가할 수 있는 수면제 또는 다른 중추신경계 (CNS) 억제제를 복용하는 대상체.

- 오피오이드 중독 (예를 들어, 메타돈 또는 부프레노르핀)에 대한 오피오이드 대체 요법을 시행 중인 대상체.

- 연구 도입 30일 내에 (스크리닝 기간의 개시로서 정의됨) 새로운 화학 물질 또는 실험 약물을 수반하는 임상 연구에 참여한 대상체.

- 날록손 또는 날트렉손을 현재 복용하거나, 또는 연구 도입 30일 내에 (스크리닝 기간의 개시로서 정의됨) 복용한 대상체.

- 스크리닝 기간의 개시 전 2개월 내의 수술, 또는 침범한 GI 운동성 또는 통증을 가질 수 있는 12-주 이중-맹검 상 동안 계획된 수술.

이중- 맹검 상 내에 도입하기 위한 기준: 연구의 이중-맹검 상에 포함된 대상체는 다음 스크리닝 기준을 모두 충족한 대상체이었다:

- 스크리닝 포함/제외 기준을 충족한 대상체.

- 대상체의 OxyPR 용량은 60-80 mg/일이었다.

- 대상체는 마지막 3일 연속적으로 또는 마지막 7일 중의 4일 동안 1일당 2 용량 이하의 옥시코돈 속방형 (OxyIR) 구제용 약물치료시에 그의 통증 (마지막 24시간에 걸친 "평균 통증")을 0-10 척도에서 4 이하로 평가하였다.

- 대상체는 오피오이드 관련 변비를 분명하게 보여야 하였고, 마지막 7일 동안 3 미만의 CSBM-NS를 갖는 것으로서 규정되었다.

- 대상체는 완하제 사용, 개방-라벨 OxyPR 복용, 및 일기 작성에 대한 순응성을 보였다.

방문 스케줄 및 절차: 도 2는 연구의 방문 스케줄 및 절차를 보여준다.

효능 평가는 일기에서 및 주기적인 방문 동안 수집하였다.

1차 효능 변수: 대상체의 장 기능 지수 (BFI) 점수는 다음 항목 (각각의 방문시에 평가함)의 산술 평균이었다:

1) 배변 용이성 (수치 유사 척도 [NAS], 0=용이/어려움 없음; 100=매우 어려움); 2) 불완전한 배변의 느낌 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함); 3) 변비에 대한 개인적 판단 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함). 각각의 질문은 대상체에 대해 마지막 7일에 실시하였다.

2차 효능 변수: 통증 강도 척도 - 각각의 이중-맹검 연구 방문에서 평가된, 마지막 24시간에 걸친 평균 통증 (0-10의 척도, 0=통증 없음; 10= 강한 통증).

투여된 치료제: 연구 의약은 참조 약물(들) 및 위약은 포함하지만 구제용 약물치료는 포함하지 않는, 연구에서 평가되는 임의의 약물(들)을 포함한다. 연구 의약 및 구제용 약물치료의 제공은 의뢰자와의 사전 상담 후에 개별 현장에서 시험자에 의해, 또는 남용 또는 유용 위험을 관리할 필요가 있는 모든 현장에 대해 의뢰자에 의해 연구 동안 조정될 수 있다. 대상체는 그의 규칙적으로 계획된 다음 용량의 약물치료시에 그의 제1 용량의 연구 약물을 집에서 복용하였다.

연구에서 투여된 치료제는 다음 섹션에 제시된다.

무작위 배정전 준비 기간: 무작위 배정전 상의 준비 기간은 예비-연구 오피오이드 요법을 개방-라벨 OxyPR로 전환하고 유효 진통 용량 (60 - 80 mg OxyPR/일)을 적정하고, 예비-연구 완하제 요법을 변비에 대해 통상적인 연구당 사용되는 연구 완하제로 전환하고, 이중-맹검 상 동안 사용되는 연구 의약의 용량을 확인하도록 설계되었다.

개방-라벨 OxyPR의 초기 용량은 대상체의 이전 오피오이드의 총 1일 용량을 옥시코돈 PR 동등량으로 전환함으로써 계산하였다. 총 1일 옥시코돈 PR 동등 용량을 2로 나누고, q12h 용량을 결정하기 위해 가장 가까운 10 mg으로 반올림하였다. 대상체에게 개방-라벨 OxyPR을 12시간마다 투여하였다. 비대칭적 투여는 1일당 옥시코돈의 최대 용량이 80 mg을 초과하지 않는다면 70 mg/일의 용량에 대해서만 허용되었다.

대상체는 구제를 위해 OxyIR을 복용하도록 허용되었고; 4시간마다 투여될 수 있었다. 대상체가 돌발 통증에 대해 2 초과의 OxyIR 구제 용량/일을 지속적으로 복용할 경우, 옥시코돈 서방형 약물치료는 상향적정되었다. 준비 상 동안 3일 연속하여 2 초과의 구제 용량의 OxyIR을 필요로 한, 1일당 80 mg의 OxyPR에 대한 대상체는 연구에서 제외되었다.

무작위 배정전 준비 상을 도 3a에 제시한다.

방문 2에서, 대상체에게 2주의 약물치료를 제공하였다. 대상체가 상이한 용량의 OxyPR의 적정을 필요로 하면, 대상체는 비계획된 방문을 위해 돌려보냈다. 또한, 약물치료 재공급 방문은 방문 2 후에 2주 동안 계획될 수 있었다. 상기 방문에서, 대상체에게 필요한 경우 추가로 2주의 약물치료를 제공하였다.

이중- 맹검 상: 대상체는 준비 기간의 끝에 투여한 바와 동일한 용량 수준 (mg 옥시코돈 PR/일 단위)에서 이중-맹검 상을 시작하였다. 무작위 배정된 이중-맹검 연구 의약으로의 교체는 이중-맹검 상의 제1주 내에 4일의 기간에 걸쳐 수행하였다. 이중-맹검 연구 의약의 제1 용량은 방문 3의 저녁 용량이었다. 대상체는 이중-맹검 연구 의약을 12주까지 투여하였다.

대상체는 구제를 위해 옥시코돈 속방형 (OxyIR)을 복용하도록 허용되었고; 4시간마다 투여될 수 있었다. 대상체가 돌발 통증에 대해 2 초과의 OxyIR 구제 용량/일을 지속적으로 복용할 경우, 옥시코돈 서방형 약물치료는 상향적정되었다. 80 mg OxyPR/일 초과의 용량이 필요하면, 이중-맹검 상 동안 120 mg/일의 OxyPR까지의 적정이 허용되었다. 시험 치료, 용량, 및 투여 방식을 도 3b에 제시한다. 참조 치료, 용량, 및 투여 방식은 도 3c에 제시한다.

대상체 배치: 총 379명의 대상체를 연구에 도입하기 위해 스크리닝하였고, 32명의 대상체가 스크리닝에 실패하였고, 347명의 대상체가 등록되었고, 331명의 대상체가 안전성 준비 기간에 도입되었고, 278명의 대상체가 연구의 이중-맹검 상에 무작위 배정되었다. 135명의 대상체가 OxyPR을 투여하기 위해 무작위 배정되었고, 130명은 OXN PR을 투여하기 위해 무작위 배정되었다. 도 4는 처리군에 의해 처리로 무작위 배정된 265명의 대상체의 배치를 요약한 것이다.

도 4는 모든 무작위 배정된 대상체를 보여준다.

총 222명의 대상체가 연구를 완료하였다. 전체적으로 중단율은 낮고 두 치료군 둘 모두에서 유사하였다 (OxyPR 군 15.6%, OXN PR 군 16.9%). 조기 중단의 주요 원인은 OxyPR 치료군에서 대상체 선택 (7.4%)이고, OXN PR 군에서는 행정상 이유에 의한 것이었다 (6.2%). AE 및 행정상 이유에 의한 중단율은 OxyPR 치료군에 비해 OXN PR 군에서 약간 더 높은 반면, 대상체 선택에 의한 약간 더 높은 중단율이 OxyPR 군에서 보고되었다.

도 5는 연구 I에서 대상체의 배치를 보여준다.

3명의 PD -환자에 대한 결과: 상기 언급된 바와 같이, BFI 및 통증 강도 (PI)를 각각의 방문 1 내지 8에 결정하였다. 1명의 PD 환자 (대상체 "A")는 치료를 위해 OXN을 투여한 반면, 다른 2명의 PD 환자 (대상체 "B" 및 "C")는 OXY를 투여하였다. 대상체 B 및 C에 대한 이탤릭체 값은 BFI 및 PI가 결정되지 않고 이전 방문시의 값이 계속 적용가능함을 나타낸다.

BFI -점수: 다음 항목의 산술 평균:

1) 배변 용이성 (수치 유사 척도 [NAS], 0=용이/어려움 없음; 100=매우 어려움); 2) 불완전한 배변의 느낌 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함); 3) 변비에 대한 개인적 판단 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함).

통증-점수: 10-점 순위 척도의 평균 통증, 0=통증 없음; 10=상상할 수 있는 만큼 나쁜 통증.

실시예 2: PD 환자에서 변비 및 통증의 개선: 연구 II

통증에 대한 목적: 이중-맹검 상 동안 초기 용량의 연구 의약으로부터 다발성 (즉, 재발성) 통증 사건 (부적절한 진통)까지의 시간에서 위약에 비해 OXN의 우월성을 입증한다. 통증 사건은 2일 연속적으로 허용될 수 없는 통증 제어에 의해 입증되었다. 각각의 통증 사건은 불연속적인 2일 동안 발생하였고, 예를 들어 4일에 최대 2회의 통증 사건이 존재할 수 있었다.

장 기능에 대한 목적: 환자 장 기능 지수 (장 운동의 어려움, 불완전한 배변의 느낌, 변비 자가-평가)를 기초로 하여 OXY (옥시코돈) 및 위약에 비해 OXN (옥시코돈 + 날록손)을 사용한 치료 동안 변비의 정도를 결정한다.

파킨슨병을 앓고 있는 2명의 환자가 연구에 참여하는 대상체들 사이에 존재하였다.

전체적인 연구 설계 및 계획: 이것은 요통 (LBP)이 오피오이드 진통제에 의해 부적절하게 제어된 남성 및 여성에서의 다기관, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약- 및 활성제-제어, 이중 위약, 평행군 연구이었다. 진통 설계의 유지는 초기 용량의 연구 의약으로부터 다발성 (즉, 재발성) 통증 사건 (부적절한 진통)까지의 시간에서 위약에 비해 OXN의 우월성을 입증하기 위해 사용하였다. 464명의 대상체는 3개의 치료군 중의 하나에 1:1:1 비율로 무작위 배정되었고, 463명의 대상체에게 이중-맹검 상 동안 12주까지 OXN, OXY, 또는 위약을 투여하였다.

파킨슨병을 앓고 있는 2명의 환자가 연구에 참여하였다; 그 중 1명은 OxyPR 군에 속한 반면, 다른 PD 환자는 OXN PR 군에 속하였다.

본 연구는 3개의 상, 즉 무작위 배정전 상, 이중-맹검 상, 및 연장 상으로 이루어졌다 (핵심 연구는 무작위 배정전 상 및 이중-맹검 상이었다). 무작위 배정전 상은 2개의 기간, 즉 스크리닝 기간 및 준비 기간을 포함하였다. 스크리닝 기간은 전향적 평가 및 오피오이드 약물치료 용량 감소 (taper)를 수반하였고, 준비 기간에 참여를 위한 대상체를 평가하도록 설계되었다. 준비 기간은 OxyIR을 진통 효과에 대해 적정하고, 이중-맹검 상에 참여를 위한 대상체를 평가하고, 무작위 배정 후에 사용되는 연구 의약에 대한 동등한 용량의 확인이 가능하도록 설계되었다. 이중-맹검 상은 중등도 내지 고도 만성 비-악성 통증에 대한 치료제로서 위약에 비해 OXN의 안전성 및 효능을 입증하도록 설계되었다. 이중-맹검 상을 완료한 대상체에 대해, 연장 상은 추가로 12개월 이하 동안 OXN의 장기간 안전성을 평가하도록 설계되었다.

도 6은 대응하는 연구 도표를 도시한 것이다.

무작위 배정 전 상: 무작위 배정전 상 지속 기간은 28일 이하이었다. 스크리닝 기간 및 준비 기간을 포함하는 무작위 배정전 상은 (a) 포함/제외 기준을 평가하고, (b) 오피오이드가 대상체의 중등도 내지 고도 LBP의 치료를 위해 필요한지를 확인하고, (c) 대상체가 속방성 옥시코돈으로 적절한 진통을 달성하고 이를 허용할 수 있는지 결정하고, (d) 이중-맹검 상 동안 사용되는 연구 의약의 용량을 확인하도록 설계되었다.

스크리닝 기간: 스크리닝 기간은 14일까지 지속되었다. 스크리닝 기간에 도입하기에 적격이 되도록, 대상체는 적어도 18세이고 24시간 내내 오피오이드 요법을 필요로 하는 요통의 중등도 내지 고도 만성 통증의 문서로 기록된 병력을 가져야 하고; LBP는 적어도 지나간 2주 동안 오피오이드 진통제에 의해 적절하게 관리되어야 하였다.

전향적 평가: 전향적 평가 지속 기간은 7일까지이고, 상기 개략된 바와 같이 고지에 따른 동의서의 서명, 연구에 대한 대상체의 등록, 및 연구 등록에 대한 적격성의 검토를 포함하였다. 포함/제외 기준의 하위세트는 방문 1에서 확인하였다. 모든 스크리닝 포함/제외 기준 (모든 임상 실험 시험 요건 포함)을 충족하는 대상체는 방문 2에서 오피오이드 용량 감소를 시작하였다.

오피오이드 용량 감소: 오피오이드 용량 감소 지속 기간은 7일까지이고, 대상체가 계속된 오피오이드 치료에 대한 필요성을 보일 때까지 대상체의 오피오이드 약물치료의 하향적정, 및 준비 기간에 대한 적격성의 검토를 포함하였다. 하향적정은 미국 통증 학회 오피오이드 용량 감소 알고리즘 (American Pain Society Opioid Tapering Algorithm)에 따라 수행하였다. 개방-라벨 OxyIR은 총 1일 오피오이드 약물치료 용량 동등량의 1/4의 용량에서 필요한 q4-6h (PRN)으로 처방되었다. 시험자는 대상체로 하여금 그들의 통증 강도 척도 점수 ("당장의 통증")가 5 이상일 때에만 OxyIR의 용량을 복용하도록 지시하였다.

방문 2 후에, 대상체는 구제용 약물치료 (OxyIR) 사용, 통증 점수, 및 금단 증상을 기록하기 위해 매일 일기를 작성하였다. SOWS에 기록된 금단 증상은 대상체에 의해 자발적으로 기록되기에 충분한 중증도가 아닌 한 유해 사례로 기록되지 않는다. 현장 연구 요원의 구성원은 전화에 의해 2일마다 대상체와 접촉하였다. 요원은 대상체에게 그들의 통증 및 OxyIR 사용에 관하여 질의하였다. 시험자는 임의의 오피오이드 약물치료 투여 변화에 대한 지시를 대상체에게 제공하였다.

대상체에게 방문 2의 7일 후에/오피오이드 용량 감소 절차의 종료시에, 또는 대상체가 준비 기간에 들어갈 수 있기에 적합함을 시험자가 사전에 결정한 후 가능한 한 빨리 연구 센터로 복귀하도록 요청하였다. 연구를 계속하고, 준비 기간에 들어가기 위해, 대상체는 1) 오피오이드 약물치료 용량 감소의 개시 후 7일 내에 2일 연속 허용될 수 없는 통증 제어를 보고하고 - 허용될 수 없는 통증 제어의 날은 다음과 같이 규정되었다: 5 이상의 통증 강도 척도 ("24시간에 걸친 평균 통증") 점수 또는 1일에 걸친 2회 이상의 구제용 약물치료를 동반하는 5 이상의 통증 강도 척도 ("당장의 통증") 점수, 2) 스크리닝 기간 (즉, 기준선) 동안 전향적 평가 동안 평가된 24 초과의 변형된 주관적인 오피에이트 금단 척도 (SOWS) 점수 또는 변형된 SOWS 점수로부터 15점 초과의 증가로서 규정되는 오피오이드 금단의 부재를 보여야 하였다.

오피오이드 용량 감소의 처음 6일 이내에 오피오이드 치료 필요성을 보이지 않거나 또는 다른 포함/제외 기준을 충족하지 않은 대상체는 연구를 계속하지 않고, 시험자와의 상담시에 통증에 대한 그들의 예비연구 치료를 재개하였다. 조기 중단 CRF 페이지는 준비 기간에 도입되지 않은 대상체에 대해 작성하였다.

준비 기간: 준비 기간은 14일까지 지속되었다. 준비 기간 동안, 대상체의 LBP는 OxyIR로 치료하고, OxyIR을 진통 효과에 대해 적정하였다. 시험자는 그들의 유효 오피오이드 약물치료 용량을 기초로 하여 OxyIR의 적절한 용량으로 대상체를 전환하였다. OxyIR은 q4-6h PRN으로 투여하고, 시험자의 판단에 따라 적정하였다.

방문 3 후에, 대상체는 OxyIR 사용, 통증 점수, 및 장 기능을 기록하기 위해 매일 일기를 작성하였다. 현장 연구 요원의 구성원은 전화에 의해 2일마다 대상체와 접촉하였다. 요원은 대상체에게 그들의 통증 및 OxyIR 사용에 관하여 질의하였다. 시험자는 임의의 OxyIR 투여 변화에 대한 지시를 적격인 대상체에게 제공하였다.

연구를 계속하고 무작위 배정되기 위해, 대상체는 1) 준비 기간 동안 OxyIR 치료를 견디고; 2) 15 내지 45 mg/d OxyIR을 사용한 준비 기간의 마지막 7일에 걸친 평균 값을 취할 때 4.5 미만의 평균 통증 강도 척도 점수 ("24시간에 걸친 평균 통증"; (0-10))를 보고하고; 3) 적절하고 읽을 수 있는 일기를 작성하여야 하였다.

방문 4에서, 현장 연구 요원은 무작위 배정을 위한 적격성을 검토한 후,적절한 대상체를 이중-맹검 상으로 무작위 배정하였다. 무작위 배정은 지역의 블록에서 수행하고, 대화형 음성 응답 시스템 (IVRS)에 의해 집중되었다.

OxyIR을 사용하여 그의 LBP에 대한 만족스러운 통증 경감을 경험하지 않거나, 또는 다른 포함/제외 기준을 충족하지 않은 대상체는 연구에 무작위 배정되지 않고, 시험자와의 상담시에 돌발 통증에 대한 그의 예비-연구 치료를 재개하였다.

이중- 맹검 상: 이중-맹검 상 지속 기간은 12주이었다. 이중-맹검 상에서, 대상체의 LBP는 이중-맹검 연구 의약 (즉, OXN, OXY, 또는 위약)으로 치료되었다. 대상체는 1:1:1의 비율로 OXN, OXY, 또는 위약에 무작위 배정하였다. 시험자는 연구 의약 및 완하제 투여에 대한 지시 사항을 대상체에게 제공하였다. 대상체는 준비 기간 동안 확립된 OxyIR의 유효 용량으로부터 이중-맹검 연구 의약의 동등한 용량으로 전환되었다. 연구 의약 투여는 고정된 대칭 용량의 q12h이었다. 개방-라벨 OxyIR은 부가 요법 (즉, 구제용 약물치료)으로서 제공되었다. OxyIR은 총 1일 연구 의약 용량의 1/4의 용량으로 q4-6h PRN 처방되었다. 시험자는 대상체에게 그들의 통증 강도 척도 점수 ("당장의 통증")가 5 이상일 때에만 OxyIR의 용량을 복용하도록 지시하였다. 대상체는 무작위 배정 후 처음 3일 동안 완하제의 사용을 중단하였다. 무작위 배정 후 제3일 후에, 대상체는 시험자의 판단에 따라 투여된 완하제(들)을 복용할 수 있었다.

방문 4 후에, 대상체는 구제용 약물치료 (OxyIR) 사용, 통증 점수, 및 장 기능을 기록하기 위해 매일 일기를 작성하였다. 대상체는 임의의 유해 사례를 보고하기 위해 전화를 통해 현장과 접촉하도록 지시받았다.

대상체는 이중-맹검 연구 의약을 대략 12주 동안 투여하였다. 연구 방문은 제2, 4, 8, 및 12주에 실시하였다.

연구 의약을 견디지 못하거나 오피오이드 요법의 지속을 금지시키는 징후 또는 증상이 발생한 대상체는 연구로부터 제외되었다. 현장 연구 요원 구성원은 대상체를 연구로부터 배제하고, 대상체를 치료 기준에 따른 적절한 요법을 위해 클리닉으로 돌려보냈다.

조기에 연구 참여가 중단된 대상체에 대해, 시험자는 대상체에게 연구로부터 중단한 그들의 주요 이유를 묻고, CRF에 기록하였다. 현장 연구 요원 구성원은 비-중대한 유해 사례를 수집하기 위해 7일 동안, 중대한 유해 사례를 수집하고 비-중대한 유해 사례 결과에 대한 정보를 얻기 위해 30일 동안 및 중대한 유해 사례에 대해서는 사건이 해결되거나 또는 사건 또는 후유증이 안정될 때까지 마지막 용량의 연구 의약 후에 대상체를 지켜보았다.

이중-맹검 상의 완료 또는 중단 후에 그들의 연구 의약을 중단한 대상체에 대해, 현장 연구 요원은 그들의 연구 의약 중단 8일 후에 전화에 의해 대상체와 접촉하였다. 현장 요원은 대상체에게 그들의 증상 및 현재의 진통제 치료에 대해 질문하였다. 모든 반응을 CRF에 기록하였다.

연구 집단의 선택: 대상체는 비-악성 통증 모델로서 기능하는 중등도 내지 고도 만성 LBP를 가졌다. 464명의 대상체를 이중-맹검 상으로 무작위 배정하였다. 676명의 대상체를 상기 샘플 크기를 달성하기 위해 무작위 배정전 상에서 스크리닝하였다.

포함 기준: 대상체는 상기 연구에 포함되는 다음 기준을 모두 충족하여야 한다:

- 적어도 18세의 남성 및 여성 (폐경 후 1년 미만의 여성은 연구 의약의 제1 용량 전의 72시간 내에 음성 혈청 또는 소변 임신 시험이 보고되고, 비-수유중이고, 연구 내내 적절하고 신뢰가능한 피임을 사용할 의지가 있어야 한다).

- 24시간 내내 오피오이드 요법을 필요로 하는 요통의 중등도 내지 고도 만성 통증의 문서로 기록된 병력.

- 적어도 지난 2주 동안 오피오이드 진통제에 의해 적절하게 관리된 비-악성 요통.

- 매일 오피오이드 진통제 치료의 지속을 필요로 하고 연구 지속 기간 동안 만성 오피오이드 요법으로부터 도움을 받을 가능성이 있는 대상체.

- 경구 약물치료의 사용, 주관적인 평가 완료, 계획된 클리닉 방문 참여, 전화 접촉 완료, 및 고지에 따른 서면 동의서의 제공에 의해 증명된 바와 같은 프로토콜 요구사항의 순응을 포함하는 연구의 모든 측면에 참여할 의지와 능력이 있는 대상체.

제외 기준: 임의의 다음 기준을 충족하는 대상체는 본 연구로부터 배제되었다:

- 현재 10 mg/d 미만 또는 40 mg/d 초과의 옥시코돈의 동등량을 복용하는 대상체.

- 기저 세포 암종을 포함하지 않는 암으로 진단된 대상체.

- 대상체를 위험하게 만들기에 충분한 중증도의 적극적인 알콜 또는 약물 남용.

- 연구 의약에 대한 노출시에 대상체를 위험하게 만들거나 또는 연구 결과의 분석 및/또는 해석을 혼동하게 만들 수 있는, 병력, 임상 실험 시험, 심전도 (ECG) 결과, 및 신체 검사에 의해 결정되는 임상상 유의한 심혈관, 신장, 간, 위장 (마비성 장폐색증), 또는 정신 질환의 증거.

- 비정상적인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST; SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; SGPT), 또는 알칼리성 포스파타제 수준 (정상 상한의 3배 초과) 또는 비정상적 총 빌리루빈 및/또는 초과의 크레아티닌 수준(들) (참조 범위 외).

- 스크리닝 기간의 개시 2개월 이내에 완료된 수술, 12-주 이중-맹검 상 동안 계획된 수술, 또는 연구 동안 통증에 영향을 주거나 (화학치료를 포함하지 않음) 또는 연구 완료를 불가능하게 만드는 임의의 다른 약물학적 또는 비-약물학적 개입.

- 날록손 또는 실험 약물을 복용하고 있거나 스크리닝 기간의 개시 30일 이전에 복용한 대상체.

- 2회 이상의 요통 수술.

준비 기간 도입 기준: 이들 기준은 오피오이드 용량 감소의 끝에 평가하였다. 대상체는 준비 기간에 도입되기 위해 다음 기준을 충족하여야 하였다:

- 오피오이드 약물치료 용량 감소의 개시 후 7일 내에 2일 연속 허용될 수 없는 통증 제어를 보고한다. 허용될 수 없는 통증 제어의 날은 다음과 같이 규정되었다: 1) 5 이상의 통증 강도 척도 ("24시간에 걸친 평균 통증") 점수 또는 2) 1일에 걸친 2회 이상의 구제용 약물치료를 동반하는 5 이상의 통증 강도 척도 ("당장의 통증") 점수.

- 스크리닝 기간 (즉, 기준선) 동안 전향적 평가 동안 평가된 24 초과의 변형된 주관적인 오피에이트 금단 척도 (SOWS) 점수 또는 변형된 SOWS 점수로부터 15점 초과의 증가로서 규정되는 오피오이드 금단의 부재를 보인다.

무작위 배정 기준: 이들 기준은 준비 기간의 끝에 평가하였다. 대상체는 무작위 배정을 위해 다음 기준을 충족하여야 하였다:

- 준비 기간 동안 OxyIR 치료를 견딘 대상체.

- 15 내지 45 mg/d OxyIR을 사용한 준비 기간의 마지막 7일에 걸친 평균 값을 취할 때 4.5 미만의 평균 통증 강도 척도 점수 ("24시간에 걸친 평균 통증"; (0-10))를 보고한 대상체.

- 적절하고 읽을 수 있는 일기를 작성한 대상체.

방문 스케줄 및 절차: 도 7은 방문 스케줄 및 절차 / 핵심 연구를 위한 CRF 모듈을 보여준다.

효능 평가:

통증: 1차 효능 변수는 이중-맹검 상 동안 초기 용량의 연구 의약으로부터 재발성 통증 사건까지의 시간이었다. 통증 사건은 2일 연속적으로 허용될 수 없는 통증 제어에 의해 입증되었다. 각각의 통증 사건은 불연속적인 2일 동안 발생하였고, 예를 들어 4일에 최대 2회의 통증 사건이 존재할 수 있었다. 허용될 수 없는 통증 제어의 날은 다음과 같이 규정되었다:

1) 5 이상의 통증 강도 척도 ("24시간에 걸친 평균 통증") 점수 또는

2) 1일에 걸친 2회 이상의 구제용 약물치료를 동반하는 5 이상의 통증 강도 척도 ("당장의 통증") 점수.

또는 대상체는 다음에 의한 통증 사건을 가질 수 있었다:

3) 치료 효과의 결여에 의한 연구 중단.

통증 사건 기준은 다음 변수들로 이루어졌다:

- 통증 강도 척도: 통증 강도 척도는 대상체의 통증을 10-점 순위 척도 (0=통증 없음; 10=상상할 수 있는 만큼 나쁜 통증)로 평가하였다. 대상체는 각각의 저녁에 지난 24시간에 걸친 그들의 평균 통증을 후향적으로 평가하고 ("24시간에 걸친 평균 통증"), 구제용 약물치료 투여 직전의 시점에 그들의 통증을 평가하였다 ("당장의 통증"). 대상체는 그들의 통증 점수를 그들의 종이 일기장에 기록하였다.

- 구제용 약물 복용 (용량, 시간). 대상체는 그들의 투여 정보를 그들의 종이 일기장에 기록하였다.

- 이중-맹검 상으로부터 중단 이유. 시험자는 대상체의 주요 중단 이유를 결정하기 위해 대상체를 면담하였다. 시험자는 CRF에 적절한 중단 범주 (예를 들어, "치료 효과의 결여")를 기록하고, 적용가능한 경우 AE CRF 또는 중대한 유해 사례 (SAE) 데이터 형식에 채워넣었다.

통증 강도 척도: 통증 강도 척도는 대상체의 통증을 10-점 순위 척도 (0=통증 없음; 10=상상할 수 있는 만큼 나쁜 통증)로 평가하였다. 대상체는 각각의 저녁에 지난 24시간에 걸친 그들의 평균 통증을 후향적으로 평가하였다 ("24시간에 걸친 평균 통증"). 대상체는 그들의 통증 점수를 그들의 종이 일기장에 기록하였다.

대상체의 BFI 점수는 다음 항목 (각각의 방문시에 평가함)의 산술 평균이었다:

1) 장 운동의 어려움 (마지막 7일에 걸친) (0-10; 0 = 용이/어려움 없음, 10 = 매우 어려움); 2) 불완전한 배변의 느낌 (마지막 7일에 걸친) (0-10; 0 = 전혀 없음, 10 = 매우 강함); 3) 변비의 판단 (마지막 7일에 걸친) (0-10; 0 = 전혀 없음, 10 = 매우 강함).

투여된 치료제: 개방-라벨 치료- 오피오이드 용량 감소, 준비 기간 , 이중-맹검 상, 및 연장 상 동안 OxyIR 사용 (도 8a 참조)

스크리닝 기간 오피오이드 용량 감소 동안, 대상체는 그들의 총 1일 오피오이드 약물치료 용량의 1/4의 용량에서 구제용 약물치료제로서 OxyIR q4-6h PRN을 복용할 수 있었다. 대상체는 그들의 통증 강도 척도 ("당장의 통증") 점수가 5 이상일 때에만 OxyIR의 용량을 복용하도록 지시받았다.

스크리닝 기간 오피오이드 용량 감소 동안 계속된 오피오이드 치료 필요성을 보일 때, 준비 기간에 도입된 대상체는 그들의 오피오이드 약물치료를 중단하고 (이미 중단되지 않은 경우에), 적절한 용량의 OxyIR로 전환되었다. 준비 기간 동안, OxyIR 용량을 효과에 대해 적정하였다. OxyIR의 표적 용량은 20 또는 40 mg/d이었다. 이중-맹검 상의 개시시에, 모든 무작위 배정된 대상체를 OxyIR로부터 동등한 연구 의약 용량으로 전환하였다. 이중-맹검 상 동안, 모든 대상체는 총 1일 연구 의약 용량의 1/4의 용량에서 구제용 약물치료제로서 OxyIR q4-6h PRN을 복용할 수 있었다. 대상체는 그들의 통증 강도 척도 점수가 5 이상일 때에만 OxyIR의 용량을 복용하도록 지시받았다. OxyIR은 또한 연장 상의 처음 7일 동안 대상체에게 제공하였다.

이중- 맹검 치료- 이중- 맹검 상 (도 8b)

이중-맹검 상 동안, OXN 치료군으로 무작위 배정된 대상체에게 맹검 (blinded) OXN 및 대응하는 (matched) OXY 위약을 투여하였다. 용량은 준비 기간 동안 확인된 유효 OxyIR 용량의 동등량에서 고정되고 대칭적이었다.

개방-라벨 치료- 연장 상 (도 8c)

연장 상 동안, 이중-맹검 상을 완료하고 연장 상에 도입하기 위해 선택된 대상체에게 개방-라벨 OXN을 투여하였다. 연장 상에 도입된 대상체는 20/10 mg/d 옥시코돈/날록손으로 교체하였다. 용량 적정은 시험자의 판단에 따라 허용되었다.

참조 치료: 이중- 맹검 치료- 이중- 맹검 상 (도 8d)

이중-맹검 상 동안, OXY 치료군으로 무작위 배정된 대상체에게 맹검 OXY 및 대응하는 OXN 위약을 투여하였다. 용량은 준비 기간 동안 확인된 유효 OxyIR 용량의 동등량에서 고정되고 대칭적이었다.

이중-맹검 상 동안, 위약군으로 무작위 배정된 대상체에게 맹검 OXY 위약 및 OXN 위약을 투여하였다. 용량은 준비 기간 동안 확인된 유효 OxyIR 용량의 동등량에서 고정되고 대칭적이었다.

대상체는 저녁에 집에서 제1 용량의 이중-맹검 연구 의약을 복용하였다.

투여 방법: 맹검 연구 의약 (즉, OXN, OXY, 또는 위약)은 경구 투여되고, q12h로 처방되었다. 개방-라벨 구제용 약물치료제 (즉, OxyIR)는 경구로 투여되고, q4-6시간으로 처방되었다. 대상체는 그들의 통증 강도 "당장의 통증" 점수가 적어도 5일 경우에 구제용 약물치료의 용량만을 투여하도록 지시받았다.

맹검: 활성 정제를 대응하는 위약 정제로부터 구별가능하도록 연구 의약 (OXN, OXY, 위약)을 이중-맹검, 이중 위약 방식으로 포장하였다.

이중-맹검 상 동안, 대상체 및 시험자, 조사 현장 담당자, 및 의뢰자의 요원 및 CRO의 요원을 포함하여 연구 수행 및 해석에 관여하는 모든 담당자는 약물치료 코드에 대해 알지 못하였다. 무작위 배정 데이터는 극비 사항으로 유지하고, 의뢰자에 의해 안전하게 보관되고, 공개시까지 의뢰자의 표준 운영 절차 (Standard Operating Procedure (SOP))에 따라 인가자에게만 접근이 허용되었다.

대상체 배치: 현장은 751명의 대상체를 연구에 등록하였다. 676명의 대상체가 오피오이드 용량 감소에 도입되었다. 이들 중에서, 73명의 대상체는 오피오이드 용량 감소 동안 중단하였다. 오피오이드 용량 감소에서의 중단에 대한 주요 이유는 유해 사례의 경험이었다 (24명의 대상체, 3.6%). 139명의 대상체는 준비 (적정) 기간 동안 중단하였다. 준비 기간에서의 중단에 대한 주요 이유는 치료 효과의 결여이었다 (68명의 대상체, 11.3%). 464명의 대상체를 연구에 무작위 배정하였다. 표 5는 치료군에 의해 이중-맹검 상에서 치료에 무작위 배정된 463명의 대상체의 배치를 요약한 것이다 (무작위 배정 후에 연구 의약을 투여하지 않았기 때문에 전체 분석으로부터 제외된 1명의 대상체를 제외함).

도 9는 이중-맹검 안전성 집단에서 대상체 배치를 보여준다. 유해 사례가 조기 종료의 주요 원인이었다 (5.4%). 중단한 대상체의 총 백분율은 옥시코돈 (11.9%) 또는 옥시코돈/날록손 (11.7%)을 투여한 대상체에서보다 위약 (15.8%)을 투여한 대상체에서 더 높았다.

도 10은 연구 II에서 대상체의 배치를 보여준다.

2명의 PD -환자에 대한 결과: BFI 및 통증 강도 점수는 상기 설명된 바와 같이 방문시에 결정하였다. 1명의 PD 환자 (대상체 "D")는 치료를 위해 OXN을 투여한 반면에, 다른 PD 환자 (대상체 "E")는 OXY를 투여하였다.

BFI -점수: 다음 항목의 산술 평균:

실시예 1 및 2의 데이터의 분석:

BFI 에 대한 요약: OXN을 투여한 PD 환자군에 대해 얻은 데이터 (n=2; 대상체 A 및 D) 및 OXY를 투여한 PD 환자군에 대해 얻은 데이터 (n=3; 대상체 B, C 및 E)는 다음과 같은 평균값으로 제시될 수 있다:

분명하게, OXN을 사용한 치료는 OXY 단독을 사용한 치료에 비해 장 기능을 증가시켰다.

통증에 대한 요약: OXN을 투여한 PD 환자군에 대해 얻은 데이터 (n=2; 대상체 A 및 D) 및 OXY를 투여한 PD 환자군에 대해 얻은 데이터 (n=2; 대상체 C 및 E)는 다음과 같은 평균값으로 제시될 수 있다 [환자 B는 방문 5 내지 8에서 통증 강도 점수의 결여 때문에 제외되었다]:

이와 같이, OXN을 사용한 치료는 OXY 단독을 사용한 치료에 비해 효율적인 통증 치료를 유도하였다.

실시예 3: PD 환자에서 통증 및 LID 의 개선

다음 데이터는 PD 환자를 OXN PR (서방성 투여 형태의 옥시코돈 + 날록손)로 변화 없이 치료한 증례 연구를 기초로 한 것이다.

다음 표는 연령, 성별, PD 지속 기간, 적응증 및 투여되는 투여 형태 내의 옥시코돈의 양 (mg 단위)을 제시한다. 날록손은 옥시코돈 양의 0.5x로 각각의 투여 형태 내에 존재하였다. 추가로, 표는 OXN PR의 통증 및 LID 에 대한 효과 및 유해 사례에 대한 정보를 제공한다.

다음 약어가 상기 표에서 사용된다:

F: 여성 / M: 남성;

LID: L-도파 유발 운동이상증;

LBP: 요통;

Yx는 OXN 투여 형태가 24 h 간격 내에서 Y회 투여됨을 나타낸다 (2x 15 mg = 24 h 내에 2회의 15 mg OXN)

+는 병태의 개선을 나타내고, ++는 강한 개선을 나타낸다;

+/-는 병태의 변화가 없음을 나타내고; -는 병태의 악화를 나타낸다.

환자 1에 대해, 다음과 같이 보다 상세한 증례 보고서를 기록하였다:

- 환자: 요동 및 운동이상증 및 관절염 및 골절 후에 우측 발의 고도 통증이 있는, 16년 지속된 PD가 있는 69세 여성 환자; 인지 저하 없음; 류마티스 관절염이 알려지고 수년 동안 메토트렉세이트로 치료됨;

- 병태: H+Y 단계 4, 운동이상증이 있는 고도의 운동 증상. UPDRS III (운동 파트): 승인 (admission)을 위한 19, 운동 증상 (19)의 변화는 없지만 낮 동안 OXN 10 mg을 사용한 요법 후에 고질적인 운동이상증의 감소 및 운동감소증의 개선. OXN 부작용 없음, 보고된 변비 없음, 그러나 마크로골 (Macrogol) (13 mg) 계속됨.

실시예 4: 파킨슨병 ( PD ) 환자에서 OXN PR 의 효능을 평가하기 위한 임상 연구 프로토콜: 고도 PD 연관 통증에 대한 OXN PR 의 무작위 배정 위약 대조 연구

목적: 클리닉 방문 전에 7일 동안 수집한 평균 24시간 통증 점수에 의해 평가된, PD와 연관된 만성 고도 통증을 갖는 대상체에서 진통 효능에 대해 위약에 비해 OXN PR의 우월성을 입증하고; 전반적인 임상 인상 (Clinical Global Impression) - 개선 척도 (CGI-I) 및 별도의 환자 인상 (Patient Impression) - 개선 척도 (PGI-I)에 대해 측정한, 기준선에 비해 대상체 병태의 개선을 입증하고; PD의 운동 증상에 대한 OXN PR의 효과를 평가하고; 비-운동 증상에 대한 OXN PR의 효과를 평가하고; 운동이상증에 대한 OXN PR의 효과를 평가하고; 수면에 대한 OXN PR의 효과를 평가하고; 삶의 질에 대한 OXN PR의 효과를 평가하고; OXN의 허용성을 평가하고; 구제용 약물치료 복용 빈도를 평가하기 위함.

연구 설계: PD의 관련된 만성 고도 통증을 제어하기 위한 OXN PR의 효능 및 허용성을 평가하기 위한 남성 및 여성 대상체에서 다기관, 이중-맹검, 무작위 배정, 위약 제어, 평행군 연구. 연구 계획의 개요는 도 11에서 찾을 수 있다.

스크리닝: 대상체는 7일 (최소) 내지 14일 소요될 수 있는 스크리닝을 거칠 것이다.

무작위 배정: 참여에 동의하고 치료에 적격인 대상체는 OXN PR 또는 대응하는 위약에 무작위 배정될 것이다.

이중- 맹검 상: 대상체는 제1주에 전화에 의해 및 제1, 2 (+/- 3일), 4, 8, 12 및 16주 (+/- 5일)에 방문에 의해 추적 조사될 것이다. 모든 대상체는 OXN5/2.5 mg PR의 1일 2회 (OXN 10/5 mg PR의 총 1일 용량)로 시작할 것이고, OXN20/10 1일 2회 (OXN40/20 mg PR의 총 1일 용량)의 최대 일일 용량 또는 대응하는 위약으로 적정될 수 있다.

개방-라벨 상: 완료 후에 또는 조기에 중단되었지만 적어도 8주 연구 치료를 받은 대상체는 4주까지의 지속 기간의 개방-라벨 상에 도입될 수 있다.

안전성 추적 조사: 대상체를 마지막 용량의 연구 치료제를 투여한 후 7 - 10일 동안 안전성에 대해 추적 조사할 것이다. 주: 대상체는 연구 참여 종료 (방문 10 또는 방문 14)로부터 OXN PR이 처방될 수 있다.

구제용 약물치료: 이중-맹검 상에서 구제용 약물치료제는 레보도파 및 벤세라지드 염산염 조합물일 것이다. 개방-라벨 상에서 구제용 약물치료제는 옥시코돈 속방형 (OxyIR)일 것이다.

연구 집단의 선택: 대상체는 특발성 PD를 갖고 고도의 PD 연관 통증을 앓을 것이다. 대략 210명의 대상체는 1차 효능 변수에 대해 16주의 평가를 받는 172명의 대상체를 얻기 위해 이중-맹검 상으로 무작위 배정될 것이다. 적당한 수의 대상체 (250명으로 추정됨)가 상기 샘플 크기를 달성하기 위해 스크리닝될 것이다.

포함 기준: 1: 25세 이상의 남성 및 여성 (이중-맹검 상 구제용 약물치료는 25세 미만의 대상에 대한 사용이 허가되지 않았다); 2: 고지에 따른 서면 동의서 제공 가능; 3: [UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (1992)]에 의해 결정되는, 숙련인에 의해 진단된 PD 1차 진단; 4: 파킨슨병 II-IV기 (횐&야르 (Hoehn & Yahr) 병기 결정 시스템); 5: 문헌 [Chaudhuri and Schapira (2009)] 통증 분류 시스템의 하위섹션의 적어도 1에서 평가된 고도 통증; 6: 무작위 배정 전 7일 내의 평균 24시간 통증의 일기장 점수를 사용하여 결정된, 이전의 7일에 걸쳐 11점 RS에서 6 이상의 평균 통증 점수 (방문 2에서 평가됨); 7: 폐경 후 1년 미만의 여성 대상체는 연구 의약의 제1 용량 전에 음성 혈청 또는 소변 임신 시험이 보고되고, 비-수유중이고, 연구 내내 적절하고 크게 효과적인 피임법을 사용할 의지가 있어야 한다; 8: 시험자의 판단을 기초로 하여 연구 지속 기간 동안 WHO 단계 III 오피오이드 요법으로부터 도움을 받을 가능성이 있는 대상체; 9: 대상체는 규칙적인 방식으로 마지막 6개월 내에 오피오이드 함유 약물치료를 받지 않아야 한다 (즉, 기침, 감기 등에 대한 처방된 약물치료 또는 필요 이상의 자가 약물치료 사용); 10: 무작위 배정 전에 적어도 4주 동안 PD에 대한 안정한 치료제를 이중-맹검 상 내내 변함없이 유지될 것으로 예상되는 용량을 투여; 11: 시험자의 의견에 따르면, 대상체는 연구 설문 조사를 완료하는 그들의 능력을 감소시키거나 또는 이를 위한 지시를 받지 못할 수 있는 시각 또는 청각 손상을 갖지 않는다; 12: 연구의 이중-맹검 상 내내 안정하게 유지될 것으로 예상되는 병용 약물치료 (동시-진통제 포함)의 사용; 13: 연구의 모든 측면에 참여하고 연구 의약의 사용에 순응할 의지와 능력이 있는 대상체.

개방-라벨 연장 포함 기준: 대상체는 이중-맹검 상에 대한 일반적 포함 기준을 계속 충족하여야 한다; 대상체는 포함 기준 5, 6, 9 & 12를 충족할 필요는 없다; 대상체는 이중-맹검 상을 완료하였거나 또는 조기 중단되었지만 연구 의약을 사용한 적어도 8주 치료를 받았어야 한다.

제외 기준: MMSE 점수 24 이하로 평가된 인지 장애; 정신병 (환각, 망상 등)의 병력; 약물 또는 알콜 남용의 병력 또는 현재의 약물 또는 알콜의 강박적 중독성 사용; 예를 들어 도파민을 고갈시키는 (레세르핀, 테트라베나진) 또는 도파민 수용체를 차단하는 (신경이완제, 구토방지제) 약물치료에 대한 노출에 의한 약물 요법 부작용에 수반되는 파킨슨-유사 질환; 파킨슨-플러스 (Parkinson-plus) 증후군, 예를 들어 진행성 핵상 마비 (PSP) 및 다계통 위축 (MSA); 임신 또는 수유중인 여성; SmPC/IB에 따른 오피오이드 연구 의약(들)에 대한 임의의 다른 금기; SmPC에 따른 연구 이중-맹검 상 구제용 약물치료의 사용에 대한 임의의 다른 금기; 연구 의약에 대한 노출시에 대상체를 위험하게 만드는, 병력, 임상 실험 시험, ECG 결과, 및 신체 검사에 의해 결정되는 다음 중 임의의 것을 갖는 대상체: 점액수종 / 비처리된 갑상선 기능 저하증 / 애디슨 (Addison) 병 / 두개내압 증가 / 비제어된 발작 또는 경련 장애 / 임상상 유의한 심혈관, 신장, 간, 위장 (예를 들어 마비성 장폐색증), 또는 정신 질환의 증거 (제어된 동시이환을 갖는 대상체는 의학적 모니터링에 대한 동의 후에 포함될 수 있다).

금지된 치료: 뇌심부 자극을 사용한 치료; 시험자의 의견에 따르면 오피오이드 연구 의약에 대해 추가의 CNS 억제 위험을 부가할 수 있는 수면제 또는 다른 중추신경계 (CNS) 억제제를 복용하는 대상체; 날록손 또는 날트렉손을 현재 복용하고 있거나 스크리닝 방문 전에 30일 이내에 복용한 대상체; 조사 의약품을 연구 도입 30일 내에 (스크리닝 기간의 개시로서 정의됨) 복용한 대상체; 현재 제공된 연구 의약 이외의 다른 오피오이드의 임의의 사용; 대상체의 의학적 병태(들)의 치료에 필요하지 않은 보고되지 않은 불법 약물 사용 또는 병용 약물치료의 보고되지 않은 사용을 나타내는, 스크리닝 방문 1에서 양성 소변 약물 시험을 보인 대상체.

시험 치료, 용량 및 투여 방식: 다음 용량이 SmPC에 따른 1일 2회 사용을 위해 허용될 것이다: 정제 형태의 옥시코돈/ 날록손 서방형 (OXN PR); 단위 강도: OXN5/2.5 mg PR / OXN 10/5 mg PR / OXN15/7.5 mg PR / OXN20/10 mg PR; 투여 빈도: q12h; 경구 투여. 모든 대상체는 개방-라벨 상 전에 최대 16주 (+/- 5일)까지 치료될 것이다. 대상체는 OXN5/2.5 mg PR 또는 대응하는 위약의 1일 2회 투여로 이중-맹검 상을 시작할 것이다. OXN40/20 mg PR의 최대 일일 용량까지의 적정 (예를 들어 OXN20/10 mg PR 1일 2회)이 허용된다.

참조 치료, 용량 및 투여 방식: 연구는 OXN PR에 대해 대응하는 위약; 투여 빈도: q12h; 경구 투여를 실시할 것이다.

구제를 포함하는 병용 약물치료: PD: 대상체는 연구 내내 PD에 대해 제시된 의약의 안정한 용량이 이상적으로 유지되어야 한다. PD 치료의 임의의 요구되는 변화는 임의의 질환 증상의 변화와 함께 기록되어야 한다. 완하제 약물치료: 연구 개시 전에 완하제를 사용한 대상체는 예비-연구 투여 방식에 따라 이상적으로 계속되어야 한다. 용량의 임의의 변화는 기록해야 한다. 이중-맹검 상에서 구제용 약물치료: 정제 형태의 레보도파 및 벤세라지드 HCl 조합물; 단위 강도: 100/25 mg (1일 최대 3개의 정제); 투여 빈도: PRN; 경구 투여. 개방-라벨 상에서 구제용 약물치료: 캡슐 형태의 옥시코돈 속방형 (OxyIR); 단위 강도: 5 mg (1일 최대치: 30 mg); 투여 빈도: PRN; 경구 투여.

치료 스케줄: 스크리닝 상에, 대상체는 도 12에 따른 시험 및 절차를 거치고 면담 및 설문 조사를 완료할 것이다 (표 1). 무작위 배정 상에서, 대상체는 도 13에 따른 시험 및 절차를 거치고, 면담 및 설문 조사를 완료할 것이다 (표 2). 무작위 배정은 모든 포함 및 제외 기준이 확인된 후에 완료될 것이다. 연구의 이중-맹검 상에 도입하기 위해 적격으로 평가된 대상체는 OXN PR 또는 OXN PR 대응 위약에 1:1의 비로 무작위 배정될 것이다. IRT는 대상체 정보를 업데이트하고 제공되는 약물치료팩을 분배하기 위해 접촉될 것이다. 이중-맹검 상의 개시에서, 대상체는 OXN5/2.5 mg PR 또는 대응하는 위약의 1일 2회 투여로 시작할 것이다. 대상체 일기장은 모든 구제용 약물치료 사용의 기록 및 평균 24시간 통증 점수의 기록을 위해 제공될 것이다. 이중-맹검 상 및 개방-라벨 상 (방문 10)에서, 대상체는 도 13에 따른 시험 및 절차를 거치고, 면담 및 설문 조사를 완료할 것이다 (표 2). 안전성 추적 조사 (방문 15)는 마지막 용량의 연구 의약 후에 전화 또는 클리닉 방문의 형태 7일 (+3)의 형태를 취할 것이다. 방문 목적은 임의의 진행 AE의 추적 조사 (AE FU)를 비롯하여 안전성을 평가하고 임의의 새로운 AE를 기록하고 병용 약물치료에서 발생할 수 있는 임의의 변화를 조사하기 위한 것이다. 상기 방문은 또한 연구로부터 조기 중단하는 임의의 대상체에 대해 실시될 수 있다.

효능 평가: OXN PR vs. 위약의 1차 비교를 위한 1차 종점: 연구 클리닉 방문 (제16주) 전에 7일 동안 수집된 평균 24시간 통증 점수. OXN PR vs. 위약의 1차 비교를 위한 다음과 같은 핵심 2차 종점은 계층적 시험 전략 (hierarchical testing strategy)으로 시험될 것이다: 이중-맹검 상 동안 개별 클리닉 방문 전에 7일 동안 수집된 평균 24시간 통증 점수; CGI-I: CGI-I 척도 (시험자에 의해 규정된)에 대한 반응자 ("매우 개선된" 또는 "훨씬 더 개선된" 반응으로 규정됨)의 비율. 다른 조사 종점: PGI-I 척도 (대상체에 의해 규정됨)에 대한 반응자 ("매우 개선된" 또는 "훨씬 더 개선된" 반응으로 규정됨)의 비율; 파킨슨병에 대한 비-운동 증상 평가 척도의 총 점수 및 도메인의 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 변화; UPDRS 파트 III/IV 운동 조사의 총 점수의 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 변화; 웨어링 오프 (wearing off) 기준 (다음 용량의 항-파킨슨 약물치료 후에 개선과 함께 WOQ-9에서 적어도 하나의 증상의 존재로서 규정됨)을 충족하는 대상체의 비율의 기준선으로부터의 변화; CISI-PD의 총 점수의 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 변화; 이중-맹검 상 동안 구제용 약물치료 사용의 빈도; 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 PDSS-2의 총 점수의 변화; 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 PDQ-8의 총 점수의 변화; 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 EQ-5D 지수 점수의 변화; 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝 (제16주)까지의 HADS의 불안 도메인 점수의 변화; 기준선으로부터 이중-맹검 상의 끝까지의 HADS의 우울증 도메인 점수의 변화.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 다음에 관한 것이다:

1. 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 제약 투여 형태.

2. 1에 있어서, 오피오이드 효능제가 모르핀, 옥시코돈, 히드로모르폰, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 날부핀, 프로폭시펜, 니코모르핀, 디히드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼, 코데인, 에틸모르핀, 페닐피페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 펜타조신, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 히드로코돈 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되고; 오피오이드 길항제가 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손, 케틸시클라조신, 노르비날토르피민, 날트린돌 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.

3. 2에 있어서, 오피오이드 효능제가 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 오피오이드 길항제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염인 투여 형태.

4. 3에 있어서, 1 mg 내지 160 mg의 옥시코돈 HCl에 동등한 양 범위의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 mg 내지 80 mg의 날록손 HCl에 동등한 양 범위의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여 형태.

5. 3 또는 4에 있어서, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 투여 형태.

6. 2에 있어서, 오피오이드 효능제가 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 오피오이드 길항제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염인 투여 형태.

7. 6에 있어서, 1 mg 내지 64 mg의 히드로모르폰 HCl에 동등한 양 범위의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 mg 내지 256 mg의 날록손 HCl에 동등한 양 범위의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여 형태.

8. 6 또는 7에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1, 1:1, 1:2 또는 1:3의 중량비로 포함하는 투여 형태.

9. 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 서방성 투여 형태인 투여 형태.

10. 9에 있어서, 서방성 매트릭스를 포함하는 투여 형태.

11. 10에 있어서, 매트릭스가 지방 알콜 및 소수성 중합체, 바람직하게는 알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로스를 포함하는 것인 투여 형태.

12. 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 속방성 투여 형태인 투여 형태.

13. 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제, 캡슐, 다중미립자, 당의정, 과립 및 분말을 포함하는 군으로부터 선택되는 투여 형태.

14. 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 파킨슨병의 적어도 하나의 증상이 운동이상증, 운동감소증, 경직 및 진전을 포함하는 운동 증상; 및 변비, 장 기능 장애, 절박뇨, 야뇨증, 심혈관 증상, 수면 장애, 피로, 냉담, 침 흘리기, 집중력 유지 곤란, 피부 장애, 우울증 및 불안을 포함하는 정신 장애, 호흡 증상, 기침, 호흡곤란 및 통증을 포함하는 비-운동 증상 (NMS)으로부터 선택되는 것인 투여 형태.

15. 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 운동이상증, 통증 및 변비 중에서 선택되는 파킨슨병의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한 투여 형태.

16. 14 또는 15에 있어서, 운동이상증이 L-도파 유발 운동이상증 (LID)인 투여 형태.

17. 파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 제약 투여 형태에서 오피오이드 길항제와 조합된 오피오이드 효능제의 용도.

Claims

파킨슨병 및/또는 그의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 오피오이드 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, 파킨슨병의 적어도 하나의 증상이 운동이상증, 운동감소증, 경직 및 진전을 포함하는 운동 증상; 및 변비, 장 기능 장애, 절박뇨, 야뇨증, 심혈관 증상, 수면 장애, 피로, 냉담, 침 흘리기, 집중력 유지 곤란, 피부 장애, 우울증 및 불안을 포함하는 정신 장애, 호흡 증상, 기침, 호흡곤란 및 통증을 포함하는 비-운동 증상 (NMS)으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 운동이상증, 통증 및 변비 중에서 선택되는, 파킨슨병의 적어도 하나의 증상의 치료에 사용하기 위한 투여 형태.
운동이상증을 앓고 있는 파킨슨병 환자의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 오피오이드 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 투여 형태.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 운동이상증이 도파민성 약물, 특히 L-도파에 의해 유발되는 운동이상증 (LID)인 투여 형태.
파킨슨병과 연관된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자에서 상기 통증은 도파민성 약물의 용량을 추가로 증가시킴으로써 치료될 수 없는데 그 이유는 상기 증가가 동시에 도파민성 약물로 인한 부작용의 악화를 초래할 것이기 때문인,
파킨슨병과 연관된 통증을 앓고 있는 파킨슨병 환자의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 오피오이드 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 투여 형태.
파킨슨병의 증상으로서 변비를 앓고 있는 파킨슨병 환자의 치료에 사용하기 위한, 오피오이드 효능제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 오피오이드 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 투여 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 효능제가 모르핀, 옥시코돈, 히드로모르폰, 디히드로에토르핀, 에토르핀, 날부핀, 프로폭시펜, 니코모르핀, 디히드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼, 코데인, 에틸모르핀, 페닐피페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 부프레노르핀, 펜타조신, 틸리딘, 트라마돌, 타펜타돌, 히드로코돈 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 길항제가 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 날부핀, 날록소나진, 메틸날트렉손, 케틸시클라조신, 노르비날토르피민, 날트린돌 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
제9항에 있어서, 오피오이드 길항제가, 경구 생체이용률이 약 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만인 오피오이드 길항제인 투여 형태.
제9항 또는 제10항에 있어서, 오피오이드 길항제가 날록손인 투여 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 형태인 투여 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 효능제가 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 오피오이드 길항제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염인 투여 형태.
제13항에 있어서, 1 mg 내지 160 mg의 옥시코돈 HCl에 동등한 양 범위의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 mg 내지 80 mg의 날록손 HCl에 동등한 양 범위의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여 형태.
제13항 또는 제14항에 있어서, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1의 중량비로 포함하는 투여 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 효능제가 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 오피오이드 길항제가 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염인 투여 형태.
제16항에 있어서, 1 mg 내지 64 mg의 히드로모르폰 HCl에 동등한 양 범위의 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 mg 내지 256 mg의 날록손 HCl에 동등한 양 범위의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여 형태.
제16항 또는 제17항에 있어서, 히드로모르폰 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1, 1:1, 1:2 또는 1:3의 중량비로 포함하는 투여 형태.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 투여 형태인 투여 형태.
제19항에 있어서, 서방성 매트릭스를 포함하는 투여 형태.
제19항 또는 제20항에 있어서, 서방성 코팅을 포함하는 투여 형태.
제20항에 있어서, 매트릭스가 지방 알콜 및 소수성 중합체, 바람직하게는 알킬셀룰로스, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로스를 포함하는 것인 투여 형태.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 속방성 투여 형태인 투여 형태.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 다중미립자, 당의정, 과립 및 분말을 포함하는 군으로부터 선택되는 투여 형태.