CN103347495A - 治疗帕金森病的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明提供了包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的药物剂型，其用于治疗帕金森病。本发明还涉及阿片样激动和阿片样拮抗剂在这样的剂型中的用途。

Description

治疗帕金森病的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合

技术领域

本发明涉及包含阿片样激动剂(opioid agonist)和阿片样拮抗剂(opioid antagonist)的药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。本发明还涉及与阿片样拮抗剂组合的阿片样激动剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是神经退行性疾病，其特征尤其在于运动功能减退(hypokinesia)、僵直和震颤。作为PD症状的运动功能减退包括身体运动减慢(运动迟缓)，和极端情况下的身体运动丧失(运动不能)。所述症状是基底神经节对运动皮层之刺激降低的结果，这通常由脑(具体为黑质(substantia nigra))多巴胺能神经元中产生之多巴胺的作用所引起。PD既是慢性的也是进行性的。

目前，PD的治疗是基于通过使用多巴胺能剂(dopaminergic)(特别是多巴胺激动剂或多巴胺前体L-多巴(L-Dopa)(也称为“左旋多巴”))或多巴胺能剂的组合来抵消多巴胺能缺乏。特别地，用于PD之多巴胺能剂的常见组合是左旋多巴与苄丝肼(berserazide)或左旋多巴与卡比多巴(carbidopa)。但是，用多巴胺能剂(特别是L-多巴或多巴胺激动剂)长期治疗PD患者导致运动障碍(dyskinesia)。运动障碍是导致存在非随意运动(involuntary movement)的运动障碍，所述非随意运动与身体的四肢(extremities)和/或口面(orofacial)部和/或轴向(axial)部的抽搐(tic)或舞蹈病(chorea)类似。在经L-多巴治疗的PD患者中观察到的运动障碍称为L-多巴诱导的运动障碍(Levodopa-induced dyskinesia，LID)，并且这发生在多于一半的用L-多巴治疗5至10年后的PD患者中，并且所影响患者的百分比随时间而升高(参见综述例如Encarnacion and Hauser(2008)“Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease：etiology，impact on qualitylife，and treatments.”；Eur Neurol；60(2)：57-66)。

迄今为止，没有得到LID的有效治疗。使用吗啡的报道表明仅在非常低的剂量下降低运动障碍，而在较高剂量下提高运动不能(参见Berg等；“Reduction of dyskinesia and induction of akinesia induced bymorphine in two parkinsonian patients with severe sciatica.”；J NeuralTransm1999；106(7-8)：725-8)。使用纳曲酮的报道表明长期施用纳曲酮甚至提高了运动障碍(参见Samadi等；“Naltrexone in the short-termdecreases antiparkinsonian response to L-Dopa and in the long-termincreases dyskinesias inparkinsonian monkeys.”；Neuropharmacology2005；49(2)：165-73)。

此外，PD患者常常患有非运动症状(non-motor symptom)，特别是疼痛。除LID之外可经历疼痛或者LID甚至可诱导疼痛。Beiske等2009年的研究(Beiske AG等；“Pain in Parkinson’s Disease：Prevalence andcharacteristics”；Pain2009Jan；141(1-2)：173-7)显示出83％的PD患者经历以下类型的疼痛：肌骨骼性疼痛、张力障碍性疼痛、神经根神经性(radicular-neuropathic)疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛可与运动波动(motor fluctuation)和间歇期有关和/或独立于PD患者的波动而发生。但是，这样的患者群体似乎很少治疗疼痛。在上述Beiske等的研究中，报道仅有34％的患者使用镇痛药物。

除作为非运动症状的疼痛之外，其他的非运动症状也被认为是负面影响PD患者生活质量的主要因素。Barone等的研究(Barone P等；“ThePRIAMO study：A multicenter assessment of nonmotor symptoms andtheir impact on qualitylife in Parkinson′s disease”；Mov Disord.2009Aug15；24(11)：1641-9)显示出98.6％的PD患者中普遍存在非运动症状。所述非运动症状尤其是疼痛、胃肠系统紊乱(特别是导致便秘的胃肠道系统紊乱)、泌尿生殖系统紊乱以及睡眠和/或精神问题。另一些量表(scale)例如NMSQuest(非运动症状问卷)也可靠地证明了非运动症状(例如疼痛、情绪和便秘)及其对PD患者生活质量的影响(Chaudhuri等；MovDisord.2010Apr30；25(6)：697-701)。

特别地，便秘如今被认为是PD患者中经常发生的主要非运动症状(参见例如Abbott，and Petrovitch；“Frequency of bowel movements and thefuture risk of Parkinson’s disease.”；Neurology57(3)；456-62)。便秘甚至作为临床诊断为PD之前多年的症状而讨论(参见Jost W(2010)，“Gastrointestinal dysfunetion in Parkinson’s disease.”；J Neurol Sci289(1-2)：69-73和Savica等；”Medical records documentation ofconstipation preceding Parkinson’s disease：a case-control study.”；Neurology73(21)；1752-8)。清楚地，因为阿片样物质诱导便秘的作用，所以便秘的发生使得使用阿片样物质治疗其他非运动症状(例如疼痛)变得复杂。

因此，本领域中非常需要治疗PD以及与PD相关的运动和非运动症状(例如特别是疼痛)，并且同时降低另一些非运动症状(例如与PD相关的便秘和/或流涎(saliva drooling))。如果患者用L-多巴进行长期治疗，则还需要降低LID同时优选还降低另一些非运动症状(例如疼痛、便秘和/或流涎)的药物。

此外，虽然许多患者响应于多巴胺能治疗，但是所述治疗随时间可导致不期望的副作用，因此需要产生较少副作用的其他疗法和/或可代替所述多巴胺能治疗的疗法。

发明目的和概述

因此，本发明的一个目的是提供包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。

本发明的另一个目的涉及与阿片样拮抗剂组合的阿片样激动剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。

通过独立权利要求的主题得到这些和另一些目的，其通过以下的描述将变得显而易见。从属权利要求涉及本发明的一些优选实施方案。

在一个尤其优选的实施方案中，本发明涉及包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的延长释放药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。

在其一个优选的实施方案中，阿片样激动剂选自包含以下的组：吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、二氢埃托啡、埃托啡、纳布啡、丙氧酚、尼可吗啡、双氢可待因、二醋吗啡、阿片全碱(papaveretum)、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶、美沙酮、右旋丙氧酚、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多、他喷他多(tapentadol)、氢可酮及其可药用盐，并且阿片样拮抗剂选自包含以下的组：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、纳洛肼、甲基纳曲酮、酮环佐辛(ketylcyclazocine)、去甲双纳托啡亚胺(norbinaltorphimine)、纳曲吲哚(naltrindole)及其可药用盐。

在涉及根据本发明的口服剂型的一个优选实施方案中，阿片样拮抗剂选自如果口服施用则基本上无法变为可全身利用的阿片样拮抗剂。因此，可优选的是，阿片样拮抗剂显示出口服生物利用度小于约10％，优选小于约5％，更优选小于约3％，并且最优选小于约2％。在该方面特别优选纳洛酮，因为其首过效应较高并且口服生物利用度非常低(报道称在等于或小于2％的范围内)。

可特别优选的是，阿片样激动剂选自包含以下的组：羟考酮、氢吗啡酮、丁丙诺啡、二氢埃托啡、纳布啡及其可药用盐。还可特别优选的是，阿片样拮抗剂选自包含以下的组：纳曲酮、纳洛酮和纳布啡及其可药用盐。

在一个特别优选的实施方案中，所述延长释放药物剂型包含羟考酮或其可药用盐作为阿片样激动剂和纳洛酮或其可药用盐作为阿片样拮抗剂，特别是如果所述剂型为口服剂型时。

在这样的一个优选实施方案中，还可优选的是，所述剂型包含相当于约1mg至约160mg量范围之羟考酮HCl的羟考酮或其可药用盐和相当于约0.5mg至约80mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。

在所述实施方案中，所述剂型可包含相当于约2.5mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg或约160mg量范围之羟考酮HCl的羟考酮或其可药用盐。纳洛酮或其可药用盐可以以相当于约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约60mg或约80mg纳洛酮HCl的量存在。

优选的是，包含羟考酮和纳洛酮的延长释放剂型包含的羟考酮或其可药用盐超过纳洛酮或其可药用盐(与剂型中两种活性药的总量有关)。还可优选的是，包含羟考酮和纳洛酮的剂型包含比例范围为约25∶1至约1∶1、优选按重量计约10∶1至约1∶1、更优选约5∶1至约1∶1(其中参照剂型中活性剂的绝对量)的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。还可优选的是，包含羟考酮和纳洛酮的剂型包含重量比为约25∶1、约10∶1、约5∶1、约4.5∶1、约4∶1、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1或约1∶1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

特别优选的是，包含羟考酮和纳洛酮的剂型包含重量比为约2∶1的所述羟考酮或所述其可药用盐和所述纳洛酮或所述其可药用盐。

因此，优选的一些实施方案涉及包含相当于约2.5mg羟考酮HCl和约1.25mg纳洛酮HCl、约5mg羟考酮HCl和约2.5mg纳洛酮HCl、约10mg羟考酮HCl和约5mg纳洛酮HCl、约20mg羟考酮HCl和约10mg纳洛酮HCl、约40mg羟考酮HCl和约20mg纳洛酮HCl、约80mg羟考酮HCl和40mg纳洛酮HCl、以及约160mg羟考酮HCl和约80mg纳洛酮HCl之量的剂型。

优选的是，当使用欧洲药典桨法以100rpm在37℃下在pH1.2的0.1N盐酸中并且在230nm使用UV检测测量时，包含羟考酮和纳洛酮(或其可药用盐)的剂型体外释放：15分钟时按重量计约5％至约40％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约5％至约40％的纳洛酮或其可药用盐；1小时时按重量计约20％至约50％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约20％至约50％的纳洛酮或其可药用盐；2小时时按重量计约30％至约60％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约30％至约60％的纳洛酮或其可药用盐；4小时时按重量计约50％至约80％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约50％至约80％的纳洛酮或其可药用盐；7小时时按重量计约70％至约95％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约70％至约95％的纳洛酮或其可药用盐；以及10小时时按重量计大于约80％的羟考酮或其可药用盐和按重量计大于约80％的纳洛酮或其可药用盐。

在涉及包含羟考酮和纳洛酮(或其可药用盐)的延长释放剂型之体外释放的一个特别优选的实施方案中，当使用欧洲药典桨法以100rpm在37℃下在pH1.2的0.1N盐酸中并且在230nm使用UV检测测量时，所述剂型体外释放：15分钟时按重量计约10％至约30％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约10％至约30％的纳洛酮或其可药用盐；1小时时按重量计约30％至约45％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约30％至约45％的纳洛酮或其可药用盐；2小时时按重量计约40％至约60％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约40％至约60％的纳洛酮或其可药用盐；4小时时按重量计约55％至约70％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约55％至约75％的纳洛酮或其可药用盐；7小时时按重量计约75％至约90％的羟考酮或其可药用盐和按重量计约75％至约90％的纳洛酮或其可药用盐；以及10小时时按重量计大于约85％的羟考酮或其可药用盐和按重量计大于约85％的纳洛酮或其可药用盐。

此外，可特别优选的是，包含羟考酮和纳洛酮的延长释放剂型以基本相等的释放速率释放羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

在另一个优选实施方案中，所述剂型包含氢吗啡酮或其可药用盐作为阿片样激动剂和纳洛酮或其可药用盐作为阿片样拮抗剂。

在这样的一个优选实施方案中，可优选的是，所述剂型包含相当于约1mg至约64mg量之氢吗啡酮HCl的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约0.5mg至约256mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。因此，所述剂型可包含相当于约1mg、约2.5mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg或约64mg量之氢吗啡酮HCl的氢吗啡酮或其可药用盐。与其组合，这样的剂型可包含相当于约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约150mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约250mg或约264mg量之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。

在涉及包含氢吗啡酮和纳洛酮的优选实施方案中，所述剂型包含重量比为2∶1、1∶1、1∶2或1∶3的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。但是，所述剂型还可包含重量比为3∶1、4∶1、1∶4或1∶5的所述两种活性剂(氢吗啡酮∶纳洛酮)。

优选的是，当使用欧洲药典桨法以100rpm在37℃下在pH1.2的0.1N盐酸中并且在230nm使用UV检测测量时，包含氢吗啡酮和纳洛酮(或其可药用盐)的剂型体外释放：1小时时按重量计约25％至约55％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约25％至约55％的纳洛酮或其可药用盐；2小时时按重量计约45％至约75％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约45％至约75％的纳洛酮或其可药用盐；3小时时按重量计约55％至约85％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约55％至约85％的纳洛酮或其可药用盐；4小时时按重量计约60％至约90％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约60％至约90％的纳洛酮或其可药用盐；6小时时按重量计约70％至约100％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约70％至约100％的纳洛酮或其可药用盐；8小时时按重量计大于约85％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计大于约85％的纳洛酮或其可药用盐；以及10小时时按重量计大于约90％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计大于约90％的纳洛酮或其可药用盐。

可特别优选的是，当使用欧洲药典桨法以100rpm在37℃下在pH1.2的0.1N盐酸中并且在230nm使用UV检测测量时，包含氢吗啡酮和纳洛酮(或其可药用盐)的剂型体外释放：1小时时按重量计约30％至约50％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约30％至约50％的纳洛酮或其可药用盐；2小时时按重量计约50％至约70％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约50％至约70％的纳洛酮或其可药用盐；3小时时按重量计约60％至约80％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约60％至约80％的纳洛酮或其可药用盐；4小时时按重量计约65％至约85％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约65％至约85％的纳洛酮或其可药用盐；6小时时按重量计约75％至约95％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计约75％至约95％的纳洛酮或其可药用盐；8小时时按重量计大于约90％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计大于约90％的纳洛酮或其可药用盐；以及10小时时按重量计大于约95％的氢吗啡酮或其可药用盐和按重量计大于约95％的纳洛酮或其可药用盐。

在另一个优选实施方案中，所述剂型包含丁丙诺啡或其可药用盐和/或二氢埃托啡或其可药用盐作为阿片样激动剂，特别是如果所述剂型为经皮剂型。

在另一个优选实施方案中，阿片样激动剂和/或阿片样拮抗剂的可药用盐选自包含以下的组：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。可特别优选地，所述盐是盐酸盐。

在另一个尤其优选的实施方案中，本发明涉及包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的立即释放药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。

在另一些优选实施方案中，阿片样激动剂和阿片样拮抗剂因此存在于用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的立即释放药物剂型中，具体的活性剂(即如以上在某些实施方案中所述的阿片样激动剂和拮抗剂的列表)、所述两种活性药的组合(即如以上在某些实施方案中所述的羟考酮和纳洛酮、或氢吗啡酮和纳洛酮的组合)、相应的量(即如以上在某些实施方案中所述的羟考酮和/或纳洛酮和/或氢吗啡酮的量)和/或比例(即如以上在某些实施方案中所述的羟考酮∶纳洛酮和氢吗啡酮∶纳洛酮的比例)及其盐如上所述。

因此，需要理解的是，上述涉及延长释放剂型的所有实施方案还描述了其中所述剂型是立即释放剂型的相应的另一些实施方案。

如果使用包含羟考酮和纳洛酮(或其盐)的立即释放剂型，则可特别优选的是，所述剂型包含比例为2∶1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的剂型包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂作为仅有的药物活性剂。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

但是，在另一个优选实施方案中，根据本发明的剂型可包含至少一种另外的药物活性剂，其提供除两种活性剂(即阿片样激动剂和阿片样拮抗剂)之外的另外的期望药物作用。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在另一个优选实施方案中，所述延长释放药物剂型包含延长释放基质以实现延长释放。

在另一个优选实施方案中，所述延长释放剂型包含延长释放包衣以实现活性剂的延长释放。

在另一个优选实施方案中，所述延长释放剂型是渗透性延长释放剂型。

当提及延长释放基质剂型时，所述基质优选地包含脂肪醇和/或疏水聚合物，例如烷基纤维素，特别优选乙基纤维素。

此外，在另一个优选实施方案中，所述剂型可还包含可药用成分和/或辅料(adjuvant)，例如润滑剂、填充剂、黏合剂、流动剂(flowing agent)、着色剂、调味剂(flavourant)、表面活性剂、pH调节剂、抗黏剂(anti-tackingagent)和/或其组合。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在另一个实施方案中，所述剂型是口服剂型。但是，所述剂型也可以是经皮剂型，例如立即和/或持续释放皮肤贴剂。

在另一个优选实施方案中，所述剂型选自包含以下的组：片剂、胶囊剂、多颗粒剂(multiparticulate)、糖衣丸剂(dragee)、颗粒剂、液体制剂(liquid)和散剂(powder)。特别优选的剂型是片剂或多颗粒剂。

如果患者患有作为帕金森病之症状的胃排空延迟，则可优选使用根据本发明的经皮或液体剂型。

在另一个优选实施方案中，如上所述至少一种帕金森病之症状选自运动症状(motor symptom)，包括运动障碍、运动功能减退、僵直(rigor)(其还可称为僵硬(rigidity))和震颤；和非运动症状(non-motorsymptom，NMS)，包括胃肠功能紊乱(例如胃排空延迟、便秘和肠功能紊乱)；泌尿生殖功能紊乱(例如尿急(urgency)和夜尿(nocturnia))；心血管症状；睡眠障碍；疲劳；情感淡漠；流涎(drooling of saliva)；难以保持专注(concentration)；皮肤病；精神障碍(psychiatric disorder)(例如抑郁和焦虑)；呼吸症状；咳嗽；呼吸困难和疼痛。

如果至少一种帕金森病症状是疼痛，则这样的疼痛可选自肌骨骼性疼痛、神经根神经性疼痛、中枢神经性疼痛、张力障碍性疼痛、(帕金森病相关的)慢性疼痛、波动相关的疼痛(fluctuation-related pain)、夜间痛(nocturnal pain)、衣架式疼痛(coat-hanger pain)、口面疼痛(oro-facialpain)和外周肢体(peripheral limb)疼痛或腹痛，其所有的都分类为具体地与PD有关或相关。在“打开(on)”阶段、“关闭(off)”阶段或在波动中可观察到疼痛。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及用于治疗选自运动障碍、疼痛和便秘的至少一种帕金森病之症状的药物剂型。因此，所述剂型可用于治疗运动障碍，这任选地可由L-多巴治疗或其他多巴胺剂治疗(例如多巴胺激动剂治疗)诱导。作为替代或补充，所述剂型可用于治疗作为帕金森病之症状的疼痛和/或便秘。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及用于治疗患有帕金森病的患者的疼痛的药物剂型。因此，所述剂型可用于治疗帕金森病患者的疼痛。优选地，所述剂型可用于治疗帕金森病患者的中度至重度疼痛。因此，所述疼痛可以是因为帕金森病和/或其在帕金森病患者群体中的症状，和/或由于至少一种其他的疾病，帕金森病患者患有例如癌症。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

本文所涉及的“帕金森病患者”或“患有帕金森病的患者”根据任何标准医学诊断准则(例如根据Hughes等，JNNP1992；55：181-184的“UKParkinson’s disease society brain bank clinical diagnostic criteria”)已被诊断为患有帕金森病。然后这样的患者可用根据本发明的药物制剂治疗帕金森病和/或其症状。

根据本发明的剂型可特别地用于患有运动障碍的帕金森病患者。运动障碍可以是所述患者中最主要的帕金森病症状。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有L-多巴诱导的运动障碍(LID)的帕金森病患者。LID可以是所述患者中L-多巴治疗最主要的副作用。在该情况下，PD患者可仍然用L-多巴治疗，但是可另外地用根据本发明的剂型治疗以治疗由L-多巴诱导的运动障碍。在另一个实施方案中，这样的患者可完全转换为根据本发明的剂型。

在另一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有由多巴胺能剂诱导的运动障碍的帕金森病患者。由多巴胺能剂诱导的运动障碍可以是所述患者中多巴胺能剂治疗最主要的副作用。在该情况下，PD患者可仍然用多巴胺能剂治疗，但是可另外地用根据本发明的剂型治疗以治疗运动障碍。在另一个实施方案中，这样的患者可完全转换为根据本发明的剂型。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有由多巴胺激动剂诱导之运动障碍的帕金森病患者。在该情况下，PD患者可仍然用多巴胺激动剂治疗，但是可另外地用根据本发明的剂型治疗以治疗运动障碍。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有由多L-多巴与苄丝肼或卡巴多巴相组合诱导之运动障碍的帕金森病患者。在该情况下，PD患者可仍然用L-多巴/苄丝肼或L-多巴/卡巴多巴治疗，但是可另外地用根据本发明的剂型治疗以治疗运动障碍。

根据本发明的剂型还可用于其中所述患者之前未接受阿片样物质治疗的帕金森病患者。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有帕金森病相关疼痛的帕金森病患者。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有帕金森病相关疼痛的帕金森病患者，其中所述患者中的所述疼痛不能通过进一步提高多巴胺能剂的剂量来治疗，因为这种提高将同时导致由多巴胺能剂引起的副作用恶化。因此，所述患者可能已经用多巴胺能剂进行治疗，但是仍然患有一定程度的疼痛，从而需要进一步的疼痛治疗；所述治疗可通过根据本发明的剂型实现。

根据本发明的剂型可特别地用于患有帕金森病相关疼痛的帕金森病患者，其中所述患者中的所述疼痛不能通过进一步提高多巴胺能剂的剂量来治疗，因为这种增加将同时导致由多巴胺能剂引起的副作用一定程度的恶化，从而需要终止用多巴胺能剂的治疗。

在另一个优选实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有疼痛的帕金森病患者，其中未患有帕金森病的患者中的所述疼痛不能通过包含阿片样激动剂的剂型治疗。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有由作为帕金森病症状之运动障碍诱导的或由多巴胺能剂诱导之运动障碍诱导的疼痛的帕金森病患者。在这种具体的患者群体中，根据本发明的剂型可用于治疗多巴胺能剂诱导的疼痛，并且同时治疗多巴胺能剂诱导的运动障碍。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有由LID(作为L-多巴治疗帕金森病的副作用)诱导的疼痛的帕金森病患者。在这种具体的患者群体中，根据本发明的剂型可用于治疗LID诱导的疼痛，并且同时治疗LID。

在一个优选实施方案中，根据本发明的剂型可用于患有肌骨骼性疼痛和/或神经根神经性疼痛和/或中枢神经性疼痛和/或张力障碍性疼痛和/或慢性疼痛和/或波动相关疼痛和/或夜间痛和/或衣架式疼痛和/或口面疼痛和/或外周肢体疼痛或腹部疼痛的帕金森病患者，其中所有的所述疼痛类型是PD相关的并且可以是慢性的。

根据本发明的剂型还可用于患有作为帕金森病之症状的便秘的帕金森病患者。在这样的PD患者中，便秘可以是由于运动问题(例如，不能控制肌肉收缩)和/或可以是自主神经系统病变的结果；但是，便秘的原因不是用阿片样激动剂治疗。因此，所述患者还可定义为患有作为PD症状的便秘的患者，其中所述患者之前没有接受阿片样物质治疗。

可特别优选向如上所定义的患有疼痛和便秘的帕金森病患者施用根据本发明的剂型。还可特别优选向如上所定义的患有疼痛和运动障碍的帕金森病患者施用根据本发明的剂型。还可优选向如上所定义的患有便秘和运动障碍的帕金森病患者施用根据本发明的剂型。可优选向如上所定义的患有疼痛、便秘和运动障碍的帕金森病患者施用根据本发明的剂型。

在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的剂型可用于经历多巴胺能剂(或其组合，例如L-多巴与苄丝肼或L-多巴与卡巴多巴的组合)治疗但是仍然患有PD或PD症状(例如疼痛或运动障碍或便秘)以至于需要进一步治疗之程度的PD患者，其中多巴胺能剂剂量的进一步提高不可能是因为与其相关的副作用提高。因此这样的患者可用多巴胺能剂和根据本发明的剂型治疗。

如上所述，在另一个目的中，本发明还涉及阿片样激动剂和阿片样拮抗剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在该目的中，在一个优选实施方案中，激动剂可选自包含以下的组：吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、二氢埃托啡、埃托啡、纳布啡、丙氧酚、尼可吗啡、双氢可待因、二醋吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶、美沙酮、右旋丙氧酚、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多、他喷他多、氢可酮及其可药用盐。与阿片样激动剂组合使用的阿片样拮抗剂可优选地选自包含以下的组：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、纳洛肼、甲基纳曲酮、酮环佐辛、去甲双纳托啡亚胺、纳曲吲哚及其可药用盐。

在一个优选实施方案中，羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐用于用以治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在另一个优选实施方案中，氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐用于用以治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在另一些优选实施方案中，阿片样激动剂和阿片样拮抗剂可用于用以治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型，具体活性剂、所述两种活性剂的组合、相应量和/或比例、其盐等如以上关于剂型的第一方面中所述。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

在另一个优选实施方案中，阿片样激动剂和阿片样拮抗剂用于用以治疗选自疼痛、便秘和运动障碍的至少一种帕金森病症状的药物剂型，其中所述运动障碍任选为LID。所述剂型可以是延长释放剂型或立即释放剂型。

附图简述

图1示出实施例1所述研究I的研究图示。

图2示出实施例1所述研究I的访视安排表。

图3示出研究I中不同阶段的治疗(3A：预随机化磨合(run-in)阶段(开放标签(open-label))，治疗，施用的剂量和方式；3B：双盲阶段，测试治疗，施用的剂量和方式；3C：双盲阶段研究，参照治疗，施用的剂量和方式)。

图4示出研究I中对象的分布(随机化对象)。

图5示出研究I中对象的分布。

图6示出实施例2所述研究II的图示。

图7示出实施例2所述研究II的访视安排表和流程。

图8示出研究II中不同阶段的治疗(8A：阶段中使用OxyIR；8B：双盲治疗，双盲阶段；治疗，施用的剂量和方式；8C：开放标签治疗，延伸阶段，治疗，施用的剂量和方式；8D：双盲治疗，双盲阶段；治疗，施用的剂量和方式)。

图9示出研究II中双盲安全性群体的对象分布。

图10示出研究II中的对象分布。

图11示出实施例4所述研究的研究设计。

图12示出实施例4第一次访视时研究群体的筛选(称为实施例4的表1)。

图13示出从实施例4所述从随机化至研究结束的访视安排表(称为实施例4的表2)。

发明详述

本发明部分地在于出乎意料地发现，包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的药物剂型可用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状，特别是用于治疗LID、疼痛和便秘。

定义

在更详细地描述本发明的一些实施方案之前，引入以下定义。

除非上下文清楚规定，否则本说明书和权利要求中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。因此，例如术语“运动障碍”也可指不只一个/种“运动障碍”。

在本发明的上下文中，术语“约”或“大约”表示本领域技术人员会理解的仍确保所涉特征之技术效果的精确度区间。该术语通常表示偏离所指明数值的±10％，优选±5％。

需要理解，术语“包括/包含”是非限制性的。对于本发明的目的而言，术语“由...组成”应认为是术语“包括/包含”的优选实施方案。如果在下文中，某群组被定义为至少包括某一数目的实施方案，则这也意为包括优选仅由这些实施方案组成的群组。

在本发明的上下文中，术语“延长释放”指所述药物组合物与相同途径施用的常规释放药物组合物相比更缓慢地释放活性剂。延长释放通过特殊制剂设计和/或制备方法来实现。通常，在本发明的上下文中，“延长释放剂型”意指阿片样激动剂和阿片样拮抗剂经延长时间段从药物剂型中释放。

本文中使用的术语“立即释放”指药物组合物显示未被特定制剂设计和/或制备方法刻意修饰的活性物质的释放。这将在以下进一步详细陈述。

对于本发明的目的而言，术语“阿片样激动剂”与术语“阿片样镇痛剂”可互换，并且包含一种激动剂或多于一种阿片样激动剂的组合、部分激动剂、其立体异构体、其醚或酯、或任何上述物质的混合物。

可用于本发明的阿片样激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝奇米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、右旋丙氧酚、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶(meperidine)、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、苯基哌啶、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、普鲁米多(promedol)、丙哌利定、丙氧酚、舒芬太尼、替利定、曲马多、他喷他多、其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何上述物质的混合物等。

本文中使用的术语“阿片样拮抗剂”包括一种拮抗剂或多于一种阿片样拮抗剂的组合。阿片样拮抗剂通常抵消阿片样激动剂的作用。

根据本发明的阿片样拮抗剂可选自包含以下的组：纳洛酮、甲基纳曲酮、爱维莫潘(alvimophan)、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳美芬(nalmemefe)、纳洛芬、纳布啡、纳洛肼、酮环佐辛、去甲双纳托啡亚胺、纳曲吲哚、6-β-naloxole和6-β-naltroxone、其可药用盐、水合物和溶剂合物、任何上述物质的混合物等。可优选使用口服生物利用度低的阿片样拮抗剂，例如纳洛酮。

应注意到，纳洛芬和纳布啡列于阿片样激动剂和阿片样拮抗剂这二者中，因为这两种化合物表现出激动剂特性和拮抗剂特性。因此，纳洛芬和纳布啡这二者均以激动剂方式作用于κ受体，但是它们以拮抗剂方式作用于μ受体。

如果涉及“阿片样激动剂”(例如羟考酮)或“阿片样拮抗剂”(例如纳洛酮)，除非具体指明提及药物活性物质应仅指游离碱，否则其总是还包括涉及该药物活性物质游离碱的可药用盐。

可药用盐包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟甲酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐谷氨酸盐等；和金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等。

本文中提及的“帕金森病”指该疾病在医学领域中一般接受的定义。因此，帕金森病(PD)是神经退行性疾病，其特征可在于运动症状和非运动症状。运动症状主要包括运动障碍、运动功能减退、僵直和震颤，其中运动功能减退包括运动迟缓并甚至包括运动不能。非运动症状包括疼痛、便秘、胃排空延迟、抑郁和睡眠障碍等。由于L-多巴治疗的副作用，许多PD患者还患有由L-多巴诱导的运动障碍(LID)。一般地，用多巴胺能剂(例如多巴胺激动剂)治疗的患者还可患有运动障碍。对于本发明的目的而言，LID或多巴胺能剂诱导的运动障碍也可称为PD的症状。

“治疗帕金森病”应理解为指一般改善或甚至治愈患者的PD状态或者减轻PD。这样的改善/治愈或减轻可通过患者的主观感觉或者通过外部观察来检测。

本文所涉及的“治疗帕金森病症状”应理解为指可通过剂型改善、减轻或甚至治愈的一种或更多种具体的PD症状。另外，这样的改善、减轻或治愈可通过患者的主观感觉或通过外部观察，特别是通过临床检查来检测。如上所述，这样的症状根据以上所述的具体症状可一般地分为运动症状和非运动症状。清楚地，剂型可改善多于一种症状使得所述剂型可用于治疗至少一种PD症状。

本文中使用的术语“多巴胺能剂”涉及通常使用以治疗PD的物质。这包括多巴胺的前体(例如L-多巴)、多巴胺(受体)激动剂(例如麦角乙脲和培高利特)和例如芳族L-氨基酸脱羧酶或DOPA脱羧酶的抑制剂(例如苄丝肼和卡巴多巴)及其组合。

尤其如Barone等(见上，1642页至1643页)的PRIAMO研究的“数据采集和方法”章节中所述的，有具体的评估量表(scale)和方法以评价PD及其症状，例如评估非运动症状。因此，存在经验证的量表和方法，通过它们可评估例如相对于非运动症状是否有改善(使用利用由9个不同区域(domain)中的30个项目组成的经验证的用于PD的NMS问卷(NMSQuest[参见PRIAMO研究的介绍部分]或者由PRIAMO研究的数据收集中所述的12个NMS区域组成的经验证的问卷)，运动失能(motordisability)是否改善(使用例如统一PD等级量表第III部分、UPDRS-III)或者生活质量是否改善(使用例如39项PD问卷，PDQ-39)。

本发明人出乎意料地发现，包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的剂型可特别地用于治疗LID、疼痛和/或便秘。

关于疼痛，需要理解疼痛可以是PD的症状(例如，不是由运动障碍引起的所谓的“无关”疼痛)和/或由运动障碍引起，特别是作为如上所述的PD治疗之副作用的LID。

关于便秘，需要理解便秘可以是PD的症状(如上所述，其甚至作为PD之前的症状进行讨论)和/或可以是用于治疗PD之活性剂的副作用。因此，如果便秘对应于可在PD之前的PD症状，那么所述便秘与活性剂(例如阿片样激动剂)无关或不由其诱导。然而，它可通过根据本发明的剂型而减轻。但是，如果用阿片样镇痛剂治疗例如作为PD症状的和/或LID诱导的疼痛，则可经常伴随有作为阿片样镇痛剂副作用的便秘的发生。清楚地，应避免可甚至是PD患者中已存在便秘恶化之原因的这种副作用，并且应减轻便秘。这可通过施用本发明的包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的剂型来实现。

剂型的释放行为

一般地，剂型的释放行为可尤其通过体外释放测试来测定。

在这一点上，术语“体外释放”指当根据欧洲药典2.9.3第6版中描述的欧洲药典的桨法测试体外释放速率时，药物活性剂(例如羟考酮HCl)从药物组合物中释放的释放速率。桨速度设定为在pH1.2的模拟胃液(simulated gastric fluid，SGF)溶出介质中100rpm。在各时间点取出溶出介质等量分试样并通过C18柱的HPLC进行分析，用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(70∶70；pH2.9)以1.0mi/分钟的流速洗脱，并且在220nm检测。术语“模拟胃液，pH1.2”指0.1N HCl，pH1.2。通常，对于具体时间点的具体释放给出六次测量的平均值。

相对于“立即释放”，根据本发明的“延长释放”剂型指在体外45分钟时释放≤75％(按重量计)药物活性剂(即阿片样激动剂和阿片样拮抗剂)的药物组合物。

在本发明的上下文中，术语“立即释放”指药物组合物表现出活性物质的释放不受特殊制剂设计和/或制备方法的有意修饰。对于口服剂型，其意指活性物质的溶出特性基本取决于其固有性质。通常，术语“立即释放”指在体外于45分钟时释放＞75％(按重量计)药物活性剂的药物组合物。

通过不同方法，例如通过之后称作延长释放包衣的包衣、之后称作延长释放基质的基质，或者例如通过药物组合物的渗透结构，可以获得延长释放特性。

为获得“延长释放”特性，通常使用已知使得从剂型延长释放的材料，所述剂型包含例如延长释放基质和/或延长释放包衣。以下进一步陈述典型实例。“延长释放材料”的性质可取决于释放特性是否通过“延长释放基质”或“延长释放包衣”来实现。因此，术语“延长释放材料”描述了两种类型的材料。术语“延长释放基质材料”指材料用于获得延长释放基质。同样地，术语“延长释放包衣材料”指材料用于得到延长释放包衣。

术语“延长释放基质制剂”指包含至少一种延长释放材料、以及至少一种阿片样激动剂和阿片样拮抗剂作为两种药物活性剂的药物组合物。在“延长释放基质制剂”中，将“延长释放材料”与药物活性剂相组合以形成混合物，药物活性剂经延长的时间段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从其中释放。

应理解，如果与立即或常规释放制剂相比药物活性剂的溶出曲线放慢，则认为材料起延长释放材料的作用。如果延长释放材料可用于制备延长释放基质，则其被认为是延长释放基质材料。

用于将已延长的释放调节至具体曲线的可药用赋形剂不一定被认为是延长释放材料。

应理解，延长释放基质不一定仅由药物活性剂和延长释放材料组成。所述延长释放基质还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、助流剂等。以下描述了这样的赋形剂的实例。

术语“延长释放包衣制剂”指包含至少一种延长释放材料、以及阿片样激动剂和阿片样拮抗剂作为两种药物活性剂的药物组合物。在“延长释放包衣制剂”中，将“延长释放材料”设置在药物活性剂上以形成扩散屏障。与在延长释放基质制剂中不同，活性剂不与延长释放材料紧密混合，并且延长释放包衣不形成活性剂分布于其中的三维结构。如该术语所暗示的，延长释放材料在活性剂上形成层。药物活性剂经延长的一段时间(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)从延长释放包衣制剂中释放。

应理解，如果与立即或常规释放制剂相比药物活性剂的溶出曲线放慢，则认为该材料起延长释放材料的作用。如果延长释放材料可用于制备延长释放包衣，则其被认为它是延长释放包衣材料。

用于将已延长的释放调节至特定曲线的可药用赋形剂不一定被认为是延长释放材料。

当提及将延长释放包衣置于药物活性剂上时，其不应解释为意指这种包衣必须直接在所述药物活性剂上形成层。当然，如果药物活性剂阿片样激动剂和阿片样拮抗剂在载体(例如nu-Pareil珠)上形成层，则可将包衣直接置于其上。但是，也可首先将药物活性剂包埋入聚合物层或例如延长释放基质中。之后可将延长释放包衣设置在例如包含延长释放基质的颗粒上，或者例如由所述颗粒通过压制制得的片剂上。

具有延长释放包衣的药物组合物可通过以下方法得到：将药物活性剂与载体(例如non-pareil珠)相组合，并将延长释放包衣置于所述组合上。这样的包衣可由聚合物(例如纤维素醚(优选乙基纤维素)、丙烯酸树脂、其他聚合物及其混合物)制得。这样的延长释放包衣可包含另外的赋形剂，例如致孔剂(pore-former)、黏合剂等。

还应理解，术语“延长释放基质制剂”并不排除含有延长释放基质和设置在所述基质上的另外的延长释放包衣的药物组合物。同样，术语“延长释放包衣制剂”并不排除具有置于延长释放基质上之延长释放包衣的药物组合物。

术语“延长释放剂型”指包含延长释放形式(例如“延长释放基质制剂”形式、“延长释放包衣制剂”形式、其组合或其他延长释放制剂(例如渗透制剂))的两种药物活性剂(即阿片样激动剂和阿片样拮抗剂)的本发明药物组合物的施用形式。如果延长释放剂型基本由延长释放基质制剂组成，那么术语“延长释放基质制剂”和“延长释放剂型”可互换使用。这意味着延长释放剂型除延长释放基质(例如装饰性包衣(cosmetic coating))外还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂等。

对于一些实施方案，术语“延长释放基质剂型”可指剂型包含延长释放基质作为负责延长释放的唯一结构。但是，这并不排除所述剂型可包含立即释放部分。

对于一些实施方案，术语“延长释放包衣剂型”可指所述剂型包含延长释放包衣作为负责延长释放的唯一结构。但是，这并不排除所述剂型可包含立即释放部分。

所指的释放速率总是针对制剂，例如单块式片剂(monolithic tablet)或多颗粒剂。选择释放速率使得可以例如在一天两次或一天一次的基础上(即，每12小时或每24小时)施用药物组合物。通常，释放将通过延长释放基质和/或包衣的溶出、延长基质和/或包衣的侵蚀(erosion)、或其组合而发生

本文中使用的术语“基本相等的释放速率”意指两种药物活性剂(即阿片样激动剂和阿片样拮抗剂)从剂型中释放使得其释放％不偏离大于约20％，优选不大于约15％并且最优选不大于约10％。在最优选的实施方案(即，在约10％范围内)中，这意味着例如对于包含羟考酮和纳洛酮的延长释放剂型，如果在体外15分钟后羟考酮或其可药用盐从剂型中释放约20％，则纳洛酮在15分钟时将释放约10％至约30％，还最优选约20％。

释放材料

合适材料的以下描述应理解为是非限制性的。相反地，释放材料可以是已知在配制成剂型时能够赋予活性剂阿片样激动剂和阿片样拮抗剂延长释放特性的任何材料。

延长释放基质材料

用于包含在延长释放材料内以提供包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的延长释放基质剂型的合适材料包括：

(a)亲水或疏水聚合物，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和源自蛋白质的材料。在这些聚合物中，优选纤维素醚，尤其优选是烷基纤维素。所述剂型可便利地包含1％至80％(按重量计)的一种或更多种亲水或疏水聚合物。

(b)被取代或未被取代的烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、油和蜡。优选熔点为25℃至90℃的烃。所述烃可以是长链(C₈至C₅₀，优选C₁₂至C₄₀)烃。所述烃可以是可消化的。油和蜡可以是植物、动物、矿物或合成的油和蜡。在这些烃材料中，优选脂肪(脂肪族)醇。所述剂型可便利地含有高至60％(按重量计)的至少一种可消化的长链烃。

(c)聚亚烷基二醇。所述剂型可合适地含有高至60％(按重量计)的一种或更多种聚亚烷基二醇。

在一个优选实施方案中，如本发明所述的药物剂型将使用扩散基质以实现阿片样激动剂和阿片样拮抗剂从所述药物剂型中的延长释放。

为此目的，扩散基质可由疏水聚合物和/或C₁₂至C₃₆脂肪醇制得。

关于疏水聚合物，可优选使用疏水纤维素醚，特别是乙基纤维素。

关于脂肪醇，优选考虑使用月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇(cetylsearyl alcohol)、蜡醇(ceryl alcohol)和/或鲸蜡醇(cetyl alcohol)。特别优选使用硬脂醇。

一个特别优选的实施方案涉及这样的药物剂型：其中通过由疏水聚合物(例如乙基纤维素和脂肪醇)制得的扩散基质提供阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的延长释放特性。可例如由乙基纤维素和硬脂醇之上述组合制得的本发明一些优选实施方案的基质将是基本上不可膨胀的扩散基质。

术语“基本上不可膨胀的扩散基质”表明基质基本上没有腐蚀性，即基质的大小在与流体接触之后没有显著增加。通常，基本上不可膨胀的扩散基质的体积在接触水溶液之后体积将增加最大高至100％，优选最大高至75％，更优选最大高至50％，甚至更优选最大高至25％，并且最优选最大高至10％或最大高至5％。

包含疏水聚合物(优选疏水纤维素醚，例如乙基纤维素)作为提供延长释放(不可膨胀的)扩散基质的唯一组分或组分之一的药物剂型，将使用量为按重量计5％至20％、优选按重量计6％至15％并且更优选按重量计7％至10％的此类聚合物。百分比表明基质形成材料相对于药物剂型总重量的量。

包含脂肪醇作为提供延长释放扩散基质的唯一组分或组分之一的药物剂型，将使用量为按重量计10％至40％、优选按重量计15％至35％并且更优选按重量计17％指25％的脂肪醇。这些百分比表明脂肪醇相对于剂型总重量的量。

本领域技术人员还知晓，这样的延长释放基质可还包含制药领域中常规的另一些可药用成分和赋形剂，例如润滑剂、填充剂、黏合剂、流动剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、pH调节剂、抗黏剂和制粒助剂(granulatingaid)。这些赋形剂将通常对药物剂型的总体释放行为基本无影响。

填充剂(稀释剂)的典型实例包括乳糖(优选无水乳糖)、葡萄糖、蔗糖、淀粉及其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、钙盐(如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)。制粒助剂尤其包括聚维酮。流动剂和润滑剂尤其包括高度分散的硅石(silica)、滑石、氧化镁、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、脂肪(如水化蓖麻油和二山嵛酸甘油酯)。黏合剂可包括羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙酸乙烯酯(共聚维酮)和羧甲基纤维素钠。抗黏剂可包括单硬脂酸甘油酯。此外，基于基质的剂型可例如包含装饰性包衣。

延长释放包衣材料

如上所述，药物剂型的延长释放特征也可通过控制活性剂从剂型中释放的膜包衣来实现。为此，药物剂型可包含与阿片样激动剂和阿片样拮抗剂联合的载体。例如，可使用药物活性剂置于其上和/或其中的nonpareil珠、糖珠等。

这样的与活性联合的载体可随后用提供延长释放特征的包衣来包被外包衣(overcoat)。合适的延长释放包衣包含疏水聚合物(如纤维素醚)和/或丙烯酸聚合物树脂。可优选乙基纤维素。

延长释放包衣可包含其他组分，例如亲水物质，包括亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇等。这些组分可用于调节包衣的延长释放特征。在例如HPMC的情况下，所述物质可充当致孔剂。包衣当然还包含另外的可药用赋形剂，例如以上对于基质所列出的那些。

立即释放材料

用于立即释放剂型的典型可药用赋形剂是崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、抗黏剂、增塑剂、着色剂、调味剂、黏合剂、pH调节剂等。选择这些赋形剂(除崩解剂之外)使得它们基本不改变立即释放体外释放速率。

对于本发明的药物组合物可优选包含至少一种稀释剂和任选的崩解剂作为可药用赋形剂，特别是如果作为片剂提供本发明的药物组合物的情况。对于本发明的药物组合物还可优选包含至少一种崩解剂和任选的稀释剂作为可药用赋形剂，特别是如果作为片剂提供本发明的药物组合物的情况。还可优选使用充当崩解剂和稀释剂二者的赋形剂。

例如，崩解剂将确保施用后使片剂迅速崩解使得活性剂变得可容易地被吸收。

稀释剂可选自但不限于乳糖(例如乳糖一水合物、无水乳糖)、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、微晶纤维素、葡萄糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、

(85％喷雾干燥乳糖，15％玉米淀粉)、蔗糖、钙盐(例如磷酸氢钙)或以上的任何组合。

崩解剂可尤其选自但不限于

(85％喷雾干燥乳糖，15％玉米淀粉)、交联甲羧纤维素(例如交联羧甲纤维素钠)、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、藻酸、或低取代的羟丙基纤维素。

可特别优选乳糖与淀粉(例如

产品)的组合，因为它组合了填充剂和崩解剂的特性。

助流剂和润滑剂可尤其选自但不限于高度分散的硅石、滑石、氧化镁、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。

流动剂和润滑剂尤其包括高度分散的硅石、滑石、氧化镁、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。

如果作为片剂提供本发明的药物组合物，它们可为了鉴定目的而用装饰性包衣来包被。这样的包衣对根据本发明的药物组合物的立即释放特性基本无影响。

优选的，可使用例如淀粉和乳糖的组合作为崩解剂。乳糖自身同时可充当填充剂。一个特别优选的实施方案依赖于产品

(85％乳糖和15％淀粉的组合)，其可充当崩解剂和填充剂这二者。组合的填充剂/崩解剂可包含在药物组合物中，其量为基于组合物重量的按重量计约40％至约90％，优选量为约50％至约85％，并且甚至更优选量为约60％至约80％。如果使用具有作为崩解剂和填充剂二者之双重功能的赋形剂(例如

)，则特别地采用这些数字。

现参照具体实施例阐明本发明。但是这些实施例不应解释为限制性的。

实施例

实施例1：PD患者便秘和疼痛的改善：研究I

目的：研究I的主要目的是证明，如通过BFI测量，与单独服用OxyPR(延长释放剂型中的羟考酮)的对象相比，改善了患中度至重度非恶性疼痛的服用OXN PR(延长释放剂型中的羟考酮+纳洛酮)之对象的便秘症状。第二个目的是如通过疼痛强度量表测量的，估计与OxyPR相比在用OXN PR治疗期间在每次双盲研究访视时评估对象最后24小时的平均疼痛。参与该研究的对象中有三名患有帕金森病的患者。

总体研究设计和计划：研究I是随机化的(1∶1比例)、双盲的、双模拟的(double-dummy)、平行组的、多中心的12周研究，其证明与单独服用OxyPR的对象相比，服用相当于60至80mg/天的羟考酮作为OXNPR的对象的便秘症状得到改善。

对象必须患有非恶性疼痛，其正用阿片样镇痛剂治疗并且必须经历阿片样治疗的继发性便秘。计划登记足够数目的对象以使266名对象随机化，对象被随机化为OXN PR和OxyPR(133名对象/组)。

三名患有帕金森病的患者参与所述研究；其中两名在OxyPR组，而一名PD患者在OXN PR组。

该研究由三个阶段构成：预随机化阶段、双盲阶段和延伸阶段。核心研究由预随机化阶段和双盲阶段构成。预随机化阶段包括两个阶段：筛选期和磨合期(Run-in Period)。筛选期包括前瞻性评估并且被设计成限定参与磨合期的对象。设计磨合期以滴定OxyPR的镇痛作用，转化为研究轻泻药，限定参与双盲阶段的对象，并且能够鉴定随机化后应使用的研究药物的有效剂量。设计双盲阶段以证明OXN PR相对于OxyPR在产生中度至重度非恶性疼痛的阿片样物质治疗的继发性便秘症状改善方面的安全性和效力。可得到完成双盲阶段的这些对象，设计延伸阶段以评估OXNPR在另外的长达52周中的长期安全性。

在每日日记中和定期访视期间收集效力评估。主要的效力变量是BFI。次要效力变量是PAC-SYM(PACOI)、PAC-SYM(b)、患者对变化的总体印象(Patient Global Impresion of Change，PGIC)和疼痛强度量表(Pain Intensity Scale)的直肠和粪便分量表之评分的平均值。

使用不良事件(AE，通过自愿报告、对象采访或对象日记得知)、临床实验室结果、生命体征、身体检查、心电图(ECG)和SOWS评估安全性。使用非线性混合效应模型(即群体PK途径)，每个对象使用多至3个样品，得到对羟考酮和纳洛酮PK参数之群体平均数和群体变异性的评估。

对于研究双盲阶段中分配的治疗，使对象和研究者二者盲化。还使参与该研究的数据处理和统计学分析的负责人员对于治疗分配盲化。治疗以双模拟方式掩蔽，借此向接受OXN PR的对象给以OXN PR和OxyPR安慰剂，并且向接受OxyPR的对象给以OxyPR和OXN PR安慰剂。

对应的研究图示示于图1中。

预随机化阶段：预随机化阶段长达42天。设计包括筛选期和磨合期的预随机化阶段以(a)评估包括/排除准则(inclusion/exclusion criteria)，(b)将预研究阿片样物质治疗转化为开放标签OxyPR并且滴定至60至80mg OxyPR/天的有效镇痛剂量，(c)将预研究的轻泻药治疗转化为对用于便秘的每种研究途径待使用之轻泻药的研究，和(d)鉴定双盲阶段期间待使用的研究药物的剂量。

筛选期：筛选期可持续多至14天。为了符合进入筛选期的条件，对象必须至少18岁并且具有需要全天候(around-the-clock)阿片样物质治疗(相当于60至80mg/天的羟考酮)的中度至重度慢性非恶性疼痛的记录历史。

第1次访视时，对象进行关于研究符合条件的完全评价(即总体包括/排除标准)并且合格的那些进入磨合期。

磨合期：磨合期持续7至28天。第2次访视时，合格对象将其预研究阿片样物质治疗转化为开放标签OxyPR，将其滴定至有效镇痛剂量。合格对象还将其预研究轻泻药治疗转化为在其最近的BM后72小时之前服用比沙可啶(bisacodyl)10mg/天作为用于便秘的援救药物。初始剂量转化为OxyPR当天后就开始磨合期中的7天基线评估。

通过将对象之前的阿片样物质总日剂量转化为羟考酮PR当量来计算开放标签OxyPR的初始开始剂量。羟考酮PR的总日当量剂量除以2并四舍五入为最接近的10mg，从而确定q12h剂量。对象每12小时服用开放标签OxyPR。仅在70mg/天OxyPR给药组中允许不对称给药，其中AM和PM剂量不同。指示OxyIR为q4h PRN。如果对象一直服用多于两个OxyIR援救剂量/天以克服疼痛，则向上滴定(uptitrate)OxyPR给药。在磨合期需要大于80mg的OxyPR以实现足够镇痛的对象从研究中终止。

需要对象显示出他们得到了磨合期最后7天的有效镇痛剂量，并且在该时间期间中CSBN-NS小于3(基线评估)。

在第2次访视之后，可进行补充访视以滴定有效镇痛。

在OxyPR剂量在60～80mg/天之间实现足够镇痛并且确定阿片样物质相关便秘的对象符合随机化和进入双盲阶段的条件。为了继续研究并进入双盲阶段，对象还必须继续满足所有的符合标准并且证明遵守服用开放标签OxyPR和完成每日日记。

磨合期(包括期间对象维持稳定OxyPR剂量的基线评估)的最大持续时间为28天。如果在磨合期的28天之后，对象没有实现稳定的疼痛控制，服用＞80mg OxyPR/天，不确定有阿片样物质相关便秘，或者不满足其他的包括/排除标准，则基于研究者的协商，对象不进入双盲阶段，从研究中终止并且重新开始他或她的预研究治疗。如果对象在早期(第8次访视之前)从研究中终止，则在做出决定终止参与后尽快结束研究访视(第8次访视评估)。

双盲阶段：双盲阶段的持续时间为12周。在第3次访视时，在磨合期实现稳定疼痛控制并且确定阿片样物质相关便秘的对象以1∶1的比例随机化为每12小时双盲研究药物(即OXN PR或OxyPR)。

研究者为对象提供关于研究药物和轻泻药给药的指导。在双盲阶段第一周内经4天以逐步方式将对象从在磨合期期间建立的OxyPR有效剂量转化为双盲研究药物的等效剂量(单位为mg延长释放的羟考酮/天)。对象在第3次访视的晚上服用其第一剂量的双盲研究药物。研究药物给药为q12h固定剂量；AM和PM剂量可对称或不对称(70mg/天)。提供开放标签OxyIR作为添加治疗(即援救药物治疗)。规定OxyIR为q4h PRN。如果对象一直服用多于两个OxyIR援救剂量/天以克服疼痛，则向上滴定羟考酮延长释放药物。如果需要高于80mg羟考酮PR/天的剂量，则允许在双盲阶段期间以双模拟方式向上滴定至120mg/天羟考酮PR(基于80mg的对象滴定至100mg/天延长释放的羟考酮；基于100mg/天的对象向上滴定至120mg/天延长释放的羟考酮)。

在双盲阶段期间，在对象进行的最近的BM之后仅允许对象服用口服比沙可啶10mg/天72小时作为用于便秘的援救药物治疗。除纤维补充剂或膨胀剂(bulking agent)之外，允许另一些轻泻药。对象接受大约12周的双盲研究药物。在第8、15、29、57和85天(±3天研究窗)时进行研究访视。

对象完成每天日记以收集肠功能数据、疼痛评分和轻泻药使用。在援救药物吸塑卡(blister card)上记录援救药物使用。在双盲阶段第一周期间每日在日记中完成改良的SOWS。在第3和4次访视时，还收集改良的SOWS。

对象在第8次访视时被送回以完成研究终点流程。在这次访视时完成统计学评价。为了患者幸福如果认为需要则对研究基地(study site)进行进一步的访视。

从研究中终止不能耐受研究药物的对象。基地研究工作人员从研究中终止对象并且将对象送回临床以根据护理标准进行适当治疗。

如果对象在早期(在第8次访视之前)从研究中终止，则在作出决定以终止参与后尽快结束研究访视(第8次访视评估)。

研究群体的选择：对象患有需要全天候阿片样物质治疗(羟考酮PR相当于60至80mg/天)的中度至重度慢性非恶性疼痛，并且还患有阿片样物质治疗的继发性便秘。将约266名对象随机化到双盲阶段中。在预随机化阶段中筛选足够数目的对象以实现该样本大小。

包括准则：包括在本研究内的对象是满足所有的以下筛选标准的那些：

-至少18岁或以上的男性或女性对象。

-绝经期小于1年的女性对象在服用第一次剂量研究药物之前必须具有记录的阴性血清妊娠测试，没有泌乳，并且愿意在整个研究中使用足够并可靠的避孕。

-需要全天候阿片样物质治疗(羟考酮PR等于60～80mg/天)的中度至重度慢性非恶性疼痛。

-需要连续每天阿片样物质治疗并且似乎在研究持续时间中从WHO第III阶段阿片样物质治疗中得到益处的对象。

-对象必须愿意终止其目前的阿片样物质镇痛途径。

-对象应报告由阿片样物质引起或加重的便秘。

-对象必须愿意终止其目前的轻泻药方案。

-对象必须遵守使用口服比沙可啶作为轻泻药援救药物。在对象最近的肠运动(bowel movement，BM)后72小时前允许援救。

-如果每日服用纤维补充剂或膨胀剂的对象在整个研究中可维持稳定的剂量和方案，则他们符合条件；并且在研究者看来愿意并且能够维持足够的水合作用(hydration)。

-对象愿意并且能够参与核心研究的所有方面，包括口服药物的使用、主观评价的完成、参与安排的临床访视、完成电话交流、以及遵守方案要求，如通过提供书面知情同意所证明的那样。

-服用预研究的非阿片样物质镇痛剂以及所有其他伴随药物(包括用于治疗抑郁的那些药物)的对象符合条件，所述对象被认为是稳定的，认为对于对象福利(welfare)是必须的，预计在研究的整个双盲阶段中仍然稳定，并且应在研究者监控下继续。

排除标准：从研究中排除的对象是那些满足以下筛选标准中任何一个的那些：

-妊娠(β-hCG测试阳性)或泌乳的女性。

-对羟考酮、纳洛酮或相关产品过敏的任何历史。

-对比沙可啶的任何禁忌症。

-证明具有胃肠(GI)道明显结构性异常(例如，肠梗阻、狭窄)或影响肠运输的任何疾病/病症(例如，肠阻塞、甲状腺功能减退)的对象。

-患有癌症相关疼痛的对象。

-活性醇或药物滥用和/或阿片样物质滥用的历史。

-患有类风湿性关节炎(RA)的对象。

-具有临床不稳定疾病证据从而在研究者看来阻止进入研究的对象，所述不稳定疾病通过病史、临床实验室测试、ECG结果和身体检查来确定。

-在进入研究中之后具有受损肝/肾功能证据的对象，所述受损肝/肾功能证据定义为天冬氨酸转氨酶(AST；SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT；SGPT)、或碱性磷酸酶水平＞正常上限的3倍；γ谷氨酰转移酶(GGT或GGTP)≥正常上限的5倍；总胆红素水平超出参照范围；和/或肌酸酐水平超过参照范围或＞2mg/dl，或者在研究者看来，肝和/或肾损伤至对象不应参与该研究的程度。

-诊断出肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)的需要治疗的患者。

-接受催眠药或其他中枢神经系统(central nervous system，CNS)抑制剂的对象，其在研究者看来可具有阿片样物质研究药物的其他CNS抑制的风险。

-对于阿片样物质成瘾的接受阿片样物质替代治疗(例如，美沙酮或丁丙诺啡)的对象。

-在进入研究(定义为筛选期开始)的30天内参与包括新化学实体或实验药物的临床研究的对象。

-目前服用或在进入研究(定义为筛选期开始)的30天内服用过纳洛酮或纳曲酮的对象。

-在筛选期开始之前的2个月内进行过外科手术，或者在12周双盲阶段期间进行可影响GI运动性或疼痛的计划的外科手术。

-

进入双盲阶段的标准：包括在研究双盲阶段内的对象是符合所有以下筛选标准的那些：

-继续满足筛选包括/排除标准的对象。

-对象的OxyPR剂量在60～80mg/天之间。

-在最后的连续三天或者最后7天中的4天中每天服用小于或等于两个剂量的羟考酮立即释放(OxyIR)援救药物的对象认为其疼痛(最后24小时的“平均疼痛”)≤4(基于0～10量表)。

-对象必须证明阿片样物质相关便秘，其定义为在最后的7天期间CSBM-NS小于3。

-证明遵守使用轻泻药的对象，其服用开放标签OxyPR并且完成每日日记。

访视安排表和流程：图2示出用于研究的访视安排表和流程。

在每日日记中和定期访视期间收集效力评估

主要效力变量：对象的肠功能指数(Bowel Function Index，BFI)评分是以下项目(在每次访视时评估)的算术平均数：

1)易化排便(数值模拟量表(numerical analogue scale)[NAS]，0＝容易/无困难；100＝非常困难)；2)不完全肠排泄的感觉(NAS，0＝根本没有；100＝非常强烈)；3)便秘的个人判断(NAS，0＝根本没有；100＝非常强烈)。对于对象的每个问题涉及最后的7天。

次要效力变量：疼痛强度量表——在每次双盲研究访视时所评估的最后24小时的平均疼痛(0～10的量表，0＝无疼痛；10＝强烈疼痛)。

施用的治疗：研究药物包括该研究中评价的任何药物，包括参考药物和安慰剂，但是不包括援救药物。根据控制滥用或转移风险所需要的，与负责人预先商讨之后各个基地的研究者，或者所有基地的负责人可在研究期间调整研究药物和援救药物的分发。对象在其服用下一次常规安排剂量的药物时在家服用其第一剂量的研究药物。

研究中施用的治疗示于以下部分中。

预随机化磨合期：设计预随机化阶段的磨合期以将预研究阿片样物质治疗转化为开放标签OxyPR并且滴定至有效镇痛剂量(60～80mg OxyPR/天)，将预研究轻泻药治疗转化为每种用于便秘的研究途径应使用的研究轻泻药，以及鉴定双盲阶段期间应使用的研究药物剂量。

开放标签OxyPR的初始剂量通过将对象先前的阿片样物质的总日剂量转化为羟考酮PR当量。羟考酮PR总日当量剂量除以2并四舍五入为最接近的10mg以确定q12h剂量。对象每12小时服用开放标签OxyPR。仅对于70mg/天剂量允许不对称给药，只要每日羟考酮的最大剂量不超过80mg即可。

对象允许服用OxyIR用于援救；可每四小时给药。如果对象一直服用多于两个OxyIR援救剂量/天以克服疼痛，则向上滴定羟考酮延长释放药物。在磨合阶段连续3天中需要多于2个援救剂量OxyIR的对象(80mgOxyPR/天)应从研究中终止。

预随机化磨合期示于图3A中。

在第2次访视时，向对象分发2周的药物。如果对象需要滴定不同剂量的OxyPR，则将对象返回以进行安排外的访视。在第2次访视后可安排2周的药物再供应访视。在该次访视时如果需要，则向对象分发另外2周的药物。

双盲阶段：对象以与磨合期结束时他们所接受的相同剂量水平(单位为mg/羟考酮PR/天)开始双盲阶段。在双盲阶段第一周内经4天进行至随机化双盲研究药物的转变。双盲研究药物的第一剂量为第3次访视的夜晚剂量。对象接受多至12周的双盲研究药物。

对象允许服用立即释放羟考酮(OxyPR)用于援救；可每4小时给药。如果对象一直服用多于2个OxyIR援救剂量/天以克服疼痛，则必须向上滴定羟考酮延长释放药物。如果需要高于80mg QxyPR/天的剂量，则允许在双盲阶段期间滴定多至120mg QxyPR/天。测试治疗、剂量和施用方式示于图3B中。参照治疗、剂量和施用方式示于图3C。

对象分布：筛选总计379名对象进入研究，32名对象筛选失败并且347名对象参加，331名对象进入安全性磨合期，278名对象随机化到研究的双盲阶段中。135名对象随机化为接受OxyPR，130名随机化为接受OXN PR。图4概述了随机化为通过治疗组治疗的265名对象的分布。

图4示出所有的随机化对象。

总计222名对象完成研究。总体上终止率是低的并且在两个治疗组类似(OxyPR组15.6％，OXN PR组16.9％)。OxyPR治疗组中早期终止的主要原因是对象选择(7.4％)，在OXN PR组中终止是由于施用原因(6.2％)。由于AE和施用原因的终止率在OXN PR组略高于OxyPR治疗组，而在OxyPR组中证明了由于对象选择的终止率略高。

图5显示出研究I中对象的分布。

三名PD患者的结果：如上所述，在第1次至第8次访视的每一次中确定BFI和疼痛强度(pain intensity，PI)。一名PD患者(对象“A”)接受OXN以治疗，而另外两名PD患者(对象“B”和“C”)接受OXY。对于对象B和C的斜体值表明没有确定BFI和PI但是之前访视的值仍然可用。

BFI评分：以下项目的算术平均数：

1)易化排便(数值模拟量表[NAS]，0＝容易/无困难；100＝非常困难)；2)不完全肠排泄的感觉(NAS，0＝根本没有；100＝非常强烈)；3)便秘的个人判断(NAS，0＝根本没有；100＝非常强烈)。

疼痛评分：10点顺序量表的平均疼痛，0＝没有疼痛；10＝如你可想象的那样严重的疼痛。

实施例2：改善PD患者的便秘和疼痛：研究II

关于疼痛的目的：为了证明在双盲阶段期间在从研究药物初始剂量至多次(即，复发)疼痛事件(镇痛不足)的时间中，相对于安慰剂的OXN的优越性。连续2天的不可接受的疼痛控制证明疼痛事件。每次疼痛事件为离散的2天，例如，在4天可最多有2次疼痛事件。

关于肠功能的目的：为了确定与OXY(羟考酮)和安慰剂相比，基于患者肠功能指数(肠运动的困难性、不完全肠排空的感觉、便秘自我评价)，用OXN(羟考酮+纳洛酮)治疗期间便秘的程度。

患有帕金森病的两名患者在参与研究的对象之中。

总体研究设计和计划：这是在通过阿片样镇痛剂适当控制的患下背痛(low back pain，LBP)男性和女性中的多中心的、随机化的、双盲的、安慰剂对照和活性剂对照的、双模拟的平行组研究。维持镇痛设计用于证明在从研究药物初始剂量至多次(即，复发)疼痛事件(镇痛不足)的时间中，OXN相对于安慰剂的优越性。将464个对象以1∶1∶1比例随机化为三个治疗组之一，463个对象在双盲阶段期间接受多至12周的OXN、OXY或安慰剂。

患有帕金森病的两名患者参与研究；其中一名在OxyPR组，而另一名PD患者在OXN PR组。

该研究由三个阶段构成：预随机化阶段、双盲阶段和延伸阶段(核心研究是预随机化阶段和双盲阶段。)。预随机化对象包括两期：筛选期和磨合期。筛选期包括前瞻性评估和阿片样药物减量(opioid medicationtaper)，并且设计成限定参与磨合期的对象。设计磨合期以滴定OxyIR镇痛作用，限定参与双盲阶段的对象并且能够鉴定随机化后应使用的研究药物的剂量当量。设计双盲阶段以评估与安慰剂相比OXN作为中度至重度慢性非恶性疼痛疗法的安全性和效力。可得到完成双盲阶段的那些对象，设计延伸阶段以评估长达另外12个月的OXN长期安全性。

图6示出对应的研究图示。

预随机化阶段：预随机化阶段持续时间为多至28天。设计包括筛选期和磨合期的预随机化阶段以(a)评估包括/排除标准，(b)确定需要阿片样物质治疗之对象的中度至重度LBP，(c)确定对象是否可实现足够的镇痛并且耐受立即释放羟考酮，和(d)鉴定双盲阶段期间使用的研究药物的剂量。

筛选期：筛选期持续时间为长达14天。为了符合进入筛选期的条件，对象必须至少18岁并且具有需要全天候阿片样物质治疗的中度至重度慢性疼痛的记录历史；LBP必须在至少过去2周中通过阿片样镇痛剂进行适当控制。

前瞻性评价：前瞻性评价持续时间为长达7天并且包括签订如上所述的知情同意书，使对象加入到研究中，以及检查加入研究的符合条件。可在第1次访视时证实包括/排除标准的子集。满足所有筛选包括/排除标准(包括所有的临床实验室测试需求)的对象在第2次访视时开始阿片样物质减量。

阿片样物质减量：阿片样物质减量持续时间为长达7天并且包括向下滴定(downtitrate)对象的阿片样药物直至对象证明需要继续阿片样物质治疗为止，以及检查磨合期的符合条件。根据美国疼痛协会阿片样物质减量算法(American Pain Society Opioid Tapering Algorithm)进行向下滴定。根据剂量为1/4阿片样药物总日剂量当量的需要(PRN)，规定开放标签OxyIR为q4-6h。当对象的疼痛强度评分(“当时疼痛(Pain RightNow)”)≥5时，研究者教导对象仅服用一个剂量的OxyIR。

在第2次访视后，对象每日完成日记以记录援救药物(OxyIR)的使用、疼痛评分并且评价戒断症状。在SOWS上记录的戒断症状不记录为不利事件，除非他们足够严重到对象自发报告。基地研究工作人员每2天通过电话联系对象。工作人员询问对象关于其疼痛和OxyIR的使用。研究者为对象提供关于任何阿片样药物给药改变的指导。

在第2次访视后7天/阿片样物质减量流程结束时，或者在研究者初步确定对象可足以进入磨合期后尽快将对象召回研究中心。为了继续研究并进入磨合期，对象必须1)报告在阿片样药物减量开始后7天内的连续两天的不可接受的疼痛控制。不可接受的疼痛控制的一天定义为：伴随援救药物给药大于等于1天2次的疼痛强度量表(“24小时的平均疼痛”)评分≥5或疼痛强度量表(“当时疼痛”)≥5)2)证明没有阿片样物质戒断，其定义为改良的主观阿片样物质戒断评分(Subjective OpiateWithdrawal Scale，SOWS)评分＞24，或者比筛选期间的前瞻性评估的(即基线)期间的改良SOWS评分提高＞15点。

基于研究者的协商，在阿片样物质减量的前6天内没有证明需要阿片样物质治疗或者不满足其他包括/排出标准的对象不继续进行研究并且继续其疼痛的预研究治疗。对于没有进入磨合期的对象完成早期终止CRF页。

磨合期：磨合期持续时间为14天。在磨合期期间，用将OxyIR滴定至镇痛作用的OxyIR治疗对象的LBP。基于OxyIR的有效阿片样药物剂量，研究者将对象转化为适当剂量的OxyIR。OxyIR给药为q4-6h PRN并根据研究者的判断进行滴定。

在第3次访视后，对象每日完成日记以记录OxyIR使用、疼痛评分和肠功能。基地研究工作人员每2天通过电话联系对象。工作人员询问对象关于其疼痛和OxyIR的使用。研究者为符合条件的对象提供关于任何OxyIR给药改变的指导。

为了继续研究并随机化，对象必须1)在磨合期耐受OxyIR治疗；2)报告小于4.5的平均疼痛强度量表评分(“24小时的平均疼痛”；(0～10))，所述评分采用15至45mg/d OxyIR的磨合期最后7天的平均值；3)完成适当且清晰的日记。

在第4次访视时，基地研究工作人员检查随机化的符合条件，然后将适当对象随机化至双盲阶段中。随机化根据国家整批进行并且通过交互式话音响应系统(interactive voice response system，IVRS)集中。

对于未经历用OxyIR对其LBP产生满意疼痛缓解的对象或者不满足其他包括/排除标准的对象，基于研究者的协商，不将他们随机化到研究中，并重新开始他们对疼痛的预研究治疗。

双盲阶段：双盲阶段持续时间为12周。在双盲阶段中，用双盲研究药物(即，OXN、OXY或安慰剂)治疗对象的LBP。对象以1∶1∶1的比例随机化为OXN、OXY或安慰剂。研究者为对象提供关于研究药物和轻泻药给药的指导。将对象从在磨合期期间建立的OxyIR有效剂量转化为双盲研究药物的当量剂量水平。研究药物给药为q12h，并且剂量固定且对称。开放标签OxyIR以添加治疗(即，援救药物)提供。OxyIR在1/4研究药物总日剂量下规定OxyIR为q4-6h PRN。当对象的疼痛强度量表评分(“当时疼痛”)≥5时，研究者指导对象仅服用一个剂量的OxyIR。对象在随机化后前3天停止使用轻泻药。随机化3天后，对象可根据研究者的判断服用轻泻药。

在第4次访视后，对象每日完成日记以记录援救药物(OxyIR)的使用、疼痛评分和肠功能。指导对象通过电话与基地联系以报告任何不良事件。

对象接受约12周的双盲研究药物。在第2、4、8和12周进行研究访视。

不能耐受研究药物或出现阿片样物质治疗继发性禁忌的信号或症状的对象从研究中终止。基地研究工作人员将对象从研究中终止并将对象返回临床以根据护理标准进行适当治疗。

对于过早停止参与研究的对象，研究者询问对象关于终止研究的主要原因，记录在CRF中。基地研究工作人员在最后个一剂量研究药物7天后追踪对象以收集不严重的不良事件，30天后收集严重的不良事件，从而得到不严重不良事件的结果信息，对于严重的不良事件，直至事件解决或者事件或后遗症稳定为止。

对于完成双盲阶段或从双盲阶段终止后从其研究药物中终止的对象，基地工作人员在终止其研究药物后8天通过电话联系那些对象。基地工作人员询问对象关于其症状和目前的镇痛治疗。将所有回答记录在CRF中。

研究群体的选择：对象患有中度至重度慢性LBP，这可充当非恶性疼痛的模型。将464名对象随机化至双盲阶段中。在预随机化阶段中筛选676名患者以实现该样本大小。

包括标准：

-至少18岁的男性和女性(绝经期小于1年的女性对象在第一剂量的研究药物之前必须具有在第一个研究药物给药的72小时内记录的阴性血清验孕或尿妊娠测试，没有泌乳，并且愿意在整个研究中使用足够并可靠的避孕。)。

-需要全天候阿片样治疗的中度至重度慢性非恶性疼痛的记录历史。

-在至少过去2周中通过阿片样镇痛剂适当控制的非恶性下背疼痛。

-需要继续每日的阿片样物质镇痛治疗并且似乎在研究持续时间中从慢性阿片样物质治疗中得到益处的对象。

-对象愿意并且能够参与研究的所有方面，包括口服药物的使用、主观评价的完成、参与安排的临床访视、完成电话联系、以及遵守方案的要求，如通过提供书写知情同意所证明的那样。

-

排除标准：从研究中排除的对象是那些满足以下筛选标准中任何一条的那些：

-对羟考酮、纳洛酮或相关产品过敏的任何历史。

-目前服用相当于＜10mg或＞40mg/d羟考酮的对象。

-诊断出癌症(不包括基底细胞癌)的对象。

-活性醇或药物滥用，其严重程度足以使对象处于风险中。

-如通过病史、临床实验室测试、ECG结果和身体检查确定的，证明具有临床显著的心血管病、肾病、肝病、胃肠病(麻痹性肠梗阻)或精神病，其在暴露于研究药物后将使对象处于风险中或可混淆分析和/或干扰研究结果。

-天冬氨酸转氨酶(AST；SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT；SGPT)、或碱性磷酸酶水平(＞正常上限的3倍)，或异常的总胆红素和/或肌酸肝水平(超出参照范围)。

-在筛选期开始之前的≤2个月内进行外科手术，或者在12周双盲阶段期间进行计划的外科手术，或者任何其他的药物或非药物干预，这影响研究期间的疼痛(不包括化学疗法)或者阻止反应的完成。

-在筛选期开始前≤30天正在服用或已服用纳洛酮或实验药物的对象。

-具有2次或更多次下背外科手术历史的对象。

-

磨合期进入标准：在阿片样物质减量结束时评估这些标准。对象进入磨合期必须满足以下标准：

-阿片样药物减量开始后7天内连续2天报告不可接受的疼痛控制。不可接受的疼痛控制的一天定义为：1)疼痛强度量表(“24小时的平均疼痛”)评分≥5或2)伴随每日≥2次援救药物给药的疼痛强度量表(“当时疼痛”)评分≥5。

-证明没有阿片样物质戒断，其定义为改良的主观阿片样物质戒断量表(SOWS)评分＞24或者比筛选期(即基线)期间前瞻性评估期间评估的改良的SOWS＞15点。

随机化标准：在磨合期结束时评价这些标准。对象必须满足以下标准以进行随机化：

-在磨合期期间耐受OxyIR治疗的对象。

-报告平均疼痛强度量表评分(“24小时的平均疼痛”；(0～10))小于4.5的对象，所述评分采用15～45mg/d OxyIR的磨合期最后7天的平均值。

-适当并清晰地完成日记的对象。

访视安排表和流程：图7示出用于核心研究的访视安排表或流程/CRF模块。

效力评价：

疼痛：主要效力变量是从研究药物初始剂量到双盲期间复发疼痛事件的时间。通过连续2天不可接受的疼痛控制证明疼痛事件。每次疼痛时间为离散的2天，例如在4天中最大2次疼痛事件。不可接受的疼痛控制的一天定义为：

1)疼痛强度量表(“24小时的平均疼痛”)评分≥5，或

2)伴随每日≥2次援救药物给药的疼痛强度量表(“当时疼痛”)评分≥5。

或者对象可通过以下发生疼痛事件：

3)由于治疗作用不足而终止研究。

疼痛事件标准由以下变量构成：

●疼痛强度量表：疼痛强度量表以10点顺序量表(0＝没有疼痛，10＝你可以想象得到的严重的疼痛)评价对象的疼痛。对象每晚回顾评估过去24小时中的平均疼痛(“24小时的平均疼痛”)，并且在援救药物给药前立即评价其疼痛(“当时疼痛”)。对象在其纸质日记中记录其疼痛评分。

●援救药物摄入(剂量，时间)。对象在其日记中纸质记录其给药信息。

●从双盲阶段中终止的原因。研究者与对象面谈以确定对象个体终止的主要原因。研究者在CRF中记录适当的终止策略(例如，“缺乏治疗作用”)，如果可用，则填到AE CRF或严重不良事件(SeriousAdverse Event，SAE)数据表格中。

疼痛强度量表：疼痛强度量表以10点顺序量表(0＝没有疼痛，10＝你可以想象得的严重的疼痛)评估对象的疼痛。对象每晚回顾地评估过去24小时中的平均疼痛(“24小时的平均疼痛”)。对象在其日记中记录其疼痛评分。

对象的BFI评分是以下项目(在每次访视时评价)的算术平均值：

1)肠运动的困难性(在最后的7天中)(0～10；0＝容易/无困难，10＝非常困难)；2)不完全肠排空的感觉(在最后的7天中)(0～10；0＝根本没有，10＝非常强烈)；3)便秘的判断(在最后的7天中)(0～10；0＝根本没有，10＝非常强烈)。

施用的治疗：在开放标签治疗-阿片样物质减量、磨合期、双盲阶段和延 伸阶段期间的OxvIR使用(参见图8A)

在筛选期阿片样物质减量期间，对象可以接受剂量为1/4阿片样药物总日剂量的OxyIR q4-6h PRN作为援救药物。当对象的疼痛强度量表(“当时疼痛”)评分≥5时，指导对象仅服用一个剂量的OxyIR。

在筛选期阿片样物质减量期间证实需要继续进行阿片样物质治疗的时候，进入磨合期的对象终止其阿片样药物(如果没有已经终止)并且转化为适当剂量的OxyIR。在磨合期期间，将OxyIR滴定至发挥作用。OxyIR的目标剂量为20或40mg/d。在双盲阶段开始时，将所有的随机化对象由OxyIR转化为等价的研究药物剂量。在双盲阶段期间，所有对象可接受剂量为1/4研究药物总日剂量的OxyIR q4-6h PRN作为援救药物。当对象的疼痛强度量表(“当时疼痛”)评分≥5时，指导对象仅服用一个剂量的OxyIR。在延伸阶段的前7天也向对象提供OxyIR。

双盲治疗-双盲阶段(图8B)

在双盲阶段期间，随机化为OXN治疗组的对象接受不知情的OXN和匹配的OXY安慰剂。给药是固定且对称的，其剂量等于在磨合期期间鉴定的有效OxyIR剂量。

开放标签治疗-延伸阶段(图8C)

在延伸阶段，完成双盲阶段并且选择进入延伸阶段的对象接受开放标签OXN。将进入延伸阶段的对象转变为20/10mg/d羟考酮/纳洛酮。根据研究者判断允许剂量滴定。

参照治疗：双盲治疗-双盲阶段(图8D)

在双盲阶段期间，随机化为OXY治疗组的对象接受不知情的OXY和匹配的OXN安慰剂。给药是固定且对称的，其剂量等于在磨合期期间鉴定的有效OxyIR剂量。

在双盲阶段期间，随机化为安慰剂治疗组的对象接受不知情的OXY安慰剂和OXN安慰剂。给药是固定且对称的，其剂量等于在磨合期期间鉴定的有效OxyIR剂量。

对象在家中在晚上服用第一剂量的双盲研究药物。

施用方法：口服(规定为q12h)施用双盲研究药物(即，OXN、OXY或安慰剂)。口服(规定为q4-6小时)施用开放标签援救药物(即，OxyIR)。如果对象的疼痛强度“当时疼痛”评分为至少5，则指导对象仅服用一个剂量的援救药物。

盲法：以双盲的双模拟方式包装研究药物(OXN、OXY、安慰剂)，使活性片剂与匹配的安慰剂片剂难以分辨。

在双盲阶段期间，使涉及进行和解释研究的对象和所有人员(包括研究者、调查现场人员和负责人和CRO人员)对药物编码不知情。随机化数据严格保密，由负责人安全存档，并且对于每个负责人的标准操作规程(Standard Operating Procedure，SOP)仅授权人士可访问直至揭盲(unblinding)时。

对象分布：现场有751名对象加入到研究中。676名对象进入阿片样物质减量。其中，73名对象在阿片样物质减量期间终止。在阿片样物质减量中终止的主要原因是经历不良事件(24名对象，3.6％)。139名对象在磨合(滴定)期期间终止。在磨合期期间终止的主要原因是缺乏治疗作用(68名对象，11.3％)。将464名对象随机化到研究中。表5概括了随机化以通过治疗组在双盲阶段中治疗的463名对象的分布(排除1名对象，其从全分析中排除，因为他在随机化后未接受研究药物)。

图9示出双盲安全性群体中的对象分布。

不良事件是早期终止的主要原因(5.4％)。在接受安慰剂的对象中(15.8％)中终止对象的总百分比比接受羟考酮(11.9％)或羟考酮/纳洛酮(11.7％)的对象中高。

图10显示出研究II中对象的分布。

两名PD患者的结果：在如上所述的访视时确定BFI和疼痛强度评分，一名PD患者(对象“D”)接受OXN以治疗，而另一名患者(对象“E”)接受OXY。

BFI评分：以下项目的算术平均数：

1)易化排便(数值模拟量表[NAS]，0＝容易/无困难；100＝非常困难)；2)不完全肠排泄的感觉(NAS，0＝根本没有；100＝非常强烈)；3)便秘的个人判断(NAS，0＝根本没有；100＝非常强烈)。每一个问题涉及对象的最后7天。

疼痛评分：10点顺序量表的平均疼痛，0＝没有疼痛；10＝如你可想象的严重的疼痛。

实施例1和2的数据分析：

BFI的总结：接受OXN之PD患者组(n＝2；对象A和D)得到的数据和接受OXY(n＝3；对象B、C和E)之PD患者组的数据可通过如下平均值示出：

清楚地，与仅用OXY治疗相比，用OXN治疗导致肠功能提高。

疼痛的总结：接受OXN之PD患者组(n＝2；对象A和D)得到的数据和接受OXY(n＝2；对象C和E)之PD患者组的数据可通过如下平均值示出[由于在第5次至第8次访视时疼痛强度评分不足而排除患者B]：

因此，与仅用OXY治疗相比，用OXN治疗导致有效的疼痛治疗。

实施例3：PD患者疼痛和LID的改善

以下数据的基础是其中用OXN PR(延长释放剂型中的羟考酮+纳洛酮)固定治疗PD患者的病例研究。

下表列出年龄、性别、PD的持续时间、指征和施用剂型中羟考酮的量(以mg为单位)。纳洛酮以0.5×羟考酮的量存在于每个剂型中。此外，片剂提供OXN PR对疼痛和LID作用的信息以及不良事件。

上表中使用以下缩写：

F：女性/M：男性；

LID：L-多巴诱导的运动障碍；

LBP：下背痛；

Yx表明在24小时区间内施用OXN剂型Y次(2×15mg＝24小时内2次15mg OXN)

+表明病症的改善/++表明病症的大为改善；+/-表明病症无变化；/-表明病症恶化。

对于患者1，记录如下更详细的病例报告：

-患者：患有16年PD的69岁女性患者，其具有波动和运动障碍并且在关节炎和骨折后在其右脚具有严重疼痛；没有认知减退；已知并用甲氨蝶呤治疗数年的类风湿性关节炎；

-病症：具有H+Y第4阶段运动障碍的严重运动症状。UPDRS III(运动部分)：入院时19种症状，运动症状(19种)没有改变，但是在白天用OXN10mg治疗后麻烦的运动障碍降低并且运动功能减退有所改善。OXN没有副作用，没有报告便秘，但是继续用聚乙二醇(Macrogol)(13mg)。

实施例4：用于评估帕金森病(PD)患者中OXN PR效力的临床研究方 案：对于重度PD相关疼痛OXN PR的随机化安慰剂对照研究

目的：为了证明如通过临床访视前7天收集的平均24小时疼痛评分评价的，与PD相关慢性重度疼痛的对象中的镇痛效力与安慰剂相比OXNPR的优越性；为了证明如在临床总体印象-改善量表(CGI-I)和单独的患者印象-改善量表(PGI-I)中测量的，相对于基线的对象病症的改善；为了评价OXN PR对PD运动症状的作用；为了评价OXN PR对非运动症状的作用；为了评价OXN PR对运动障碍的作用；为了评价OXN PR对睡眠的作用；为了评价OXN PR对生活质量的作用；为了评价OXN的耐受性；为了评价援救药物摄入的频率。

研究设计：男性和女性对象中的多中心的、双盲的、随机化的、安慰剂对照的平行组研究，以评价OXN PR对控制PD相关慢性重度疼痛的效力和耐受性。在图11中可见研究方案的概述。

筛选：对象将经历可进行7天(最小值)至14天的筛选。

随机化：将同意参与治疗并且符合治疗条件的对象随机化为接受OXN PR或匹配的安慰剂。

双盲阶段：在第一周通过电话跟踪对象并且对象在第1、2(+/-3天)、4、8、12和16(+/-5天)天参加访问。所有的对象以每日两次的OXN5/2.5mg PR(OXN10/5mg PR总日剂量)开始，然后可滴定至最大日剂量为每日两次OXN20/10(OXN40/20mg PR总日剂量)或匹配的安慰剂。

开放标签阶段：完成之后或在早期终止但具有至少8周研究治疗的对象可进入持续时间长达4周的开放标签阶段。

安全性随访：在接受最后一个剂量研究治疗之后随访对象的安全性7至10天。注意：可指示对象研究参与终点(第10次访视或第14次访视)的OXN PR。

援救药物：双盲阶段的援救药物是左旋多巴和苄丝肼盐酸盐的组合。开放标签阶段的援救药物是立即释放的羟考酮(OxyIR)。

研究群体的选择：对象患有先天性PD并且患有重度PD相关疼痛。将约210名对象随机化至双盲阶段中以达到16周时主要效力变量评价的172名对象。筛选足够数目的对象(估计为250名)以实现该样本大小。

包括标准：1：25岁或以上的男性和女性(在25岁以下不批准使用双盲阶段援救药物)；2：能够提供书面知情同意；3：如由UK Parkinson′sDisease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria(1992)确定的，由专家诊断的PD的初步诊断。4：帕金森病第II～IV阶段(Hoehn & Yahr分级系统)；5：在Chaudhuri和Schapira(2009)疼痛分类系统子栏目中至少为1的重度疼痛；6：在使用随机化之前7天中平均24小时疼痛的日记评分确定的在之前7天中的平均疼痛评分为6或以上(基于11点NRS)(在访视2时评估)；7：绝经期小于1年的女性对象在第一剂量研究药物之前必须具有记录的阴性血清或尿妊娠测试，没有泌乳，并且愿意在整个研究中使用足够和高度有效的避孕方法；8：基于研究者的判断，似乎在研究持续时间中从WHO第III阶段阿片样物质治疗中得到益处的对象；9：对象在最近6个月不允许定期接受包含药物的阿片样物质(即，用于咳嗽、感冒等的处方药物或大于一次自我治疗药物)；10：在随机化之前接受至少4个月的PD稳定治疗，其剂量期望在整个双盲阶段中保持一致；11：在研究者看来，对象没有会降低其完成研究问卷能力或者不能接受这些的指导的视觉或听觉损伤；12：预计在研究的整个双盲阶段中保持稳定的合并药物(包括共镇痛药(co-analgesic))使用；13：愿意并且能够参与研究的所有方面并遵守研究药物使用的对象。

开放标签延伸包括标准：对象必须仍然满足双盲阶段的一般包括标准；对象不需要满足包括5、6、9和12；对象必须完成双盲阶段，或者在早期终止但是用研究药物治疗已至少8周。

排除标准：如通过MMSE评估评分24或更少的认知损害；精神病(幻觉、妄想等)史；药物或酒精滥用史或者目前强制性成瘾性使用药物或酒精；药物治疗副作用的继发性帕金森病样疾病，例如，由于暴露于消耗多巴胺的药物(利血平、四苯喹嗪)或阻碍多巴胺受体的药物(神经松弛剂、抗呕剂)；帕金森叠加综合症(Parkinson-plus syndrome)，例如进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)和多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)；妊娠或泌乳的女性；根据SmPC/IB使用阿片样物质研究药物的任何其他禁忌；根据SmPC使用研究双盲阶段援救药物的任何其他禁忌；患有如病史、临床实验室测试、ECG结果和身体检查所确定的使对象在暴露于研究药物后处于风险中的以下病症中任何一种的对象：黏液性水肿/未经治疗的甲状腺功能减退/爱迪生病(Addison’s disease)/颅内压升高/不受控制的癫痫发作或惊厥性疾病/临床显著的心血管病、肾病、肝病、胃肠道病(例如麻痹性肠梗阻)或精神病(医疗监护者同意后，可包括患有受控复合病变(co-morbidity)的对象)。

禁忌治疗：通过深部脑刺激进行治疗；在研究者看来，接受催眠药或其他中枢神经系统(CNS)抑制剂的对象可具有阿片样物质研究药物的其他CNS抑制风险；目前正在服用或在筛选访视前～30天中已服用纳洛酮或纳曲酮的对象；在进入研究(定义为筛选阶段开始)的30天内已接受调查药品的对象；除提供的研究药物以外的阿片样物质的任何目前使用；在筛选第1次访视时进行阳性尿液药物测试的对象，这表明未报告使用非法药物或使用治疗对象之医学病症不需要的合并药物。

测试治疗、施用剂量和方式：根据SmPC对于每日两次使用将允许以下剂量：片剂形式的延长释放羟考酮/纳洛酮(OXN PR)；单位强度：OXN5/2.5mg PR/OXN10/5mg PR/OXN15/7.5mg PR/OXN20/10mgPR；给药频率：q12h；口服施用。所有的对象在开放标签阶段之前都治疗长达最长16周(+/-5天)。对象以每日两次OXN5/2.5mg PR的剂量或匹配的安慰剂开始双盲阶段。允许滴定至最大日剂量OXN40/20mg PR(例如，每日两次OXN20/10mg PR)。

参照治疗、施用剂量和方式：研究对于OXN PR将具有匹配的安慰剂；给药频率：q12h；口服施用。

包括援救的合并药物：PD：患者在整个研究中应理想地保持给予PD的稳定剂量的药物。必须记录PD治疗中的任何需要改变以及疾病症状的任何改变。轻泻药：在研究开始前使用轻泻药的对象应理想地根据预研究给药方案继续。必须记录剂量的任何改变。双盲阶段中的援救药物：片剂形式的左旋多巴和苄丝肼HCl组合；单位强度：100/25mg(每日最大3片)；给药频率：PRN；口服施用。开放标签阶段中的援救药物：胶囊形式的立即释放羟考酮(OxyRI)；单位强度：5mg(最大每日30mg)；给药频率：PRN；口服施用。

治疗安排表：在筛选阶段中，对象经历测试和流程，并且完成根据图12(表1)的访谈和问卷。在随机化阶段中，对象经历测试和流程，并且完成根据图13(表2)的访谈和问卷。一旦验证所有的包括和排除标准后就完成随机化。将限定进入研究双盲阶段的对象随机化为OXN PR或以1：1比例与安慰剂匹配的OXN PR。将联系IRT以更新对象信息并指定待分发的药物包。在双盲阶段开始时，对象以每日两次的OXN5/2.5mg PR或匹配的安慰剂开始。分发对象日记以记录所有的援救药物使用并且记录24小时平均疼痛评分。在双盲阶段和开放标签阶段(第10次访视)中，对象经历测试和流程，并且完成根据图13的访谈和问卷(表2)。安全性随访(第15次访视)在最后一个剂量研究药物后7天(+3)采用电话或临床访视的形式。访视的目的是评估安全性(包括随访任何进行中的AE(AE FU))，记录可发生的任何新AE并且检查其合并药物中的任何变化。对于在早期从研究中终止的任何对象，也应完成该访视。

效力评价：OXN PR与安慰剂主要比较的主要终点：在研究临床访视(16周)之前收集7天的平均24小时疼痛评分。在分等级测试策略中测试OXN PR与安慰剂主要比较的以下关键次要终点：在双盲阶段期间在个人临床访视之前收集7天的平均24小时疼痛评分；CGI-I：CGI-I量表(由研究者定义)中回答者(定义为“大为改善”或“非常大改善”的回答)的百分比；另一些实验性终点：PGI-I量表(由对象定义)中回答者(定义为“大为改善”或“非常大改善”的回答)的百分比；从帕金森病非运动症状评价量表的总评分和区域的基线到双盲阶段(第16周)结束时的改变；从UPDRS Part III/IV运动检查总评分的基线到双盲阶段(第16周)结束时的改变；从满足减退标准的对象百分比的基线(定义为在第二剂量抗帕金森药物后WOQ-9中至少一种症状的改善的存在)；从CISI-PD总评分的基线到双盲阶段结束(第16周)时的改变；双盲阶段期间援救药物使用的频率；从PDSS-2总评分的基线到双盲阶段结束(第16周)时的改变；从PDQ-8总评分的基线到双盲阶段结束(第16周)时的改变；从EQ-5D指数评分的基线到双盲阶段结束(第16周)时的改变；从HADS焦虑区域评分的基线到双盲阶段结束(第16周)时的改变；从HADS焦虑区域评分的基线到双盲阶段结束时的改变。

本发明的另一些优选实施方案涉及：

1.包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。

2.根据1的剂型，其中所述阿片样激动剂选自包含以下的组：吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、二氢埃托啡、埃托啡、纳布啡、丙氧酚、尼可吗啡、双氢可待因、二醋吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶、美沙酮、右旋丙氧酚、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多、他喷他多、氢可酮及其可药用盐；并且其中所述阿片样拮抗剂选自包含以下的组：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、纳洛肼、甲基纳曲酮、酮环佐辛、去甲双纳托啡亚胺、纳曲吲哚及其可药用盐。

3.根据2的剂型，其中所述阿片样激动剂是羟考酮或其可药用盐并且所述阿片样拮抗剂是纳洛酮或其可药用盐。

4.根据3的剂型，其中所述剂型包含相当于1mg至160mg量范围之羟考酮HCl的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5mg至80mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。

5.根据3或4的剂型，其中所述剂型包含重量比为2∶1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

6.根据2的剂型，其中所述阿片样激动剂是氢吗啡酮或其可药用盐并且所述阿片样拮抗剂是纳洛酮或其可药用盐。

7.根据6的剂型，其中所述剂型包含相当于1mg至64mg量范围之氢吗啡酮HCl的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于0.5mg至256mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。

8.根据6或7的剂型，其中所述剂型包含重量比为2∶1、1∶1、1∶2或1∶3的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

9.根据1至8中任一项的剂型，其中所述剂型是延长释放剂型。

10.根据9的剂型，其中所述剂型包含延长释放基质。

11.根据10的剂型，其中所述基质包含脂肪醇和疏水聚合物，优选烷基纤维素并且更优选乙基纤维素。

12.根据1至8中任一项的剂型，其中所述剂型是立即释放剂型。

13.根据1至12中任一项的剂型，其中所述剂型是口服剂型，优选选自包含以下的组：片剂、胶囊剂、多颗粒剂、糖衣丸剂、颗粒剂和散剂。

14.根据1至13中任一项的剂型，其中所述至少一种帕金森病之症状选自运动症状，包括运动障碍、运动功能减退、僵直和震颤；和非运动症状(NMS)，包括便秘；肠功能紊乱；尿急；夜尿；心血管症状；睡眠障碍；疲劳；情感淡漠；流涎；难以保持专注；皮肤病；精神障碍，包括抑郁和焦虑；呼吸症状；咳嗽；呼吸困难和疼痛。

15.根据1至14中任一项的剂型，其中所述剂型用于治疗选自运动障碍、疼痛和便秘的至少一种帕金森病之症状。

16.根据14或15的剂型，其中所述运动障碍是L-多巴诱导的运动障碍(LID)。

17.与阿片样拮抗剂组合的阿片样激动剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。

Claims (24)

1.药物剂型，其包含阿片样激动剂或其可药用盐和阿片样拮抗剂或其可药用盐，所述药物剂型用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。

2.根据权利要求1所述应用的剂型，其中所述至少一种帕金森病之症状选自：运动症状，包括运动障碍、运动功能减退、僵直和震颤；和非运动症状(NMS)，包括便秘；肠功能紊乱；尿急；夜尿；心血管症状；睡眠障碍；疲劳；情感淡漠；流涎；难以保持专注；皮肤病；精神障碍，包括抑郁和焦虑；呼吸症状；咳嗽；呼吸困难和疼痛。

3.根据权利要求1或2所述应用的剂型，其中所述剂型用于治疗选自运动障碍、疼痛和便秘的至少一种帕金森病之症状。

4.药物剂型，其包含阿片样激动剂或其可药用盐和阿片样拮抗剂或其可药用盐，所述药物剂型用于治疗患有运动障碍的帕金森病患者。

5.根据权利要求2至4中任一项所述应用的剂型，其中所述运动障碍由多巴胺能剂诱导，特别是由L-多巴诱导(LID)。

6.药物剂型，其包含阿片样激动剂或其可药用盐和阿片样拮抗剂或其可药用盐，所述药物剂型用于治疗患有帕金森病相关疼痛的帕金森病患者，其中所述疼痛不能通过在所述患者中进一步提高多巴胺能剂的剂量来治疗，因为该提高会同时导致由所述多巴胺能剂引起的副作用恶化。

7.药物剂型，其包含阿片样激动剂或其可药用盐和阿片样拮抗剂或其可药用盐，所述药物剂型用于治疗患有作为帕金森病之症状的便秘的帕金森病患者。

8.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述阿片样激动剂选自包含以下的组：吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、二氢埃托啡、埃托啡、纳布啡、丙氧酚、尼可吗啡、双氢可待因、二醋吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶、美沙酮、右旋丙氧酚、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多、他喷他多、氢可酮及其可药用盐。

9.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述阿片样拮抗剂选自包含以下的组：纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、纳洛肼、甲基纳曲酮、酮环佐辛、去甲双纳托啡亚胺、纳曲吲哚及其可药用盐。

10.根据权利要求9所述应用的剂型，其中所述阿片样拮抗剂是口服生物利用度小于约5％、优选小于3％、更优选小于2％的阿片样拮抗剂。

11.根据权利要求9或10所述应用的剂型，其中所述阿片样拮抗剂是纳洛酮。

12.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是口服剂型。

13.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述阿片样激动剂是羟考酮或其可药用盐并且所述阿片样拮抗剂是纳洛酮或其可药用盐。

14.根据权利要求13所述应用的剂型，其中所述剂型包含相当于1mg至160mg量范围之羟考酮HCl的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5mg至80mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。

15.根据权利要求13或14所述应用的剂型，其中所述剂型包含重量比为2∶1的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

16.根据权利要求1至12中任一项所述应用的剂型，其中所述阿片样激动剂是氢吗啡酮或其可药用盐并且所述阿片样拮抗剂是纳洛酮或其可药用盐。

17.根据权利要求16所述应用的剂型，其中所述剂型包含相当于1mg至64mg量范围之氢吗啡酮HCl的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于0.5mg至256mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。

18.根据权利要求16或17所述应用的剂型，其中所述剂型包含重量比为2∶1、1∶1、1∶2或1∶3的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

19.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是延长释放剂型。

20.根据权利要求19所述应用的剂型，其中所述剂型包含延长释放基质。

21.根据权利要求19或20所述应用的剂型，其中所述剂型包含延长释放包衣。

22.根据权利要求20所述应用的剂型，其中所述基质包含脂肪醇和疏水聚合物，优选烷基纤维素，更优选乙基纤维素。

23.根据权利要求1至18中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是立即释放剂型。

24.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型选自包含以下的组：片剂、胶囊剂、多颗粒剂、糖衣丸剂、颗粒剂和散剂。

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