JP2006327993A

JP2006327993A - 鎮痛薬

Info

Publication number: JP2006327993A
Application number: JP2005154597A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Hamura; 宏樹羽村; Kenji Shimizu; 賢治清水; Hajime Kanazawa; 一金澤
Original assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2006-12-07

Abstract

【課題】疼痛、例えば慢性痛（特に神経因性疼痛）の軽減または治療に有用な医薬製剤を提供する。
【解決手段】医薬製剤は、（ａ）プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）と（ｂ）非ピリン系解熱鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）と（ｃ）オピオイド系鎮痛薬（例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン）とを含有する。当該医薬製剤は、抗炎症薬（ａ）１００重量部に対して、解熱鎮痛薬（ｂ）を５〜１００重量部含有していてもよく、また鎮痛薬（ｃ）を０．５〜５００重量部含有していてもよい。また、当該医薬製剤は、非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、抗炎症薬（ａ）１００重量部に対して、解熱鎮痛薬（ｂ）を２０〜８０重量部、鎮痛薬（ｃ）を１〜１００重量部含んでいてもよい。
【選択図】図１

Description

本発明は、疼痛（痛み）、例えば慢性痛（特に神経因性疼痛）の軽減又は治療に有用な医薬製剤に関する。

多くの疾病・疾患において、まず患者の訴える痛み（疼痛）を素早く軽減することは、患者の肉体的苦痛、さらには精神的苦痛を和らげる面から最も重要なことである。痛み（疼痛）は、通常、急性痛と慢性痛とに分類される。急性痛とは、機械的刺激あるいは熱等の刺激による組織の損傷により発現するものであり、これまでの鎮痛薬はいずれもこの急性痛を対象に開発されてきた。一方、慢性痛とは、急性痛の原因である組織の損傷が治った後、または腰痛、偏頭痛、関節炎、癌などのために、日常生活に支障をきたすような疼痛もしくは原因不明の疼痛が、６カ月以上続いている状態のものをいう。

また、痛みはその原因から次の４つに分類される：侵害性、炎症性、神経因性及び心因性の疼痛。これらの痛みは、その原因に応じて対処されている。例えば、侵害性疼痛は、モルヒネなどで完全に抑制でき、炎症性疼痛は、抗炎症薬により原因が抑制・除去されれば痛みをとることができる。しかし、神経因性疼痛はその原因などが特異であるために痛みの除去が困難である。すなわち、神経因性疼痛の原因は、神経系の一時的な損傷やその機能異常であり、神経そのものが傷害を受け、神経系における変化が慢性化する。しかも慢性化により、新たな神経回路上の可塑的変化を誘導するため、原因はおろか症状を緩解することにも困難を伴う。神経因性疼痛は、「しびれる」、「電気が走る」といった感覚表現に代表される痛みであると同時に、持続的あるいは突発的な痛みでもある。さらに、神経因性疼痛は、消炎鎮痛薬や麻薬性鎮痛薬に抵抗性を示すことが知られている。

神経因性疼痛に対する有効な治療方法として、例えば、日薬理誌（ＦｏｌｉａＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ．）１２２，１９２−２００（２００３）（非特許文献１）では、α２アドレナリン受容体拮抗薬、ナトリウム受容体拮抗薬、カプサイシンクリーム、ＴｒｋＢ受容体阻害薬やＲｈｏ阻害薬による治療が試みられている。

さらに、特表２００３−５３５８３３号公報（特許文献１）では、カッパーオピオイド（ナルブフィン）とオピオイドアンタゴニスト（ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン）とを含む医薬組成物が、炎症性および神経因性疼痛の両方を含む疼痛に有用であることが開示されている。なお、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬、非ピリン系解熱鎮痛薬を前記医薬組成物にさらに配合することは開示されていない。

また、特表平１１−５１２０８１号公報（特許文献２）には、第一成分としてのオピオイド鎮痛薬（コデイン、ジヒドロコデイン等）と、第二成分としての非オピオイド鎮痛薬（アセトアミノフェン、イブプロフェン等）と、第三成分としてのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤（デキストロメトルファン等）とを含む医薬組成物が、急性や慢性の痛み（関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、手術後の痛み、頭痛など）に有用であることが開示されている。

以上の通り、痛み（疼痛）に対して様々な治療が試みられているが、疼痛をより有効に軽減し、治療できる製剤や治療方法が今なお望まれている。特に、慢性痛の一種である神経因性疼痛に有効な治療方法に関する報告は少なく、神経因性疼痛に対する有効な治療方法の開発が望まれている。
特表２００３−５３５８３３号公報（特許請求の範囲第１、８及び９項、段落番号［０００２］）特表平１１−５１２０８１号公報（特許請求の範囲第１及び１５項、明細書第８頁の２７−２８行）植田弘師著、日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）122，192-200（2003）

従って、本発明の目的は、疼痛、例えば慢性痛（特に神経因性疼痛）を有効に軽減または治療するのに有用な医薬製剤（鎮痛薬）を提供することにある。

本発明の他の目的は、神経因性疼痛に起因する疾患（例えば、癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷・切断など）の治療に有用な医薬製剤を提供することにある。

本発明者らは、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と非ピリン系解熱鎮痛薬とオピオイド系鎮痛薬とを組み合わせると、オピオイド系鎮痛薬の鎮痛効果が増強され、神経因性疼痛であっても有効に軽減できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の医薬製剤は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、オピオイド系鎮痛薬とを含有する。プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬１００重量部に対する非ピリン系解熱鎮痛薬の割合は５〜１００重量部程度であってもよい。プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬１００重量部に対するオピオイド系鎮痛薬の割合は０．５〜５００重量部程度であってもよい。非ピリン系解熱鎮痛薬１００重量部に対するオピオイド系鎮痛薬の割合は１〜１０００重量部程度であってもよい。本発明の医薬製剤は、非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬１００重量部に対して、非ピリン系解熱鎮痛薬を２０〜８０重量部程度、オピオイド系鎮痛薬を１〜１００重量部程度含んでいてもよい。

プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬として、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェンおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種を用いてもよい。非ピリン系解熱鎮痛薬として、アセトアミノフェン、メシル酸ジメトチアジンおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種を用いてもよい。オピオイド系鎮痛薬として、アルフェンタニル、モルヒネ、ヘロイン、レボルファノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レバルオルファン、フェンタニル、サフェンタニル、メサドン、メペリジン、コカイン、コデイン、リン酸コデイン、ジヒドロコデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシコドン、ドロコード、トラマドール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種を用いてもよい。これらのうち、例えば、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬としてイブプロフェンと、非ピリン系解熱鎮痛薬としてアセトアミノフェンと、オピオイド系鎮痛薬としてリン酸コデインおよび／またはリン酸ジヒドロコデインとを組みあわせてもよい。

本発明の医薬製剤は、疼痛、例えば慢性痛（特に神経因性疼痛）を有効に軽減または治療するのに有用である。

また、本発明の医薬製剤は、神経因性疼痛の軽減または治療用であって、非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、オピオイド系鎮痛薬とを含有する。

本発明の医薬製剤（医薬組成物）は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬及び非ピリン系解熱鎮痛薬がオピオイド系鎮痛薬の鎮痛効果を増強するので、患者の痛み（疼痛）、例えば慢性的な痛み、特に難治性の神経因性疼痛を処置または軽減できる。さらに、本発明の医薬製剤は、神経因性疼痛に起因する疾患である癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷・切断などにも有効である。

（医薬製剤）
本発明の医薬製剤は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ａ）と、非ピリン系解熱鎮痛薬（ｂ）と、オピオイド系鎮痛薬（ｃ）とを含有する。プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ａ）と非ピリン系解熱鎮痛薬（ｂ）とは、オピオイド系鎮痛薬（ｃ）の増強剤として作用し、オピオイド系鎮痛薬（ｃ）の鎮痛効果を増強する。

（プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ａ））
プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（以下、抗炎症薬（ａ）と略する場合もある）とは、非ステロイド抗炎症薬のうちプロピオン酸から誘導される化合物であり、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、オキサプロジン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、これらのプロドラッグ、これらの塩などが例示できる。これらの抗炎症薬（ａ）は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい抗炎症薬（ａ）は、イブプロフェンである。イブプロフェンは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の化学名を有する物質であり、「第１４改正日本薬局方」（以下「局方」という）等に収載されている薬効成分である。

（非ピリン系解熱鎮痛薬（ｂ））
非ピリン系解熱鎮痛薬（以下、解熱鎮痛薬（ｂ）と略する場合もある）としては、アセトアミノフェン、メシル酸ジメトチアジン、これらのプロドラッグ、これらの塩などが例示できる。これらの解熱鎮痛薬（ｂ）は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい解熱鎮痛薬（ｂ）は、アセトアミノフェンである。アセトアミノフェンは、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミドの化学名を有する物質であり、局方等に収載されている薬効成分である。

本発明の医薬製剤においては、非ピリン系解熱鎮痛薬（ｂ）（例えば、アセトアミノフェン）の割合は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）１００重量部に対して、５〜１００重量部の範囲から選択すればよく、通常、１０〜９０重量部（例えば、２０〜８０重量部）、好ましくは３０〜７０重量部（例えば、３５〜６５重量部）、さらに好ましくは４０〜６０重量部（例えば、４５〜５５重量部）、特に好ましくは４０〜５０重量部程度である。

（オピオイド系鎮痛薬（ｃ））
オピオイド系鎮痛薬（以下、鎮痛薬（ｃ）と略する場合もある）としては、アルフェンタニル、モルヒネ、ヘロイン、レボルファノール、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レバルオルファン、フェンタニル、サフェンタニル、メサドン、メペリジン、コカイン、コデイン、リン酸コデイン、ジヒドロコデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシコドン、ドロコード、トラマドール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、これらのプロドラッグ、これらの塩などが例示できる。これらの鎮痛薬（ｃ）は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい鎮痛薬（ｃ）は、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインである。リン酸コデインは、（５Ｒ，６Ｓ）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オールモノホスフェートヘミハイドレートの化学名を有し、リン酸ジヒドロコデインは、（５Ｒ，６Ｓ）−４，５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オールモノホスフェートの化学名を有する物質であり、いずれも局方等に収載されている薬効成分である。

オピオイド系鎮痛薬（ｃ）（例えば、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選択された少なくとも一種）の割合は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）１００重量部に対して、０．５〜５００重量部の範囲から選択すればよく、通常、１〜５００重量部（例えば、２〜３００重量部）、好ましくは１〜４００重量部（例えば、３〜２００重量部）、さらに好ましくは１〜１００重量部（例えば、５〜５０重量部）、特に好ましくは３〜４０重量部（例えば、５〜３０重量部）程度である。

非ピリン系解熱鎮痛薬（ｂ）（例えば、アセトアミノフェン）１００重量部に対するオピオイド系鎮痛薬（ｃ）（例えば、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選択された少なくとも一種）の割合は、例えば、１〜１０００重量部（例えば、２〜５００重量部）、好ましくは３〜２００重量部（例えば、５〜１００重量部）、さらに好ましくは４〜１５０重量部（例えば、１０〜７５重量部）程度であってもよい。

本発明の前記薬効成分（抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ））の組み合わせは、特に限定されるものではなく、各薬効成分から単独あるいは複数種を選択して組み合わせることが可能である。特に抗炎症薬（ａ）がイブプロフェン、解熱鎮痛薬（ｂ）がアセトアミノフェン、鎮痛薬（ｃ）がリン酸コデインおよび／またはリン酸ジヒドロコデインである組み合わせが好ましい。

抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）としては、光学異性体（例えば、Ｒ体、Ｓ体など）やその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオ混合物、ジアステレオ混合物など）の態様が包含される。

上記割合は、抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）が光学分割されていない状態（ラセミ体）で換算した割合である。このため、薬学的に活性な光学異性体を使用する場合には、上記割合を調整する必要がある。例えば、抗炎症薬（ａ）としてイブプロフェンの代わりに薬学的に活性なイブプロフェンの光学異性体（例：Ｓ−イブプロフェン）を使用する場合、光学異性体０．５重量部は、上記イブプロフェン1重量部に相当する。このため、抗炎症薬（ａ）としてＳ−イブプロフェンを使用する場合、抗炎症薬（ａ）に対する解熱鎮痛薬（ｂ）の割合、および抗炎症薬（ａ）に対する鎮痛薬（ｃ）の割合は、共に上記範囲の２倍程度の量に相当する。

前記薬効成分（抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ））の塩としては、生理学的または薬学的に許容される種々の塩が利用でき、塩を形成する酸または塩基は、これらの薬効成分の種類に応じて選択できる。これらの塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩）；有機酸塩（例えば、カルボン酸塩（例えば、モノカルボン酸塩（例えば、シュウ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などとの塩）、多価カルボン酸塩（例えば、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などとの塩）など）、オキシカルボン酸塩（例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、サリチル酸、フェノールフタリン、タンニン酸などとの塩）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えば、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などとの塩）、アレーンスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ジフェニルジスルホン酸塩などとの塩）など）など）；無機塩基との塩（例えば、アルカリ金属水酸化物との塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどとの塩）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物との塩（例えば、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどとの塩）、アルカリ土類金属炭酸塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩など）：有機塩基との塩（アルキルアミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩など）、アルカノールアミン塩（例えば、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、アルキレンジアミンなどのポリアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミン塩など）などが例示できる。

また、前記抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）には生理学的または薬学的に許容される塩のほか、水付加物（水和物）も含まれる。

（他の薬効成分）
本発明の医薬製剤には、上記抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）のほかに、鎮痛薬に配合可能な他の薬効成分を適宜配合することができる。当該配合可能な薬効成分としては、本発明の医薬製剤の鎮痛活性および安全性に悪影響を及ぼさない薬効成分であればよい。なお、本発明の医薬製剤は、通常非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤（特にデキストロメトルファンまたはその塩）を実質的に含まない。

ＮＭＤＡ受容体は、ＮＭＤＡ受容体に伴う全ての結合部位の下位カテゴリ（例えば、グリシン結合部位、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）結合部位など）、およびＮＭＤＡチャンネル（例えば、マグネシウムチャンネル、カルシウムチャンネルなど）を含む。非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤とは、ＮＭＤＡ受容体結合部位またはＮＭＤＡチャンネルをブロックしうる非毒性物質のことである。非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤として、例えば、デキストロメトルファン、デキストロオルファン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸およびこれらの生理学的または薬学的に許容される塩（例えば、抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）の生理学的または薬学的に許容される塩など）を含む。

他の薬効成分としては、本発明の医薬製剤の鎮痛活性および安全性に悪影響を及ぼさない薬効成分であればよく、例えば、一般用医薬品に関する「解熱鎮痛薬の製造（輸入）承認基準」［一般薬日本医薬品集２００２〜０３、第１３版、（株）じほう、９２〜９４頁、２００１年７月３０日発行］の別表１に記載の薬効成分および一般用医薬品に関する「かぜ薬の製造（輸入）承認基準」［一般薬日本医薬品集２００２〜０３、第１３版、（株）じほう、１〜４頁、２００１年７月３０日発行］の別表１に記載の薬効成分が挙げられる。

また、上記承認基準に基づくもの以外で、通常、鎮痛薬の用途に適した薬効成分も、本発明の医薬製剤の鎮痛活性および安全性に悪影響を及ぼさないものであれば、適宜配合することができる。

このような薬効成分としては、例えば、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋ，Ｕなどの脂溶性ビタミン類；ビタミンＢ，Ｃ，Ｐなどの水溶性ビタミン類）、解熱・鎮痛・抗炎症薬（スルピリンなどのピリン系解熱鎮痛薬；サリチル酸ナトリウム、アスピリンなどのサリチル酸系薬剤、フルフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸系薬剤、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシンなどのアリール酢酸系薬剤、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾンなどのピラゾリジン系薬剤、ブコロームなどのピリミジン系薬剤、ピロキシカムなどのオキシカム系薬剤、イソプロピルアンチピリンなど）、抗ヒスタミン薬（フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、鎮咳去痰薬（クロペラスチン、デキストロメトルファン、ベンゾナテートなどの鎮咳薬；去痰薬、例えば、塩酸ブロムヘキシン、塩酸Ｌ−システイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステインなどの粘膜溶解液、カルボシステインなどの粘液修復薬、塩酸アンブロキソールなどの粘液潤滑薬など）、気管支拡張薬又は喘息治療薬（シュードエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テルブタリン、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリンなどのβ₂−アドレナリン受容体刺激薬、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン系薬剤、クロモグリク酸など）、局所麻酔薬（例えば、塩酸テトラカイン、塩酸プロカインなどのアミノ安息香酸アルカミンエステル系薬剤；塩酸ジブカインなどのジブカイン系薬剤；塩酸ブピバカイン、塩酸メピバカイン、塩酸リドカイン、塩酸ロピバカインなどのキシリジン系薬剤）、カフェイン類、制酸剤、アミノ酸類、生薬などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分のうち、局所麻酔薬が他の薬効成分として配合され易い。本発明の医薬製剤１回投与分に配合される局所麻酔薬の量は、種類に応じて、０．１〜５００ｍｇ程度の範囲から選択でき、通常、１〜４００ｍｇ（例えば、２〜３００ｍｇ）程度であればよい。本発明の医薬製剤１回投与分に配合される局所麻酔薬の量は、例えば、塩酸テトラカインは６〜８０ｍｇ程度、塩酸プロカインは１０〜１０００ｍｇ程度、塩酸ジブカインは３〜９ｍｇ程度、塩酸ブピバカインは２．５〜１００ｍｇ程度、塩酸メピバカインは１０〜５００ｍｇ程度、塩酸リドカインは１０〜３００ｍｇ程度、塩酸ロピバカイン８〜２０ｍｇ程度であればよい。

本発明の医薬製剤は、疼痛の患者に合わせて、経口又は非経口（例えば、経皮、静脈内、筋肉内など）投与することができ、例えば、慢性痛、特に神経因性疼痛を患っている患者に対しては経口投与するのが好ましい。経口投与に適した製剤としては、固形製剤（例えば、錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤など）であってもよく、非固形製剤（例えば、シロップ剤、液剤および懸濁剤など）であってもよい。なお、医薬製剤には、薬効成分の放出性をコントロールした製剤（例えば、速放性製剤、徐放性製剤など）も含まれる。

本発明の医薬製剤は、前記抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）を担体（医薬製剤に適した製剤添加物）と組合せ、慣用の方法で製剤化できる。すなわち、本発明の医薬製剤は、例えば、局方に記載の錠剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などの製造法に従って製造することができる。なお、固形製剤は、通常、結合剤、賦形剤、崩壊剤から選択された少なくとも１つの担体（特に、少なくとも賦形剤）を用いて調製できる。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより薬効成分と担体成分とを造粒し、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、前記造粒物と添加剤とを混合、圧縮成形し、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を付与する自体公知の方法でコーティングすることにより製造できる。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤を充填することにより調製できる。液剤は、剤型に応じて、薬効成分と液体担体成分（水など）と必要により添加剤（乳化剤、分散剤や懸濁剤、保存剤、安定剤、矯味剤、ｐＨ調整剤や緩衝剤など）とを混合して調製でき、必要により滅菌処理される。

前記担体（製剤添加物）としては、前記剤型の医薬品を製造する上で通常使用される添加剤が挙げられ、例えば、局方および「医薬品添加物事典」（薬事日報社、2002年3月25日第２刷発行）に収載されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤などが利用できる。

担体成分又は添加剤のうち賦形剤としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）などのデンプン、結晶セルロースなどの多糖類；乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類などが例示できる。結合剤としては、α化デンプン、寒天、アラビアゴム、デキストリンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリ乳酸などの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが挙げられる。また、崩壊助剤、脂質類（水素添加植物油などの油脂、リン脂質など）、マクロゴール、矯味剤やマスキング剤、着色剤、芳香剤なども使用できる。

コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（メタクリル酸・アクリル酸共重合体など）などが用いられる。コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。

本発明の医薬製剤は、痛み（疼痛）の処置または軽減に有効である。痛みとして特に限定するものではないが、その分類として大きくは急性痛、慢性痛に分類され、またその原因として次の４つが挙げられる：侵害性、炎症性、神経因性および心因性。本発明の医薬製剤は、これらの中でも慢性痛に対して有効であり、特に神経そのものの障害を伴う神経因性疼痛に対して有効である。さらに、神経因性疼痛に起因する疾患である癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷・切断などにも有効である。

さらに、本発明の医薬製剤は、オピオイド系鎮痛薬（鎮痛薬（ｃ））単独の鎮痛効果と比較して、十分に優れた鎮痛効果を有するものであり、神経因性疼痛に対しても優れた鎮痛効果を有する。

プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と非ピリン系解熱鎮痛薬とは神経因性疼痛に対する鎮痛効果を示さないが、神経因性疼痛に対する鎮痛効果を示すオピオイド系鎮痛薬と組み合わせることによって増強剤として作用する。これにより、本発明の医薬製剤は神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す。

本発明の医薬製剤は、通常一日に１回〜数回に分けて投与（例えば、経口投与）されるが、その投与量は、投与対象（ヒト（小児を含む）、非ヒト（例えば、ウシ、サル、イヌ、ネコなどの哺乳動物など））の年齢、体重、症状などにより適宜増減できる。

本発明の医薬製剤における抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）は、抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）の投与量が、成人の場合、１００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは３００〜６００ｍｇ／日程度となるように配合するのがよい。

また、本発明の医薬製剤における解熱鎮痛薬（ｂ）（例えば、アセトアミノフェン）の量は、前記抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて調整してもよく、抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）１００重量部に対して解熱鎮痛薬（ｂ）（例えば、アセトアミノフェン）を４０〜６０重量部、好ましく４０〜５０重量部程度の割合で配合される。

さらに、本発明の医薬製剤における鎮痛薬（ｃ）（例えば、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選択された少なくとも一種）の量は、前記抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて調整してもよく、抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）１００重量部に対して鎮痛薬（ｃ）（例えば、リン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選択された少なくとも一種）を１〜５００重量部、好ましく１〜１００重量部程度の割合で配合される。

本発明の医薬製剤は、抗炎症薬（ａ）、解熱鎮痛薬（ｂ）および鎮痛薬（ｃ）の他に局所麻酔薬を配合することができる。局所麻酔薬の配合量は、前記抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）の配合量に応じて調整してもよく、抗炎症薬（ａ）（例えば、イブプロフェン）１００重量部に対して局所麻酔薬を０．１〜２００重量部、好ましく０．５〜１００重量部（例えば、１〜７０重量部）程度の割合で配合される。

本発明の医薬製剤は、急性痛、慢性痛などの痛み（疼痛）（例えば、侵害性、炎症性、神経因性および心因性の痛み）の処置または軽減に有効である。本発明の医薬製剤は、神経そのものの障害を伴う神経因性疼痛や神経因性疼痛に起因する疾患（癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷・切断など）にも有効である。

以下に、試験例および実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例示に限定されない。

試験例１リン酸ジヒドロコデイン：絞扼神経損傷（ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ；ＣＣＩ）モデルを使用した鎮痛効果
被験薬として、（１）重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン＝１：０．５の配合剤（以下「２成分配合剤」ともいう；比較例１）、（２）重量比でイブプロフェン：アセトアミノフェン：リン酸ジヒドロコデイン＝１：０．５：０．０６の配合剤（以下「３成分配合剤」ともいう；実施例１）および（３）リン酸ジヒドロコデイン（ＤＣＰ）単独（比較例２）を用い、ＢｅｎｎｅｔｔａｎｄＸｉｅの方法［Ｐａｉｎ，３３（１９８８）８７−１０７］に準じてＰｌａｎｔａｒｔｅｓｔによる鎮痛効果を試験した。なお、コントロールとしては、１％カルボキシメチルセルロース（１％ＣＭＣ）単独投与群（対照群）とした。

すなわち、Ｂｅｎｎｅｔｔらの方法およびＹａｍａｍｏｔｏらの方法に準じて、ラットＣＣＩモデルを作製した。続いて、そのラットに各被験薬をそれぞれ５ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。投与開始から３０分毎に３時間までＰｌａｎｔａｒｔｅｓｔを実施して、Ｃ＋ＣＩを施した左後肢の仮性疼痛反応潜時（秒）を測定した。結果を表１および図１に示す。尚、図１において、白色部は対照群、黒色部は比較例１、横縞部は比較例２、縦線部は実施例１に相当する。

表１及び図１から明らかなように、２成分配合剤では神経因性疼痛に対する鎮痛効果は認められず、リン鎖ジヒドロコデイン単独投与においても２成分配合剤と同様もしくはわずかな効果しか認められなかった。一方、２成分配合剤にリン酸ジヒドロコデインを配合した３成分配合剤では、リン酸ジヒドロコデイン単独投与と比較して、良好な鎮痛効果が認められた。

製剤例１
錠剤１錠中の処方（全量１４０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、リン酸コデイン８ｍｇ、コーンスターチ１７．５ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、１回２錠服用の錠剤を製した。

製剤例２
錠剤１錠中の処方（全量１４０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、リン酸ジヒドロコデイン４ｍｇおよびコーンスターチ３９ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、１回２錠服用の錠剤を製した。

製剤例３
カプセル剤１カプセル中の処方（全量１７０ｍｇ）：イブプロフェン７５ｍｇ、アセトアミノフェン３２．５ｍｇ、リン酸コデイン１６ｍｇ、コーンスターチ４４．５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、１回２カプセル服用のカプセル剤を製した。

製剤例４
カプセル剤１カプセル中の処方（全量１７０ｍｇ）：イブプロフェン６０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、リン酸ジヒドロコデイン４ｍｇ、コーンスターチ７４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、１回２カプセル服用のカプセル剤を製した。

製剤例５
顆粒剤１包中の処方（全量６４０ｍｇ）：イブプロフェン１５０ｍｇ、アセトアミノフェン６５ｍｇ、リン酸コデイン１６ｍｇ、乳糖１５４ｍｇ、結晶セルロース２００ｍｇ，コーンスターチ５０ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、１回１包服用の顆粒剤を製した。

製剤例６
顆粒剤１包中の処方（全量６３０ｍｇ）：イブプロフェン１２０ｍｇ、アセトアミノフェン３０ｍｇ、リン酸ジヒドロコデイン８ｍｇ、乳糖２００ｍｇ、結晶セルロース２６７ｍｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、１回１包服用の顆粒剤を製した。

図１は試験例１における仮性疼痛反応潜時の経時変化を示すグラフである。

Claims

プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、オピオイド系鎮痛薬とを含有する医薬製剤。
プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬１００重量部に対する非ピリン系解熱鎮痛薬の割合が５〜１００重量部である請求項１記載の医薬製剤。
プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬１００重量部に対するオピオイド系鎮痛薬の割合が０．５〜５００重量部である請求項１又は２記載の医薬製剤。
非ピリン系解熱鎮痛薬１００重量部に対するオピオイド系鎮痛薬の割合が１〜１０００重量部である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まない製剤であって、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬１００重量部に対して、非ピリン系解熱鎮痛薬を２０〜８０重量部、オピオイド系鎮痛薬を１〜１００重量部含む請求項１記載の医薬製剤。
プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンであり、非ピリン系解熱鎮痛薬がアセトアミノフェンであり、かつオピオイド系鎮痛薬がリン酸コデインおよびリン酸ジヒドロコデインから選択された少なくとも１種である請求項１記載の医薬製剤。
疼痛の軽減または治療用である請求項１記載の医薬製剤。
疼痛が慢性痛である請求項７記載の医薬製剤。
疼痛が神経因性疼痛である請求項７記載の医薬製剤。
神経因性疼痛の軽減または治療用医薬製剤であって、非毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、オピオイド系鎮痛薬とを含む医薬製剤。