BR102014003686A2 - composição farmacêutica oral estável - Google Patents

Abstract

resumo composição farmacêutica oral estável a pr esente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral estável voltada para o alívio de dores, de grau moderado a intenso, decorrentes de condições associadas a traumatismos (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós-extração dentária, neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições similares. tal composição compreende (a) dipirona, seu ácido livre ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, (b) codeína (7,8-dideidro-4,5-epóxi-3-metóxi-17-metilmorfinano-6-ol) ou sais farmacologicamente aceitáveis, (c) polietilenoglicol e (d) excipientes farmaceuticamente aceitáveis em pequenas quantidades. de forma particular, a presente invenção refere-se a comprimido revestido. 1/1

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL Campo da Invenção [1] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral estável voltada para o alivio de dores, de grau moderado a intenso, decorrentes de condições associadas a traumatismos (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós-extraçâo dentária, neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições similares. Referida composição compreende (a) dipirona, seu ácido livre ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, (b) codeina ou sais farmacologicamente aceitáveis, (c) polietilenoglicol e (d) excipientes farmaceuticamente aceitáveis em pequenas quantidades. De forma particular, a presente invenção refere-se a um comprimido revestido.

Fundamentos da Invenção [2] Embora existam inúmeras composições farmacêuticas voltadas à analgesia de condições dolorosas, a maioria ainda emprega um único principio ativo, em razão das dificuldades técnicas na preparação de composições compreendendo associações. Em muitos casos, visando prover eficácia analgésica, notadamente nos casos de grau moderado a intenso, é necessário administrar duas ou mais composições farmacêuticas ao paciente, de maneira a prover dois ou mais princípios ativos .

[3] Existe uma busca constante por associações de princípios ativos capazes de prover analgesia eficaz e segura, particularmente voltada para o alívio de dores decorrentes de condições associadas a traumatismos (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós-extração dentária, neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições similares.

[4] O estado da técnica indica no caso de falta de resposta a analgésicos antiinflamatórios não narcóticos, sua combinação com opióides fracos.

Analgésicos Anti-inflamatórios Não-Narcóticos [5] As fenilpirazolonas estão entre os analgésicos mais utilizados. A dipirona sódica monoidratada (Fórmula I) é um derivado pirazolônico não narcótico que possui efeitos analgésico e antipirético. Trata-se de um pró-fármaco, que depende de hidrólise no trato gastrointestinal para formação do metabólito ativo (4-N-metilaminoantipirina).

Fórmula I

[6] A dipirona também é uma molécula reconhecidamente instável em meio aquoso. Seus principais produtos de degradação, por hidrólise, são a n-metll-aminofenazona ou 4-N-metilaminoantipirina (4-MAA) , o metabissulfito de sódio e o formaldeido que, por sua vez, são produtos bastante reativos e que apresentam potencial de reação com diversas moléculas.

[7] A estabilidade da dipirona pode ser afetada, sobretudo, pela temperatura e pH do meio. A taxa de hidrólise da molécula aumenta dramaticamente em soluções ácidas, comparativamente às soluções mais alcalinas. A instabilidade da dipirona é evidenciada pelo amarelamento de suas formulações.

Analgésicos Opiáceos [8] Analgésicos derivados do ópio são usados comumente para o alivio da dor moderada a intensa. Os opiáceos produzem analgesia ligando-se aos receptores de encefalinas ou endorfinas no encéfalo, medula espinhal e sistema nervoso periférico. Atuam modulando a atividade nociceptiva através de numerosos mecanismos. Compreendem um grupo heterogêneo de drogas naturais, sintéticas e endógenas (encefalinas, endorfinas e dinorfinas) com propriedades quimicas semelhantes à da morfina. São classificados como agonistas (morfina, codeina, heroina, oxicodone, metadona, propoxifeno, meperidina, fentanila), agonistas parciais (buprenorfina), agonista/antagonista (pentazocina, nalbufina) e antagonista (naloxona), de acordo com sua capacidade de sensibilizar os receptores opiáceos.

[9] O fosfato de codeína hemiidratado (Fórmula II) é um pró-fármaco cujo efeito analgésico depende de metabolização hepática, com formação de morfina como metabólito ativo. Reconhecidamente instável, degrada-se formando dimeros, em processo oxidativo. Seus sais são bastante solúveis em água, sendo as soluções aquosas de caráter ácido.

Fórmula II

[10] Soluções de fosfato de codeina são relativamente estáveis em pH próximo a 3,5. 0 estado da técnica ensina que ocorre um aumento gradual na taxa de degradação de soluções de fosfato de codeina com o aumento de pH de 1,6 para 10,5.

[11] De maneira geral, o fornecimento de dois ou mais princípios ativos, por meio de uma única forma farmacêutica (associações em dose fixa), proporciona maior comodidade para o paciente, na medida em que permite ingerir apenas um comprimido ao invés de dois. Além disso, reduz o custo da produção industrial e de processos regulatórios.

[12] Porém, de maneira comum, sua produção apresenta dificuldades técnicas especialmente relacionadas com: solubilidades diferentes dos princípios ativos; perfis de dissolução diferentes; incompatibilidades entre os princípios ativos e desses com os excipientes; diferentes condições de estabilidade, entre outras. Em vista das dificuldades constatadas, um problema comum é manter o desempenho que os princípios ativos apresentam individualmente, quando estão reunidos em uma mesma forma farmacêutica que compreende dois princípios ativos e excipientes.

[13] Assim, embora a literatura indique o efeito aprimorado de analgésicos antiinflamatórios não narcóticos combinados a analgésicos opiáceos, ainda persiste a necessidade de prover uma composição farmacêutica oral estável compreendendo combinação dos mesmos.

Descrição Resumida da Invenção [14] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral estável que compreende a) dipirona, seu ácido livre ou seus sais farmacologicamente aceitáveis; b) codeína ou seus sais farmacologicamente aceitáveis; c) polietilenoglicol; d) excipientes farmacêuticos em pequenas quantidades, em que a dita composição apresenta pH de cerca de 6,5.

Breve Descrição das Figuras [15] A Figura 1 apresenta o perfil de dissolução de comprimidos contendo 1000 mg de dipirona, possuindo para este principio ativo formulação de liberação muito rápida {maior que 85% em 15 minutos) de acordo com a presente invenção (ADF dipirona + codeina 1000/30 mg/cp) , em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL.

[16] A Figura 2 apresenta o perfil comparativo de dissolução de comprimidos contendo 1000 mg de dipirona, possuindo formulação de liberação muito rápida (maior que 85% em 15 minutos), em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL. - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este principio ativo, comercializado sob marca Novalgina®, por grupo Sanofi Aventis (1000 mg/cp. Lt. 232011).

[17] A Figura 3 apresenta o perfil de dissolução de comprimidos contendo 30 mg de codeina, possuindo para este principio ativo formulação de liberação rápida (maior que 85% em 30 minutos) de acordo com a presente invenção (ADF dipirona + codeina 1000/30 mg/cp), em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL.

[18] A Figura 4 apresenta o perfil comparativo de dissolução de comprimidos contendo 30 mg de codeina, possuindo formulação de liberação rápida (maior que 85% em 30 minutos), em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL. - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este principio ativo, comercializado sob marca Codein®, por grupo Cristália (30 mg/cp. Lt. 12053389).

[19] A Figura 5 apresenta o perfil de dissolução de comprimidos contendo 30 mg de codeina, possuindo para este principio ativo formulação de liberação rápida (maior que 85% em 30 minutos) de acordo com a presente invenção (ADF dipirona + codeina 500/30 mg/cp), em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL.

[20] A Figura 6 apresenta o perfil de dissolução de comprimidos contendo 500 mg de dipirona, possuindo para este principio ativo formulação de liberação muito rápida (maior que 85% em 15 minutos) de acordo com a presente invenção (ADF dipirona + codeina 500/30 mg/cp), em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL.

[21] A Figura 7 apresenta o perfil comparativo de dissolução de comprimidos contendo 500 mg de dipirona, possuindo formulação de liberação muito rápida (maior que 85% em 15 minutos), em meio HC1 0,1N pH 1,2, aparato 2 (pá), em rotação 50 rpm, a 37° graus, em 900 mL. - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este principio ativo, comercializado sob marca Novalgina®, por grupo Sanofi Aventis (500 mg/cp. Lt. 233598).

[22] A Figura 8 apresenta o perfil de estabilidade da dipirona em comprimidos contendo 1000 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo de longa duração.

[23] A Figura 9 apresenta o perfil de estabilidade da codeina em comprimidos contendo 1000 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo de longa duração.

[24] A Figura 10 apresenta o perfil de estabilidade da dipirona em comprimidos contendo 500 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo de longa duração.

[25] A Figura 11 apresenta o perfil de estabilidade da codeina em comprimidos contendo 500 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo de longa duração.

[26] A Figura 12 apresenta o perfil de estabilidade da dipirona em comprimidos contendo 1000 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo acelerado.

[27] A Figura 13 apresenta o perfil de estabilidade da codeina em comprimidos contendo 1000 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo acelerado.

[28] A Figura 14 apresenta o perfil de estabilidade da dipirona em comprimidos contendo 500 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo acelerado.

[29] A Figura 15 apresenta o perfil de estabilidade da codeina em comprimidos contendo 500 mg dipirona + 30 mg codeina em um estudo acelerado.

Descrição da Invenção [30] De maneira surpreendente, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção permite associar dois princípios ativos com diferentes perfis de estabilidade em pH: o analgésico antiiflamatório não narcótico dipirona estável em pH básico e o analgésico opióide codeina estável em pH ácido.

[31] A presente invenção permite, então, combinar os efeitos analgésicos de ação central, atribuídos aos analgésicos opióides, com os de ação predominantemente periférica, atribuídos aos analgésicos antiiflamatórios não narcóticos.

[32] Esse objetivo é alcançado por meio da seleção de ingredientes e de faixa de pH apropriada, permitindo veicular, em uma mesma forma farmacêutica, dois princípios ativos que requerem pHs distintos para manutenção de estabilidade, de maneira a obter sinergia de efeitos analgésicos para supressão da dor, particularmente de grau moderado a intenso, decorrentes de condições associadas a traumatismos (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós-extração dentária, neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições similares.

[33] Assim, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais estáveis caracterizadas por compreender (a) dipirona, seu ácido livre ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, (b) codeina ou seus sais farmacologicamente aceitáveis, (c) polietilenoglicol e (d) excipientes farmaceuticamente aceitáveis em pequenas quantidades, sendo que as composições possuem um pH final de cerca de 6,5.

[34] De acordo com a presente invenção, entende-se por "composições farmacêuticas orais" sistemas monolíticos, tais como comprimidos, monoblocos ou de dupla camada, simples ou revestidos, cápsulas, sistemas multiparticulados, entre outras. De forma particular, a presente invenção contempla comprimidos revestidos.

[35] A dipirona (a) preferencialmente utilizada é a dipirona sódica monoidratada. Já a codeina (b) é preferencialmente utilizada em forma de fosfato de codeina hemiidratado.

[36] Ainda de acordo com a presente invenção, o polietilenoglicol ou PEG (c) é um polimero derivado do etilenoglicol, utilizado com as funções de aglutinante, antihidrolitico e antiaderente. Em realização particular, o polietilenoglicol possui peso molecular variando entre 1000 e 8000.

[37] Ainda de maneira particular, a presente invenção contempla uma composição farmacêutica oral estável que compreende entre 250 e 1.000 mg de dipirona, entre 7,5 e 30 mg de codeina, entre 1,0 e 15% p/p de polietilenoglicol.

[38] Ainda, uma vez que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção requer o uso de quantidades expressivas dos princípios ativos e considerando-se a necessidade de estabelecer uma composição oral de fácil ingestão pelo paciente, propõe-se uso de excipientes em quantidades pequenas na formulação.

[39] Assim, uma vez que a invenção propõe uso de quantidades expressivas do analgésico antiinflamatório não narcótico (proporções entre 250 e lOOOmg) em relação ao analgésico opióide, a compatibilização fisica (compressibilidade, homogeneidade) e quimica dos princípios ativos, com o uso de quantidades reduzidas de excipientes, também é um aspecto surpreendente da presente invenção.

[40] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada de maneira que os princípios ativos (a) e (b) podem estar contidos em um mesmo granulado ou em granulados separados.

[41] No primeiro caso, numa realização particular da presente invenção, os princípios ativos estão contidos em um mesmo granulado e podem ser produzidos por meio de um processo de granulação úmida, em que o principio ativo (b) esteja dissolvido e estabilizado em uma solução aglutinante, a ser aspergida sobre o principio ativo (a) . Dessa forma, garante-se a uniformidade do principio ativo em menor proporção e a obtenção da composição oral em tamanho apropriado para ingestão.

[42] São exemplos de estabilizantes para a solução aglutinante: os antioxidantes metabissulfito de sódio e bissulfito de sódio e o quelante edetato de sódio ou suas misturas, mas não se limitando a estes. Os polietilenoglicóis (PEG) são utilizados como aglutinantes.

[43] Foi constatado que a dita solução aglutinante contendo (b) apresenta pH próximo de 4,0, o qual, por sua vez, favorece a estabilidade deste principio ativo.

[44] PropÕe-se o uso particular de polietilenoglicóis, pois foi constatado que os mesmos, presentes em solução, atuam não somente como aglutinantes no processo de granulação, mas também contribuem efetivamente para o aumento da densidade do granulado, reduzindo o volume originalmente ocupado pelos princípios ativos (que possuem baixa densidade) e propiciando obtenção da composição com tamanho apropriado para ingestão. Além disso, atuam como agentes antihidroliticos, contribuindo igualmente para a estabilidade dos princípios ativos e, por se tratarem de surfactantes não iônicos, também aumentam a solubilidade dos fármacos, otimizando sua dissolução.

[45] O uso particular de PEG em solução, juntamente com o principio ativo (b) , demonstrou ocasional revestimento desse principio ativo após secagem, propiciando certo isolamento do mesmo em relação à dipirona. Também foi observado um efeito antiaderente deste sobre o granulado obtido, evitando a ocorrência de aderência e problemas decorrentes da mesma durante a compressão, frequentemente observada para os princípios ativos em questão. Logo, o uso deste excipiente favorece tanto a compatibilização física quanto química da formulação proposta.

[46] Além disso, foi constatado através de ensaios que, a granulação do princípio ativo dipirona com a solução aglutinante proposta, apesar de apresentar caráter ácido para assegurar maior estabilidade do princípio ativo (b) , não promove qualquer degradação da dipirona. Isso porque se trata de um processo efêmero que, seguido pela secagem do granulado, inibe a degradação desse fármaco por hidrólise.

[47] O pH final obtido para a formulação proposta nessa realização particular da invenção apresenta-se próximo de 6,5, valor intermediário que assegura maior estabilidade para ambos os fármacos (não é fortemente ácido para catalisar a hidrólise da dipirona nem tampouco fortemente alcalino para catalisar a degradação da codeína).

[48] No segundo caso, em outra realização particular da invenção, a dipirona (a) e a codeína (b) podem estar contidas em granulados produzidos separadamente. Desta forma, também são vantajosamente respeitados os aspectos específicos relativos à estabilidade de cada principio ativo já que ambos ficam separados fisicamente, possibilitando o melhor aproveitamento de suas características.

[49] Nesse caso, de forma particular, o granulado contendo o princípio ativo dipirona é produzido por via úmida, através da aspersão com uma solução aglutinante composta por estabilizantes, tais como, os antioxidantes metabissulfito de sódio e bissulfito de sódio e o quelante edetato de sódio ou misturas dos mesmos, entre outros; e polietilenoglicóis . De forma semelhante à observada anteriormente, o uso de estabilizantes contribui favoravelmente para a estabilidade do fármaco em questão e o uso de PEG, propicia o aumento da densidade do granulado em maior proporção no produto objeto da invenção.

[50] Os processos de granulação e secagem de acordo com a presente invenção podem ser feitos, por exemplo, em high shear e leito fluidizado, respectivamente.

[51] O granulado compreendendo o princípio ativo codeína (b) pode ser produzido, por exemplo, com o auxílio de lactose, celulose, amido, entre outros diluentes, em pequena concentração. Podem ser incluídos à mistura estabilizantes, tais como os antioxidantes metabissulfito de sódio e bissulfito de sódio e o quelante edetato de sódio ou suas misturas, entre outros .

[52] Como aglutinantes podem ser utilizadas povidonas, mas não se limitando a estas. Para facilitar o processo de granulação e evitar a aderência do principio ativo ao equipamento, podem ser utilizados silica coloidal, talco, entre outros agentes antiaderentes.

[53] Para isolamento de um principio ativo em relação ao outro, propõe-se que o granulado que contém o principio ativo codeina (b), seja revestido com polimero inerte. Neste caso, preferencialmente, utiliza-se como polimero inerte, um polimero de revestimento hidrófilo e permeável à água, tal como hidroxipropil metilcelulose, podendo ser um polimero isolado ou em uma mistura com polietilenoglicol; sendo disperso em álcool etilico, água ou solução hidroalcóolica. De forma particular, o polimero de revestimento hidrófilo e permeável à água é, preferencialmente, uma mistura de hidroxipropil metilcelulose e polietilenoglicol dispersa em solução hidroalcoólica .

[54] O isolamento do principio ativo codeina (b) favorece não somente a compatibilização química do mesmo com o granulado de dipirona (a), já que ambas as moléculas dos princípios ativos apresentam maior estabilidade em condições diferentes de pH, como também favorece a compatibilização fisica da composição haja visto os princípios ativos serem de difícil compressibilidade.

[55] De forma semelhante à primeira realização particular da invenção, nesta segunda, o pH final da formulação apresenta-se próximo a 6,5, valor intermediário que assegura maior estabilidade dos princípios ativos.

[56] Em ambas as realizações propostas na invenção, podem ser empregados desintegrantes tais como crospovidona, amido, glicolato amido sódico, croscarmelose sódica, derivados de celulose ou misturas dos mesmos. Também são empregados lubrificantes e glidantes, por exemplo, os óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, dióxido de silício coloidal, talco e/ou mistura dos mesmos, mas não se limitando a estes. São desintegrantes preferenciais a crospovidona e/ou croscarmelose sódica os quais podem ser adicionados intragrânulo ou extragrânulo. Já um lubrificante preferencial é o estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e/ou misturas de estearato de magnésio com dióxido de silício coloidal ou estearilfumarato de sódio com dióxido de silício coloidal.

[57] A compressão do(s) granulado(s) lubrifiçado(s) pode ser feita em máquinas compressoras rotativas e a forma e tamanho dos comprimidos podem ser variados .

[58] O revestimento do comprimido visa à preservação da estabilidade dos princípios ativos pela proteção oferecida no isolamento do núcleo em relação ao meio exterior. Preferencialmente, o revestimento é hidrófilo, permeável à água e ao ambiente do trato gastrointestinal.

[59] Os materiais formadores de revestimento são polímeros, por exemplo, misturas de polivinilpirrolidona ou de copollmero de polivinilpirrolidona e polivinilacetato com hidroxipropilmetllcelulose (HPMC) ou álcool polivinilico. Estes materiais formadores de revestimento são dispersos em álcool etílico, água ou soluções hidroalcóolicas para constituir-se o veículo de aplicação. À solução de polímeros, assim formada, em água ou álcool, podem ser adicionados pigmentos, talco ou agentes umectantes.

[60] De forma particular, o revestimento é feito preferencialmente com o polímero álcool polivinilico, disperso em solução aquosa, com adição de opacificantes e agentes plastificantes tal qual polietilenoglicóis, mas não se limitando a este.

[61] O material formador de revestimento pode ser aspergido sobre o comprimido na forma de dispersão, usando-se equipamentos de revestir rotativos.

[62] A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitadores. EXEMPLO 1 COMPRIMIDO REVESTIDO COM UM ÚNICO GRANULADO: DIPIRONA 500 mg/ CODEÍNA 30 mg TftRF.T.Ã 1 - (TR ΑΚΓΤΤΤ, A DO

PROCESSO DE PREPARAÇÃO

[63] A dipirona sódica monoidratada é umectada e granulada, em granulador high shear, com solução aquosa de fosfato de codeina hemiidratada, metabissulfito de sódio e polietilenoglicol. Os grânulos são secos em leito fluidizado e normatizados em granulador cônico, através de malha adequada.

[64] O granulado obtido é transferido para o misturador e adiciona-se o dióxido de silicio coloidal, previamente passado em malha adequada, homogeneizando-se por tempo adequado. Em seguida, adiciona-se ao misturador o estearato de magnésio previamente passado por malha adequada, e homogeneiza-se.

[65] Após compressão em compressora rotativa, é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[66] O revestimento usado é uma mistura composta por álcool polivinilico, dióxido de titânio, PEG e talco.

[67] Conforme se constata nas figuras, a composição de acordo com a presente invenção propicia dissolução adequada em comparação aos perfis individuais dos medicamentos comerciais Novalgina® e Codein®, os quais empregam os principios ativos de forma isolada. EXEMPLO 2 COMPRIMIDO REVESTIDO COM UM ÚNICO GRANULADO: DIPIRONA 1000 mg/ CODEÍNA 30 mg TABELA 2 - GRANULADO

PROCESSO DE PREPARAÇÃO

[68] A dipirona sódica monoidratada é umectada e granulada, em granulador high shear, com solução aquosa de fosfato de codeína hemiidratada, metabissulfito de sódio e polietilenoglicol. Os grânulos são secos em leito fluidizado e normatizados em granulador cônico, através de malha adequada.

[69] O granulado obtido é transferido para o misturador e adiciona-se o dióxido de silício coloidal, previamente passado em malha adequada, homogeneizando-se por tempo adequado. Em seguida, adiciona-se ao misturador o estearato de magnésio previamente passado por malha adequada, e homogeneiza-se.

[70] Após compressão em compressora rotativa, é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[71] O revestimento usado é uma mistura composta por álcool polivinílico, dióxido de titânio, PEG e talco.

[72] O comparativo entre as curvas dos perfis de dissolução dos comprimidos de acordo com a presente invenção versus o produto do estado da técnica comprova um desempenho in vitro semelhante em comparação com os perfis individuais dos medicamentos Novalgina® e Codein®, os quais compreendem os princípios ativos de forma isolada. EXEMPLO 3 COMPRIMIDO REVESTIDO COM UM ÚNICO GRANULADO UTILIZANDO DESINTEGRANTE: DIPIRONA 1000 mg/ CODEÍNA 30 mg TABELA 3 - GRANULADO

PROCESSO DE PREPARAÇÃO

[73] A mistura de dipirona sódica monoidratada e parte da croscarmelose sódica é umectada e granulada, em granulador high shear, com solução aquosa de fosfato de codeina hemiidratada, metabissulfito de sódio e polietilenoglicol. Os grânulos são secos em leito fluidizado e normatizados em granulador cônico, através de malha adequada.

[74] O granulado obtido é transferido para o misturador e adiciona-se o restante da croscarmelose sódica e dióxido de silício coloidal, previamente passados em malha adequada, homogeneizando-se por tempo adequado. Em seguida, adiciona-se ao misturador o estearato de magnésio previamente passado por malha adequada, e homogeneiza-se.

[75] Após compressão em compressora rotativa, é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[76] O revestimento usado é uma mistura composta por álcool polivinilico, dióxido de titânio, PEG e talco.

[77] O comparativo entre as curvas dos perfis de dissolução dos comprimidos de acordo com a presente invenção versus o produto do estado da técnica comprova um desempenho In vitro semelhante em comparação com os perfis individuais dos medicamentos Novalgina© e Codein®, os quais compreendem os princípios ativos de forma isolada. EXEMPLO 4 COMPRIMIDO REVESTIDO EM GRANULADOS SEPARADOS: DIPIRONA 1000 mg/ CODEÍNA 30 mg TABELA 4 - GRANULADO 1 PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[78] A dipirona sódica monoidratada é umectada e granulada, em granulador high shear, com solução aquosa de metabissulfito de sódio e polietilenoglicol. Os grânulos são secos em leito fluidizado e normatizados em granulador cônico, através de malha adequada. TABELA 5 - GRANULADO 2 PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[79] A mistura de fosfato de codeina, celulose e talco é, primeiramente, umectada e granulada com solução aquosa de metabissulfito de sódio e povidona. Os grânulos são secos em leito fluidizado e, então, revestidos com solução hidroalcoólica da mistura de hipromelose e PEG. Posteriormente, são normatizados em granulador cônico, através de malha adequada.

[80] Os dois granulados obtidos são transferidos para o misturador. Adiciona-se o dióxido de silício coloidal, passado em malha adequada, homogeneizando-se por tempo adequado. Em seguida, adiciona-se ao misturador o estearato de magnésio previamente passado por malha adequada, e homogeneiza-se .

[81] Após compressão em compressora rotativa, é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[82] O revestimento usado é uma mistura composta por álcool polivinílico, dióxido de titânio, PEG e talco.

[83] De forma semelhante às demais propostas, o comparativo entre as curvas dos perfis de dissolução dos comprimidos de acordo com a presente invenção versus o produto do estado da técnica comprova um desempenho in vitro semelhante, tendo em vista a mesma ter sido comparada com os perfis individuais dos medicamentos Novalgina© e Codein®, os quais possuem os princípios ativos de forma isolada. EXEMPLO 5 COMPRIMIDO REVESTIDO EM GRANULADOS SEPARADOS: DIPIRONA 500 mg/ CODEÍNA 30 mg TABELA 6 - GRANULADO 1 PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[84] A dipirona sódica monoidratada é umectada e granulada, em granulador high shear, com solução aquosa de metabissulfito de sódio e polietilenoglicol. Os grânulos são secos em leito fluidizado e normatizados em granulador cônico, através de malha adequada. TABELA 7 - GRANULADO 2 PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[85] A mistura de fosfato de codeina, celulose e talco é, primeiramente, umectada e granulada com solução aquosa de metabissulfito de sódio e povidona. Os grânulos são secos em leito fluidizado e, então, revestidos com solução hidroalcoólica da mistura de hipromelose e PEG. Posteriormente, são normatizados em granulador cônico, através de malha adequada.

[86] Os dois granulados obtidos são transferidos para o misturador. Adiciona-se o dióxido de silicio coloidal, passado em malha adequada, homogeneizando-se por tempo adequado. Em seguida, adiciona-se ao misturador o estearato de magnésio previamente passado por malha adequada, e homogeneiza-se .

[87] Após compressão em compressora rotativa, é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[88] O revestimento usado é uma mistura composta por álcool polivinilico, dióxido de titânio, PEG e talco.

[89] De forma semelhante às demais propostas, o comparativo entre as curvas dos perfis de dissolução dos comprimidos de acordo com a presente invenção versus o produto do estado da técnica comprova um desempenho in vitro semelhante, haja visto a mesma ter sido comparada com os perfis individuais dos medicamentos Novalgina® e Codein®, os quais possuem os ativos de forma isolada. EXEMPLO 6 COMPRIMIDO REVESTIDO EM GRANULADOS SEPARADOS COM DESINTEGRANTE: DIPIRONA 1000 mg/ CODEÍNA 30 mg TABELA 8 - GRANULADO 1 PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[90] A dipirona sódica monoidratada é umectada e granulada, em granulador high shear, com solução aquosa de metabissulfito de sódio e polietilenoglicol. Os grânulos são secos em leito fluidizado, normatizados em granulador cônico, através de malha adequada, e transferidos para o misturador. Adiciona-se ao misturador a crospovidona e o dióxido de silício coloidal, previamente passados por malha adequada, e homogeneiza-se por tempo adequado. TABELA 9 - GRANULADO 2 PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[91] A mistura de fosfato de codeina, celulose e talco é, primeiramente, umectada e granulada com solução aquosa de metabissulfito de sódio e povidona. Os grânulos são secos em leito fluidizado e, então, revestidos com solução hidroalcoólica da mistura de hipromelose e PEG. Posteriormente, são normatizados em granulador cônico, através de malha adequada.

[92] Os dois granulados obtidos são transferidos para o misturador. Adiciona-se o estearato de magnésio, previamente passado por malha adequada, e homogeneiza-se.

[93] Após compressão em compressora rotativa, é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[94] O revestimento usado é uma mistura composta por álcool polivinilico, dióxido de titânio, PEG e talco.

[95] De forma semelhante às demais propostas, o comparativo entre as curvas dos perfis de dissolução dos comprimidos de acordo com a presente invenção versus o produto do estado da técnica comprova um desempenho in vitro semelhante, tendo em vista a mesma ter sido comparada com os perfis individuais dos medicamentos Novalgina© e Codein®, os quais possuem os princípios ativos de forma isolada. EXEMPLO 7 ESTUDO DE ESTABILIDADE DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[96] Estudo de estabilidade nas seguintes condições: 40°C/75%UR (estabilidade acelerada) e 30°C/75%UR (estabilidade de longa duração). Durante este período são avaliados todos os testes indicativos de estabilidade, bem como todas as possíveis impurezas do produto associado, de forma a garantir uma composição estável e segura para uso humano.

[97] Os testes demonstraram que a estabilização da associação em questão, que trata de componentes ativos com características químicas distintas, é possível através da utilização de constituintes que, quando associados, possibilitam um pH da matriz próximo a neutralidade, garantindo assim ótima estabilidade à composição farmacêutica final.

[98] Nas figuras 8 a 15 apresentam-se os resultados obtidos para os estudos de estabilidade acelerada e de longa duração para lotes pilotos de comprimidos contendo 1000 mg de dipirona + 30 mg de codeína e de comprimidos contendo 500 mg de dipirona + 30 mg de codeína, acondicionados em blísteres de alumínio (ALU-ALU).

[99] Considerando-se o perfil de estabilidade apresentado tanto pela dipirona (figura 8) quanto pela codeina (figura 9) em comprimidos de 1000 mg de dipirona + 30 mg de codeina, verifica-se que não houve variação significativa no teor dos lotes, após 3 e 6 meses de teste, no estudo de longa duração. O mesmo resultado foi encontrado para comprimidos de 500 mg de dipirona + 30 mg de codeina, como se pode observar no perfil de estabilidade apresentado pela dipirona (figura 10) e pela codeina (figura 11). TABELA 10.

Resultados de Compostos/Substâncias Relacionadas [100] Um estudo acelerado foi realizado com os mesmos lotes do estudo anterior. O perfil da dipirona (figura 12) em comprimidos com 1000 mg de dipirona + 30 mg de codeina demonstra a estabilidade do teor dos lotes após 3 e 6 meses de teste, assim como o perfil da codeina (figura 13), que também se manteve estável. Em comprimidos com 500 mg de dipirona + 30 mg de codeina, os teores de dipirona (figura 14) e de codeina (figura 15) também permaneceram estáveis.

[101] Os resultados demonstram excelente estabilidade da composição de acordo com a presente invenção, garantido pelo pH da matriz próximo a neutralidade. Não foram detectadas variações significativas no teste de teor e também não foram encontradas impurezas/compostos relacionados durante o periodo avaliado, conforme se verifica na tabela 7.

[102] Em relação aos demais parâmetros de performance avaliados durante a estabilidade do produto (p. ex. dissolução) destaca-se que os mesmos continuam cumprindo o especificado, garantindo assim estabilidade favorável ao produto. Ressalta-se ainda que resultados semelhantes foram obtidos para os produtos acondicionados em blisteres ACLAR-Aluminio, demonstrando que o material de embalagem não é o fator limitante na estabilidade do produto proposto.

[103] Além disso, pode-se através dos resultados encontrados afirmar que a estabilidade da composição objeto da invenção é comparável aos medicamentos que contêm os ativos de forma isolada, como a Novalgina© e o Codein®. Sendo que tal comparabilidade é possível devido ao fato de que tais medicamentos encontram-se comercialmente disponíveis e que para isso parte-se do princípio que os mesmos atendem a todos os critérios de qualidade e especificações estabelecidas pelas farmacopeias, bem como foram avaliados por agências reguladoras no âmbito de serem seguros e de qualidade aceitável ao uso humano. Consequentemente, reafirma-se que apesar de todas as dificuldades para se estabelecer a composição objeto da invenção conseguiu-se chegar a um produto com estabilidade satisfatória comparável aos medicamentos Novalgina® e Codein®, porém com a vantagem de se tratar de uma associação em dose fixa que propicia inúmeros benefícios ao uso humano conforme já explanado. EXEMPLO 6 ESTUDO CLÍNICO DE AVALIAÇÃO DA FAKMA.COCINÉTICA DAS COMPOSIÇÕES EM SUJEITOS SAUDÁVEIS

[104] Teste de biodisponibilidade relativa objetivando a detecção de possíveis interações farmacocinéticas quando da associação dos princípios ativos, provendo informações analisadas em conjunto com o estudo clínico para determinação da racionalidade da associação. Tem por objetivo avaliar o perfil farmacocinético de cada principio ativo, assim como a interação farmacocinética da dipirona sódica monoidratada com o fosfato de codeina. Para tanto, são avaliados comparativamente a composição de acordo com a presente invenção com produtos disponíveis comercialmente: dipirona sódica monoidratada (Novalgina©), comprimido simples de lOOOmg da Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda; fosfato de codeina (Codein), comprimido simples de 30 mg da Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.

[105] A biodisponibilidade comparativa das formulações após a administração oral é avaliada com base em comparações estatísticas de parâmetros farmacocinéticos relevantes obtidos de dados das concentrações para os fármacos, provenientes das amostras de sangue coletadas. As concentrações são medidas através de um método analítico padronizado e validado previamente.

DESENHO DO ESTUDO

[106] As formulações contendo 1000 mg de dipirona sódica monoidratada e/ou 30 mg de fosfato de codeina, comprimidos simples e revestidos, são administradas por via oral em dose única a voluntários do sexo masculino e feminino, adultos, saudáveis, sob condições de jejum. Considera-se, previamente, o balanceamento dos voluntários em função do sexo, dessa forma, os primeiros 24 voluntários são de um mesmo sexo, e os outros 24 do outro.

[107] As formulações são administradas em dose única, por via oral seguidas de coletas de sangue compreendendo 3 a 5 tempos de meia-vida de eliminação dos fármacos. O intervalo entre as doses obedece a um intervalo mínimo de 7 meias-vidas entre eles. Considerando-se que a meia-vida é de 2,6 a 3,5 horas para a dipirona e de 2,5 a 3 horas para codeína, há um intervalo mínimo de 07 dias entre as administrações. O desenho do estudo é de 3 períodos e 6 sequências, entretanto, para análise estatística este desenho foi desmembrado em três outros desenhos de 2 períodos e 2 sequências.

Desfecho Primário [108] O estudo tem como desfecho primário a análise descritiva e comparativa dos parâmetros farmacocinéticos obtidos das concentrações plasmáticas da dipirona sódica monoidratada (através de seus metabólitos clinicamente ativos: 4-MAA (4-N-metílamínoantipirina) e 4- AA (4-aminoantipirina)) e fosfato de codeína administrados isoladamente e associados.

Desfecho Secundário [109] Avaliação da segurança e tolerabilidade através do relato de eventos adversos.

Metodologia do estudo [110] O estudo é delineado de forma a permitir que se obtenham os parâmetros farmacocinéticos ASCO-t e Cmax para a comparação estatística. Tais parâmetros são obtidos a partir da determinação da concentração plasmática do fármaco após administração do medicamento por via oral, aplicando-se o modelo não compartimental para este tipo de estudo. A finalidade primária da etapa clinica é a coleta de amostras de sangue dos voluntários após a administração do medicamento por via oral e envio dessas amostras para a etapa analítica, a qual quantifica a concentração de fármaco no plasma referente a cada tempo de coleta.

Etapa analítica [111] As concentrações em plasma de dipirona sódica monoidratada (através de seus metabólitos clinicamente ativos: 4-MAA (4-N-metilaminoantipirina) e 4- AA (4-aminoantipirina)) e fosfato de codeina são quantificadas por método analítico específico, previamente validado, baseado em cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS) ou outro detector, a critério do laboratório analítico.

Tratamento estatístico Delineamento Experimental [112] O desenho utilizado para este estudo é um delineamento cruzado (crossover) 3x6, aberto, aleatório, para três tratamentos (medicamento teste =T, medicamento de referência 1 = RI e medicamento referência 2 = R2) , três períodos (1, 2 e 3) e, consequentemente, seis sequências (T, R2, Rl; Rl, T, R2; R2, Rl, T; RI, R2, T; R2, T, RI; T, RI, R2) de medicamentos. Neste delineamento, cada bloco (indivíduo) recebe os três tratamentos em períodos distintos, sendo as sequências de medicamentos atribuídas aleatoriamente aos indivíduos e de forma balanceada visando minimizar os efeitos de sequência e período. O balanceamento entre os sexos também ocorre devido à participação de sujeitos de pesquisa do sexo masculino e feminino, neste estudo. O intervalo de tempo, para garantir que o efeito residual da formulação administrada no período 1, fosse eliminado até o período 2 e 3 (washout) , é de no mínimo 07 dias.

Tamanho da Amostra [113] O número de voluntários selecionados para este estudo (tamanho da amostra) é estimado prevendo possíveis drop-outs e exclusões, garantido assim, a confiabilidade dos resultados estatísticos. Para preservar o tamanho da amostra (N) do estudo, os voluntários convocados que não pudessem ser internados no primeiro período poderíam ser substituídos por voluntários reserva.

Análise dos Parâmetros Farmacocinéticos [114] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram determinados após a quantificação das concentrações plasmáticas realizada na etapa analítica do estudo: [115] Cmáx Concentração máxima detectada no plasma após cada tratamento (T, RI e R2).

[116] ASCO-t Área sob a curva de concentração versus tempo desde zero até a última concentração determinada experimentalmente.

[117] ASC0-¥ Área sob a curva de concentração versus tempo desde zero até infinito.

[118] Tmáx Tempo correspondente à concentração plasmática máxima.

[119] Kel Constante de eliminação da fase terminal.

[120] 11/2 Tempo de meia-vida de eliminação do fármaco.

[121] Para a análise descritiva e comparativa foram considerados parâmetros farmacocinéticos Tmáx, Cmax e ASC .

[122] A escala (original ou logaritmica) , em que os dados são avaliados, estatisticamente, é determinada após a verificação das suposições necessárias para aplicação dos métodos estatísticos, através de uma análise descritiva e análise de resíduos do modelo crossover. É feita análise de variância (ANOVA) para avaliar os efeitos de sequencia, de tratamento e de período para os parâmetros farmacocinéticos Cmax, ASCO-t e ASCO-8, bem como verificar se existia diferença entre eles. A farmacocinética pode ser descrita através da razão entre as médias aritméticas (escala original) ou pela razão entre as médias geométricas (escala logaritmica), do produto teste e de referência, para os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASCO-t. A descrição farmacocinética entre T, RI e R2, é feita por Intervalo de Confiança de 90% IC (90%) para essas razões. A análise estatística entre os medicamentos T, RI e R2 é baseada em três análises crossover 2x2, derivadas do desmembramento da randomizaçâo.

Análise da Segurança e Tolerábilidade [123] É realizada análise descritiva dos eventos adversos ocorridos durante o estudo, identificados por : [124] Total de Eventos Adversos [125] Total de Voluntários que tiveram Eventos Adversos [126] Quantidade e Porcentagem de Eventos Adversos por período [127] Quantidade e Porcentagem de Eventos Adversos por período e por relação com a droga [128] Quantidade e Porcentagem de Eventos Adversos por tipo de medicamento [129] Quantidade e Porcentagem de Eventos Adversos por tipo de medicamento e por relação com a droga [130] Deve-se compreender que as realizações descritas acima são meramente ilustrativas e que qualquer modificação ao longo delas pode ocorrer para um técnico no assunto. Conseqüentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às realizações descritas no presente.

[131] O homem da técnica saberá prontamente avaliar, por meio dos ensinamentos contidos no texto e nos exemplos apresentados, vantagens da invenção e propor variações e alternativas equivalentes de realização sem, no entanto fugir ao escopo da invenção, conforme definido nas reivindicações anexas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL caracterizada por compreender a) dipirona, seu ácido livre ou seus sais farmacologicamente aceitáveis; b) codeina ou seus sais farmacologicamente aceitáveis; c) polietilenoglicol; e d) excipientes farmacêuticos.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição apresentar pH de cerca de 6,5.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dipirona (a) é dipirona sódica monoidratada.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a codeina (b) é fosfato de codeina hemiidratado.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polietilenoglicol (c) é selecionado de um ou mais polimeros com peso molecular variando entre 1000 e 8000.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém entre cerca de 250 a cerca de 1.000 mg de dipirona (a).

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém entre cerca de 7,5 a cerca de 30mg de codeina (b) .

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém entre cerca de 1,0% a cerca de 15,0% p/p de polietilenoglicol.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis (d) compreenderem estabilizantes, lubrificantes, diluentes, aglutinantes, desintegrantes, polimero inerte e/ou materiais formadores de revestimento.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato dos estabilizantes serem selecionados entre um ou mais dentre: metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, edetato de sódio ou misturas dos mesmos.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de os lubrificantes serem selecionados entre um ou mais dentre: óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, dióxido de silício coloidal, talco ou mistura dos mesmos.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de os diluentes serem selecionados entre um ou mais dentre: lactose, celulose, amido ou misturas dos mesmos.

13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de os aglutinantes serem selecionados entre um ou mais dentre: povidona, copovidona, PEG, amido, hidroxipropllmetilcelulose e demais derivados de celulose ou misturas dos mesmos.

14.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de os desintegrantes serem selecionados entre um ou mais dentre: crospovidona, amido, glicolato amido sódico, croscarmelose sódica, derivados de celulose ou misturas dos mesmos.15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato do polimero inerte e/ou materiais formadores de revestimento serem selecionados entre um ou mais dentre: hidroxipropllmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose/PEG, polivinilpirrolidona, copolimero de polivinilpirrolidona, polivilacetato com hidroxipropllmetilcelulose, álcool polivinilico ou misturas dos mesmos.

16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL ESTÁVEL, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato do polimero inerte e/ou materiais formadores de revestimento serem dispersos em álcool etilico, água ou misturas hidroalcóolicas .