PT2848254T

PT2848254T - Derivado de pirazol e utilização do mesmo para propósitos médicos

Info

Publication number: PT2848254T
Application number: PT137877148T
Authority: PT
Inventors: Isaji Masayuki; Takemura Masaaki; Isawa Hidetoshi; Hotei Yukihiko; Miyashita Itaru
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2012-05-07
Filing date: 2013-05-02
Publication date: 2016-10-05
Also published as: US9273085B2; EP2848254B1; CA2872002C; DK2848254T3; HK1204773A1; US20150141631A1; RU2602739C2; CA2872002A1; JPWO2013168671A1; EP2848254A4; WO2013168671A1; CN104284665B; PL2848254T3; BR112014027841A2; AU2013258566A1; BR112014027841B1; BR112014027841A8; RU2014149181A; JP5663699B2; ES2601127T3

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADO DE PIRAZOL Ξ UTILIZAÇÃO DO MESMO PARA PROPÓSITOS

MÉDICOS

Campo da Técnica A presente invenção refere-se a produtos farmacêuticos que são úteis para a prevenção ou tratamento da obstipação. 0 âmbito da invenção é definido pelas reivindicações.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a produtos farmacêuticos que são úteis para a prevenção ou tratamento da obstipação e que compreendem como ingrediente ativo um composto (nome químico: 3-(3-{4-[3-((3-D- glucopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino)-2,2-dimetilpropionamida, doravante no presente documento referido algumas vezes como "Composto 1") representado pela fórmula: [Quim. 1 ]

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Técnica Anterior

Normalmente, o movimento intestinal ocorre habitualmente e não previne que as pessoas levem a vida diária. Contudo, o movimento intestinal confortável de um volume suficiente torna-se difícil por algumas razões e é causada uma condição associada com um sofrimento físico. É denominada obstipação. A obstipação é geralmente associada com esforço durante o movimento intestinal, fezes duras, diminuição da frequência de movimento intestinal, sensação de evacuação incompleta, distensão abdominal, período prolongado de trânsito de comida/fezes na totalidade trato gastrointestinal e assim por diante. A obstipação é classificada em obstipação aguda e obstipação crónica com base num período de historial médico. Adicionalmente, a obstipação é classificada em obstipação orgânica e obstipação funcional com base na sua etiologia. A obstipação orgânica é uma condição na qual é difícil defecar devido a distúrbios orgânicos tais como constrição, obstrução e assim por diante do trato gastrointestinal causada por cancro do cólon, pólipos do cólon, fibroma uterino e assim por diante. Além disso, a obstipação funcional é adicionalmente classificada em obstipação sintomática, obstipação induzida por fãrmacos e outra obstipação. A obstipação sintomática é obstipação derivada de doenças para além das doenças gastrointestinais. A obstipação induzida por fãrmacos é obstipação que é causada de forma secundária por fármacos, e é sabido que é causada pela administração de fãrmacos que têm um efeito antidiarreico, tais como opioides, fármacos anticolinérgicos e semelhantes. A obstipação funcional que não é obstipação sintomática ou obstipação induzida por fãrmacos é o tipo mais comum, é também denominada obstipação idiopática crónica (CIC), e é causada por várias razões tais como alterações dos hábitos de alimentação e ambiente de vida, fatores psicológicos e assim por diante. A obstipação crónica pode também ser classificada em obstipação de trânsito lento e obstrução de saída com base nos motivos da obstipação. A obstipação de trânsito lento é uma condição na qual a passagem das fezes através do cólon proximal para o cólon distai é comprometida devido à diminuição da contração do músculo liso do cólon, peristalse diminuída e semelhantes, e a obstrução de saída é uma condição na qual não é possível defecar devido ao comprometimento da função de defecação apesar das fezes serem transferidas para o reto. A síndrome do intestino irritável com obstipação (IBS-C) é obstipação na qual o sintoma gastrointestinal dominado por dor abdominal, desconforto abdominal e anormalidade das fezes é continuado sem alterações orgânicas do trato gastrointestinal, e alguns pacientes de obstipação funcional podem ser classificados como IBS-C (veja-se as Literaturas de Não Patente 1-3). 0 tratamento da obstipação inclui terapêutica de vida, terapêutica com fãrmacos, terapêutica do comportamento e terapêutica cirúrgica. Como primeira escolha no tratamento, a terapêutica de vida envolvendo uma correção de hábitos de dieta irregular, correção dos hábitos intestinais, e ingestão suficiente de alimentos ricos em fibras e água é um tratamento básico. A terapêutica com fãrmacos é indicada em pacientes cujos sintomas de obstipação não melhoram com a terapêutica de vida.

Em princípio, a terapêutica com fãrmacos é iniciada com fármacos tendo um efeito leve tal como laxantes osmóticos e laxantes de formação de massa que aumentam um volume de conteúdo gástrico. Os laxantes irritantes, agentes procinéticos e semelhantes são utilizados quando o efeito dos fármacos acima é insuficiente. Os laxantes osmóticos e laxantes de formação de massa são menos viciantes e podem ser administrados durante um período longo. Contudo, é importante o cuidado de distúrbios renais, níveis anormais de eletrólitos no sangue, hipermagnesemia de distúrbio renal ou semelhantes. Adicionalmente, é sabido que podem ser causadas dependências e alterações inflamatórias da mucosa intestinal devido a administração continuada de laxantes irritantes. A lubiprostona é conhecida como um novo agente terapêutico para a obstipação (veja-se a Literatura de Não Patente 4). A lubiprostona é vendida como um agente terapêutico para a obstipação crónica (exceto para

obstipação devido a doenças orgânicas) no Japão. A lubiprostona é também vendida como um agente terapêutico para a obstipação idiopática crónica e síndrome do intestino irritável com obstipação, e é aprovada como um agente terapêutico para a obstipação induzida por opioides (OIC) nos E.U.A.

Como tal, é afirmado que os fãrmacos para a prevenção ou tratamento da obstipação não são atualmente suficientes, e um fãrmaco para a prevenção ou tratamento da obstipação tendo um novo mecanismo de ação, que causa menos reações adversas, tem sido fortemente desejado. 0 Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é conhecido como sendo útil como um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia tal como diabetes, tolerância à glucose anormal, glucose em jejum comprometida, complicações diabéticas, obesidade e assim por diante (veja se as Literaturas de Patente 1-3).

Contudo, não é sabido que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo seja útil como um agente para a prevenção ou tratamento da obstipação.

Literatura de Patente 1: Publicação internacional N.° W02004/ 018491

Literatura de Patente 2: Publicação internacional N.° W02009/ 084531

Literatura de Patente 3: Publicação internacional N.° W02009/ 128421

Literatura de Não Patente 1: Tetsuji Kitahora e 4 pessoas, série Bessatsu Nipport Rinsho

Shinryouikibetsusyoukougun, 2009, Vol. 12, p.422-427 Literatura de Não Patente 2: Kouji Komori e 4 pessoas, série Bessatsu Nippon Rinsho Shinryouikibetsusyoukougun, 2009, Vol. 12, p.433-435

Literatura de Não Patente 3: George F. Longstreth et al,

Gastroenterology, 2006, Vol. 130, p. 1480-1491 Literatura de Não Patente 4: S. Fukudo et al, Neurogastroenterology and Motility, 2011, Vol. 23, p.544-e2Q5 Divulgação da Invenção

Problemas a serem resolvidos pela invenção

Um problema da presente invenção é proporcionar produtos farmacêuticos e semelhantes que sejam úteis para a prevenção ou tratamento da obstipação.

Meios para a Resolução dos Problemas A presente invenção refere-se a produtos farmacêuticos para utilização na prevenção ou tratamento da obstipação, que compreendem como ingrediente ativo o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Isto é, a presente invenção refere-se a: [1] um produto farmacêutico para utilização na prevenção ou tratamento da obstipação, que compreende como ingrediente ativo 3-(3-{4-[3-(β-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil] - 3- metilfenoxi}propilamino)-2,2-dimetilpropionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; [2] o produto farmacêutico conforme descrito em [1] acima, que compreende como ingrediente ativo monosebacato de bis[3-(3-{4-[3-(β-D-glucopiranosiloxi)- 5-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxijpropilamino)-2,2-dimetilpropionamida]; [3] o produto farmacêutico conforme descrito em [1] ou [2] acima, em que a obstipação é obstipação funcional; [4] o produto farmacêutico conforme descrito em [3] acima, em que a obstipação funcional é obstipação idiopática crónica; [5] o produto farmacêutico conforme descrito em [3] acima, em que a obstipação funcional é obstipação induzida por fármacos; e semelhantes.

Efeito da Invenção

Os produtos farmacêuticos da presente invenção exercem um efeito de aumento da frequência dos movimentos intestinais ou semelhante, e são úteis para a prevenção ou tratamento da constipação.

Breve Descrição dos Desenhos [Figura 1] A Figura 1 mostra o resultado do Exemplo 1, que inclui a frequência dos movimentos intestinais no prazo de 24 horas após a administração. Na figura, cada gráfico de barras mostra um valor de grupo Normal (Normal), grupo de Controlo (Controlo), o grupo administrado com 1 mg/kg de Composto 2, o grupo administrado com 3 mg/kg de Composto 2, o grupo administrado com 10 mg/kg de Composto 2, o grupo administrado com 0,1 mg/kg de lubiprostona, ou o grupo administrado com 0,7 mg/kg de lubiprostona a partir da esquerda respetivamente. Os eixos verticais mostram a frequência dos movimentos intestinais (que é a frequência indicando o movimento intestinal na observação três vezes por dia) (Os dados indicam a média ± erro padrão de 10 exemplos por grupo). * mostra uma diferença significativa com o grupo de Controlo.

Modo para Levar a Cabo a Invenção

Como o sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1, pode ser ilustrado um sal de adição de ácido com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, um sal de adição de ácido com um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido propiõnico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido sebácico, ácido pamoico e semelhantes, e assim por diante. Mais preferentemente, pode ser ilustrado monosebacato do

Composto 1 (nome químico: bis[3-(3-{4-[3-(β-D- glucopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino)-2,2-dimetilpropionamida]; doravante no presente documento referido algumas vezes como "Composto 2"), diidrato de hemifumarato do Composto 1 (nome químico: diidrato de hemifumarato de 3-(3-{4-[3-((3-D- glucopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino)-2,2-dimetilpropionamida; doravante no presente documento referido algumas vezes como "Composto 3") e semelhantes. 0 Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção também inclui um solvato do mesmo com um solvente farmaceuticamente aceitável (tal como água, etanol ou semelhantes). 0 Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser preparado através de um método descrito nas Literaturas de Patentes 1-3 ou um método semelhante ao mesmo. 0 Composto 1 da presente invenção pode ser convertido num profármaco adequadamente e ser utilizado. Por exemplo, um profármaco do Composto 1 pode ser preparado introduzindo um grupo adequado formando um profármaco em um ou mais grupos selecionados a partir de um grupo hidroxi, um grupo amino e um grupo amino do anel de pirazol do Composto 1 utilizando um reagente correspondente para produzir um profármaco tal como um composto de haleto ou semelhante da forma habitual, e posteriormente através de isolamento e purificação subsequentes da forma habitual conforme a ocasião o exija. Como um grupo formando um profármaco, por exemplo, pode ser ilustrado um grupo conforme descrito em "Development of medicine" 1990, Vol.7, p. 163-198, publicado por Hirokawa shoten.

Os produtos farmacêuticos da presente invenção podem ser administrados como várias formulações que incluem formas orais, por exemplo, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, grânulos finos, xaropes secos e semelhantes, e formas parentéricas tais como formas líquidas, formas de pomada, supositórios e semelhantes.

Os produtos farmacêuticos da presente invenção podem ser preparados como várias formulações através de mistura ou diluição/dissolução de um ingrediente ativo com um portador farmacêutico adequado tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, tampões, agentes de tonicidade, conservantes, agentes humidificantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizantes, agentes de solubilização e semelhantes utilizando métodos convencionais.

Os produtos farmacêuticos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com outro fármaco que seja utilizado no tratamento da obstipação. Como outro fármaco, por exemplo, podem ser ilustrados laxantes de formação de massa tais como carmelose sódica e semelhantes, laxantes osmóticos tais como óxido de magnésio e semelhantes, laxantes irritantes tais como hidrato de picossulfato de sódio e semelhantes, enemas tais como glicerina e semelhantes, supositórios tais como hidrogenocarbonato de sódio/ diidrogenofosfato de sódio anidro e semelhantes, agentes de ajuste da motilidade gastrointestinal tais como maleato de trimebutina e semelhantes, ativadores de canais de cloro tais como lubiprostona e semelhantes, agonistas de recetor de guanilil ciclase tais como linaclotida e semelhantes, antagonistas de recetor μ-opioide tais como metilnaltrexona e semelhantes, inibidores de transportador de ácido bílico tais como elobixibat e semelhantes, agonistas de recetor de serotonina 4 tais como prucalóprido e semelhantes, e assim por diante.

Quando os produtos farmacêuticos da presente invenção são utilizados em combinação com os fármacos acima, a presente invenção inclui a administração simultânea como uma formulação única, administração simultânea como formulações separadas através da mesma via de administração ou vias diferentes, e administração em momentos diferentes como formulações separadas através da mesma via de administração ou vias diferentes. A dosagem de um ingrediente ativo da presente invenção é adequadamente decidida dependendo da massa corporal, idade, sexo, grau de distúrbios de cada paciente e semelhantes. A dosagem num adulto humano pode ser decidida dentro do intervalo de, por exemplo, 0,1 a 160 mg por dia, 1 a 60 mg por dia, 2 a 60 mg por dia, 2 a 40 mg por dia, 2 a 2 0 mg por dia ou 2 a 10 mg por dia no caso de administração oral, e a dose diária pode ser dividida em uma, duas ou três vezes por dia e administrada.

Adicionalmente, por exemplo, podem ser administrados 1 mg uma vez por dia, 1 mg duas vezes por dia, 1 mg três vezes por dia, 2 mg uma vez por dia, 2 mg duas vezes por dia, 2 mg três vezes por dia, 2,5 mg uma vez por dia, 2,5 mg duas vezes por dia, 2,5 mg três vezes por dia, 5 mg uma vez por dia, 5 mg duas vezes por dia, 5 mg três vezes por dia, 10 mg uma vez por dia, 10 mg duas vezes por dia, 10 mg três vezes por dia, 15 mg uma vez por dia, 15 mg duas vezes por dia, 15 mg três vezes por dia, 2 0 mg uma vez por dia, 2 0 mg duas vezes por dia, 2 0 mg três vezes por dia, 4 0 mg uma vez por dia, 40 mg duas vezes por dia, 80 mg uma vez por dia, ou 80 mg duas vezes por dia.

Além disso, a primeira dosagem é selecionada a partir de, por exemplo, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 2 0 mg, e posteriormente a dosagem pode ser aumentada ou diminuída gradualmente dependendo da sensibilidade, do grau de distúrbios ou semelhante de cada paciente. A dosagem pode ser decidida dentro do intervalo de, por exemplo, 0,05 a 80 mg por dia no caso de administração parentérica.

Os produtos farmacêuticos da presente invenção podem também ser administrados antes de uma refeição, após uma refeição ou com uma refeição, preferentemente administrados após uma refeição.

Na presente invenção, obstipação funcional é obstipação para além de obstipação orgânica entre obstipação. A obstipação idiopática crónica (CIC) é obstipação para além de obstipação sintomática e obstipação induzida por fármacos entre obstipação funcional, e inclui obstipação atónica, obstipação espástica, obstipação retal e semelhantes.

Igualmente, na presente invenção, a obstipação crónica inclui obstipação orgânica crónica e obstipação funcional crónica. Como tal, a obstipação crónica inclui obstipação idiopática (CIC), obstipação sintomática, obstipação induzida por fármacos, síndrome do intestino irritável com obstipação (IBS-C) e obstipação orgânica crónica. A obstipação sintomática é obstipação derivada de doenças para além das doenças gastrointestinais entre obstipação funcional, e inclui obstipação que é causada por doenças endócrinas tais como hipertiroidismo, feocromocitoma, hipopituitarismo, hiperparatiroidismo e assim por diante, doenças metabólicas tais como amiloidose, uremia e assim por diante, envenenamentos tais como envenenamento por chumbo, envenenamento por arsénico e assim por diante, doenças neurológicas tais como doença de Parkinson, distúrbio cerebrovascular, tumor cerebral, esclerose múltipla e assim por diante, doenças do tecido conetivo tais como escleroderma e assim por diante, e doenças do ânus tais como abcesso perianal e assim por diante, e semelhantes. A obstipação induzida por fármacos é obstipação que é causada de forma secundária por fármacos entre obstipação funcional, e inclui obstipação que é causada pela administração de um fármaco tendo um efeito antidiarreico tal como um opioide e assim por diante, um fármaco anticolinérgico e semelhantes (por exemplo obstipação induzida por opioides). A síndrome do intestino irritável com obstipação (IBS-C) é obstipação na qual o sintoma gastrointestinal dominado por dor abdominal, desconforto abdominal e anormalidade das fezes é continuado sem alterações orgânicas do trato gastrointestinal, e está incluído na obstipação funcional acima. 0 diagnóstico para a obstipação funcional pode também ser medido por exemplo através dos Critérios de Diagnóstico de Roma III (veja-se a Literatura de Não Patente 3, especificamente a p.1486). 0 diagnóstico para IBS-C pode também ser medido por exemplo através dos ditos Critérios de Diagnóstico de Roma III (veja-se a Literatura de Não Patente 3, especificamente as p.1481-1482).

Os produtos farmacêuticos da presente invenção podem melhorar um ou dois ou mais dos sintomas de obstipação (frequência dos movimentos intestinais, sensação de evacuação incompleta, esforço, forma das fezes, distensão abdominal, desconforto abdominal e assim por diante),

Exemplo A presente invenção é adicionalmente ilustrada em mais detalhe por meio dos seguintes Exemplos, Contudo, a presente invenção não está limitada aos mesmos.

Exemplo 1

Efeito de melhoria do modelo de obstipação 1 1. Procedimento de preparação da solução de dosagem (1) Procedimento de preparação dos compostos de teste 0 Composto 2 foi pesado e foi dissolvido em água destilada a concentrações de preparação de 0,5, 1,5 e 5 mg/ml para preparar compostos de teste. (2) Procedimento de preparação das substâncias de controlo

Foi pesada lubiprostona (TLC Pharma Chem) e foi suspensa em metilcelulose a 0,50 a concentrações de preparação de 0,05 e 0,35 mg/ml para preparar substâncias de controlo. (3) Procedimento de preparação de reagente para preparar o modelo

Foi pesado cloridrato de loperamida (Wako pure Chemical) a 0,3, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 ou 8,0 mg/kg para cada animal e foi preenchido numa cápsula de gelatina. (4) Procedimento de preparação de uma solução de hidrato de carbono misturado

Um amido solúvel, sacarose e monoidrato de lactose foram pesados a uma razão de 6: 3: 1 e foram dissolvidos em água destilada que foi aproximadamente 80S das quahidades de preparação durante o aquecimento, e posteriormente a mistura foi adicionada com água destilada para preparar solução a 0,4 g/ml de hidrato de carbono misturado. 2. Método (1) Modelo de obstipação em cães induzido por loperamida

Foi administrado cloridrato de loperamida que foi preenchido numa cápsula de gelatina por via oral a cães (beagle, machos, de 13-14 meses de idade, 10 cães, Kitayama-labesu). A dosagem foi aumentada desde 0,3 mg/kg, e foi ajustada a 2,0, 4,0 ou 8,0 mg/kg com base na condição de movimento intestinal de cada cão. Os cães cujas massas fecais durante 24 horas após a administração de cloridrato de loperamida foram significativamente menores do que a massa fecal líquida durante 24 horas dos cães não tratados (grupo Normal) (massa fecal após administração < (massa fecal média sem administração - 2x desvio padrão)) foram submetidos aos testes como animais de modelo de obstipação. (2) Procedimento experimental

Foram realizados testes como um ensaio clínico cruzado completo. Foi proporcionado um período de depuração de mais de 5 dias entre cada teste, e foi identificada uma recuperação da forma das fezes, e posteriormente foi realizado o seguinte teste.

Foi administrada uma cápsula de gelatina que foi preenchida com cloridrato de loperamida por via oral cerca das 9h da manhã no primeiro e segundo dias em cada teste. 0 composto 2 (1 mg/kg, 3 mg/kg ou 10 mg/kg), lubiprostona (0,1 mg/kg ou 0,7 mg/kg) ou água destilada (2 ml/kg) foram administrados por via oral cerca das 4h da tarde no segundo dia utilizando uma seringa de vidro e um cateter oral, e posteriormente foi administrada solução de hidratos de carbono mistos a 0,4 g/ml por via oral a 50 ml/corpo. As fezes foram observadas às 17 horas, 21 hora se 24 horas após a administração, e as fezes 24 no prazo de 24 horas após a administração foram recolhidas e pesadas, e foi definida como a massa fecal húmida. Relativamente à frequência dos movimentos intestinais, foi contado como um movimento intestinal quando foram observadas fezes em cada ponto de observação independentemente do tamanho do volume fecal. A forma das fezes foi pontuada em sete categorias com base na Escala de Forma de Fezes de Bristol. As fezes recolhidas foram secas completamente, e posteriormente as fezes foram pesadas, e foi definida como a massa fecal seca. (3) Processamento de dados

Foi realizada análise estatística através de testagem da uniformidade da variância utilizando o método de Bartlett, e foi realizada comparação múltipla entre o grupo ao qual foi dada água destilada (grupo de Controlo) e cada grupo administrado utilizando o método de Dunnett quando a variância foi uniforme, e foi realizada comparação múltipla utilizando o método de Steel quando a variância não foi uniforme. Em cada caso, o nível de significância <50 foi considerado como diferença significativa. 3. Resultado

Os dados obtidos a partir dos testes foram avaliados estatisticamente. As médias das massas fecais húmidas, massa fecais secas e frequências dos movimentos intestinais no prazo de 24 horas após a administração de 10 indivíduos em cada grupo são mostradas nos Quadros 1-3 e Figura 1. Tanto o Composto 2 como a lubiprostona aumentaram a massa fecal húmida (Quadro 1), massa seca (Quadro 2) e frequência dos movimentos intestinais (Quadro 3 e Figura 1) de forma dependente da dose, e estes efeitos no grupo administrado com 3 mg/kg ou mais do Composto 2 e 0,1 mg/kg ou mais de lubiprostona foram significativamente mais elevados do que no grupo de Controlo. Neste teste, não foram observados aumentos de fezes soltas e diarreia.

Foi sugerido que o Composto 2 teve os efeitos de aumento do volume fecal e da frequência dos movimentos intestinais no modelo de obstipação, e foi útil como um agente para a prevenção da obstipação a partir do resultado do Exemplo 1.

[Quadro 11

ΓΟπλγΙ τη 91

[Quadro 3]

Exemplo 2

Efeito de melhoria do modelo de obstipação 2 1. Procedimento de preparação da solução de dosagem (1) Procedimento de preparação dos compostos de teste 0 Composto 2 foi pesado e foi dissolvido em água destilada a concentrações de preparação de 3, 10 e 30 mg/ml com o fãrmaco livre para preparar compostos de teste. (2) Procedimento de preparação das substâncias de controlo

Foi utilizada metilcelulose a 0,50 (MC 0,50 ) comcnm veículo para a preparação de lubiprostona. A lubiprostona foi pesada e foi suspensa em MC 0,50 a concentraçõe de preparação de 1, 3 e 10 mg/ml para preparar substâncias de controlo. (3) Procedimento de preparação de uma substância de controlo positiva

Sulfato de magnésio (MgS04) (Wako pure chemical) foi pesado e foi dissolvido em água destilada a concentrações de preparação de 200 mg/ml para preparar uma substância de controlo positiva. (4) Procedimento de preparação de uma solução de hidrato de carbono misturado

Um amido solúvel, sacarose e monoidrato de lactose foram pesados a uma razão de 6: 3: 1 e foram dissolvidos em água destilada que era aproximadamente 800 das quahidades de preparação em aquecimento, e posteriormente a mistura foi adicionada com água destilada para preparar 0,4 g/ml de solução de hidratos de carbono mistos. 2. Dieta baixa em fibras

Foi preparada uma dieta baixa em fibras baseada na literatura (Kakino et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2010, 10: 68). 3. Método (1) Preparação de um modelo de rato de obstipação induzida por dieta baixa em fibras.

Foram alimentados ratos com a dieta baixa em fibras durante 1-2 semanas para induzir obstipação. Os ratos cujas massas fecais durante 24 horas foram significativamente menores do que a massa fecal durante 24 horas do grupo de alimentação normal (grupo Normal) (volume fecal quando alimentado com a dieta baixa em fibras < volume fecal médio do grupo de alimentação normal - 2 x desvio padrão)) foram determinados como em condição de obstipação, e os ratos que foram alimentados com a dieta baixa em fibras durante mais de 1 semana foram submetidos aos testes como um modelo de obstipação crónica. (3) Procedimento experimental 0 composto 2 (3 mg/kg, 10 mg/kg ou 3 0 mg/kg como fármaco livre), lubiprostona (1 mg/kg, 3 mg/kg ou 10 mg/kg), MgS04 (2000mg/kg) ou um veículo (água destilada: Grupo de Controlo 1, MC 0,50 : Grupo de Controlo 2) foram administrados por via oral cerca das 9h da manhã utilizando uma seringa de vidro de 1 ml e um tubo estomacal. Posteriormente, foram administrados 0,4 g/ml de solução de hidratos de carbono mistos por via oral a 2 ml/corpo ao Grupo de controlo 1 e aos grupos administrados com o Composto 2. Foi administrada água destilada ao grupo de alimentação normal. Os grupos de teste e os números dos exemplos são mostrados no Quadro 4.

As fezes foram observadas às 4, 8, 12 e 24 horas após a administração, e as fezes foram recolhidas e pesadas, e foi definida como a massa fecal. A soma das massas fecais nos momentos de recolha foi definida com a massa fecal 24 horas após a administração. rOuadro 4]

(4) Processamento de dados

Foi realizada análise estatística através de testagem da uniformidade da variância utilizando o método de Bartlett, e foi realizada comparação múltipla entre o grupo de Controlo 1 e o grupo administrado com o Composto 2 ou grupo de Controlo 2 e o grupo administrado com lubiprostona utilizando o método de Dunnett quando a variância foi uniforme respetivamente, e foi realizada comparação múltipla utilizando o método de Steel quando a variância não foi uniforme. Em cada caso, o nível de significância <5% foi considerado como diferença significativa. 4.Resultado

Os dados combinados e resumidos obtidos a partir do grupo de alimentação normal (i), dos testes do Composto 2 e a administração de sulfato de magnésio (ii) e dos testes da administração de lubiprostona (iii) são mostrados no Quadro 5 .

Tanto o Composto 2 como a lubiprostona aumentaram a massa fecal de forma dependente da dose durante as 24 horas após a administração, e estes efeitos nos grupos administrados com 10 mg/kg ou mais do Composto 2 e 10 mg/kg de lubiprostona foram significativamente mais elevados do que em cada grupo de Controlo. 0 aumento da massa fecal foi também mostrado no grupo administrado com MgS04 que é um controlo positivo. Além disso, foram relatadas fezes aquosas nos grupos administrados com 10 mg/kg ou mais do Composto 2, 3 mg/kg ou mais de lubiprostona e MgS04.

Foi sugerido que o Composto 2 teve os efeitos de aumento do volume fecal no modelo de obstipação, e foi útil como um agente para a prevenção da obstipação a partir do resultado do Exemplo 2.

[Quadro 5]

Exemplo 3

Estudo de dose única em membros do sexo masculino adultos saudáveis 1. Método

Foi administrado Composto 2 numa dose única de 2, 5, 10, 20, 40, 80 ou 160 mg (equivalente de fármaco livre), ou placebo imediatamente antes do pequeno-almoço a membros do sexo masculino adultos saudáveis. Para a administração do Composto 2, foram utilizados comprimidos contendo 1,5 ou 10 mg em equivalente de fármaco livre. 0 período de teste foi ajustado entre a administração e a descarga 48 horas após a administração. As frequências dos movimentos intestinais foram verificadas durante consulta por parte de um médico, e os eventos adversos (distúrbios gastrointestinais) foram definidos quando foi observada uma constatação anormal (diarreia ou fezes soltas) com base na forma das fezes e na constatação. 2. Resultado

Nos grupos administrados com o Composto 2, foram observados aumentos das frequências dos movimentos intestinais (Quadro 6), e as formas das fezes foram determinadas na Escala de Forma de Fezes de Bristol como tipo 6 ou 7 para muitos indivíduos nos grupos de 80 mg e 160 mg. Como tal, foi mostrado que o Composto 2 tornou as fezes moles e aumentou a frequência dos movimentos intestinais também em seres humanos. 0 número de indivíduos com distensão abdominal, dor abdominal e diarreia registados como distúrbios gastrointestinais são mostrados no Quadro 7, mas a gravidade foi leve em todos os casos. rOuadro fil

[Quadro 7]

Exemplo 4

Estudo de dose múltipla em membros do sexo masculino adultos saudáveis 1. Método

Foram administrados Composto 2 numa dose de 2, 5, 10 ou 2 0 mg (equivalente de fármaco livre) , um placebo, ou miglitol numa dose de 50 mg repetitivamente por via oral uma vez por dia imediatamente antes do pequeno-almoço nos Dias de administração 1 e 13, e 3 vezes por dia imediatamente antes de cada refeição nos Dias de administração 3 a 12 a membros do sexo masculino adultos saudáveis. Para a administração do Composto 2, foram utilizados comprimidos contendo 1, 5 ou 10 mg em equivalente de fármaco livre. 0 período de teste foi ajustado entre o Dia de administração 1 e o Dia 15. As frequências dos movimentos intestinais foram verificadas durante consulta por parte de um médico, e os eventos adversos (distúrbios gastrointestinais) foram definidos quando foi observada uma constatação anormal (diarreia ou fezes soltas) com base na forma das fezes e na constatação. A este respeito, as frequências dos movimentos intestinais no Quadro 8 mostram as médias diárias durante quinze dias (tempo/dia). 2. Resultado

Houve uma tendência de aumento dependente de dose do número de indivíduos que tiveram movimentos intestinais com Escala de Forma de Fezes de Bristol de tipo 6 ou tipo 7 e da frequência dos mesmos. Os números dos indivíduos com diarreia e dor abdominal registados como distúrbios gastrointestinais são mostrados no Quadro 9. Contudo, a gravidade de cada indivíduo foi leve e os distúrbios desapareceram ou recuperaram sem tratamento.

[Quadro 8]

rOuadro 91

Exemplo 5

Ensaio clínico em pacientes com obstipação crónica 1. Método

Após observação durante 2 semanas, foram administrados o Composto 2 ou um placebo por via oral após ingestão de alimentos a 79 pacientes com obstipação crónica durante 4 semanas. Os pacientes que tiveram sintomas estáveis durante períodos longos foram selecionados como pacientes de obstipação utilizando critérios de diagnóstico de obstipação funcional com base em Roma III como referência. Cada grupo administrado é conforme segue:

Grupo 2 mg TID: administração de 2 mg de Composto 2, 3 vezes por dia (após o pequeno-almoço, após o almoço, após o jantar)

Grupo 2 0 mg QD: administração de 2 0 mg de Composto 2, 1 vez por dia (após o pequeno-almoço)

Grupo 20 mg BID: administração de 20 mg de Composto 2, 2 vezes por dia (após o pequeno-almoço,após o jantar)

Grupo 20 mg TID: administração de 20 mg de Composto 2, 3 vezes por dia (após o pequeno-almoço, após o almoço, após o jantar)

Grupo de placebo: administração de placebo, 3 vezes por dia (após o pequeno-almoço, após o almoço, após o jantar) Para a administração do Composto 2, foram utilizados comprimidos contendo 1 ou 10 mg em equivalente de fãrmaco livre do Composto 2.

Se os indivíduos se queixaram de que a administração adicional de 2 comprimidos de cada vez era difícil devido ao aumento da frequência dos movimentos intestinais espontâneos ou a forma das fezes mais mole causando problemas na vida diária, a dose foi alterada a 1 comprimido de cada vez na visita da semana 1 ou semana 2 por parte do médico e a administração foi continuada. 2. Critérios de avaliação

Foram avaliados a frequência dos movimentos intestinais espontâneos, frequência dos movimentos intestinais completos (frequência dos movimentos intestinais espontâneos sem sensação de evacuação incompleta), percentagem de pacientes que tiveram um movimento intestinal no prazo de 24 horas após a primeira administração, percentagem de pacientes que tiveram um movimento intestinal no prazo de 48 horas após a primeira administração, tempo até ao primeiro movimento intestinal espontâneo, forma das fezes (Escala de Forma de Fezes de Bristol) e assim por diante. 3. Resultado (1) Indivíduo 1

Foi mostrado que as frequências dos movimentos intestinais espontâneos por semana do indivíduo 1 ao qual foram administrados 2 mg do Composto 2, 3 vezes por dia (grupo 2 mg TID) foram 1,1, 7,0, 7,0, 11,0 e 10,5 (média/semana) durante o período de observação, semana de administração 1, semana 2, semana 3 e semana 4, respetivamente.

Adicionalmente, foi mostrado que as Escalas de Forma de Fezes de Bristol do indivíduo 1 foram 1,5, 3,7, 3,7, 4,1 e 3,8 (média/semana) durante o período de observação, semana de administração 1, semana 2, semana 3 e semana 4, respetivamente.

Igualmente, o tempo até ao primeiro movimento intestinal foi 5 horas e 20 minutos. (2) Indivíduo 2

Foi mostrado que as frequências dos movimentos intestinais espontâneos por semana do indivíduo 2 ao qual foram administrados 20 mg do Composto 2, 1 vez por dia (grupo 20 mg QD) foram 1,8, 12,0, 13,0 e 8,0 (média/semana) durante o período de observação, semana de administração 1, semana 2 e semana 3, respetivamente.

Adicionalmente, foi mostrado que as Escalas de Forma de Fezes de Bristol do indivíduo 2 foram 3,0, 4,6, 4,0 e 3,4 (média/semana) durante o período de observação, semana de administração 1, semana 2 e semana 3, respetivamente.

Igualmente, o tempo até ao primeiro movimento intestinal foram 24 horas e 20 minutos. (3) Indivíduo 3

Foi mostrado que as frequências dos movimentos intestinais espontâneos por semana do indivíduo 3 ao qual foram administrados 20 mg do Composto 2, 2 vezes por dia (grupo 20 mg BID) e cuja dose foi posteriormente alterada para 10 mg de Composto 2, 2 vezes por dia no dia após 1 semana de administração foram 2,2, 21,0, 6,0, 6,0 e 5,0 (média/semana) durante o período de observação, semana de administração 1, semana 2, semana 3 e semana 4, respetivamente,

Adicionalmente, foi mostrado que as Escalas de Forma de Fezes de Bristol do indivíduo 3 foram 2,0, 5,9, 4,0, 4,3 and 4,2 (média/semana) durante o período de observação, semana de administração 1, semana 2, semana 3 e semana 4, respetivamente.

Igualmente, o tempo até ao primeiro movimento intestinal foi 1 hora e 20 minutos.

Foi mostrado que o Composto 2 facilitou os movimentos intestinais espontâneos e teve um efeito de melhoria da forma das fezes em pacientes com obstipação crónica, e foi útil como um agente para o tratamento da obstipação crónica a partir do resultado do Exemplo 5. A este respeito, não foram relatados indivíduos com hipoglicemia nos grupos administrados com o Composto 2.

Aplicabilidade Industrial

Os produtos farmacêuticos da presente invenção são muito úteis para a prevenção ou tratamento da obstipação.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2004018491 A [0011] • WO 2009084531 A [0011] • WO 2009128421 A [0011]

Documentos de não patente citados na descrição • TETSUJI KITAHORA. Bessatsu Nipport Rinsho Shinryouikibetsusyoukougun series, 2009, vol. 12, 422-427 [0012] • KOUJI KOMORI. Bessatsu Nippon Rinsho

Shinryouikibetsusyoukougun sez'ies, 2009, vol. 12, 433-435 [0012] • GEORGE F. LONGSTRETH et al. Gastroenterology, 2006, vol. 130, 1480-1491 [0012] • S. FUKUDO et al. Neurogastroenterology and Motility, 2011, vol. 23, 544-e205 [0012] ® Development of medicine. Hirokawa shoten, 1990, vol. 7, 163-198 [0021] • KAKINO et al. BMC Complementary and Alternative

Medicine, 2010, vol. 10, 68 [0055]

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um produto farmacêutico para utilização na prevenção ou tratamento da obstipação, que compreende como ingrediente ativo 3 -(3-{4 -[3 -(β-D-glucopiranosiloxi)- 5 - isopropil-lH-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino)- 2.2- dimetilpropionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. 0 produto farmacêutico conforme reivindicado na reivindicação 1, que compreende como ingrediente ativo monosebacato de bis [3-(3-{4-[3-(β-D-glucopiranosiloxi)-5-isopropil-lH-pirazol-4 -ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino)- 2.2- dimetilpropionamida], 3. 0 produto farmacêutico conforme reivindicado na reivindicação 1 ou 2, em que a obstipação é obstipação funcional. 4. 0 produto farmacêutico conforme reivindicado na reivindicação 3, em que a obstipação funcional é obstipação idiopãtica crónica. 5. 0 produto farmacêutico conforme reivindicado na reivindicação 3, em que a obstipação funcional é obstipação induzida por fármacos.