CN102188432B - 一种用于防治癫痫的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于防治癫痫的药物,该药物是以拉莫三嗪、丙戊酸钠、盐酸异丙嗪和苯甲酸钠咖啡因为活性成分并辅以药用赋形剂制成常规药物剂型。本发明采用拉莫三嗪(LTG)、丙戊酸钠(VPA)、盐酸异丙嗪和苯甲酸钠咖啡因化学药物组合治疗癫痫,其药效协同作用明显,治疗效果显著,在治疗期间眩晕、共济失调、复视、皮疹等副作用的不良反应比率明显减少。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别是涉及一种用于防治癫痫的药物。
背景技术
癫痫为慢性惊厥性疾病。据不完全统计,我国目前癫痫发病率在6‰左右,患者将近900万,而且每年还有约45万的新发患者。大多数的研究发现,男性的癫痫发病率为57.1%,高于女性42.7%的发病率,农村发病率高于城镇发病率。据全国第五届癫痫病学术会议披露,我国的癫痫人群中,40%多的患者从未进行过治疗,35%的患者接受的是不正规的治疗,其致残率和死亡率也较高,已成为值得社会重视的问题。所以,研制新的抗癫痫药成了当务之急。
现代医学认为:癫痫是由于大脑神经细胞异常放电而引起的脑细胞广泛兴奋,从而出现特有的惊厥症状并伴有运动、感觉、意识等多种功能障碍。并且患者发病时一般都有不同程度的认知障碍,有20%~30%的癫痫患者难以用目前的疗法进行治疗。癫痫患者的认知,将直接影响患者的生活质量,认知程度好坏在患者生活质量方面起着非常重的作用;认知功能对接受抗癫痫药物治疗的患者非常重要,是进一步研究的主要方向;如何在新、老抗癫痫药物中选择最恰当的药物,避免联合用药的剂量过大,降低认知障碍,有效保障患者的生活质量,以保证对每个患者的最佳治疗,是目前癫痫治疗药物的主要问题。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种治疗效果好,副作用小,用药剂量明显减少的用于治疗癫痫的药物。
为实现本发明目的所采取的技术方案为:
一种用于防治癫痫的药物,其特征在于该药物是以拉莫三嗪、丙戊酸钠、盐酸异丙嗪和苯甲酸钠咖啡因为活性成分并辅以药用赋形剂制成常规药物剂型,上述原料药按照重量配比计为:
拉莫三嗪 15~75份,
丙戊酸钠 50~100份,
盐酸异丙嗪 2~3份,
苯甲酸钠咖啡因 5~10份;
所述的常规药物剂型为片剂、胶囊剂、栓剂、滴丸或胶囊。
本发明采用拉莫三嗪(LTG)、丙戊酸钠(VPA)、盐酸异丙嗪和苯甲酸钠咖啡因化学药物组合治疗癫痫,其中拉莫三嗪,其化学名称为6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺,其分子式:C9H7N5C12(LTG),相关文献报道表明拉莫三嗪(LTG)为治疗癫痫有效药物,但致皮疹等的副作用明显。盐酸异丙嗪具有抗组胺作用:与组织释放的组胺竞争H1受体,能拮抗组胺对胃肠道、气管、支气管或细支气管平滑肌的收缩或挛缩,能解除组胺对支气管平滑肌的致痉和充血作用;镇静催眠作用。苯甲酸钠咖啡因具有可抑制细胞内磷酸二酯酶,增加细胞内cAMP含量,而cAMP又可激活蛋白激酶,从而又激活蛋白磷酸化酶,促进蛋白质磷酸化;使用小剂量时,作用于大脑皮质高位的中枢,促使精神兴奋,改善思维,消除疲劳,减轻睡意,提高大脑对外界的感应性;调节大脑兴奋与抑制的平衡作用。本发明抗癫痫制剂采用拉莫三嗪(LTG)、丙戊酸钠(VPA)、盐酸异丙嗪和苯甲酸钠咖啡因组合治疗癫痫,尤其治疗难治性癫痫具有协同作用,起得了明显的效果,优于LTG单用或与VPA合用,对患者认知程度相对同类药物影响有限,副作用明显减少。
本发明以分散片、胶囊、滴丸为代表的抗癫痫制剂,更方便地适用于对抗癫痫制剂使用量敏感的患者及儿科应用,使用较低的活性成分剂量,该制剂的剂量更小,而且还常常以更低频率进行应用,可以减少副作用的发生率。这与被治疗的患者的希望和要求相一致。特别适用于难治疗的癫痫病。
本发明中的拉莫三嗪(LTG)、丙戊酸钠(VPA)、盐酸异丙嗪、苯甲酸钠咖啡因;这些组合化学药物都是市售的,化学组合物中的单位化合物活性成分及其制备方法是已知的。本领域技术人员完全能够根据现行抗癫痫组合物,每个化合物文献活性成分和用标准的体内和体外试验模型对其药学适应症进行分析,用相应的试剂盒进行血药浓度监测。
本发明所用赋形剂可以使拉莫三嗪(LTG)、丙戊酸钠(VPA)、盐酸异丙嗪、苯甲酸钠咖啡因进行持续可膨胀或不可膨胀的使释放延迟,包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基甲酰胺、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸钾二乙基烯酸苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、羟乙基纤维素高分子量聚乙烯醇、低分子量聚乙烯醇、黄原胶、聚乙二醇、泊洛沙姆等。
本发明采用了非临床研究方法进行了试验,通过抗癫痫制剂灌胃给药,能显著降低最大电休克致小鼠惊厥率和筒箭毒碱致大鼠惊厥率,能明显减少腹腔灌注士的宁致小鼠惊厥率,能明显延长戊四唑致小鼠惊厥诱导期,证明本发明组合物抗癫痫制剂具有有效的药理活性。
本发明采用了临床研究来证明本发明组合物的药理活性。该类临床研究优选使用癫痫患者进行的临床研究。该类研究尤其用于证明本发明组合的活性成分的协同作用。通过解放军某三甲医院,对千余例癫痫大小发作及难治性癫痫患者进行的临床试验证明,与文献报道的LTG、VPA合用相比,本发明的药物组合药效协同作用明显,治疗效果显著,在治疗期间眩晕、共济失调、复视、皮疹等副作用的不良反应比率明显减少。
本发明组合物可以用本身已知的方法进行制备并且是那些适用于肠道给药,例如口服或直肠给药和肠道外给药,包括人在内的哺乳动物的药物组合,其仅包含治疗有效剂量药理活性成分或多种可药用载体,尤其适用于肠道或肠道外应用。本发明剂型优选的给药途径是口服给药。
本发明药物组合物包含用于肠道或肠道外给药的联合疗法的药物制剂,如包薄膜衣、片剂、胶囊剂、滴丸或栓剂,并且还可以是注射用。如果没有特别说明,则这些制剂是用本身已知的方法进行制备。例如用常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冷冻干燥法来制备。
在制备口服剂型给药的组合物时,可以使用常规介质,例如水、醇类、二醇类、油类;制备口服固体制剂类如粉剂、片剂、滴丸、胶囊,可以使用的载体,如淀粉、糖类、微晶纤维素、硬脂酸镁、交联PVP、微粉硅胶,稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。为便于给药,片剂、胶囊代表了易给药、易保存、性质稳定的有利剂型,这种情况下,所使用的是固体药用载体。
此外,本发明还涉及对患有癫痫的动物进行治疗方法,包括治疗动物有效剂量。
本发明组合中所用的各活性成分有效剂量,可以根据所用的特定药物组合、给药方式及制剂。因此根据许多因素对本发明的组合剂量方案进行选择,所说明的因素包括给药途径。获得在产生功能而不产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳服用剂量,需要以目标部位对其活性成分生物利用度的动力学为基础方案。
试验用3~12岁儿童抗癫痫制剂组合为每片含拉莫三嗪(LTG)20 mg 、丙戊酸钠(VPA)50mg 、盐酸异丙嗪2.0 mg、苯甲酸钠咖啡因5mg。第1~2周,每日服用1次,每次1片;第2~4周每日1次,每次2片;此后每隔两周增加剂量2片,直达最佳的疗效,一般为2~4片。
试验用12岁以上患者抗癫痫制剂组合为每片含拉莫三嗪(LTG)50mg、丙戊酸钠(VPA)100mg、盐酸异丙嗪3.0 mg、苯甲酸钠咖啡因10mg。第1~2周,每日服用1次,每次1片;第2~4周每日1次,每次2片;此后每隔两周增加剂量2片,直达最佳的疗效,一般为2~4片。
具体实施方式
实施例1
片剂(儿童型)
制备工艺:取活性成分和乳糖置于混合器中混匀,过筛后加入适量的乙醇制粒,60℃干燥,加入硬脂酸镁,充分混匀,压片,包衣。
实施例2
片剂(成人型)
制备工艺同实施例1。
实施例3
栓剂 处方 1000粒
拉莫三嗪 | 20.0g |
丙戊酸钠 | 50.0g |
异丙嗪 | 2.0 g |
苯甲酸钠咖啡因 | 5.0g |
聚乙二醇6000 | 400.0g |
聚乙二醇1500 | 700.0g |
制备工艺:取400g聚乙二醇6000、700聚乙二醇1500加热至65℃使熔化,搅匀作基质,取活性成分药物,研磨成稠膏,不断搅拌下加入到基质中,65℃保温,搅匀,浇模,即得,规格1.2g/粒。
实施例4
滴丸剂 (儿童型)
拉莫三嗪 | 20mg | 15mg |
丙戊酸钠 | 50mg | 30mg |
异丙嗪 | 2.0 mg | 2.0 mg |
苯甲酸钠咖啡因 | 5.0mg | 3.0mg |
聚乙二醇6000 | 200mg | 1500mg |
泊洛沙姆 | 30mg | 20mg |
硬脂酸 | 70mg | 40mg |
制备工艺:取聚乙二醇6000加热熔融,加入泊洛沙姆、硬脂酸待完全熔融后,搅拌下加入活性成分混匀,将混合物滴入液体石蜡冷凝液中成丸。
实施例5
滴丸剂(成人型)
拉莫三嗪 | 50mg | 25mg |
丙戊酸钠 | 100mg | 50mg |
异丙嗪 | 3.0 mg | 3.0 mg |
苯甲酸钠咖啡因 | 10mg | 10mg |
聚乙二醇6000 | 210mg | 100mg |
泊洛沙姆 | 30mg | 15mg |
硬脂酸 | 70mg | 35mg |
制备工艺同实施例4。
药效实例1:抗癫痫制剂对诱导癫痫发作后的防治。
采用抗癫痫制剂(拉莫三嗪20 mg 、丙戊酸钠50mg 、盐酸异丙嗪2 mg、苯甲酸钠咖啡因5mg)3~12岁/d。拉莫三嗪20 mg/d组。纯化水组。生理盐水组。拉莫三嗪20 mg加丙戊酸钠50mg组/d 组。
方法:灌胃给药,观察最大电休克致小鼠惊厥率和筒箭毒碱侧脑室注射致大鼠惊厥率及戊四唑诱笈小鼠惊厥的抗惊厥作用。结果抗癫痫制剂灌胃给药后能显著降低最大电休克致小鼠惊厥率和筒箭毒碱致大鼠惊厥率;能明显减少腹腔灌注士的宁致小鼠惊厥率,能明显延长戊四唑致小鼠惊厥诱导期。结论表明抗癫痫制剂具有明显的抗惊厥作用。药理实验中用士的宁和戊四唑、最大电休克诱发小鼠和大鼠惊厥作用为临床癫痫小发作和大发作模型,筛选抗癫痫小发作和大发作药物。1OOV交流电通电0.3s,刺激小鼠双耳(用生理盐水润湿),挑选给刺激后出现双后肢强直但不死亡小鼠,雌雄兼用。记录小鼠电惊厥发生率,观察抗癫痫胶囊对最大电休克致惊作用的影响。
本实验观察了抗癫痫制剂对士的宁、戊四唑、最大电休克、简箭毒碱等诱发的惊厥均有对抗作用,表明本品具有明显抗惊厥作用。证实抗癫痫制剂对癫痫大、小发作均有明显的防治作用,见表1。
表1 3~12岁以上抗癫痫制剂化学药物组合抗鼠惊厥作用。
诱导药物 | 抗惊厥药物 | 剂量(片) | 动物数 | 惊厥诱导期 | 惊厥率(%) |
士的宁 | 纯化水 | 20 | 0 | 100 | |
士的宁 | 抗癫痫组合 | 1 | 10 | 5—2 | 80 |
士的宁 | 抗癫痫组合 | 2 | 10 | 5—5 | 60 |
士的宁 | 抗癫痫组合 | 4 | 10 | 6—1 | 10 |
戊四唑 | 纯化水 | 10 | 12 | 100 | |
戊四唑 | 抗癫痫组合 | 1 | 20 | 13 | 80 |
戊四唑 | 抗癫痫组合 | 2 | 20 | 12 | 60 |
戊四唑 | 抗癫痫组合 | 4 | 20 | 12 | 30 |
电休克 | 生理盐水 | 27 | 27 | 100 | |
电休克 | 抗癫痫组合 | 4 | 20 | 13 | 62 |
电休克 | 拉莫三嗪20mg | 4 | 10 | 5 | 82 |
筒箭毒碱 | 纯化水 | 10 | 2.7 | 100 | |
筒箭毒碱 | 抗癫痫组合 | 4 | 20 | 3.3 | 10 |
筒箭毒碱 | 拉莫三嗪20mg 加丙戊酸钠50mg | 4 | 20 | 5 | 52 |
药效实例2:抗癫痫制剂用于诱导癫痫发作后的防治。
12岁以上采用抗癫痫制剂(拉莫三嗪50mg、丙戊酸钠0.1g、盐酸异丙嗪3.0mg、苯甲酸钠咖啡因10mg)/d组。 拉莫三嗪50 mg/d组。纯化水组。生理盐水组 。拉莫三嗪50 mg加丙戊酸钠50mg/d组。方法同实例1。证实抗癫痫制剂对癫痫大、小发作均有明显的防治作用,效果优于实例1,见表2。
表2 12岁以上抗癫痫制剂化学药物组合抗鼠惊厥作用。
诱导药物 | 抗惊厥药物 | 剂量(片) | 动物数 | 惊厥诱导期 | 惊厥率(%) |
士的宁 | 纯化水 | 20 | 0 | 100 | |
士的宁 | 抗癫痫组合 | 1 | 10 | 5—2 | 60 |
士的宁 | 抗癫痫组合 | 2 | 10 | 5—5 | 40 |
士的宁 | 抗癫痫组合 | 4 | 10 | 6—1 | 5 |
戊四唑 | 纯化水 | 10 | 12 | 100 | |
戊四唑 | 抗癫痫组合 | 1 | 20 | 13 | 50 |
戊四唑 | 抗癫痫组合 | 2 | 20 | 12 | 30 |
戊四唑 | 抗癫痫组合 | 4 | 20 | 12 | 10 |
电休克 | 生理盐水 | 27 | 27 | 100 | |
电休克 | 抗癫痫组合 | 4 | 20 | 13 | 32 |
电休克 | 拉莫三嗪50 mg | 4 | 10 | 5 | 72 |
筒箭毒碱 | 纯化水 | 10 | 2.7 | 100 | |
筒箭毒碱 | 抗癫痫组合 | 4 | 20 | 3.3 | 0 |
筒箭毒碱 | 拉莫三嗪50 mg 加丙戊酸钠0.1g | 4 | 20 | 5 | 39 |
药效实例3
李某某,女,10岁,2003年5月6日初诊。患儿自3岁起始患癫痫,每月发作3~5次不等,发作时有尖叫声,口吐白沫,手足抽搐,不省人事,两目上翻,喉中有痰呜声,小便失禁,约5~10min后即醒。平时如遇惊吓、上感发热则诱发。至今未能正常上学,家人十分着急。刻诊:神志清,精神尚可,反应稍迟钝,形体较胖,心肺听诊(一),腹软肝脾未触及,神经系统检查无阳性体征。脑CT(一),脑电图检查有尖—慢综合波。舌质淡红,苔白腻,脉滑。予服抗癫痫片3粒,每日1次,白开水送服,服后4周发作1次,服药6周后未再发作,经治疗2个疗程,1年后复查,脑电图正常。
药效实例4
病例选择 患者320名,其中门诊279名,住院41名;男性189名,女性141名;平均年龄19.7±10.7岁(12岁~58岁)。原发性癫痫265例,症状性癫痫55例(均经头颅CT或MRI证实),均符合1985年中医学会第一届全国癫痫学术会议制定的癫痫分类标准。发作类型:全身性发作172例,部分性发作61例,植物神经性发作87例。病程3年以上者43例,2年以上者51例,1年以上者107例,1年以内者119例,全部病例脑电图均异常。对照组80例,其中男47例,女33例,年龄12岁~55岁。全身性发作31例,部分性发作20例,植物神经性发作29例,两组病人病情基本相似。
用抗癫痫制剂从低剂量开始治疗,逐渐加至有效剂量。剂量调整从每晚口服抗癫痫制剂1片开始,服用1周,随后,每周增加剂量1片,分2次服用。剂量应根据临床疗效进行调整。有些患者可能每日服用1次即可达到疗效。结果治疗组疗效明显,有效率达到81.9%,与对照组比较差异显著。
药效实例5
选择在我院癫痫门诊中心就诊的新诊断成人癫痫患者4O例。纳入标准:①在我院癫痫门诊经临床确诊为癫痫的患者;② 年龄≥l6岁;③新诊断患者;④简易智能量表(MMSE)评分≥21分。排除标准:①年龄<16岁;②正在使用抗癫痫药物(包括LTG)的患者;③MMSE评分<21分;④合并有可影响患者生活质量的严重慢性疾病如肿瘤、心脏疾病等;⑤ 正在妊娠、哺乳期的妇女或在参与研究期间计划怀孕的妇女。4O例患者中,男22例、女18例,年龄l6-57(27±11.4)岁,病程5 d-21 a。强直阵挛发作(G-T-cs)l2例,单纯部分性发作(PS)3例,复杂部分性发作(CPS)10例,部分继发全身性发作(S-T-C)l5例。32例行头颅CT和(或)MRI检查,其中6例异常(15%),右侧海马硬化、右额大片软化灶、左顶枕软化灶、侧脑室扩大、皮层下动脉硬化性脑病、左顶叶及右侧脑室后角外侧发现软化灶各1例。26例行脑电图(EEG)检查,l7例未见异常,2例局限性痫波,1例背景活动为慢波,5例为弥散性痫波;7例行视频脑电图(VEEG)检查,其中4例未见异常,2例发现颞叶痫波,1例为弥散性痫波;1例行EEG和VEEG检查未见异常。
给药方案抗癫痫制剂起始剂量1片/d,每周增加l片/d,1次服用,至第5周达维持量3-4片/d,分两次服用;以后根据病情调整用量。治疗前及治疗后4、24周复查血尿常规、肝肾功能,每4周复诊记录各型癫痫发作次数和类型及不良反应。
疗效评定标准以治疗前4周内发作频率为基线,与LTG单药治疗24周后的每周平均发作频率进行比较,发作消失者为完全控制,发作次数减少50%以上者为有效,发作次数减少50% 以下为无效。
本治疗总有效率为80% ,其中67.5%发作完全控制,总有效率和完全控制率高于报道。部分病例可能为难治性癫痫或耐药性癫痫。
本研究中发现在VPA浓度为55g/ml左右时,其对LTG清除率和半衰期的影响即达到最大(清除率降低1倍以上,半衰期延长1倍以上)。提示临床中LTG与VPA合用时应注意,当VPA浓度低于此点时,改变VPA浓度(剂量)LTG浓度会有相应改变。LTG血药浓度与剂量呈明显正相关,合并用药也是如此,与国内外报道一致。这样临床医生在使用药物时较方便。
VPA可明显增高LTG的血药浓度。
药效实例6
参照黄丽娟、魏建科《实用儿科杂志》探讨抗癫痫制剂治疗难治性癫痫的疗效和安全性。方法用抗癫痫制剂治疗难治性癫痫68例;以开始治疗前3个月患儿平均每月发作次数为基线与 抗癫痫制剂治疗3个月后平均每月发作次数比较。按常规计算完全控制率和有效率。并进行临床观察。结果完全控制率37.9%;有效率84.4% 7例次出现不良反应,但大部分症状轻微,可自行消失。结论抗癫痫制剂治疗儿童难治性癫痢疗效显著,安全性好。本研究说明抗癫痫制剂治疗难治性癫痫的疗效肯定,与文献报告结果相符。因此,抗癫痫制剂为临床医师增加了一种选择机会。本组13例服用原AEDs时有嗜睡、记忆力下降、反应迟钝,学习成绩下降,改服服抗癫痫制剂后发作消失或明显减少,当减去原服AEDs后认知功能明显好转。说明抗癫痫制剂较其他AEDs对认知功能的影响小或无此方面的不良反应。本组抗癫痫制剂引起的皮疹较少,绝大部分患儿不需停药,不影响治疗,减少剂量后,皮疹即消失。
药效实例7
参考杨青云、段新等《海南医学》2010年第21卷第11期评价拉莫三秦合用临床疗效及安全性。对抗癫痫制剂治疗难治性癫痫的临床疗效及安全性进行研究,采用随机、安慰剂对照、平行设计添加治疗,确诊为有难治性癫痫发作的120例癫痫患者,平均年龄(34.1±14.7)岁,随机分为抗癫痫制剂组(n=60)和安慰剂组(n=60)。初始剂量为1片/d,2周后增加到2片/d,逐渐加量至4片/d,维持治疗16周。主要评价指标为16周治疗期内每周癫痫发作频率的比较,得出药物治疗发作频率减少50%有效率,安全性和药物不良反应。结果在8周加药期和16周治疗期内,抗癫痫制剂组平均发作频率为1.01次/周,与基线期2.91次/周相比,经配对样本t检验,差异具有统计学意义(P<0.01);与安慰剂组2.97次/周相比,经独立样本t检验,差异具有统计学意义(P<0.01)。抗癫痫制剂组总有效率(每周发作频率减少50% 以上)为81.67%(39/60);安慰剂组为5%(3/60)。两组间比较,经 t检验,差异具有统计学意义(P<0.001)。抗癫痫制剂组的总不良反应率为43.67% ,安慰剂组为43.33% ,组间比较,经t 检验,差异无统计学意义(P>0.05);且大多数不良反应均为轻度,经4—8周后自行消失或经对症治疗后症状消失,没有出现因不能耐受而中断治疗的病例;结果显示抗癫痫制剂具有良好的安全性。主要不良反应为头晕、食欲下降和盗汗等,与安慰剂组相比,差异均无有统计学意义(P>0.05)。结论 抗癫痫制剂治疗难治性癫痫发作,可以显著减少癫痫发作频率;安全性与安慰剂比较无统统计学意义。本研究采用的是随机、平行设计的方法,国内同类的研究多数为开放研究。与开放研究相比,随机化的分组能最大程度的均衡干扰因素的影响,使研究组和对照组具有可比性,避免主观安排带来的偏性;双盲既能确保受试者不会因为知道自身使用的是受试药物还是安慰剂而造成其对治疗的态度、研究的配合等方面的差异,从而影响到研究结果的可信度;也能确保统计分析对疗效和不良反应的评定更为客观,减少主观偏性,使研究结果更为可信。
Claims (2)
1.一种用于防治癫痫的药物,其特征在于该药物是以拉莫三嗪、丙戊酸钠、盐酸异丙嗪和苯甲酸钠咖啡因为活性成分并辅以药用赋形剂制成常规药物剂型,上述原料药按照重量配比计为:
拉莫三嗪 15~75份,
丙戊酸钠 50~100份,
盐酸异丙嗪 2~3份,
苯甲酸钠咖啡因 5~10份。
2.按照权利要求1所述的用于防治癫痫的药物,其特征是:所述的常规药物剂型为片剂、胶囊剂、栓剂或滴丸。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
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