KR20220088362A - 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 경구투여용 제제 - Google Patents
1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 경구투여용 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 향상된 용출 특성을 나타내는 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 포함하는 경구투여용 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 경구투여용 제제에 관한 것이다.
동일한 활성성분을 포함하는 제제라도 제제에 포함되는 추가적인 구성 성분에 따라 활성성분의 용해도, 용출 특성 및 생체이용률과 같은 약학적으로 중요한 성질이 차이를 나타낼 수 있음이 알려져 있다. 따라서, 신규한 화합물의 개발과 더불어 개발된 화합물의 약리 효과를 극대화시킬 수 있는 제제에 포함되는 구성 성분을 개발하는 것 역시 매우 중요하다.
한편, 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민은 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 의약 활성 성분으로, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
다만, 상기 화합물은 낮은 수용해도를 나타내며, 보관 기간이 경과됨에 따라 용출률이 저하된다는 문제가 있다. 그런데, 통상적으로 낮은 수용해도를 나타내는 의약 활성 성분이 높은 용출 특성을 갖도록 하기 위해서는 과량의 가용성 첨가제를 사용하는 것이 일반적이나, 이러한 가용성 첨가제를 많이 함유한 약물 투여 시 과민증이 발생할 수 있다는 문제가 있어 왔다. 이에, 가용성 첨가제와 같은 별도의 기능성 첨가제를 첨가하지 않고, 낮은 수용해도를 나타내는 화합물이 향상된 용출 특성을 가질 수 있는 경구용 제제를 개발하기 위해서는 의약 활성 성분 외에 다양한 성분들의 조합이 연구될 필요가 있다.
이에, 본 발명자들은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 용출 특성의 개선을 위해 다양한 제제화를 시도한 결과, 부형제로 사용되는 미결정셀룰로오스 및 유당수화물을 특정 중량비로 포함하는 경구 투여용 제제의 경우 상기 화합물이 우수한 용출 특성을 나타낼 수 있고, 이러한 우수한 용출 특성은 입도사이즈를 특정 크기 이하로 조정하여 더욱 효과적으로 발휘될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 용출 특성을 나타내어 용출률 저하 현상이 방지되고 보관 안정성이 우수한, 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 투여용 제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 2) 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 부형제를 포함하고, 이때 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:1.5 내지 1:90의 중량비로 포함되는, 경구 투여용 제제를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학명은 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민으로, 분자량 410.41를 갖는 의약 활성 성분이며, 한국특허 등록번호 제10-1613245호에 기재된 물질이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 경구 투여용 제제에서 약리 효과를 나타내는 활성 성분으로, 우수한 항-궤양 활성(즉, 프로톤 펌프 억제 활성 등) 및 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 제균 활성 및 GPCR 억제 작용을 가짐으로써, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 물질이다.
또한, 본 발명의 경구 투여용 제제의 약리효과를 나타내는 활성 성분으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 외에도 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 이러한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염 또는 푸마르산염일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 바와 같이, 수용해도가 낮고 보관 기간이 경과할수록 용출률이 저하되어, 생체 이용률 및 약효의 발현이 불안정해질 수 있다는 문제가 야기되었다. 그러나, 특정 부형제를 특정 중량비로 조합하여 사용하는 경우 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 현상이 현저히 개선되어, 저장 안정성이 확보된 제제로 이용이 가능하다. 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 2종의 부형제인 유당수화물(Lactose monohydrate) 및 미결정셀룰로오스(Microcrystalline Cellulose; MCC)를 특정 중량비로 포함하는 경구 투여용 제제는, 높은 초기 용출률을 나타내면서 동시에 시간 경과 후에도 우수한 용출 특성을 나타낼 수 있다. 이에 따라, 상기 경구 투여용 제제는 생체 위장 내의 환경에서 안정적인 용출을 나타내어 지속적인 약효의 발현이 확보될 수 있다.
이는, 후술하는 실험예에 의해 입증되는 데, 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제는 대한약전의 일반시험법 중 용출시험법에 의거할 때 pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 조건 모두에서 안정적인 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 상기 제제는 생체 내 이러한 pH를 나타내는 조건에서 안정적인 용출률을 나타낼 것이므로, 생체 내 위 및 소장 환경 모두에서 제제 중 활성성분의 생체 이용률 또한 개선될 것이 기대된다.
이때, 본 명세서에서 사용되는 용어 ‘부형제’란, 본 발명의 경구 투여용 제제의 약리효과를 나타내는 활성 성분의 복용이 유리하도록 제품의 형태를 만들어 주기 위해 사용되는 약학적으로 허용 가능한 성분으로, 통상적으로 사용되는 부형제로 미결정셀룰로오스 및 유당수화물 외에도 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 경질 무수 규산 등이 알려져 있다. 그러나, 알려져 있는 다양한 부형제 중 미결정셀룰로오스 및 유당수화물의 2종의 조합이 특정 중량비로 사용되는 것이 활성 성분의 용출 특성을 개선시키기에 적합하다. 이는 후술할 실시예에서 확인할 수 있다.
바람직하게는, 상기 경구 투여용 제제에서, 부형제로 다른 부형제의 사용 없이 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 조합이 사용되고, 다시 말하여, 상기 부형제는 상기 유당수화물 및 미결정셀룰로오스로 이루어지고, 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:1.5 내지 1:90의 중량비로 포함된다. 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스가 1:1.5 미만의 중량비로 포함되거나, 또는 상기 부형제 중 1종만을 사용하는 경우에는 제조 가능한 바람직한 수준의 정제의 경도를 확보하기 어렵거나, 오랜 시간 경과 후에도 활성 성분이 완전히 용출되지 못한다는 문제가 있다. 또한, 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스가 1:90 초과의 중량비로 포함되는 경우 또한 물에 잘 녹지 않는 미결정셀룰로오스의 특성으로 인하여 활성 성분의 초기 용출률이 낮아진다는 문제가 발생하게 된다.
구체적으로, 상기 활성 성분 외 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:90의 중량비로 포함된 경구 투여용 제제는, 대한약전 제11개정 중 일반시험법 중 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험된 초기 용출률(5분 경과 시 용출률)이 60% 이상이면서, 최종 용출률(120분 경과 시 용출률)이 100%에 도달할 수 있다. 이때, 상기 경구 투여용 제제의 활성 성분의 초기 용출률(5분 경과 시 용출률)이 60% 미만인 경우에는 즉각적이고도 효과적인 약효를 보이기 어려운 문제가 발생할 수 있고, 최종 용출률(120분 경과 시 용출률)이 100%에 도달하지 못하는 경우에는 의도한 약효가 충분히 발현되기 어려워, 제제로서 사용이 적합하지 않다.
보다 바람직하게는, 상기 경구 투여용 제제에서, 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:3.4 내지 1:5.0의 중량비로 포함된다. 구체적으로, 상기 경구 투여용 제제에서, 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:1.5 이상, 1:2.0 이상, 1:2.5 이상, 1:3.0 이상, 1:3.2 이상, 또는 1:3.4 이상이면서, 1:80 이하, 1:70 이하, 1:60 이하, 1:50 이하, 1:40 이하, 1:30 이하, 1:25 이하, 1:20 이하, 1:10 이하, 또는 1:5.0 이하의 중량비로 포함된다.
바람직하게는, 상기 부형제는 상기 경구 투여용 제제 내에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 100 내지 1400 중량부로 포함될 수 있다. 상기 부형제의 함량이 100 중량부 미만인 경우 제조 가능한 바람직한 수준의 과립 및 정제를 확보하기 어렵고, 상기 부형제의 함량이 1400 중량부 초과인 경우 불필요하게 제제 총중량이 커져 환자 복약편의도가 저하되거나 용출이 지연되는 문제가 있다. 바람직하게는, 상기 부형제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 200 내지 650 중량부로 포함된다. 보다 구체적으로, 상기 부형제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 200 중량부 이상, 210 중량부 이상, 220 중량부 이상, 230 중량부 이상, 또는 240 중량부 이상이면서, 650 중량부 이하, 550 중량부 이하, 500 중량부 이하, 450 중량부 이하, 400 중량부 이하, 350 중량부 이하, 또는 300 중량부 이하로 포함될 수 있다.
바람직하게는, 상기 유당수화물은 상기 경구 투여용 제제 내에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 1 내지 350 중량부로 포함된다. 상기 유당수화물이 1 중량부 미만으로 포함되는 경우 초반 낮은 용출률로 인하여 적절한 약효를 나타내기 어렵고, 350 중량부를 초과하여 포함되는 경우 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 용출이 지연되는 문제가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 유당수화물은 상기 경구 투여용 제제 내에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 2.55 내지 150 중량부로 포함된다. 구체적으로, 상기 경구 투여용 제제에서, 상기 유당수화물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 2.55 이상, 5 이상, 10 중량부 이상, 20 중량부 이상, 30 중량부 이상, 40 중량부 이상, 또는 50 중량부 이상이면서, 150 중량부 이하, 130 중량부 이하, 120 중량부 이하, 또는 110 중량부 이하로 포함된다.
바람직하게는, 상기 미결정셀룰로오스는 상기 경구 투여용 제제 내에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 50 내지 1100 중량부로 포함된다. 상기 미결정셀룰로오스가 50 중량부 미만으로 포함되는 경우 적절하면서도 의도한 약효를 나타내기 어렵고, 1100 중량부를 초과하여 포함되는 경우 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 용출이 지연되는 문제가 있다.
보다 바람직하게는, 상기 미결정셀룰로오스는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 150 내지 500 중량부로 포함된다. 구체적으로, 상기 경구 투여용 제제에서, 상기 미결정셀룰로오스는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 150 중량부 이상, 160 중량부 이상, 180 중량부 이상, 190 중량부 이상이면서, 540 중량부 이하, 530 중량부 이하, 520 중량부 이하, 500 중량부 이하, 400 중량부 이하, 300 중량부 이하, 또는 250 중량부 이하로 포함된다.
한편, 상기 경구 투여용 제제는 붕해제를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 ‘붕해제’라 함은 팽윤에 의해 활성 성분의 붕해성을 촉진하기 위해 첨가되는 약학적으로 허용 가능한 성분을 의미한다. 상기 붕해제로는 크로스카르멜로오스나트륨, 과립화 분말 만니톨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 또는 전분 등이 사용될 수 있다. 이때, 생체의 위장 내 환경과 유사한 조건에서 용출률 및 함량 저하 현상이 일어나지 않으면서 저장 안정성을 보다 향상시킬 수 있다는 측면에서, 상기 붕해제로 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다
또한 바람직하게는, 상기 붕해제는 상기 경구 투여용 제제 내에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 3.5 내지 80 중량부로 포함된다. 상기 붕해제가 3.5 중량부 미만으로 포함되는 경우 활성 성분의 붕해가 과도하게 지연되어 원하는 생체이용률을 얻을 수 없고, 80 중량부를 초과하여 포함되는 경우 붕해제의 습윤성으로 인한 팽윤 현상이 야기되어 제제의 성상 및 품질 적합성을 확보할 수 없게 된다. 보다 바람직하게는, 상기 붕해제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 5 중량부 이상, 10 중량부 이상, 12 중량부 이상, 또는 14 중량부 이상이면서, 70 중량부 이하, 60 중량부 이하, 50 중량부 이하, 40 중량부 이하, 또는 35 중량부 이하로 포함된다.
또한, 상기 경구 투여용 제제는 결합제, 활택제, 착색제 및 코팅제로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 결합제는 제제의 형태가 유지될 수 있도록 하는 첨가하는 것으로, 상기 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 전분, 미세결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 만니톨, 유당, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 제제의 충전성을 높여 압축이 용이하도록 첨가하는 것으로, 상기 활택제로 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨벤조에이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 그리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 아연 스테아레이트 및 파라핀 류 중 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 제조 공정의 용이성 측면에서, 상기 활택제로 마그네슘 스테아레이트가 사용된다.
또한, 상기 착색제로는 산화 티탄, 황색 산화철, 적색 산화철, 흑색 산화철, 이산화티타늄, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 심미적 측면에서, 상기 착색제로 황색 산화철이 사용된다.
또한, 상기 코팅제로는 오파드라이 흰색, 오파드라이 핑크, 오파드라이 녹색, 오파드라이 오렌지, 오파드라이 파란색, 오파드라이 옐로우, 오파드라이 브라운 등을 포함하는 오파드라이(Opadry®)를 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 경구 투여용 제제는, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물; 및 마그네슘 스테아레이트를 더 포함한다.
보다 바람직하게는, 상기 경구 투여용 제제는, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물; 마그네슘 스테아레이트; 및 황색산화철을 더 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 경구 투여용 제제는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부; 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 부형제 200 내지 650 중량부; 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제 5 내지 35 중량부; 마그네슘 스테아레이트 활택제 5 내지 20 중량부; 및 황색산화철 착색제 0.01 내지 1 중량부를 포함할 수 있다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 내에 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 5 내지 50 중량%로 포함된다. 상기 경구 투여용 제제 내에 상술한 범위로 활성 성분이 포함되는 경우 활성 성분에 의한 약리 활성이 효과적으로 발현될 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 10 내지 30 중량%로 포함된다. 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 10 중량% 이상, 10.5 중량% 이상, 11 중량% 이상, 11.5 중량% 이상, 12 중량% 이상, 또는 12.5 중량% 이상이면서, 30 중량% 이하, 29.5 중량% 이하, 29 중량% 이하, 28.5 중량% 이하, 28 중량% 이하, 27.5 중량% 이하, 또는 27 중량% 이하로 포함될 수 있다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용출 프로파일은 화합물의 입도 분포에 따라 달라질 수 있다. 특히, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약물 특성상 즉시방출형으로 제제화되는 것이 바람직하므로, 이를 구현할 수 있도록 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 입도 분포를 조절하는 것이 필요하다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(D50)는 100 ㎛ 이하이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(D50)가 100 ㎛를 초과하는 경우 초기 용출률이 매우 좋지 않을 뿐 아니라 최종 용출률 또한 좋지 않아 즉시방출형으로 제제화하는 것이 어려울 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(D50)는 90 ㎛ 이하, 85 ㎛ 이하, 80 ㎛ 이하, 75 ㎛ 이하, 70 ㎛ 이하, 또는 65 ㎛ 이하일 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(D50)는 10 ㎛ 내지 65 ㎛이다, 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(D50)는 10 ㎛ 이상, 11 ㎛ 이상, 12 ㎛ 이상, 13 ㎛ 이상, 14 ㎛ 이상, 또는 15 ㎛ 이상이면서, 65 ㎛ 이하, 60 ㎛ 이하, 50 ㎛ 이하, 40 ㎛ 이하, 30 ㎛ 이하, 25 ㎛ 이하, 20 ㎛ 이하, 19 ㎛ 이하, 또는 18 ㎛ 이하일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 상술한 범위의 입도를 가질 경우 화합물의 용출률이 보다 향상되어 체내에서의 흡수속도가 빨라짐에 따라 인체 내에서의 약리활성이 높아질 수 있다. 또한, 상술한 범위의 입도를 갖는 화합물은 즉시방출형으로 제제화될 수 있다.
여기서, 상기 "입도(DX)= Y(여기에서, X 및 Y는 양의 숫자임)"라고 함은 입자의 지름을 측정하여 얻어지는 입자의 입도 분포를 누적 곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X%(%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y임을 의미한다. 따라서, 입도(D10)은 입자의 입도 분포 누적 곡선에서 10% 되는 지점에서의 입자의 지름을 의미하고, 입도(D50)은 입자의 입도 분포 누적 곡선에서 50% 되는 지점에서의 입자의 지름을 의미하고, 입도(D90)은 입자의 입도 분포 누적 곡선에서 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현한다. 또한, 상기 입도(DX)는 수, 부피 및 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지에 따라 달라질 수 있는 데, 입도 분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다.
이 때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도(DX) 측정은 입도를 부피 등가 구형의 직경으로 기록하는 레이저 회절법(laser diffraction method)에 의해 측정되는 것이 바람직하다. 다시 말하여, 레이저 회절법에 의해 입도 분포를 측정하는 경우, 입도(DX)에서의 X의 값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낸다. 따라서, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하게 되고, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.
이러한 레이저 회절법에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 부피 평균 입도 분포의 측정은, Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 공지된 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들어, Malvern Instruments사의 Mastersizer 레이저 회절 장치를 이용하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 입도를 측정할 수 있다. 상기 장치는 입자에 헬륨-네온 레이저빔 및 청색 발광 다이오드를 조사 시 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나는 것을 이용하여, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것으로, 건식 및 습식 측정 모두 가능하다는 이점이 있다.
또한, 원하는 입도 분포를 만족하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 미분화 장치를 이용하여 분쇄 후 입도에 따라 분급함으로써 얻을 수 있다. 구체적으로, 분쇄는 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 통상의 밀을 사용하여 수행될 수 있다. 이후, 분쇄된 분쇄물을 체(sieve)를 사용하여 체과법 또는 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)에 의해 입도를 세분화할 수 있다. 보다 구체적으로, 원하는 입도의 조절 방법에 대해서는 당업계에 잘 공지되어 있다(Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION).
한편, 상기 제제에서 활성 성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01 mg/kg 이상 100 mg/kg 이하이고, 이것을 1회로 투여할 수 있다.
또한, 상기 제제는 총 중량이 80 mg 내지 650 mg일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제제는 총 중량이 80 mg 내지 350 mg이다. 구체적으로, 상기 제제는 총 중량이 80 mg 이상, 또는 90 mg 이상이면서, 350 mg 이하, 320 mg 이하, 250 mg 이하, 200 mg 이하, 또는 180 mg 이하이다.
바람직하게는, 상기 제제에서 활성 성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료를 주목적으로 사용되는 경우, 상기 활성 성분은 하나의 제제 당 10 mg 내지 80 mg의 함량으로 포함된다. 일례로, 상기 활성 성분은 하나의 제제 당 10 mg, 20 mg, 40 mg, 또는 80 mg의 함량으로 포함될 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제제는 용도, 기능, 투여 경로 등을 고려하여 정제(tablets), 캡슐제(capsules), 과립제(granules), 산제(powders) 등의 제형으로 제조되는데, 바람직하게는, 상기 경구 투여용 제제는 정제이다.
또한, 상기 경구 투여용 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 유당수화물 및 미결정셀룰로오스, 필요에 따라 활택제를 혼합한 후, 압축 및 분쇄 조립하여 건식 과립물을 제조하는 단계; 및 상기 건식 과립물을 붕해제 및 필요에 따라 기타 첨가제와 혼합하여 정제로 압축하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
다만, 이러한 제조 방법에 한정되는 것은 아니며, 상기 경구 투여용 제제의 제조는 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 변형이 가능하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 투여용 제제는 특정 중량비를 만족하는 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 부형제로 포함하여 우수한 용출 특성을 나타낼 수 있어, 위장관 궤양, 위염, 역류성 식도염, 또는 헬리코박터 파일로리에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 유용한 경구 투여용 제제로 사용될 수 있다.
도 1은 비교예 1-1, 비교예 1-2 및 실시예 1-4에서 제조한 정제의 pH 1.2 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 2는 비교예 1-1 내지 1-3, 실시예 1-4 및 실시예 1-5에서 제조한 정제의 pH 4.0 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 2-1에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 pH 6.8 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 2-2에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 pH 6.8 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 5는 실시예 2-3에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 pH 6.8 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 6은 실시예 3-1 내지 3-3 및 참조예 3-1에서 제조한 정제의 pH 1.2 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 2는 비교예 1-1 내지 1-3, 실시예 1-4 및 실시예 1-5에서 제조한 정제의 pH 4.0 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 2-1에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 pH 6.8 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 2-2에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 pH 6.8 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 5는 실시예 2-3에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 pH 6.8 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
도 6은 실시예 3-1 내지 3-3 및 참조예 3-1에서 제조한 정제의 pH 1.2 시험액에서의 용출률을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1
주성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산염(이하, API(active pharmaceutical ingredients; 활성 성분)로 약칭함)을 한국특허 등록번호 제10-2126576호의 실시예에 기재된 방법으로 제조한 후, 이를 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이후, 상기 혼합물을 롤러컴팩터에서 압축하여 판상의 압축물을 제조하고, 이를 오실레이터 분쇄 및 조립(granulation) 하여 건식과립물을 제조하였다. 제조된 과립물에 크로스카르멜로오스 나트륨, 황색산화철및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하였고 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다. 이때, 상기 실시예 1-1의 정제에 포함된 성분의 함유량은 하기 표 1과 같다.
실시예 1-2 내지 1-16 및 비교예 1-1 내지 1-3
상기 실시예 1-1에서, 부형제로 사용되는 미결정셀룰로오스 및 유당수화물의 비율만을 하기 표 1 내지 3과 같이 달리하여 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-1과 마찬가지의 방법으로 정제를 제조하였다.
| 구분 | 성분 | (사용량, 중량부) | ||||||
| 비교예 1-1 |
실시예 1-1 | 실시예 1-2 | 실시예 1-3 | 실시예 1-4 | 실시예 1-5 | 실시예 1-6 | ||
| 주성분 | API | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 부형제 | 미결정 셀룰로오스 |
149.80 | 162.30 | 174.80 | 187.30 | 199.80 | 499.60 | 212.30 |
| 유당수화물 | 102.50 | 90.00 | 77.50 | 65.00 | 52.50 | 105.00 | 40.00 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 30 | 15 |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 |
7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 15 | 7.5 |
| 착색제 | 황색산화철 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.4 | 0.2 |
| 총량 | 375 | 375 | 375 | 375 | 375 | 750 | 375 | |
| 유당수화물에 대한 미결정셀룰로오스의 중량비 |
1.46 | 1.80 | 2.26 | 2.88 | 3.81 | 4.76 | 5.31 | |
| 주성분 함량 (중량%) | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 13.33 | 26.67 | |
| 구분 | 성분 | (사용량, 중량부) | ||||||
| 실시예 1-7 | 실시예 1-8 | 실시예 1-9 | 실시예 1-10 | 실시예 1-11 | 실시예 1-12 | 실시예 1-13 | ||
| 주성분 | API | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 부형제 | 미결정 셀룰로오스 |
224.80 | 237.30 | 239.80 | 242.30 | 244.80 | 246.05 | 247.30 |
| 유당수화물 | 27.50 | 15.00 | 12.50 | 10.00 | 7.50 | 6.25 | 5.00 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 |
7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 착색제 | 황색산화철 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 총량 | 375 | 375 | 375 | 375 | 375 | 375 | 375 | |
| 유당수화물에 대한 미결정셀룰로오스의 중량비 |
8.17 | 15.82 | 19.18 | 24.23 | 32.64 | 39.37 | 49.46 | |
| 주성분 함량 (중량%) | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | |
| 구분 | 성분 | (사용량, 중량부) | ||||
| 실시예 1-14 | 실시예 1-15 | 실시예 1-16 | 비교예 1-2 |
비교예 1-3 |
||
| 주성분 | API | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 부형제 | 미결정 셀룰로오스 |
247.93 | 248.55 | 249.18 | 249.80 | 252.30 |
| 유당수화물 | 4.38 | 3.75 | 3.13 | 2.50 | - | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 |
7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 착색제 | 황색산화철 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 총량 | 375 | 375 | 375 | 375 | 375 | |
| 유당수화물에 대한 미결정셀룰로오스의 중량비 |
56.67 | 66.28 | 79.74 | 99.92 | - | |
| 주성분 함량 (중량%) | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | 26.67 | |
실험예 1: 용출 평가 시험
상기 실시예 1-1 내지 1-16 및 비교예 1-1 내지 1-3에서 제조한 정제에 대하여 pH 1.2 시험액 및 pH 4.0 시험액으로 in vitro 용출 시험 및 HPLC 분석을 진행하여 용출률(%)을 측정하였으며, pH 1.2 시험액에서의 용출률 측정 결과를 표 4 및 도 1에, pH 4.0 시험액에서의 용출률 측정 결과를 표 5 및 도 2에 각각 나타내었다. 이때, 용출 시험의 조건은 다음과 같다.
1) 용출시험 근거: 대한약전 제11개정 중 일반시험법의 용출시험법
2) 용출시험 방법: 용출시험법 제2법, 패들법(Paddle method)
3) 용출 시험액: pH 1.2 시험액 900 mL, pH 4.0 시험액 900 mL
4) 온도조건: 37.2℃±0.5℃ 유지
5) 분석방법: HPLC 법
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)
- 컬럼: C8 5um / 4.6x250 mm 컬럼
- 이동상: 인산수소완충액: Methanol
* pH 1.2 시험액: 대한약전 용출시험법 제 1 액으로, 염산의 농도가 0.1 mol/L인 염산과 염화나트륨을 사용하여 조제한 완충액
* pH 4.0 시험액: 0.05 mol/L 아세트산나트륨완충액
| 시간(분) | 30 | 60 | 90 | 120 |
| 비교예 1-1 |
84.9 | 94.4 | 95.5 | 96.9 |
| 비교예 1-2 |
73.4 | 84.4 | 89.6 | 92.4 |
| 실시예 1-4 |
97.6 | 102.1 | 104.3 | 105.7 |
| 시간(분) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
| 비교예 1-1 |
42.4 | 58.1 | 65.4 | 74.2 | 80.3 | 85.0 | 90.8 | 95.5 |
| 실시예 1-1 | 75.1 | 89.2 | 91.9 | 95.9 | 98.3 | 99.7 | 102.9 | 102.9 |
| 실시예 1-2 |
79.9 | 84.2 | 88.0 | 93.0 | 95.4 | 98.4 | 101.1 | 102.3 |
| 실시예 1-3 |
75.5 | 86.5 | 90.5 | 93.9 | 96.9 | 99.6 | 101.8 | 103.2 |
| 실시예 1-4 |
81.9 | 91.7 | 94.2 | 97.3 | 100.6 | 101.7 | 103.0 | 106.0 |
| 실시예 1-5 |
80.8 | 90.5 | 94.2 | 99.3 | 101.7 | 103.1 | 104.2 | 104.5 |
| 실시예 1-6 |
79.8 | 91.9 | 96.4 | 99.5 | 102.0 | 102.3 | 103.2 | 103.7 |
| 실시예 1-7 |
78.1 | 92.5 | 96.8 | 100.1 | 102.2 | 103.7 | 104.8 | 105.7 |
| 실시예 1-8 |
79.8 | 91.6 | 96.0 | 99.9 | 101.2 | 102.4 | 103.0 | 104.3 |
| 실시예 1-9 |
78.5 | 93.4 | 98.6 | 102.7 | 103.3 | 104.8 | 105.6 | 106.8 |
| 실시예 1-10 |
79.3 | 92.8 | 97.0 | 101.4 | 102.1 | 104.4 | 104.5 | 106.4 |
| 실시예 1-11 |
78.5 | 91.7 | 96.7 | 100.1 | 101.7 | 102.7 | 102.6 | 103.6 |
| 실시예 1-12 |
78.0 | 88.0 | 93.1 | 98.1 | 100.3 | 101.4 | 102.6 | 103.6 |
| 실시예 1-13 |
74.3 | 86.9 | 92.9 | 97.6 | 99.3 | 101.0 | 102.9 | 103.3 |
| 실시예 1-14 |
74.2 | 86.7 | 92.1 | 97.2 | 101.5 | 101.0 | 103.7 | 104.2 |
| 실시예 1-15 |
73.7 | 87.6 | 93.1 | 98.4 | 100.4 | 101.3 | 102.5 | 103.9 |
| 실시예 1-16 |
73.1 | 88.3 | 92.1 | 95.4 | 97.9 | 99.7 | 100.8 | 101.1 |
| 비교예 1-2 |
57.6 | 70.0 | 78.3 | 87.5 | 93.1 | 96.0 | 101.0 | 102.9 |
| 비교예 1-3 |
57.3 | 73.6 | 79.9 | 86.3 | 88.6 | 91.5 | 92.8 | 94.2 |
상기 표 4 및 도 1을 참조하면, 실시예 1-4의 정제는 pH 1.2 조건에서 최종 용출률(용출 개시 120분 경과 시의 용출률)이 100%에 도달한 반면, 상기 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 중량비가 1: 1.5 미만인 비교예 1-1의 정제 및 상기 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 중량비가 1: 90 초과인 비교예 1-2의 정제는 최종 용출 시점인 120 분이 경과된 이후에도 주성분이 완전히 용출되지 못함을 알 수 있다.
또한, 상기 표 5 및 도 2를 참조하면, 실시예의 정제는 초기 용출률(용출 개시 5분 경과 시의 용출률)이 60% 이상이면서, 최종 용출률(용출 개시 120분 경과 시의 용출률)이 100%에 도달한 반면, 상기 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 중량비가 1: 1.5 미만인 비교예 1-1의 정제, 상기 유당수화물 및 미결정셀룰로오스의 중량비가 1: 90 초과인 비교예 1-2의 정제 및 부형제로 미결정셀룰로오스만이 사용된 비교예 1-3의 정제는 모두 초기 용출률이 60%보다 낮아 낮은 초기 용출 특성을 나타냄을 알 수 있었다. 더욱이, 상기 비교예 1-1 및 비교예 1-3의 정제는 최종 용출 시점인 120 분이 경과된 이후에도 주성분이 완전히 용출되지 못함을 확인하였다.
이에 따라, 주성분과 부형제로 상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스를 1:1.5 내지 1:90의 중량비로 포함하는 본 발명의 경구 투여용 제제가 생체의 위장 내 환경인 pH 1.2와 pH 4.0에서 초기 용출률 개선 효과를 나타내면서도 최종 용출 시점 이전에 주성분이 전량 용출 가능함을 알 수 있다.
실시예 2-1
주성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염(API)과, 미결정셀룰로오스, 유당수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 이후, 상기 혼합물을 롤러컴팩터에서 압축하여 판상의 압축물을 제조하고, 이를 오실레이터 분쇄 및 조립(granulation) 하여 건식과립물을 제조하였다. 제조된 과립물에 붕해제로 크로스카르멜로오스 나트륨, 착색제인 황색산화철 및 활택제인 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하였고 생성된 혼합물을 압축하여 나정을 제조하였다. 제조된 나정에 오파드라이(칼라콘)를 정제수에 1시간 동안 용해/분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅한 다음 건조하여 코팅된 정제를 제조하였다. 1차 코팅된 정제에 다시 오파드라이II(칼라콘)을 정제수 및 에탄올 용액에 1시간 동안 용해/분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 최종 정제를 제조하였다. 이때, 상기 실시예 2-1의 정제에 포함된 성분의 함유량은 하기 표 5와 같다.
실시예 2-2 내지 2-3 및 참조예 2-1 내지 2-3
상기 실시예 2-1에서 붕해제로 사용한 크로스카르멜로오스 나트륨 대신 표 6에 기재된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2-1과 마찬가지의 방법으로 정제를 제조하였다.
| 구분 | 성분 | (사용량, 중량부) | |||||
| 실시예 2-1 | 참조예 2-1 | 참조예 2-2 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 참조예 2-3 | ||
| 주성분 | API | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 부형제 | 미결정 셀룰로오스 |
199.8 | 199.8 | 199.8 | 199.8 | 199.8 | 199.8 |
| 유당수화물 | 52.5 | 52.5 | 52.5 | 52.5 | 52.5 | 52.5 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | - | - | - | - | - |
| 과립화 분말 만니톨 |
- | 15 | - | - | - | - | |
| 크로스포비돈 | - | - | 15 | - | - | - | |
| 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 | - | - | - | 15 | - | - | |
| 전분글리콜산나트륨 | - | - | - | - | 15 | - | |
| 전분 | - | - | - | - | - | 15 | |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 착색제 | 황색산화철 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 코팅제 | 오파드라이 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 오파드라이 II | 11.25 | 11.25 | 11.25 | 11.25 | 11.25 | 11.25 | |
| 총량 | 393.75 | 393.75 | 393.75 | 393.75 | 393.75 | 393.75 | |
| 유당수화물에 대한 미결정셀룰로오스의 중량비 |
3.81 | 3.81 | 3.81 | 3.81 | 3.81 | 3.81 | |
| 주성분 함량 (중량%) | 25.4 | 25.4 | 25.4 | 25.4 | 25.4 | 25.4 | |
실험예
2: 저장 안정성 시험
상기 실시예 2-1 내지 2-3 및 참조예 2-1 내지 2-3에서 제조한 정제를 용기(High-density polyethylene bottle, HDPE bottle)에 담은 후 캡(cap)을 개봉한 채, 가속조건(40℃, 75%RH)에서 4주 또는 8주간 보관한 후, in vitro 용출 시험 및 HPLC 분석을 진행하여 용출률(%)을 측정하였으며, 그 결과를 보관 전 초기 조건에서의 용출률(Initial)과 비교하여 표 7에 나타내었다. 또한, 실시예 2-1, 참조예 2-2 및 참조예 2-3에서 제조한 정제의 초기 조건 및 가속 조건에서의 용출률을 각각 도 3 내지 5에 나타내었다. 이때, 용출 시험의 조건은 다음과 같다.
1) 용출시험 근거: 대한약전 제11개정 중 일반시험법의 용출시험법
2) 용출시험 방법: 용출시험법 제2법, 패들법(Paddle method)
3) 용출 시험액: pH 6.8 시험액 900 mL
4) 온도조건: 37.2℃±0.5℃ 유지
5) 분석방법: HPLC 법
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)
- 컬럼: C8 5um / 4.6x250 mm 컬럼
- 이동상: 인산수소완충액:Methanol
* pH 6.8 시험액: 대한약전 용출시험법 제 2 액으로, 인산염완충액과 물을 1:1 비율로 혼합하여 제조한 시험액
| 시간 (분) |
5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 240 | 360 | |
| 실시예 2-1 |
Initial | 40.2 | 55.8 | 61.9 | 70.3 | 75.8 | 79.0 | 81.6 | 85.4 | 90.4 | 96.8 |
| 가속 4주 | 36.2 | 46.7 | 55.2 | 64.9 | 71.4 | 77.0 | 81.8 | 86.1 | 93.7 | 97.2 | |
| 참조예 2-1 |
Initial | 33.7 | 51.7 | 60.7 | 68.3 | 70.9 | 71.7 | 74.5 | 77.0 | 82.1 | 85.0 |
| 가속 4주 | 29.0 | 46.8 | 53.4 | 59.9 | 62.9 | 65.4 | 68.9 | 71.8 | 78.5 | 83.0 | |
| 참조예 2-2 |
Initial | 42.1 | 55.3 | 61.5 | 69.9 | 74.5 | 77.4 | 79.2 | 81.6 | 89.6 | 91.6 |
| 가속 4주 | 32 | 43.7 | 50.3 | 58.2 | 62.3 | 65.9 | 70.1 | 73.5 | 81.1 | 87.6 | |
| 실시예 2-2 |
Initial | 38.1 | 54.2 | 60.4 | 67.3 | 71.9 | 72.6 | 75.6 | 77.9 | 83.6 | 87.7 |
| 가속 4주 | 33.7 | 48.5 | 55.1 | 62.7 | 67.6 | 71.6 | 76.5 | 80.6 | 87.3 | 90.8 | |
| 실시예 2-3 |
Initial | 36.9 | 51.8 | 59 | 66.8 | 68.6 | 71 | 73.3 | 75.1 | 81.1 | 84.8 |
| 가속 4주 | 31.6 | 47.9 | 57.3 | 63.4 | 66.2 | 69.5 | 72.6 | 76.4 | 81.0 | 84.1 | |
| 참조예 2-3 |
Initial | 37.1 | 56.5 | 64.1 | 73.1 | 77.8 | 80.8 | 81.4 | 85.1 | 89.5 | 93.7 |
| 가속 4주 | 32.7 | 46.5 | 54.1 | 63.0 | 67.3 | 70.1 | 72.5 | 77.0 | 83.5 | 88.4 |
상기 표 7 및 도 3 내지 5를 참조하면, 여러 종류의 붕해제 중에서 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨을 각각 사용한 실시예 2-1, 2-2 및 2-3의 정제는 과립화 분말 만니톨, 크로스포비돈 및 전분을 각각 사용한 참조예 2-1, 2-2 및 2-3의 정제에 비하여 pH 6.8의 생체의 장 내 환경의 가속 조건 하에서도 용출률이 저하되지 않고 유지되어 우수한 저장 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
또한, 상기 실험예 2의 pH 6.8 조건 하에서의 용출률 데이터를 고려할 때, 실시예의 정제는 생체 내 위에서 일부 방출 및 흡수된 다음 남은 정제가 소장에서 안정적인 용출률을 나타낼 것임이 확인된다. 이에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여용 제제는 생체 내 위 및 소장 환경 내 모두에서 높은 생체 이용률을 나타낼 것임을 기대할 수 있다.
또한, 실시예 2-1 및 참조예 2-3의 정제에 대하여 활성 성분(API)의 함량 평가를 진행한 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 이때, 함량 평가는 하기와 같은 방법으로 수행되었다.
1) 함량시험 방법: 측정하고자 하는 약 10 g을 취하여 500 mL 용량플라스크에 넣고 완충액 225 mL을 가하여 30분간 초음파 추출하여 완전히 분산시킨 후 30분간 교반하며 상온으로 냉각하였다. 여기에 메탄올을 가한 다음 30 분간 교반하여 상온으로 냉각한 후 메탄올을 가하여 표선을 맞추었다. 다음으로, 이 액 적당량을 취하여 원심분리 후 상층액 25 mL을 취하여 200 mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 가하여 표선을 맞추었다. 이 액을 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 하였다.
2) 완충액: 인산수소이칼륨 1.74 g을 정밀히 달아 물 1000 mL를 넣어 녹인 후 트리플루오로아세트산 1 mL을 넣은 액(pH 2.85 ± 0.05).
3) 희석액: 완충액:MeOH=45:55 (v/v)
4) 온도조건: 37.2℃±0.5℃ 유지
5) 분석방법: HPLC 법
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)
- 컬럼: C8 5um / 4.6x250 mm 컬럼
- 이동상: 인산수소완충액:Methanol
| 함량(API) (%) | 실시예 2-1 | 참조예 2-3 |
| 초기 | 98.0 | 99.6 |
| 가속조건 4주보관 | 98.0 | 98.2 |
| 가속조건 8주보관 | 97.3 | 97.0 |
상기 표 8을 참조하면, 붕해제로 크로스카르멜로오스나트륨을 사용한 실시예 2-1의 정제는 전분을 사용한 참조예 2-3의 정제에 비하여 가속 조건 하에서 장시간 보관 후에도 활성 성분의 함량이 감소되지 않음을 알 수 있다.
이로써, 활성 성분으로 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 부형제로 미결정셀룰로오스 및 유당수화물을 특정 중량비로 포함하는 정제는, 우수한 용출 특성을 나타내어 즉각적으로 효과를 나타내면서 동시에 의도한 약효가 충분히 발현되어 제제로 적합하게 사용할 수 있음이 확인된다.
또한, 추가적으로 상기 정제가 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨 중 하나를 붕해제로 포함하는 경우, 생체 내 장 내 환경의 가속 조건 하에서도 우수한 용출 특성 및 활성 성분 함량이 유지되어, 보다 우수한 저장 안정성을 나타낼 수 있다.
실시예 3-1 내지 3-3 및 참조예 3-1
주성분의 입도별 용출률을 평가하기 위하여, 주성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 염산염을 제트밀을 이용하여 분쇄한 다음, 이 중 하기 표 9의 입도(D50)를 갖는 주성분을 각각 취하여, 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 실시예 3-1 내지 3-3 및 참조예 3-1의 정제를 제조하였으며, 각 정제에 포함된 성분의 함유량은 하기 표 9와 같다. 또한, 주성분의 입도(D50)는 하기와 같은 방법으로 측정되었다.
입도 측정(레이저 회절법에 의한 부피 평균 입도로 측정)
1) 측정 기기: Malvern Instruments 사의 Mastersizer 3000
2) 시험액
0.05% (v/v) Lecithin in Hexane 용액
3) 검액 조제
시료 약 10.0 mg을 20 mL 비커에 넣은 뒤 15 mL의 시험액을 취하고, 이를 30 초간 초음파 처리하여 완전히 분산시킨 후 검액으로 사용한다.
4) 분석 방법
검액을 obscuration level이 5% ~ 10%가 되도록 넣은 뒤 obscuration level이 안정화된 것을 확인한 후 다음 조건에 따라 측정한다.
[조작 조건]
Range: 0.02 ～ 2000 ㎛
Particle RI: 1.59
Absorption: 0.01
Dispersant RI: 1.380
Obscuration Range: 5 ～ 10%
Stirrer/Pump speed: 3000 RPM
Ultrasonic sound: off
Measurement cycle: 5
| 구분 | 성분 | (사용량, 중량부) | |||
| 실시예 3-1 |
실시예 3-2 |
실시예 3-3 |
참조예 3-1 |
||
| 주성분 | API | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 부형제 | 미결정 셀룰로오스 |
199.8 | 199.8 | 199.8 | 200 |
| 유당수화물 | 52.5 | 52.5 | 52.5 | 52.5 | |
| 붕해제 | 크로스카르멜로오스나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 활택제 | 마그네슘 스테아레이트 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 착색제 | 황색산화철 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 코팅제 | 오파드라이 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 오파드라이 II | 11.25 | 11.25 | 11.25 | 7.5 | |
| 총량 | 393.75 | 393.75 | 393.75 | 390.2 | |
| 유당수화물에 대한 미결정셀룰로오스의 중량비 |
3.81 | 3.81 | 3.81 | 3.81 | |
| 주성분 함량 (중량%) | 25.4 | 25.4 | 25.4 | 25.6 | |
| 주성분 입도 (D50,μm) | 16 | 18 | 65 | 115 | |
실험예
3:
입도사이즈별
용출 평가 시험
상기 실시예 3-1 내지 3-2 및 참조예 3-1 내지 3-2에서 제조한 정제에 대하여 pH 1.2 시험액으로 in vitro 용출 시험 및 HPLC 분석을 진행하여 용출률(%)을 측정하였으며, 그 결과를 표 10 및 도 6에 나타내었다. 이때, 용출 시험의 조건은 다음과 같다.
1) 용출시험 근거: 대한약전 제11개정 중 일반시험법의 용출시험법
2) 용출시험 방법: 용출시험법 제2법, 패들법(Paddle method)
3) 용출 시험액: pH 1.2 시험액 900 mL
4) 온도조건: 37.2℃±0.5℃ 유지
5) 분석방법: HPLC 법
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)
- 컬럼: C8 5um / 4.6x250 mm 컬럼
- 이동상: 인산수소완충액: Methanol
* pH 1.2 시험액: 대한약전 용출시험법 제 1 액으로, 염산의 농도가 0.1 mol/L인 염산과 염화나트륨을 사용하여 조제한 완충액
| 시간(분) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 |
| 실시예 3-1 |
64.6 | 75.9 | 80.5 | 84.0 | 87.4 | 89.4 | 92.1 | 93.9 |
| 실시예 3-2 | 64.1 | 72.8 | 75.6 | 79.5 | 82.0 | 84.1 | 87.1 | 89.4 |
| 실시예 3-3 | 60.1 | 73.5 | 77.4 | 84.4 | 87.3 | 89.1 | 93.0 | 96.2 |
| 참조예 3-1 | 37.8 | 47.3 | 53.5 | 57.1 | NA | 63.8 | NA | 70.3 |
상기 표 10 및 도 6을 참조하면, 실시예 3-1 내지 3-3의 정제는 pH 1.2 조건에서 초기 용출률(용출 개시 5분 경과 시의 용출률)이 60% 이상이고, 최종 용출률(용출 개시 120분 경과 시의 용출률)이 89% 이상이면서 전반적인 용출 양상이 유사한 반면, 참조예 3-1의 정제는 이들 대비 초기 용출률뿐 아니라 최종 용출률이 낮음을 알 수 있었다. 또한, 실시예 3-2 및 실시예 3-3의 정제는 실시예 3-1의 정제와 의약품동등성시험기준에 따라 측정한 유사성 인자(f2) 값이 50% 이상으로 동등성을 나타낸 반면, 참조예 3-1의 정제는 실시예 3-1의 정제와는 의약품동등성시험기준에 따라 측정한 유사성 인자(f2) 값이 50% 미만으로 유의미한 차이를 나타내었다. 이를 통해, 주성분의 입도가 최종 제제의 용출 프로파일에 영향을 미침을 확인할 수 있고, 주성분의 입도(D50)가 100 ㎛ 이하인 경우 제제의 균등한 품질 및 체내 유효성을 확보할 수 있을 것으로 판단된다.
Claims (16)
1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
2) 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 부형제;
를 포함하고,
상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:1.5 내지 1:90의 중량비로 포함되는,
경구 투여용 제제:
[화학식 1]
.
2) 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 부형제;
를 포함하고,
상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:1.5 내지 1:90의 중량비로 포함되는,
경구 투여용 제제:
[화학식 1]
제1항에 있어서,
상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:3.4 내지 1:5.0의 중량비로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 유당수화물 및 상기 미결정셀룰로오스는 1:3.4 내지 1:5.0의 중량비로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 부형제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 100 내지 1400 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제재.
상기 부형제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 100 내지 1400 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제재.
제1항에 있어서,
상기 부형제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 200 내지 650 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 부형제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 200 내지 650 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 유당수화물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 1 내지 350 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 유당수화물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 1 내지 350 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 미결정셀룰로오스는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 50 내지 1100 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 미결정셀룰로오스는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 50 내지 1100 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여용 제제는 붕해제를 더 포함하는,
경구 투여용 제제.
상기 경구 투여용 제제는 붕해제를 더 포함하는,
경구 투여용 제제.
제7항에 있어서,
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상인,
경구 투여용 제제.
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상인,
경구 투여용 제제.
제7항에 있어서,
상기 붕해제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 3.5 내지 80 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 붕해제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100 중량부 대비 3.5 내지 80 중량부로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여용 제제는 결합제, 활택제, 착색제 및 코팅제로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는,
경구 투여용 제제.
상기 경구 투여용 제제는 결합제, 활택제, 착색제 및 코팅제로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여용 제제는, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물; 마그네슘 스테아레이트; 및 황색산화철을 더 포함하는,
경구 투여용 제제.
상기 경구 투여용 제제는, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 전분 글리콜산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물; 마그네슘 스테아레이트; 및 황색산화철을 더 포함하는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 5 내지 50 중량%로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 5 내지 50 중량%로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 10 내지 30 중량%로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 경구 투여용 제제 총중량 기준 10 내지 30 중량%로 포함되는,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의입도(D50)는 100 ㎛ 이하인,
경구 투여용 제제.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의입도(D50)는 100 ㎛ 이하인,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 경구 투여용 제제는 총중량이 80 mg 내지 350 mg인,
경구 투여용 제제.
상기 경구 투여용 제제는 총중량이 80 mg 내지 350 mg인,
경구 투여용 제제.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나의 제제 당 10 mg 내지 80 mg의 함량으로 포함되는,
경구 투여용 제제.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나의 제제 당 10 mg 내지 80 mg의 함량으로 포함되는,
경구 투여용 제제.
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