CN107001263B - 新4-甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物 - Google Patents
新4-甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107001263B CN107001263B CN201680003652.8A CN201680003652A CN107001263B CN 107001263 B CN107001263 B CN 107001263B CN 201680003652 A CN201680003652 A CN 201680003652A CN 107001263 B CN107001263 B CN 107001263B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrroles
- sulfonyl
- bases
- methyl
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(*)CICCC(C)N Chemical compound CC(*)CICCC(C)N 0.000 description 3
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了4‑甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。根据本发明的4‑甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐不仅具有优异的质子泵抑制活性、胃损伤抑制活性和防御因子增强效果,还具有优异的针对幽门螺杆菌的根除活性。因此,4‑甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐能够有效地用于预防和治疗由胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤。此外,4‑甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有针对GPCR的抑制活性,因此能够有效地用于预防和治疗5‑HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物。
背景技术
在攻击因子(例如胃酸、螺杆菌细菌胃蛋白酶、应激、酒精和烟草等)与防御因子(例如胃粘膜、碳酸氢盐、前列腺素、血液供给程度等)之间的平衡被破坏时,产生了胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎。因此,用于治疗胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎等胃肠道损伤的治疗剂被分为抑制攻击因子的药物和增强防御因子的药物。作为抑制攻击因子的药物,已知有抗酸剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂(PPI)、酸泵拮抗剂(APA)(也称为可逆质子泵抑制剂)等。例如,作为具有胃酸泵拮抗活性的药物,WO2006/025716公开了吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物,而WO2007/072146公开了苯并咪唑衍生物。此外,WO2006/036024公开了具有可逆质子泵抑制活性的吡咯衍生物。
另一方面,据报道:胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎甚至在不增加胃酸分泌的情况下也会发生溃疡。因此,如同攻击因子增加一样,由胃粘膜病理变化引起的防御因子降低被认为对胃溃疡的发生起重要作用。因此,除了抑制攻击因子的药物之外,增强防御因子的药物也用于治疗胃肠道溃疡和胃炎。作为增强防御因子的药物,已知有粘附于溃疡部位以形成物理化学膜的粘膜保护性药物,以及促进粘液的合成和分泌的药物。
另一方面,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori(H.pylori)),一种存在于胃中的细菌,已知会引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等,并且大量胃肠道损伤患者被幽门螺杆菌感染。因此,这些患者必须同时服用抗生素,诸如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素;以及抗溃疡剂,诸如质子泵抑制剂或酸泵拮抗剂。因此,已报道了多种副作用。
因此,需要开发抗溃疡药物,该抗溃疡药物抑制胃酸的分泌(例如质子泵抑制活性)并增强防御因子(例如粘液分泌增加),并同时具有针对幽门螺杆菌的根除活性。
进一步地,也已进行了对能够引起若干疾病的G蛋白偶联受体(GPCR)的研究。
具体而言,5-羟色胺(5-HT,血清素),衍生自色氨酸,是一种有效的胃肠道因子、血小板的一种调节剂以及中枢神经系统的一种神经递质,并且它能够影响几乎所有的生理功能和行为功能,诸如情绪、食欲、认知、呕吐、内分泌系统功能、消化系统功能、运动功能、神经营养、感知、感觉功能、性功能、睡眠和心血管功能。
像这样,5-HT涉及多种功能,并且已知其原因是由于:聚集在脑干中缝核中的5-HT细胞体、具有影响中枢神经系统神经轴的全部区域的巨大神经突的血清素系统的解剖结构、存在于细胞膜中的多种5-HT受体亚型的分子多样性以及特征性细胞学分布(Mohammad-Zadeh,L.F.;Moses,L.;Gwaltney-Brant,S.Serotonin:areview.J.Vet.Pharmacol.Therap.(2008)31,187-199,Glennon,R.A.;Dukat,M.;Westkaemper,R.B.Psychopharmacology-The Fourth Generation of Progress)。
这些5-HT受体根据结构标准、功能标准和药理学标准而被分为7个家族(5-HT1至5-HT7),包括14个受体亚型,其中,除了作为配体的开/关通道的5-HT3受体,所有受体对应于GPCR。具体而言,5-HT2受体分为5-HT2A受体、5-HT2B受体和5-HT2C受体,并且所有这些受体通过激活磷脂酶C(PLC)来提高1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)的产生。因此,近年来,已知用于治疗精神障碍(例如抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、孤独症、强迫性神经症、焦虑症等)的大多数药物是通过血清素机制起作用。进一步地,据报道,诸如偏头痛、高血压、进食障碍和肠易激综合征(IBS)的疾病也与5-HT相关。
另一方面,乙酰胆碱是自主神经系统的神经递质,并且同时作用于中枢神经系统和周围神经系统,从而影响脑和肌肉系统。这种乙酰胆碱受体能被分为作为离子受体的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)和作为代谢物受体的毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)。其中,毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)被鉴定为包括五种不同的受体亚型,这些受体亚型各自被称为M1受体至M5受体,并且这些受体亚型也对应于GPCR。
具体而言,M1受体存在于海马的大脑皮层中,并且涉及自主神经、唾液腺、胃分泌物等。M2受体存在于心脏、脑皮层和海马中,并且涉及心率的降低、心房收缩力的降低、AV结的传导速度的降低等。具体来说,当暴露于乙酰胆碱高达几秒钟时,通过与Gq型G蛋白的α亚基连接的M1毒蕈碱型受体来抑制皮质锥体神经元。因此,当M1受体活化时,储存在细胞中的钙被释放,以发生通过释放钙而活化的钾传导,从而能够抑制锥体神经元的尖峰。
通过抑制这些M1和M2受体的作用,能够预防或治疗多种疾病。具体而言,作为抑制M1受体的作用的治疗剂,已知有:使用防止胃酸分泌并降低胃痉挛的效果来治疗消化性溃疡的治疗剂,诸如哌仑西平;使用降低神经传导速度并防止触觉性异常性疼痛和热痛觉减退的效果来治疗糖尿病性神经病变的治疗剂等。作为抑制M2受体的作用的治疗剂,已知有:使用抑制M2受体诱导的过敏反应的效果来治疗膀胱过度活动症的治疗剂;治疗哮喘的治疗剂等。因此,似乎毒蕈碱型乙酰胆碱拮抗剂很可能被开发成治疗诸如消化性溃疡、糖尿病性神经病、哮喘和膀胱过度活动症的疾病的治疗剂。
因此,为了预防和治疗与5-HT和乙酰胆碱相关的疾病,有必要研究能够对其GPCR(特别是5-HT2A、M1和M2毒蕈碱型受体)表现出抑制作用的化合物。
鉴于上述情况,发明人已经进行了大量研究,并发现:4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的抗溃疡活性(即,质子泵抑制活性等)和针对幽门螺杆菌的根除活性,因此可用于预防和治疗由胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤。此外,发明人已发现:这些4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐对于引起疾病的GPCR(例如5-HT2A,M1和M2毒蕈碱型受体等)具有抑制活性,因此能够有效地用于预防和治疗5-HT受体或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病。本发明基于这样的发现而完成。
发明内容
【技术问题】
本发明的目标是提供4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物。
【技术方案】
根据本发明的实施方式,提供了一种4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐,具有抗溃疡活性(即,质子泵抑制活性等)、针对幽门螺杆菌的根除活性和针对GPCR的抑制活性。
根据本发明的实施方式,提供了一种用于预防和治疗由胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤的药物组合物,该药物组合物包括上述化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方式,提供了一种用于预防和治疗5-HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物,该药物组合物包括上述化合物或其药学上可接受的盐。
【有益效果】
根据本发明的化合物,即,4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐,不仅具有优异的质子泵抑制活性、胃损伤抑制活性和防御因子增强效果,还具有优异的针对幽门螺杆菌的根除活性。因此,4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐能够有效地用于预防和治疗由胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤。此外,根据本发明的化合物,即,4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐,具有针对GPCR的抑制活性,因此能够有效地用于预防和治疗5-HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病。
具体实施方式
本发明提供了一种由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[化学式1]
在化学式1中,
R1、R2和R3各自独立地为氢或卤素,
R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基,
条件是R1、R2和R3不能同时为氢,而R4和R5不能同时为氢。
优选地,R1、R2和R3各自独立地为氢、氟或氯。
还优选地,R4和R5各自独立地为氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
根据一个实施方式,上述化合物可以由下面的化学式1-1表示:
[化学式1-1]
在化学式1-1中,R1、R2和R3可以各自独立地为氢或卤素。然而,R1、R2和R3不能同时为氢。
优选地,R1、R2和R3各自独立地为氢、氟或氯。
还优选地,R1为卤素,而R2和R3各自独立地为氢或卤素。
进一步优选地,R1为氟,而R2和R3各自独立地为氢、氟或氯;或者,R1为氯,而R2和R3可以为氢。
在化学式1-1中,R4和R5各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。然而,R4和R5不能同时为氢。
优选地,R4和R5各自独立地为氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
还优选地,R4为氢,R5为氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基;或者R4和R5可以各自独立地为氯或氟。
进一步优选地,R1为氟,而R2和R3各自独立地为氢或氟,R4为氢,而R5可以为氯或三氟甲基。
根据一个实施方式,上述化合物可以选自由下面的化学式1-2至1-4表示的组,但不限于此:
[化学式1-2]
[化学式1-3]
[化学式1-4]
在化学式1-2至1-4中,R1~R5如上所限定。
根据一个实施方式,上述化合物选自由下面的化合物组成的组:
1)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氯苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
2)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
3)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
4)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
5)1-(5-(2-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
6)1-(5-(2-氟-4-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-氯苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
7)1-(5-(2-氟-4-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
8)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
9)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
10)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
11)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
12)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
13)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
14)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
15)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
16)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
17)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
18)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
19)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
20)1-(5-(2-氟-6-氯苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
21)1-(5-(2-氟-6-氯苯基)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
22)1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
23)1-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
24)1-(1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
25)1-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
26)1-(1-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲胺;
27)1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
28)1-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
29)1-(1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
30)1-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
31)1-(5-(2,5-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
32)1-(5-(2,5-二氟苯基)-1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;以及
33)1-(5-(2,5-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺。
由化学式1表示的化合物或其盐可以具有含有不对称原子的取代基。在这种情况下,化学式1的化合物或其盐可以以诸如(R)、(S)或外消旋体(RS)的光学异构体的形式存在。因此,除非另有说明,否则化学式1的化合物或其盐包括诸如(R)、(S)或外消旋体(RS)的所有光学异构体。
由化学式1表示的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。该盐包括:常规酸加成盐,例如,衍生自无机酸的盐和衍生自有机酸的盐,无机酸诸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸,而有机酸诸如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲二磺酸、乙二磺酸、草酸或三氟乙酸。优选地,该盐可以是盐酸盐或富马酸盐。
作为实例,由化学式1表示的化合物可以通过下面的反应历程1所示的方法进行制备:
[反应历程1]
在反应历程1中,R1~R5与上面所限定的相同。
此外,由反应历程1中化学式2表示的化合物可以通过下面的反应历程2或3所示的方法进行制备:
[反应历程2]
[反应历程3]
在反应历程2和3中,R1~R3与上面所限定的相同,而“Ac”是指乙酰基。
首先,能制备化学式2的化合物的反应历程2表示的方法能够通过步骤I-1至I-3进行。
步骤I-1是使由化学式7表示的2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯与对甲苯磺酰甲基异氰酸酯反应以制备由化学式8表示的化合物的步骤,该步骤是吡咯的环化反应的步骤。该反应可以在诸如乙腈的有机溶剂中进行。
步骤I-2是使由化学式8表示的化合物溴化以制备由化学式9表示的化合物的步骤。溴化能够通过使用诸如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的试剂进行,该试剂能够在由化学式8表示的化合物中的吡咯的氢的位置处引入溴。进一步地,该反应能够在诸如四氢呋喃的有机溶剂中进行。
步骤I-3是在金属催化剂的存在下使由化学式9表示的化合物与由化学式10表示的化合物反应以制备由化学式2表示的化合物的步骤。作为金属催化剂,能够使用常规的钯(Pd)催化剂。其非限制性实例可以包括:Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)4、PdBr2、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等。在本文中,“Ph”是指苯基,“acac”是指乙酰丙酮化物,而“dba”是指二甲氨基苄丙酮。此外,该反应可以在诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或水的极性溶剂中进行。
或者,化学式2的化合物可以通过反应历程3制备,而由反应历程3表示的方法能够通过步骤II-1至II-4进行。
步骤II-1是使由化学式11表示的化合物与由化学式7表示的2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯反应以制备由化学式12表示的化合物的步骤。该反应能够在诸如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇溶剂中进行1小时~4小时。
步骤II-2是使由化学式12表示的化合物与乙酸酐(Ac2O)反应以制备由化学式13表示的化合物的步骤,该步骤是吡咯的环化反应的步骤。该反应可以在诸如三乙胺的碱的存在下进行1小时~2小时。
步骤II-3是使由化学式13表示的化合物水解以制备由化学式14表示的化合物的步骤。通过该步骤,能够将羟基引入吡咯中。进一步地,使用诸如氢氧化钠的碱使水解进行10分钟~30分钟。
步骤II-4是使由化学式14表示的化合物甲基化以制备由化学式2表示的化合物的步骤。甲基化能够通过使用诸如三甲基甲硅烷基重氮甲烷(TMS-CH2N2)的甲基化试剂或通过在氢氧化钠的存在下与硫酸二甲酯反应来进行。进一步地,该反应能够在诸如二甲基甲酰胺或乙醚的有机溶剂中进行1小时~48小时。
然后,由化学式1表示的化合物能够根据反应历程1进行制备。由反应历程1表示的方法可以通过步骤III-1至III-4进行。
步骤III-1是使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应以制备由化学式4表示的化合物的步骤,该步骤是将取代的苯磺酰基引入由化学式2表示的化合物的吡咯中的步骤。该反应在氢化钠的存在下在诸如二甲基甲酰胺的有机溶剂中进行20分钟~30分钟。
步骤III-2是将由化学式4表示的化合物还原以制备由化学式5表示的化合物的步骤。还原反应能够使用诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)的还原剂在诸如四氢呋喃的有机溶剂中进行。
步骤III-3是将由化学式5表示的化合物氧化以制备由化学式6表示的化合物的步骤。由化学式5表示的化合物的醇基的氧化能够使用诸如氯铬酸吡啶(PCC)的氧化剂在诸如二氯甲烷的有机溶剂中进行30分钟~2小时。
步骤III-4是使由化学式6表示的化合物与甲胺反应以制备由化学式1表示的化合物的步骤,该步骤是还原胺化的步骤。还原胺化能够使用诸如硼氢化钠的还原剂在诸如四氢呋喃的有机溶剂中进行30分钟~1小时。
如果需要的话,诸如盐酸盐或富马酸盐的药学上可接受的酸加成盐能够通过将诸如盐酸或富马酸的酸加入到如上所述制备的由化学式1表示的化合物中进行制备。例如,由化学式1表示的化合物能够与酸溶液在诸如二氯甲烷的有机溶剂中反应1小时~2小时以制备酸加成盐。
另一方面,本发明提供一种用于预防和治疗由胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤的药物组合物,该药物组合物包括由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外,本发明提供了一种用于预防和治疗5-HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物,该药物组合物包括由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。在这种情况下,5-HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病可以是抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、孤独症、强迫性神经症、焦虑症、偏头痛、高血压、进食障碍、肠易激综合征(IBS)、消化性溃疡、糖尿病性神经病、哮喘和膀胱过度活动症。
该药物组合物可以包括通常使用的药学上可接受的载体,诸如赋形剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂或调味剂。该药物组合物能够配制成口服给药的制剂,诸如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂或糖浆剂;或肠胃外给药的制剂,诸如根据常规方法的注射剂。这些制剂能够配制成多种形式,例如,单一剂型形式或多种剂型形式。
该组合物可以口服给药或者肠胃外给药,包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径的给药。该组合物可以优选口服给药。因此,该组合物可以配制成多种形式,诸如片剂、胶囊剂、水溶液或混悬剂。在口服给药的片剂的情况下,通常添加诸如乳糖或玉米淀粉的载体以及诸如硬脂酸镁的润滑剂。在口服给药的胶囊剂的情况下,乳糖和/或干玉米淀粉能够用作稀释剂。当需要口服使用水性混悬剂时,活性成分可以与乳剂和/或悬浮剂组合。如果需要的话,能够加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内给药,通常制备活性成分的无菌溶液,并应适当调整并缓冲溶液的pH。对于静脉内给药,应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。该组合物可以是pH值为7.4的含有药学上可接受的载体(例如盐水)的水溶液形式。该溶液可以通过局部推注而被引入患者的肌内血流。
在这种情况下,该药物组合物可以以治疗有效量进行给药。因此,该药物组合物中所含的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以以每日约0.01mg/kg至约100mg/kg的有效量对患者给药。当然,剂量可以根据患者的年龄、体重、敏感性、症状或化合物的功效而变化。
以下,通过实施例和实验例对本发明进行说明。这些实施例仅用于说明目的,并不意图限制本发明的范围。
以下实施例制备的化合物的分析如下进行:在Bruker 400MHz光谱仪上进行核磁共振(NMR)光谱分析,以ppm分析化学位移,在硅胶(Merck,70~230目)上进行柱色谱分析(W.C.Still,J.Org.Chem.,(43),2923,1978)。另外,各个实施例中的起始物料由已知的化合物合成,或者可以从Sigma Aldrich购得。
实施例2:1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基胺盐酸盐的制备
(步骤2-1)2-(2-氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸的制备
将2-氟苯基甘氨酸(200.0g,1.18mol)、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(187.2g,1.07mol)和乙酸钠(97.0g,1.18mol)加入到甲醇(1000.0ml)中,然后使该混合物在60℃下回流4小时。使反应混合物冷却至室温,然后过滤。使滤液在减压下浓缩。向所得残余物中加入水(140.0ml)和1N HCl水溶液(561.0ml),然后过滤。使所得固体在减压下干燥,以得到301.0g的标题化合物。(产率:81.8%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):9.97(q,1H),8.1(d,1H),7.46-7.40(m,2H),7.25(t,1H),7.20(t,1H),5.57(d,1H),3.75(s,3H),3.64(s,3H)
(步骤2-2)4-乙酰氧基-1-乙酰基-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将乙酸酐(1440.0ml)、分子筛(96.0g)和三乙胺(960.0ml)加入到步骤2-1中制备的2-(2-氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸(301.0g,0.96mol)中。使反应混合物在140℃下回流1小时,然后冷却至0℃。在0℃下向反应混合物中加入冰水(2425.0ml),在室温下搅拌1小时,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:3(v/v))进行纯化,以得到48.8g的标题化合物。(产率:15.1%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.87(s,1H),7.40-7.38(q,1H),7.30-7.26(q,1H),7.18(t,1H),7.11(t,1H),3.83(s,3H),2.16(s,3H),2.21(s,3H)
(步骤2-3)5-(2-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将四氢呋喃(130.0ml)和水(32.5ml)加入到步骤2-2中制备的4-乙酰氧基-1-乙酰基-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(48.8g,152.8mmol)中。使反应混合物冷却至0℃,向其中加入氢氧化钠(11.7g,305.6mol),然后在0℃下搅拌10分钟。反应混合物用1N盐酸水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到30.5g的标题化合物。(产率:89.05%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.92(s,1H),8.20-8.16(m,2H),7.20(t,1H),7.14-7.06(m,3H),3.87(s,3H)
(步骤2-4)5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将步骤2-3中制备的5-(2-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(30.3g,128.7mmol)溶解到二甲基甲酰胺(150.0ml)中。在0℃下向所得溶液中加入氢化钠(60%,分散在液体石蜡中)(5.2g,128.7mmol),然后在0℃下搅拌30分钟。将硫酸二甲酯(12.2ml,128.7mmol)加入到反应混合物中,然后在0℃下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到22.8g的标题化合物。(产率:71.0%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.91(s,1H),8.17-8.15(m,1H),7.32(d,1H),7.22-7.17(m,2H),7.14-7.09(m,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)
(步骤2-5)5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将步骤2-4中制备的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(22.47g,90.0mmol)溶解到二甲基甲酰胺(113.0ml)中。在0℃下向所得溶液中加入氢化钠(60%,分散在液体石蜡中)(4.35g,108.2mmol),然后在0℃下搅拌20分钟。将3-(三氟甲基)苯磺酰氯(28.77g,108.2mmol)加入到反应混合物中,并在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到28.04g的标题化合物。(产率:92.2%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.01(s,1H),7.84(d,1H),7.66(d,1H),7.58(t,1H),7.53(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.17-7.15(m,2H),6.96(t,1H),3.87(s,3H),3.59(s,3H)
(步骤2-6)(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇的制备
将步骤2-5中制备的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(27.7g,60.8mmol)溶解到四氢呋喃(140.0ml)中。在0℃下向所得溶液中加入二异丙基丁基氢化铝(1.0M四氢呋喃溶液)(182.2ml,182.2mmol)中,然后在室温下搅拌1小时。在0℃下将水加入到反应混合物中,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到21.55g的标题化合物。(产率:82.6%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.80(d,1H),7.66(d,1H),7.57-7.54(m,2H),7.40(q,1H),7.36(s,1H),7.19-7.12(m,2H),6.98(t,1H),4.57(d,2H),3.46(s,3H)
(步骤2-7)5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
将步骤2-6中制备的(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲醇(21.4g,50.0mmol)溶解到二氯甲烷(214.0ml)中。向所得溶液中加入氯铬酸吡啶(32.4g,150.0mmol),在室温下搅拌30分钟,然后通过硅藻土垫(32.4g)过滤。使滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:2(v/v))进行纯化,以得到15.1g的标题化合物。(产率:70.7%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):9.91(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,1H),7.66(d,1H),7.59(t,1H),7.47-7.42(m,1H),7.21-7.15(m,2H),6.95(t,1H),3.60(s,3H)
(步骤2-8)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的制备
将步骤2-7中制备的5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(14.9g,34.9mmol)溶解到四氢呋喃(74.5ml)中。将甲胺(2.0M四氢呋喃溶液)(174.2ml,348.4mmol)加入到所得溶液中,并在室温下搅拌30分钟。将硼氢化钠(5.27g,139.3mmol)加入到反应混合物中,在室温下搅拌30分钟,用1N盐酸水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:2(v/v))进行纯化,以得到9.2g的标题化合物。(产率:70.7%)
1H-NMR(500MHz,MeOD):8.01(s,1H),7.78-7.72(m,3H),7.55-7.50(m,2H),7.19(t,1H),7.14(t,1H),7.03(t,1H),4.07(s,2H),3.42(s,3H),2.70(s,3H)
(步骤2-9)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
将步骤2-8中制备的1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(9.2g,20.8mmol)溶解到二氯甲烷(18.4ml)中。向所得溶液中加入盐酸溶液(2.0M乙醚溶液)(21.8ml,43.6mmol),在0℃下搅拌1小时,然后过滤。使所得固体在减压下干燥,以得到9.48g的标题化合物。(产率:88.5%)
分子量:478.89
1H-NMR(500MHz,MeOD):8.00(d,1H),7.77-7.71(m,2H),7.68(s,1H),7.55(s,1H),7.50(q,1H),7.18(t,1H),7.71(t,1H),7.03(t,1H),4.02(s,2H),3.42(s,3H),2.67(s,3H)
实施例8:1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
(步骤8-1)2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸的制备
将2,4-二氟苯基甘氨酸(150.0g,801.5mmol)、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(126.9g,728.6mmol)和乙酸钠(65.8g,801.5mmol)加入到甲醇(800.0ml)中,然后在60℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温,并在减压下浓缩以除去约70%甲醇,然后过滤。使所得固体减压干燥,以得到190.0g的标题化合物。(产率:79.2%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.02-7.99(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.00-6.95(m,2H),5.16(s,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H)
(步骤8-2)5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将乙酸酐(1731.2ml)和三乙胺(577.1ml)加入到步骤8-1中制备的2-(2,4-二氟苯基)-2-((3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)乙酸(190.0g,577.1mmol)中。使反应混合物在140℃下回流30分钟,然后冷却至0℃。在0℃下向反应混合物中加入冰水(577.1ml),在室温下搅拌1小时,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得化合物用硅胶过滤以除去固体,然后在减压下浓缩。
将四氢呋喃(140.0ml)和水(120.0ml)加入到所得残余物中,冷却至0℃,然后加入氢氧化钠(46.17g,1154.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟,用1N盐酸水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到22.0g的标题化合物。(产率:15.1%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.80(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),6.86-6.83(m,1H),3.88(s,3H)
(步骤8-3)5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将步骤8-2中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(22.0g,86.9mmol)溶解到四氢呋喃(434.5ml)和甲醇(173.9ml)中。将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M乙醚溶液,173.8ml)加入到反应混合物中,然后在室温下搅拌48小时。将水加入到反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到18.1g的标题化合物。(产率:75.3%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.78(s,1H),8.12(m,1H),7.30(d,1H),6.95(t,1H),6.88(t,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)
(步骤8-4)5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将步骤8-3中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18.0g,67.4mmol)溶解到二甲基甲酰胺(335.0ml)中。在室温下将氢化钠(60%,分散在液体石蜡中)(4.0g,101.0mmol)加入到所得溶液中,并在室温下搅拌10分钟。将3-氟-苯磺酰氯(13.37ml,101.0mmol)加入到反应混合物中,并在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到26.1g的标题化合物。(产率:91.1%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.98(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.30(t,1H),7.23(d,1H),7.15(q,1H),7.67(q,1H),6.91(t,1H),6.77(t,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H)
(步骤8-5)5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
将步骤8-4中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(26.0g,61.1mmol)溶解到四氢呋喃(300.0ml)中。在0℃下将二异丁基氢化铝(1.0M四氢呋喃溶液)(183.4ml,183.4mmol)加入到所得溶液中,在室温下搅拌1小时,用1N盐酸溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。
将所得残余物溶解到二氯甲烷(300.0ml)中,向其中加入硅藻土(26.0g)和氯铬酸吡啶(39.5g,183.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时,然后过滤以除去固体。使滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:2(v/v))进行纯化,以得到17.2g的标题化合物。(产率:70.9%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):9.89(s,1H),7.99(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),7.18(q,1H),7.05(s,1H),6.92(t,1H),6.77(t,1H),3.63(s,3H)
(步骤8-6)1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
将步骤8-5中制备的5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(17.0g,43.0mmol)溶解到甲醇(430.0ml)中。将甲胺(9.8M乙醇溶液)(87.8ml,860.0mmol)加入到所得溶液中,然后在室温下搅拌30分钟。将硼氢化钠(16.3g,430.0mmol)加入到反应混合物中,并在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中,然后用乙酸乙酯萃取。所得萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:2(v/v))进行纯化,以得到15.2g的标题化合物。(产率:86.1%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.39-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.15(q,1H),7.06(d,1H),6.87(t,1H),6.78(t,1H),3.60(d,2H),3.44(s,3H),2.45(s,3H)
(步骤8-7)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲烷盐酸盐的制备
将步骤8-6中制备的1-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(15.0g,36.6mmol)溶解到乙酸乙酯(36.6ml)中,然后将盐酸溶液(2.0M乙醚溶剂)(36.6ml,73.1mmol)加入其中。在室温下搅拌反应混合物1小时,然后过滤。使所得固体在减压下干燥,以得到15.1g的标题化合物。(产率:92.5%)。
分子量:446.87
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.69(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.07(d,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)
实施例22:1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
(步骤22-1)4-乙酰氧基-1-乙酰基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将氰化钠(16.1g,327.9mmol)和氯化铵(17.5g,327.9mmol)加入到水(156ml)中,然后在室温下搅拌10分钟。将2,4,6-三氟苯甲醛(50.0g,312.3mmol)在甲醇(156.0ml)中的溶液加入到反应混合物中,然后在室温下搅拌24小时。使反应混合物在减压下浓缩,然后用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。将6N盐酸水溶液(312.0ml)加入到所得残余物中,并在100℃下回流48小时。使反应混合物冷却至室温,然后在减压下干燥,以得到2,4,6-三氟-苯基甘氨酸。
将所获得的2,4,6-三氟苯基甘氨酸、2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(61.5g,272.7mmol)和乙酸钠(24.6g,300.0mmol)溶解到甲醇(300.0ml)中,然后在60℃下回流4小时。使反应混合物冷却至0℃,然后过滤。将乙酸酐(900.0ml)和三乙胺(300.0ml)加入到滤液中。使反应混合物在140℃下回流30分钟,然后冷却至0℃。在0℃下将冰水(900.0ml)加入到反应混合物中,在室温下搅拌1小时,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到10.3g的标题化合物。(产率:9.3%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.86(s,1H),6.75-6.75(q,3H),3.82(s,3H),2.55(s,3H),2.17(s,3H)
(步骤22-2)4-羟基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将四氢呋喃(24.0ml)和水(6.0ml)加入到步骤22-1中制备的4-乙酰氧基-1-乙酰基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(10.0g,28.1mmol)中。使反应混合物冷却至0℃,向其中加入氢氧化钠(2.3g,56.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟,用1N盐酸水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到4.7g的标题化合物。(产率:61.7%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.23(d,1H),6.76(t,3H),3.87(s,3H)
(步骤22-3)4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将步骤22-2中制备的4-羟基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4.5g,16.6mmol)加入到四氢呋喃(83.0ml)和甲醇(33.2ml)中。将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M乙醚溶液)(33.2ml)加入到所得溶液中,然后在室温下搅拌48小时。将水加入到反应混合物中,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到3.9g的标题化合物。(产率:81.3%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.17(s,1H),7.39(d,1H),6.7(t,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H)
(步骤22-4)1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
将步骤22-3中制备的4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.8g,13.3mmol)溶解到二甲基甲酰胺(150.0ml)中。在室温下将氢化钠(60%,分散在液体石蜡中)(0.78g,20.0mmol)加入到所得溶液中,然后在室温下搅拌10分钟。将3-氟-苯磺酰氯(2.64ml,20.0mmol)加入到反应混合物中,并在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:4(v/v))进行纯化,以得到4.4g的标题化合物。(产率:74.1%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):8.01(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.15(d,1H),6.69(t,2H),3.87(s,3H),3.67(s,3H)
(步骤22-5)1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
将步骤22-4中制备的1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4.3g,9.7mmol)溶解到四氢呋喃(100.0ml)中。在室温下将二异丁基氢化铝(1.0M四氢呋喃溶液)(29.1ml,29.1mmol)加入到所得溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时,用1N盐酸水溶液中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。
将所得残余物溶解到二氯甲烷(100.0ml)中,向其中加入硅藻土(4.3g)和氯铬酸吡啶(6.3g,29.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时,然后过滤。使滤液在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷=1:2(v/v))进行纯化,以得到1.8g的标题化合物。(产率:44.9%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3):9.89(s,1H),8.01(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.15(d,1H),6.70(t,2H),3.68(s,3H)
(步骤22-6)1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的制备
将步骤22-5中制备的1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.5g,3.6mmol)溶解到甲醇(35.0ml)中。将甲胺(9.8M甲醇溶液)(7.4ml,72.6mmol)加入到所得溶液中,并在室温下搅拌30分钟。将硼氢化钠(1.4g,36.3mmol)加入到反应混合物中,并在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,然后在减压下浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇=10:1(v/v))进行纯化,以得到1.2g的标题化合物。(产率:84.9%)
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.51-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.43(t,1H),7.36(d,1H),7.23(d,1H),6.91(t,2H),3.59(s,2H),3.50(s,3H),2.39(s,3H)
(步骤22-7)1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
将步骤22-6中制备的1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(1.2g,3.1mmol)溶解到乙酸乙酯(5.0ml)中。向所得溶液中加入盐酸溶液(2.0M乙醚溶液)(3.1ml,6.1mmol),在室温下搅拌1小时,然后过滤。使所得固体在减压下干燥,以得到1.1g的标题化合物。(产率:77.6%)
分子量:464.86
1H-NMR(500MHz,MeOD):7.64(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.49(t,1H),7.37(d,1H),7.26(d,1H),6.95(t,2H),4.08(s,2H),3.52(s,3H),2.70(s,3H)
以与先前制备的实施例的方法相似的制备方法制备下面其它实施例的标题化合物,然而,根据说明书中反应历程1至3产生的化合物的结构,通过适当地替换起始物料来制备它们。
实施例1:1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氯苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:445.33
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.69(d,1H),7.66(s,1H),7.54(q,1H),7.49(t,1H),7.40(d,1H),7.28(s,1H),7.21(t,1H),7.15(t,1H),7.08(t,1H),4.05(s,2H),3.44(s,3H),2.70(s,3H)
实施例3:1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:440.91
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.67(s,1H),7.50(q,1H),7.38(t,1H),7.15-7.22(m,2H),7.02-7.12(m,3H),6.83(s,1H),4.08(s,2H),3.75(s,3H),3.48(s,3H),2.71(s,3H)
实施例4:1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:476.9
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.70(s,1H),7.52-7.55(m,2H),7.46(d,1H),7.33(d,1H),7.18(t,1H),7.11-7.13(m,2H),7.06(t,1H),6.88(t,1H),4.09(s,2H),3.43(s,3H),2.71(s,3H)
实施例5:1-(5-(2-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:457.37
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.66(s,1H),7.45(t,1H),7.36-7.40(m,2H),7.32(t,1H),7.23(d,1H),7.20(dd,1H),7.04(d,1H),6.82(t,1H),4.08(s,2H),3.76(s,3H),3.41(s,3H),2.71(s,3H)
实施例6:1-(5-(2-氟-4-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-氯苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:479.77
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.70-7.72(m,2H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.31(t,1H),7.27(dd,1H),7.21(dd,1H),7.15(t,1H),4.08(s,2H),3.46(s,3H),2.71(s,3H)
实施例7:1-(5-(2-氟-4-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:513.33
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.81(d,1H),7.69(d,1H),7.59-7.55(m,2H),7.33(s,1H),7.16-7.11(m,2H),7.05(d,1H),3.63(s,2H),3.45(s,3H),2.46(s,3H)
实施例9:1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:496.88
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.91(d,1H),7.83(d,1H),7.66(t,H),7.53(s,1H),7.18-7.13(q,1H),6.88(t,1H),6.74(t,1H),4.04(s,2H),3.43(s,3H),2.67(s,3H)
实施例10:1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:442.91
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.78(s,1H),7.46(s,1H),7.36-7.20(m,3H),7.15-7.10(q,1H),6.86(t,1H),6.74(t,1H),4.03(s,2H),3.47(s,3H),2.65(t,3H),2.33(s,3H)
实施例11:1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:458.9
1H-NMR(500MHz,DMSO):7.78(d,1H),7.36(m,1H),7.20-7.05(m,3H),6.87(m,2H),6.74(t,1H),4.03(d,2H),3.75(d,3H),3.42(d,3H),2.65(s,3H)
实施例12:1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:494.89
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.41(m,1H),7.36(s,1H),7.31(d,2H),7.15-7.13(m,2H),6.87(t,1H),6.77(t,1H),6.65-6.37(t,1H),3.67(s,2H),3.44(s,3H),2.48(s,3H)
实施例13:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:446.87
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.74(s,1H),7.53-7.61(m,2H),7.47(t,1H),7.33(d,1H),7.18(d,1H),7.01(t,2H),4.07(s,2H),3.50(s,3H),2.71(s,3H)
实施例14:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:463.32
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.75(s,1H),7.71(d,1H),7.59-7.62(m,1H),7.51(t,1H),7.46(d,1H),7.36(s,1H),7.02(t,2H),4.08(s,2H),3.50(s,3H),2.71(s,3H)
实施例15:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:466.85
1H-NMR(500MHz,CD3OD):8.03(d,1H),7.83(d,1H),7.76(t,1H),7.64(s,1H),7.59(t,1H),6.99(t,1H),4.05(s,2H),3.49(s,3H),2.69(s,3H)
实施例16:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺富马酸盐的制备
分子量:522.52
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.70(d,1H),7.57(t,1H),7.49(d,1H),7.37(t,1H),7.30(d,1H),7.19(s,1H),6.97(t,2H),6.67(s,2H),4.60(s,3H),4.04(d,2H),3.48(s,3H),2.69(t,3H),2.33(s,3H)
实施例17:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:458.9
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.71(d,1H),7.57(t,1H),7.39(t,1H),7.22(d,1H),7.08(d,1H),6.99(t,1H),6.90(s,1H),4.03(d,2H),3.77(s,3H),3.49(s,3H),2.68(d,3H)
实施例18:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:481.31
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.71(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.45(t,1H),7.05(t,2H),4.03(s,2H),3.50(s,3H),2.72(s,3H)
实施例19:1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:464.86
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.73(s,1H),7.61(t,1H),7.58-7.02(m,4H),7.02(t,2H),4.07(s,1H),3.50(s,3H),2.71(s,3H)
实施例20:1-(5-(2-氟-6-氯苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:463.32
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.54-7.48(m,3H),7.42(t,1H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),7.17(d,1H),7.12(t,1H),3.65(s,2H),3.45(s,3H),2.43(s,3H)
实施例21:1-(5-(2-氟-6-氯苯基)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:479.77
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.70(s,2H),7.56-7.55(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.30(d,1H),7.18-7.16(m,1H),4.60(s,2H),4.00(s,3H),2.66(s,3H)
实施例23:1-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:481.31
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.74-7.72(m,2H),7.54(t,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),6.95(t,1H),4.05(s,2H),3.53(s,3H),2.69(s,3H)
实施例24:1-(1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:514.87
1H-NMR(500MHz,CD3OD):8.05(d,1H),7.87(d,1H),7.88-7.78(m,2H),7.69(s,1H),6.94-6.91(m,2H),4.07(s,2H),3.52(s,3H),2.70(s,3H)
实施例25:1-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:476.90
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.74(s,1H),7.44(t,1H),7.25(d,1H),7.12(d,1H),6.95-6.91(m,3H),4.07(s,2H),3.80(s,3H),3.52(s,3H),2.71(s,3H)
实施例26:1-(1-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:482.85
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.73(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.39(m,1H),6.99-6.96(m,2H),4.07(s,2H),3.52(s,3H),2.69(s,3H)
实施例27:1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:464.86
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.61(s,1H),7.60~7.49(m,3H),7.25(d,1H),4.08(s,2H),3.53(s,3H),2.72(s,3H)
实施例28:1-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:481.31
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.78(s,1H),7.74(d,1H),7.73~7.48(m,3H),7.42(d,1H),4.08(s,2H),3.53(s,3H),2.72(s,3H)
实施例29:1-(1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:514.87
1H-NMR(500MHz,CD3OD):8.55(d,1H),7.87~7.77(m,3H),7.68(s,1H),7.55~7.52(m,1H),7.03~6.99(m,1H),4.09(s,2H),3.52(s,3H),2.71(s,3H)
实施例30:1-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:476.9
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.77(s,1H),7.54~7.48(m,1H),7.43(t,1H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),7.04~6.99(m,1H),6.93(s,1H),4.89(s,2H),3.79(s,3H),3.52(s,3H),2.71(s,3H)
实施例31:1-(5-(2,5-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:446.87
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.71(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.47(t,1H),7.32(d,1H),7.27-7.30(m,1H),7.18(d,1H),7.08-7.12(m,1H),6.90-6.93(m,1H),4.08(s,2H),3.49(s,3H),2.72(s,3H)
实施例32:1-(5-(2,5-二氟苯基)-1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:496.88
1H-NMR(500MHz,CD3OD):8.02(d,1H),7.84(d,1H),7.76-7.79(m,2H),7.62(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.05-7.10(m,1H),6.91-6.94(m,1H),4.09(s,2H),3.47(s,3H),2.71(s,3H)
实施例33:1-(5-(2,5-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐的制备
分子量:458.9
1H-NMR(500MHz,CD3OD):7.71(s,1H),7.42(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.07-7.10(m,2H),6.89(t,1H),6.82-6.86(m,1H),4.08(s,2H),3.78(s,3H),3.48(s,3H),2.71(s,3H)
测试例1:对质子泵((H+/K+-ATP酶)活性的抑制效果
实施例2、8和22中制备的化合物对质子泵(H+/K+-ATP酶)活性的抑制效果测量如下。
根据已知方法(Edd C.Rabon et al.,Preparation of Gastric H+,K+-ATPase.,Methods in enzymology,vol.157Academic Press Inc.,(1988),pp.649-654)由猪胃制备胃囊泡。用二喹啉甲酸(BCA)试剂盒(Thermo Co.)定量测定如此制备的胃囊泡的蛋白质含量。
将80ul的(预定浓度的测试化合物、0.5%DMSO、2.5mM MgCl2、12.5mMKCl、1.25mMEDTA、60mM Tris-HCl,pH7.4)加入到96孔板的每个孔中。将10ul的含有胃囊泡的反应溶液(60mmol/l,Tris-HCl缓冲溶液,pH 7.4)和10ul的含有三磷酸腺苷的Tris缓冲溶液(10mMATP,Tris-HCl缓冲溶液,pH 7.4)加入到每个孔中,并在37℃下进行酶促反应40分钟。将50ul的孔雀石绿溶液(0.12%在6.2N硫酸中的孔雀石绿溶液、5.8%钼酸铵(ammoniummolybdenum)和11%吐温20以100:67:2的比例混合)加入其中以使酶促反应停止,并将50ul的15.1%柠檬酸钠加入其中。使用酶标仪(FLUOstar Omega,BMG Co.)在570nm下测量反应溶液中的单磷酸盐(Pi)的量。由对照组的活性值和不同浓度的测试化合物的活性值来测定抑制率(%),并且使用Sigmaplot8.0程序的逻辑斯蒂4参数函数(Logistic 4-parameterfunction)由化合物的每个%抑制值来计算抑制H+/K+-ATP酶活性50%的浓度(IC50)。结果示于下面的表1。
[表1]
IC50 | |
实施例2 | 0.015uM |
实施例8 | 0.024uM |
实施例22 | 0.014uM |
测试例2:对幽门结扎的大鼠中基础胃酸分泌的抑制效果
根据Shay的大鼠模型(Shay,H.,et al.,1945,gastroenterology,5,p43-61)测量实施例2、8和22中制备的化合物对基础胃酸分泌的抑制效果。将雄性SpragueDawley(SD)大鼠(体重180~220g)分为4组(n=6~7),并在自由获得水的情况下禁食18小时。在异氟醚麻醉下,切开大鼠的腹部,然后将幽门结扎。紧接着结扎之后,对照组用2mL/kg的0.5%甲基纤维素(MC)水溶液给药至十二指肠,而其它组用悬浮在0.5%甲基纤维素(MC)水溶液中的测试化合物以2.0mg/kg/2ml的剂量给药。在结扎后5小时,处死测试动物,并除去胃内容物。除去的内容物以4000X g离心10分钟,并且分离上清液以得到胃液。测量胃液的量和pH,并且通过将胃酸滴定至pH 7.0所需的0.1N NaOH体积(ueq/mL)来测量胃液中的酸度。通过将胃液的酸度与胃液的量相乘来测量总酸排出量。根据下面的等式计算测试化合物的%抑制活性,并且结果示于表2。
[等式1]
测试化合物的%抑制活性=[(对照组的总酸排出量-用测试化合物处理的组的总酸排出量)/对照组的总酸排出量]×100
[表2]
%抑制活性 | |
实施例2 | 93.5% |
实施例8 | 90.5% |
实施例22 | 88.1% |
测试例3:针对大鼠中吲哚美辛诱导的胃损伤的胃损伤抑制活性
使用吲哚美辛模型(Chiou.,Et al.,2005,gastroenterology,128,p63-73)测量实施例2和8中制备的化合物针对胃损伤的抑制活性。将雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(体重180~220g)分为5组(n=10),并在自由获得水的情况下禁食24小时。对照组用5mL/kg的0.5%甲基纤维素(MC)水溶液口服给药,而其它组用悬浮在0.5%甲基纤维素(MC)水溶液中的测试化合物以2.0mg/kg/5ml的剂量口服给药。为了比较,通过悬浮0.5%甲基纤维素(MC)水溶液,分别将国际专利公开号为WO2006/036024的专利申请中的实施例134(比较例1)的化合物和实施例165(比较例2)的化合物以2.0mg/kg/5ml的剂量口服给药。在口服给药1小时后,以80mg/kg/10ml的剂量口服给药吲哚美辛。在4小时30分钟后,处死动物,并取出胃。用盐水溶液洗涤取出的胃的表面,然后沿着胃的较大曲率切开一半。切开的胃被放置在固定装置上,通过固定销固定,同时使用镊子展开,然后测量胃损伤面积。根据下面的等式2计算测试化合物的%抑制活性,并且结果示于表3。
[等式2]
测试化合物的%抑制活性=[1-(用测试化合物处理的组的胃损伤面积%)/(对照组的胃损伤面积%)]×100
[表3]
%抑制活性 | |
实施例2 | 91.8% |
实施例8 | 92.2% |
比较例1 | 66.8% |
比较例2 | 44.4% |
测试例4:针对幽门螺杆菌的抗菌活性
通过琼脂稀释法的敏感性测试测定最小抑菌浓度(MIC)值来评估实施例8和22中制备的化合物针对幽门螺杆菌的抗菌活性。由韩国庆尚国立大学医学专业研究生院的微生物学课室中的幽门螺杆菌分离菌株库(HpKTCC,KNMRRC)提供幽门螺杆菌菌株。溶解在DMSO中的测试材料用无菌缓冲液两倍连续稀释以制备样品溶液。此时,将连续稀释的溶液的各个浓度调节成10倍于用于敏感性测试的浓度。因此,调节浓度以在制备培养基期间以1/10的体积进行添加。在将水箱加热至55~60℃时,将保温在相同温度下的5ml具有连续稀释的溶液的各浓度的样品溶液加入到含有10%牛血清的布氏琼脂培养基(每个45ml等份)中,并且制备成具有最终测试浓度(测试浓度:5000ug/ml,2500ug/ml,1250ug/ml,625ug/ml,312.5ug/ml,150ug/ml,75ug/ml,37.5ug/ml,18.75ug/ml,9ug/ml,4.5ug/ml,2.25ug/ml)。在培养基硬化之前,将其分割并分配到两个培养皿中,以制备琼脂平板培养基。将布氏琼脂培养基中培养的幽门螺杆菌制备成具有PBS的各个细菌悬浮液(5.0×108CFU/mL),并将其分配到Steers多点接种器中。使用Steers多点接种器,从物质的低浓度侧到物质的高浓度侧将细菌接种到平板培养基的表面上。在37℃下在10%CO2培养器中培养5天后,目测确定每种细菌生长的存在或不存在,以确定最小抑制浓度(MIC,未观察到细菌的最低浓度)。结果示于下面的表4和表5。
[表4]
[表5]
测试例5:针对100%乙醇(EtOH)诱导的大鼠胃损伤的胃损伤抑制活性,以及增强防御因子(粘液)的效果
使用100%乙醇(EtOH)诱导的胃损伤模型(Paul V.Tan et al.,2002,JournalofEthnopharmacology,82,p 69-74)测量实施例8中制备的化合物的抑制活性和防御因子增强效果。使雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(体重180~200g)在自由获得水的情况下禁食24小时。对照组用5mL/kg的0.5%甲基纤维素(MC)水溶液口服给药,而其它组用悬浮在0.5%MC水溶液中的测试化合物以3.0、10.0和30.0mg/kg/5mL的剂量口服给药。为了比较,通过悬浮0.5%MC水溶液,分别将国际专利公开号为WO2006/036024的专利申请中的实施例134的化合物(比较例1)、实施例165的化合物(比较例2)和实施例166的化合物(比较例3)以相同剂量口服给药。在口服给药1小时后,口服给药1mL的100%乙醇。在EtOH给药1小时后,处死测试动物以取出胃。总共20只动物中的十只动物用载玻片刮去胃粘液,并且分析粘液含量以计算ED50。结果示于表6。对于剩余的10只动物,用盐水溶液洗涤取出的胃的表面,然后沿着胃的较大曲率切开一半。切开的胃被放置在固定装置上,通过固定销固定,同时使用镊子展开,然后测量胃损伤面积以计算ED50。结果示于表7。
[表6]
粘液分泌ED50(mg/kg) | |
实施例8 | 12.2 |
比较例1 | 26.9 |
比较例2 | 21.6 |
比较例3 | 22.1 |
[表7]
胃指数ED50(mg/kg) | |
实施例8 | 13.4 |
比较例1 | 29.5 |
比较例2 | 30.9 |
比较例3 | 19.2 |
从测试例1~5的结果可以看出,根据本发明的化合物不仅具有优异的质子泵抑制活性、胃损伤抑制活性和防御因子增强效果,还具有优异的针对幽门螺杆菌的根除活性。特别地,与结构上类似的化合物(例如,在吡咯的第4位上没有取代基或取代有甲基的化合物)相比,根据本发明的化合物不仅具有优异的质子泵抑制活性、胃损伤抑制活性和防御因子增强效果,还具有优异的针对幽门螺杆菌的根除活性。
测试例6:对GPCR的抑制效果
为了证实上述实施例中制备的化合物是否起到针对GPCR靶标的激动剂或拮抗剂的作用,使用荧光成像读板器(FLIPR tetra)设备,在试验板中进行钙通量试验,试验板中添加有实施例中制备的化合物、载体对照和参比化合物。
通过使用Eurofins的安全面板试验中GPCR分析仪试验来评估钙通量试验。通过使用Fluo-8AM钙染料,在470~495nm的波长下测定激发,并在515~575nm的波长下测定发射。通过向Hanks平衡盐溶液(HBSS)中加入20mM HEPES和2.5mM丙磺舒来制备用于钙通量试验的GPCR试验缓冲液以具有pH 7.4。将用于评估GPCR的实施例的化合物用DMSO以10mM的浓度稀释以制备原液,然后通过以相当于最终浓度的三倍的浓度在GPCR试验缓冲液中稀释来制备。首先,对于GPCR的评估,在10uM的单一浓度下评估实施例的化合物的抑制活性,然后将各选择的靶标从10uM向低侧进行四倍稀释以计算50%抑制浓度(IC50),以10、2.5、0.62、0.15、0.04、0.01、0.0024、0.606uM总共8个浓度制备,并且进行GPCR的钙通量分析。为了评估激动剂和拮抗剂,测定化合物处理之前和之后的针对GPCR活性的%抑制率和实施例的化合物的抑制活性。
结果,当实施例中制备的化合物的α-heth-5-HT和乙酰胆碱的功效为100%时,评估单一浓度为10uM的抑制率(%),并示于表8中。计算有优异抑制率的实施例中制备的一些化合物的50%抑制浓度(IC50,uM),并示于表9中。
[表8]
实施例 | 5-HT2A | M1 | M2 |
1 | 96.4 | 99.6 | 66.5 |
2 | 39.5 | 92.7 | -4.7 |
3 | 94.0 | 87.0 | 76.9 |
4 | 96.0 | 55.8 | 22.0 |
5 | 69.1 | 93.7 | 75.1 |
6 | 101.9 | 93.1 | 15.1 |
7 | 42.3 | 65.6 | 0.8 |
8 | 101.7 | 101.3 | 100.7 |
9 | 61.1 | 74.7 | 18.3 |
10 | 100.9 | 96.2 | 77.6 |
11 | 101.7 | 97.2 | 79.4 |
12 | 101.4 | 93.1 | 28.7 |
13 | 101.8 | 100.2 | 99.4 |
14 | 99.9 | 94.9 | 48.1 |
15 | 30.1 | 87.1 | 62.1 |
16 | 101.9 | 95.4 | 69.7 |
17 | 101.9 | 85.2 | 60.1 |
18 | 98.1 | 91.2 | 42.1 |
19 | 101.8 | 100.8 | 101.8 |
20 | 99.2 | 102.7 | 90.5 |
22 | 102.1 | 98.0 | 100.3 |
24 | 62.2 | 93.4 | 22.0 |
26 | 99.0 | 101.2 | 89.2 |
27 | 99.1 | 101.1 | 100.3 |
28 | 97.6 | 99.4 | 61.9 |
29 | 35.7 | 68.4 | 19.4 |
30 | 100.4 | 94.3 | 43.0 |
31 | 101.3 | 100.0 | 98.6 |
32 | 10.6 | 52.6 | 10.8 |
33 | 96.7 | 81.5 | 29.0 |
[表9]
实施例 | 5-HT2A | M1 | M2 |
1 | 0.25 | 1.7 | - |
3 | 0.18 | - | - |
4 | 0.85 | - | - |
6 | 0.16 | ~3.0 | - |
8 | 0.11 | 0.14 | 0.65 |
10 | 0.36 | 1.3 | - |
11 | 0.2 | 1.8 | - |
13 | 0.076 | 0.11 | 0.51 |
14 | 0.21 | ~2.2 | - |
16 | 0.058 | 1.9 | - |
17 | 2.2 | - | - |
18 | 0.21 | ~2.1 | - |
19 | 0.12 | 0.43 | 0.82 |
22 | 0.033 | 0.37 | 1.0 |
24 | 0.062 | >1.0 | >10.0 |
27 | 0.057 | 0.051 | 0.18 |
28 | 0.067 | 0.55 | - |
30 | - | 1.4 | - |
31 | 0.042 | 0.073 | - |
33 | 1.7 | - | - |
如表8所示,可以看出,实施例中制备的化合物针对5-HT2A、M1和M2受体具有高抑制率,因此可用作这些受体的拮抗剂。此外,如表9所示,针对5-HT2A、M1和M2受体具有高抑制率的化合物即使在3uM或更少的少量下也表现出针对受体的优异抑制效果。
Claims (8)
1.一种由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[化学式1-2]
在化学式1-2中,
R1为卤素,并且R2和R3各自独立地为氢或卤素;并且
R4为氢;且R5为氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1为氟,而R2和R3各自独立地为氢、氟或氯;或者,R1为氯,而R2和R3为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R1为氟,而R2和R3各自独立地为氢或氟,R4为氢,而R5为氯、氟或三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述化合物选自由下面的化合物组成的组:
1)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-氯苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
2)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
3)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
4)1-(5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-((3-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
5)1-(5-(2-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
6)1-(5-(2-氟-4-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-氯苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
7)1-(5-(2-氟-4-氯苯基)-4-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
8)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
9)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
10)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
11)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
12)1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-二氟甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
13)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
14)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
15)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
16)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
17)1-(5-(2,6-二氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
20)1-(5-(2-氟-6-氯苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
21)1-(5-(2-氟-6-氯苯基)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
22)1-(1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
23)1-(1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;
24)1-(1-((3-三氟甲基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺;以及
25)1-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-5-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述药学上可接受的盐为盐酸盐或富马酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗由胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌引起的胃肠道损伤的药物组合物中的用途。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和治疗5-HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途,其中,所述5-HT受体介导的或毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导的疾病为抑郁症、躁狂抑郁症、精神分裂症、孤独症、强迫性神经症、焦虑症、偏头痛、高血压、进食障碍、肠易激综合征(IBS)、消化性溃疡、糖尿病性神经病、哮喘和膀胱过度活动症。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2015-0058712 | 2015-04-27 | ||
KR20150058712 | 2015-04-27 | ||
KR1020160013588A KR101613245B1 (ko) | 2015-04-27 | 2016-02-03 | 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR10-2016-0013588 | 2016-02-03 | ||
PCT/KR2016/004411 WO2016175555A2 (en) | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107001263A CN107001263A (zh) | 2017-08-01 |
CN107001263B true CN107001263B (zh) | 2018-10-19 |
Family
ID=55916928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680003652.8A Active CN107001263B (zh) | 2015-04-27 | 2016-04-27 | 新4-甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10100010B1 (zh) |
EP (1) | EP3197867B1 (zh) |
JP (1) | JP6244498B1 (zh) |
KR (2) | KR101613245B1 (zh) |
CN (1) | CN107001263B (zh) |
AU (1) | AU2016255308B2 (zh) |
CA (1) | CA2977750C (zh) |
CL (1) | CL2017002571A1 (zh) |
CO (1) | CO2017010539A2 (zh) |
DO (2) | DOP2017000230A (zh) |
EC (1) | ECSP17071036A (zh) |
ES (1) | ES2703709T3 (zh) |
HR (1) | HRP20182066T1 (zh) |
HU (1) | HUE042449T2 (zh) |
MA (1) | MA40887B1 (zh) |
MX (1) | MX2017012507A (zh) |
MY (1) | MY193257A (zh) |
NZ (1) | NZ734896A (zh) |
PE (1) | PE20180022A1 (zh) |
PH (1) | PH12017501755A1 (zh) |
PL (1) | PL3197867T3 (zh) |
PT (1) | PT3197867T (zh) |
RS (1) | RS58076B1 (zh) |
RU (1) | RU2663895C1 (zh) |
SA (1) | SA517390127B1 (zh) |
SG (1) | SG11201706877RA (zh) |
SI (1) | SI3197867T1 (zh) |
TN (1) | TN2017000424A1 (zh) |
WO (1) | WO2016175555A2 (zh) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017164575A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine |
KR102081920B1 (ko) * | 2016-03-25 | 2020-02-26 | 주식회사 대웅제약 | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형 |
KR20170113040A (ko) * | 2016-03-25 | 2017-10-12 | 주식회사 대웅제약 | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염 |
KR102233456B1 (ko) * | 2017-05-31 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 |
KR102233455B1 (ko) * | 2017-06-21 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법 |
WO2020060213A1 (ko) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법 |
KR102126576B1 (ko) * | 2018-09-19 | 2020-06-24 | 주식회사 대웅제약 | 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법 |
WO2021125874A1 (ko) | 2019-12-18 | 2021-06-24 | 주식회사 대웅제약 | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루우로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 액상 약학적 조성물 |
JP7404561B2 (ja) * | 2020-06-17 | 2023-12-25 | イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規な酸分泌抑制剤及びその用途 |
WO2022051979A1 (zh) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法 |
CN112094219B (zh) * | 2020-09-10 | 2022-08-05 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法 |
TW202241409A (zh) | 2020-12-18 | 2022-11-01 | 南韓商大熊製藥股份有限公司 | 包含1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺之用於經口投予的新調配物 |
BR112023024578A2 (pt) | 2021-05-26 | 2024-02-06 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | formulação para injeção compreendendo o composto 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1h-pirrol-3-il)-n-metilmetanamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ciclodextrina e um agente isotonizante, bem como uso terapêutico do referido composto |
BR112023024653A2 (pt) | 2021-05-26 | 2024-02-27 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | Recipiente de fármaco compreendendo composição farmacêutica líquida de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metóxi-1h-pirrol-3-il)-n-metilmetanamina |
KR102556500B1 (ko) * | 2021-11-19 | 2023-07-19 | 하나제약 주식회사 | 피롤 유도체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
WO2023113487A1 (ko) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | 주식회사 대웅제약 | 펙수프라잔 주사제 조성물 용법용량 |
KR20230091056A (ko) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | 일동제약(주) | 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
WO2023113474A1 (ko) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | 일동제약(주) | 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR20230102353A (ko) * | 2021-12-30 | 2023-07-07 | 주식회사 대웅제약 | 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2023211843A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Potassium-competitive acid blockers for the treatment of pathological hypersecretory conditions |
WO2023229323A1 (ko) * | 2022-05-23 | 2023-11-30 | 일동제약(주) | 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법 |
WO2023229322A1 (ko) * | 2022-05-23 | 2023-11-30 | 일동제약(주) | 6-메톡시피리딘-3-일 유도체의 제조방법 |
CN117820193A (zh) * | 2022-09-29 | 2024-04-05 | 安徽皓元药业有限公司 | 一种非苏拉赞盐酸盐晶型a及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008108380A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
CN101300229A (zh) * | 2005-08-30 | 2008-11-05 | 武田药品工业株式会社 | 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物 |
CN101500994A (zh) * | 2006-06-09 | 2009-08-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 1,3-二取代的4-甲基-1h-吡咯-2-羧酰胺和它们对于药物生产的用途 |
WO2014075575A1 (zh) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN104447491A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-03-25 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511613A (ja) | 2001-11-08 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物 |
US7186716B2 (en) | 2002-08-12 | 2007-03-06 | Sugen, Inc. | 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
UY28871A1 (es) | 2004-04-27 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico |
JP4942654B2 (ja) | 2004-08-23 | 2012-05-30 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンh3受容体薬剤、製剤及び治療的使用 |
KR100958830B1 (ko) | 2004-09-03 | 2010-05-24 | 주식회사유한양행 | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
JP5173192B2 (ja) * | 2004-09-30 | 2013-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | プロトンポンプ阻害薬 |
ES2359725T3 (es) | 2004-09-30 | 2011-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos. |
DE102005041246A1 (de) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Basf Coatings Ag | Von Molybän- und Wolframverbindungen freie, Cäsiumverbindungen enthaltende, härtbare Gemische auf der Basis blockierter Polyisocyanate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
CN101341149B (zh) | 2005-12-19 | 2011-06-08 | 拉夸里亚创药株式会社 | 经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途 |
EP2023909B1 (en) | 2006-05-04 | 2009-11-18 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Muscarinic agonists to treat impulse control disorders |
WO2008131779A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | H. Lundbeck A/S | Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists |
JP5894574B2 (ja) | 2010-04-22 | 2016-03-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
CN105120865A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 阿卡蒂亚药品公司 | 蕈毒碱激动剂 |
ITBS20130175A1 (it) | 2013-11-22 | 2015-05-23 | Ind Saleri Italo Spa | Gruppo pompa di raffreddamento regolabile con girante regolabile |
US10040780B2 (en) | 2014-03-03 | 2018-08-07 | The Regents Of The University Of California | Mcl-1 antagonists |
CN104447191B (zh) | 2014-10-30 | 2016-03-23 | 绵阳达高特新材料有限公司 | 4-溴-1,2-二氢环丁烯并[α]萘化合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-02-03 KR KR1020160013588A patent/KR101613245B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-08 KR KR1020160043522A patent/KR101818704B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-27 PE PE2017001632A patent/PE20180022A1/es unknown
- 2016-04-27 SI SI201630148T patent/SI3197867T1/sl unknown
- 2016-04-27 MY MYPI2017703532A patent/MY193257A/en unknown
- 2016-04-27 MX MX2017012507A patent/MX2017012507A/es active IP Right Grant
- 2016-04-27 MA MA40887A patent/MA40887B1/fr unknown
- 2016-04-27 JP JP2017531371A patent/JP6244498B1/ja active Active
- 2016-04-27 CN CN201680003652.8A patent/CN107001263B/zh active Active
- 2016-04-27 SG SG11201706877RA patent/SG11201706877RA/en unknown
- 2016-04-27 AU AU2016255308A patent/AU2016255308B2/en active Active
- 2016-04-27 CA CA2977750A patent/CA2977750C/en active Active
- 2016-04-27 NZ NZ734896A patent/NZ734896A/en unknown
- 2016-04-27 WO PCT/KR2016/004411 patent/WO2016175555A2/en active Application Filing
- 2016-04-27 US US15/520,518 patent/US10100010B1/en active Active
- 2016-04-27 HU HUE16786741A patent/HUE042449T2/hu unknown
- 2016-04-27 ES ES16786741T patent/ES2703709T3/es active Active
- 2016-04-27 TN TNP/2017/000424A patent/TN2017000424A1/en unknown
- 2016-04-27 PT PT16786741T patent/PT3197867T/pt unknown
- 2016-04-27 RS RS20181555A patent/RS58076B1/sr unknown
- 2016-04-27 EP EP16786741.5A patent/EP3197867B1/en active Active
- 2016-04-27 PL PL16786741T patent/PL3197867T3/pl unknown
- 2016-04-27 RU RU2017133866A patent/RU2663895C1/ru active
-
2017
- 2017-09-25 PH PH12017501755A patent/PH12017501755A1/en unknown
- 2017-10-03 DO DO2017000230A patent/DOP2017000230A/es unknown
- 2017-10-10 SA SA517390127A patent/SA517390127B1/ar unknown
- 2017-10-11 CL CL2017002571A patent/CL2017002571A1/es unknown
- 2017-10-13 CO CONC2017/0010539A patent/CO2017010539A2/es unknown
- 2017-10-25 EC ECIEPI201771036A patent/ECSP17071036A/es unknown
-
2018
- 2018-12-06 HR HRP20182066TT patent/HRP20182066T1/hr unknown
-
2021
- 2021-10-18 DO DO2021000213A patent/DOP2021000213A/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101300229A (zh) * | 2005-08-30 | 2008-11-05 | 武田药品工业株式会社 | 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物 |
CN101500994A (zh) * | 2006-06-09 | 2009-08-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 1,3-二取代的4-甲基-1h-吡咯-2-羧酰胺和它们对于药物生产的用途 |
WO2008108380A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
WO2014075575A1 (zh) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN104447491A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-03-25 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Discovery of a Novel Pyrrole Derivative 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Fumarate (TAK-438) as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB);Yasuyoshi Arikawa et.al;《Journal of Medicinal Chemistry》;20120418;第55卷(第9期);4446–4456 * |
Discovery, synthesis, and biological evaluation of novel pyrrole derivatives as highly selective potassium-competitive acid blockers;Haruyuki Nishida et.al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20120615;第20卷(第12期);3925-3938 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107001263B (zh) | 新4-甲氧基吡咯衍生物或其盐以及包含它们的药物组合物 | |
KR102586854B1 (ko) | 치환된 다환성 피리돈 유도체의 제조 방법 및 그의 결정 | |
TWI243163B (en) | Substituted indolealkanoic acids | |
JP5933746B2 (ja) | イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途 | |
US20070259936A1 (en) | Benzimidazole Modulators of VR1 | |
CN105849099A (zh) | 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂 | |
EA010369B1 (ru) | Замещенные хинолиновые соединения | |
WO2013170770A1 (zh) | 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物 | |
CN102149384A (zh) | 作为ep4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 | |
WO2011042798A1 (en) | Pyrazoles derivatives modulators of calcium release -activated calcium channel and methods for treatment of non- small cell lung cancer | |
CN105017160B (zh) | 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用 | |
CN110392687A (zh) | 稠合的四环或五环二氢二氮杂*并咔唑酮的盐的结晶形式及其用途 | |
WO2013075596A1 (zh) | 作为dhodh抑制剂的五元二氢杂环酮类衍生物及应用 | |
CN110563697A (zh) | 2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用 | |
CN110066276A (zh) | 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 | |
WO2018106907A1 (en) | Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therary | |
WO2010038803A1 (ja) | 2-インドールアクリルアミド類縁体 | |
WO2007121662A1 (fr) | Dérivés de diphénylurée utilisés comme inhibiteurs de kinase, compositions et utilisations de ceux-ci | |
EP2451783A2 (en) | Lonidamine analogues for fertility management | |
WO2015018182A1 (zh) | 苯乙酸衍生物及其抗肿瘤用途 | |
CN110835334A (zh) | 吲哚取代唑类化合物及其用途 | |
JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
DK3176166T3 (en) | AZOLBENZEN DERIVATIVE AND CRYSTAL THEREOF | |
WO2004083211A1 (ja) | ピラゾロピリミジン化合物及びその用途 | |
BR112017020056B1 (pt) | Compostos derivados 4-metóxi pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1234746 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |