JP2017538716A - 新規の４−メトキシピロール誘導体またはその塩およびこれを含む薬学組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびこれを含む薬学組成物を提供する。前記４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたプロトンポンプ抑制活性、胃損傷抑制活性および防御因子増強効果を有するだけでなく、優れたヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有することによって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）による胃腸管損傷の予防および治療に有用に適用可能である。さらに、前記４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＣＲに対する抑制作用を有し、５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の予防および治療に有用である。

Description

本発明は、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびこれを含む薬学組成物に関する。
胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎は、攻撃因子（例えば、胃酸、ヘリコバクター菌ペプシン、ストレス、酒とタバコなど）と防御因子（例えば、胃粘膜、重炭酸塩、プロスタグランジン、血液供給程度など）の均衡が崩れて発生する。したがって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎などの胃腸管損傷に対する治療剤は、攻撃因子を抑制するか、防御因子を強化する薬物に分けられる。攻撃因子を抑制する薬物としては、制酸剤（ａｎｔａｃｉｄ）、抗コリン性薬物（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ）、Ｈ２受容体拮抗剤（Ｈ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、プロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＰＰＩ）、可逆的プロトンポンプ抑制剤としても称される胃酸ポンプ拮抗剤（ａｃｉｄ ｐｕｍｐ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ＡＰＡ）などが知られている。例えば、胃酸ポンプ拮抗活性を有する薬物として、ＷＯ２００６／０２５７１６は、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を開示し、ＷＯ２００７／０７２１４６は、ベンズイミダゾール誘導体を開示した。また、ＷＯ２００６／０３６０２４は、可逆的プロトンポンプ抑制活性を有するピロール誘導体を開示した。
一方、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎は、胃酸分泌が増加しなくても潰瘍が発生することが報告されていて、攻撃因子の増加に劣らず、胃腸粘膜の病的な変化による防御因子の減少が胃潰瘍の発生に重要な役割を果たすと受け止められている。したがって、攻撃因子を抑制する薬物以外にも、防御因子を強化する薬物が胃腸管の潰瘍、胃炎の治療に使用されている。防御因子を強化する薬物としては、潰瘍部位に結合して物理化学的膜を形成する粘膜保護剤および粘液合成と分泌を促進する薬物などが知られている。
一方、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は、胃腸に存在する細菌であって、慢性胃炎、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などをもたらすことが知られており、多数の胃腸管損傷患者はヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に感染している。したがって、このような患者は、プロトンポンプ阻害剤、胃酸ポンプ拮抗剤などの抗潰瘍剤と共に、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）などの抗生剤を服用しなければならず、これによって多様な副作用が報告されている。
したがって、胃酸分泌抑制（例えば、プロトンポンプ抑制活性）および防御因子強化（例えば、粘液分泌増加）、そしてヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を同時に有する抗−潰瘍薬物の開発が当業界に要求されている。
また、様々な疾患の原因となり得るＧ蛋白質連結受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）に対しても研究が行われている。
具体的には、５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（５−ＨＴ、セロトニン）は、トリプトファンから誘導される胃腸管の効果因子、血小板の調節因子、および中枢神経系の神経伝達物質であって、感情、食欲、認知、嘔吐、内分泌系機能、消化器系機能、運動機能、向神経性、知覚、感覚機能、性、睡眠、および血管系機能などほぼ全ての生理学的、行動学的影響を与える。
このように５−ＨＴが多様な機能に関与するのは、脳幹縫線核（ｂｒａｉｎｓｔｅｍ ｒａｐｈｅ ｎｕｃｌｅｉ）に密集している５−ＨＴ細胞体、中枢神経系神経軸（ｎｅｕｒａｘｉｓ）の全領域に影響を与える巨大な神経突起を有するセロトニン作動性システム（Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）の解剖学的構造、細胞膜に存在する多様な５−ＨＴ受容体亜型（Ｓｕｂｔｙｐｅ）の分子的多様性、特徴的な細胞学的分布のためと知られている（Ｍｏｈａｍｍａｄ−Ｚａｄｅｈ，Ｌ．Ｆ．；Ｍｏｓｅｓ，Ｌ．；Ｇｗａｌｔｎｅｙ−Ｂｒａｎｔ，Ｓ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．（２００８）３１，１８７−１９９，Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｄｕｋａｔ，Ｍ．；Ｗｅｓｔｋａｅｍｐｅｒ，Ｒ．Ｂ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ）。
このような５−ＨＴの受容体は、構造的、機能的、薬理的基準によって７群（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）１４亜型（Ｓｕｂｔｙｐｅ）の受容体に分類され、このうち、リガンド開閉通路の５−ＨＴ３受容体を除いて全てがＧＰＣＲに相当する。このうち、５−ＨＴ２受容体は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ受容体に分類され、これらは全てホスホリパーゼＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ；ＰＬＣ）を活性化させることによって、Ｉｎｏｓｉｔｏｌ１，４，５−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＩＰ３）の生成を増加させる。これにより、最近、精神科疾患（例えば、憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、自閉症、強迫神経症、不安障害など）の治療のために使用されている大部分の薬物は、セロトニン作動性システム（Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を経て作用することが知られており、偏頭痛、高血圧、摂食障害、過敏性大腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＩＢＳ）などの疾病も５−ＨＴに関連していると報告されている。
一方、アセチルコリンは、自律神経系の神経伝達物質であって、中枢神経系と末梢神経系共に作用して脳および筋肉系に影響を与える。このようなアセチルコリン受容体は、イオン性受容体のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）と代謝性受容体のムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に分けられる。このうち、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）としては、５種の区別される受容体亜型が確認されており、それぞれＭ１〜Ｍ５受容体と称され、これらもＧＰＣＲに相当する。
特に、Ｍ１受容体は、海馬内の大脳皮質で存在して、自律神経、唾液腺、および胃分泌などに関与し、Ｍ２受容体は、心臓、脳皮質、および海馬に存在して、心拍数の減少、心房収縮力の減少、ＡＶノードの伝導速度の減少などに関与する。具体的には、アセチルコリンに最大数秒間一時的に露出すると、Ｇｑ型Ｇ蛋白質アルファ小単位に連結されたＭ１ムスカリン性受容体を介して皮質ピラミッドニューロンが阻害される。したがって、Ｍ１受容体が活性化されると、細胞内に貯蔵されているカルシウムが放出され、カルシウムの放出によって活性化されるカリウム伝導が起こり、これによってピラミッドニューロンの発火が抑制される。
このようなＭ１およびＭ２受容体の作用を抑制して多様な疾病を予防または治療することができる。具体的には、Ｍ１受容体の作用を抑制する治療剤として、胃酸の分泌を防止し胃痙攣を低減する効果を利用したピレンゼピン（Ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）のような消化性潰瘍の治療剤、神経伝導速度の減少、触覚異痛症（ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）および熱的無痛症（ｔｈｅｒｍａｌ ｈｙｐｏａｌｇｅｓｉａ）を予防する効果を利用した糖尿病性神経病症治療剤などが知られており、Ｍ２受容体の作用を抑制する治療剤として、Ｍ２受容体によって誘導される過敏反応を抑制する効果を利用した過敏性膀胱（Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）治療剤、喘息治療剤などが知られている。したがって、ムスカリン性アセチルコリン拮抗剤は、消化性潰瘍、糖尿病性神経病症、喘息、過敏性膀胱などといった疾患の治療剤として開発が可能になると見られる。
これにより、５−ＨＴおよびアセチルコリンに関連する疾病の予防および治療のために、これらのＧＰＣＲ、特に、５−ＨＴ２Ａ、Ｍ１およびＭ２ムスカリン性受容体に対する抑制作用を示し得る化合物に対する研究が必要である。
そこで、本発明者らは、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩に優れた抗−潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有することによって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用であることを発見した。また、このような４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が疾患の原因となるＧＰＣＲ、例えば、５−ＨＴ２Ａ、Ｍ１およびＭ２ムスカリン性受容体などに対しても阻害活性を有し、５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の予防および治療に有用に使用できることを確認して、本発明を完成した。
本発明は、前記４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびこれを含む薬学組成物を提供する。
本発明の一態様により、抗−潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）、ヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性およびＧＰＣＲ抑制作用を有する４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の他の態様により、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリによる胃腸管損傷の予防または治療用薬学組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様により、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の予防または治療用薬学組成物が提供される。
本発明に係る化合物つまり、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたプロトンポンプ抑制活性、胃損傷抑制活性および防御因子増強効果を有するだけでなく、優れたヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有する。したがって、前記４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）による胃腸管損傷の予防および治療に有用に適用可能である。さらに、本発明に係る化合物つまり、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ＧＰＣＲに対する抑制作用を有し、５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の予防および治療に有用である。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
前記化学式１において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはなく、Ｒ４およびＲ５が同時に水素であることはない。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、フルオロ、またはクロロであってもよい。
また好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシであってもよい。
一実施例によれば、前記化合物は、下記化学式１−１で表される：
［化学式１−１］
前記化学式１−１において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素またはハロゲンであってもよい。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同時に水素であることはない。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、フルオロ、またはクロロであってもよい。
また好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、またはハロゲンであってもよい。
さらに好ましくは、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、フルオロ、またはクロロであるか；またはＲ１は、クロロであり、Ｒ２およびＲ３は、水素であってもよい。
前記化学式１−１において、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシであってもよい。ただし、Ｒ４およびＲ５は、同時に水素であることはない。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシであってもよい。
また好ましくは、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシであるか；またはＲ４およびＲ５は、互いに独立に、クロロまたはフルオロであってもよい。
また好ましくは、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素またはフルオロであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、クロロまたはトリフルオロメチルであってもよい。
一実施例によれば、前記化合物は、下記化学式１−２〜１−４で表される群より選択されるいずれか１つであってもよいが、これに制限されるわけではない：
［化学式１−２］
［化学式１−３］
［化学式１−４］
前記化学式１−２〜１−４において、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義した通りである。
前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は、次の通りである：
１）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
３）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
４）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
５）１−（５−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
６）１−（５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
７）１−（５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
８）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
９）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１０）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１１）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１２）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１３）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１４）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１５）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１６）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１７）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１８）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
１９）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２０）１−（５−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２１）１−（５−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２２）１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２３）１−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２４）１−（１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２５）１−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２６）１−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２７）１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２８）１−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
２９）１−（１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
３０）１−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
３１）１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
３２）１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；および
３３）１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン。
前記化学式１で表される化合物またはその塩は、非対称原子を含む置換基を有してもよいし、この場合、化学式１の化合物またはその塩は、（Ｒ）、（Ｓ）、またはラセミ体（ＲＳ）などの光学異性体として存在できる。したがって、異なって表記しない限り、前記化学式１の化合物またはその塩は、（Ｒ）、（Ｓ）、またはラセミ体（ＲＳ）などの光学異性体を全て含む。
前記化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記塩は、通常の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、または硝酸のような無機酸から誘導された塩および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、またはトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導された塩を含む。好ましくは、前記塩は、塩酸塩またはフマル酸塩であってもよい。
前記化学式１で表される化合物は、一例として、下記反応式１のような方法により製造される。
［反応式１］
前記反応式１において、Ｒ１〜Ｒ５は、先に定義した通りである。
また、前記反応式１の前記化学式２で表される化合物は、下記反応式２または３のような方法により製造される。
［反応式２］
［反応式３］
前記反応式２および３において、Ｒ１〜Ｒ３は、先に定義した通りであり、Ａｃは、アセチルを意味する。
まず、前記化学式２の化合物を製造可能な前記反応式２で表される方法は、段階I−１〜I−３により行われる。
前記段階I−１は、前記化学式７で表されるジメチル２−（メトキシメチレン）マロネートをトシルメチルイソシアネートと反応させて、前記化学式８で表される化合物を製造する段階であって、ピロール環化反応段階である。前記反応は、アセトニトリルなどの有機溶媒中で行われる。
前記I−２は、前記化学式８で表される化合物を臭素化して、前記化学式９で表される化合物を製造する段階である。前記臭素化は、前記化学式８で表される化合物のピロールの水素位置に臭素を導入可能なＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの試薬を用いて行われる。また、前記反応は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行われる。
前記I−３は、前記化学式９で表される化合物と前記化学式１０で表される化合物とを金属触媒下で反応させて、前記化学式２で表される化合物を製造する段階である。前記金属触媒としては、通常のパラジウム（Ｐｄ）触媒を使用することができ、その非制限的な例として、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２などを使用することができる。ここで、Ｐｈはフェニル、ａｃａｃはアセチルアセトネート、ｄｂａはジベンジリデンアセトンを意味する。また、前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒中で行われる。
あるいは、前記化学式２の化合物は、前記反応式３により製造され、前記反応式３で表される方法は、段階ＩＩ−１〜ＩＩ−４により行われる。
前記ＩＩ−１は、前記化学式１１で表される化合物を前記化学式７で表されるジメチル２−（メトキシメチレン）マロネートと反応させて、前記化学式１２で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノールなどのアルコール溶媒中で１〜４時間行われる。
前記ＩＩ−２は、前記化学式１２で表される化合物を酢酸無水物（Ａｃ２Ｏ）と反応させて、前記化学式１３で表される化合物を製造する段階であって、ピロール環化反応段階である。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で１〜２時間行われる。
前記ＩＩ−３は、前記化学式１３で表される化合物を加水分解して、前記化学式１４で表される化合物を製造する段階である。前記段階により、ピロールにヒドロキシ基が導入される。また、前記加水分解は、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて１０分〜３０分間行われる。
前記ＩＩ−４は、前記化学式１４で表される化合物をメチル化して、前記化学式２で表される化合物を製造する段階である。前記メチル化は、トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２）などのメチル化剤を用いるか、または水酸化ナトリウムの存在下でジメチルスルフェートと反応させて行われる。また、前記反応は、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルなどの有機溶媒中で１〜４８時間行われる。
次に、前記反応式１により、前記化学式１で表される化合物が製造される。前記反応式１で表される方法は、段階ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−４により行われる。
前記段階ＩＩＩ−１は、前記化学式２で表される化合物を前記化学式３で表される化合物と反応させて、下記化学式４で表される化合物を製造する段階であって、前記化学式２で表される化合物のピロール基に置換されたフェニルスルホニル基を導入する段階である。前記反応は、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で２０〜３０分間行われる。
前記段階ＩＩＩ−２は、前記化学式４で表される化合物を還元させて、前記化学式５で表される化合物を製造する段階である。前記還元は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤を用いて、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行われる。
前記段階ＩＩＩ−３は、前記化学式５で表される化合物を酸化させて、前記化学式６で表される化合物を製造する段階である。前記化学式５で表される化合物のアルコール基の酸化は、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）などの酸化剤を用いて、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で３０分〜２時間行われる。
前記段階ＩＩＩ−４は、前記化学式６で表される化合物をメチルアミンと反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階であって、還元性アミン化（Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）反応段階である。前記還元性アミン化は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で３０分〜１時間行われる。
必要に応じて、前記のように製造された化学式１で表される化合物に塩酸、フマル酸などのような酸を加えて、塩酸塩、フマル酸塩のような薬学的に許容可能な酸付加塩を製造することができる。例えば、前記化学式１で表される化合物をジクロロメタンなどのような有機溶媒中で酸溶液と１〜２時間反応させて、酸付加塩を製造することができる。
一方、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）による胃腸管損傷の予防または治療用薬学組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。この時、前記５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患は、前記５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患は、憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、自閉症、強迫神経症、不安障害、偏頭痛、高血圧、摂食障害、過敏性大腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＩＢＳ）、消化性潰瘍、糖尿病性神経病症、喘息、または過敏性膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）であってもよい。
前記薬学組成物は、通常使用される賦形剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、または香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含むことができ、通常の方法により、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および懸濁剤、乳剤またはシロップ剤のような経口用製剤；または注射剤などの非経口投与用製剤に製剤化される。前記製剤は、多様な形態、例えば、単回投与型または数回投与型の投与形態（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に製剤化される。
前記組成物は、経口投与するか、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与を含む非経口で投与される。前記組成物は、好ましくは、経口投与される。したがって、前記組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などの多様な形態に製剤化される。経口用錠剤の場合、ラクトース、トウモロコシデンプンなどの担体、およびマグネシウムステアレートのような滑沢剤が通常加えられる。経口投与用カプセル剤の場合、ラクトースおよび／または乾燥トウモロコシデンプンが希釈剤として使用できる。経口用水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を乳化剤および／または懸濁化剤と結合させることができる。必要な場合、特定の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液が通常製造され、溶液のｐＨを好適に調節し緩衝させなければならない。静脈内投与の場合、溶質の総濃度は、製剤に等張性が付与されるように調節されなければならない。本発明に係る組成物は、ｐＨが７．４の塩水のような薬剤学的に許容される担体を含む水溶液剤の形態であってもよい。前記溶液は、局所注射（ｌｏｃａｌ ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）で患者の筋肉内血流に導入される。
この時、薬学組成物は、治療学的有効量で投与される。したがって、前記薬学組成物に含有される化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、患者に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ ｐｅｒ ｄａｙの有効量で投与される。もちろん、前記容量は、患者の年齢、体重、感受性、症状または化合物の薬効に応じて変更可能である。
以下、本発明を実施例および試験例を通じてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例および試験例は、本発明を例示するものであり、本発明がこれらに限定されるものではない。
下記の実施例で製造された化合物の分析は、次のように行った：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析はブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４００ＭＨｚの分光計上で行い、化学移動（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）はｐｐｍで分析し、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、７０−２３０ｍｅｓｈ）上で行った（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８（４３）、２９２３−２９２５）。また、各実施例の出発物質は公知の化合物でシグマアルドリッチ社から購入した。
実施例２：１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
（段階２−１）２−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アミノ）酢酸の製造
２−フルオロフェニルグリシン（２００．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（１８７．２ｇ、１．０７ｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（９７．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）をメタノール（１０００．０ｍｌ）に加えた後、６０℃で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ろ過した。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に水（１４０．０ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５６１．０ｍｌ）を加えた後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物３０１．０ｇを製造した。（収率：８１．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９７（ｑ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）
（段階２−２）メチル４−アセトキシ−１−アセチル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２−１で製造された２−（２−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アミノ）酢酸（３０１．０ｇ、０．９６ｍｏｌ）に酢酸無水物（１４４０．０ｍｌ）モレキュラーシーブ（４Å、９６．０ｇ）、トリエチルアミン（９６０．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１時間還流させた後、０℃に冷却した。反応混合物に、０℃で氷水（２４２５．０ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：３（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４８．８ｇを製造した。（収率：１５．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｑ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｑ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）
（段階２−３）メチル５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２−２で製造されたメチル４−アセトキシ−１−アセチル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４８．８ｇ、１５２．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１３０．０ｍｌ）と水（３２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１１．７ｇ、３０５．６ｍｏｌ）を加えた後、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３０．５ｇを製造した。（収率：８９．０５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
（段階２−４）メチル５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２−３で製造されたメチル５−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３０．３ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィン中の分散液）（５．２ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にジメチルスルフェート（１２．２ｍｌ、１２８．７ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２２．８ｇを製造した。（収率：７１．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）
（段階２−５）メチル５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２−４で製造されたメチル５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２２．４７ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１１３．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィン中の分散液）（４．３５ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（２８．７７ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２８．０４ｇを製造した。（収率：９２．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）
（段階２−６）（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノールの製造
前記段階２−５で製造されたメチル５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２７．７ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１８２．２ｍｌ、１８２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、０℃で水を添加した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２１．５５ｇを製造した。（収率：８２．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｑ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
（段階２−７）５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバアルデヒドの製造
前記段階２−６で製造された（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（２１．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２１４．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にピリジニウムクロロクロメート（３２．４ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した後、セライトパッド（３２．４ｇ）でろ過した。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１５．１ｇを製造した。（収率：７０．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
（段階２−８）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの製造
前記段階２−７で製造された５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバアルデヒド（１４．９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７４．５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１７４．２ｍｌ、３４８．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５．２７ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させ、エチルアセテートで抽出した。抽出物を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物９．２ｇを製造した。（収率：７０．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
（段階２−９）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
前記段階２−８で製造された１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（９．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８．４ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に塩酸溶液（２．０Ｍジエチルエーテル溶液）（２１．８ｍｌ、４３．６ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間撹拌した後、ろ過し、得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物９．４８ｇを製造した。（収率：８８．５％）
分子量４７８．８９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．００（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
実施例８：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
（段階８−１）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アミノ）酢酸の製造
２，４−ジフルオロフェニルグリシン（１５０．０ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（１２６．９ｇ、７２８．６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６５．８ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８００．０ｍｌ）に加えた後、６０℃で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約７０％除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物１９０．０ｇを製造した。（収率：７９．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
（段階８−２）メチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階８−１で製造された２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アミノ）酢酸（１９０．０ｇ、５７７．１ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（１７３１．２ｍｌ）およびトリエチルアミン（５７７．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３０分間還流させた後、０℃に冷却した。反応混合物に、０℃で氷水（５７７．１ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物を、シリカゲルを用いてフィルタして固体を除去した後、減圧濃縮した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン（１４０．０ｍｌ）および水（１２０．０ｍｌ）を加えて、０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（４６．１７ｇ、１１５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２２．０ｇを製造した。（収率：１５．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
（段階８−３）メチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階８−２で製造されたメチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２２．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４３４．５ｍｌ）およびメタノール（１７３．９ｍｌ）に溶解した。反応混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル溶液、１７３．８ｍｌ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１８．１ｇを製造した。（収率：７５．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
（段階８−４）メチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階８−３で製造されたメチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１８．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３３５．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィン中の分散液）（４．０ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（１３．３７ｍｌ、１０１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物２６．１ｇを製造した。（収率：９１．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），７．６７（ｑ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）
（段階８−５）５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバアルデヒドの製造
前記段階８−４で製造されたメチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２６．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１８３．４ｍｌ、１８３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸溶液を用いて中和させ、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（３００．０ｍｌ）に溶解した後、セライト（２６．０ｇ）およびピリジニウムクロロクロメート（３９．５ｇ、１８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過して固体を除去し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１７．２ｇを製造した。（収率：７０．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）
（段階８−６）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの製造
前記段階８−５で製造された５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバアルデヒド（１７．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４３０．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にメチルアミン（９．８Ｍメタノール溶液）（８７．８ｍｌ、８６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１６．３ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１５．２ｇを製造した。（収率：８６．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｑ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
（段階８−７）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
前記段階８−６で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（３６．６ｍｌ）に溶かした後に、塩酸溶液（２．０Ｍジエチルエーテル溶液）（３６．６ｍｌ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過し、得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物１５．１ｇを製造した。（収率：９２．５％）
分子量４４６．８７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例２２：１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
（段階２２−１）メチル４−アセトキシ−１−アセチル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
シアン化ナトリウム（１６．１ｇ、３２７．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１７．５ｇ、３２７．９ｍｍｏｌ）を水（１５６ｍｌ）に加えた後、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（５０．０ｇ、３１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５６．０ｍｌ）溶液を添加した後、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に６Ｎ塩酸水溶液（３１２．０ｍｌ）を加えて、１００℃で４８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧乾燥して、２，４，６−トリフルオロフェニルグリシンを得た。
得られた２，４，６−トリフルオロフェニルグリシン、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（６１．５ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２４．６ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３００．０ｍｌ）に溶解した溶液に添加した後、６０℃で４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却した後、ろ過した。得られたろ液に酢酸無水物（９００．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３００．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３０分間還流させた後、０℃に冷却した。反応混合物に、０℃で氷水（９００．０ｍｌ）を加えてから、室温で１時間撹拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１０．３ｇを製造した。（収率：９．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７５（ｑ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
（段階２２−２）メチル４−ヒドロキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２２−１で製造されたメチル４−アセトキシ−１−アセチル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２４．０ｍｌ）および水（６．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４．７ｇを製造した。（収率：６１．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｔ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
（段階２２−３）メチル４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２２−２で製造されたメチル４−ヒドロキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８３．０ｍｌ）およびメタノール（３３．２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル溶液）（３３．２ｍｌ）を加えた後、室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３．９ｇを製造した。（収率：８１．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．７（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
（段階２２−４）メチル１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階２２−３で製造されたメチル４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（３．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン中の分散液）（０．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２．６４ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物４．４ｇを製造した。（収率：７４．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）
（段階２２−５）１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバアルデヒドの製造
前記段階２２−４で製造されたメチル１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、室温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２９．１ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（１００．０ｍｌ）に溶解させ、セライト（４．３ｇ）およびピリジニウムクロロクロメート（６．３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過した。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１．８ｇを製造した。（収率：４４．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）
（段階２２−６）１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの製造
前記段階２２−５で製造された１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバアルデヒド（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３５．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にメチルアミン（９．８Ｍメタノール溶液）（７．４ｍｌ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水マグネシウムスルフェート上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物１．２ｇを製造した。（収率：８４．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：７．５１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
（段階２２−７）１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
前記段階２２−６で製造された１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（５．０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に塩酸溶液（２．０Ｍジエチルエーテル溶液）（３．１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ろ過し、得られた固体を減圧乾燥して、表題化合物１．１ｇを製造した。（収率：７７．６％）
分子量４６４．８６
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
以下の追加の実施例は、先に製造した実施例の製造方法と類似の方法で製造するが、明細書内の反応式１〜３を参照して製造しようとする化合物の構造に合わせて出発物質を適切に代替して、製造した。
実施例１：１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４４５．３３
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｑ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例３：１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４４０．９１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例４：１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４７６．９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例５：１−（５−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４５７．３７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例６：１−（５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４７９．７７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例７：１−（５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量５１３．３３
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）
実施例９：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４９６．８８
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｑ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
実施例１０：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４４２．９１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１０（ｑ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
実施例１１：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４５８．９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｄ，３Ｈ），３．４２（ｄ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
実施例１２：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４９４．８９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６５−６．３７（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
実施例１３：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４４６．８７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例１４：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４６３．３２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例１５：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４６６．８５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）
実施例１６：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の製造
分子量５２２．５２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
実施例１７：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４５８．９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ）
実施例１８：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４８１．３１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例１９：１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４６４．８６
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例２０：１−（５−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４６３．３２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
実施例２１：１−（５−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４７９．７７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
実施例２３：１−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４８１．３１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）
実施例２４：１−（１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量５１４．８７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例２５：１−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４７６．９０
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例２６：１−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４８２．８５
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）
実施例２７：１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４６４．８６
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例２８：１−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４８１．３１
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７３〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例２９：１−（１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量５１４．８７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８７〜７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０３〜６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例３０：１−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４７６．９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例３１：１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４４６．８７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例３２：１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４９６．８８
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例３３：１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
分子量４５８．９
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
試験例１：プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制活性
前記実施例２、８および２２で製造された化合物のプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制活性を次のように測定した。
胃腸管小胞（ｇａｓｔｒｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅｓ）は、豚の胃（ｈｏｇ ｓｔｏｍａｃｈ）から公知の方法（Ｅｄｄ Ｃ．Ｒａｂｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５７ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，（１９８８），ｐｐ．６４９−６５４）により製造した。製造した胃腸管小胞の蛋白質内容物はＢｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＢＣＡ）ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ社）で定量した。
９６−ウェルプレートの各ウェルに（所定濃度の試験化合物、０．５％ＤＭＳＯ、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、６０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）８０μｌを入れた。それぞれのウェルに、胃腸管小胞を含有する反応液（６０ｍｍｏｌ／ｌ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．４）１０μｌ、アデノシントリホスフェートを含有するトリス緩衝溶液（１０ｍＭ ＡＴＰ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．４）１０μｌを添加した後、３７℃で４０分間酵素反応させた。５０μｌのマラカイトグリーン溶液（６．２Ｎ硫酸中、０．１２％マラカイトグリーン溶液、５．８％アンモニウムモリブデートおよび１１％トゥイーン２０を１００：６７：２の比率で混合）を添加して酵素反応を停止させ、１５．１％クエン酸ナトリウム５０μｌを添加した。反応液中のモノホスフェート（Ｐｉ）量はマイクロプレートリーダ（ｍｉｃｒｏ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ、ＢＭＧ社）を用いて５７０ｎｍで測定した。抑制率（％）を対照群の活性値および多様な濃度の試験化合物の活性値から測定し、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）をＳｉｇｍａｐｌｏｔ８．０プログラムのＬｏｇｉｓｔｉｃ４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ関数を用いて化合物の各％抑制値から計算した。その結果は下記表１の通りである。
試験例２：幽門−結さつ（ｐｙｌｏｒｕｓ−ｌｉｇａｔｅｄ）ラットにおける基礎胃酸分泌（ｂａｓａｌ ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）に対する抑制活性
前記実施例２、８および２２で製造された化合物の基礎胃酸分泌に対する抑制活性をシャイラット（ｓｈａｙ’ｓ ｒａｔ）モデルにより測定した（Ｓｈａｙ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９４５，ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５，ｐ４３−６１）。雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラット（体重１８０〜２２０ｇ）を４群（ｎ＝６−７）に分けて、１８時間水のみ供給しながら絶食させた。イソフルラン麻酔下、ラットの腹腔を切開して幽門部を結さつした。結さつ直後、対照群は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液２ｍＬ／ｋｇを十二指腸内に投与し、他の群は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に試験化合物を懸濁させて、２．０ｍｇ／ｋｇ／２ｍＬの容量で十二指腸内に投与した。結さつから５時間後に、試験動物を致死させて胃の内容物を摘出した。得られた内容物を４，０００Ｘｇで１０分間遠心分離して、上層液を分離して胃液（ｇａｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ）を得た。得られた胃液の量とｐＨを測定し、胃液の酸度をｐＨ７．０までの胃酸の滴定に必要な０．１Ｎ ＮａＯＨの体積（ｕｅｑ／ｍＬ）で測定した。胃液の酸度に胃液量を乗算して総酸分泌（ｔｏｔａｌ ａｃｉｄ ｏｕｔｐｕｔ）を求めた。試験化合物の％抑制活性は下記式１により計算し、その結果を表２に示した。
［式１］
試験化合物の％抑制活性＝［（対照群の総酸分泌−試験化合物で処理した群の総酸分泌）／対照群の総酸分泌］Ｘ１００
試験例３：インドメタシンによって胃損傷が誘発された（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｄａｍａｇｅ）ラットにおける胃損傷抑制活性
前記実施例２および８で製造された化合物の胃損傷に対する抑制活性をインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）モデルを用いて測定した（Ｃｈｉｏｕ．，ｅｔ ａｌ．，２００５，ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２８，ｐ６３−７３）。雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラット（体重１８０〜２２０ｇ）を５群（ｎ＝１０）に分けて、２４時間水のみ供給しながら絶食させた。対照群は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液５ｍＬ／ｋｇを経口投与し、他の群は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に試験化合物を懸濁させて、２．０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬの容量で経口投与した。比較のために、国際特許公開第ＷＯ２００６／０３６０２４号の実施例１３４の化合物（比較例１）および実施例１６５の化合物（比較例２）をそれぞれ０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に懸濁させて、２．０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬの容量で経口投与した。経口投与１時間後にインドメタシンを８０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌの容量で経口投与し、４時間３０分後に試験動物を致死させて胃を摘出した。摘出した胃の表面を生理食塩水で洗浄した後、胃の大湾部に沿って１／２切開した。切開した胃を固定台に置いてフォーセップを用いて広く広げて固定ピンで固定させた後、胃損傷面積を測定した。試験化合物の％抑制活性は下記式２により計算し、その結果を表３に示した。
［式２］
試験化合物の％抑制活性＝［１−（試験化合物で処理した群の胃損傷面積％）／（対照群の胃損傷面積％）］Ｘ１００
試験例４：ヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）抗菌活性
前記実施例８および２２で製造された化合物のヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗菌活性を、寒天平板希釈法（ａｇａｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）による感受性検査を通して最小抑制濃度（ＭＩＣ）値を測定して評価した。ヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）菌株は慶尚大学医学専門大学院微生物学教室所在のヘリコバクター分離菌株銀行（ＨｐＫＴＣＣ、ＫＮＭＲＲＣ）から分譲されて使用した。ＤＭＳＯに溶解した試験物質を滅菌された緩衝液で２倍階段希釈して検体溶液を準備した。この時、階段希釈した各濃度は、感受性検査に用いられる濃度の１０倍ずつとなるように調整して、培地作製時に１／１０の容積（ｖｏｌｕｍｅ）で添加できるように調節した。５５〜６０℃の水槽で加温させながら、１０％ウシ血清を添加した滅菌ブルセラ寒天培地（各４５ｍｌ ａｌｉｑｕｏｔ）に同一温度に加温した階段稀釈された各濃度の検体溶液５ｍｌずつを添加して、最終試験濃度となるように作製し（試験濃度：５０００μｇ／ｍｌ、２５００μｇ／ｍｌ、１２５０μｇ／ｍｌ、６２５μｇ／ｍｌ、３１２．５μｇ／ｍｌ、１５０μｇ／ｍｌ、７５μｇ／ｍｌ、３７．５μｇ／ｍｌ、１８．７５μｇ／ｍｌ、９μｇ／ｍｌ、４．５μｇ／ｍｌ、２．２５μｇ／ｍｌ）、培地が固まる前に２枚のペトリ皿（ｐｅｔｒｉ ｄｉｓｈ）に分けて分注して、寒天平板培地を作製した。ブルセラ寒天培地に培養したヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）をＰＢＳでそれぞれ細菌浮遊液（５．０×１０８ＣＦＵ／ｍＬ）を作製した後、ステアマルチプル接種ウェル（Ｓｔｅｅｒｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ ｗｅｌｌ）に分注し、ステアマルチプル接種器（Ｓｔｅｅｒｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｏｃｕｌａｔｏｒ）を用いて、物質の濃度が低い方から高い方に平板培地表面に菌を接種した。これを３７℃の１０％ＣＯ２インキュベータで５日間培養した後、肉眼で各菌株の発育の有無を判別して、発育阻止の最低濃度（ＭＩＣ、菌が観察されない最低濃度）を決定した。その結果を表４および５に示した。
試験例５：１００％エタノール（ＥｔＯＨ）によって胃損傷が誘発されたラットにおける胃損傷抑制活性および防御因子（ｍｕｃｕｓ）増強効果
前記実施例８で製造された化合物の抑制活性および防御因子増強効果を１００％ＥｔＯＨ誘導胃損傷モデルを用いて測定した（Ｐａｕｌ Ｖ．Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８２，ｐ６９−７４）。雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラット（体重１８０〜２００ｇ）を２４時間水のみ供給しながら絶食させた。対照群は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液５ｍＬ／ｋｇを経口投与し、他の群は０．５％ＭＣ水溶液に試験化合物を懸濁させて、３．０、１０．０および３０．０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬの容量で経口投与した。比較のために、国際特許公開第ＷＯ２００６／０３６０２４号の実施例１３４の化合物（比較例１）、実施例１６５の化合物（比較例２）、および実施例１６６の化合物（比較例３）をそれぞれ０．５％ＭＣ水溶液に懸濁させて、同一容量で経口投与した。経口投与１時間後、１００％ＥｔＯＨ１ｍＬを経口投与し、ＥｔＯＨ投与１時間後、試験動物を致死させて胃を摘出した。計２０匹のうちの１０匹は胃の粘液をｓｌｉｄｅ ｇｌａｓｓでかき出してｍｕｃｕｓ含有量分析してＥＤ５０を算出し、その結果を表６に示した。残りの１０匹は摘出した胃の表面を生理食塩水で洗浄した後、胃の大湾部に沿って１／２切開した。切開した胃を固定台に置いてフォーセップを用いて広く広げて固定ピンで固定させた後、胃損傷面積を測定してＥＤ５０を算出した。その結果は表７に示した。
前記試験例１〜５の結果から、本発明に係る化合物は、優れたプロトンポンプ抑制活性、胃損傷抑制活性および防御因子増強効果を有するだけでなく、優れたヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有することが分かる。特に、本発明に係る化合物は、構造的に類似の化合物、例えば、ピロールの４番位置に置換基を有しないか、あるいはメチルで置換された化合物に比べて、優れたプロトンポンプ抑制活性および胃損傷抑制活性を有するだけでなく、顕著に優れたヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有する。
試験例６．ＧＰＣＲに対する抑制効果
前記実施例で製造された化合物がＧＰＣＲ Ｔａｒｇｅｔに対してＡｇｏｎｉｓｔまたはａｎｔａｇｏｎｉｓｔとして作用するかを確認するために、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ ｔｅｔｒａ）装備を用いて、前記実施例で製造された化合物、ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ化合物を入れたａｓｓａｙ ｐｌａｔｅでＣａｌｃｉｕｍ Ｆｌｕｘ ａｓｓａｙを行った。
Ｃａｌｃｉｕｍ Ｆｌｕｘ ａｓｓａｙは、ＥｕｒｏｆｉｎｓのＳａｆｅｔｙ ｐａｎｅｌ ａｓｓａｙのうち、ＧＰＣＲ ｐｒｏｆｉｌｅｒ ａｓｓａｙを委託して評価し、Ｆｌｕｏ−８ＡＭ ｃａｌｃｉｕｍ ｄｙｅを用いて、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎは４７０−４９５ｎｍ、Ｅｍｉｓｓｉｏｎは５１５−５７５ｎｍの範囲の波長で測定した。Ｃａｌｃｉｕｍ Ｆｌｕｘ ａｓｓａｙを行うためのＧＰＣＲ Ａｓｓａｙ ＢｕｆｆｅｒをＨａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）に２０ｍＭのＨＥＰＥＳと２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄを添加して、ｐＨを７．４となるように製造した。ＧＰＣＲ評価のための実施例の化合物は、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに希釈してｓｔｏｃｋを作った後、ＧＰＣＲ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒに最終濃度の３倍に相当する濃度に希釈して準備した。ＧＰＣＲ評価のための実施例の化合物に対して、まず、１０ｕＭの単一濃度での阻害活性を評価した後、選別されたｔａｒｇｅｔに対して５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出するために、１０ｕＭから下位に４倍ずつ希釈して１０、２．５、０．６２、０．１５、０．０４、０．０１、０．００２４、０．０００６ｕＭの計８つの濃度で準備して、ＧＰＣＲ対象Ｃａｌｃｉｕｍ Ｆｌｕｘ ａｓｓａｙ評価を行った。Ａｇｏｎｉｓｔ、ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ評価のために、化合物処理前と後にＧＰＣＲ活性に対する阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を算出して、実施例の化合物の阻害活性を判断した。
その結果として、実施例で製造された化合物のａｌｐｈａ−ｈｅｔｈ−５−ＨＴおよびＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅの効能を１００％とした場合に対する１０ｕＭの単一濃度での阻害率（％）を算出して表８に示し、阻害率に優れた実施例で製造された一部の化合物に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０、ｕＭ）を算出して表９に示した。
表８に示されるように、実施例で製造された化合物は、５−ＨＴ２Ａ、Ｍ１およびＭ２受容体に対する阻害率が高く、これら受容体の拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）として使用可能であることが分かる。また、表９に示されるように、５−ＨＴ２Ａ、Ｍ１およびＭ２受容体に対して阻害率が高い化合物は、３ｕＭ以下の少量だけでも前記受容体に対して優れた阻害効果を示すことを確認することができる。

Claims (16)

  1. 下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    前記化学式１において、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素またはハロゲンであり（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはない）、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ１−４ハロアルコキシである（ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に水素であることはない）。
  2. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、フルオロ、またはクロロ（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはない）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシ（ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に水素であることはない）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物は、下記化学式１−１で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１−１］
    前記化学式１−１において、
    Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１で定義した通りである。
  5. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、フルオロ、またはクロロ（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時に水素であることはない）であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、またはハロゲンであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素、フルオロ、またはクロロであるか、または
    Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２およびＲ３は、水素であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシ（ただし、Ｒ４およびＲ５が同時に水素であることはない）であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシであるか、または
    Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、クロロまたはフルオロであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、水素またはフルオロであり、
    Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、クロロまたはトリフルオロメチルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 前記化合物は、下記化学式１−２〜１−４で表される群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１−２］
    ［化学式１−３］
    ［化学式１−４］
    前記化学式１−２〜１−４において、
    Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１で定義した通りである。
  12. 下記の化合物からなる群より選択されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    １）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ３）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ４）１−（５−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ５）１−（５−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ６）１−（５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ７）１−（５−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ８）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ９）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １０）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １１）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １２）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−ジフルオロメトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １３）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １４）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １５）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １６）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １７）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １８）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    １９）１−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２０）１−（５−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２１）１−（５−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２２）１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２３）１−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２４）１−（１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２５）１−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２６）１−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２７）１−（１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２８）１−（１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ２９）１−（１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ３０）１−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ３１）１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
    ３２）１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；および
    ３３）１−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン。
  13. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩またはフマル酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）による胃腸管損傷の予防または治療用薬学組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患の予防または治療用薬学組成物。
  16. 前記５−ＨＴ受容体またはムスカリン性アセチルコリン受容体媒介疾患は、憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、自閉症、強迫神経症、不安障害、偏頭痛、高血圧、摂食障害、過敏性大腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＩＢＳ）、消化性潰瘍、糖尿病性神経病症、喘息、または過敏性膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ）であることを特徴とする、請求項１５に記載の薬学組成物。
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